[0001] 相关申请交叉引用

[0002] 本申请要求于2021年6月4日提交的美国临时申请第63/197,253号的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

[0003] 疼痛是一种保护机制，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(Dieleman,J.P.等
人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(Incidence rates and treatment 
of neuropathic pain conditions in the general population)《. 疼痛(Pain)》,
2008.137(3):第681‑8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病
和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和
神经卡压损伤，如神经性背部疼痛。《临床疗法(Clin.Ther.)》,2018 40(6):第828‑49页。

[0004] 电压门控钠通道(NaV)涉及疼痛信号传导。NaV介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行，并且因此参与这些细胞中的电信号传导的起始(Hille,Bertil,《可兴奋膜的离子通道(Ion Channels  of Excitable 
Membranes)》,第三版(马萨诸塞州桑德兰的辛奥尔联合公司(Sinauer Associates,Inc.,
Sunderland,MA),2001))。支持Nav在疼痛信号传导中起关键和核心作用的断言源自：(1)评估Nav在正常生理学中的作用，(2)由Nav1.8基因(SCN10A)中的突变引起的病理状态。(3)动物模型中的临床前工作，以及(4)已知Nav1.8调节剂的药理学。另外，由于Nav1.8表达局限于周围神经元，尤其是感觉疼痛的神经元(例如，背根神经节)，因此Nav1.8抑制剂不太可能与通过在其它钠通道调节剂中观察到的副作用以及与阿片类疗法相关的滥用倾向相关。因
此，通过选择性Nav1.8抑制来靶向疼痛的基础生物学代表了镇痛药物开发的新型方法，这
种新型方法具有解决对于安全且有效的急性和慢性疼痛疗法的迫切而未满足的需求的潜
力(Rush,A.M.和T.R.Cummins,痛苦的研究：一种选择性靶向NaV1.8钠通道的小分子抑制剂
的鉴定(Painful Research:Identification of a Small‑Molecule Inhibitor that 
Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels)《分子干预(Mol.Interv.)》,2007.7(4):
第192‑5页；England,S.,电压门控钠通道：亚型选择性镇痛药的探索(Voltage‑gated 
sodium channels:the search for subtype‑selective analgesics))《研究用药物专家
意见(Expert Opin.Investig.Drugs)》17(12),第1849‑64页(2008)；Krafte,D.S.和
Bannon,A.W.,钠通道与伤害感受：最新概念和治疗机会(Sodium channels and 
nociception:recent concepts and therapeutic opportunities)《. 当代药理学观点
(Curr.Opin.Pharmacol.)》8(1),第50‑56页(2008))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用，减少NaV电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号传导，并且NaV通道已被认为是在观察到过度兴奋性的条件下减轻疼痛的可能靶标(Chahine,M.,Chatelier,A.,
Babich,O.和Krupp,J.J.,神经系统病症中的电压门控钠通道(Voltage‑gated 
sodiumchannels in neurological disorders.)《中枢神经系统疾病‑药物靶标(CNS 
Neurol.Disord.Drug Targets)》7(2),第144‑58页(2008))。若干种临床上有用的镇痛药已被鉴定为NaV通道的抑制剂。通过抑制NaV通道阻断疼痛的局部麻醉药物(如利多卡因
(lidocaine))和已证明有效减轻疼痛的其它化合物(如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三
嗪(lamotrigine)和三环抗抑郁剂)也已被建议通过钠通道抑制来起作用(Soderpalm,B.,
抗惊厥药：其作用机制的各方面(Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of 
action.)《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》6增刊A,第3‑9页(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.和Wang,S.Y.,抗抑郁药舍曲林和帕罗西汀阻断持续晚Na+电流(Block of persistent 
+
late Na currents by antidepressant sertraline and paroxetine.)《膜生物学杂志
(J.Membr.Biol.)》222(2),第79‑90页(2008))。

[0005] NaV形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为NaV1.1‑NaV1.9。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且NaV1.5是心肌细胞的初级钠通道。NaV 1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而NaV 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.和Waxman,S.G.,国际药理
学联合会(International Union of Pharmacology.)XLVII.电压门控钠通道的命名和结
构‑功能关系(XLVII.Nomenclature and structure‑function relationships of 
voltage‑gated sodium channels.)《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》57(4),第397页
(2005))。

[0006] 在其发现之后，NaV1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(Akopian,A.N.,L.Sivilotti和J.N.Wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道
(Atetrodotoxin‑resistant voltage‑gated sodium channel expressed by sensory 
neurons)《.自然(Nature)》1996.379(6562):第257‑62页)。此后，NaV1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(DRG)神经元中的动作电位放电(Blair,N.T.和B.P.Bean,河
豚毒素(TTX)敏感性Na+电流、抗TTX Na+电流和Ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位
+
中的作用(Roles of tetrodotoxin(TTX)‑sensitive Na+current,TTX‑resistant Na
2+
current,and Ca current in the action potentials of nociceptive sensory 
neurons)《神经科学杂志(J.Neurosci.)》,2002.22(23):第10277‑90页)。NaV1.8涉及受损神经元，如驱动神经性疼痛的那些神经元中的自发性放电(Roza,C.等人,抗河豚毒素Na+通
道NaV1.8对于小鼠的受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要(The tetrodotoxin‑
+
resistant Na channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous 
activity in damaged sensory axons of mice)《生理学杂志(J.Physiol.)》,2003.550
(Pt 3):第921‑6页；Jarvis,M.F.等人,A‑803467，即有效和选择性的NaV1.8钠通道阻滞剂减轻大鼠中的神经性疼痛和炎性疼痛(A‑803467,a potent and selective NaV1.8sodium channel blocker,attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.)《美
国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A)》,2007.104(20):第8520‑5页；Joshi,
S.K.等人,抗TTX钠通道NaV1.8涉及炎性和神经性疼痛状态，但不涉及术后疼痛状态
(Involvement of the TTX‑resistant sodium channel NaV1.8in inflammatory and 
neuropathic,but not post‑operative,pain states.)《疼痛(Pain)》,2006.123(1‑2):第
75‑82页；Lai,J.等人,通过抗河豚毒素钠通道NaV1.8的表达减少引起的对神经性疼痛的抑制(Inhibition  of  neuropathic pain  by decreased  expression of the 
tetrodotoxin‑resistant sodium channel,NaV1.8.)《疼痛》,2002.95(1‑2):第143‑52页；
Dong,X.W.等人,NaV1.8抗河豚毒素钠通道的小干扰RNA介导的选择性敲低逆转神经性疼痛
大鼠中的机械性痛觉过敏(Small interfering RNA‑mediated selective knockdown of 
NaV1.8 tetrodotoxin‑resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats)《神经科学(Neuroscience)》,2007.146(2):第812‑21页；Huang,H.L.等人,神经瘤的蛋白质组学分析揭示了过度兴奋神经中蛋白质组成和局部蛋白质合成的改变
(Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition 
and local protein synthesis in hyper‑excitable nerves)《分子疼痛(Mol.Pain)》,
2008.4:第33页；Black,J.A.等人,多种钠通道同种型和丝裂原活化蛋白激酶存在于疼痛的
人神经瘤中(Multiple sodium channel isoforms and mitogen‑activated protein 
kinases are present in painful human neuromas)《. 神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》,
2008.64(6):第644‑53页；Coward,K.等人,在人疼痛状态下SNS/PN3和NaN/SNS2钠通道的免疫定位(Immunolocalization of SNS/PN3and NaN/SNS2 sodium channels in human 
pain states)《疼痛》,2000.85(1‑2):第41‑50页；Yiangou,Y.等人,成年人和新生儿损伤感觉神经中的SNS/PN3和SNS2/NaN钠通道样免疫反应性(SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium 
channel‑like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory 
nerves)《FEBS快报(FEBS Lett.)》,2000.467(2‑3):第249‑52页；Ruangsri,S.等人,大鼠中的轴突电压门控钠通道1.8(NaV1.8)mRNA积累与坐骨神经损伤诱导的疼痛性神经病的关系
(Relationship of axonal voltage‑gated  sodium channel 1.8(NaV1.8)
mRNAaccumulation to sciatic nerve injury‑induced painful neuropathy in rats)
《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》286(46):第39836‑47页)。表达NaV1.8的小DRG神经元包含涉及疼痛信号传导的伤害感受器。NaV1.8介导背根神经节的小神经元中的大幅度动作电位
+ + 2+
(Blair,N.T.和B.P.Bean,河豚毒素(TTX)敏感性Na电流、TTX抗性Na电流和Ca 电流在伤
害性感觉神经元的动作电位中的作用《. 神经科学杂志》,2002.22(23):第10277‑90页)。
NaV1.8对于伤害感受器中的快速重复动作电位以及对于受损神经元的自发活动是必要的
(Choi,J.S.和S.G.Waxman,NaV1.7和NaV1.8钠通道之间的生理相互作用：计算机模拟研究
(Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels:
acomputer simulation study)《神经生理学杂志(J.Neurophysiol.)》106(6):第3173‑84页；Renganathan,M.,T.R.Cummins和S.G.Waxman,Na(V)1.8钠通道对DRG神经元中的动作电
位产电的贡献(Contribution of Na(V)1.8sodium channels to action potential 
electrogenesis in DRG neurons)《神经生理学杂志》,2001.86(2):第629‑40页；Roza,C.等人,抗河豚毒素Na+通道NaV1.8对于小鼠的受损感觉轴突中的自发活动的表达是至关重
+
要的(The tetrodotoxin‑resistant Na channel NaV1.8 is essential for the 
expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice)《生理学杂
志》,2003.550(Pt 3):第921‑6页)。在去极化的或受损的DRG神经元中，NaV1.8似乎是过度兴奋性的驱动因素(Rush,A.M.等人,单个钠通道突变在不同类型的神经元中产生过度兴奋
性或低兴奋性(A  single sodium channel  mutation  produces  hyper‑or 
hypoexcitability in different types of neurons)《. 美国国家科学院院刊》,2006.103(21):第8245‑50页)。在一些动物疼痛模型中，NaV1.8 mRNA表达水平已示出在DRG中增加
(Sun,W.等人,多模式伤害感受性C纤维的主轴突的降低的传导失败有助于大鼠中的疼痛糖
尿病性神经病(Reduced conduction failure of the main axon of polymodal 
nociceptive C‑fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats.)《大
脑(Brain)》,135(Pt 2):第359‑75页；Strickland,I.T.等人,在慢性炎性关节痛的模型中神经支配大鼠膝关节的不同背根神经节群体中的NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9的表达的改变
(Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic 
inflammatory joint pain)《欧洲疼痛杂志(Eur.J.Pain)》,2008.12(5):第564‑72页；Qiu,F.等人,在骨癌疼痛的大鼠模型中的背根神经节内的抗河豚毒素钠通道NaV1.8和NaV1.9的
表达增加(Increased expression of tetrodotoxin‑resistant sodium channels 
NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer 
pain)《神经科学快报(Neurosci.Lett.)》,512(2):第61‑6页)。

[0007] 本发明人已经发现，由于例如较差的治疗窗口(例如，由于缺乏NaV同种型选择性、低效力和/或其它原因)，一些电压门控钠通道抑制剂作为治疗剂具有局限性。因此，仍然需要开发选择性电压门控钠通道抑制剂，如选择性NaV1.8抑制剂。

[0008] 一方面，本发明涉及一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。

[0009] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。

[0010] 仍另一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物来抑制所述受试者的电压门控钠通道的方法。

[0011] 又一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用化合物、药学上可接受的盐或药物组合物治疗受试者的各种疾病、病症或病状或减轻所述疾病、病症或病状的严重程度的方
法，所述疾病、病症或病状包含但不限于慢性疼痛、肠道疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐。
附图说明

[0012] 图1描绘了无定形化合物105的XRPD图案特性。

[0013] 图2描绘了无定形化合物145的XRPD图案特性。

[0014] 图3描绘了无定形化合物183的XRPD图案特性。

[0015] 图4描绘了呈部分结晶形式的化合物213的XRPD图案特性。

[0016] 图5描绘了无定形化合物215的XRPD图案特性。

[0017] 图6描绘了无定形化合物263的XRPD图案特性。

[0018] 图7描绘了无定形化合物334的XRPD图案特性。

[0019] 图8描绘了无定形化合物360的XRPD图案特性。

[0020] 图9描绘了无定形化合物525的XRPD图案特性。

[0021] 一方面，本发明涉及一种式(I)化合物

[0022]

[0023] 或其药学上可接受的盐，其中：

[0024] Ra1是–(C(Ra')2)p–Ra”、 5元杂芳基、3‑7元杂环烷基、9‑10元芳基或9‑10元杂芳基，其中所述5元杂芳基、所述3‑7元杂环烷基、所述a3
9‑10元芳基或所述9‑10元杂芳基任选地被一个或多个R 取代；

[0025] Ra2是H；

[0026] 或者Ra1和Ra2与它们所连接的氮一起形成3‑10元杂环烷基，其中所述3‑10元杂环a3烷基任选地被一个或多个R 取代；

[0027] 每个Ra'独立地是任选地被–OH取代的H或甲基，或者两个Ra'与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3‑C6环烷基、3‑7元杂环烷基或氧代；

[0028] Ra”是C3‑C6环烷基、3‑7元杂环烷基、5‑10元杂芳基、苯基、–NR9R10、–OR11或‑CN，其中13
所述5‑10元杂芳基、所述3‑7元杂环烷基或所述苯基任选地被一个或多个R 取代；

[0029] 每个Ra3独立地为卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、3‑7元杂环烷基、–C(O)C1‑C6烷11 9 10 7
基、–OR 、–C(O)NRR 或–S(O)2R，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6卤代烷基、所述3‑7元杂环
11 9 10
烷基或所述–C(O)C1‑C6烷基任选地被一个或多个卤代、–OR 、–CN或–NR R 取代，或者连接a3 a3
到同一个原子的两个R 组合以形成氧代，或者连接到相邻原子的两个R 与它们所连接的
原子一起组合以形成含有至多两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的稠合的3‑7元环；

[0030] X2a是N、N+–O‑或C–R2a；

[0031] X3a是N、N+–O‑或C–R3a；

[0032] X4a是N、N+–O‑或C–R4a；

[0033] X5a是N、N+–O‑、C–R5a或N+–(C1‑C6烷基)Y‑，其中Y‑是单价阴离子；

[0034] X6a是N、N+–O‑或C–R6a；

[0035] R2a是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0036] R3a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、3‑9元杂环烷基、5元杂芳11 9 7 9 7 9 10 7
基、–CN、–OR 、–COOH、–NR C(O)C1‑C6烷基、–S(O)2R 、–S(O)(NR)R 、–S(O)NRR 、–S(O)R或‑–P(O)(C1‑C6烷基)2，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6烷氧基、所述3‑9元杂环烷基、所述5
9 12 9 10 11
元杂芳基或所述–NRC(O)C1‑C6烷基任选地被一个或多个R 、C3‑C6环烷基、–NRR 、–OR 、–
12
CN或任选地被一个或多个R 取代的3‑7元杂环烷基取代；

[0037] R4a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、3‑7元杂环烷基、9 10 11 9 10 9
5‑6元杂芳基、–CN、–C(O)NRR 、–C(O)OH、–OR 、–NRR 、–NR C(O)C1‑C6烷基、–S‑C1‑C6烷
9 7 9 10
基、–S(O)(NR)R 、–S(O)NRR 或–P(O)(C1‑C6烷基)2，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6烷氧基、
11
所述3‑7元杂环烷基、所述5‑6元杂芳基或所述C2‑C6炔基任选地被一个或多个卤代、–OR 、
9 10 7
3‑7元杂环烷基、–NRR 、C1‑C6烷基或–S(O)2R取代；

[0038] R5a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或–S(O)2R7；

[0039] R6a是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0040] 或者R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成具有下式的环：

[0041]

[0042] R7是C1‑C6烷基或3‑7元杂环烷基，其中所述C1‑C6烷基或所述3‑7元杂环烷基任选地11
被一个或多个–OR 或C1‑C6烷基取代；

[0043] R8是H或C1‑C6烷基；

[0044] R9和R10各自独立地是H、C1‑C6烷基、3‑7元杂环烷基、C3‑C6环烷基、–OH、–CN或–S(O)7 11 9 10
2R，其中所述C1‑C6烷基任选地被一个或多个–OR 取代，或者R和R 与它们所连接的原子一起形成3‑7元杂环烷基；

[0045] 每个R11独立地是H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、任选地被–OH取代的3‑7元杂环烷基或任选地被–OH取代的3‑7元环烷基；

[0046] 每个R12独立地是卤代、C1‑C6烷基或–OR11，或者两个R12与它们所连接的原子一起组合以形成氧代；

[0047] 每个R13独立地是卤代、C1‑C6烷基或–CONH2，其中所述C1‑C6烷基任选地被一个或多11 13
个–OR 取代，或者两个R 与它们所连接的原子一起组合以形成氧代；

[0048] R4b1和R4b2各自独立地是H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0049] R5b1和R5b2各自独立地是H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0050] X3c是N或C–R3c；

[0051] X4c是N或C–R4c；

[0052] X5c是N或C–R5c；

[0053] X6c是N或C–R6c；

[0054] R2c是H、–OH、卤代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷1 15 1 15 1 16 17 1
氧基、–L–(C1‑C6亚烷基)–OR 、–L–(C1‑C6亚烯基)–OR 、–L –(C1‑C6亚烷基)–NR R 、–L –
1 2 14
(C1‑C6亚烷基)–N＝S(O)(C1‑C3烷基)2或–L–L–R ；

[0055] R14是C3‑C6环烷基、3‑8元杂环烷基、5或6元杂芳基、–C(O)O(C1‑C6烷基)、–COOH或–C16 17
(O)NR R ，其中所述C3‑C6环烷基、所述3‑8元杂环烷基或所述5或6元杂芳基任选地被一个或多个卤代、–OH、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷氧基取代；

[0056] R15是H、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0057] R16和R17各自独立地是H、–OH、C1‑C6烷基或3‑7元杂环烷基；

[0058] R3c是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或–(C1‑C6亚烷基)‑(C1‑C6烷氧基)；

[0059] R4c是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0060] R5c是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；并且

[0061] R6c是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或C1‑C6烷氧基；

[0062] L1是键或O；

[0063] L2是键或C1‑C6亚烷基；并且

[0064] p是1、2或3；

[0065] 条件是X2a、X3a、X4a、X5a和X6a中的不超过两者是N或N+–O；

[0066] 条件是X3c、X4c、X5c和X6c中的不超过一者是N；并且

[0067] 条件是R4a不是CH(OH)–R4a'，其中此时R4a'是任选地被以下取代的H或C1‑C5烷基：一11 9 10 7
个或多个卤代、–OR 、3‑7元杂环烷基、–NRR 、C1‑C6烷基或–S(O)2R。

[0068] 出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic  Table of the Elements),CAS版《, 化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版进行鉴定。另外，在“《有机化学(Organic Chemistry)》”,Thomas Sorrell《, 大学科学课本(University Science Books)》,Sausalito:1999和“《玛奇高级有机化学(March's 
Advanced Organic Chemistry)》”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,约翰威利父子公
司(John Wiley&Sons Inc.),纽约(New York):2001中描述了有机化学的一般原理，所述文
献的整体内容通过引用特此并入。

[0069] 如本文所使用的，术语“本发明的化合物”是指如本文所述的式(I)的化合物及其所有实施例(例如，式(I‑A)等)，以及表A中鉴定的化合物。

[0070] 如本文所述，本发明的化合物包括多个可变基团(例如，Ra1、X3a、R5b1等)。如本领域普通技术人员将认识到的，本发明设想的基团的组合是导致形成稳定的或化学上可行化合物的那些组合。在此上下文中，术语“稳定的”是指这样的化合物：在经受允许其被生产、被检测并且任选地被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时，
基本上不会发生变化。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指在不存
在水分或其它化学反应条件的情况下，在40℃或更低的温度下保存至少一周不会发生实质
性变化的化合物。

[0071] 本文所描绘的化学结构旨在被理解为本领域普通技术人员将理解的化学结构。例a1 2a 3a 5a 6a
如，关于在与式(I)相关的R 的定义中的式 X 和X 通过单键连接，并且X 和X
通过双键连接，即使这些基团之间的键可能被化学结构中的原子标记遮挡。此外，关于式
4c 5c
(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)，X 和X 通过单键连接，即使这些基团之间的键可能被化学结构中的原子标记遮挡。此外，化学结构中被描绘为“CF3”或“F3C”的取代基是指三氟甲基取代基，无论在化学结构中出现哪种描绘。

[0072] 如本文所使用的，术语“卤代”意指F、Cl、Br或I。

[0073] 如本文所使用的，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，其不含不饱和并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C1‑C6烷基”是具有一个至六个碳原子的烷基。

[0074] 如本文所使用的，术语“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，其含有一个或多个碳‑碳双键并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C2‑C6烯基”是具有两个至六个碳原子的烯基。

[0075] 如本文所使用的，术语“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的、非芳香族、单环或双环(稠合、桥连或螺环)饱和烃自由基，其具有指定数量的碳原子并且其通过单键与分子的其余部分连接。例如，“C3‑C8烷基”是具有三个至八个碳原子的环烷基。

[0076] 如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指稳定的、非芳香族的、单环的或双环的(稠合的、桥连的或螺环)饱和烃基，其由碳、氢和一个或多个杂原子(如氮、氧和硫)组成，具有指定数量的环原子，并且其通过单键附接到分子的其余部分。例如，“3‑7元杂环烷基”基团是具有三至7个原子并且具有至少一个杂原子(如氮、氧和硫)的环烷基。

[0077] 如本文所使用的，术语“含有至多两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的稠合3‑7a3元环”当与连接到相邻原子的两个R 与它们所连接的原子一起形成的环相关进行使用时是
指稠合到含有至多两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的杂芳基、杂环烷基或烷基环的饱和、不饱和或芳香族环。

[0078] 如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指具有指定数量的碳原子的烷基，其中烷基的氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。例如，“C1‑C6卤代烷基”是具有一个至六个碳原子的烷基，其中烷基氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。

[0079] 如本文所使用的，术语“烷氧基”是指式–ORa的基团，其中Ra是具有指定数量的碳原子的烷基。例如，“C1‑C6烷氧基”是式–ORa的基团，其中Ra是具有一至六个碳原子的烷基。

[0080] 如本文所使用的，术语“卤代烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的烷氧基，其中烷基的氢原子中的一个或多个氢原子被卤代基团替代。

[0081] 如本文所使用的，术语“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的二价直链或支链烃链自由基，其不含不饱和并且具有指定数量的碳原子，所述碳原子通过两个单键与分子的其余部分连接。例如，“C1‑C6亚烷基”是具有一个至六个碳原子的亚烷基。

[0082] 如本文所使用的，术语“亚烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的二价、直链或支链烃链自由基，其含有至少一个碳‑碳双键，并且具有指定数量的碳原子，其通过两个单键连接到分子的其余部分。例如，“C1‑C6亚烯基”是具有一个至六个碳原子的亚烯基。

[0083] 如本文所使用的，术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，其不含不饱和并且具有指定数量的碳原子，其通过单键连接到分子的其余部分，并且其中其它碳原子中的任何两个之间的键是三键。例如，“C1‑C6烷基”是具有一个至六个碳原子的烷基。例如，“C2‑C6炔基”是具有2至6个碳原子的炔基，其中碳原子中的任何两个之间的键是三键。

[0084] 如本文所使用的，术语“芳基”是指具有指定数量的环原子的稳定的、芳香族的、单环或双环的环基。例如，“9‑10元芳基”是具有九至十个碳的芳基。

[0085] 如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有指定数量的环原子并且包括一个或多个单独选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的、芳香族、单环或双环的环基。

[0086] 如本文所使用的，术语“单价阴离子”是指携带单个单位的负电荷的阴离子。在一些实施例中，单价阴离子是药学上可接受的。如本文所使用的，术语“药学上可接受的单价阴离子”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的利益/风险比相称的那些单价阴离子。药学上可接受的单价阴离子包含作为本文所述的药学上可接受的盐的组分的任何单价阴离子。示意性地，单
价阴离子可以是卤化物，如氯化物或溴化物、无水氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。说明性羧酸盐包含卤化羧酸盐，如乙酸盐和三氟乙酸盐。

[0087] 如本文所使用的，术语“任选地经取代的”是指未被取代或被随后鉴定的取代基取代的基团。例如，“任选地被1‑2个卤代取代”的基团是未经取代的、被1个卤代基团取代的或被2个卤代基团取代的。

[0088] 除非另有说明，否则无论是通过化学名称还是化学结构鉴定的本发明的化合物都包含通过本文所提供的化学名称和化学结构鉴定的化合物的所有立体异构体(例如，对映
异构体和非对映异构体)、双键异构体(例如，(Z)和(E))、构象异构体和互变异构体。另外，单立体异构体、双键异构体、构象异构体和互变异构体以及立体异构体、双键异构体、构象异构体和互变异构体的混合物在本发明的范围内。

[0089] 如本文所使用的，如“*4”和“*3”等标记，如以下结构中所示的那些标记，表示对应4a 3a
R基团(在这种情况下，分别为R 和R 基团)所连接的原子。

[0090]

[0091] 如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的非粗体直键，如在以下中

[0092]

[0093] 表示立体中心的配置未指定。化合物可以在立体中心处具有任何构型或构型的混合物。

[0094] 如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的粗体的或散列的直键，如在以下中

[0095]

[0096] 表示立体中心相对于连接粗体的或散列的直键的其它立体中心的相对立体化学。

[0097] 如本文所使用的，在任何化学结构或式中，与化合物的立体中心连接的粗体的或散列的楔形键，如在以下中

[0098]

[0099] 表示立体中心的绝对立体化学以及立体中心相对于连接粗体的或散列的楔形键的其它立体中心的相对立体化学。

[0100] 如本文所使用的，前缀“rac‑”在与手性化合物结合使用时是指化合物的外消旋混合物。在携带“rac‑”前缀的化合物中，化学名称中的(R)‑和(S)‑指示符反映化合物的相对立体化学。

