化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(在下文中 将其称为“化合物A”)记载在国际专利申请案WO 2005/092877中且具有 根据式A的化学结构

其中所描述的化合物对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其为SGLT2) 具有重要抑制作用。如其中所描述的化合物A的制备方法不产生晶形。
在医药活性剂被批准为上市药物之前，医药活性当然为医药活性剂必 需满足的基本先决条件。然而，医药活性剂还必须满足的各种其他的要求。 这些要求以与活性物质本身的性质相关的各种参数为基础。在不受限制情 况下，这些参数的实例为活性剂在各种环境条件下的稳定性、其在制备医 药制剂期间的稳定性及活性剂在最终的药物组合物中的稳定性。用于制备 药物组合物的医药活性物质应为尽可能地纯，且必须在各种环境条件下保 证其长期储存稳定性。例如，此情形对于药物组合物为必须的，以防止使 用除了实际活性物质之外含有其分解产物。在这些情形下，药物中活性物 质的含量可少于标示量。
尤其在药物必须以低剂量给出时，药物在制剂中的均匀分布为关键因 素。为了确保均匀分布，(例如)通过研磨可将活性物质的粒度减小至合适程 度。尽管在研磨(或微粉化)过程中需要刚性条件，但因为必须尽可能避免作 为过程的副作用的医药活性物质的分解，所以活性物质在贯穿研磨过程中 必须为高度稳定的。只有在研磨过程中活性物质为充分稳定的情况下，才 可能制备均匀的医药制剂，其总是以可重复的方式含有标示量的活性物质。
在制备所要医药制剂的研磨过程中可能出现的另一问题为由此过程所 引起的能量输入及这些晶体表面上的应力。此问题可在某些情况下导致多 晶型变化、无定型化或晶格的变化。因为医药制剂的医药品质要求活性物 质应总是具有相同的结晶形态，所以同样基于这些因素，结晶活性物质的 稳定性及性质满足严格要求。
医药活性物质的稳定性对于决定药物组合物中的定药物的存放期也很 重要；存放期为其期间可无任何风险地给药药物的时间长度。因此在各种 储存条件下，上述药物组合物中的药物的高稳定性对于患者及制备者而言 均为另外的优点。
由于吸水所导致的重量增加，吸收水分降低医药活性物质的含量。具 有吸收水分倾向的药物组合物必须在储存时(例如)通过添加合适的干燥剂 或通过在其中隔离水分的环境中储存来隔离水分。因此，优选地，医药活 性物质应仅为轻微吸湿的。
此外，利用明确的晶形允许通过重结晶纯化药物物质。
除了上文所指出的要求外，一般应记住对于固态药物组合物的可改良 其物理及化学稳定的任何改变将对于同一药物的较不稳定形式具有显著的 优点。
因此本发明的目标为提供一种新颖、稳定化合物A的晶形，其满足如 上文所述强加于医药活性物质的重要要求。

在第一方面中，本发明涉及在一种或多种天然氨基酸与1-氯-4-(β-D-吡 喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯之间形成的结晶复合物。
鉴于化合物A的医药功效及结晶复合物的有利的物理化学性质，本发 明的第二方面涉及包含一种或多种如上文及下文所定义的结晶复合物的药 物组合物或药物。
在第三方面中，本发明涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基- 苄基)-苯的结晶水合物。
鉴于化合物A的医药功效，本发明的第四方面涉及一种包含一种或多 种如上文及下文所定义的结晶水合物的药物组合物或药物。
在另一方面中，本发明涉及一种或多种如上文或下文所定义的结晶复 合物或结晶水合物在制备适合于治疗或预防可通过抑制钠依赖性葡萄糖协 同转运蛋白SGLT(优选地为SGLT2)而影响的疾病或病症的药物组合物中的 用途。
在另一方面中，本发明涉及一种或多种如上文或下文所定义的结晶复 合物或结晶水合物在制备适合于治疗或预防代谢疾病的药物组合物中的用 途。
在另一方面中，本发明涉及一种或多种如上文或下文所定义的结晶复 合物或结晶水合物在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的 药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种或多种如上文或下文所定义的结晶复 合物或结晶水合物在制备用于预防胰腺β细胞的退化及/或用于改良及/或恢 复胰腺β细胞机能的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种制备一种或多种如上文或下文所定义 的结晶复合物的方法，所述的方法包含下列步骤：
