基质金属蛋白酶(有时称为MMP)是天然存在于大多数哺乳动 物中的酶。MMP的过度表达与活化或MMP与MMP抑制剂之间的失 衡已经提示是以细胞外基质或结缔组织衰变为特征的疾病的发病因 素。
溶基质素-1和明胶酶A是基质金属蛋白酶(MMP)家族的成员。其 他成员包括成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性白细胞胶原酶 (MMP-8)、明胶酶B(92kDa的明胶酶)(MMP-9)、溶基质素-2 (MMP-10)、溶基质素-3(MMP-11)、间质溶素(MMP-7)、胶原酶3 (MMP-13)、TNF-α转化酶(TACE)和其他新发现的膜缔合类基质金属 蛋白酶(Sato H.，Takino T.，Okada Y.，Cao J.，Shinagawa A.， Yamamoto E.，and Seiki M.，Nature，1994；370：61-65)。这些酶已经与 大量疾病有牵连，这些疾病是由结缔组织衰变所导致的，例如包括类 风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、牙周炎、多发性硬化、齿龈 炎、角膜表皮与胃溃疡、动脉粥样硬化、引起再狭窄与缺血性心力衰 竭的新生内膜增生、和肿瘤转移。预防和治疗这些和其他疾病的方法 现被公认为抑制基质金属蛋白酶，由此减少和/或消除导致这些疾病状 态的结缔组织衰变。
在基质金属蛋白酶中存在一个催化性锌结构域，它通常是抑制剂 设计的焦点。通过引入锌螯合性基团来修饰底物，已经生成了有力的 抑制剂，例如肽的异羟肟酸酯和含有巯基的肽。肽的异羟肟酸酯和 MMP的天然内源性抑制剂(TIMP)已经成功地用于治疗癌症和炎症的 动物模型。MMP抑制剂还已经用于预防和治疗充血性心力衰竭和其 他心血管疾病，参见美国专利No.5,948,780。
目前已知的MMP抑制剂的使用上的主要限制是它们缺乏对任意 特定酶的特异性。最近的数据已经确立了特异性MMP酶是与一些疾 病有关的，但是对其他疾病没有明显效果。MMP一般是根据它们的 底物特异性加以分类的；事实上，胶原酶亚家族的MMP-1、MMP-8 和MMP-13选择性裂解天然的间质胶原，因而仅与与这类间质胶原组 织有联系的疾病有关。这一点得到了最近一个发现的证实，单独的 MMP-13在乳腺癌中被过度表达，而单独的MMP-1在乳头状癌中被 过度表达(Chen等，J.Am.Chem.Soc.，2000；122：9648-9654)。
似乎鲜有选择性MMP-13抑制剂的报道。一种名为WAY-170523 的化合物已经被Chen等所报道，出处同上，一些其他化合物报道在 PCT国际申请公开号WO 01/63244 A1中，据称为选择性MMP-13抑 制剂。进而，美国专利No.6,008,243公开了MMP-13抑制剂。不过， 尚没有选择性或非选择性MMP-13抑制剂被批准上市用于任意哺乳动 物任意疾病的治疗。因此，仍然需要发现新的小分子化合物，它们是 有力的选择性MMP抑制剂，具有可接受的毒性/效力的治疗指数，使 它们能够在临床上用于有关疾病状态的预防和治疗。本发明的目的是 提供一类选择性MMP-13抑制剂化合物，它们被鉴别为间苯二甲酸衍 生物。
发明概述
本发明提供使用一种吡啶化合物抑制基质金属蛋白酶、尤其是 MMP-13的方法。本发明更确切地涉及抑制MMP酶的方法，包含对 宿主给以MMP抑制量的由式I所定义的化合物

或其药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2独立地是氢、卤代、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、C2-C6炔基、NO2、NR4R5、CN或CF3；
E独立地是O或S；
A和B独立地是OR4或NR4R5；
R4和R5独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n 芳基、(CH2)n环烷基、(CH2)n杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的 氮一起构成3至8元环，含有碳原子，可选地含有选自O、S或NH的杂原子，并且可选地是取代或未取代的；
n是0至6的整数。
优选的抑制宿主MMP酶的方法包含给以式II化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是如上所定义的，每个R4 独立地是如上所定义的。
另一种优选的抑制MMP酶的方法包含给以式III化合物

或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是如上所定义的，每个R4 和R5独立地是如上所定义的。
尤其优选的方法包含给以式IV的MMP抑制剂

或其药学上可接受的盐，其中n、R1和R2是如上所定义的，R6、 R7、R8和R9独立地是氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或 NH2。
进而另一种优选的方法包含给以式V的MMP抑制剂

或其药学上可接受的盐，其中n、R1和R2是如上所定义的，每个 Ar独立地是芳基或Het，其中芳基是苯基或取代的苯基，Het是未取 代或取代的杂芳基。
式I、II、III、IV和V化合物是作为本发明进一步的实施方式而 提供的。优选的化合物是式I的酰胺，其中A和B之一或之二是NR4R5。 更优选的本发明化合物选自：
吡啶-3，5-二羧酸，(4-氯-苄酰胺)，[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲 基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基 甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(4-甲氧基苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-甲氧基苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-甲酯基-苄酰胺)，(3-甲氧基-苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-吡啶甲基酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-噻吩甲基酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，[(1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲基)酰胺，[(1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(4-甲氧基-苄 酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(3-甲氧基-苄 酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸双-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酯；
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基) 酰胺]；
2-乙氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基) 酰胺]；
2-氨基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰 胺]；和
2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸叔丁基酯，
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-苄酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(萘-1-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-对-甲苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(苄基-乙基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-苯氧基-苯基)-乙基]酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-苯基-丁基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-氟-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-氯-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-邻-甲苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-乙基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，2-二苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(联苯-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4，5-三甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(乙基-吡啶-4-基甲基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-4-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-双-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，3-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-二氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-二氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氟-3-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-4-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氨基