[0101] 如本文所使用的，前缀“rel‑”在与手性化合物结合使用时是指具有未知绝对构型的单一对映体。在携带“rel‑”前缀的化合物中，化学名称中的(R)‑和(S)‑指示符反映化合物的相对立体化学，但不一定反映化合物的绝对立体化学。在给定的立体中心的相对立体化学未知的情况下，不提供立体化学指示符。在一些情况下，一些立体中心的绝对构型是已知的，而仅其它立体中心的相对构型是已知的。在这些情况下，与已知绝对构型的立体中心相关联的立体化学指示符用星号(*)标记，例如(R*)‑和(S*)‑，而与未知绝对构型的立体中心相关联的立体化学标识符没有这样标记。与未知绝对构型的立体中心相关联的未标记的
立体化学指示符反映这些立体中心相对于未知绝对构型的其它立体中心的相对立体化学，
但不一定反映相对于已知绝对构型的立体中心的相对立体化学。

[0102] 如本文所使用的，在提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。术语“化合物”包含这样的分子的集合，而不考虑含有分子的集合的给定样品的纯度。因此，术语“化合物”包含呈纯形式的分子的集合，呈与一种或多种其它物质的混合物(例如，溶液、悬浮液、胶体或药物组合物或剂型)，或呈水合物、溶剂化物或共晶体的形式。

[0103] 如本文所使用的，术语“无定形”是指在其分子的位置中不具有长程有序的固体材料。无定形固体通常是其中分子以随机方式排列，使得不存在明确的布置(例如分子堆积)并且不存在长程有序的玻璃或过冷液体。无定形固体通常是各向同性的，即在所有方向上
表现出类似的特性，并且不具有确定的熔点。相反，其通常表现出玻璃化转变温度，其标志着在加热时从玻璃化无定形状态转变到过冷液体无定形状态。例如，无定形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图中不具有尖锐特征结晶峰的(即，如通过XRPD所测定不是结晶的)固体
材料。相反，在其XRPD图中出现一个或若干宽峰(例如，晕)。宽峰是无定形固体的特征。有关无定形材料和结晶材料的XRPD的比较，参见US2004/0006237。在一些实施例中，固体材料可以包括无定形化合物，并且所述材料可以例如特征在于在其XRPD谱中缺乏尖锐特征结晶峰
(即，如通过XRPD所测定，所述材料不是结晶的而是无定形的)。相反，所述材料的XRPD图中可以出现一个或若干宽峰(例如，晕)。有关无定形材料和结晶材料的XRPD的代表性比较，参见US2004/0006237。与纯结晶固体的熔融范围相比，包括非晶形化合物的固体材料的特征
可以(例如)在于此固体材料的熔融温度范围更宽。例如固态NMR等其它技术也可以用于表
征结晶或无定形形态。

[0104] 如本文所使用的，术语“结晶”是指在晶格中具有特定分子堆积排列的晶体结构(或多晶型物)。结晶形态可以通过一种或多种表征技术(包含例如X射线粉末衍射(XRPD)、
13 19 15 31
单晶X射线衍射和固态核磁共振(例如，C、F、N和 P SSNMR))来鉴别并且彼此区别。

[0105] 在本说明书和权利要求中，除非另有说明，否则在本发明的任何化合物中未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示指定元素的任何稳定同位素。在实例中，在本发明
的任何化合物中原子未具体指定为特定同位素的情况下，未尽任何努力在特定同位素中富
集此原子，并且因此本领域的普通技术人员将理解，此类原子可能以指定元素的大约天然
丰度同位素组成存在。

[0106] 如本文所使用的，当提及同位素时，术语“稳定”意指目前还不知道这种同位素会发生自发的放射性衰变。稳定同位素包含但不限于在以下中未确定衰变模式的同位素：V.S.Shirley和C.M.Lederer,同位素项目(Isotopes Project),核科学部(Nuclear 
Science Division),劳伦斯伯克利实验室(Lawrence Berkeley Laboratory)《, 核素表
(Table of Nuclides)》(1980年1月)。

[0107] 如本说明书和权利要求中所使用的，“H”是指氢并且包含氢的任何稳定同位素，1
即H和D。在将原子指定为“H”的实例中，未尽任何努力在氢的特定同位素中富集此原子，并且因此本领域的普通技术人员将理解，此类氢原子可能以大约氢的天然丰度同位素组成存
在。

[0108] 如本文所使用的，“1H”是指氕。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子被指定为氕的情况下，氕以至少氕的天然丰度浓度存在于指定位置处。

[0109] 如本文所使用的，“D”、“d”和“2H”是指氘。

[0110] 在一些实施例中，本发明的化合物和其药学上可接受的盐包含大约指定元素的天然丰度同位素组成的每个组成原子。

[0111] 在一些实施例中，本发明的化合物和其药学上可接受的盐包含原子质量或质量数不同于指定元素的最丰富的同位素的原子质量或质量数的一个或多个原子(“同位素标记
的”化合物和盐)。可商购获得的并且适于本发明的稳定同位素的实例包含但不限于氢、碳、
2 13 15 18 17 31
氮、氧和磷的同位素，例如，分别为H、C、N、O、O和 P。

[0112] 同位素标记的化合物和盐可以以多种有益的方式使用，包含作为药物。在一些实2 2
施例中，同位素标记的化合物和盐是氘(H)标记。氘(H)标记的化合物和盐在治疗上可用并
2
且相较于非H标记的化合物具有潜在的治疗优点。一般来说，相较于非同位素标记的化合
2
物和盐，氘(H)标记的化合物和盐可以由于以下所述的动力学同位素效应而具有较高的代
谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，其在大多数情
况下将表示本发明的优选实施例。同位素标记的化合物和盐通常可以通过进行合成方案、
实例和相关描述中公开的程序来制备，用容易获得的同位素标记的反应物替代非同位素标
记的反应物。

[0113] 氘(2H)标记的化合物和盐可以通过一级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢速率。一级动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应的速率的变化，这
继而又由参与反应的共价键的基态能量的变化引起。较重同位素的交换通常导致化学键的
基态能量降低，并且因此导致限速键断裂的减少。如果沿着多产物反应的坐标在鞍点区域
中或附近发生键断裂，则产物分布比率可能大幅改变。例如，如果氘在不可交换位置处与碳原子键合，则kH/kD＝2‑7的速率差异是典型的。关于进一步讨论，参见S.L.Harbeson和
R.D.Tung,药物发现和开发中的氘(Deuterium In Drug Discovery and Development),
《药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)》2011,46,403‑417，其通过引用整体并入本文。

[0114] 在本发明的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐的给定位置处并入的同位素(例如，氘)的浓度可以由同位素富集因子限定。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”意指同位素标记的化合物(或盐)中给定位置处的同位素的丰度与所述同位素的自然丰
度之间的比率。

[0115] 在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的原子被指定为氘的情况下，此类化合物(或盐)对于此类原子具有至少3000的同位素富集因子(约45％氘并入量)。在一些实施
例中，同位素富集因子为至少3500(约52.5％氘并入量)、至少4000(约60％氘并入量)、至少
4500(约67.5％氘并入量)、至少5000(约75％氘并入量)、至少5500(约82.5％氘并入量)、至少6000(约90％氘并入量)、至少6333.3(约95％氘并入量)、至少6466.7(约97％氘并入量)、至少6600(约99％氘并入量)或至少6633.3(约99.5％氘并入量)。

[0116] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A)化合物

[0117]

[0118] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0119] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A‑1)化合物

[0120]

[0121] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0122] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A‑2)化合物

[0123]

[0124] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0125] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A‑3)化合物

[0126]

[0127] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0128] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑B)化合物

[0129]

[0130] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0131] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑B‑1)化合物

[0132]

[0133] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0134] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑B‑2)化合物

[0135]

[0136] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0137] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑B‑3)化合物

[0138]

[0139] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0140] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑C)化合物

[0141]

[0142] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c和R2c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0143] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑C‑1)化合物

[0144]

[0145] 或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Ra2、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0146] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑C‑2)化合物

[0147]

[0148] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0149] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑C‑3)化合物

[0150]

[0151] 或其药学上可接受的盐，其中X2a、X3a、X4a、X5a、X6a、R4b2、R2c、R3c和R4c如上关于式(I)所示的进行定义。

[0152] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中的任一项的化合物或2a 2a 2a 2a 2a
其药学上可接受的盐，其中X 是C–R 。在其它实施例中，X 是C–R ；并且R 是H。

[0153] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中的任一项的化合物或3a 3a + ‑ 3a
其药学上可接受的盐，其中X 是N。在其它实施例中，X 是N–O 。在其它实施例中，X 是C–
3a 3a 7 9 7 9 10 7
R 。在其它实施例中，R 是–S(O)2R、–S(O)(NR)R 、–S(O)NRR 、–S(O)R。在其它实施例中，
3a 7 3a 9 7 3a 9 10
R 是–S(O)2R 。在其它实施例中，R 是–S(O)(NR)R 。在其它实施例中，R 是–S(O)NRR 。在
3a 7 7 9 10
其它实施例中，R 是–S(O)R。在其它实施例中，R 是甲基。在其它实施例中，R和R 是甲基。
3a 9 10 11
在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基，任选地被–NRR 或–OR 取代。

[0154] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中的任一项的化合物或4a
其药学上可接受的盐，其中X 是N。

[0155] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中的任一项的化合物或5a 5a 5a 5a
其药学上可接受的盐，其中X 是N或C–R ；并且R 是H、卤代或–CH2OH。在其它实施例中，X
5a 5a 5a 5a 5a
是N。在其它实施例中，X 是C–R 。在其它实施例中，X 是C–R ；并且R 是H、卤代或C1‑C6烷
5a 5a 5a 5a 5a
基。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是H、F或C1‑C6烷基。在其它实施例中，X 是C–R ,并
5a 5a 5a 5a 5a 5a 5a
且R 是H。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是卤代。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R
5a 5a 5a
是F。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是CH3。

[0156] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)中的任一项的化合6a 6a 6a 6a
物或其药学上可接受的盐，其中X 是N或C–R ，并且R 是H。在其它实施例中，X 是N。在其它
6a 6a 6a 6a 6a
实施例中，X 是C–R 。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是H。

[0157] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑C)a1 a2和(I‑C‑1)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是 并且R 是
a1 a2 5a 8 a1
H。在其它实施例中，R 是 R 是H；X 是H；并且R是H或CH3。在其它实施例中，R
a2 5a 8
是 R 是H；X 是H；并且R是CH3。

[0158] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑C)a1 a2和(I‑C‑1)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是 并且R 是
a1 a2 8 a1
H。在其它实施例中，R 是 R 是H；并且R 是H或CH3。在其它实施例中，R 是
a2 8
R 是H；并且R是CH3。

[0159] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑C)a1 a3和(I‑C‑1)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是任选地被一个或多个R
a2 a1 a3
取代的5元杂芳基，并且R 是H。在其它实施例中，R 是任选地被一个或多个R 取代的9‑10a2 a1 a3
元芳基，并且R 是H。在其它实施例中，R 是任选地被一个或多个R 取代的9‑10元杂芳基，a2 a3 11 9 10
并且R 是H。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、–OR 、–C(O)NRR 或–S(O)
7 a3
2R。在其它实施例中，R 是–S(O)2–CH3、–CH(OH)–CH(OH)–CH3、–CH(OH)–CH2–OH。在其它实施a3
例中，R 是–S(O)2–CH3。

[0160] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑B)、(I‑B‑1)、4b1
(I‑B‑2)、(I‑C)、(I‑C‑1)和(I‑C‑2)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4b1 4b1
是H或C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是H。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施
4b1 4b1
例中，R 是H或CH3。在其它实施例中，R 是CH3。

[0161] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中任一者的化合物或其药4b2 4b2 4b2
学上可接受的盐，其中R 是H或C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是H。在其它实施例中，R
4b2 4b2
是C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是H或CH3。在其它实施例中，R 是CH3。

[0162] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑B)、(I‑B‑1)、5b1
(I‑B‑2)、(I‑C)、(I‑C‑1)和(I‑C‑2)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是
5b1 5b1
C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是C1‑C6
5b1 5b1
卤代烷基。在其它实施例中，R 是CH3或CF3。在其它实施例中，R 是CH3。在其它实施例中，
5b1
R 是CF3。

[0163] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑B)、(I‑B‑1)、5b2
(I‑B‑2)、(I‑C)、(I‑C‑1)和(I‑C‑2)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
5b2 5b2
是C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是
5b2 5b2
C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，R 是CH3或CF3。在其它实施例中，R 是CH3。在其它实施例
5b2
中，R 是CF3。

[0164] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中任一者的化合物或其药2c
学上可接受的盐，其中R 是OH、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷氧基。在其它实
2c 2c 2c
施例中，R 是OH。在其它实施例中，R 是卤代。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施
2c 2c 2c
例中，R 是C1‑C6烷氧基。在其它实施例中，R 是C1‑C6卤代烷氧基。在其它实施例中，R 是
2c
OH、Cl、CH3、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCHF2、OCH2CH2F或OCH2CHF2。在其它实施例中，R
2c 2c 2c
是Cl。在其它实施例中，R 是CH3。在其它实施例中，R 是OCH3。在其它实施例中，R 是OCD3。
2c 2c 2c
在其它实施例中，R 是OCH2CH3。在其它实施例中，R 是OCH(CH3)2。在其它实施例中，R 是
2c 2c
OCHF2。在其它实施例中，R 是OCH2CH2F。在其它实施例中，R 是OCH2CHF2。

[0165] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)中的任一项的化合3c 3c 3c
物或其药学上可接受的盐，其中X 是N或C–R ；并且R 是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷
3c 3c 3c 3c 3c
基。在其它实施例中，X 是N。在其它实施例中，X 是C–R 。在其它实施例中，X 是C–R ；并
3c 3c 3c 3c 3c 3c 3c
且R 是H。在其它实施例中，X 是C–R ；并且R 是卤代。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R
3c 3c 3c 3c
是C1‑C6烷基。在其它实施例中，X 是C–R ；并且R 是C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，X 是
3c 3c 3c 3c 3c
C‑R ，并且R 是H、F、CH3、CHF2或CF3。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是F。在其它实施
3c 3c 3c 3c 3c 3c
例中，X 是C–R ，并且R 是CH3。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是CHF2。在其它实施例
3c 3c 3c
中，X 是C–R ，并且R 是CF3。

[0166] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、3c
(I‑B‑3)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为
3c 3c
H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，R 是H。在其它实施例中，R 是卤代。
3c 3c
在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，
3c 3c
R 是–(C1‑C6亚烷基)–(C1‑C6烷氧基)。在其它实施例中，R 是H、F、CH3、CHF2或CF3。在其它实
3c 3c 3c
施例中，R 是F。在其它实施例中，R 是CH3。在其它实施例中，R 是CHF2。在其它实施例中，
3c
R 是CF3。

[0167] 在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)中的任一项的化合4c 4c 4c
物或其药学上可接受的盐，其中X 是C–R ，并且R 是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。
4c 4c 4c 4c 4c 4c
在其它实施例中，X 是C–R 。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是H。在其它实施例中，X
4c 4c 4c 4c 4c
是C–R ，并且R 是卤代。在其它实施例中，X 是C–R ；并且R 是C1‑C6烷基。在其它实施例
4c 4c 4c 4c 4c 4c
中，X 是C‑R ，并且R 是C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是H、F或CHF2。
4c 4c 4c 4c 4c 4c
在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是F。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是CHF2。在其
4c 4c 4c 4c 4c 4c
它实施例中，X 是C–R ，并且R 是CH2CH3。在其它实施例中，X 是C–R ，并且R 是CHF2。在其
4c 4c 4c
它实施例中，X 是C–R ；并且R 是CF3。

[0168] 在一些实施例中，本发明涉及式(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、4c
(I‑B‑3)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4c 4c
是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。在其它实施例中，R 是H。在其它实施例中，R 是卤
4c 4c
代。在其它实施例中，R 是C1‑C6烷基。在其它实施例中，R 是C1‑C6卤代烷基。在其它实施例
4c 4c 4c
中，R 是H、F、CHF2、CH2CH3、CHF2、CF3。在其它实施例中，R 是F。在其它实施例中，R 是CHF2。
4c 4c 4c
在其它实施例中，R 是CH2CH3。在其它实施例中，R 是CHF2。在其它实施例中，R 是CF3。

[0169] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)中任一者的化合物或其5c 5c 5c
药学上可接受的盐，其中X 是C‑R ；并且R 是H。

[0170] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑B)和(I‑C)中任一者的化合物或其6c 6c 6c
药学上可接受的盐，其中X 是C‑R ；并且R 是H。

[0171] 在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(I‑A)、(I‑A‑1)、(I‑A‑2)、(I‑A‑3)、(I‑B)、(I‑B‑1)、(I‑B‑2)、(I‑B‑3)、(I‑C)、(I‑C‑1)、(I‑C‑2)和(I‑C‑3)中任一者的化合物或其任何实施例，即，呈非盐形式的化合物。

[0172] 在一些实施例中，本发明涉及一种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及一种选自表A的化合物，即，呈非盐形式的化合物。

[0173] 表A：化合物结构和名称。

[0174]

[0175]

[0176]

[0177]

[0178]

[0179]

[0180]

[0181]

[0182]

[0183]

[0184]

[0185]

[0186]

[0187]

[0188]

[0189]

[0190]

[0191]

[0192]

[0193]

[0194]

[0195]

[0196]

[0197]

[0198]

[0199]

[0200]

[0201]

[0202]

[0203]

[0204]

[0205]

[0206]

[0207]

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214]

[0215]

[0216]

[0217]

[0218]

[0219]

[0220]

[0221]

[0222]

[0223]

[0224]

[0225]

[0226]

[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0232]

[0233]

[0234]

[0235]

[0236]

[0237]

[0238]

[0239]

[0240]

[0241]

[0242]

[0243]

[0244]

[0245]

[0246]

[0247]

[0248]

[0249]

[0250]

[0251]

[0252]

[0253]

[0254]

[0255]

[0256]

[0257]

[0258]

[0259]

[0260]

[0261]

[0262]

[0263]

[0264]

[0265]

[0266]

[0267]

[0268]

[0269]

[0270]

[0271]

[0272]

[0273]

[0274]

[0275]

[0276]

[0277]

[0278]

[0279] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0280]

[0281] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0282] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0283]

[0284] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0285] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0286]

[0287] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0288] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0289]

[0290] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0291] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0292]

[0293] 或其药学上可接受的盐，其中当前述式的四种立体异构体通过SFC分离时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对和相对立体化学，如实例1中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0294] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0295]

[0296] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0297] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0298]

[0299] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0300] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0301]

[0302] 或其药学上可接受的盐，其中当rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺通过SFC分离时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例10中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0303] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0304]

[0305] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0306] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0307]

[0308] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0309] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0310]

[0311] 或其药学上可接受的盐，其中当前述式的四种立体异构体通过SFC分离时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例4中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0312] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0313]

[0314] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0315] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0316]

[0317] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0318] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0319]

[0320] 或其药学上可接受的盐，其中当rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺通过SFC分离时，所述化合物具有第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例1，步骤12中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0321] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0322]

[0323] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0324] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0325]

[0326] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0327] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0328]

[0329] 或其药学上可接受的盐，其中当(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(1‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的两个立体异构体通过SFC分离时，所述化合物具有对应于第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例7中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0330] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0331]

[0332] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0333] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0334]

[0335] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0336] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0337]

[0338] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0339] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0340]

[0341] 或其药学上可接受的盐，其中当(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(2‑(叔‑丁氧基)‑1‑氟乙基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的两个立体异构体通过SFC分离时，所述化合物具有对应于第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例10中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0342] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0343]

[0344] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0345] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0346]

[0347] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0348] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0349]

[0350] 或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0351] 在一些实施例中，本发明涉及以下式的化合物

[0352]

[0353] 或其药学上可接受的盐，其中当rac‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的两种对映异构体通过SFC分离时，所述化合物具有对应于第二洗脱异构体的绝对立体化学，如实例1中所述。在其它实施例中，本发明涉及呈非盐形式的前述化合物。此类化合物被认为是“本发明的化合物”，因为此术语在本文中使用。

[0354] 盐、组合物、用途、调配物、施用和其它药剂

[0355] 药学上可接受的盐和组合物

[0356] 如本文所讨论的，本发明提供了作为电压门控钠通道抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐，并且因此本发明的化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗疾病、病症和病
状，所述疾病、病症和病状包含但不限于慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐。因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，其中这些组合物包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐并且任选地包括药学上可接受的载体、佐剂或媒介
物。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。

[0357] 本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。本发明化合物的“药学上可接受的盐”包含任何无毒盐，其在施用于接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。盐可以呈纯形式、在含有一种或多种其它物质的混合物(例如，溶液、悬浮液或胶体)中或呈水合物、溶剂化物或共晶体的形式。如本文所使用的，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是电压门控钠通道抑制剂。

[0358] 药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在通过引用并入本文的《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1‑19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含源自合适的无机和有机酸和碱的盐。
药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是氨基与以下酸形成的盐：无机酸，如盐酸、氢溴
酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所用的其它方法(如离子交换)。其它药学上可接受的盐包含己二酸
盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐+
包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N (C1‑4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

[0359] 如本文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外地包括药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，如本文所使用的，所述载体、佐剂或媒介物包含任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适用于期望的特定剂型。《雷明顿氏药物科学(Remington's 
Pharmaceutical Sciences)》,第十六版,E.W.Martin(宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版
公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.),1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物
的各种载体和其制备的已知技术。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容，如
通过产生任何不期望的生物学作用或以其它有害的方式与药学上可接受的组合物的任何
其它组分进行相互作用，否则设想其将在本发明的范围内使用。可以充当药学上可接受的
载体的材料的一些实例包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯‑聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香基、防腐剂和抗氧化剂，根据配制者的判断，它们也可以存在于组合物中。

[0360] 另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

[0361] 另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。

[0362] 化合物和药学上可接受的盐和组合物的用途

[0363] 另一方面，本发明的特征在于一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。另一方
面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。

[0364] 又另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0365] 又另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0366] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肠道疼痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病(Crohn's disease)疼痛或间质性膀胱炎疼痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组
合物。

[0367] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合
物。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。如本文所使用的，短语“特发性小纤维神经病”应理解为包含任何小纤维神经病。

[0368] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤(Morton's neuroma)、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主神经性头痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0369] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。

[0370] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0371] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛，其中所述方法包括施用有效量的本
发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0372] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化
合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0373] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的特发性骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包括纤维肌痛，其中所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0374] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0375] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，急性疼痛包括急性术后疼痛。

[0376] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0377] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组
合物。

[0378] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0379] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合
物。

[0380] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，内脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。

[0381] 又另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合
物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome，PTHS)。

[0382] 又另一方面，本发明的特征在于其中用一种或多种另外的治疗剂治疗受试者的方法，所述一种或多种另外的治疗剂与用有效量的所述化合物、所述药学上可接受的盐或所
述药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。

[0383] 另一方面，本发明的特征在于抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法，所述方法包括使生物样品与有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接
触。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。

[0384] 另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛(nociplastic pain)、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关病症、脆性骨折、脊椎骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病
(Raynaud's Disease)、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病(Paget's disease)疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯‑当洛斯综合征(Ehlers‑Danlos syndrome)、法布里病(Fabry's disease)、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病(Charcot neuropathic osteoarthropathy)、颞
下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病(Parkinson's disease)疼痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)疼痛、
脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的本发明
的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0385] 另一方面，本发明的特征在于治疗受试者的以下疼痛或减轻所述疼痛的严重程度的方法：股骨癌痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱狭窄、神经性腰痛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹部疼痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科‑马里‑图思神经病、遗传感觉神经病、周围神经损伤、疼痛神经瘤、异位近端和远端排放、神经根病、化学疗法诱导的神经性疼痛、放射疗法诱导的神经性疼痛、持续/慢性术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心后外科手术)、乳房切除术后疼痛、中枢性疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑疼痛、幻肢痛(例如，在移除下肢、上肢、乳房之后)、顽固疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性腰痛、颈部疼痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠阻塞、疝气、胸部疼痛、心脏疼痛、骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、分娩痛、剖腹产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤性疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症、急性带状疱疹疼痛、镰状细胞贫血、急性胰腺炎、突破性疼痛、口唇疼痛、鼻窦炎疼痛、牙齿疼痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁疼痛、麻风病疼痛、贝赫切特氏病(Behcet's disease)疼痛、痛性肥胖症、静脉炎性疼痛、吉兰一巴雷(Guillain‑Barre)疼痛、腿部和脚趾疼痛、哈格伦德综合征(Haglund syndrome)、红斑性肢痛、法布瑞氏症(Fabry's disease)疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动症、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、广泛疼痛、阵发性极度疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

[0386] 供使用的化合物、药学上可接受的盐和组合物

[0387] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用作药物。

[0388] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制受试者的电压门控钠通道的方法。另一方面，所述电压门控钠通道是
NaV1.8。

[0389] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的方法。

[0390] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的方法。

[0391] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肠道疼痛包括炎性肠病
疼痛、克罗恩氏病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

[0392] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。如本文所使用
的，短语“特发性小纤维神经病”应理解为包含任何小纤维神经病。

[0393] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中神经病理性疼
痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤(Morton's 
neuroma)、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主神经性头痛。

[0394] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。

[0395] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，其中肌肉骨骼疼痛包括
骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛。

[0396] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性
关节炎疼痛或外阴痛。

[0397] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中炎性疼痛包括类风湿性
关节炎疼痛。

[0398] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法，其中特发性疼痛包括纤维
肌痛。

[0399] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的方法。

[0400] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，急性疼痛包括急性术后疼痛。

[0401] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的方法。

[0402] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法。

[0403] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法。

[0404] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的方法。

[0405] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法。在一些方面，内脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。

