碳苷型糖脂化合物及其用途 |
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申请号 | CN200710046715.0 | 申请日 | 2007-09-30 | 公开(公告)号 | CN101125837B | 公开(公告)日 | 2010-09-29 |
申请人 | 华东理工大学; | 发明人 | 陈国荣; 宋绍兴; 沈翼堃; | ||||
摘要 | 本 发明 涉及一种 碳 苷型糖脂化合物及其用途。所说的碳苷型糖脂化合物具有式A或式B所示结构。本发明所设计合成的碳苷型糖脂化合物具有明显的抗 肿瘤 活性,可用于抗肿瘤药物的制备。式A和式B中,R1,R2分别选自H或如式C所示的基团中一种,且R1和R2中至少有一个为式C所示基团;R3为H或乙酰基;式C中,R4,R5分别选自H或C1~C6 烃 基中一种;n为0~15。 | ||||||
权利要求 | 1.一种碳苷型糖脂化合物,其具有式A或式B所示结构: |
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说明书全文 | 碳苷型糖脂化合物及其用途技术领域[0001] 本发明涉及一种碳苷型糖脂化合物及其用途。 背景技术[0002] 随着糖生物学的发展,甘油糖脂在临床和药学等方面越来越引起世人注目,有关糖脂对人体的作用和疾病治疗的探索,取得了具有实际意义的结果。糖脂作为生命体中重要的生物分子,有细胞间相互作用和识别、调节细胞生长、影响癌细胞变化、参与细胞粘附等重要的生物学功能。甘油糖脂作为糖脂中重要的一类,已有的研究成果证实,它有显著的抗肿瘤、抗HIV、抗炎、抗流感病毒、降血压等防治人类重大疾病的药理作用,是化学糖生物学研究领域的一大热点。甘油糖脂易于介入生命体的生物活动,是一类重要的具有潜在药理活性的天然化合物。近来莱姆病(Lyme disease)的治病因子结构被确证,其中的6-O-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃糖苷(BbGL2)就是一种O-糖苷双酯结构(Proc.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,7913-7918)。它很有可能成为预防莱姆病的疫苗,但是,作为一类典型的O-糖苷化合物,其自身存在一些弊端。本发明人长期关注C-糖苷的合成工作,在此基础上设计合成一系列甘油糖脂的碳苷类似物,通过生物活性测试,显示出明显的抗肿瘤活性。 发明内容[0003] 本发明的目的之一在于,提供一种新型碳苷型糖脂化合物; [0004] 本发明的目的之二在于,提供一种上述碳苷型糖脂化合物的用途。 [0005] 本发明所说的碳苷型糖脂化合物,其具有式A或式B所示结构: [0006] [0007] 式A和式B中,R1,R2分别选自H或酰基(其结构如式C所示)中一种,且R1和R2中至少有一个为式C所示基团;R3为H或乙酰基 [0008] [0009] [0010] 式C中,R4,R5分别选自H或C1~C6烃基中一种;n为0~15。 [0011] 在本发明的一个优选技术方案中,R4,R5分别选自H或C1~C6烷基中一种,更优选的R4和R5均为H。 [0012] 在本发明的另一个优选技术方案中,n为10~15。 [0013] 制备本发明所说碳苷型糖脂化合物的方法,其主要步骤是:将1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(化合物a)或1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物b)溶于干燥的有机溶剂中,在惰性气体保护下,于0℃~25℃与三甲基烯丙基硅反应1至7天,得1-烯丙基-2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(化合物a-1)或1-烯丙基-2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物b-1); [0015] 其 中 化 合 物a 和 化 合 物b 的 制 备 参 见 WHISTLE ROYL.Methods in carbohydratechemistry[M].New York:Academic Press,1964.。 [0016] 具体实施方式[0017] 制备本发明所说碳苷型糖脂化合物的方法,包括如下步骤: [0018] (1)将1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(化合物a)或1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物b)溶于干燥的有机溶剂中,在惰性气体保护下,于0℃~25℃(更优选0℃~5℃)与三甲基烯丙基硅反应1至7天,得到产物1-烯丙基-2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(化合物a-1)或1-烯丙基-2,3,4, 6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物b-1); [0019] 其中:1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖或1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖与三甲基烯丙基硅的摩尔比为1∶(2~3)。 [0020] (2)将化合物a-1或化合物b-1溶于干燥的有机溶剂中,在惰性气体保护下,于0℃~5℃与MgSO4和KMnO4的水溶液反应30~39分钟,得到产物3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-1,2-丙二醇或3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2-丙二醇; [0021] 其中:MgSO4与KMnO4的摩尔比为1∶(0.5~3),更优选为1∶(0.8~1)。 [0022] (3)将由步骤(2)制得的3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-1,2-丙二醇或3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2-丙二醇溶于干燥的有机溶剂中,在惰性气体保护下,于0℃~5℃与脂肪酸在有4-二甲氨基吡啶(DMAP)与N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在条件下反应4~5小时,得到目标物之一(带乙酰基保护单酯产物); [0023] 将由步骤(2)制得的3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-1,2-丙二醇或3-(2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2-丙二醇溶于干燥的有机溶剂中,在惰性气体保护下,于20℃~35℃(更优选20℃~25℃)与脂肪酸在有4-二甲氨基吡啶(DMAP)与N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在条件下反应4~5小时,得到目标物之二(带乙酰基保护双酯产物); [0024] 其中:DMAP与DCC的摩尔比为1∶(5~15)。 [0025] (4)将由步骤(3)制得的带乙酰基保护单酯产物和带乙酰基保护双酯产物分别置于乙醇的水溶液中,于60℃~85℃(更优选83℃~85℃)更优选与水合肼反应3~10小时,分别得到羟基单酯目标物和羟基双酯目标物(目标物之三)。 [0026] 在上述制备方法中,所说的有机溶剂为C1~C3的氯代烷,吡啶或C1~C3的脂肪醇;所说的惰性气体为化学性质稳定且不参与反应得的气体,如(但不限于)氮气、氩气或氖气等。 [0027] 本发明所设计合成的碳苷型糖脂化合物具有明显的抗肿瘤活性,可用于抗肿瘤药物的制备。 [0028] 以下结合实例对本发明的有关内容作进一步的阐明,其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。 [0029] 实施例1 [0030] [0031] 在100mL的单口烧瓶中加入化合物1(3.55g,9.49mmol),无水乙腈50mL,三甲基烯丙基硅(3.82mL,28.62mmol),在冰水浴条件下用恒压漏斗滴加BF3.Et2O(6.3mL,47.70mmol)。搅拌七天(反应一天左右溶液变为橙红色,并随时间延长颜色逐渐加深),用薄板层析TLC跟踪反应完全后,将反应液缓慢倒入饱和的碳酸氢钠溶液中搅拌,有大量的气泡溢出,用1,2-二氯乙烷50mL×3萃取,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,过滤、减压蒸馏去溶剂,最后用柱层析分离产物,洗脱液为石油醚∶乙醚=1∶1(v/v),得到糖浆状化合物 2(1.50g),收率42.6%. [0032] [0033] 将0.1716g化合物2溶入1.8ml的丙酮中用冰浴冷却到0~5℃,并剧烈搅拌。将1.8ml溶有MgSO40.066g和KMnO40.0798g的水溶液,再用恒压漏斗滴加到反应液中,反应 35~39分钟,用TLC跟踪底物消失,加入2ml甲醇继续搅拌3min,滤出沉淀物,用2ml甲醇洗涤,滤液用二氯甲烷(3×50ml)联合过滤、萃取、用无水MgSO4干燥,减压蒸馏去溶剂。得到浆状的物质,柱层析分离,用石油醚、乙酸乙酯(v/v=2/1~1/1)的混合溶液梯度洗涤,得到无色糖浆状化合物3(151.7mg),收率81.0%。 [0034] [0035] 将139.5mg化合物3溶入9ml无水二氯甲烷中,加入肉豆蔻酸173.0mg,DMAP7mg,在冰浴下搅拌充分后,加入DCC96.4mg,继续搅拌半小时,撤去冰浴室温继续搅拌4~5h。用TLC跟踪反应,底物消失后,过滤,取滤液,减压旋蒸,得到胶状物。用柱层析分离,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(v/v=3/1~2/1)的混合物,梯度洗涤得到无色糖浆状化合物 4(128.2mg),收率60.6%。 [0036] H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.40-5.39(t,J=2.9Hz,1H,H-4),5.28-5.24(dd,j=4.8,9.0Hz,H,H-2),5.17-5.15(m,2H,H-3,H-2’),4.32-4.29(dd,J = 3.7,11.9Hz,1H,H-6a),4.30-4.28(m,1H,H-1),4.26-4.21(dd,J = 9.5,13Hz,1H,H-3’a),4.09-4.06(m, 2H,H-5,H-3’b),4.05-4.01(dd,J=5.6,11.9Hz,1H,H-6b),2.11,12.07,2.06,2.03(4s, 3×4H),2.01-1.94(m,1H,H-1’a),1.74-1.72(m,1H,H-1’b),1.61-1.57(m,4H), 1.26-1.25(m,40H),0.89-0.86(t,J=6.9Hz,6H)。 [0037] [0038] 将294mg化合物4溶解于热的乙醇水溶液8.2ml(85%),在68~70℃油浴下,用进样器加入NH2·NH2·H2O(0.28ml),反应9h.用TLC跟踪反应,底物消失。将反应物趁热倒入6ml冰水中,有白色的固体析出,用三氯甲烷(3×100ml)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,过滤,取滤液减压蒸馏去溶剂。得到白色的固体,先用乙酸乙酯、乙醇((v/v=300/55)混合溶液洗脱,得到白色的颗粒状固体25.2mg,收率11.8%。 [0039] H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26-5.22(t,J=7.6,7.6Hz,1H,H-3),5.09-5.05(dd,J = 5.2Hz,1H,H-2),4.97-4.94(t,J = 7.6Hz,1H,H-4),4.56-4.50(m,1H,H-2’),4.39-4.35(dd,J=12,6.4Hz,1H,H-6a),4.24-4.17(m,1H,H-5),4.11-4.07(dd,J=5.6, 2.8Hz,1H),4.39-4.05(m,2H,H-3a’,H-3’b),3.94-3.90(m,1H,H-1),2.37-2.33(m,2H,CH2),2.10,2.08,2.06(m,12H,CH3CO×4),1.70-1.61(m,4H),1.26(s,20H),0.90-0.87(t,J=6.4Hz,3H,CH3)。 [0040] 实施例2 [0041] [0042] 将256.6mg化合物3溶解在17ml无水二氯甲烷中,加入硬脂酸719.2mg,DMAP9mg,剧烈搅拌,待固体充分溶解后,加入DCC179.2mg,室温反应4~5h,TLC跟踪底物反应完全,用漏斗减压抽滤,滤出固体,取滤液,减压蒸馏,得到脂状固体。用柱层析分离,洗脱剂石油醚、乙酸乙酯(v/v=5/1~4/1)的混合溶液梯度洗涤,得到脂状固体化合物6(141.2mg)收率23.8%。 [0043] H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.37-5.36(d,J = 3.0Hz,1H,H-4),5.22-5.19(dd,J=5.0,10.0 Hz,1H,H-2),5.15-5.12(m,2H,H-3,H-2’),4.31-4.28(dd,J=3.5,12.0Hz,1H,H-6a),4.26-4.20(m,2H,H-1,H-3’a),4.16-4.13(dd,J = 6.0,12.0Hz,H-3’b), 4.08-4.02(m,1 H,H-5),4.01-3.98(dd,J = 5.5,12.0Hz,1H,h-6b),2.29-2.23(m,4H), 2.08-1.99(m,12H),1.92-1.86(m,1H,H-1’a),1.75-1.67(m,1H,h-1’b),1.57-1.56(m,4H), 1.22(s,56H),0.86-0.83(t,J=7.0Hz,6H)。 [0044] [0045] 将141.2mg化合物6溶解于热的乙醇水溶液8.0ml(85%),在80~86℃油浴下, |