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，3-二苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-甲基-3-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，4-二甲氧基-苯基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-3-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-乙氧基-苯基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(苯乙基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氨基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-萘-1-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-羟基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-二氢茚-1-基酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-二氢茚-1-基酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-乙氧基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-溴-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-2-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-噻吩-2-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]酰胺}，和
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二氯-苄酰胺)。
本发明进一步的实施方式是药物组合物，包含式I化合物或其药 学上可接受的盐，它是与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合 的。优选的组合物包含式II、III、IV或V化合物或其药学上可接受 的盐。更优选的组合物包含选自下列的化合物：
吡啶-3，5-二羧酸，(4-氯-苄酰胺)，[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲 基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基 甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(4-甲氧基苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-甲氧基苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-甲酯基-苄酰胺)，(3-甲氧基-苄酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-吡啶甲基酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-噻吩甲基酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，[(1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲基)酰胺，[(1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(4-甲氧基-苄 酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(3-甲氧基-苄 酰胺)；
吡啶-3，5-二羧酸双-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酯；
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基) 酰胺]；
2-乙氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基) 酰胺]；
2-氨基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰 胺]；和
2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸叔丁基酯，
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-苄酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(萘-1-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-对-甲苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(苄基-乙基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-苯氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-苯基-丁基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-氟-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-氯-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-邻-甲苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-乙基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，2-二苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(联苯-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4，5-三甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(乙基-吡啶-4-基甲基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶4-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-双-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，3-二甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-二氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-二氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氟-3-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-4-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氨基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，3-二苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-甲基-3-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，4-二甲氧基-苯基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氟-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-3-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-乙氧基-苯基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(苯乙基酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-(4-三氟甲基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氨基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-萘-1-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-羟基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲氧基-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-丙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-二氢茚-1-基酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-二氢茚-1-基酰胺，
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二氯-苄酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-乙氧基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-溴-苯基)-乙基]酰胺}，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-2-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-噻吩-2-基-乙基)酰胺]，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺)，
吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]酰胺}，和
吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二氯-苄酰胺)。
进一步的实施方式是治疗由MMP-13酶介导的疾病的方法，包含 对患有这样一种疾病的患者给以有效量的式I化合物或其药学上可接 受的盐。优选的方法采用式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A 和B之一或之二是NR4R5。
按照本发明进一步优选的治疗方法是治疗选自癌症——尤其是乳 腺癌——、炎症和心力衰竭的疾病，包含给以式I化合物或其药学上 可接受的盐。按照本发明所要治疗的具体疾病包括骨关节炎和类风湿 性关节炎。
进一步的实施方式是式I化合物或其药学上可接受的盐在药剂制 造中的用途，该药剂用于治疗由MMP-13酶介导的疾病。优选的是式 I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中A和B之一或之二是 NR4R5，其中R4和R5是如上所定义的。还优选的是式II、III、IV或 V化合物或其药学上可接受的盐的用途。
发明的详细说明
用在由本发明提供的抑制MMP酶的方法中的化合物是由式I所 定义的那些。式I中，R1至R9包括“C1-C6烷基”。它们是具有1至6 个碳原子的直链和支链碳链。这类烷基的实例包括甲基、乙基、异丙 基、叔丁基、新戊基和正己基。如果需要的话，烷基可以是被取代的， 取代基例如羟基、氨基、烷基、芳基、二烷基氨基、卤代、三氟甲基、 羧基、硝基和氰基。
“链烯基”表示具有2至6个碳原子和一条双键的直链和支链烃 原子团，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。
“炔基”表示具有2至6个碳原子和一条叁键的直链和支链烃原 子团，包括乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基 等。
“环烷基”表示单环或多环的烃基，例如环丙基、环庚基、环辛 基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎烷基、十氢萘基、降冰片基、 环己基和环戊基。这类基团例如可以被羟基、酮基等取代。环烷基还 可以借助两个连接点与其他基团稠合，例如芳基和杂芳基。还包括这 样的环，其中1至3个杂原子代替了碳。这类基团被称为“杂环基”， 它表示还携带至少一个选自O、S或NR2的杂原子的环烷基，实例是 环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基。
“烷氧基”表示通过氧键合的上述烷基，其实例包括甲氧基、乙 氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。另外，烷氧基还表示聚醚，例如 -O-(CH2)2-O-CH3等。
“酰基”表示这样一种R基团，它是通过羰基键合的烷基或芳基 (Ar)，即R-C(O)-，其中R是烷基或芳基。例如，酰基包括C1-C6烷酰 基，包括取代的烷酰基，其中的烷基部分可以被NR4R5或羧基或杂环 基取代。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基、异烟酰基等。
上述烷基、链烯基、烷氧基和炔基是可选被取代的，优选地被1 至3个基团取代，取代基选自NR4R5、苯基、取代的苯基、萘基、硫 代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、酰基、 卤代、腈、环烷基、和5-或6-元碳环或具有1或2个杂原子的杂环， 杂原子选自氮、取代的氮、氧和硫。“取代的氮”表示携带C1-C6烷基 或(CH2)nPh的氮，其中n是1、2或3。全卤代和多卤代也涵盖其中。
取代的烷基的实例包括2-氨基乙基、乙酰基甲基、五氯乙基、三 氟甲基、2-二乙氨基乙基、2-二甲氨基丙基、乙氧羰基甲基、3-苯基丁 基、甲硫基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、 3-环丙基丙基、五氟乙基、3-吗啉代丙基、哌嗪甲基、4-苯甲酰基丁基 和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。
取代的炔基的实例包括2-甲氧基乙炔基、2-苯甲酰基乙炔基、2- 乙硫基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-丁炔基、3-苯基-5-己炔基、3-二乙氨基 -3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。
典型的取代的烷氧基包括氨基甲氧基、乙酰氧基甲氧基、三氟甲 氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-乙氧羰基乙氧基、3-羟基丙氧基、6-己酯 基等。
进而，取代的烷基、链烯基和炔基的实例包括二甲氨基甲基、羧 甲基、4-二甲氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲氨基-3-戊炔-1-基、4-吗啉代 丁基、4-四氢吡啶丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氢噻唑-3-基丁基、 苯甲基、3-氯苯甲基等。
术语“Ar”和“芳基”表示未取代和取代的芳族基团。杂芳基(Het) 具有4至9个环原子，其中1至4个独立地选自由O、S和N组成的 组。优选的杂芳基在5-或6-元芳族环中具有1或2个杂原子。在芳基 和杂芳基的定义中包括单环与二环的芳族环系。优选的取代基包括烷 基、烷氧基、芳氧基、卤代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CN、CF3、 硫代烷基、酰基和羟基。典型的芳基和杂芳基包括苯基、3-氯苯基、 2，6-二溴苯基、吡啶、3-甲基吡啶基、苯并噻吩基、2，4，6-三溴苯基、 4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘基、4，7-二氯萘基、 吗啉基、吲哚基、苯并三唑基、吲唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 噻唑基、亚甲二氧基苯基、苯并-2，1，3-噻二唑基、苯并-2，1，3-噁二唑基 等。
优选的Ar基团是苯基和被1、2或3个基团取代的苯基，取代基 独立地选自由烷基、烷氧基、硫代、硫代烷基、卤代、羟基、-COOR7、 三氟甲基、硝基、式-NR4R5氨基、和T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4， 其中m是1至6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q 是O、S、NR5、N(O)R5或NR5R6Y，其中R4和R5是如上所述的，R7 是氢、烷基或取代的烷基，例如甲基、三氯乙基、二苯甲基等。烷基 和烷氧基可以是被取代的，如上所定义。例如，典型的基团是羧基烷 基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基烷氧基和烷氧基烷基。典型的 取代的芳基包括2，6-二氯苯基、3-羟基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、 4-二甲氨基苯基、2，4，6-三乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-甲硫基苯基和 3，5-二硝基苯基。
NR4R5基团的实例包括氨基、甲氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、 丙酰氨基、3-氨基丙氨基、3-乙氨基丁氨基、3-二正丙氨基丙氨基、4- 二乙氨基丁氨基和3-羧基丙酰氨基。R4和R5可以与它们所连接的氮 一起构成具有3至7个碳原子和1、2或3个杂原子的环，杂原子选自 由氮、取代的氮、氧和硫组成的组。这类环状NR4R5基团的实例包括 吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吡啶基、哌啶基、 吡嗪基、吗啉基等。
“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
术语“包含”与术语“包括”、“含有”或“以……为特征”是同 义的，是包括的或开放式的，不从该术语后续所述发明范围中排除另 外未列举的元素或方法步骤。
措辞“由……组成”是封闭式的，排除在该措辞后续发明的说明 中没有指定的任意元素、步骤或成分。
措辞“本质上由……组成”限制后续发明于所指定的元素、步骤 或成分，以及那些进一步的、不从实质上影响本发明的基本与新颖特 征的元素、步骤或成分。
术语“患者”表示哺乳动物。优选的患者包括人、猫、狗、牛、 马、猪和羊。
术语“动物”表示哺乳动物。优选的动物包括人、大鼠、小鼠、 豚鼠、兔、猴、猫、狗、牛、马、猪和羊。
措辞“治疗有效量”和“有效量”是同义的，除非有相反指示， 它们表示本发明化合物足以改善所治疗的病症、疾病或障碍的量。治 疗有效量、以及其他涉及本发明化合物对需要治疗的患者有效给药的 因素——包括剂型、给药途径和给药频率——可以取决于所面对的特 定病症，包括所治疗的患者与病症、该病症在特定患者中的严重性、 所采用的特定化合物、所采用的特定给药途径、给药的频率和所采用 的特定制剂。
治疗上有效的患者治疗方案的确定属于医学或兽医领域的普通技 术水平。在临床使用时，有效量可以是由美国食品与药品管理局或相 当的外国机构所推荐的量。
措辞“混合”或“与……混合”表示所混合的成分包含异种的或 同种的混合物。优选的是同种的混合物。
措辞“药物制剂”和“制剂”是同义的，除非有相反指示，它们 包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活 性组分——以及或者没有其他载体——被一种载体所包围，因而与之 缔合。同样包括扁囊剂和锭剂。药物制剂充分描述如下。
措辞“抗癌有效量”表示本发明化合物或其药学上可接受的盐足 以抑制、终止所治疗的特定患者或患者群体的癌症或者导致其消退。 例如对人或其他哺乳动物而言，抗癌有效量可以通过实验方法在实验 室或临床环境中加以确定，或者可以是由美国食品与药品管理局或相 当的外国机构所指导的量，因所治疗的特定癌症和患者而异。
措辞“MMP-13抑制量”表示本发明化合物或其药学上可接受的 盐足以抑制特定动物或动物群体的基质金属蛋白酶-13的量，该酶包括 其截头形式、包括其催化性结构域。例如对人或其他哺乳动物而言， MMP-13抑制量可以通过实验方法在实验室或临床环境中加以确定， 或者可以是由美国食品与药品管理局或相当的外国机构所指导的量， 因所治疗的特定MMP-13酶和患者而异。