[0406] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征(Pitt 
Hopkins Syndrome，PTHS)。

[0407] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于其中用一种或多种另外的治疗剂治疗受试者的方法，所述一种或多种另外的治
疗剂与用有效量的所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物进行的治疗同时
施用、在其之前施用或在其之后施用。在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。

[0408] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于抑制生物样品中的电压门控钠通道的方法中，所述方法包括使生物样品与有效
量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。另一方面，所述电压门控钠通道是NaV1.8。

[0409] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯‑当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病(Charcot 
neuropathic osteoarthropathy)、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病的疼痛、阿尔茨海默氏病的疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的方法。

[0410] 在另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于治疗受试者的以下疼痛或减轻所述疼痛的严重程度的方法：股骨癌痛、非恶性慢
性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱狭窄、神经性腰痛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹部疼痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科‑马里‑图思神经病、遗传感觉神经病、周围神经损伤、疼痛神经瘤、异位近端和远端排放、神经根病、化学疗法诱导的神经性疼痛、放射疗法诱导的神经性疼痛、持续/慢性术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心后外科手术)、乳房切除术后疼痛、中枢性疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑疼痛、幻肢痛(例如，在移除下肢、上肢、乳房之后)、顽固疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性腰痛、颈部疼痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠阻塞、疝气、胸部疼痛、心脏疼痛、骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、分娩痛、剖腹产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤性疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症、急性带状疱疹疼痛、镰状细胞贫血、急性胰腺炎、突破性疼痛、口唇疼痛、鼻窦炎疼痛、牙齿疼痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁疼痛、麻风病疼痛、贝赫切特氏病疼痛、痛性肥胖症、静脉炎性疼痛、吉兰一巴雷疼痛、腿部和脚趾疼痛、哈格伦德综合征、红斑性肢痛、法布瑞氏症疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动症、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、广泛疼痛、阵发性极度疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛。

[0411] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈椎神经根病变、枕神经痛、腋神经病、桡神经病、尺神经病、臂丛病、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂舌神经痛、阴部神经痛、股骨神经病、感觉异常性股痛、隐神经病、坐骨神经病、腓骨神经病、胫骨神经病、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛或减轻其严重程度的方法。

[0412] 药剂的制备

[0413] 另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制备药剂的用途。

[0414] 另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于抑制电压门控钠通道的药剂的用途。另一方面，所述电压门控钠通道是
NaV1.8。

[0415] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0416] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁或心律不齐或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0417] 又另一方面，本发明提供了本文所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物用于制备用于治疗受试者的肠道疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中肠道疼痛包括
炎性肠病疼痛、克罗恩氏病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

[0418] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制备用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经病理性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病、糖尿病性神经病或特发性小纤维神经
病。在一些方面，神经病理性疼痛包括糖尿病性神经病(例如，糖尿病性周围神经病)。

[0419] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中神经
病理性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻肢疼痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤、神经卡压损伤、脊柱狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性局部疼痛综合征、药物疗法诱导的神经痛、癌症化学疗法诱导的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱导的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自主性神经病。

[0420] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方
面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。

[0421] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中肌肉骨
骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、烧伤疼痛或牙痛。

[0422] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中炎性疼痛包
括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。

[0423] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中炎性疼痛包
括类风湿性关节炎疼痛。

[0424] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途，其中特发性疼
痛包括纤维肌痛。

[0425] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0426] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方面，急
性疼痛包括急性术后疼痛。

[0427] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0428] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0429] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0430] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的腹壁成形术疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0431] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重程度的药剂的用途。在一些方面，内
脏疼痛包括腹壁成形术引起的内脏疼痛。

[0432] 另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于制备用于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特霍普金斯综合征
(Pitt Hopkins Syndrome，PTHS)。

[0433] 又另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备与一种或多种另外的治疗剂组合使用的药剂的用途，所述一种或多种另外的治
疗剂与用所述化合物或药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。
在一些实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂。

[0434] 另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性疾病、精神障碍、焦虑、抑郁、双相情感障碍、肌强直、心律不齐、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化和肠易激综合征的中枢神经病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆发性癌性疼痛、中风(例如，中风后中枢神经病理性疼痛)、挥鞭样损伤相关疾病、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病、硬皮病、系统性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、青少年特发性关节炎、蜡油样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛疼痛、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退行性变/疝痛、神经根病变、关节突关节综合征、失败的背部手术综合征、烧伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狭窄、椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯‑当洛斯综合征、法布里病、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼部神经病理性疼痛、结节病、椎骨脱离、脊椎前移、化学疗法诱导的口腔粘膜炎、夏科神经病理性骨关节病、颞下颌关节障碍、疼痛关节成形术、非心源性胸痛、阴部、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿部溃疡、帕金森氏病的疼痛、阿尔茨海默氏病的疼痛、脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、应激诱导的心绞痛、运动诱导的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常或减轻其严重程度的药剂的用途。

[0435] 另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗以下疼痛或减轻所述疼痛的严重程度的药物的用途：股骨癌痛、非恶性
慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱狭窄、神经性腰痛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏疼痛、腹部疼痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、三叉神经痛、夏科‑马里‑图思神经病、遗传感觉神经病、周围神经损伤、疼痛神经瘤、异位近端和远端排放、神经根病、化学疗法诱导的神经性疼痛、放射疗法诱导的神经性疼痛、持续/慢性术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心后外科手术)、乳房切除术后疼痛、中枢性疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑疼痛、幻肢痛(例如，在移除下肢、上肢、乳房之后)、顽固疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性腰痛、颈部疼痛、肌腱炎、损伤疼痛、运动疼痛、急性内脏疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠阻塞、疝气、胸部疼痛、心脏疼痛、骨盆疼痛、肾绞痛、急性产科疼痛、分娩痛、剖腹产疼痛、急性炎性疼痛、烧伤疼痛、创伤性疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症、急性带状疱疹疼痛、镰状细胞贫血、急性胰腺炎、突破性疼痛、口唇疼痛、鼻窦炎疼痛、牙齿疼痛、多发性硬化(MS)疼痛、抑郁疼痛、麻风病疼痛、贝赫切特氏病疼痛、痛性肥胖症、静脉炎性疼痛、吉兰一巴雷疼痛、腿部和脚趾疼痛、哈格伦德综合征、红斑性肢痛、法布瑞氏症疼痛、膀胱和泌尿生殖系统疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活动症、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)、前列腺炎、I型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂区域疼痛综合征(CRPS)、广泛疼痛、阵发性极度疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛。

[0436] 另一方面，本发明提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备用于治疗三叉神经痛、用肉毒杆菌治疗的偏头痛、颈椎神经根病变、枕神经痛、腋神经病、桡神经病、尺神经病、臂丛病、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂舌神经痛、阴部神经痛、股骨神经病、感觉异常性股痛、隐神经病、坐骨神经病、腓骨神经病、胫骨神经病、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛或减轻其严重程度的药剂
的用途。

[0437] 化合物、药学上可接受的盐和组合物的施用

[0438] 在本发明的某些实施例中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物的“有效量”是有效治疗上述病状中的一种或多种病状或减轻其严重程度的量。

[0439] 根据本发明的方法，可以使用有效治疗本文所述的疼痛或非疼痛疾病中的一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用所述化合物、盐和组合物。需要的精
确量将因受试者而异，具体取决于受试者的物种、年龄和一般状况、病状的严重程度、特定药剂、施用方式等。本发明的化合物、盐和组合物任选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。如本文所使用的，表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗受试者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物、盐和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于
多种因素，所述因素包含：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物或盐的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物或盐的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物或盐组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。

[0440] 本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的病状的严重程度通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物、盐和组合物可以以约0.001mg/kg至约1000mg/kg的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以有效地获得期望的治疗效果。

[0441] 用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物或盐以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3‑丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

[0442] 可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术、使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释
剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3‑丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用如油酸等脂肪酸来制备可注射物。

[0443] 可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在仅在使用前溶解或分散于无菌水或其它
无菌可注射培养基中。

[0444] 为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过
在可生物降解的聚合物如聚丙交酯‑聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库
型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库
型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

[0445] 用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明的化合物或盐与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂
或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放
活性化合物。

[0446] 用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物或盐与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂‑琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。

[0447] 类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知
的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先
在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包
含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中
的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

[0448] 活性化合物或盐还可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物或盐可以与如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方
式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。

[0449] 用于本发明的化合物或盐的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本发明的范围内。另外，本发明设想了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。
还可以使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将
化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

[0450] 如上文通常描述的，本发明的化合物可用作电压门控钠通道抑制剂。在一个实施例中，所述化合物是NaV1.8的抑制剂并且因此在不希望被任何特定理论束缚的情况下，所
述化合物、盐和组合物尤其可用于治疗其中NaV1.8的激活或极度活跃与疾病、病症或病状
有关的所述疾病、病症或病状或减轻其严重程度。当NaV1.8的激活或过度活跃涉及特定疾
病、病状或病症时，所述疾病、病状或病症也可以被称为“NaV1.8介导的疾病、病状或病症”。
因此，另一方面，本发明提供了一种用于治疗疾病、病状或病症或减轻所述疾病、病状或病症的严重程度的方法，其中NaV1.8的激活或过度活跃涉及疾病状态。

[0451] 在本发明中用作NaV1.8的抑制剂的化合物的活性可以根据国际公开第WO 2014/120808A9号和美国公开第2014/0213616A1号中概括描述的方法、本文所述的方法以及本领
域的普通技术人员已知的和可获得的其它方法来测定，所述国际公开和美国公开两者均通
过引用整体并入本文。

[0452] 另外的治疗剂

[0453] 还应当理解，本发明的化合物、盐和药学上可接受的组合物可以用于组合疗法中，即，所述化合物、盐和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医疗程序同时施用、在其之前施用或在其之后施用。在组合方案中采用的疗法(治疗剂或程序)
的特定组合将考虑期望的治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的期望的治疗效果。还应
当理解，所采用的疗法可以实现对相同病症的期望效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的另一种药剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不
良反应)。如本文所使用的，通常施用以治疗或预防特定疾病或病状的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。例如，示例性的另外的治疗剂包含但不限于：非阿片类止痛剂(吲哚，如依托度酸(Etodolac)、茚甲新(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁
(Tolmetin)；萘基垸酮(naphthylalkanone)，如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康类(oxicam)，如吡罗昔康(Piroxicam)；对氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚(Acetaminophen)；丙酸，如非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬
(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen sodium)、奥沙普秦(Oxaprozin)；
水杨酸盐，如阿司匹林(Aspirin)、三水杨酸胆碱镁(Choline magnesium trisalicylate)、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate)，如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)和吡唑，如保泰松(苯基butazone))或阿片类(麻醉剂)激动剂(如可待
因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、哌替啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、吗啡(Morphine)、羟考酮(Oxycodone)、羟吗啡酮
(Oxymorphone)、丙氧芬(Propoxyphene)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺
(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、纳布啡(Nalbuphine)和喷他佐辛(pentazocine))。另外地，非药物止痛剂方法可以与本发明的一种或多种化合物的施用结合使用。例如，也可以利用麻醉(脊柱内输注、神经阻断)、神经外科(CNS通路的神经溶解)、神经刺激(经皮电神经刺激、背柱刺激)、生理学(物理疗法、矫形装置、透热法)或心理学(认知方法‑催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外的适当治疗剂或方法一般描述于《默克手册(The  Merck 
Manual)》,第十九版,编辑Robert S.Porter和Justin L.Kaplan,默沙东公司(Merck 
Sharp&Dohme Corp.),一家默克有限公司(Merck&Co.,Inc.)的子公司,2011以及美国食品
药品监督管理局(Food and Drug Administration)网站www.fda.gov中，所述文献和网站
的全部内容特此以引用方式并入。

[0454] 在另一个实施例中，另外的适当治疗剂选自以下：

[0455] (1)阿片类镇痛剂，例如吗啡、海洛因(heroin)、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左萘酚、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因(cocaine)、可待因、二氢可待因(dihydrocodeine)、羟考酮、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、潘他唑新或地非法林(difelikefalin)；

[0456] (2)非甾体抗炎药(NSAID)，例如，阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)(包含但不限于静脉内布洛芬(例如， ))、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸
(ketorolac)(包含但不限于酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)(例如，
))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、IV美洛昔康(例如， )、萘丁美
酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪
(olsalazine)、奥沙普嗪、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；

[0457] (3)巴比妥酸盐镇静剂，例如阿莫巴比妥(异戊巴比妥)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥
(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥
(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥
(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫喷妥(thiopental)；

[0458] (4)具有镇静作用的苯并二氮杂卓(benzodiazepine)，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟安定(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、羟基安定(temazepam)或三唑仑(triazolam)；

[0459] (5)具有镇静作用的组胺(H1)拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪
(chlorcyclizine)；

[0460] (6)镇静剂，如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨脂(meprobamate)、甲奎酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；

[0461] (7)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或邻甲苯海明(orphenadrine)；

[0462] (8)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)‑3‑羟基‑N‑甲基吗啡喃)或其代谢物右啡烷(dextrorphan)((+)‑3‑羟基‑N‑甲基吗啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金刚(memantine)、吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine)、顺式‑4‑(膦酰基甲基)‑2‑哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN‑3231 吗啡与右美沙芬的组合调配物、托吡酯(topiramate)、奈美(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包含NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲克索地尔(traxoprodil)或(‑)‑(R)‑6‑{2‑[4‑(3‑氟苯基)‑4‑羟基‑1‑哌啶基]‑1‑羟乙基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮；

[0463] (9)α‑肾上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、氯压定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)或4‑氨基‑6,7‑二甲氧基‑2‑(5‑甲烷‑磺酰氨基‑l,2,3,4‑四氢异喹啉‑2‑基)‑
5‑(2‑吡啶基)喹唑啉；

[0464] (10)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；

[0465] (11)抗惊厥剂，例如卡马西平 拉莫三嗪、托吡酯(topiramate)、拉科酰胺(lacosamide) 或丙戊酸(valproate)；

[0466] (12)速激肽(NK)拮抗剂，具体地是NK‑3、NK‑2或NK‑1拮抗剂，例如(αR,9R)‑7‑[3,5‑双(三氟甲基)苄基]‑8,9,10,11‑四氢‑9‑甲基‑5‑(4‑甲基苯基)‑7H‑[1,4]二氮芳辛并[2,1‑g][1,7]‑萘啶‑6‑13‑二酮(TAK‑637)、5‑[[(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]‑甲基]‑1,2‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑酮(MK‑869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3‑[[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯基]‑甲基氨基]‑2‑苯基哌啶(2S,3S)；

[0467] (13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；

[0468] (14)COX‑2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或罗美昔布(lumiracoxib)；

[0469] (15)煤焦油镇痛剂，尤其是对乙酰氨基酚(paracetamol)；

[0470] (16)精神抑制剂，如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平
(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索纳哌唑
(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆
(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿瑟哌嗪(asenapine)、卢拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴潘立酮
(balaperidone)、派林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、 或沙立佐坦(sarizotan)；

[0471] (17)香草素受体激动剂(例如树脂铁毒素(resinferatoxin)或珠卡赛辛(civamide))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine)、GRC‑15300)；

[0472] (18)β‑肾上腺素能剂，如普萘洛尔(propranolol)；

[0473] (19)局部麻醉剂，如美西律(mexiletine)；

[0474] (20)皮质类固醇，如地塞米松(dexamethasone)；

[0475] (21)5‑HT受体激动剂或拮抗剂，具体地是5‑HT1B/1D激动剂，如依立曲坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦
(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；

[0476] (22)5‑HT2A受体拮抗剂，如R(+)‑α‑(2,3‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[2‑(4‑氟苯基乙基)]‑4‑哌啶甲醇(MDL‑100907)；

[0477] (23)胆碱能(烟碱)止痛剂，如异丙克兰(ispronicline)(TC‑1734)、(E)‑N‑甲基‑4‑(3‑吡啶基)‑3‑丁烯‑1‑胺(RJR‑2403)、(R)‑5‑(2‑氮杂环丁烷基甲氧基)‑2‑氯吡啶(ABT‑
594)或尼古丁(尼古丁)；

[0478] (24) 曲马多ER(Tramadol ER)(Ultram )、IV曲马多(IV Tramadol)、他喷他多ER(Tapentadol ER)

[0479] (25)PDE5抑制剂，如5‑[2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基‑磺酰基)苯基]‑1‑甲基‑3‑正丙基‑1,6‑二氢‑7H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7‑酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)‑
2,3,6,7,12,12a‑六氢‑2‑甲基‑6‑(3,4‑亚甲基二氧基苯基)‑吡嗪并[2',1':6,1]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮(IC‑351或他达那非(tadalafil))、2‑[2‑乙氧基‑5‑(4‑乙基‑哌嗪‑
1‑基‑1‑磺酰基)‑苯基]‑5‑甲基‑7‑丙基‑3H‑咪唑并[5,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(瓦得那非(vardenafil))、5‑(5‑乙酰基‑2‑丁氧基‑3‑吡啶基)‑3‑乙基‑2‑(1‑乙基‑3‑氮杂环丁烷基)‑2,6‑二氢‑7H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7‑酮、5‑(5‑乙酰基‑2‑丙氧基‑3‑吡啶基)‑3‑乙基‑
2‑(1‑异丙基‑3‑氮杂环丁烷基)‑2,6‑二氢‑7H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7‑酮、5‑[2‑乙氧基‑5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基磺酰基)吡啶‑3‑基]‑3‑乙基‑2‑[2‑甲氧基乙基]‑2,6‑二氢‑7H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7‑酮、4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑[(2S)‑2‑(羟甲基)吡咯烷‑1‑基]‑N‑(嘧啶‑2‑基甲基)嘧啶‑5‑甲酰胺、3‑(1‑甲基‑7‑氧代‑3‑丙基‑6,7‑二氢‑1H‑吡唑并[4,
3‑d]嘧啶‑5‑基)‑N‑[2‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)乙基]‑4‑丙氧基苯磺酰胺；

[0480] (26)α‑2‑δ配体，如加巴喷丁(gabapentin) 加巴喷丁GR加巴喷丁酯中间体(gabapentin enacarbil) 普瑞巴林
(pregabalin) 3‑甲基加巴喷丁、(1[α],3[α],5[α])(3‑氨基‑甲基‑双环
[3.2.0]庚‑3‑基)‑乙酸、(3S,5R)‑3‑氨基甲基‑5‑甲基‑庚酸、(3S,5R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑庚酸、(3S,5R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑辛酸、(2S,4S)‑4‑(3‑氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)‑4‑(3‑氟苄基)‑脯氨酸、[(1R,5R,6S)‑6‑(氨基甲基)双环[3.2.0]庚‑6‑基]乙酸、3‑(1‑氨基甲基‑环己基甲基)‑4H‑[1,2,4]噁二唑‑5‑酮、C‑[1‑(1H‑四唑‑5‑基甲基)‑环庚基]‑甲基胺、(3S,4S)‑(1‑氨基甲基‑3,4‑二甲基‑环戊基)‑乙酸、(3S,5R)‑3‑氨基甲基‑5‑甲基‑辛酸、(3S,5R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑壬酸、(3S,5R)‑3‑氨基‑5‑甲基‑辛酸、(3R,4R,5R)‑3‑氨基‑4,5‑二甲基‑庚酸和(3R,4R,5R)‑3‑氨基‑4,5‑二甲基‑辛酸；

[0481] (27)大麻素，如KHK‑6188；

[0482] (28)代谢型谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；

[0483] (29)血清素再摄取抑制剂，如舍曲林(sertraline)、(舍曲林代谢产物去甲基舍曲林(demethylsertraline))、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、(西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰(desmethylcitalopram))、依他普仑(escitalopram)、d,l‑芬氟拉明(d,l‑fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮
(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲唑酮(trazodone)；

[0484] (30)去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明
(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米塞林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛(nomifensine)和维洛沙嗪(viloxazine)
尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀(reboxetine)，具体
地是(S,S)‑瑞波西汀；

[0485] (31)双血清素‑去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O‑去甲基文拉法辛(O‑desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)
米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；

[0486] (32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，如S‑[2‑[(l‑亚氨基乙基)氨基]乙基]‑L‑同半胱氨酸、S‑[2‑[(l‑亚氨基乙基)‑氨基]乙基]‑4,4‑二氧‑L‑半胱氨酸、S‑[2‑[(l‑亚氨基乙基)氨基]乙基]‑2‑甲基‑L‑半胱氨酸、(2S,5Z)‑2‑氨基‑2‑甲基‑7‑[(l‑亚氨基乙基)氨基]‑5‑庚烯酸、2‑[[(lR,3S)‑3‑氨基‑4‑羟基‑l‑(5‑噻唑基)‑丁基]硫代]‑S‑氯‑S‑吡啶甲腈、2‑[[(lR,3S)‑3‑氨基‑4‑羟基‑l‑(5‑噻唑基)丁基]硫代]‑4‑氯苄腈、(2S,4R)‑2‑氨基‑4‑[[2‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]硫代]‑5‑噻唑丁醇、2‑[[(lR,3S)‑3‑氨基‑4‑羟基‑l‑(5‑噻唑基)丁基]硫代]‑6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶甲腈、2‑[[(lR,3S)‑3‑氨基‑4‑羟基‑1‑(5‑噻唑基)丁基]硫代]‑5‑氯苯甲腈、N‑[4‑[2‑(3‑氯苄氨基)乙基]苯基]噻吩‑2‑甲脒、NXN‑462或二硫化胍乙基酯；

[0487] (33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil)；

[0488] (34)前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，如N‑[({2‑[4‑(2‑乙基‑4,6‑二甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)苯基]乙基}氨基)‑羰基]‑4‑甲苯磺酰胺或4‑[(15)‑1‑({[5‑氯‑2‑(3‑氟苯氧基)吡啶‑3‑基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

[0489] (35)白三烯B4拮抗剂，如1‑(3‑联苯‑4‑基甲基‑4‑羟基‑色满‑7‑基)‑环戊烷甲酸(CP‑105696)、5‑[2‑(2‑羧乙基)‑3‑[6‑(4‑甲氧基苯基)‑5E‑己烯基]氧基苯氧基]‑缬酸(ONO‑4057)或DPC‑11870；

[0490] (36)5‑脂氧合酶抑制剂，如齐留通(zileuton)，6‑[(3‑氟‑5‑[4‑甲氧基‑3,4,5,6‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑基])苯氧基‑甲基]‑1‑甲基‑2‑喹诺酮(ZD‑2138)或2,3,5‑三甲基‑6‑(3‑吡啶甲基)‑1,4‑苯醌(CV‑6504)，

[0491] (37)钠通道阻断剂，如利多卡因、利多卡因加丁卡因乳膏(lidocaine plus tetracaine cream)(ZRS‑201)或醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；

[0492] (38)NaV1.7阻断剂，如XEN‑402、XEN403、TV‑45070、PF‑05089771、CNV1014802、GDC‑0276、RG7893 BIIB‑074(维克斯崔尔吉(Vixotrigine))、BIIB‑095、ASP‑1807、DSP‑3905、OLP‑1002、RQ‑00432979、FX‑301、DWP‑1706、DWP‑17061、IMB‑110、IMB‑111、IMB‑112以及如WO2011/140425(US2011/306607)、WO2012/106499(US2012196869)、WO2012/112743
(US2012245136)、WO2012/125613(US2012264749)、WO2012/116440(US2014187533)、WO 
2011026240(US2012220605)、US8883840、US8466188,WO2013/109521(US2015005304)、
WO2020/117626和CN111217776中公开的那些，每个申请的全部内容特此通过引用并入；

[0493] (38a)NaV1.7阻滞剂，如(2‑苄基螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基)‑(4‑异丙氧基‑3‑甲基‑苯基)甲酮、2,2,2‑三氟‑1‑[1'‑[3‑甲氧基‑4‑[2‑(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]‑2,4‑二甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]乙酮、[8‑氟‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]‑(4‑异丁氧基‑3‑甲氧基‑苯基)甲酮、1‑(4‑二苯甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑[2‑(3,4‑二甲基苯氧基)乙氧基]丙‑2‑醇、(4‑丁氧基‑3‑甲氧基‑苯基)‑[2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮、[8‑氟‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]‑(5‑异丙氧基‑6‑甲基‑2‑吡啶基)甲酮、(4‑异丙氧基‑3‑甲基‑苯基)‑[2‑甲基‑6‑(1,1,2,2,2‑五氟乙基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,
4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮、5‑[2‑甲基‑4‑[2‑甲基‑6‑(2,2,2‑三氟乙酰基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑羰基]苯基]吡啶‑2‑甲腈、(4‑异丙氧基‑3‑甲基‑苯基)‑[6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢‑2H‑吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮、2,2,2‑三氟‑
1‑[1'‑[3‑甲氧基‑4‑[2‑(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]‑2‑甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,
2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]乙酮、2,2,2‑三氟‑1‑[1'‑(5‑异丙氧基‑6‑甲基‑吡啶‑2‑羰基)‑3,3‑二甲基‑螺[2,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]乙酮、2,2,2‑三氟‑
1‑[1'‑(5‑异戊氧基吡啶‑2‑羰基)‑2‑甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑
6‑基]乙酮、(4‑异丙氧基‑3‑甲氧基‑苯基)‑[2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,
2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮、2,2,2‑三氟‑1‑[1'‑(5‑异戊氧基吡啶‑2‑羰基)‑2,4‑二甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]乙酮、1‑[(3S)‑2,3‑二甲基‑
1'‑[4‑(3,3,3‑三氟丙氧基甲基)苯甲酰基]螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑
6‑基]‑2,2,2‑三氟‑乙酮、[8‑氟‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑
1,4'‑哌啶]‑1'‑基]‑[3‑甲氧基‑4‑[(1R)‑1‑甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2‑三氟‑1‑[1'‑(5‑异丙氧基‑6‑甲基‑吡啶‑2‑羰基)‑2,4‑二甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]乙酮、1‑[1'‑[4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]‑2‑甲基‑螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑6‑基]‑2,2‑二甲基‑丙‑1‑酮、(4‑异丙氧基‑3‑甲基‑苯基)‑[2‑甲基‑6‑(三氟甲基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮、[2‑甲基‑6‑(1‑甲基环丙烷羰基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]‑[4‑(3,
3,3‑三氟丙氧基甲基)苯基]甲酮、4‑溴‑N‑(4‑溴苯基)‑3‑[(1‑甲基‑2‑氧代‑4‑哌啶基)氨磺酰基]苯甲酰胺或(3‑氯‑4‑异丙氧基‑苯基)‑[2‑甲基‑6‑(1,1,2,2,2‑五氟乙基)螺[3,4‑二氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4'‑哌啶]‑1'‑基]甲酮。