(a)制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯及一种或多种 天然氨基酸于溶剂或溶剂混合物中的溶液；
(b)储存溶液，以从溶液沉淀出结晶复合物；
(c)从溶液中移出沉淀物；及
(d)干燥沉淀物，任选地直至任何过量的溶剂或溶剂混合物被去除。
本发明的另一方面涉及一种制备一种或多种如上文及下文所定义的结 晶水合物的方法，所述的方法包含下列步骤：
(a)将1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯溶于溶剂或溶剂 混合物中以形成的溶液，优选地为几乎饱和、饱和或过饱和的溶液，条件 为起始物质1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯及/或所述的 溶剂或溶剂混合物含有至少形成水合物所需量的水含量，优选地为每摩尔 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯至少1.5摩尔水；
(b)储存溶液，以从溶液沉淀出结晶水合物；
(c)从溶液中移出沉淀物；及
(d)干燥沉淀物，任选地直至任何过量的所述的溶剂或溶剂混合物被去除。
自本发明的下列实施方式及实施例中，本发明的其他方面对于本领域 的普通技术人员而言变得显而易见。
附图简述
图1显示化合物A与脯氨酸(1∶1)形成的结晶复合物的X射线粉末衍射 图。
图2显示经DSC测定的化合物A与脯氨酸(1∶1)形成的结晶复合物的熔 点。
图3显示化合物A的结晶水合物的X射线粉末衍射图。
图4显示化合物A的结晶水合物的热分析及由DSC测定的熔点。
发明详述
令人惊奇地，已发现天然氨基酸与化合物A之间存在结晶复合物。这 些复合物达到上文所提及的重要要求。因此，本发明涉及由一种或多种天 然氨基酸与化合物A形成的结晶复合物。
天然氨基酸优选地为以其(D)或(L)对映异构形式，最优选为以(L)对映 异构体形式存在。
此外，本发明的结晶复合物优选的为一种天然氨基酸与化合物A形成 的结晶复合物、最优选为天然氨基酸的(L)对映异构体与化合物A形成的结 晶复合物。
本发明的优选的氨基酸选自苯丙氨酸及脯氨酸，尤其为(L)-脯氨酸及 (L)-苯丙氨酸。
根据优选的实施方案，结晶复合物特征在于天然氨基酸为脯氨酸，尤 其为(L)-脯氨酸。
优选地，天然氨基酸与化合物A的摩尔比在约1∶1至2∶1的范围中，最 优选为约1∶1。下文中，将此实施方案称为“复合物(1∶1)”或“1∶1复合物”。
因此，本发明的优选的结晶复合物为化合物A与脯氨酸，尤其为化合 物A与L-脯氨酸之间的复合物(1∶1)。
化合物A与脯氨酸形成的结晶复合物可藉助于其特征性X射线粉末衍 射(XRPD)图来鉴别并且与其他结晶形式区分。
优选地，结晶复合物特征为包含在16.75、17.55及18.91度2θ(±0.05 度2θ)处的波峰的X射线粉末衍射图，其中X射线粉末衍射图使用CuKα1 辐射完成。
具体地，X射线粉末衍射图包含在5.07、16.75、17.55、18.91及21.62 度2θ(±0.05度2θ)处的波峰，其中X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射完成。
更具体地，X射线粉末衍射图包含在5.07、7.28、16.75、17.55、18.91、 20.34、21.62及28.75度2θ(±0.05度2θ)处的波峰，其中X射线粉末衍射图 使用CuKα1辐射完成。
甚至更具体地，化合物A与脯氨酸的结晶复合物特征为使用CuKα1辐 射完成的X射线粉末衍射图，其如表1中所示包含在度2θ(±0.05度2θ)处 的波峰。
表1：化合物A与脯氨酸的结晶复合物的X射线粉末衍射图
(仅列出2θ最大30°的波峰)：