应当领会到的是，基质金属蛋白酶包括下列酶：
MMP-1，也已知为间质胶原酶、胶原酶-1或成纤维细胞型胶原酶；
MMP-2，也已知为明胶酶A或72kDa的IV型胶原酶；
MMP-3，也已知为溶基质素或溶基质素-1；
MMP-7，也已知为间质溶素或PUMP-1；
MMP-8，也已知为胶原酶-2、嗜中性白细胞胶原酶或多形核型 (“PMN-型”)胶原酶；
MMP-9，也已知为明胶酶B或92kDa的IV型胶原酶；
MMP-10，也已知为溶基质素-2；
MMP-11，也已知为溶基质素-3；
MMP-12，也已知为金属弹性酶；
MMP-13，也已知为胶原酶-3
MMP-14，也已知为膜型(″MT″)1-MMP或MT1-MMP；
MMP-15，也已知为MT2-MMP；
MMP-16，也已知为MT3-MMP；
MMP-17，也已知为MT4-MMP；
MMP-18；和
MMP-19。
其他MMP是已知的，包括MMP-26，它也已知为间质溶素-2。
本发明的一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，它是选 择性MMP-13酶抑制剂。本发明所用的选择性MMP-13抑制剂是这样 一种化合物，它对MMP-13的体外效力是对至少一种其他基质金属蛋 白酶——例如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9 或MMP-14——或肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)的体外效力的≥5倍。 本发明的优选方面是这样一种化合物，相对于MMP-1而言，它是选 择性MMP-13抑制剂。
本发明的其他方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，相对于 2、3、4、5、6或7种其他MMP酶而言，或者相对于TACE和1、2、 3、4、5、6或7种其他MMP酶而言，它们是选择性MMP-13抑制剂。 本发明的其他方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，它们对 MMP-13的效力是对至少一种任意其他MMP酶或TACE的效力的≥10 倍、≥20倍、≥50倍、≥100倍或≥1000倍。
应当领会到的是，恰当的剂型、剂量和给药途径的确定属于医药 领域的普通技术水平，如下所述。
术语“IC50”表示抑制生物靶、例如受体或酶的活性达50％所需 供试化合物的浓度。
措辞“催化性结构域”表示含有MMP酶的催化性锌阳离子的结 构域，其中该MMP酶含有2个或更多结构域。催化性结构域包括其 截头形式，它们保留了MMP-13或MMP-13CD的至少一些催化活性。 例如，胶原酶——MMP-13是其一个成员——据报道含有一个信号肽 结构域、一个前肽结构域、一个催化性结构域和一个血红素结合蛋白 样结构域(Ye Qi-Zhuang，Hupe D.，Johnson L.，Current Medicinal Chemistry，1996；3：407-418)。
措辞“抑制MMP-13的方法”包括抑制全长MMP-13、保留催化 活性的其截头形式——包括含有MMP-13的催化性结构域的形式以及 单独的MMP-13的催化性结构域——和保留至少一些催化活性的 MMP-13的催化性结构域的截头形式的方法。
应当领会到的是，前人已经指出(Ye Qi-Zhuang等，1996，出处同 上)抑制剂对抗MMP的催化性结构域的活性是抑制剂对抗各全长酶的 活性的预兆。
用在本发明中的化合物能够以非溶剂化形式以及溶剂化形式存 在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式、包括水合形式，等同于 非溶剂化形式，都打算涵盖在本发明的范围内。
式I化合物可以具有手性中心，因而能够存在外消旋混合物和单 独的对映体。所有这类异构形式都能够用在本发明的方法中，并且作 为新的化合物出现。
本发明化合物能够进一步构成药学上可接受的制剂，包含盐、溶 剂和本发明化合物的N-氧化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。 本发明还提供药物制剂，包含本发明化合物以及其药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都可以用在本发明的方法中。
本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括从无机酸衍生的盐 以及从有机酸衍生的盐，无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴 酸、氢碘酸、磷等，有机酸例如脂族一元与二元羧酸、苯基取代的链 烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族与芳族磺酸等。这类盐因 而包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、 磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴 化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸 盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、 苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸 盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 酒石酸盐、甲磺酸盐等。还值得关注的是氨基酸的盐，例如精氨酸盐、 葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等；例如参见Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.of Pharmaceutical Science，1977；66：1-19。
碱性化合物的酸加成盐是这样制备的，按常规方式，使游离碱形 式与足量所需的酸接触，以生成盐。游离碱形式可以这样再生，按常 规方式，使盐形式与碱接触，再分离游离碱。游离碱形式在某些物理 性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度， 但是出于本发明的目的，盐等同于它们各自的游离碱。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱 土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、 钙等。适合的胺的实例是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二 乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；例如参见Berge等，出 处同上，1977。
酸性化合物的碱加成盐是这样制备的，按常规方式，使游离酸形 式与足量所需的碱接触，以生成盐。游离酸形式可以这样再生，按常 规方式，使盐形式与酸接触，再分离游离酸。游离酸形式在某些物理 性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度， 但是出于本发明的目的，盐等同于它们各自的游离酸。
本发明化合物可以配制成多种口服与肠胃外剂型给药，包括透皮 和直肠给药。所需要的是对患有疾病的哺乳动物给以有效量的MMP 抑制剂，有效量是导致疾病和/或与该疾病有关的症状的改善所需的 量。将为本领域技术人员所公认的是，下列剂型既可以包含本发明化 合物也可以包含本发明化合物的相应药学上可接受的盐或溶剂化物作 为活性组分。
本发明化合物是通过有机化学领域技术人员所熟知的方法制备 的。本发明化合物是利用商业上可得到的原料或容易通过标准有机合 成技术制备的反应物制备的。本发明式I化合物的典型合成如下流程1 所示。流程1中的第一步包含在非质子溶剂中，例如二氯甲烷(DCM)， 使二酸与氯化试剂反应，例如亚硫酰氯或草酰氯，得到二酰氯。该酰 氯然后可以与胺NHR4R5反应，在过量的有机碱中或者也与有机碱反 应，例如三乙胺，得到式I的双酰胺。作为替代选择，在非质子溶剂 中，例如二氯甲烷，该酰氯可以与醇R4OH以及有机或无机碱反应， 例如三乙胺或碳酸钾，得到式I的双酯。该双酯可以在有些环境中与 胺NHR4R5在高温下反应，得到式I的双酰胺。二酸还可以与烷基卤 化物在含有有机或无机碱的非质子溶剂中反应，得到式I的双酯。第 三种工艺涉及二酸与羟基苯并三唑HOBt、二环己基碳二亚胺DCC和 胺NHR4R5在溶剂中的反应，例如二甲基甲酰胺DMF或二氯甲烷， 得到式I的双酰胺。
式I化合物还可以利用组合的技术合成，即流程2。使二酰氯与树 脂键合，例如Marshall树脂，得到所键合的酰氯。然后在三乙胺的存 在下，在溶剂中，例如DCM，与胺NHR4R5反应，得到与树脂键合的 酰胺。然后在二噁烷中，在有机碱的存在下，通过与胺NHR4R5的反 应裂解树脂，得到式I的双酰胺，其中每个R4和R5独立地是如上所 定义的。
流程1

流程2

下列详细实施例进一步阐述典型的本发明式I化合物的合成。实 施例仅仅是代表性的，不被解释为在任何方面限制本发明。
实施例1
吡啶-2，4-二羧酸双-(3-甲氧基-苄酰胺)
向2，4-吡啶二羧酸(1.0g，6.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液加入1- 羟基苯并三唑水合物(HOBt)(2.03g，15mmol)、3-甲氧基苄胺(1.53ml， 12.0mmol)和盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDAC)(2.88g， 15mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时，然后在减压下蒸发，得到油。 使该油在热乙酸乙酯与热水之间分配。有机相然后用饱和碳酸氢钠、 水、最后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到橙 色的油。经过硅胶MPLC色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并 如薄层色谱(tlc)所示含有主要产物的油部分，在减压下蒸发除去溶剂， 得到1.85g(76％)标题化合物，为澄清的油。MS：M+1＝406.1；微量 分析(C23H23N3O4)：计算值：C＝68.13，H＝5.97，N＝10.36.实测值：C＝68.05，H＝5.97，N＝10.23.