[0494] (39)NaV1.8阻断剂，如PF‑04531083、PF‑06372865和如以下申请中公开的那些：WO2008/135826(US2009048306)、WO2006/011050(US2008312235)、WO2013/061205
(US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250
(US2013274243)、WO2014/120808(US2014213616)、WO2014/120815(US2014228371)、
WO2014/120820(US2014221435)、WO2015/010065(US20160152561)、WO2015/089361
(US20150166589)、WO2019/014352(US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、
WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187、WO2020/092667
(US2020140411)、WO2020/261114、WO2020/140959、WO2020/151728、WO2021/032074、
CN112390745、CN111808019、CN112225695、CN112457294、CN112300051、CN112300069、
CN112441969和CN112479996(WO2021/047622)，每个申请的全部内容通过引用特此并入；

[0495] (39a)NaV1.8阻断剂，如4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺、4,5‑二氯‑2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、4,5‑二氯‑2‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺、5‑氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、5‑氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑
1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、4‑氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑
4‑基)苯甲酰胺、5‑氯‑2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)苯甲酰胺、2‑((5‑氟‑2‑羟基苄基)氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑2‑(o‑甲苯基氧基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(2,4‑二氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(2‑氧代‑1,
2‑二氢吡啶‑4‑基)‑2‑(2‑(三氟甲氧基)苯氧基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1H‑吡啶‑4‑基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、[4‑[[2‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯氧基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰]氨基]‑2‑氧代‑1‑吡啶]甲基二氢磷酸酯、2‑(4‑氟‑2‑(甲基‑d3)苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、(4‑(2‑(4‑氟‑2‑(甲基‑d3)苯氧基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺)‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基二氢磷酸酯、3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(2‑氯‑4‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(4‑氯‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、4‑(3‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺)吡啶甲酸、2‑(2,4‑二氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹啉‑3‑甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹啉‑3‑甲酰胺、3‑(2,4‑双氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨磺酰苯基)‑2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉‑3‑甲酰胺、N‑(3‑氨磺酰苯基)‑3‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、5‑(3‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺)吡啶甲酸、3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(吡啶‑4‑基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、3‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氰基苯基)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、N‑(4‑氨基甲酰苯基)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、4‑(3‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺)苯甲酸、N‑(4‑氰基苯基)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)喹喔啉‑2‑甲酰胺、5‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、5‑(2‑(2,4‑二甲氧基苯氧基)‑4,6‑双(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑4,6‑双(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺)苯甲酸、4‑(2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑4‑(全氟乙基)苯甲酰胺)苯甲酸、4‑(4,5‑二氯‑
2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺)苯甲酸、4‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(4‑(叔‑丁基)‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、5‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(4,5‑二氯‑2‑(2,4‑二甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、5‑(4,
5‑二氯‑2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、5‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、4‑(4,5‑二氯‑2‑(4‑氯‑2‑甲氧基苯氧基)苯甲酰胺)苯甲酸、5‑(4,
5‑二氯‑2‑(2,4‑二氟代苯氧基)苯甲酰胺)吡啶甲酸、2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑6‑(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑5‑(二氟甲基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟代苯氧基)‑4‑(全氟乙基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氯‑2‑甲氧基苯氧基)‑4‑(全氟乙基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺、5‑氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、4,5‑二氯‑2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2,4‑二氯‑6‑(4‑氯‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2,4‑二氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4,6‑双(三氟甲基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4,6‑双(三氟甲基)苯甲酰胺、5‑氯‑2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、4,5‑二氯‑2‑(4‑氟代苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯氧基)‑4‑(全氟乙基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、5‑氟‑2‑(4‑氟‑2‑甲基苯氧基)‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、2‑(2‑氯‑4‑氟代苯氧基)‑4‑氰基‑N‑(3‑氨磺酰苯基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨磺酰苯基)‑2‑(4‑(三氟甲氧基)苯氧基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟‑苯基)‑2‑氟‑6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟‑苯基)‑2‑氟‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺、4‑[[2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、4‑[[3‑氯‑2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、4‑[[2‑氟代‑
6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑3‑(二氟甲基)‑2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、4‑[[2‑氟代‑6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑6‑[2‑氯‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑2‑氟代‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[2‑甲基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2,3,4‑三氟‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、N‑(2‑氨基甲酰‑4‑吡啶)‑3‑氟代‑5‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑甲酰胺、4‑[[6‑[2‑(二氟代甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑2‑氟代‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑6‑[3‑氯‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑2‑氟代‑
3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(4‑氨基甲酰‑3‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、4‑[[2‑氟代‑6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑4‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[3‑氟代‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑5‑(1,1,2,2,2)苯甲酰胺、4‑[[4‑(二氟代甲氧基)‑2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑[2‑氟代‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、4‑[[4‑环丙基‑2‑氟代‑6‑[2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑5‑氟代‑2‑[2‑甲氧基‑
4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺、5‑[[2‑氟代‑6‑[2‑(三氘甲氧基)‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺、N‑(3‑氨基甲酰‑4‑氟代‑苯基)‑2‑氟代‑6‑(4‑氟代苯氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺、4‑(2‑氟代‑6‑(2‑甲氧基‑
4‑(三氟甲氧基)苯氧基)‑3‑(三氟甲基)苯甲酰胺)吡啶酰胺或4‑[[2‑氟代‑6‑[3‑氟‑2‑甲氧基‑4‑(三氟甲氧基)苯氧基]‑3‑(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺；

[0496] (40)组合的NaV1.7和NaV1.8阻断剂，如DSP‑2230、Lohocla201或BL‑1021；

[0497] (41)5‑HT3拮抗剂，如昂丹司琼(ondansetron)；

[0498] (42)TPRV 1受体激动剂，如辣椒素(capsaicin) 和其药学上可接受的盐和溶剂化物；

[0499] (43)烟碱受体拮抗剂，如伐尼克兰(varenicline)；

[0500] (44)N型钙通道拮抗剂，如Z‑160；

[0501] (45)神经生长因子拮抗剂，如他尼珠单抗(tanezumab)；

[0502] (46)内肽酶刺激剂，如施日波酶(senrebotase)；

[0503] (47)血管紧张素II拮抗剂，如EMA‑401；

[0504] (48)对乙酰氨基酚(acetaminophen)(包含但不限于静脉内对乙酰氨基酚(例如，))；

[0505] (49)布比卡因(bupivacaine)(包含但不限于布比卡因脂质体可注射悬浮液(例如， )布比卡因ER(Posimir)、布比卡因胶原(Xaracoll)和透皮布比卡因
)；以及

[0506] (50)布比卡因和美洛昔康组合(例如，HTX‑011)。

[0507] 在一个实施例中，另外的适当治疗剂选自V‑116517、普瑞巴林、控释普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine) 氯胺酮/阿米替林局部用乳膏 AVP‑923、吡仑帕奈(Perampanel)(E‑2007)、雷非酰胺(Ralfinamide)、透皮布比卡因
CNV1014802、JNJ‑10234094(卡立氨酯(Carisbamate))、BMS‑954561或ARC‑4558。

[0508] 在另一个实施例中，另外的适当治疗剂选自N‑(6‑氨基‑5‑(2,3,5‑三氯苯基)吡啶‑2‑基)乙酰胺、N‑(6‑氨基‑5‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺或3‑((4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)甲基)氧杂环丁‑3‑胺。

[0509] 在另一个实施例中，所述另外的治疗剂选自：GlyT2/5HT2抑制剂，如欧泊若塞瑞(Operanserin)(VVZ149)；TRPV调节剂，如CA008、CMX‑020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制剂，如布若沃格莱德(Brivoglide)(AYX1)；NGF抑制剂，如他尼珠单抗(Tanezumab)、法司努单抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；Mu阿片激动剂，如克布瑞潘德勒(Cebranopadol)、NKTR181(氧代克德醇(oxycodegol))；CB‑1激动剂，如NEO1940(AZN1940)；咪唑啉12激动剂，如CR4056或p75NTR‑Fc调节剂，如LEVI‑04。

[0510] 在另一个实施例中，所述另外的治疗剂是奥赛利定(oliceridine)或罗哌卡因(ropivacaine)(TLC590)。

[0511] 在另一个实施例中，另外的治疗剂是NaV1.7阻断剂，如ST‑2427或ST‑2578以及在WO 2010129864、WO 2015157559、WO 2017059385、WO 2018183781、WO 2018183782、WO 2020072835和WO 2022036297中公开的那些，每个申请的全部内容特此通过引用并入。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO 2020072835中公开的NaV1.7阻断剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2022036297中公开的NaV1.7阻断剂。

[0512] 在另一个实施例中，另外的治疗剂是ASP18071、CC‑8464、ANP‑230、ANP‑231、NOC‑100、NTX‑1175、ASN008、NW3509、AM‑6120、AM‑8145、AM‑0422、BL‑017881、NTM‑006、TM
Opiranserin(Unafra )、brivoligide、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC‑17536、NFX‑
88、LAT‑8881、AP‑235、NYX 2925、CNTX‑6016、S‑600918、S‑637880、RQ‑00434739、KLS‑2031、MEDI 7352或XT‑150。

[0513] 在另一个实施例中，另外的治疗剂是奥莱维克(Olinvyk)、再瑞莱福(Zynrelef)、赛格兰特斯(Seglenits)、纽姆特姆(Neumentum)、奈维克尔(Nevakar)、HTX‑034、CPL‑01、ACP‑044、HRS‑4800、塔里格(Tarlige)、BAY2395840、LY3526318、益利阿哌科冉特
(Eliapixant)、TRV045、RTA901、NRD1355‑E1、MT‑8554、LY3556050、AP‑325、河豚毒素、奥替那普若日尔若(Otenaproxesul)、CFTX‑1554、呋喃柏德(Otenaproxesul)、iN1011‑N17、JMKX000623、ETX‑801或ACD440。

[0514] 在另一个实施例中，另外的治疗剂是WO2021257490、WO2021257420、WO2021257418、WO2020014246、WO2020092187、WO2020092667、WO2020261114、CN112457294、CN112225695、CN111808019、WO2021032074、WO2020151728、WO2020140959、WO2022037641、WO2022037647、CN112300051、CN112300069、WO2014120808、WO2015089361、WO2019014352、WO2021113627、WO2013086229、WO2013134518、WO2014211173、WO2014201206、
WO2016141035、WO2021252818、WO2021252822和WO2021252820中公开的化合物。

[0515] 在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2013086229中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2013134518中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是
WO2014211173中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2014201206中公开的
化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2016141035中公开的化合物。在一些实施例
中，另外的治疗剂是WO2021252818中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是
WO2021252822中公开的化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2021252820中公开的
化合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是WO2020072835中公开的化合物。在一些实施例
中，另外的治疗剂是WO2022036297中公开的化合物。

[0516] 在另一个实施例中，另外的治疗剂是钠通道抑制剂(也被称为钠通道阻断剂)，如上文鉴定的NaV1.7和NaV1.8阻断剂。

[0517] 存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量可以不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量的范围
可以为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约10％到100％。

[0518] 本发明的化合物和盐或其药学上可接受的组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。因此，另一方面，本发明包含用于涂覆可植入装置的组合物，所述可植入装置包括如上文一般描述的本发明的化合
物或盐以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。在仍另一方面，本发明
包含涂覆有组合物的可植入装置，所述组合物包括如上文一般描述的本发明的化合物或盐
以及本文的类和亚类以及适于涂覆所述可植入装置的载体。美国专利6,099,562、5,886,
026和5,304,121中描述了合适的涂层和经涂覆的可植入装置的一般制备。涂层通常为生物
相容性聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯以及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适面层涂覆，以赋予组合物控释特性。

[0519] 本发明的另一方面涉及抑制生物样品或受试者中的NaV1.8活性，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物或者使所述生物样
品与其接触。如本文所使用的，术语“生物样品”包含但不限于：细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物中获得的活检材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。

[0520] 抑制生物样品中的NaV1.8活性可用于本领域的技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包含但不限于研究生物和病理现象中的钠通道和对新的钠通道抑制剂的比较评
估。

[0521] 本发明的化合物的合成

[0522] 本发明的化合物可以通过实例中描述的方法、其它类似方法和本领域技术人员已知的其它方法由已知材料制备。如本领域技术人员将理解的，下文描述的方法中的中间化
合物的官能团可能需要由合适的保护基团保护。可以根据本领域技术人员众所周知的标准
技术添加或去除保护基团。保护基团的使用详细描述于以下文献中：T.G.M.Wuts等人《, 格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》(第
4版2006)。

[0523] 本发明的化合物的放射性标记的类似物

[0524] 另一方面，本发明涉及本发明的化合物的放射性标记的类似物。如本文所使用的，术语“本发明的化合物的放射性标记的类似物”是指与如本文所述的本发明的化合物相同的化合物，包含其所有实施例，不同的是一个或多个原子已被本发明的化合物中存在的原
子的放射性同位素替代。

[0525] 如本文所使用的，术语“放射性同位素”是指已知经历自发放射性衰变的元素的同3 14 32 35 18 36
位素。放射性同位素的实例包含H、C、P、S、F、Cl等，以及在以下中鉴定出其衰变模式
的同位素：V.S.Shirley和C.M.Lederer,同位素项目,核科学部,劳伦斯伯克利实验室《, 核素表》(1980年1月)。

[0526] 放射性标记的类似物可以以多种有益方式使用，包含用于各种类型的测定，如底3 14
物组织分布测定。例如，氚(H)和/或碳‑14( C)标记的化合物因制备相对简单和可侦测性
优良而可以用于各种类型的测定，诸如底物组织分布测定。

[0527] 另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及放射性标记的类似物的药学上可接受的盐。

[0528] 另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含放射性标记的类似物或其药学上可接受的盐以及药
学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

[0529] 另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及抑制电压门控钠通道的方法以及治疗受试者的各种疾病和病症(包含疼痛)或减轻其
严重程度的方法，所述方法包括施用有效量的放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐
和其药物组合物。

[0530] 另一方面，本发明涉及用于根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例使用的放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物。

[0531] 另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，本发明涉及放射性标记的类似物或其药学上可接受的盐和其药物组合物用于制备药剂的用途。

[0532] 另一方面，根据本文结合本发明的化合物描述的实施例中的任何实施例，所述放射性标记的类似物、其药学上可接受的盐和其药物组合物可以用于组合疗法中。

[0533] 枚举的实施例

[0534] 根据以下详细描述并且通过本公开的实践，本公开的另外的实施例、特征和优点将是显而易见的。本公开的化合物和方法可以描述为以下枚举的条款中的任何条款中的实
施例。应当理解，本文所描述的实施例中的任何实施例可以结合本文所描述的任何其它实
施例使用，只要所述实施例不相互矛盾。

[0535] 1.一种式(I)化合物

[0536]

[0537] 或其药学上可接受的盐，其中：a1 a a

[0538] R 是–(C(R ')2)p–R”、 5元杂芳基、3‑7元杂环烷基、9‑10元芳基或9‑10元杂芳基，其中所述5元杂芳基、所述3‑7元杂环烷基、所述a3
9‑10元芳基或所述9‑10元杂芳基任选地被一个或多个R 取代；

[0539] Ra2是H；

[0540] 或者Ra1和Ra2与它们所连接的氮一起形成3‑10元杂环烷基，其中所述3‑10元杂环a3烷基任选地被一个或多个R 取代；

[0541] 每个Ra'独立地是任选地被OH取代的H或甲基，或者两个Ra'与它们所连接的一个或多个原子一起形成C3‑C6环烷基、3‑7元杂环烷基或氧代；

[0542] Ra”是C3‑C6环烷基、3‑7元杂环烷基、5‑10元杂芳基、苯基、–NR9R10、–OR11或‑CN，其中13
所述5‑10元杂芳基、所述3‑7元杂环烷基或所述苯基任选地被一个或多个R 取代；

[0543] 每个Ra3独立地是卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、3‑7元杂环烷基、–C(O)C1‑C6烷11 9 10 7
基、–OR 、–C(O)NRR 或–S(O)2R，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6卤代烷基、所述3‑7元杂环
11 9 10
烷基或所述–C(O)C1‑C6烷基任选地被一个或多个卤代、–OR 、–CN或–NR R 取代，或者连接a3 a3
到同一个原子的两个R 组合以形成氧代，或者连接到相邻原子的两个R 与它们所连接的
原子一起组合以形成含有至多两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的稠合的3‑7元环；

[0544] X2a是N、N+–O‑或C–R2a；

[0545] X3a是N、N+–O‑或C–R3a；

[0546] X4a是N、N+–O‑或C–R4a；

[0547] X5a是N、N+–O‑、C–R5a或N+–(C1‑C6烷基)Y‑，其中Y‑是单价阴离子；

[0548] X6a是N、N+–O‑或C–R6a；

[0549] R2a是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0550] R3a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、3‑9元杂环烷基、5元杂芳11 9 7 9 7 9 10 7
基、–CN、–OR 、–COOH、–NRC(O)C1‑C6烷基、–S(O)2R 、–S(O)(NR)R、–S(O)NRR 、–S(O)R 或–P(O)(C1–C6烷基)2，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6烷氧基、所述3‑9元杂环烷基、所述5元杂
9 12 9 10 11
芳基或所述–NRC(O)C1‑C6烷基任选地被一个或多个R 、C3‑C6环烷基、–NR R 、–OR 、–CN或
12
任选地被一个或多个R 取代的3‑7元杂环烷基取代；

[0551] R4a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、3‑7元杂环烷基、9 10 11 9 10 9
5‑6元杂芳基、–CN、–C(O)NRR 、–C(O)OH、–OR 、–NRR 、–NR C(O)C1‑C6烷基、–S‑C1‑C6烷
9 7 9 10
基、–S(O)(NR)R 、–S(O)NRR 或–P(O)(C1‑C6烷基)2，其中所述C1‑C6烷基、所述C1‑C6烷氧基、
11
所述3‑7元杂环烷基、所述5‑6元杂芳基或C2‑C6炔基任选地被一个或多个卤代、–OR 、3‑7元
9 10 7
杂环烷基、–NRR 、C1‑C6烷基或–S(O)2R取代；

[0552] R5a是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或–S(O)2R7；

[0553] R6a是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0554] 或者R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成具有下式的环：

[0555]

[0556] R7是C1‑C6烷基或3‑7元杂环烷基，其中所述C1‑C6烷基或所述3‑7元杂环烷基任选地11
被一个或多个–OR 或C1C6烷基取代；

[0557] R8是H或C1‑C6烷基；

[0558] R9和R10各自独立地是H、C1‑C6烷基、3‑7元杂环烷基、C3‑C6环烷基、–OH、–CN或–S(O)7 11 9 10
2R，其中所述C1‑C6烷基任选地被一个或多个–OR 取代，或者R和R 与它们所连接的原子一起形成37元杂环烷基；

[0559] 每个R11独立地是H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、任选地被–OH取代的3‑7元杂环烷基或任选地被–OH取代的3‑7元环烷基；

[0560] 每个R12独立地是卤代、C1‑C6烷基或–OR11，或者两个R12与它们所连接的原子一起组合以形成氧代；

[0561] 每个R13独立地是卤代、C1‑C6烷基或–CONH2，其中所述C1‑C6烷基任选地被一个或多11 13
个–OR 取代，或者两个R 与它们所连接的原子一起组合以形成氧代；

[0562] R4b1和R4b2各自独立地是H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0563] R5b1和R5b2各自独立地是H、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0564] X3c是N或C–R3c；

[0565] X4c是N或C–R4c；

[0566] X5c是N或C–R5c；

[0567] X6c是N或C–R6c；

[0568] R2c是H、–OH、卤代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷1 15 1 15 1 16 17 1
氧基、–L–(C1‑C6亚烷基)–OR 、–L–(C1‑C6亚烯基)–OR 、–L –(C1‑C6亚烷基)–NR R 、–L –
1 2 14
(C1‑C6亚烷基)–N＝S(O)(C1‑C3烷基)2或L–L–R ；

[0569] R14是C3‑C6环烷基、3‑8元杂环烷基、5或6元杂芳基、–C(O)O(C1‑C6烷基)、–COOH或–C16 17
(O)NR R ，其中所述C3‑C6环烷基、所述3‑8元杂环烷基或所述5或6元杂芳基任选地被一个或多个卤代、–OH、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷氧基取代；

[0570] R15是H、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0571] R16和R17各自独立地是H、–OH、C1‑C6烷基或3‑7元杂环烷基；

[0572] R3c是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或–(C1‑C6亚烷基)‑(C1‑C6烷氧基)；

[0573] R4c是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；

[0574] R5c是H、卤代、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；并且

[0575] R6c是H、卤代、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或C1‑C6烷氧基；

[0576] L1是键或O；

[0577] L2是键或C1‑C6亚烷基；并且

[0578] p是1、2或3；

[0579] 条件是X2a、X3a、X4a、X5a和X6a中的不大于两个是N或N+–O；

[0580] 条件是不超过X3c、X4c、X5c和X6c中的一者是N；并且

[0581] 条件是R4a不是CH(OH)–R4a'，其中此时R4a'是任选地被以下取代的H或C1‑C5烷基：一11 9 10 7
个或多个卤代、–OR 、3‑7元杂环烷基、–NRR 、C1‑C6烷基或–S(O)2R。

[0582] 2.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I‑A)

[0583]

[0584] 或其药学上可接受的盐。

[0585] 3.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I‑A‑1)

[0586]

[0587] 或其药学上可接受的盐。

[0588] 4.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I‑B)

[0589]

[0590] 或其药学上可接受的盐。

[0591] 5.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I‑B‑1)

[0592]

[0593] 或其药学上可接受的盐。

[0594] 6.根据条款1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1是a2
并且R 是H。

[0595] 7.根据条款1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1是a2
并且R 是H。

[0596] 8.根据条款1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1是a2
并且R 是H。

[0597] 9.根据条款1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1是5元杂芳基、9至10元芳基或9至10元杂芳基，其中所述5元杂芳基、所述9至10元芳基或所述9至10a3 a2
元杂芳基任选地被一个或多个R 取代；并且R 是H。

[0598] 10.根据条款6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是C‑R2a并且R2a是H，5a 5a 5a 6a 6a 6a
X C–R 并且R 是H，并且X 是C–R 并且R 是H。

[0599] 11.根据条款1至6或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3a是N3a 3a 11 7 9 7 9 10 7
或C‑R ，其中R 是–OR 、–COOH、–S(O)2R、–S(O)(NR)R、–S(O)NRR 或–S(O)R。

[0600] 12.根据条款1至6、10或11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N。

[0601] 13.根据条款1至5、7或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是5a 5a
C–R ，并且R 是H。

[0602] 14.根据条款1至5或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1是5元杂芳基或9至10元杂芳基，其中所述5元杂芳基或所述9至10元杂芳基任选地被一个或多
a3 a2
个R 取代，并且R 是H。

[0603] 15.根据条款1至6、9至12或14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其7 8
中R是甲基，并且R是H或甲基。

[0604] 16.根据条款1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是CH3或OCH3。

[0605] 17.根据条款1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是卤代或C1‑C6烷基。

[0606] 18.根据条款17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是F。

[0607] 19.根据条款17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是CH3。

[0608] 20.根据条款1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是卤代。

[0609] 21.根据条款20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是F。

[0610] 22.根据条款1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H。

[0611] 23.根据条款1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6c是H。

[0612] 24.根据条款1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1和R4b2中的一个是H，并且一个是甲基。

[0613] 25.根据条款1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1和R5b2中的一个是甲基，并且一个是三氟甲基。

[0614] 26.一种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐。

[0615] 27.根据条款1至26中任一项所述的化合物，其呈非盐形式。

[0616] 28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据条款1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款27所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或
媒介物。

[0617] 29.一种药物组合物，其包含根据条款1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款27所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。

[0618] 30.一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据条款1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款27所述的化合物
或根据条款28或29所述的药物组合物。

[0619] 31.根据条款30所述的方法，其中所述电压门控钠通道是NaV1.8。

[0620] 32.一种治疗所述受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科‑马里‑图思综合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据条款1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款27所述的化合物或根据条款28或29所述的药物组合物。

[0621] 33.根据条款32所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的神经性疼痛或减轻所述神经性疼痛的严重程度。

[0622] 34.根据条款33所述的方法，其中所述神经性疼痛包括疱疹后神经痛。

[0623] 35.根据条款33所述的方法，其中所述神经性疼痛包括小纤维神经病。

[0624] 36.根据条款33所述的方法，其中所述神经性疼痛包括特发性小纤维神经病。

[0625] 37.根据条款33所述的方法，其中所述神经性疼痛包括糖尿病性神经病。

[0626] 38.根据条款32所述的方法，其中所述糖尿病性神经病包括糖尿病性周围神经病。

[0627] 39.根据条款32所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻所述肌肉骨骼疼痛的严重程度。

[0628] 40.根据条款39所述的方法，其中所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。

[0629] 41.根据条款32所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的急性疼痛或减轻所述急性疼痛的严重程度。

[0630] 42.根据条款41所述的方法，其中所述急性疼痛包括急性术后疼痛。

[0631] 43.根据条款32所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的术后疼痛或减轻所述术后疼痛的严重程度。