    2θ[°]     d值[]     强度I/I0[％]     5.07     17.43     37     7.28     12.14     34     10.08     8.77     15     14.28     6.20     8     14.50     6.10     12     15.23     5.81     5     16.75     5.29     61     17.55     5.05     70     18.91     4.69     100     19.19     4.62     7     20.34     4.36     31     20.63     4.30     8     20.98     4.23     19     21.62     4.11     42     22.12     4.01     10     23.21     3.83     26     23.48     3.79     3     23.77     3.74     12     24.25     3.67     3
    24.82     3.59     25     25.02     3.56     5     25.96     3.43     4     26.19     3.40     11     26.92     3.31     4     28.75     3.10     31     29.00     3.08     7     29.20     3.06     7     29.58     3.02     1
甚至更具体地，所述的结晶复合物特征为使用CuKα1辐射完成的X射 线粉末衍射图，其如图1中所示包含在度2θ(±0.05度2θ)处的波峰。
此外，结晶复合物特征为约197℃±3℃的熔点(经由DSC测定；以开 始温度评估；加热速率10K/分钟)。所得的DSC曲线显示于图2中。根据 结晶复合物的制备方法及储存，通过热重分析观察到约1％的水失重。失重 是(例如)由释放这些晶体的表面上所吸收的水所造成的。
此外，已经发现存在化合物A的结晶水合物。因此本发明涉及化合物 A的结晶水合物。
化合物A的结晶水合物可通过其特征性的X射线粉末衍射(XRPD)图加 以鉴别，并与其他结晶形式区分。
优选地，所述的结晶水合物特征为包含在17.16、18.53及22.94度2θ(± 0.05度2θ)处的波峰的X射线粉末衍射图，其中X射线粉末衍射图使用CuKα1 辐射完成。
具体地，所述的X射线粉末衍射图包含在4.53、13.11、17.16、18.53 及22.94度2θ(±0.05度2θ)处的波峰，其中X射线粉末衍射图使用CuKα1 辐射完成。
更具体地，所述的X射线粉末衍射图包含在4.53、13.11、17.16、18.53、 19.10、21.64及22.94度2θ(±0.05度2θ)处的波峰，其中X射线粉末衍射图 使用CuKα1辐射完成。
甚至更具体地，结晶水合物特征为使用CuKα1辐射完成的X射线粉末 衍射图，其包含如表2中所示以度2θ(±0.05度2θ)表示的波峰。
表2：结晶水合物的X射线粉末衍射图：
    2θ[°]     d值[]     强度I/I0[％]     4.53     19.48     40     9.07     9.75     9     9.70     9.12     7     11.65     7.59     13     13.11     6.75     36     13.60     6.51     14     15.91     5.56     21     16.59     5.34     7     17.16     5.16     43     18.18     4.88     20     18.53     4.79     100     19.10     4.64     31     19.61     4.52     24     20.16     4.40     28     20.52     4.33     20     20.86     4.26     28     21.64     4.10     30     22.43     3.96     21     22.94     3.87     55     23.42     3.80     14     24.83     3.58     4     25.66     3.47     7     25.94     3.43     14     26.38     3.38     24     27.65     3.22     8     27.79     3.21     9     28.32     3.15     24     29.44     3.03     15