按照实施例1所述相同通用工艺制备实施例2-9。
实施例2
吡啶-3，5-二羧酸双-(4-氯-苄酰胺)；mp224-225℃.
实施例3
吡啶-3，5-二羧酸双-(3-氯-苄酰胺)；mp185-186℃.
实施例4
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)- 酰胺]；MS：M+1＝464.1；微量分析(C24H21N3O7·0.52H2O)：计算值： C＝60.97，H＝4.70，N＝8.89.实测值：C＝60.92，H＝4.33，N＝8.83.
实施例5
吡啶-3，5-二羧酸双-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酯；mp 113-114℃.
实施例6
吡啶-3，5-二羧酸双(4-甲氧基-苄酰胺)；mp224-225℃.
实施例7
吡啶-3，5-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺]；mp 194-195℃.
实施例8
吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺]；MS： M+1＝434.1；微量分析(C23H19N3O6·1.06H2O)：计算值：C＝61.05， H＝4.70，N＝9.29.实测值：C＝61.01，H＝4.64，N＝9.39.
实施例9
吡啶-3，5-二羧酸双-(4-氟-苄酰胺)；mp 216-218℃.
实施例10
2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺

(a)5-苄基氨基甲酰基-6-羟基-烟酸

向5-苄基氨基甲酰基-6-羟基-烟酸的甲醇悬液(20ml)加入5.2ml (5.2mmol)1N NaOH。将混合物加热至50℃，搅拌过夜。加入另外的 1N NaOH(8.0ml，8.0mmol)。将混合物加热至回流6小时。待混合物 冷却，搅拌过夜。在减压下浓缩除去甲醇。将所得残余物溶于H2O， 用二乙醚萃取。含水层用1M HCl酸化，过滤。将固体产物用水洗涤， 在55℃减压下干燥过夜。1.2g(85％产率).MS：m/z(APCI，AP+)373.0 [M]+.CHN分析：计算值：C，61.76；H，4.44；N，10.29.实测值：C， 61.41；H，4.42；N，9.98.
(b)5-苄基氨基甲酰基-6-羟基-烟酸甲酯

向2-羟基-吡啶-3，5-二羧酸5-甲基酯、盐酸1-(3-二甲氨基)-3-乙基 碳二亚胺(EDAC HCl，0.49g，2.6mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT， 0.35g，2.6mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物加入苄胺0.27g， (2.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)，过滤混合物。 将固体产物悬浮在热乙酸乙酯中，得到0.17g(28％产率)标题化合物。
MS：m/z(APCI，AP+)287[M]+.CHN分析：C15H14N2O4·0.47H2O；计 算值：C，61.12；H，5.11；N，9.50.实测值：C，61.17；H，4.81；N，9.71.
(c)2-羟基-吡啶-3，5-二羧酸5-甲基酯

在300立方厘米(cc)特氟隆-垫圈密封的不锈钢反应釜内，向5.23g (24.0mmol)5-溴-2-羟基-烟酸的100ml甲醇悬液加入三乙胺(16.6ml)， 然后加入乙酸钯(0.75g，3.31mmol)和二苯膦基丙烷(DPPP，2.13g， 5.1mmol)。将反应釜用一氧化碳冲洗，然后加压至500psi。混合物在 100℃下保温39.5小时。然后将混合物冷却至室温，使用甲醇作为洗 脱剂过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。使残余物在乙酸乙酯与饱 和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层再次用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。 合并含水层，用浓HCl酸化。将所得固体过滤，用水洗涤两次，悬浮 在热乙酸乙酯中，过滤。将产物在55℃真空烘箱内干燥过夜。2.8g(59％ 产率)。MS：m/z(APCI，AP+)198[M]+.CHN分析：计算值：C，48.74； H，3.58；N，7.10.实测值：C，48.99；H，3.45；N，7.35.
(d)5-溴-2-羟基-烟酸

向5.0g(35.9mmol)2-羟基-烟酸的30ml乙酸悬液滴加7.5g (46.7mmol)溴。混合物在70-80℃下保温过夜。将混合物冷却，在减 压下除去乙酸。加入水(100ml)，将产物过滤，用水洗涤(3×100ml)。 将固体在65℃真空烘箱内干燥48小时，得到6.1g(78％产率)标题化 合物。MS：m/z(APCI，AP+)219.0[M]+.CHN分析：计算值：C，33.06； H，1.85；N，6.42.实测值：C，32.91；H，1.78；N，6.23.
(e)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺
向5-苄基氨基甲酰基-6-羟基-烟酸(1.0g，3.67mmol)、EDAC HCl(0.84g，4.4mmol)、HOBT0.59g(4.4mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的悬 液加入苄胺(0.47g，4.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水 (20ml)，过滤反应混合物。然后将固体产物悬浮在热乙酸乙酯中。1.1g (81％产率).MS：m/z(APCI，AP+)362.2[M]+.CHN分析：计算值：C， 69.79；H，5.30；N，11.63.实测值：C，69.49；H，5.38；N，11.64.
实施例11
2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺

向0.5g(1.4mmol)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺的 10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入0.25g(1.9mmol)二异丙基乙 胺，然后加入0.19g(1.4mmol)碘代甲烷。将所得混合物在室温下搅拌 过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有机 萃取液，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥。使产物从乙酸乙 酯中结晶，得到0.24g(46％)标题化合物。MS：m/z(APCI，AP+)376.3 [M]+.CHN分析：计算值：C，70.38；H，5.64；N，11.19.实测值：C， 70.05；H，5.49；N，10.89.