[0632] 44.根据条款43所述的方法，其中所述术后疼痛包括拇囊炎切除术疼痛。

[0633] 45.根据条款43所述的方法，其中所述术后疼痛包括腹壁成形术疼痛。

[0634] 46.根据条款43所述的方法，其中所述术后疼痛包括疝修补术疼痛。

[0635] 47.根据条款32所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的内脏疼痛或减轻所述内脏疼痛的严重程度。

[0636] 48.根据条款30至47中任一项所述的方法，其中用一种或多种另外的治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种另外的治疗剂与用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所
述药物组合物进行的治疗同时施用、在其之前施用或在其之后施用。

[0637] 49.一种根据条款1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据条款27所述的化合物或根据条款28或29所述的药物组合物作为药物的用途。

[0638] 实例

[0639] 一般方法。在适当的氘化溶剂，如二甲亚砜‑d6(DMSO‑d6)中以溶液形式获得1H NMR光谱。

[0640] 通过LC/MS分析测定化合物纯度、保留时间和电喷雾质谱法(ESI‑MS)数据。使用由Waters公司(Waters)制造的Acquity UPLC BEH C8柱(50x 2.1mm，1.7μm颗粒)(pn：186002877)以及(2.1x 5mm，1.7μm颗粒)保护柱(pn：186003978)和在4.45分钟内从2％‑
98％流动相B运行的双梯度进行LC/MS分析。流动相A＝H2O(含0.05％氢氧化铵的10mM甲酸
铵)。流动相B＝乙腈。流速＝0.6毫升/分钟，进样体积＝2μL，并且柱温＝45℃。

[0641] X射线粉末衍射分析：使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix‑3检测器的帕纳科Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司(Malvern PANalytical))以
传输模式在室温下进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。利用铜辐射 在45kV的电
压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载
至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。

[0642] 缩写

[0643] 除非另有说明或上下文另有规定，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

[0644] 缩写 含义

[0645] NMR 核磁共振

[0646] ESI‑MS 电喷雾质谱法

[0647] LC/MS 液相色谱法‑质谱法

[0648] UPLC 超高效液相色谱法

[0649] HPLC/MS/MS 高效液相色谱法/串联质谱法

[0650] IS 内标物

[0651] HPLC 高效液相色谱法

[0652] SCX 强阳离子交换

[0653] SFC 超临界流体色谱法

[0654] ESI 电喷射离子化

[0655] g 克

[0656] mg 毫克

[0657] L 升

[0658] mL 毫升

[0659] μL 微升

[0660] nL 纳升

[0661] mmol 毫摩尔

[0662] hr，h 小时

[0663] min 分钟

[0664] ms 毫秒

[0665] mm 毫米

[0666] μm 微米

[0667] nm 纳米

[0668] MHz 兆赫

[0669] Hz 赫兹

[0670] N 正常(浓度)

[0671] M 摩尔(浓度)

[0672] mM 毫摩尔(浓度)

[0673] μM 微摩尔(浓度)

[0674] ppm 百万分率

[0675] ％w/v 重量‑体积浓度

[0676] AcOH 乙酸

[0677] KtOBu 叔丁醇钾

[0678] t‑BuOH 叔丁醇

[0679] Boc2O 二碳酸二叔丁酯

[0680] Cbz 苄氧羰基

[0681] CDI 1,1'‑羰基二咪唑

[0682] DAST 三氟化二乙氨基硫

[0683] DCM 二氯甲烷

[0684] DCE 二氯乙烷

[0685] DIPEA N,N‑二异丙基乙胺

[0686] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

[0687] DMA N,N‑二甲基乙酰胺

[0688] DMAP 4‑(二甲基氨基)吡啶

[0689] DMF N,N‑二甲基甲酰胺

[0690] DMSO 二甲亚砜

[0691] DRG 背根神经节

[0692] EDCI 1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺

[0693] EtOH 乙醇

[0694] EtOAc 乙酸乙酯

[0695] HATU 1‑[双(二甲基氨基)亚甲基]‑1H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑b]吡啶鎓3‑氧化物六氟磷酸盐

[0696] IPA 异丙胺

[0697] T3P 丙基膦酸酐，即2,4,6‑三丙基‑1,3,5,2,4,6‑三氧杂三偏磷酸

[0698] 2,4,6‑三氧化物,1‑丙烷膦酸酐

[0699] LDA 二异丙基酰胺锂

[0700] m‑CPBA 3‑氯过氧苯甲酸

[0701] MeOH 甲醇

[0702] MeCN 乙腈

[0703] MsCl 甲磺酰氯

[0704] MTBE 甲基叔丁基醚

[0705] NBS N‑溴代琥珀酰亚胺

[0706] NMP N‑甲基吡咯烷酮

[0707] PTSA 对甲苯磺酸

[0708] THF 四氢呋喃

[0709] TBAB 四丁基溴化铵

[0710] TBAF 四丁基氟化铵

[0711] TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基

[0712] TCHF N,N,N',N'‑四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐

[0713] TEA 三乙胺

[0714] TIPS 三异丙基甲硅烷基

[0715] TFA 三氟乙酸

[0716] TFAA 三氟乙酸酐

[0717] RT 室温

[0718] 保留时间 保留时间

[0719] E‑VIPR 电刺激电压离子探针读取器

[0720] HEK 人胚肾

[0721] KIR2.1 内向整流器钾离子通道2.1

[0722] DMEM 杜氏改性伊格尔介质(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)

[0723] FBS 胎牛血清

[0724] NEAA 非必需氨基酸

[0725] HEPES 2‑[4‑(2‑羟乙基)哌嗪‑1‑基]乙磺酸

[0726] DiSBAC6(3) 双‑(1,3‑二己基‑硫代巴比妥酸)三次甲基氧杂菁

[0727] CC2‑DMPE 氯香豆素‑2‑二十四烷酰基磷脂酰乙醇胺

[0728] VABSC‑1 电压测定背景抑制化合物

[0729] HS 人血清

[0730] BSA 牛血清白蛋白

[0731] SEMCl 2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

[0732] STAB 三乙酰氧基硼氢化钠

[0733] TMS 三甲基甲硅烷基

[0734] TBS/TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基

[0735] Ph 苯基

[0736] Ts 甲苯磺酰基

[0737] tBuBrettPhos‑Pd‑G3 甲磺酸[(2‑二叔丁基膦基‑3,6‑二甲氧基‑2',4',6'‑三异丙基‑1,1'‑ 联苯)‑2‑(2'‑氨基‑1,1'‑联苯)]钯(II)酯

[0738] 通用方法A：m‑CPBAN‑氧化物形成(例如，2)

[0739]

[0740] 向5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(1，33mg，0.06971mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加m‑CPBA(55mg，0.2390mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。添加另外的m‑CPBA(55mg，0.2390mmol)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。将粗产物通过快速色谱法(庚烷中的0‑100％EtOAc)进行纯化，并且然后通过制备型反相HPLC(碱性
洗脱液)进一步纯化，以得到呈白色固体的2‑氨基甲酰基‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶1‑氧化物(2，
1
14.9mg，43％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.70(s,1H),10.11(d,J＝4.5Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝4.3Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),
7.21‑7.12(m,2H),5.12(d,J＝10.1Hz,1H),4.25(dd,J＝10.1,7.7Hz,1H),3.94(d,J＝
2.0Hz,3H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),1.60(s,3H),0.78‑0.66(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
489.13232，实验值490.2(M+1) ；488.1(M‑1) ；保留时间：3.17分钟。

[0741] 通用方法B：缩酮的TFA脱保护以得到二醇(例如，3)

[0742]

[0743] 将rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑N‑(2‑(2,2,4‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1.190g，2.185mmol)于DCM(20mL)和TFA(5mL，64.90mmol)中的溶液在环境温度下搅拌。一旦完成，就将混合物用1M NaOH(2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在MeCN和H2O(3:1)中，并且冷冻干燥以得到呈无定形白色固体的rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟丙‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑
1
(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(3，1.0886g，99％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.57(s,
1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.24‑7.06(m,2H),5.09(d,J＝
10.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.59(s,1H),4.25(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),3.95(d,J＝2.3Hz,
3H),3.50(d,J＝5.1Hz,2H),2.85‑2.70(m,1H),1.60(s,3H),1.34(s,3H),0.72(d,J＝
+ ‑
5.6Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值504.16837，实验值505.3(M+1) ；503.5(M‑1) .

[0744] 通用方法D：将硫醚氧化成砜(例如，4)

[0745]

[0746] 向在0℃下搅拌的rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑甲基磺酰基‑4‑吡啶)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(46mg，0.094mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加一份m‑CPBA(53mg，0.24mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后升温至环境温度并搅拌另外2小时。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用DCM(3倍)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离器筒，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(4g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷，于DCM中负载到Telos nm上)纯化以得到黄色油。将油通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)重新纯化，以得到呈米白色固体的rel‑(2S,3R,4R,5S)‑
3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)
1
四氢呋喃‑2‑甲酰胺(4，26.8mg，54％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.92(s,1H),8.65(d,J＝
5.5Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.22‑7.14(m,2H),5.14
(d,J＝10.4Hz,1H),4.29(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),4.25‑4.12(m,2H),3.25(s,3H),2.77(p,
J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),0.78‑0.70(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算+ ‑
值522.12476，实验值523.5(M+1) ；521.5(M‑1) 。

[0747] 通用方法E：缩酮的甲酸脱保护以得到二醇(例如，5)

[0748]

[0749] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑(((S)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(80mg，0.1461mmol)于甲酸(551μL，14.61mmol)中的溶液中添加水(1mL)，并且将混合物加热到50℃持续1小时。将反应混合物冷却并且浓缩到干燥。将产物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)直接纯化，并且冷冻干燥以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑((S)‑2,3‑二羟丙基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟
1
甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(5，30mg，40％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.58(s,1H),7.26‑
7.00(m,2H),6.32(s,1H),5.06(d,J＝10.7Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H),4.62(t,J＝
5.6Hz,1H),4.21(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),3.95(d,J＝2.0Hz,3H),3.64(s,3H),3.26(td,J
＝11.7,10.8,6.3Hz,1H),2.78‑2.66(m,2H),2.58‑2.52(m,1H),1.58(s,3H),0.72‑0.63(m,+
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值507.17926，实验值508.4(M+1) ；保留时间：2.96分钟。

[0750] 通用方法F：将硫醚氧化成亚砜(例如，6、7、8和9)

[0751]

[0752] 步骤1：

[0753] 向在0℃下搅拌的rac‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑甲基磺酰基‑4‑吡啶)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(86mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加m‑CPBA(40mg，0.16mmol)。将反应搅拌10分钟，然后添加另一部分m‑CPBA(10mg)。另外10分钟之后，将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM稀释。将混合物通过相分离器筒，用DCM洗涤水层。将滤液在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(碱性洗脱液)进行纯化，得到rac‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(39.2mg，44％)。ESI‑MS m/z计+ ‑算值492.11423，实验值493.1(M+1) ；491.3(M‑1) 。

[0754] 步骤2：

[0755] 将rac‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(39.2mg，0.080mmol)通过手性SFC纯化。首先使用来自博格仪器公司(Berger Instruments)的Minigram SFC仪器上的5μm粒度，距Daicel 25cm x 10mm的Chiralpak AS‑H柱以分离两种非对映异构体，并且第二次使用来自瑞析科技公司(Regis Technologies)的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱以分离单独的对映异构体以得到：

[0756] 来自分离1的第一洗脱异构体、来自分离2的第一洗脱异构体：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(6，8mg)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.91(s,1H),8.49(d,J＝
5.5Hz,1H),8.09(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.0,5.5,
2.0Hz,1H),6.90(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.03(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.0,
8.1Hz,1H),4.01(d,J＝2.8Hz,3H),2.85(s,3H),2.76(p,J＝7.7Hz,1H),1.69(d,J＝1.5Hz,
+
3H),0.80(dq,J＝7.3,2.3Hz,3H)；ESI‑MS m/z计算值492.11423，实验值493.2(M+1) ；
‑
491.2(M‑1) .

[0757] 来自分离1的第一洗脱异构体、来自分离2的第二洗脱异构体：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(7，6mg)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.49(d,J＝5.5Hz,1H),
8.06(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.0,5.4,2.0Hz,1H),
6.90(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.03(d,J＝11.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.0,8.1Hz,1H),4.01
(d,J＝2.8Hz,3H),2.85(s,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.69(d,J＝1.3Hz,3H),0.87‑0.76
+ ‑
(m,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值492.11423，实验值493.2(M+1) ；491.3(M‑1) .

[0758] 来自分离1的第二洗脱异构体、来自分离2的第一洗脱异构体：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(8，8mg)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.88(d,J＝8.2Hz,1H),
8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(ddd,J＝9.3,5.5,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.12‑
7.03(m,1H),6.90(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.03(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),4.10(ddd,J＝
10.4,8.2,1.7Hz,1H),4.01(d,J＝2.7Hz,3H),2.85(d,J＝2.5Hz,3H),2.79‑2.69(m,1H),
1.72‑1.66(m,3H),0.80(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值492.11423，实验值+ ‑
493.1(M+1) ；491.2(M‑1) .

[0759] 来自分离1的第二洗脱异构体、来自分离2的第二洗脱异构体：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(9，8mg)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.85(s,1H),8.49(d,J＝
5.5Hz,1H),8.06(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.2,5.4,
2.0Hz,1H),6.90(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.03(d,J＝11.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.1,
8.1Hz,1H),4.01(d,J＝2.8Hz,3H),2.85(d,J＝3.1Hz,3H),2.76(p,J＝7.6Hz,1H),1.69(d,
J＝1.4Hz,3H),0.79(dt,J＝7.5,2.3Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值492.11423，实验值
+ –
493.1(M+1) ；491.2(M‑1) .

[0760] 通用方法G：通过硫醚氧化形成亚砜亚胺(例如，10和11)

[0761]

[0762] 步骤1：

[0763] 向rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑甲基磺酰基‑4‑吡啶)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(85mg，0.16mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)苯(145mg，0.45mmol)和氨基甲酸铵(28mg，0.36mmol)。将反应在环境温度下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。将残余物在DCM与饱和Na2CO3水溶液之间分配，分离层，并且将水层用DCM(x 3)萃取。将合并的有机层通过相分离器筒，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(4g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷，于DCM中负载到Telos nM上)
纯化以得到rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑[2‑(甲基
1
亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(65.8mg，75％)。H NMR
(500MHz,DMSO‑d6)δ10.89(s,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.36(dd,J＝4.3,2.0Hz,1H),
7.82(ddd,J＝5.7,3.8,2.1Hz,1H),7.22‑7.14(m,2H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.37‑4.27
(m,2H),4.26‑4.12(m,2H),3.12(d,J＝1.0Hz,3H),2.77(p,J＝7.4Hz,1H),1.62(s,3H),
1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.79‑0.69(m,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值521.14075，实验值522.6+ ‑
(M+1) ；520.6(M‑1) .

[0764] 步骤2：

[0765] 将rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑[2‑(甲基亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(63.8mg，0.1165mmol)通过手性SFC纯化[体系：来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱，MeOH，20mM NH3]以得到：

[0766] 第一洗脱异构体(室温＝5.04分钟)：呈白色固体的rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(S‑甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(10，25mg)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.89(s,1H),8.57(d,J＝
5.5Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.22‑7.11(m,2H),5.12
(d,J＝10.4Hz,1H),4.36‑4.24(m,2H),4.24‑4.10(m,2H),3.12(d,J＝1.0Hz,3H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.78‑0.67(m,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算+
值521.14075，实验值522.6(M+1) ；520.6(M‑1)

[0767] 第二洗脱异构体(室温＝5.75分钟)：呈白色固体的rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(S‑甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(11，25mg)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.90(s,1H),8.57(d,J＝
5.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.23‑7.07(m,2H),5.12
(d,J＝10.4Hz,1H),4.38‑4.27(m,2H),4.27‑4.07(m,2H),3.12(d,J＝1.1Hz,3H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.79‑0.65(m,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算+ ‑
值521.14075，实验值522.5(M+1) ；520.6(M‑1) .

[0768] 通用方法H：亚砜亚胺的甲基化(例如，12)

[0769]

[0770] 向在氮气气氛下在环境温度下搅拌的rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑[2‑(甲基亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(14.4mg，0.027mmol)于DCM(2mL)中的溶液中分批添加四氟硼酸三甲基氧鎓(5mg，0.034mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌过夜，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭。将层分离，将水层用DCM(3x 5mL)萃取，并且使合并的有机层通过相分离器筒。将滤液在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(碱性洗脱液)进行纯化，得到rel‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑
1
(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(12，10.2mg，68％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.87(s,
1H),8.60(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.23‑
7.08(m,2H),5.10(d,J＝10.3Hz,1H),4.28(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),4.16(ddd,J＝16.4,
8.1,6.7Hz,2H),3.14(s,3H),2.75(p,J＝7.5Hz,1H),2.44(s,3H),1.60(s,3H),1.34(t,J＝
19
7.0Hz,3H),0.72(d,J＝7.0Hz,3H)ppm；F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑73.37,‑13 8.18(d,J＝+
22.5Hz),‑154.54(d,J＝22.2Hz)ppm；ESI‑MS m/z计算值535.15643，实验值537.5(M+1) ；
‑
534.5(M‑1) .

[0771] 通用方法I：使用TFA的Boc脱保护(例如，13)

[0772]

[0773] 向在环境温度下搅拌的((4‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)‑5‑氟吡啶‑2‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸rel‑叔丁酯(10.3mg，0.017mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(50μL，0.65mmol)。将反应搅拌72小时，然后添加另外的DCM(1mL)和TFA(15μL)。5小时后，将反应在真空中浓缩，并通过SCX‑2筒，用MeOH洗涤，并且用2M甲醇氨洗脱产物。通过反相制备型HPLC(碱性洗脱液)进行纯化，得到rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑((甲基氨基)甲
1
基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(13，5.9mg，63％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.1Hz,
1H),6.91(q,J＝8.7Hz,1H),5.04(d,J＝11.0Hz,1H),4.11‑4.05(m,1H),4.01(d,J＝2.7Hz,
3H),3.77(s,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.68(s,3H),0.90‑0.67(m,3H)ppm；
+
ESI‑MS m/z计算值491.16437，实验值492.9(M+1) .

[0774] 通用方法J：用TBAF脱保护甲硅烷基(例如，14)

[0775]

[0776] 在0℃下，将TBAF于THF中的溶液(300μL，1M，0.3000mmol)添加到rel‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑[2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]‑4‑吡啶]‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(52mg，0.09049mmol)于2‑甲基四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液，并且将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水(1mL)淬
灭，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将材料通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)进行纯化。将馏分收集并且冷冻干燥以得到呈白色固
体的rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑
1
二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(14，23.5mg，56％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ
10.58(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.71(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝5.5,
2.2Hz,1H),7.20‑7.12(m,2H),5.39(s,1H),5.09(d,J＝10.3Hz,1H),4.50(s,2H),4.25(dd,
J＝10.3,7.6Hz,1H),3.96(d,J＝2.1Hz,3H),2.78(p,J＝7.5Hz,1H),1.60(s,3H),0.74(dd,
19
J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm；F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑73.38,‑138.09(d,J＝21.1Hz),‑
+
154.91(d,J＝21.3Hz)ppm；ESI‑MS m/z计算值460.14215，实验值461.7(M+1) ；459.7(M‑‑
1) ；保留时间：3.13分钟。

[0777] 通用方法K：经由还原胺化的N‑甲基化(例如，15)

[0778]

[0779] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(((1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基)甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(17.7mg，
0.03244mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加甲醛，37％水溶液(104μL，3.775mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.07585mmol)，然后在环境温度下搅拌。将反应混合物用
EtOAc(2mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤，然后负载到SCX筒上，并且用MeOH(10mL)，然后是MeOH(10mL)中的2M氨进行洗涤。将氨洗涤物在减压下浓缩，然后冻干，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(((1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑基)(甲基)氨基)甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑
1
2‑甲酰胺(15，12.0mg，62％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.59(s,1H),8.30(s,1H),7.61(s,
1H),7.55(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.17(td,J＝9.5,7.5Hz,1H),7.13‑7.07(m,1H),5.08(d,
J＝10.3Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),3.95(d,J＝2.1Hz,3H),3.64(s,2H),3.29‑
3.23(m,6H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),2.10(s,2H),1.59(s,3H),1.07(s,6H),0.76‑0.68(m,
+
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值559.24695，实验值560.1(M+1) ；保留时间：2.97分钟。

[0780] 通用方法L：酯的胺化(例如，1)

[0781]

[0782] 将5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶甲酸甲酯(19，70mg，0.1276mmol)于氨(甲醇中的7M)中的溶液(1mL，7M，7.0000mmol)在室温下搅拌过夜，并且然后在真空中浓缩以得到无色油。将粗材料通过反相色谱法(12g C18，含有0.1％氢氧化铵的水中的含有0.1％氢氧化铵的30至80％乙腈)纯化，以得到呈白色固体的5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲
1
基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(1，32mg，52％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.68(q,J＝1.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.19‑8.15(m,2H),7.71(d,J＝14.0Hz,1H),7.10‑
7.06(m,1H),6.93‑6.87(m,1H),5.53(s,1H),5.04(d,J＝11.0Hz,1H),4.10(dd,J＝10.9,
7.9Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),2.79‑2.72(m,1H),1.69(s,3H),0.80‑0.78(m,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值473.1374，实验值474.1(M+1) ；保留时间：2.42分钟。

[0783] 通用方法M：用TFA脱保护甲硅烷基(例如，17)

[0784]

[0785] 将rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑N‑(7‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑3‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(13.5mg，0.02247mmol)溶解于DCM(1.0mL)和水(100μL)，然后添加TFA(150μL，
1.947mmol)。使所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应加热到35℃并搅拌另外3小时，然后使其在室温下搅拌另外72小时。将反应混合物在真空中浓缩并用MeOH共沸以去除过量
的TFA。将所得残余物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)进行纯化，以得到呈白色固体的
rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(7‑羟基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]
1
吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(17，8.1mg，74％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.32(s,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.20‑
7.11(m,2H),5.25(d,J＝5.5Hz,1H),5.08(d,J＝10.3Hz,1H),4.89‑4.84(m,1H),4.23(dd,J
＝10.3,7.7Hz,1H),3.94(d,J＝2.0Hz,3H),2.94‑2.86(m,1H),2.79‑2.66(m,2H),2.37‑
2.28(m,1H),1.85‑1.77(m,1H),1.60(s,3H),0.73(d,J＝6.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值+ ‑
486.1578，实验值487.6(M+1) ；485.5(M‑1) ；保留时间：3.25分钟。

[0786] 通用方法N：用HCl脱保护甲硅烷基(例如，18)

[0787]

[0788] 将HCl(60μL，37％w/v，0.6089mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑N‑(6‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哒嗪‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(40mg，0.06949mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。将混合物在真空下浓缩，并且通过碳酸氢钠筒过滤，用甲醇洗涤。将滤液在真空下浓缩，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(6‑(羟甲基)哒嗪‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(18，1
24.6mg，75％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ10.68(s,1H),9.53(s,1H),8.57(s,1H),7.12(s,
1H),6.95‑6.83(m,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),5.00(d,J＝6.7Hz,2H),4.25(s,1H),4.03‑
3.96(m,3H),2.75(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.71(s,3H),0.79(d,J＝7.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS + ‑
m/z计算值461.1374，实验值462.6(M+1) ；460.5(M‑1) ；保留时间：3.0分钟。

[0789] 通用方法O：酯水解成酸(例如，19)

[0790]

[0791] 向5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶甲酸甲酯(1.54g，2.680mmol)于MeOH(10mL)中的悬浮液中添加LiOH水溶液(5.4mL，2M，10.80mmol)，然后在环境温度下搅拌1.5小时。然后将反应用1M HCl水溶液(20mL)酸化到pH 1，并且添加水(10mL)，然后用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色玻璃的5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶甲酸(1.12g，86％)。出于特征，将此材料的50mg样品通过制备型反相HPLC(碱性洗脱
液)重新纯化，以得到呈白色固体的5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑
1
二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶甲酸(19，31mg)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.69(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,
1H),7.16(dd,J＝8.6,4.5Hz,2H),5.14(d,J＝10.3Hz,1H),4.26(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),
3.95(d,J＝2.0Hz,3H),2.77(p,J＝7.6Hz,1H),1.61(s,3H),0.73(d,J＝4.7Hz,3H)
+ ‑
ppm.ESI‑MS m/z计算值474.1214，实验值475.3(M+1) ；473.2(M‑1) ；保留时间：2.5分钟。

[0792] 通用方法P：用LiAlH4将酯还原为醇(例如，20)

[0793]

[0794] 将5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸甲酯溶解于THF(3mL)中，并且用LiAlH4(于THF中)(375μL，1M，0.3750mmol)进行处理。将混合物在氮气下在室温下搅拌。将反应用MeOH淬灭并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4,
1
5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(20，37.2mg，26％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ
10.15(s,1H),7.19(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),6.11(s,1H),5.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.92(t,J
＝5.8Hz,1H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),4.20(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.95(d,J＝2.0Hz,
3H),3.50(s,3H),2.75(t,J＝7.5Hz,1H),1.61(s,3H),0.80‑0.68(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计+
算值463.15305，实验值464.3(M+1) ；保留时间：3.04分钟。

[0795] 通用方法Q：Cu催化的C‑N偶联(例如，21)

[0796]