甚至更具体地，结晶水合物特征为使用CuKα1辐射完成的X射线粉末 衍射图，其如图3所示包含以度2θ(±0.05度2θ)表示的波峰。
此外，结晶水合物特征为约69℃±3℃的熔点(经由DSC测定；以开始 温度评价；加热速率10K/分钟)。所得的DSC曲线显示于图4中。
如图4中虚线所表示，化合物A的结晶水合物特征亦为高达约100℃ 约6.7±2.3％水失重的热重分析(TG)。所观察的失重显示结晶水合物代表每   摩尔化合物A具有约1至约2mol水的范围的化学计量的水合物形式。
在本发明的范畴内，使用配有位置敏感侦测器(OED)及Cu-阳极作为X 光源(CuKα1辐射＝1.5406，40kV，40mA)的传输模式的STOE-STADI P-衍射 仪记录X射线粉末衍射图。在上文表1及2中，值“2θ[°]”表示以度为单 位的衍射角且这些值“d[]”表示晶格平面之间以为单位的指定距离。 图1及3中所示的强度以cps(每秒计数)为单位给出。
为了考虑实验误差，应认为上文所述的2θ值精确至±0.05度2θ。意即， 当评价所给的化合物A的晶体样品是否为符合本发明的晶形时，若样品用 实验方法所观测的2θ值属于上文所述的特征值的±0.05度2θ时则认为其与 特征值相同。
使用DSC 821(Mettler Toledo)通过DSC(差示扫描热量测定)测定熔点。 使用TGA 851(Mettler Toledo)通过热重(TG)测定失重。
本发明的另一方面涉及一种制备如上文及下文所定义的本发明的结晶 复合物的方法，所述的方法包含下列步骤：
(a)制备化合物A及一种或多种天然氨基酸于溶剂或溶剂混合物中的溶液；
(b)储存溶液以从溶液沉淀出结晶复合物；
(c)从溶液中移出沉淀物；及
(d)任选地干燥沉淀物直至已去除任何过量的溶剂或溶剂混合物。
根据步骤(a)，制备化合物A及一种或多种天然氨基酸于溶剂或溶剂混 合物中的溶液。优选地，溶液对于结晶复合物为饱和的或至少几乎饱和的 或甚至过饱和的。在步骤(a)中，化合物(A)可溶解于包含一种或多种天然氨 基酸的溶液中或一种或多种天然氨基酸可溶于包含化合物A的溶液中。根 据替代的步骤，将化合物A溶解于溶剂或溶剂混合物中以产生第一溶液且 将一种或多种天然氨基酸溶解于溶剂或溶剂混合物中以产生第二溶液。此 后，合并第一溶液与第二溶液以形成步骤(a)的溶液。
优选地，溶液中天然氨基酸与化合物A的摩尔比相当于待获得的结晶 复合物中天然氨基酸与化合物A的摩尔比。因此，优选的摩尔比在约1∶1 至2∶1的范围中，最优选为约1∶1。
合适溶剂优选地选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、 四氢呋喃及这些溶剂的两种或多种的混合物。
更优选的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水及这些溶剂的两种或多种 的混合物，尤其为这些有机溶剂的一种或多种与水的混合物。
尤其优选的溶剂选自乙醇、异丙醇、水，及乙醇及/或异丙醇与水的混 合物。
在水与一种或多种C1-4-烷醇(尤其为甲醇、乙醇及/或异丙醇、最优选为 乙醇)的混合物的情形下，水∶烷醇的优选的体积比在约99∶1至1∶99、更优选 地为约50∶1至1∶80、甚至更优选约10∶1至1∶60的范围中。
优选地，步骤(a)在约室温(约20℃)或在高达约所用溶剂或溶剂混合物 的沸点的高温下进行。
为了降低本发明的结晶复合物在溶液中的溶解度，在步骤(a)及/或在步 骤(b)中(优选的在步骤(a)期间或在步骤(b)开始时)可添加一种或多种反溶 剂。水为合适反溶剂的实例。优选地，选择反溶剂的量以获得关于结晶复 合物的过饱和或饱和溶液。
在步骤(b)中，将溶液储存一段时间足以获得沉淀(意即结晶复合物)。 在步骤(b)中溶液的温度约与步骤(a)中相同或低于步骤(a)中。优选地，在储 存期间将溶液温度优选地降低至20℃至0℃的范围中或甚至更低的温度。 可在有或无搅拌的情况下进行步骤(b)。如本领域的普通技术人员所知，通 过步骤(b)中的时间长短及温度差异可控制所得晶体的大小、形状及品质。 此外通过本领域已知的方法，(例如)通过例如用玻璃棒刮擦或摩擦反应容器 的接触表面的机械方法可引起结晶。任选地可用晶种接种(几乎)饱和或过饱 和的溶液。