实施例12
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸叔丁酯

向0.5g(1.4mmol)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺的 10ml DMF溶液加入0.25g(1.9mmol)二异丙基乙胺，然后加入0.27g (1.4mmol)溴乙酸叔丁酯。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用水 稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有机萃取液，用饱和NaCl水 溶液洗涤，经MgSO4干燥。使产物从乙酸乙酯中结晶，得到0.37g(56％ 产率)标题化合物。MS：m/z(APCI，AP+)476.3[M]+.CHN分析：计算 值：C，68.20；H，6.15；N，8.84.实测值：C，67.81；H，6.18；N，8.69.
实施例13
(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸

将0.25g(0.53mmol)(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙 酸叔丁酯的10ml 50％三氟乙酸CHCl3溶液在室温下搅拌3小时。然 后在减压下浓缩反应混合物，得到固体。将固体悬浮在乙酸乙酯中， 过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后在55℃减压下干燥过夜。得到0.15g(68％ 产率)标题化合物。MS：m/z(APCI，AP+)420[M]+.CHN分析：计算值： C，65.86；H，5.05；N，10.02.实测值：C，65.73；H，5.08；N，9.86.
实施例14
以组合的排列方式制备本发明化合物的通用工艺
树脂加载
在500ml树脂管内，在二氯甲烷(DCM)(300ml)中溶胀Marshall 树脂(15.2g，21.25mmol)。该过程是轻微放热的，导致DCM几乎沸腾。 一旦混合物冷却，将管子盖住，缓慢搅拌5分钟，并频繁地放气。然 后滗出DCM。这种洗涤过程再重复两次。然后再将树脂悬浮在DCM (300ml)中，缓慢加入三乙胺(TEA)(3.2g，32mmol，1.5eq)。使所得混合 物涡旋5分钟，然后一次性加入间苯二甲酸二氯化物(17.2g，85mmol， 4eq)。将树脂管盖住，小心地固定在腕式摇动器中，反复颠倒36小时。
36小时后，注意到树脂有轻微的颜色变深。排出反应溶剂，将树 脂用DCM(200ml)洗涤三次，用二乙醚(200ml)洗涤两次。将树脂在真 空中干燥24小时。通过重量增加和总氯化物测定来测定加载率。(氮 含量显示＜0.05％N，因此不存在TEA·Cl)。典型的加载率为 1.1mmol/g。
树脂分配
利用Miniblock树脂加载器对用在该方案中的每份树脂进行校准。 记录每孔加入的树脂毫克数，计算每孔间苯二甲酸二氯化物的毫摩尔 数。利用该校准结果和每份树脂的加载率，向每支反应管分配 0.15mmol与树脂键合的间苯二甲酸二氯化物。然后关闭阀门。
胺溶液制备
将“A”组胺(NHR4R5)在DCM中稀释至0.5M。制备0.2-M TEA 的DCM溶液(1.5ml每次反应)。还制备0.2-M TEA的二噁烷溶液 (1.5ml每次反应)。将“B”组胺(NHR4R5)在二噁烷中稀释至0.5M。
“A”胺的加入
向每支反应管加入TEA的DCM溶液(1.5ml)。下面，利用 Miniblock Map作为指导，加入适当的“A”胺溶液(315μl，1.05eq)。 将混合物摇动24小时，然后放置在过滤台上，无需收集，排放。关闭 阀门，加入2ml DCM。将混合物摇动2分钟，再次排放。将反应混合 物贮存在真空下备用。
“B”胺的加入和树脂裂解
向每支反应管加入TEA/二噁烷溶液(1.5ml)。下面，利用Miniblock Map作为指导，分配适当的B胺溶液(300μl，1.05eq)。将反应混合物 摇动72小时，然后放置在过滤台上，并标记性收集，排放。关闭阀门， 加入2ml DCM。将反应混合物摇动2分钟，然后排入收集管内。
分析
先从质谱样本中蒸发DCM后，可以通过循环质谱法鉴别试管内 的产物。
浓缩
在Genevac中浓缩粗样本。
按照上述组合的合成方案制备下列实施例14.1至14.80化合物， 其结构得到质谱法的确认。
14.1 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-甲氧基-苄酰胺)APCI-(MS+1) 406.452.
14.2 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺]， APCI-(MS+1)434.418.
14.3 吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二甲氧基-苄酰胺)APCI-(MS+1) 466.503.
14.4 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氯-苄酰胺)APCI-(MS+1)415.29.
14.5 吡啶-2，4-二羧酸双-苄酰胺APCI-(MS+1)346.4.
14.6 吡啶-2，4-二羧酸双-[(萘-1-基甲基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 446.52.
14.7 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-对-甲苯基-乙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 402.507.
14.8 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲氧基-苄酰胺)APCI-(MS+1) 406.452.
14.9 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氟-苄酰胺)APCI-(MS+1)382.38.
14.10 吡啶-2，4-二羧酸双-(苄基-乙基-酰胺)APCI-(MS+1) 402.507.
14.11 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)494.557.
14.12 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)558.647.
14.13 吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-苯基-丁基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 430.561.
14.14 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]酰胺}， APCI-(MS+1)434.505.
14.15 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)410.434.
14.16 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)443.344.
14.17 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]酰胺}， APCI-(MS+1)430.561.
14.18 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-邻-甲苯基-乙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)402.507.
14.19 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)430.561.
14.20 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-苯基-丙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 402.507.
14.21 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1，2-二苯基-乙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 526.649.
14.22 吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氯-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 484.181.
14.23 吡啶-2，4-二羧酸双-[(联苯-2-基甲基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 498.595.
14.24 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4，5-三甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 526.555.
14.25 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-苄酰胺)，APCI-(MS+1)415.29.
14.26 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 466.503.
14.27 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二甲氧基-苄酰胺)，APCI(MS+1) 466.503.
14.28 吡啶-2，4-二羧酸双-(乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺)， APCI-(MS+1)404.483.
14.29 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)376.43.
14.30 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)376.43.
14.31 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)443.344.
14.32 吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-4-基甲基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 348.376.
14.33 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-双-三氟甲基-苄酰胺)， APCI-(MS+1)618.389.
14.34 吡啶-2，4-二羧酸双-(2，3-二甲氧基-苄酰胺)，APCI(MS+1) 466.503.
14.35 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 482.394.
14.36 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 514.392.
14.37 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-二氟甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 478.412.
14.38 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-二氟甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 478.412.