[0797] 将(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(60mg，0.1613mmol)、N,N'‑二甲基乙烷‑1,2‑二胺(10μL，0.09393mmol)、碳酸铯(105mg，0.3223mmol)和(5‑溴‑1‑甲基‑咪唑‑2‑基)甲醇(42mg，0.2199mmol)悬浮于二噁烷(1mL)中。在添加CuI(9mg，0.04726mmol)之前，将反应混合物脱气并用氮气吹扫。将小瓶密封并且在100℃下加热18小时，并且然后在环境温度下加热2天。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并且在真空下浓缩。将材料通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)进行纯化以得到黄色油。将油吸收在MeOH中并负载到SCX‑2(2g)筒上。将筒用MeOH(25ml)冲洗，并且然后将产物用MeOH(30ml)中的2MNH3洗脱。将碱性洗脱液在真空中浓缩并使用来自大
赛璐公司(Daicel)的5μm粒度，25cm x 20mm的Chiralpak ID柱通过非手性SFC进一步纯化，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑
1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(21，6mg，8％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.90(s,1H),7.30‑7.11(m,2H),6.66(s,1H),5.21(s,1H),5.10(d,J＝10.6Hz,1H),
4.40(s,2H),4.18(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),3.94(d,J＝2.1Hz,3H),3.28(s,3H),2.74(p,J
＝7.6Hz,1H),1.61(s,3H),0.74(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值463.15305，实验
+ ‑
值464.0(M+1) ；462.0(M‑1) ；保留时间：2.91分钟。

[0798] 通用方法R：经由氢化的苄基脱保护(例如，22)

[0799]

[0800] 将rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑N‑(5‑(2‑(苄氧基)‑1‑(甲基氨基)乙基)‑2‑氟苯基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(20mg，
0.0327mmol)于EtOH(20mL)中的溶液使用真空/氮气循环用氮气冲洗三次。添加Pd/C
(100mg，0.94mmol)，并将溶液再次置于氮气下。将混合物置于氢气气球下，并且搅拌过夜。
然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(12g SiO2，用0至100％EtOAc/庚烷洗脱)进行纯化。将产物馏分合并并且在真空下浓缩，以得到呈白色固体的rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(2‑羟基‑1‑(甲基氨基)乙
1
基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(22，11mg，60％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.46(s,1H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),7.19(s,2H),5.38(d,J＝
10.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.31(d,J＝5.7Hz,1H),4.27(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),3.96(s,
3H),3.72(dq,J＝28.6,6.0,5.5Hz,2H),3.28(s,1H),2.79(p,J＝7.2Hz,1H),2.44(s,3H),
+
1.61(s,3H),0.74(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值521.1749，实验值523.4(M+1) ；
保留时间：3.26分钟。

[0801] 通用方法S：用胺进行的醇甲酰化和置换(例如，23)

[0802]

[0803] 步骤1：

[0804] 将DCM(2mL)中的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(14，200mg，0.4344mmol)在氮气下在冰浴中冷却，然后添加三乙胺(150μL，1.076mmol)，然后添加甲磺酰氯(50μL，0.6460mmol)。将反应浓缩以得到甲磺酸[4‑[[(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]‑2‑吡啶]甲酯(三乙胺盐)
(277.9mg，100％)，将其用于以下步骤而不需要纯化。

[0805] 步骤2：

[0806] 向甲磺酸4‑[[(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]‑2‑吡啶]甲酯(三乙胺盐)(100mg，0.1563mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加(3R)‑四氢呋喃‑3‑胺(45mg，0.5165mmol)。将反应混合物密封并在70℃下加热持续5小时。然后将反应过滤并且通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯化，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑((((R)‑四氢呋喃‑3‑
1
基)氨基)甲基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(23，34.2mg，41％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.55(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.30‑7.06(m,2H),5.09(d,J＝10.3Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.6Hz,
1H),3.96(d,J＝2.0Hz,3H),3.82‑3.58(m,5H),3.44(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.29(dd,J＝
5.2,1.7Hz,1H),2.78(p,J＝7.5Hz,1H),2.39(d,J＝22.7Hz,1H),1.93(dq,J＝12.5,7.2Hz,
1H),1.74‑1.63(m,1H),1.60(s,3H),0.73(dd,J＝7.3,2.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
529.2，实验值530.3(M+1) ；保留时间：3.2分钟。

[0807] 通用方法T：用亲核试剂进行的乙烯基环氧化和开环(例如，24)

[0808] 以及

[0809] 步骤1：

[0810] 将NBS(860mg，4.832mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑乙烯基‑4‑吡啶)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(2.21g，4.659mmol)于水(30mL)和t‑BuOH(15mL)中的搅拌悬浮液中。在添加完成之后，将反应加热到45℃持续1小时。向混合物中添加二噁烷(10mL)(以有助于溶解度)。然后使反应混合物在
45℃下搅拌另外1小时。将反应混合物冷却到0℃，逐滴添加NaOH(560mg，14.00mmol)于水
(9mL)中，并将混合物在0℃下搅拌另外10分钟。然后将反应用EtOAc(50mL)稀释并在水
(50mL)上倒入。将有机层分离，并将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水
(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(80g SiO2，用0至
60％EtOAc/庚烷洗脱)进行纯化，以得到呈米白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋
1
喃‑2‑甲酰胺(1.086g，48％)作为环氧基位置处的差向异构体的混合物。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.84(s,1H),8.40‑8.39(m,1H),8.24(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),7.11‑7.06(m,1H),
6.95‑6.88(m,1H),5.04(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),4.11‑4.06(m,1H),4.01(d,J＝2.9Hz,
3H),3.92‑3.89(m,1H),3.10(ddd,J＝5.8,4.1,3.0Hz,1H),2.93(ddd,J＝9.9,5.8,2.5Hz,
1H),2.80‑2.72(m,1H),1.68(s,3H),0.81‑0.77(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值490.13272，+
实验值490.7(M+1) ；489.0(M‑1)‑；保留时间：4.24分钟。

[0811] 步骤2：

[0812] 使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 20mm的Chiralpak IG柱进行的(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,
5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1.00g，2.039mmol)的SFC分离，得到：

[0813] 第一洗脱异构体(保留时间＝4.06分钟)：rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢+
呋喃‑2‑甲酰胺(348mg，33％)。ESI‑MS m/z计算值490.13272，实验值490.6(M+1) ；488.9‑
(M‑1) ；保留时间：3.54分钟。

[0814] 第二洗脱异构体(保留时间＝5.04分钟)：rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢+
呋喃‑2‑甲酰胺(377mg，35％)。ESI‑MS m/z计算值490.13272，实验值490.7(M+1) ；488.9‑
(M‑1) ；保留时间：3.54分钟。

[0815] 步骤3：

[0816] 将rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(通过SFC得到的第一洗脱异构体，50mg，0.09992mmol)溶解于甲苯(2.0mL)中，并且添加TBAF(于THF中)(1.0mL，1M，1.000mmol)。使所得混合物在80℃下搅拌1小时，并且然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并且通过快速柱色谱法(12g SiO2，用0至100％EtOAc/庚烷洗脱)进
行纯化。将混合物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)进一步纯化，以得到呈白色固体的
rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑氟‑2‑(2‑氟‑1‑羟乙基)吡
1
啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(24，4.9mg，9％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.27(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.22‑
7.15(m,2H),5.95(d,J＝5.0Hz,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),4.82‑4.74(m,1H),4.62(ddd,
J＝47.7,9.5,3.1Hz,1H),4.48(ddd,J＝47.7,9.5,6.0Hz,1H),4.25(dd,J＝10.4,7.6Hz,
1H),3.95(s,3H),2.81‑2.73(m,1H),1.61(s,3H),0.73(d,J＝5.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计+ ‑
算值510.13895，实验值510.9(M+1) ；509.0(M‑1) ；保留时间：3.42分钟。

[0817] 实例1

[0818] rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(25)和rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(26)

[0819]

[0820] 步骤1：

[0821] 将NEt3(7.7mL，55.2mmol)添加到2‑二氮杂‑3‑氧代‑戊酸乙酯(6.69g，39.3mmol)于DCM(80mL)中的溶液中，同时在0℃下在氮气下搅拌。在5分钟内逐滴添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(8.5mL，47.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌另外30分钟。将反应混合物用戊烷(100mL)稀释，分离层，并将有机相用稀碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到呈红色油的(Z)‑2‑二氮杂‑3‑三甲基甲硅烷基氧1
基‑戊‑3‑烯酸乙酯(9.4g，99％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ5.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.22(s,9H)ppm.

[0822] 步骤2：

[0823] 经由套管向在‑78℃下搅拌的1,1,1‑三氟丙‑2‑酮(8mL，89.4mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TiCl4(70mL，1M于DCM中，70.00mmol)。在15分钟内向所得溶液中逐滴添加(Z)‑2‑重氮‑3‑三甲基甲硅烷基氧基‑戊‑3‑烯酸乙酯(36.1g，31.3％w/w，46.6mmol)于40mL的DCM中的溶液。在100分钟后，将反应用水小心地淬灭，允许温度缓慢升高，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(330g SiO2，0至
20％EtOAc/庚烷)纯化，得到2‑重氮‑6,6,6‑三氟‑5‑羟基‑4,5‑二甲基‑3‑氧代‑己酸乙酯
1
(8.82g，67％)，将其作为溶液储存在甲苯中。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ4.33(q,J＝7.1Hz,
2H),4.14(q,J＝7.0Hz,1H),3.98(s,1H),1.43(q,J＝1.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),
+
1.31(dq,J＝7.0,1.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值282.08273，实验值283.1(M+1)；281.0‑
(M‑1) 。

[0824] 步骤3：

[0825] 将四乙酸铑(245mg，0.55mmol)于苯(32mL)中的溶液在回流下加热10分钟，然后经由加料漏斗缓慢添加2‑重氮‑6,6,6‑三氟‑5‑羟基‑4,5‑二甲基‑3‑氧代‑己酸乙酯(10g，
35.4mmol)于苯(13mL)中的溶液，同时回流60分钟。然后将混合物在真空下浓缩，以得到
rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑氧代‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(9.0g，100％)作为含有残留催化剂的绿色残余物，并且作为在酯附近的位置处的差向异构体的混合物。此材
1
料不经进一步纯化即可使用。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ4.83‑4.57(m,1H),4.38‑4.16(m,
2H),2.60(dddd,J＝9.3,8.2,5.6,1.4Hz,1H),1.73‑1.63(m,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),
1.24(ddq,J＝6.4,4.1,1.9Hz,3H)ppm.

[0826] 步骤4：

[0827] 向在‑78℃下搅拌的rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑氧代‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(48g，188.83mmol)于DCM(400mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(29.680g，40mL，
229.64mmol)。在1小时内，在相同温度下，将三氟甲磺酸三氟甲基磺酰基酯(53.440g，32mL，
189.41mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分
钟，然后用100mL饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层分离，并将水层用DCM(160mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到rac‑(4R,5R)‑2,3‑二甲基‑2‑(三氟甲
1
基)‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(71g，97％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.38‑4.32(m,2H),3.29‑3.23(m,1H),1.64(s,3H),1.37‑1.33(m,6H)ppm.

[0828] 步骤5：

[0829] 在氩气气氛下，向rac‑(4R,5R)‑2,3‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑4‑(三氟甲基磺酰氧基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(26g，67.311mmol)于甲苯(130.00mL)中的搅拌溶液中添加(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)硼酸(14g，74.5mmol)，然后添加K3PO4(100mL，2M，200.00mmol)。在添加四(三苯基膦)钯(0)(4g，3.46mmol)之前，将反应脱气。在进一步脱气之后，将反应在100℃下加热2小时。将反应物在水中稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈6:1非对映异构体混合物的4‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2,3‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(24.4g，93％)，并且主要异构体据信是rac‑(4R,5R)‑4‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2,3‑1
二甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯。主要异构体：H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.88‑
6.79(m,2H),4.17‑4.09(m,2H),3.90(s,3H),3.46(q,J＝7.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.12(t,J
1
＝7.4Hz,3H),1.06(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.次要异构体H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.88‑
6.79(m,2H),4.17‑4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.76‑3.71(m,1H),1.51(s,3H),1.12(t,J＝
7.4Hz,3H),0.99(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值380.1047，实验值381.02(M+
+1) 。

[0830] 步骤6：

[0831] 向4‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2,3‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(110g，243.0mmol)于DCM(360mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加BBr3(370mL，1M，370.0mmol)。完成后，将混合物通过添加水和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取水层，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物在环境温度下溶解于DCM(430mL)
中，并添加TFA(40mL，519.2mmol)，然后将反应加热至45℃。完成后，将混合物通过添加碳酸氢钠水溶液淬灭，并且用DCM萃取水层，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到呈5:1非对映异构体混合物的所需产物。通过将粗产物溶解于最小可能量的DCM中并在此溶液的顶部
添加庚烷层(液体‑液体扩散)来进行重结晶。大约1小时后，获得来自第一结晶和第二结晶的56.5g(d.r.97:3syn:anti)，并且获得来自第三结晶的另外的4.6g(d.r.96:4syn:anti)。
合并第一批至第三批，以得到6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑1H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(61g，78％)，并且主要异构体据信是rac‑(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟+
甲基)‑1H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮。ESI‑MS m/z计算值320.04718，实验值321.5(M+1) ；
‑
319.6(M‑1) 。

[0832] 步骤7：

[0833] 将rac‑(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑1H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(30g，93.69mmol)溶解于EtOAc(400mL)中，并在环境温度下与活性炭(6g，499.6mmol)(0.2g/g的底物)一起搅拌4小时30分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到白色固体。在2.25L Parr瓶中将白色固体悬浮于MeOH(600mL)中并添加到Pd(OH)2(13.62g，20％w/w，19.40mmol)于MeOH(150mL)中的悬浮液中。将所得混合物在Parr氢化器中在60psi的氢气压力下振荡过夜。将悬浮液在氮气气氛下通过硅藻土过滤，用MeOH冲洗，并且然后用EtOAc冲洗，并且将所得滤液在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,
5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯
1
(32.75g，99％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ7.05(ddq,J＝9.4,5.9,1.9Hz,1H),6.57(ddd,J＝10.0,9.0,7.6Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.49(s,3H),
3.01‑2.86(m,1H),1.50(q,J＝1.2Hz,3H),0.89(dq,J＝7.6,1.9Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计
‑
算值354.08905，实验值353.3(M‑1) 。

[0834] 步骤8：

[0835] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(60.8g，171.6mmol)于THF(620mL)中的溶液冷却到1℃，并且在10分钟内添加叔丁醇钾(65.0472g，579.7mmol)，将内部温度保持低于10℃。将混合物在0℃下搅拌另外5分钟，并且然后将混合物略微温热。当温度达到13℃时，将反应用冰浴再次冷却，然后添加2M HCl(365mL，至pH 1)，将内部温度保持在15℃以下。添加水(300mL)，分离各层，并用EtOAc(110mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑1
(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(58.22g，100％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ7.00(ddd,J＝
8.4,5.6,2.3Hz,1H),6.69(ddd,J＝10.1,8.8,7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.5Hz,1H),4.18
(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),2.83(p,J＝7.5Hz,1H),1.59(q,J＝1.2Hz,3H),0.76(dq,J＝7.2,
‑
2.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值340.0734，实验值339.0(M‑1) 。

[0836] 步骤9：

[0837] 向rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(58.39g，171.6mmol)于乙腈(300mL)中的溶液中添加K2CO3(82.6g，597.7mmol)和MeI(37mL，594.3mmol)。将反应加热到80℃(内部温度达到61℃)持续5小时，然后冷却到环境温度并用DCM(350mL)稀释。将混合物过滤，用更多的DCM(350mL)洗涤滤饼，并且将滤液在真空中浓缩，以得到含有一些残余K2CO3的呈橙色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(64.7g，
1
100％)。此材料不经进一步纯化即可用于下一步骤。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.91(ddd,J＝7.6,5.7,1.9Hz,1H),6.85(td,J＝9.1,7.2Hz,1H),4.91(d,J＝10.2Hz,1H),4.13(dd,J＝
10.2,8.0Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),3.71(s,3H),2.72(p,J＝7.7Hz,1H),1.62(q,J＝
1.2Hz,3H),0.76(dq,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.

[0838] 步骤10：

[0839] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(63.2g，171.6mmol)溶解于MeOH(500mL)和水(300mL)中。添加LiOH.H2O(14.8882g，354.8mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将MeOH在真空中去除，并将混合物在MTBE(320mL)中稀释。添加2M HCl(440mL)以达到pH 1，分离层并用
MTBE(100mL)萃取水层两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)
1
四氢呋喃‑2‑甲酸(60.3g，99％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.96(s,1H),7.40‑6.82(m,
2H),4.96(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),4.08(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.93(d,J＝2.2Hz,3H),
2.67(p,J＝7.7Hz,1H),1.59‑1.49(m,3H),0.77‑0.63(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
‑
354.08905，实验值353.1(M‑1) 。

[0840] 步骤11：

[0841] 向在氮气下在0℃下搅拌的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(100mg，0.2823mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMF(2.2μL，0.02841mmol)并且小心添加草酰氯(75μL，0.8598mmol)。观察到气体逸出。
将反应温热到环境温度，并且搅拌15分钟，然后在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM(3mL)
中，并且在0℃下在5分钟内逐滴添加到哒嗪‑4‑胺(40mg，0.4206mmol)、DMAP(1.75mg，
0.01432mmol)和NEt3(120μL，0.8610mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。使反应温热到环境并搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用2MHCl溶液(50mL)洗涤，使用相分离筒干燥并在真空中浓缩。然后将材料通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯化，以得到rac‑(2R,3S,
4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋+ ‑
喃‑2‑甲酰胺。ESI‑MS m/z计算值431.12683，实验值432.7(M+1) ；430.8(M‑1) ；保留时间：
3.15分钟。

[0842] 步骤12：

[0843] rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的对映异构体通过手性SFC分离(在来自沃特世公司
(Waters Corp.)的UPC2‑SFC仪器上使用来自瑞析科技公司的3‑5μm粒度，5.0cm x 3.0mm的(R'R)Whelk O‑1柱，以及溶剂A：液态CO2[58‑60巴/40；溶剂B：具有20mM NH3的甲醇HPLC级)以得到：

[0844] 第一洗脱异构体(保留时间＝3.25分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(25，6.1mg，+ ‑10％)ESI‑MS m/z计算值431.12683，实验值432.7(M+1) ；430.8(M‑1)；保留时间：3.15分钟。

[0845] 第二洗脱异构体(保留时间＝7.15分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(26，6.5mg，1
10％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ9.08(s,1H),8.90(s,1H),8.59(s,1H),7.92(s,1H),6.90
(d,J＝7.9Hz,1H),6.79‑6.70(m,1H),4.90(d,J＝10.4Hz,1H),3.96(t,J＝9.2Hz,1H),3.85
(d,J＝2.7Hz,3H),2.64‑2.57(m,1H),1.82(s,3H),0.67‑0.61(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算+ ‑
值431.12683，实验值432.7(M+1) ；430.8(M‑1) ；保留时间：3.15分钟

[0846] 使用与实例1中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0847]

[0848]

[0849]

[0850]

[0851]

[0852]

[0853]

[0854] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法B作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0855]

[0856]

[0857]

[0858] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体，并且使用类似于通用方法N的条件用于甲硅烷基脱保护作为最终步
骤：在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[0859]

[0860]

[0861] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法D作为SFC前的倒数第二步骤。在下表中，“MS 
r.t.”代表质谱保留时间。

[0862]

[0863]

[0864]

[0865] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用2‑(甲硫基)吡啶‑4‑胺，并且使用通用方法F代替步骤12。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0866]

[0867]

[0868]

[0869] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用2‑(甲硫基)吡啶‑4‑胺。然后用通用方法G(使用1:1MeOH和DCM作为步骤1的溶剂)代替步骤12。将对映异构体通过手性SFC分离作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0870]

[0871]

[0872]

[0873] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法I作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0874]

[0875]

[0876]

[0877] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用以下所述的2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶‑4‑胺，并且使用通用方法J作为最终步骤：

[0878] 向rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(150mg，0.3895mmol)于2‑甲基四氢呋喃(5mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(45μL，0.86M，0.03870mmol)作为THF中的溶液并小心地添加草酰氯(70μL，0.8024mmol)。将混合物搅拌，并且在30分钟内升温到环境温度。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于2‑甲基四氢呋喃(3mL)中。将此溶液添加到2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶‑4‑胺(100mg，0.4195mmol)和TEA(265μL，1.901mmol)于2‑甲基四氢呋喃(3mL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物搅拌并在2小时内温热至环境温度。然后将反应混合物用水(10mL)淬灭，并将层分离。用EtOAc(2x 10mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(12g SiO2，用0至30％EtOAc/庚烷洗
脱，于DCM中负载)进行纯化，以得到呈无色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟
1
甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(142.3mg，64％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.45(s,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.10‑7.07(m,1H),6.91(td,J＝9.3,
7.5Hz,1H),5.00(d,J＝10.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.11(dd,J＝10.7,8.1Hz,1H),4.00(d,J
＝2.7Hz,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.67(s,3H),0.96(s,9H),0.81‑0.79(dd,J＝7.5,
19
2.3Hz,3H),0.13(d,J＝1.9Hz,6H)ppm；F NMR(471MHz,氯仿‑d)δ‑74.59,‑137.08(d,J＝+
23.1Hz),‑154.52(d,J＝21.5Hz)ppm；ESI‑MS m/z计算值574.22864，实验值575.7(M+1) ；
‑
573.8(M‑1) ；保留时间：1.23分钟。

[0879] rac‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的对映异构体(142mg，0.2471mmol)使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过手性SFC分离(移动相：30％乙腈:甲醇(以1:1比率，补充有0.2％DMIPA)；系统压
力：100巴)来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上，以得到：

[0880] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.19分钟)：呈白色固体的rel‑(2S,3R,4R,5S)‑N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,
1
5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(56.2mg，79％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ
8.46(s,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),7.10‑7.07(m,1H),6.93‑
6.88(m,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.11(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),4.00(d,J
＝2.7Hz,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.67(s,3H),0.96(s,9H),0.81‑0.79(m,3H),0.13(d,
19
J＝2.0Hz,6H)ppm. F NMR(471MHz,氯仿‑d)δ‑74.59,‑137.27(d,J＝19.0Hz),‑154.51(d,J+ ‑
＝18.9Hz)ppm.ESI‑MS m/z计算值574.22864，实验值575.2(M+1)；573.3(M‑1)；保留时间：
4.27分钟。

[0881] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.90分钟)：呈白色固体的rel‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,
1
5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(52.5mg，74％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ
8.46(s,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.10‑7.07(m,1H),6.93‑
6.88(m,1H),5.01(d,J＝10.7Hz,1H),4.83(s,2H),4.11(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),4.00(d,J
＝2.7Hz,3H),2.75(p,J＝7.8Hz,1H),1.67(s,3H),0.96(s,9H),0.81‑0.79(m,3H),0.13(d,
19
J＝1.8Hz,6H)ppm. F NMR(471MHz,氯仿‑d)δ‑74.59,‑137.07,‑154.50ppm.ESI‑MS m/z计+ ‑
算值574.22864，实验值575.2(M+1) ；573.3(M‑1) ；保留时间：4.26分钟。

[0882] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0883]

[0884]

[0885] 使用实例1中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤11中使用不同的偶联配偶体。省略了SFC步骤12，并且通用方法D以及然后通用方法J用作最终步
骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0886]

[0887]

[0888] 实例2

[0889] rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(63)和rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑
3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(64)[0890]

[0891] 以及

[0892] 步骤1：

[0893] 向在0℃下搅拌的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(9.30g，27.33mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加KOH(18.4g，328.0mmol)于H2O(50mL)中的溶液，并且剧烈搅拌溶液。添加[溴(二氟)甲基]‑三甲基‑硅烷(22.5g，110.8mmol)并且在此温度下持续搅拌。在完全消耗起始材料后，将混合物通过添加HCl 1N酸化，用DCM萃取，并在真空中浓缩。在环境温度下将所得油溶解于叔丁醇(50mL)中，并添加KOt‑Bu(7.5g，66.84mmol)。在完全转化后，将混合物用1N HCl酸化，用DCM稀释，分离层，并萃取水层。将有机相用水洗涤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(10.10g，95％)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。

[0894] 步骤2：

[0895] 向在0℃下搅拌的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(10.10g，25.88mmol)于DCM(100mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(400μL，5.17mmol)和草酰氯(4.85mL，55.60mmol)。将混合物在30分钟内温热到环境温度，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)中，在冰浴中冷却，并且依次添加TEA(49μL，0.3516mmol)和哒嗪‑4‑胺(35.9mg，0.3775mmol)。将反应搅拌90分钟，使其温热到环境温度，用MeOH淬灭并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(4g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑
4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(79.5mg，66％)。ESI‑MS m/+ ‑
z计算值467.108，实验值468.6(M+1) ；466.7(M‑1) ；保留时间：0.89分钟。

[0896] 步骤3：

[0897] rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(50mg，0.1070mmol)通过手性SFC纯化[体系：在来自沃特世公司的UPC2‑SFC仪器上的来自瑞析科技公司的3‑5um粒度，5.0cm x 3.0mm的(R'R)Whelk O‑1柱，以及溶剂A：液态CO2；溶剂B：具有20mM NH3的甲醇]得到：

[0898] 第一洗脱异构体(保留时间＝4.28分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(63，1
23.0mg，80％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ9.19(dd,J＝2.7,1.0Hz,1H),9.04(dd,J＝5.9,
0.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.98(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H),7.24‑7.09(m,2H),6.65(d,J＝
73.7Hz,1H),5.00(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(dd,J＝11.1,8.2Hz,1H),2.82(p,J＝7.8Hz,
1H),1.69(d,J＝1.2Hz,3H),0.84(dq,J＝7.3,2.3Hz,3H).ESI‑MS m/z计算值467.108，实验+ ‑
值468.2(M+1) ；466.1(M‑1) ；保留时间：3.17分钟。

[0899] 第二洗脱异构体(保留时间＝7.52分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(哒嗪‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(64，1
21.4mg，84％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ9.17(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),9.04(dd,J＝5.8,
0.9Hz,1H),8.48(s,1H),7.97(dd,J＝5.9,2.8Hz,1H),7.23‑7.12(m,2H),6.65(ddd,J＝
74.6,73.7,0.9Hz,1H),5.00(d,J＝11.1Hz,1H),4.18(dd,J＝11.1,8.3Hz,1H),2.82(p,J＝
7.7Hz,1H),1.70(d,J＝1.1Hz,3H),0.85(dd,J＝7.6,2.3Hz,3H).ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
467.108，实验值468.2(M+1) ；466.1(M‑1) ；保留时间：3.17分钟。