在步骤(c)中，可通过例如过滤、抽滤、倾析或离心的已知方法自沉淀 中去除溶剂。
在步骤(d)中，通过本领域的普通技术人员已知的方法，例如通过优选 的在真空中降低溶剂的分压及/或通过在约20℃以上、优选地在低于150℃ 的温度范围中、甚至优选的低于100℃下加热自沉淀中去除溶剂。
本发明的另一方面涉及一种制备如上文及下文所定义的本发明的结晶 水合物的方法，所述的方法包含下列步骤：
(a)将化合物A溶解于溶剂或溶剂混合物中以形成溶液，优选地为几乎饱 和、饱和或过饱和的溶液，条件为起始物质化合物A及/或溶剂或溶剂混合 物含有形成水合物所需的最小量的水量，优选地为每摩尔化合物A至少 1.5mol水；
(b)储存溶液以从溶液沉淀出结晶水合物；
(c)从溶液中移出沉淀；及
(d)干燥沉淀任选地直至已去除任何过量的溶剂或溶剂混合物。
根据本发明的此方面，术语“饱和”或“几乎饱和”涉及如步骤(a)中 所用的起始物质化合物A。举例而言，相对于起始物质化合物A饱和的溶 液可相对于其结晶化合物过饱和。
合适溶剂优选地选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、 四氢呋喃及这些溶剂的两种或多种的混合物。
更优选的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水及这些溶剂的两种或多种 的混合物，尤其为这些有机溶剂的一种或多种与水的混合物。
尤其优选的溶剂选自水、乙醇、异丙醇，及乙醇及/或异丙醇与水的混 合物。
在水与一种或多种C1-4-烷醇(尤其为甲醇、乙醇及/或异丙醇、最优选为 乙醇)的混合物的情形下，水：烷醇的优选的体积比在约1∶1至90∶1、更优选 约2∶1至10∶1的范围中。
起始物质化合物A及/或溶剂及溶剂混合物的限制条件为这些物质含有 形成化合物A水合物所需的最小量的水量，具体地为每摩尔化合物A至少 1mol、优选地为至少1.5mol水。甚至更优选地，水量至少为每摩尔化合物 A至少2mol水。此意谓作为起始物质的化合物A或溶剂或溶剂混合物，或 式A的化合物连同溶剂或溶剂混合物一起含有如上文所指定的水量。举例 而言，若步骤(a)中的起始物质化合物A的确含有如上文所指定的足量水， 则溶剂的水含量为非强制性的。
优选地，步骤(a)在约室温(约20℃)或在高达约所用溶剂或溶剂混合物 的沸点的较高温度下进行。
为了降低化合物A在溶液中的溶解度，在步骤(a)及/或在步骤(b)中(优 选地在步骤(a)期间或在步骤(b)开始时)可添加一种或多种反溶剂。水为合适 反溶剂的实例。优选地，选择反溶剂的量以获得关于结晶水合物的过饱和 或几乎饱和溶液。
在步骤(b)中，将溶液储存一段时间以获得沉淀。在步骤(b)中溶液的温 度约与步骤(a)中相同或低于步骤(a)中。优选地，在储存期间将含有化合物 A的溶液的温度优选地降低至20℃至0℃的范围中或甚至更低的温度。可 在有或无搅拌的情况下进行步骤(b)。如本领域的普通技术人员所知，通过 步骤(b)中的时间长短及温度差异可改变所得晶体的大小、形状及品质。此 外通过如本技术领域中已知的方法，例如通过刮擦或摩擦可引起结晶。任 选地可用晶种接种(几乎)饱和或过饱和的溶液。
在步骤(c)中，可通过例如过滤、抽滤、倾析或离心的已知方法自沉淀 中去除溶剂。
在步骤(d)中，通过本领域的普通技术人员已知的方法，例如通过优选 的在真空中降低溶剂的分压及/或通过在约20℃以上、优选的在低于65℃的 温度范围中、甚至优选的低于50℃下加热自沉淀中去除溶剂。
可通过如国际申请案WO 2005/092877中具体地及/或一般性描述或所 引用的方法来合成化合物A。此外，化合物A的生物性质可如在以引用方 式并入本文的国际申请案WO 2005/092877中所述的方法来研究。
本发明的结晶复合物及结晶水合物优选的以基本上纯的形式用作药物 活性物质，意即基本上无化合物A的其他晶形。然而，本发明亦包含混合 其他晶形的结晶复合物或结晶水合物。若药物活性物质为晶形的混合物， 则优选地为物质含有至少50重量％的如本文所述的结晶复合物或至少50重 量％的如本文所述的结晶水合物。