14.39 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氟-3-三氟甲基-苄酰胺)， APCI-(MS+1)518.375.
14.40 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 406.452.
14.41 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)462.559.
14.42 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氯-4-氟-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 451.27.
14.43 吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二氟-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 418.361.
14.44 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氨基-苄酰胺)，APCI-(MS+1)376.43.
14.45 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-甲基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 374.454.
14.46 吡啶-2，4-二羧酸双-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-酰胺}， APCI-(MS+1)618.698.
14.47 吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，3-二苯基-丙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 554.702.
14.48 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)430.561.
14.49 吡啶-2，4-二羧酸双-[(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺]，APCI (MS+1)438.45.
14.50 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氟-苄酰胺)，APCI-(MS+1)382.38.
14.51 吡啶-2，4-二羧酸双-[(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)382.438.
14.52 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氯-苄酰胺)，APCI-(MS+1)415.29.
14.53 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-三氟甲基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 482.394.
14.54 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 374.454.
14.55 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)434.505.
14.56 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-乙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 374.454.
14.57 吡啶-2，4-二羧酸双-[(吡啶-3-基甲基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 348.376.
14.58 吡啶-2，4-二羧酸双-[(4-乙氧基-苯基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 406.452.
14.59 吡啶-2，4-二羧酸双-(苯乙基-酰胺)，APCI-(MS+1)374.454.
14.60 吡啶-2，4-二羧酸双-[(噻吩-2-基甲基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 358.456.
14.61 吡啶-2，4-二羧酸双-(4-三氟甲基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 482.394.
14.62 吡啶-2，4-二羧酸双-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺]， APCI-(MS+1)354.376.
14.63 吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)410.434.
14.64 吡啶-2，4-二羧酸双-(2-氨基-苄酰胺)，APCI-(MS+1)376.43.
14.65 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 474.573.
14.66 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)406.452.
14.67 吡啶-2，4-二羧酸双-(3-三氟甲氧基-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 514.392.
14.68 吡啶-2，4-二羧酸双-{[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)434.505.
14.69 吡啶-2，4-二羧酸双-[(1-苯基-丙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 402.507.
14.70 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)434.505.
14.71 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)510.448.
14.72 吡啶-2，4-二羧酸双-二氢茚-1-基酰胺APCI-(MS+1) 398.476.
14.73 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，4-二氯-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 484.18.
14.74 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-乙氧基-乙基)-酰胺]，APCI-(MS+1) 310.364.
14.75 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)532.246.
14.76 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)376.43.
14.77 吡啶-2，4-二羧酸双-[(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺]， APCI-(MS+1)386.51.
14.78 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰 胺}，APCI-(MS+1)512.579.
14.79 吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺}， APCI-(MS+1)452.527.
14.80 吡啶-2，4-二羧酸双-(3，5-二氯-苄酰胺)，APCI-(MS+1) 484.18.
在标准测定法中评价本发明式I化合物抑制各种MMP酶的催化 活性的能力。用于评价本发明化合物生物活性的测定法是技术人员在 研究MMP抑制剂和用于治疗临床病症时所熟知的和惯用的。
这些测定法测量供试化合物减少被基质金属蛋白酶催化的硫缩肽 底物水解的量。这类测定法详细描述在Ye等，Biochemistry，1992； 31(45)：11231-11235中，引用在此作为参考。
硫缩肽底物事实上在没有基质金属蛋白酶的存在下在中性pH或 低于中性pH下不分解或水解。常用于测定的典型硫缩肽底物是 Ac-Pro-Leu-GIy-硫代酸酯-Leu-Leu-Gly-OEt。100μl测定混合物将含 有50mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸缓冲液(HEPES)pH7.0、10mM CaCl2、100μM硫缩肽底物和1mM 5，5’-二硫-双-(2-硝基苯甲酸) (DTNB)。硫缩肽底物浓度例如可以从10至800μM不等，得到Km和 Kcat值。在室温(22℃)下，在Thermo Max微量平板读数器(Molecular Devices，Menlo Park，CA)上监测在405nm下的吸光度变化。硫缩肽底 物水解量的计算基于DTNB类产物3-羧基-4-硝基硫酚盐的E412＝ 13600M-1cm-1。在有和没有基质金属蛋白酶抑制剂化合物的存在下进 行测定，比较水解量，作为供试化合物抑制活性的量度。
评价了代表性化合物抑制各种基质金属蛋白酶的能力。结果总结 在下表1和2中。下表1提供各类化合物的抑制活性。表2总结按照 实施例14所述组合方案制备的化合物的数据。表中，MMP-1表示全 长间质胶原酶；MMP-3表示溶基质素-1的催化性结构域；MMP-13 表示胶原酶3的催化性结构域。在各种浓度下评价供试化合物，以测 定它们各自的IC50值。表1和2中，IC50值分别是导致各酶水解活性 50％抑制所需化合物的纳摩尔浓度和毫摩尔浓度。
表1
实施例No.    MMP-1 IC50(nM)    MMP-3 IC50(nM)    MMP-13 IC50(nM)
1                 Nt                 Nt                 35
2                 Nt                 Nt                 100,000
3                 Nt                 Nt                 30,000
4                 Nt                 Nt                 230
5                 Nt                 Nt                 470
6                 Nt                 Nt                 8,700
7                 30,000             100,000            2,300
8                 Nt                 Nt                 14
9                 Nt                 Nt                 100,000
Nt＝未试验
表2
实施例化合物与对应的IC50数据
实施例No.                             MMP-13 IC50 CD/人(μM)
14.1                                  0.038
14.2                              0.033
14.3                              100
14.4                              0.3
14.5                              0.29
14.6                              30
14.7                              100
14.8                              0.13
14.9                              0.18
14.10                             100
14.11                             100
14.12                             30
14.13                             100
14.14                             100
14.15                             100
14.16                             100
14.17                             100
14.18                             100
14.19                             30
14.20                             100