[0900] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的胺作为偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0901]

[0902]

[0903]

[0904]

[0905]

[0906]

[0907]

[0908] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(通过SFC得到的第二洗脱异构体)作为偶联配偶体，并且使用通用方法B作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0909]

[0910]

[0911] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑(2‑((三甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)吡啶‑4‑胺作为偶联配偶体，并且使用与通用方法N类似的条件用THF中的1M HCl进行的TMS脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0912]

[0913]

[0914] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的胺作为偶联配偶体，并且在SFC分离之前使用通用方法D作为倒数第二步骤。在
下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0915]

[0916]

[0917]

[0918] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶‑4‑胺作为偶联配偶体，并且使用通用方法J作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0919]

[0920] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用5‑氨基吡啶甲酸甲酯作为偶联配偶体，并且在SFC分离之前使用通用方法L作为倒数第二步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0921]

[0922]

[0923] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用5‑(甲硫基)吡啶‑3‑胺作为偶联配偶体。在SFC分离之前，对步骤2的产物使用通用方法F进行氧化，然后使用下面概述的条件进行N‑氧化物还原。

[0924] N‑氧化物还原：向在氮气下搅拌的rac‑3‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)‑5‑(甲基磺酰基)吡啶
1‑氧化物(220mg，0.39mmol)于MeCN(0.4mL)中的溶液中添加4,4,5,5‑四甲基‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷‑2‑基)‑1,3,2‑二噁硼烷(105mg，0.41mmol)。将混合物在70℃下加热4小时，然后在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2)纯化，得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(5‑(甲基磺酰基)吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲+
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(205mg，96％)。ESI‑MS m/z计算值544.0903，实验值545.6(M+1) ；
‑
543.7(M‑1) 。

[0925] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0926]

[0927] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸作为起始材料用于步骤2。Rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸使用与本申请的其它中间体所描述的方法类似的方法制备。2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(盐酸盐)被用作步骤2中的胺，省略了步骤3中的SFC，并且使用通用方法D作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0928]

[0929] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸作为起始材料用于步骤2。Rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸使用与本申请的其它中间体所描述的方法类似的方法制备。4‑氨基‑1‑甲基‑吡啶‑2‑酮(盐酸盐)被用作步骤2中的胺，并且省略了步骤3中的通过手性SFC的纯化。

[0930] 在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[0931]

[0932]

[0933] 使用与实例2中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸作为起始材料用于步骤2。Rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸使用与本申请的其它中间体所描述的方法类似的方法制备。4‑氨基‑1‑甲基‑吡啶‑2‑酮(盐酸盐)被用作步骤2中的胺，并且步骤3中的通过手性SFC的纯化使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱进行。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0934]

[0935]

[0936] 实例3

[0937] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(102)和rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(103)

[0938]

[0939] 以及

[0940] 步骤1：

[0941] 将MeOH(620mL)添加到含有rac‑(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(32.3g，100.9mmol)和Pd(OH)2(24g，34.18mmol)的Parr振荡器烧瓶中。将混合物脱气并重新加压到55psi氢，并摇动2天。将混合物过滤，将催化剂用DCM洗涤，然后用EtOAc和甲醇洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到rac‑(2S,3S,
4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯
1
(34g，95％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ7.05(ddt,J＝9.1,7.5,2.0Hz,1H),6.57(ddd,J＝
10.1,9.0,7.6Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),3.49(s,3H),
2.93(h,J＝7.4Hz,1H),1.50(d,J＝1.2Hz,3H),0.89(dd,J＝7.6,1.9Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/
z计算值354.08905，实验值353.6(M‑1)‑。

[0942] 步骤2：

[0943] 向rac‑(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸酯(7g，20.57mmol)于乙腈(42mL)中的溶液中添加K2CO3(11.4g，82.49mmol)和碘乙烷(7.2mL，90.02mmol)，并且将反应加热到80℃持续4.5小时。将反应冷却到环境温度并用EtOAc(70mL)稀释，过滤(用另外70mL EtOAc洗涤垫)，并且然后将滤液在真空中浓缩，以得到呈橙色油的(3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑
1
(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac‑乙酯(6.39g，78％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.97‑6.93(m,1H),6.89‑6.84(m,1H),4.90(d,J＝10.4Hz,1H),4.34‑4.24(m,1H),4.20‑4.11(m,4H),
2.74(p,J＝7.6Hz,1H),1.65(d,J＝1.2Hz,3H),1.43(td,J＝7.0,0.7Hz,3H),1.21(t,J＝
19
7.1Hz,3H),0.79(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm. F NMR(471MHz,氯仿‑d)δ‑74.61,‑137.35(d,+
J＝19.8Hz),‑153.97(d,J＝19.9Hz)ppm；ESI‑MS m/z计算值396.136，实验值397.7(M+1) ；
保留时间：1.1分钟。

[0944] 步骤3：

[0945] 将LiOH(17mL，2M，34.00mmol)添加到(3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac‑乙酯(6.3874g，16.12mmol)于甲醇
(70mL)/水(20mL)的搅拌溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应在真空中
浓缩，并在MTBE(30mL)与1M HCl(20mL)之间分配。将层分离，并且将水层用MTBE(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到在静止时固化的呈橙色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四
1
氢呋喃‑2‑甲酸(6.4494g，96％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.95(ddd,J＝7.9,5.5,2.0Hz,
1H),6.85(td,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.92(d,J＝10.8Hz,1H),4.28(dqd,J＝8.9,7.0,1.8Hz,
1H),4.21‑4.08(m,2H),2.73(p,J＝7.6Hz,1H),1.61(d,J＝1.3Hz,3H),1.39(td,J＝7.1,
0.7Hz,3H),0.76(dq,J＝7.3,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值368.1047，实验值367.5(M++
1) ；保留时间：0.59分钟。

[0946] 步骤4：

[0947] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(150mg，0.3617mmol)于DCM(3mL)中的溶液使用冰浴冷却。向其中添加DMF(6μL，0.07749mmol)(1滴DMF)，然后小心添加草酰氯(100μL，1.146mmol)。将溶液在适当位置用冰浴搅拌20分钟，然后在真空中浓缩并用DCM共沸以获得奶油色固体。在DCM(3mL)中提取此酸氯化物，并添加到4‑氨基‑1‑甲基‑吡啶‑2‑酮(盐酸盐)(64mg，0.3985mmol)和DIPEA(243μL，1.395mmol)于DCM(3mL)中的冰浴冷却溶液中。将所得悬浮液在适当位置用冰浴搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌持续周末。然后将反应混合物用DCM和水分配，使用相分离筒分离层，并将有机物在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g SiO2，0至50％EtOAc/庚烷，负载到Telos nm上)纯化以得到呈黄色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋1
喃‑2‑甲酰胺(101，53.9mg，29％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.28(s,1H),7.59(d,J＝
7.5Hz,1H),7.16(td,J＝9.5,7.5Hz,1H),7.12‑7.03(m,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.38
(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),5.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.29‑4.10(m,3H),3.33(s,3H),2.73(p,J
19
＝7.4Hz,1H),1.57(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),0.75‑0.66(m,3H)ppm. F NMR(471MHz,
DMSO‑d6)δ‑73.42,‑138.10(d,J＝2 1.4Hz),‑152.65–‑156.46(m)ppm.ESI‑MS m/z计算值+ ‑
474.1578，实验值475.1(M+1) ；473.0(M‑1) ；保留时间：3.21分钟。

[0948] 步骤5：

[0949] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(51.2mg，0.09713mmol)使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过手性SFC纯化，以得到

[0950] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.48分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋1
喃‑2‑甲酰胺(102，14.5mg，59％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.28(s,1H),7.60(d,J＝
7.4Hz,1H),7.17(dt,J＝9.8,8.2Hz,1H),7.12‑7.05(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.39
(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),5.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.30‑4.11(m,3H),3.34(s,3H),2.74(p,J
19
＝7.5Hz,1H),1.58(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.78‑0.64(m,3H)ppm. F NMR(471MHz,
DMSO‑d6)δ‑73.42,‑138.11(d,J＝21.6Hz),‑154.41(d,J＝21.6Hz)ppm.ESI‑MS m/z计算值+ ‑
474.1578，实验值475.6(M+1) ；473.5(M‑1) ；保留时间：3.24分钟。

[0951] 第二洗脱异构体(保留时间＝4.07分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋1
喃‑2‑甲酰胺(103，13.64mg，58％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.30(s,1H),7.58(d,J＝
7.4Hz,1H),7.22‑7.02(m,2H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),6.38(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),5.03
(d,J＝10.4Hz,1H),4.29‑4.07(m,3H),3.32(s,3H),2.73(q,J＝7.6Hz,1H),1.57(s,3H),
19
1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.76‑0.65(m,3H)ppm. F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑73.42,‑138.11(d,J＝2 1.3Hz),‑154.41(d,J＝2 1.3Hz)ppm.ESI‑MS m/z计算值474.1578，实验值475.6+ ‑
(M+1) ；473.7(M‑1) ；保留时间：3.23分钟。

[0952] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸和(R)或(S)‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(通过SFC得到的第一或第二洗脱异构体)，并且使用通用方法B作为最终步骤。(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸使用与实例7中所述的方法类似的方法制备。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0953]

[0954]

[0955] 通过X射线粉末衍射分析化合物105，并确定是无定形的(参见图1)。

[0956] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用5‑(甲硫基)吡啶‑3‑胺，并且在使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱的手性SFC纯化之前使用通用方法D。

[0957] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0958]

[0959]

[0960] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用4‑甲基磺酰吡啶‑2‑胺。步骤5中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司(Phenomenex,Inc.)的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行，并且使用通用方法D作为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0961]

[0962]

[0963] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用4‑甲基磺酰吡啶‑2‑胺。步骤5中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行，并且将来自通用方法G的步骤1用于分离的异构体上作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0964]

[0965]

[0966] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用4‑甲基磺酰吡啶‑2‑胺。步骤5中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行，并且将通用方法G用于分离的异构体上作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0967]

[0968]

[0969]

[0970] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用2‑(甲硫基)吡啶‑4‑胺。步骤5中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行，并且使分离的异构体经受通用方法G，然后经受通用方法H作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0971]

[0972]

[0973] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用5‑(甲硫基)吡啶‑3‑胺。步骤5中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行，并且使第一洗脱异构体经受通用方法G，随后进行通用方法H作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0974]

[0975] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑溴丙烷作为烷基化剂，在步骤3中使用KOt‑Bu于t‑BuOH中用于差向异构化/水解，并且在步骤4中使用4‑甲基磺酰吡啶‑2‑胺作为胺。步骤5中的纯化使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 
21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过手性SFC进行。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0976]

[0977] 使用实例3中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑溴丙烷作为烷基化剂，在步骤3中使用KOt‑Bu于t‑BuOH中用于差向异构化/水解，并且在步骤4中使用2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺作为胺。使用通用方法G代替步骤5，并且通过手性SFC分离生成的4种异构体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[0978]

[0979]

[0980] 实例4

[0981] rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(121)，

[0982] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(122)和

[0983] rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(123)

[0984]

[0985] 以及

[0986] 步骤1

[0987] 向侧面装有温度计的2L三颈圆底烧瓶中添加rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(39.05g，101.1mmol)、(4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基‑苯基)硼酸(20.4g，110.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.4g，1.995mmol)和NaHCO3(120mL)于1,4‑二噁烷(400mL)中的混合物。将橙色混合物缓慢加热到50℃(内部温度)并搅拌20分钟。将反应混合物冷却到环境温度，并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离层并用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(1x 50mL)洗
涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩到100mL。添加木炭(10g)，并将反应混合物搅拌2小时。将此混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到50g的粗产物，而没有更多固体。通过快速色谱法(330g SiO2，0到35％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的rac‑(4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋
1
喃‑2‑甲酸乙酯(27.3g，72％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.98–6.88(m,1H),6.81(t,J＝
8.7Hz,1H),4.20–4.07(m,2H),3.66(s,3H),3.58–3.49(m,1H),2.21(d,J＝2.1Hz,3H),1.7
(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(dq,J＝7.2,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
376.12976，实验值377.5(M+1) ；保留时间：1.09分钟。

[0988] 步骤2

[0989] 向侧面装有温度计的1L 3颈烧瓶中添加rac‑(4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(27.35g，72.67mmol)，随后添加DCM(200mL)。将此混合物在冰浴中冷却至5℃。经由套管在30分钟内添加三溴化硼于DCM(112mL，1M，112.0mmol)中的溶液，保持温度在5℃左右，并使反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物用水淬灭(非常缓慢，因为添加的前几滴引起对泡腾的反应)(100mL)。添加饱和NaHCO3溶液(100mL)，并将混合物搅拌30分钟。将水相用DCM(3x 50mL)萃取，并且将有机层用NaHCO3(5x 100mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将此固体重新溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并添加木炭(15g)，并使其在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色蜡状固体的rac‑(4S,
5R)‑3‑(4‑氟‑2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙+ ‑
酯(27.7g，100％)。ESI‑MS m/z计算值362.11414，实验值363.5(M+1)；361.5(M‑1)；保留时间：0.99分钟。

[0990] 步骤3

[0991] 在环境温度下在搅拌下将TFA(9.8mL，127.2mmol)添加到rac‑(4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(27.7g，
76.45mmol)于DCM(200mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热，并且在此温度下搅拌
2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并将各层分离。将DCM层用饱和NaHCO3水溶液(4x 100mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以得到蜡状固体。将此固体重新溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将活性炭(10g)添加到混合物中，使所述混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土筒过滤，用乙酸乙酯
(3x 100ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈蜡状固体的rac‑(1S,2R)‑7‑氟‑1,2,6‑三甲基‑2‑(三氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(24.18g，100％)。ESI‑MS m/z+ ‑
计算值316.07227，实验值317.4(M+1) ；315.4(M‑1) ；保留时间：0.94分钟。

[0992] 步骤4：

[0993] 将rac‑(1S,2R)‑7‑氟‑1,2,6‑三甲基‑2‑(三氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(1.5g，3.273mmol)溶解于EtOAc(20mL)中，并与活性炭(300mg，24.98mmol)一起搅拌18小时。然后将溶液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，以得到黄色固体。然后将此固体再溶解于甲醇(20mL)中并添加到含有二羟基钯(460mg，20％w/w，0.655mmol)的烧瓶中。将反应混合物抽空并用氮气(x3)回填，然后抽空并用氢气(x3)回填，并最终在氢气球下滞
留120小时。将反应混合物通过用MeOH洗涤的硅藻土筒过滤。然后将混合物浓缩到20mL，并用二羟基钯(230mg，20％w/w，0.3276mmol)再填充到烧瓶中。将反应混合物抽空并用氮气
(x3)回填，然后抽空并用氢气(x3)回填，并最终在氢气球下滞留12小时。将反应混合物通过用甲醇洗涤的硅藻土筒过滤，并且浓缩，以得到呈米白色固体的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(4‑氟‑
2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac‑甲酯(939.3mg，
1
82％)。HNMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.20(t,J＝7.7Hz,1H),6.57(t,J＝8.9Hz,1H),4.88(d,J＝
6.1Hz,2H),4.28(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),3.56(s,3H),2.81(p,J＝7.8Hz,1H),2.14(d,J＝
1.6Hz,3H),1.4(3H‑水下的峰值),0.92(dq,J＝7.6,1.9Hz,3H).ESI‑MS m/z计算值
‑
350.11414，实验值349.0(M‑1) ；保留时间：0.95分钟。

[0994] 步骤5：

[0995] 将叔丁醇钾(905mg，8.065mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac‑甲酯(939.3mg，2.681mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。添加1M HCl(3mL)，并分离层。将水层用DCM(3x 5mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(1.0268g，99％)。ESI‑MS m/z计算值336.09848，实验值335.0(M‑‑1) ；保留时间：0.63分钟。

[0996] 步骤6：

[0997] 向rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑羟基‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸

[0998] (513mg，1.327mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加K2CO3(735mg，5.318mmol)和碘乙烷(470μL，5.876mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃下加热过夜。然后将反应用DCM稀释，过滤并将固体用DCM洗涤。将滤液使用冷水浴小心浓缩，以得到呈黄色油的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙+
酯(522.6mg，100％)。ESI‑MS m/z计算值392.16107，实验值393.5(M+1) ；保留时间：1.09分钟。

[0999] 步骤7：

[1000] 将LiOH(1.4mL，2M，2.800mmol)添加到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(522.6mg，1.332mmol)于甲醇(6mL)/水(1mL)的搅拌溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应在真空中浓缩，并且用1M HCl淬灭。将层分离，并且将水层用DCM(2x 5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过使用相分离筒干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑
1
氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(330.9mg，68％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.09‑6.99(m,1H),6.81(t,J＝8.7Hz,1H),4.90(d,J＝10.9Hz,1H),4.13(dd,J＝11.0,7.9Hz,1H),3.92‑3.83(m,1H),3.77(dq,J＝9.6,7.0Hz,1H),2.71(q,J＝
7.6Hz,1H),2.24‑2.13(m,3H),1.62(d,J＝11.2Hz,3H),1.47‑1.34(m,3H),0.75(dq,J＝
‑
4.7,2.3Hz,3H).ESI‑MS m/z计算值364.12976，实验值363.6(M‑1) ；保留时间：0.62分钟。

[1001] 步骤8：

[1002] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(110mg，0.3019mmol)于DCM(4mL)中的溶液使用冰浴冷却。向其中添加DMF(13μL，0.1679mmol)(1滴DMF)，然后小心添加草酰氯(81μL，0.9285mmol)。将溶液在适当位置用冰浴搅拌10分钟。将溶液在真空中浓缩，并用DCM共沸，以得到黄色固体。在DCM(4mL)中提取此酸氯化物，并添加到四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑胺(45mg，0.333mmol)和DIPEA(260μL，1.493mmol)于DCM(4mL)中的冰浴冷却溶液中。将所得深色悬浮液在适当位置用冰浴搅拌72
小时。将反应混合物用DCM和水分配。将层使用相分离筒分离，并且将有机物在真空中浓缩。
将残余物通过快速色谱法(4g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷，于DCM中负载)纯化以得到呈白
色固体的rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并
1
[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(121，75.4mg，49％)。HNMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.98(s,1H),9.21(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),8.46(dd,J＝2.1,0.8Hz,
1H),7.46(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.24‑7.17(m,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),5.11(d,J＝
10.6Hz,1H),4.35(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),3.86(ddq,J＝30.7,9.3,6.9Hz,2H),2.74(q,J
＝7.4Hz,1H),2.15(d,J＝2.0Hz,3H),1.63(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.74(d,J＝
+ ‑
7.5Hz,3H).ESI‑MS m/z计算值481.1737，实验值482.6(M+1)；480.5(M‑1)；保留时间：3.75分钟。

[1003] 步骤9：

[1004] rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(122)(73.4mg，0.1448mmol)通过手性SFC的纯化[体系：来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱]得到：

[1005] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.35分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑1
甲酰胺(122，23.80mg，62％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.97(s,1H),9.21(dd,J＝7.5,
0.8Hz,1H),8.46(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.46(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,
6.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),5.11(d,J＝10.7Hz,1H),4.35(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),
3.86(ddq,J＝30.4,9.3,7.0Hz,2H),2.75(p,J＝7.4Hz,1H),2.15(d,J＝2.0Hz,3H),1.63
19
(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.79‑0.65(m,3H). F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑73.37,‑+ ‑
115.75.ESI‑MS m/z计算值481.1737，实验值482.6(M+1) ；480.6(M‑1) ；保留时间：3.5分钟。

[1006] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.76分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑乙氧基‑4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(四唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(123，18.96mg，54％)1H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.98(s,1H),9.21(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),8.46(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,
6.5Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),5.11(d,J＝10.6Hz,1H),4.35(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),
3.86(ddq,J＝30.2,9.4,6.9Hz,2H),2.75(p,J＝7.4Hz,1H),2.15(d,J＝2.0Hz,3H),1.63
(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.79‑0.67(m,3H).19F NMR(47 1M Hz,DMSO‑d 6)δ‑
+ ‑
73.37,‑115.76.ESI‑MS m/z计算值481.1737，实验值482.6(M+1)；480.6(M‑1)；保留时间：
3.51分钟

[1007] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(二盐酸盐)，并且步骤9中的纯化SFC在来自博格仪器公司的
Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱使用手性SFC进行。来自SFC的分离的异构体用通用方法G(仅步骤1)中描述的条件进行处理作为
最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1008]

[1009] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(二盐酸盐)，并且步骤9中的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱经由手性SFC进行。来自SFC的分离的异构体用通用方法G中描述的条件进行处理作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1010]

[1011]

[1012] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(二盐酸盐)，并且步骤9中通过手性SFC的纯化SFC在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱。来自SFC的第二洗脱异构体用通用方法G的步骤1中描述的条件进行处理，然后使用通用方法H甲基化，并且最终使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱的手性SFC被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1013]

[1014]

[1015] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷。对于132，没有进行异构体的最终步骤SFC分离。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1016]

[1017]

[1018] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(第一或第二洗脱异构体)。在步骤9中通过SFC的纯化使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱，并且然后将分离的异构体用通用方法B处理作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1019]

[1020]

[1021] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺。来自步骤8中的快速色谱法(SiO2，0至30％EtOAc/庚烷)的第一洗脱异构体(主要)使用来自瑞析科
技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过步骤9中的手性SFC进一步纯化。来自SFC的第一洗脱异构体用通用方法A处理，并且然后用通用方法B处理作为最终步
骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1022]

[1023]

[1024] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺(第一或第二洗脱异构体)。在步骤9中通过SFC的纯化使用来自瑞析科技公司的5m粒度，25cm x 
21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱，并且然后将分离的异构体使用通用方法B脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1025]

[1026]

[1027] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺(顺式或反式二醇)。将来自步骤9的分离的异构体用通用方法B作为最终步骤进行处理。在下表
中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1028]

[1029]

[1030]

[1031]

[1032]

[1033] 通过X射线粉末衍射分析化合物145，并确定是无定形的(参见图2)。

[1034] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(甲硫基)吡啶‑4‑胺。在步骤9中通过手性SFC的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux
纤维素‑2柱。通用方法G的步骤1用作对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1035]

[1036]

[1037] 使用实例4中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤6中使用碘甲烷，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(甲硫基)吡啶‑4‑胺。在步骤9中通过手性SFC的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Lux
纤维素‑2柱。通用方法G的步骤1，然后使用通用方法H甲基化，并且最终使用来自瑞析科技公司的5um粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱的SFC被用作对来自步骤9的第二洗脱异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1038]

[1039]

[1040] 实例5

[1041] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(154)和rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑
4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(155)[1042]

[1043] 步骤1：

[1044] 向rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(2g，4.85mmol)于甲苯(25mL)中的脱气溶液中添加K3PO4水溶液(8.5mL，2M，17.00mmol)和(3,4‑二氟苯基)硼酸(860mg，5.45mmol)。将混合物进一步脱气10分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(285mg，0.25mmol)。将反应在100℃下搅拌2小时，然后将溶剂在真空中去除，并且将残余物用水稀释。用EtOAc(3x 100mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，2至5％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的(4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑
1
甲酸rac‑乙酯(1.7g，98％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.55–7.38(m,2H),7.21(ddt,J＝
8.4,4.1,1.6Hz,1H),4.20–3.98(m,2H),3.78(q,J＝7.3Hz,1H),1.63(s,3H),1.08(t,J＝
+
7.1Hz,3H),1.02(d,J＝5.64Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值350.0941，实验值351.0(M+1) .[1045] 步骤2：

[1046] 将Pd/C(10wt.％负载，456mg，0.43mmol)添加到(4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸rac‑乙酯(1.00g，2.86mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中，并且将混合物真空脱气。用氢气再填充烧瓶，并且在5分钟内使氢气球鼓泡通过溶液。将反应在氢气球下在环境温度下搅拌3小时，然后将气球更新并重复鼓泡。然后使反应在氢气球下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中干燥，以得到在静止时结晶的呈无色油的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲1
基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac乙酯(1000mg，99％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.16–7.10(m,1H),
7.09–6.95(m,2H),4.83(d,J＝5.8Hz,1H),4.02(dq,J＝7.1,3.5Hz,2H),3.67(dd,J＝8.5,
5.8Hz,1H),2.86–2.70(m,1H),1.55–1.50(m,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(dq,J＝7.6,
1.9Hz,3H)ppm.