鉴于其抑制SGLT活性的能力，本发明的结晶复合物及本发明的结晶 水合物适于制备供治疗及/或预防性治疗可由抑制SGLT活性，尤其为 SGLT-2活性影响的所有那些病症或疾病的药物组合物。因此，本发明的结 晶复合物及本发明的结晶水合物尤其适于制备供预防或治疗疾病，尤其为 代谢疾病或病症的药物组合物，例如I型或II型糖尿病，糖尿病并发症(例 如视网膜病、肾炎或神经病变、糖尿病足、溃疡、巨血管病变)、代谢性酸 中毒或酮中毒、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢病症、胰岛 素抗性、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、 肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿与高尿酸血症。本发明的结晶复合 物及本发明的结晶水合物亦适于制备供预防β细胞退化(例如胰腺β细胞的 细胞凋亡或坏死)的药物组合物。本发明的结晶复合物及本发明的结晶水合 物亦适于制备改良或恢复胰腺细胞机能及亦增加胰腺β细胞的数目及大小 的药物组合物。本发明的结晶复合物及本发明的结晶水合物亦可用于制备 可用作利尿剂或抗高血压药及适合预防及治疗急性肾衰竭的药物组合物。
具体地，本发明的结晶复合物及本发明的结晶水合物适于制备供预防 或治疗糖尿病，尤其为1型及2型糖尿病及/或糖尿病并发症的药物组合物。
达到治疗或预防的对应活性所需剂量取决于患者、疾病或病症的性质 及严重程度及给药方法及频率，且是由患者的医生来决定。便利地，剂量 是为通过静脉内途径1至100mg(优选地为1至30mg)及通过口服途径1至 1000mg(优选地为1至100mg)，在每一情形下一日给药1至4次。为此目标， 本发明的药物组合物优选地包含本发明的结晶复合物或本发明的结晶水合 物连同一种或多种惰性的常规的载体及/或稀释剂。这些药物组合物可调配 成常规的盖伦制剂，例如未包衣或经包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液或栓 剂。
下列合成实例用于说明制备化合物A及其结晶复合物及结晶水合物的 方法。应认为其仅作为经由实例所描述的可能方法，而非限制本发明于其 内容。
起始物质的制备：
实施例I

(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
将38.3mL草酰氯及0.8mL二甲基甲酰胺添加至100g的5-溴-2-氯-苯甲 酸于500mL二氯甲烷中的混合物中。搅拌反应混合物14小时，接着使其过 滤且在旋转蒸发器中分离所有挥发性组份。将残余物溶解于150mL二氯甲 烷中，使溶液冷却至-5℃且添加46.5g苯甲醚。接着逐批添加51.5g三氯化 铝以使得温度不超过5℃。在1-5℃下将溶液再搅拌1小时且接着将其倒至 冰上。分离有机相且用二氯甲烷将水相再萃取三次。用1M氢氯酸水溶液、 1M氢氧化钠溶液(两次)及用盐水洗涤经合并的有机相。接着使有机相干燥， 去除溶剂，并使残余物自乙醇中重结晶。
产量：86.3g(理论的64％)
质谱(ESI+)：m/z＝325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
实施例II

4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯
将86.2g的(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮及101.5mL三乙基甲 硅烷于75mL二氯甲烷及150mL乙腈中的溶液冷却至10℃。接着在搅拌下 添加50.8mL醚合三氟化硼以使得温度不超过20℃。在添加另外9mL三乙 基甲硅烷及4.4mL醚合三氟化硼之前，在环境温度下搅拌溶液14小时。在 45-50℃下将溶液再搅拌3小时且接着将其冷却至环境温度。添加28g氢氧 化钾于70mL水中的溶液且搅拌混合物2小时。接着分离有机相且用二异丙 醚萃取水相三次。用2M氢氧化钾溶液洗涤经合并的有机相两次且用盐水洗 涤一次，且接着经硫酸钠干燥。除去溶剂后在乙醇中搅拌残余物，再次使 其分离且在60℃下干燥。
产量：50.0g(理论的61％)