14.21                             30
14.22                             30
14.23                             30
14.24                             100
14.25                             0.074
14.26                             100
14.27                             100
14.28                             100
14.29                             100
14.30                             100
14.31                                 100
14.32                                 2
14.33                                 100
14.34                                 100
14.35                                 0.31
14.36                                 100
14.37                                 0.26
14.38                                 100
14.39                                 0.28
14.40                                 100
14.41                                 100
14.42                                 0.04
14.43                                 100
14.44                                 70
14.45                                 100
14.46                                 30
14.47                                 30
14.48                                 100
14.49                                 100
14.50                                 84
14.51                                 100
14.52                                 100
14.53                                 100
14.54                                 1.5
14.55                                 100
14.56                                 100
14.57                                 34
14.58                                 100
14.59                                 100
14.60                                        13
14.61                                        30
14.62                                        88
14.63                                        100
14.64                                        100
14.65                                        30
14.66                                        30
14.67                                        4
14.68                                        100
14.69                                        100
14.71                                        100
14.72                                        100
14.73                                        0.44
14.74                                        100
14.75                                        100
14.76                                        100
14.77                                        100
14.78                                        30
14.79                                        30
14.80                                        30
上述数据确立了本发明化合物是有力的MMP酶抑制剂，它们尤 其对MMP-13具有选择性抑制作用。由于这种有力的选择性抑制活性， 本发明化合物尤其可用于治疗由MMP酶介导的疾病，特别是由 MMP-13介导的那些。
本发明式I化合物或其药学上可接受的盐对哺乳动物给药治疗由 MMP酶介导的疾病优选地——尽管不是必要地——是通过给以化合 物或其盐的药物剂型来实现的。
本发明化合物可以被制成多种口服和肠胃外疾病给药。因而，本 发明化合物可以通过注射给药，也就是静脉内、肌内、皮内、皮下、 十二指肠内或腹膜内注射。而且，本发明化合物还可以通过吸入给药， 例如鼻内方式。另外，本发明化合物还可以透皮给药。对本领域技术 人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含式I化合物或式I化合 物对应的药学上可接受的盐作为活性组分。活性化合物的浓度一般占 制剂重量的约5％至约95％。
关于从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以 是固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、 栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可 以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、 片剂崩解剂或包封材料。
粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的 混合物。
片剂中，将活性组分与载体按适当比例混合，压制成所需形状和 大小，载体具有必要的粘合性质。
粉剂和片剂优选地含有5％或10％至约70％活性化合物。适合的 载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得 到胶囊剂，其中活性组分——以及或者没有其他载体——被载体所包 围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊 剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
关于制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂 的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均 匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，继而固化。
液体制剂包括溶液、悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。关于 肠胃外注射，液体制剂可以配制成聚乙二醇水溶液。
适合于口用的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，再根据 需要加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散 在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。
还包括这样的固体制剂，它们打算在使用前不久转化为用于口服 给药的液体制剂。这类液体剂型包括溶液、悬液和乳液。除了活性组 分以外，这些制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人 工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地是单元剂型。这类剂型中，制剂被细分为含有适 量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制剂，包装含有离 散量的制剂，例如小瓶或安瓿装的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单元 剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量 的任意这些包装形式。
根据特定的应用和活性组分的效力，活性组分在单元剂量制剂中 的含量可以从1至1000mg不等，优选10至100mg。如果需要的话， 组合物还可以含有其他相容性治疗剂。
在抑制基质金属蛋白酶、治疗动脉粥样硬化斑破裂、主动脉瘤、 心力衰竭、再狭窄、牙周疾病、角膜溃疡、癌转移、肿瘤血管生成、 关节炎或其他依赖于结缔组织衰变的自体免疫或炎性障碍的治疗用途 中，用在本发明药学方法中的化合物的给药剂量有效抑制一种或多种 基质金属蛋白酶的水解活性。约1mg/kg至约100mg/kg每天的起始剂 量将是有效的。约25mg/kg至约75mg/kg的每日剂量范围是优选的。 不过，剂量可以因患者的需要、所治疗病症的严重性和所采用的化合 物而异。根据特定的情形确定恰当的剂量，属于本领域的技术范畴。 一般而言，治疗开始于小于化合物最佳剂量的剂量。然后逐渐增加剂 量，直至在该环境下达到最佳效果。如果需要的话，为方便起见，划 分总的每日剂量，在当天内分批给药。典型的剂量将从约0.1mg/kg至 约500mg/kg，理想地从约25mg/kg至约250mg/kg，以便有效治疗所 预防或控制的特定疾病。
下列实施例阐述由本发明提供的典型药物组合物。
组合物实施例1
片剂
成分                         量(mg)
实施例1化合物                25
乳糖                         50
玉米淀粉(用于混合)           10
玉米淀粉(糊)                 10
硬脂酸镁(1％)                5
总计                         100
将实施例1的吡啶酰胺、乳糖和玉米淀粉(用于混合)掺合至均 匀。将玉米淀粉(糊)悬浮在200ml水中，在搅拌下加热至形成糊。 糊用于使混合的粉末造粒。使湿颗粒穿过No.8手筛，在80℃下干燥。 将干颗粒用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。这样的片剂可以对人给药， 每天一至四次，治疗动脉粥样硬化和关节炎。
组合物实施例2
口服液
成分                          量
实施例4化合物                 400mg
山梨糖醇溶液(70％N.F.)        40ml
苯甲酸钠                      20mg
糖精                          5mg
染剂红                        10mg
樱桃味剂                      20mg
蒸馏水加至                    100ml
向40ml蒸馏水加入山梨糖醇溶液，将实施例4的吡啶酰胺溶解其 中。加入糖精、苯甲酸钠、矫味剂和染剂，溶解。用蒸馏水调整体积 至100ml。每毫升糖浆含有4mg本发明化合物。
组合物实施例3
肠胃外溶液
在700ml丙二醇与200ml注射用水的溶液中悬浮20g实施例9化 合物。悬浮完全后，用1N氢氧化钠调整pH至6.5，用注射用水加至 体积1000ml。将制剂灭菌，灌入5.0ml安瓿，每支2.0ml，在氮下密 封。
作为基质金属蛋白酶抑制剂，本发明化合物可用作药物治疗多发 性硬化。它们还可用作药物治疗动脉粥样硬化斑破裂、再狭窄、牙周 疾病、角膜溃疡、灼伤处理、褥疮溃疡、伤口恢复、心力衰竭、癌转 移、肿瘤血管生成、关节炎和其他依赖于白细胞侵袭组织的炎性障碍。