质谱(ESI+)：m/z＝310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
实施例III

4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚
使14.8g的4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯于150mL二氯甲烷中的溶液 在冰浴中冷却。接着添加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，且在环境温度下搅 拌溶液2小时。接着再次使溶液在冰浴中冷却，且滴加饱和碳酸钾溶液。 在环境温度下用1M氢氯酸水溶液将混合物调至pH值1，分离有机相且用 乙酸乙酯再萃取水相三次。经硫酸钠干燥经合并的有机相且完全去除溶剂。
产量：13.9g(理论的98％)
质谱(ESI-)：m/z＝295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
实施例IV

[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-甲硅烷
使13.9g的4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯酚于140mL二氯甲烷中的溶液在冰浴 中冷却。接着添加7.54g叔丁基二甲基氯硅烷于20mL的二氯甲烷溶液，接 着添加9.8mL三乙胺及0.5g二甲基胺基吡啶。在环境温度下搅拌溶液16 小时且接着用100mL二氯甲烷将其稀释。用1M氢氯酸水溶液洗涤有机相 两次且用氢氧化钠水溶液洗涤一次且接着经硫酸钠干燥。去除溶剂后经硅 胶(环己烷/乙酸乙酯100∶1)过滤残余物。
产量：16.8g(理论的87％)
质谱(EI)：m/z＝410/412/414(Br+Cl)[M]+
实施例V

2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮
将20g的D-葡糖酸-1，5-内酯及98.5mL的N-甲基吗啉于200mL四氢呋 喃中的溶液冷却至-5℃。接着滴加85mL三甲氯硅烷以使得温度不超过5℃。 接着在环境温度下搅拌溶液1小时，在35℃下搅拌5小时且在环境温度下 再搅拌14小时。添加300mL甲苯后使溶液在冰浴中冷却，且添加500mL 水以使得温度不超过10℃。接着分离有机相且在各自情形下用磷酸二氢钠 水溶液、水及盐水各洗涤一次。去除溶剂且使残余物与甲苯共沸干燥。
产量：52.5g(约90％纯)
质谱(ESI+)：m/z＝467[M+H]+
实施例VI

1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯
使4.0g的[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷于42mL无 水乙醚中的溶液在氩气下冷却至-80℃。将11.6mL叔丁基锂于戊烷中的1.7M 溶液缓慢滴加至经冷却的溶液中，且接着在-80℃下搅拌溶液30分钟。接着 经由转移针将经干冰冷却的溶液滴加至4.78g的2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷 基)-D-吡喃葡萄糖酮于38mL乙醚的冷却至-80℃的溶液中。在-78℃下搅拌 所得溶液3小时。接着添加1.1mL甲磺酸于35mL甲醇中的溶液且在环境温 度下搅拌溶液16小时。接着用固体碳酸氢钠中和溶液，添加乙酸乙酯且将 甲醇与醚一起去除。将碳酸氢钠水溶液添加至剩余溶液中，接着用乙酸乙 酯萃取四次。经硫酸钠干燥有机相且使其蒸发。将残余物溶解于30mL乙腈 中及30mL二氯甲烷中且将其冷却至-10℃。添加4.4mL三乙基硅烷后，滴 加2.6mL醚合三氟化硼以使得温度不超过-5℃。添加后，在-5℃至-10℃下 将溶液再搅拌5小时，且接着通过添加碳酸氢钠水溶液使其中止。分离有 机相且用乙酸乙酯萃取水相四次。经硫酸钠干燥经合并的有机相，去除溶 剂且使用硅胶纯化残余物。接着获得的产物为β/α的约6∶1混合物，其可在 二氯甲烷中通过用乙酸酐和吡啶整体乙酰化羟基及自乙醇中重结晶来转化 成纯β差向异构物。因此所得的产物通过在甲醇中与4M氢氧化钾溶液反应 转化成标题化合物。
产量：1.6g(理论的46％)
质谱(ESI+)：m/z＝398/400(Cl)[M+H]+
实施例VII

1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-苄基]-苯
将10mg的4-二甲基胺基吡啶添加至0.38g的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖 -1-基)-2-(4-羟基苄基)-苯、0.21mL三乙胺及0.39g的N，N-双-(三氟甲磺酰基)- 苯胺于10mL无水二氯甲烷中。在环境温度下搅拌溶液4小时且接着使其与 盐水合并。用乙酸乙酯萃取所得溶液，经硫酸钠干燥有机萃取物且去除溶 剂。经硅胶(二氯甲烷/甲烷1∶0-＞4∶1)层析残余物。
产量：0.33g(理论的64％)
质谱(ESI+)：m/z＝530/532[M+NH4]+
化合物A的制备：

1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯
在氩气下将25mg碘化铜、44mg双-(三苯膦)二氯化钯、0.30mL三乙胺 及最后0.14mL三甲基甲硅烷基乙炔添加至0.32g的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖 -1-基)-2-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-苄基]-苯于3mL二甲基甲酰胺的溶液中。紧 紧密封烧瓶且在90℃下搅拌8小时。接着添加另外25mg双-(三苯膦)-二氯 化钯及0.1mL三甲基甲硅烷基乙炔，且在90℃下将溶液再搅拌10小时。接 着添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物三次，且经硫酸钠干 燥经合并的有机相。除去溶剂后，将残余物溶解于5mL甲醇中且使其与 0.12g碳酸钾合并。在环境温度下搅拌混合物1小时且接着用1M氢氯酸将 其中和。接着蒸发除去甲醇，使残余物与盐水合并且用乙酸乙酯萃取。经 硫酸钠干燥所收集的有机萃取物且去除溶剂。经硅胶(二氯甲烷/甲烷 1∶0-＞5∶1)层析残余物。
产量：0.095g(理论的40％)
质谱(ESI+)：m/z＝406/408(Cl)[M+NH4]+
与脯氨酸形成的结晶复合物(1∶1)的制备：
当加热至约60℃时，将156mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4- 乙炔基-苄基)-笨(如上所述获得)及46mg的L-脯氨酸溶解于0.72mL水/乙醇 混合物(1∶30体积比)中。在4至5小时内使溶液冷却至约20℃。约16小时 后，通过过滤分离呈白色晶体的结晶复合物。若必要则可(例如)通过用玻璃 棒或金属刮勺刮擦或通过用晶种接种来开始结晶。通过在高温(50至60℃) 下储存晶体约4小时去除残余溶剂以产生119mg的L-脯氨酸与1-氯-4-(β-D- 吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯之间的1∶1结晶复合物。
所得结晶复合物特征为如表1中所包含及如图1中所描述的X射线粉 末衍射图。此外，所得结晶复合物熔点为197℃±3℃。
结晶水合物的制备：
变体1：
在加热至约60℃时，将200mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4- 乙炔基-苄基)-苯(如上所述获得)溶解于10mL水中。使所得溶液冷却至约20 ℃且将其储存约18小时。若必要则可(例如)通过用玻璃棒或金属刮勺刮擦 或通过使用晶种接种来开始结晶。通过熟知方法分离晶体。
变体2：
将200mg的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(如上 所述获得)溶解于2mL乙醇中，且在约20℃下在搅拌下将所得溶液滴加至 10mL水中。添加晶种(如上文所述获得)后，在约20℃下储存所得溶液。亦 可通过(例如)用玻璃棒或金属刮勺刮擦来开始结晶。16小时后，通过过滤分 离结晶沉淀物。通过在真空中于稍微高温(40至50℃)下储存这些结晶约4 小时来去除残余溶剂。
所得结晶水合物特征为如表2中所含有及如图3中所描述的X射线粉 末衍射图。此外，所得结晶水合物熔点为69℃±3℃。