[1047] 步骤3：

[1048] 将(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac乙酯(1.26g，3.58mmol)和KOt‑Bu(801mg，7.14mmol)于叔丁醇(34mL)中的溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，且用1M HCl酸化到pH 2。将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油的rac‑(2R,3S,1
4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(1.22g，76％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.17(dt,J＝10.0,8.3Hz,1H),7.07(ddd,J＝11.3,7.4,2.3Hz,1H),
6.97(ddd,J＝8.5,3.9,1.8Hz,1H),4.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.96‑3.86(m,1H),2.64(p,J＝
7.7Hz,1H),1.29(s,3H),0.85(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值324.0785，实
‑
验值323.1(M‑1) 。

[1049] 步骤4：

[1050] 将草酰氯(28μL，0.3210mmol)添加rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(50mg，0.1311mmol)和DMF(5μL，0.86M，0.004300mmol)于DCM(1mL)中的冰冷却溶液中，并且在30分钟内将混合物温热到环境温度，然后在真空中浓缩。将残余物溶于甲苯(3mL)中，并将混合物在真空中浓缩。然后将残余物溶解于DCM(1mL)中，并添加DIPEA(51μL，0.2928mmol)。将2‑甲基磺酰吡啶‑4‑胺(盐酸盐)(30mg，0.1438mmol)快速添加到混合物中，并将反应在室温下搅拌1小时。添加甲醇，并且将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯化，以得到rac‑(2R,
3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲+
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(42mg，67％)。ESI‑MS m/z计算值478.09857，实验值479.1(M+1) ；
‑
477.0(M‑1) ；保留时间：3.26分钟。

[1051] 步骤5：

[1052] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(42mg，67％)使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过手性SFC分离，以得到两个具有未知绝对构型的单个异构体：

[1053] 第一洗脱异构体(保留时间＝3.83分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(154，
1
5mg，8％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.83(s,1H),8.64(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.40(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.48(ddd,J＝12.3,7.8,2.1Hz,1H),7.42
(dt,J＝10.7,8.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),5.15(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(dd,J＝9.6,
7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),0.84‑0.66(m,3H)ppm.ESI‑MS + ‑
m/z计算值478.09857，实验值479.8(M+1) ；477.8(M‑1) ；保留时间：3.24分钟。

[1054] 第二洗脱异构体：保留时间＝7.73分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(155，1
4mg，6％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.87(br s,1H),8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(d,J＝
2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.48(ddd,J＝12.4,7.8,2.2Hz,1H),7.42(dt,J＝
10.8,8.6Hz,1H),7.29‑7.10(m,1H),5.15(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(dd,J＝9.6,7.7Hz,1H),
3.25(s,3H),2.76(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),0.78–0.72(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值+ ‑
478.09857，实验值479.1(M+1) ；477.0(M‑1) ；保留时间：3.23分钟。

[1055] 使用与实例5中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1使用[2‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苯基]硼酸，以及在80℃下的Pd(dppf)Cl2、DCM、K2CO3于二噁烷:
水中。在步骤4使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯，并且在SFC之前使用通用方法L作为最终步骤。
在最终步骤中通过手性SFC的纯化使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x 10mm的
Chiralpak IG柱。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1056]

[1057]

[1058] 使用与实例5中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用可替代的铃木(Suzuki)偶联反应。在步骤4中使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯，并且在SFC之前使用通用方法L。最终步骤中通过手性SFC的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC
仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Chiralpak IG柱。

[1059] 步骤1：可替代的铃木反应：

[1060] 向rac‑((4S,5R)‑2‑(乙氧羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑基)硼酸(950mg，3.369mmol)、1‑溴‑4‑(二氟甲基)‑3‑氟‑2‑甲氧基‑苯(902mg，3.537mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(138mg，0.1690mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加K3PO4的2M水溶液(3.4mL，6.800mmol)，并且将混合物脱气并用氮气冲洗(x 3)。将反应在100℃下搅拌2小时，冷却到环境温度并通过预包装的硅藻土垫过滤，用EtOAc和水洗涤。然后分离层，并用EtOAc(2x 5mL)萃取水层。将合并的有机相经MgSO4干燥，并且过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，用0至10％EtOAc/庚烷洗脱)纯化所得油，以得到呈无色油的(4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸rac‑1
乙酯(915.6mg，57％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.26‑7.20(m,1H),7.02‑6.74(m,2H),
4.19‑4.07(m,2H),3.89(d,J＝2.0Hz,3H),3.51(q,J＝7.4Hz,1H),1.70(s,3H),1.16‑1.04
+
(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值412.11093，实验值413.3(M+1) ；保留时间：1.06分钟。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1061]

[1062] 实例6

[1063] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(160)和

[1064] rel‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(161)

[1065]

[1066] 步骤1：

[1067] 将rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.44g，3.169mmol)、2‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷(900mg，2.592mmol)、Pd(Ph3)4(148mg，0.1281mmol)和水性K2CO3(2.6mL，2M，5.200mmol)于1,4‑二噁烷(25mL)中的混合物在100℃下加热持续2小时。将混合物在真空中浓缩并装载到固相载体上。通过快速色谱法(SiO2，0％至25％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑
1
5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(708mg，66％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.25(ddt,J＝7.3,6.2,1.2Hz,1H),6.95(td,J＝53.6,0.7Hz,1H),6.94(tt,J＝8.7,0.9Hz,1H),
4.17(qd,J＝7.1,1.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.62‑3.53(m,1H),1.71(q,J＝1.0Hz,3H),1.15
(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(dq,J＝7.1,2.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值412.11093，实验值
+
413.2(M+1) ；保留时间：1.05分钟。

[1068] 步骤2：

[1069] 将rac‑(4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(3.5g，8.488mmol)于MeOH(100mL)中的溶液添加到含有镁(2.07g，85.17mmol)的双颈烧瓶中。将反应混合物在70℃下加热3小时。将混合物在真空中浓缩并在水性AcOH与EtOAc之间分配。将水层分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用NaHCO3水溶液洗涤，并用水洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到呈橙色油的rac‑(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯和rac‑(2R,3R,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.87g，84％)。HNMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.43‑7.32(m,1H),7.01‑6.95(m,1H),7.09‑6.80(m,1H),4.89(d,J＝10.2Hz,1H),4.21‑
4.15(m,1H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),2.73(p,J＝7.7Hz,1H),1.63(q,J＝1.2Hz,3H),0.78
(ddq,J＝7.2,4.7,2.3Hz,3H)ppm.

[1070] 步骤3：

[1071] 在环境温度下在水浴中将叔丁醇钾(1.66g，14.79mmol)添加到rac‑(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯和rac‑(2R,3R,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.87g，7.169mmol)于2‑MeTHF(35mL)中的溶液中。在添加期间观察到约3°放热。将反应混合物搅拌2小时，之后添加另一部分的叔丁醇钾(860mg)。将混合物在环境温度下搅拌另外1小时，然后用HCl水溶液淬灭。将水层分离并用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到以约3:2的比率(无分配)并且呈橙色油的rac‑(2R,3S,4S,
5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸和rac‑(2S,3R,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酸(3.32g，74％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.43‑7.35(m,1H),6.98(ddd,J＝13.4,9.3,4.2Hz,1H),6.93(t,J＝53.6Hz,1H),4.93(d,J＝10.3Hz,1H),4.18‑
4.14(m,1H),3.84(s,3H),2.76(p,J＝7.7Hz,1H),1.67‑1.62(m,3H),0.82‑0.75(m,3H)ppm；
‑
未观察到OH酸。ESI‑MS m/z计算值386.09528，实验值385.1(M‑1) ；保留时间：0.57分钟。

[1072] 主要非对映异构体：rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.43‑7.35(m,
1H),7.04‑6.91(m,1H),6.93‑6.72(m,1H),4.93(d,J＝10.3Hz,1H),4.18‑4.14(m,1H),3.84(s,3H),2.76(m,1H),1.27(m,3H),1.03(m,3H)；未观察到OH酸。

[1073] 次要非对映异构体：rac‑(2S,3R,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.43‑7.35(m,
1H),7.04‑6.91(m,1H),6.93‑6.72(m,1H),4.62(d,J＝9.9Hz,1H),3.97(m,2H),3.81(s,
3H),2.26(m,1H),1.23(m,3H),0.78(m,3H)；未观察到OH酸。

[1074] 步骤4：

[1075] 向含有rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸和rac‑(2S,3R,4S,5R)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(150mg，0.3883mmol)、三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑胺(66.3mg，0.4943mmol)和TEA(165μL，1.184mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的3:2混合物的溶液中添加T3P(360μL，50％w/w，0.6048mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取两次水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯化，以得到rac‑(2R,
3S,4S,5R)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯
1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(31mg，16％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ9.60(p,J＝1.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝9.4,1.0Hz,1H),
7.56‑7.49(m,1H),7.13(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.07‑6.82(m,2H),5.04(d,J＝10.6Hz,
1H),4.16(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.80(p,J＝7.9Hz,1H),1.70(s,3H),0.81
+
(dt,J＝7.6,2.5Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值502.14395，实验值503.4(M+1) ；501.4(M‑‑
1) ；保留时间：3.31分钟。

[1076] 步骤5：

[1077] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(30mg，0.05971mmol)在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5um粒
度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱通过手性SFC进行纯化，以得到：

[1078] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.61分钟)：rel‑(2S,3R,4R,5S)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)1
四氢呋喃‑2‑甲酰胺(160，11mg，73％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.59(s,1H),9.54(s,
1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),7.43(dd,J＝9.5,
1.7Hz,1H),7.32‑7.07(m,2H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),4.31(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),3.83
(s,3H),2.79(p,J＝7.6Hz,1H),1.64(s,3H),0.75(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
502.14395，实验值503.2(M+1) ；501.2(M‑1) ；保留时间：3.31分钟。

[1079] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.41分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑N‑([1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑3‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)1
四氢呋喃‑2‑甲酰胺(161，10mg，64％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.58(s,1H),9.54(s,
1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),7.44(dd,J＝9.5,
1.7Hz,1H),7.32‑7.05(m,2H),5.15(d,J＝10.2Hz,1H),4.31(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),3.83
(s,3H),2.79(p,J＝7.6Hz,1H),1.64(s,3H),0.77‑0.73(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
502.14395，实验值503.2(M+1) ；501.3(M‑1) ；保留时间：3.31分钟。

[1080] 使用与实例6中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1081]

[1082]

[1083]

[1084] 使用与实例6中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯。对步骤4的产物(使用NH3或NHMe)使用通用方法L。通过手性SFC的纯化使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Chiralpak IG柱进行作为最终
步骤。

[1085]

[1086]

[1087]

[1088] 使用与实例6中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用5‑氨基嘧啶‑2‑甲酸甲酯。通用方法L在SFC分离之前用作最终步骤。在最终步骤中通过手性SFC的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒
度，25cm x 10mm的Lux纤维素‑2柱。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1089]

[1090]

[1091] 使用与实例6中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用不同的胺。通用方法O用于来自步骤4SFC的分离异构体作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1092]

[1093]

[1094]

[1095] 使用与实例6中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用((4S,5R)‑2‑(乙氧羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑基)硼酸和1‑溴‑4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑(甲氧基甲基)苯作为铃木反应中的偶联配偶体。在步骤4中使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯，并且在SFC之前使用通用方法L作为最终步骤。最终步骤中通过手性SFC的纯化在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，
25cm x 10mm的Chiralpak AS‑H柱。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1096]

[1097]

[1098] 实例7

[1099] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(180)

[1100]

[1101] 步骤1：

[1102] 将rac‑(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(1348g，4.366mol)在来自博格仪器公司的MultiGram III SFC仪器上使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，15cm x 3cm的(R,R)‑Whelk‑O1柱通过手性SFC分离，以得到：

[1103] 第一洗脱异构体(保留时间＝1.85分钟)：(1R,2S)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三1
氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(仅收集了分析样品)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.57(ddd,J＝9.0,5.5,2.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝10.3,9.0,7.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(dt,J＝6.9,2.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
320.04718，实验值321.3(M+1) ；319.4(M‑1) 。

[1104] 第二洗脱异构体(保留时间＝2.38分钟)：(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三1
氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(366.99g，26％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.57(ddd,J＝9.0,5.5,2.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝10.3,9.0,7.0Hz,1H),4.03(q,J＝
7.2Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(dt,J＝6.9,2.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值320.04518，实+ ‑
验值321.4(M+1) ；319.4(M‑1) 。

[1105] 步骤2：

[1106] 将(1S,2R)‑6,7‑二氟‑1,2‑二甲基‑2‑(三氟甲基)‑1,2‑二氢‑4H‑呋喃并[2,3‑c]色烯‑4‑酮(0.89kg，2.78mol)和20％碳负载氢氧化钯(50％湿度，0.39kg，0.278mol)于MeOH(12L)中的溶液在40psi氢气压下搅拌过夜。在反应过夜后观察到反应温度增加到37℃，并将混合物冷却到24℃，并继续氢化总共48小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(20L)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，并重复此过
程。将残余物在40℃下在真空下干燥过夜，以得到呈米色固体的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(1.0kg，91％纯度，
1
100％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)10.20(br s,1H),6.94(br t,J＝7.4Hz,1H),6.79‑6.69
(m,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(dd,J＝6.1,8.2Hz,1H),3.43(s,3H),2.94(quin,J＝
7.7Hz,1H),1.46(s,3H),0.77(br d,J＝6.8Hz,3H)ppm.

[1107] 步骤3：

[1108] 在环境温度下在氮气搅拌下，将碳酸钾(2.0kg，14.4mol)和碘甲烷(800mL，12.8mol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(1.0kg，2.82mol)于乙腈(10L)中的溶液中。在搅拌过夜后，添加另外的碘甲烷(120mL，2mmol)。搅拌过夜后，添加另外的碘甲烷(60mL，0.85mmol)，并将混合物搅拌3天。将反应混合物用MTBE(30L)稀释，用硅藻土(1kg)处理，并通过用MTBE(10L)洗涤的硅藻土(1kg)床过滤。将滤液通过用MTBE(4L)洗涤的硅藻土(1kg)第二次过滤，并将滤液在真
空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，并重复此过程。将残余物在40℃下在真空下干燥过夜，以得到呈棕色固体的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,
1
5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(0.99kg，90％纯度，95％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)7.14‑7.00(m,2H),5.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.15(dd,J＝6.2,8.4Hz,1H),3.88(d,J＝1.7Hz,3H),2.97(quin,J＝7.8Hz,1H),1.48(s,3H),0.72(br d,J＝6.6Hz,3H)ppm.

[1109] 步骤4和5：

[1110] 将甲醇钠(25％于甲醇中，65mL，0.28mol)添加到在环境温度下在氮气下搅拌的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(0.98kg，2.66mol)于THF(10L)中的溶液中。在5小时后，依次添加MeOH(1L)、水(1L)和氢氧化锂一水合物(0.168kg，4.0mol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入1M HCl(4.4L，4.4mol)中，然后用MTBE(20L)萃取。将水层用MTBE(2x 5L)进一步萃取，并且将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后用活性炭(50g，5％w/w)处理并搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MTBE(2x 4L)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于甲苯(4L)中并在真空中浓缩，然后溶解于MTBE(4L)中并再次在真空中浓缩，以得到呈琥珀
色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(1.06kg，77.7％纯度)，其不经进一步纯化即可使用。

[1111] 步骤6：

[1112] 将粗(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(2.09kg，77％纯度，4.54mol)在100L Chemglass反应器中溶解于MTBE(25L)中，然后在环境温度下以84rpm搅拌。将(R)‑1‑苯基乙胺(0.704kg，5.81mol)和MTBE(2L)的混合物添加到反应器中，随后添加另外的MTBE以在反应器中得到30L的总体积。2小时后，将另外的MTBE(2L)添加到反应中，并且在总共3.5小时后，过滤混合物，用MTBE(2L)洗涤。将反应器用MTBE(4L)冲洗，将其用于冲洗固体，然后将其压缩并在布氏漏斗(Büchner funnel)上干燥2小时。松开固体产物滤饼，然后在氮气流下并且在真空下在布氏漏斗上干燥过夜。
将分离的固体在40℃下在对流烘箱中干燥24小时，以得到呈米白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑
3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(R)‑1‑苯基乙‑
1
1‑胺盐(95.7％纯度下的1.86kg，74％，经3个步骤)。H NMR,400MHz,DMSO‑d6)8.34(br s,
2H),7.46‑7.41(m,2H),7.36‑7.27(m,3H),7.16‑7.11(m,1H),7.10‑7.03(m,1H),4.58(d,J＝9.9Hz,1H),4.23(q,J＝6.7Hz,1H),3.99(dd,J＝7.8,9.8Hz,1H),3.90(d,J＝2.0Hz,3H),
2.60(quin,J＝7.5Hz,1H),1.50(s,3H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),0.71‑0.59(m,3H)ppm.

[1113] 步骤7：

[1114] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(1R)‑1‑苯基乙胺盐(10.6g，22.29mmol)于MTBE(250mL)中的悬浮液中添加HCl(200mL，2M，400.0mmol)。将各层分离，并且将有机层用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二1
甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(8.4g，99％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.96(ddd,J＝7.9,5.6,2.0Hz,1H),6.88(td,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.15(dd,J＝
10.5,8.0Hz,1H),4.02(d,J＝2.8Hz,3H),2.74(p,J＝7.6Hz,1H),1.64(t,J＝1.2Hz,3H),
0.79(dq,J＝7.4,2.3Hz,3H)ppm.

[1115] 步骤8：

[1116] 在0℃下将一滴DMF(5μL，0.06457mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(62mg，0.1750mmol)于DCM(1.1mL)中的溶液中，然后逐滴添加草酰氯(50μL，0.5732mmol)。将反应混合物温热到环境温度，并且搅拌45分钟，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DCM(1mL)中，并在0℃下逐滴添加到3‑甲基‑1‑甲基磺酰‑吡唑‑4‑胺(42mg，0.2397mmol)和TEA(75μL，0.5381mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。使反应混合物温热到环境温度并搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL)分配。将层分离，并且将有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(4g SiO2，用0至40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(180，44.3mg，
1
48％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.50(t,J＝0.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.09(ddd,J＝8.2,
5.6,2.2Hz,1H),6.90(td,J＝9.2,7.5Hz,1H),5.05(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(dd,J＝11.0,
7.8Hz,1H),4.00(d,J＝2.8Hz,3H),3.21(s,3H),2.76(p,J＝7.6Hz,1H),2.33(d,J＝0.5Hz,
3H),1.67(d,J＝1.1Hz,3H),0.79(dt,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
511.12003，实验值512.5(M+1) ；510.5(M‑1) ；保留时间：3.4分钟。

[1117] 使用与实例7中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体。对于步骤8，DCM通常可以被取代为2‑MeTHF，并且Et3N用DIPEA或K2CO3取代。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1118]

[1119]

[1120]

[1121]

[1122]

[1123]

[1124] 通过X射线粉末衍射分析化合物183，并确定是无定形的(参见图3)。

[1125] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用rac‑3‑[(4‑氨基‑2‑吡啶)氧基]‑1‑甲基‑吡咯烷‑2‑酮，并且所产生的非对映异构体产物在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Chiralpak IA柱通过手性SFC分离。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1126]

[1127] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法B作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1128]

[1129]

[1130]

[1131] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体。步骤8中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且使用通用方法B进行脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1132]

[1133]

[1134]

[1135]

[1136] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体。步骤8中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且使用通用方法C进行脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1137]

[1138]

[1139] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中在0℃下使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(使用Chiralpak ID柱通过SFC得到的第二洗脱异构体)和通用方法A，然后使用通用方法B作为最终步骤。在下表中，“MS 
r.t.”代表质谱保留时间。

[1140]

[1141] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑甲基‑5‑甲基磺酰基‑吡唑‑3‑胺，并且使用通用方法D作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1142]

[1143]

[1144] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法I作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1145]

[1146]

[1147]

[1148] 通过X射线粉末衍射分析化合物213，并确定是无定形的(参见图4)。

[1149] 通过X射线粉末衍射分析化合物215，并确定是无定形的(参见图5)。

[1150] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用N‑[1‑(6‑氨基嘧啶‑4‑基)‑2‑甲氧基‑乙基]氨基甲酸叔丁酯。使用SFC分离在步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用通用方法I将分离的异构体脱保护作为最终步骤。在下表
中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1151]

[1152]

[1153] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用6‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑甲基‑乙基]哒嗪‑4‑胺并且使用通用方法J作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1154]

[1155]

[1156] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的胺偶联配偶体。使用SFC分离在步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用通用方
法J作为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1157]

[1158]

[1159]

[1160]

[1161]

[1162] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用N‑[1‑(4‑氨基‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯。使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 20mm的Chiralpak IC柱通过SFC的纯化用于分离步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用通用方法I(使用二噁烷中的HCl代替TFA)，
依次使用通用方法J和K作为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1163]

[1164]

[1165] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用N‑[1‑(4‑氨基‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯作为偶联配偶体。使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x20mm的Chiralpak IC柱通过
SFC的纯化用于分离步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用4M HCl进行全局脱保护作
为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1166]

[1167]

[1168] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用6‑氨基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑甲酸乙酯，并且使用K2CO3替代三乙胺。

[1169] 通用方法L用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1170]

[1171]

[1172] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用5‑氨基吡啶‑2‑磺酰氟，并且(分别)使用甲醇中的氨或THF中的甲胺并且在80℃下加热的通用方法L用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1173]

[1174]

[1175] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑[2‑[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]嘧啶‑5‑胺并且使用通用方法M作为最终步骤。
在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1176]

[1177]

[1178] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体。使用SFC分离在步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用通用方法M(在40‑50℃下加热)作为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1179]

[1180]

[1181]

[1182] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法N的脱保护被用作最终步骤。

[1183] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1184]

[1185]

[1186]

[1187] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用手性偶联配偶体。使用SFC分离在步骤8中生成的非对映异构体产物，并且使用通用方法N进行脱保护作为对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1188]

[1189]

[1190]

[1191]

[1192] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用2‑[1,3‑双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基]‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺。使用含1M HCl的THF进行TBS脱保护，随后进行手性SFC分离，得到2种异构体。使用类似于通用方法J的条件进一步对分离的异构体进行TBS脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1193]

[1194]

[1195] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用6‑氨基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑甲酸乙酯作为偶联配偶体，并且使用含K2CO3的DCM替代含三乙胺的2‑MeTHF。步骤8之后是通用方法O，并且使用与实例7，步骤8中所述的条件类似的条件将所得酸与胺偶联作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1196]

[1197]

[1198]

[1199] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤8中使用6‑氨基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑甲酸乙酯作为胺偶联配偶体，并且使用含K2CO3的DCM替代含三乙胺的
2‑MeTHF。步骤8之后使用通用方法O进行酯水解，并且使用类似于实例7，步骤8中所述的条件将所得酸与哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯偶联，随后使用通用方法I进行Boc脱保护作为最终步骤。
在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1200]

[1201] 使用实例7中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联搭配物，并且使用通用方法P作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1202]

[1203]

[1204] 通过X射线粉末衍射分析化合物263，并确定是无定形的(参见图6)。

[1205] 使用实例7中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤8中使用2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶‑4‑胺作为胺偶联配偶体。使用通用方法N然后使用通用方法S进行脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1206]

[1207] 使用实例7中描述的方法制备以下化合物，不同之处是在步骤8中使用2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶‑4‑胺作为胺偶联配偶体。使用通用方法N然后是通用方法S，使用2‑(甲基氨基)乙醇作为步骤2中的胺进行的脱保护被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1208]

[1209] 实例8

[1210] rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1R,2S)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺和rel‑(2R*,
3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1S,2R)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(266、267)

[1211]

[1212] 步骤1：

[1213] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(60mg，0.17mmol)、rac‑(1R,2S)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙‑1‑胺(23mg，0.17mmol)、[二甲基氨基(三唑并[4,5‑b]吡啶‑3‑基氧基)亚甲基]‑二甲基‑铵(六氟化磷离子)(97mg，0.25mmol)和DIPEA(65uL，0.37mmol)悬浮于DMF(2mL)中，并且然后在环境温度下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并且将溶液通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)直接纯化，以得到冷冻干燥后呈白色固体的(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1R,2S)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺和(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1S,2R)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的2个非对映异构体(268，+
38.2mg，47％)。ESI‑MS m/z计算值473.4，实验值474.2(M+1) .

[1214] 步骤2：

[1215] (2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1R,2S)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺和(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1S,2R)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的两个异构体(38.2mg，0.08mmol)在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x 10mm的
Chiralpak OD‑H柱通过手性SFC分离，以得到：

[1216] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.51分钟)rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1R,2S)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(266,10.4mg,27％) H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.18(d,J＝18.9Hz,
2H),7.01(ddd,J＝8.3,5.5,2.2Hz,1H),6.79(ddd,J＝9.6,8.9,7.5Hz,1H),6.65(d,J＝
3.1Hz,1H),4.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.95–3.85(m,4H),3.74(s,3H),2.68–2.55(m,2H),
1.78(ddd,J＝9.6,6.4,3.3Hz,1H),1.52(d,J＝1.1Hz,3H),1.06–0.92(m,2H),0.67(dq,J＝
7.4,2.3Hz,3H)ppm.

[1217] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.36分钟)：rel‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑((1S,2R)‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)环丙基)‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(267，9.7mg，25％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.21(s,1H),7.12(s,
1H),6.99(ddd,J＝8.3,5.5,2.2Hz,1H),6.79(ddd,J＝9.7,8.9,7.5Hz,1H),6.67–6.62(m,
1H),4.78(d,J＝10.8Hz,1H),3.95–3.85(m,4H),3.75(s,3H),2.68–2.55(m,2H),1.77(ddd,J＝9.6,6.3,3.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.1Hz,3H),1.08–0.92(m,2H),0.67(dq,J＝7.4,
2.3Hz,3H)ppm.

[1218] 使用与实例8中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤1中使用不同的胺偶联配偶体，并且省略步骤2(SFC)。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1219]

[1220]

[1221]

[1222]

[1223]

[1224]

[1225]

[1226]

[1227]

[1228]

[1229]

[1230]

[1231] 使用与实例8中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用N‑[3‑(4‑氨基嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯作为胺，并且在60℃下加热。省略SFC纯化步骤2，并且使用净TFA的通用方法I被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1232]

[1233]

[1234] 实例9

[1235] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(311)

[1236]

[1237] 向含(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸的乙酸乙酯(10mL)和三乙胺(87μL，0.6242mmol)的溶液中添加50％T3P溶液(375μL，1.260mmol)、三乙胺(87μL，0.6242mmol)和1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑胺(盐酸盐)(69mg，0.3758mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在TBME(20ml)与水(40mL)之间分配。将水层用TBME(10mL)进一步萃取。将合并的有机馏分用盐水
(1x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥并且浓缩到干燥。将产物通过快速柱色谱法(40g SiO2，0至
100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲
1
酰胺(311，11mg，7％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.97(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),
7.21‑7.12(m,2H),5.17(d,J＝10.5Hz,1H),4.23(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),3.95(s,3H),
2.76(p,J＝7.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.59(s,3H),0.74(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计
+
算值483.13928，实验值484.6(M+1) ；保留时间：3.6分钟。

[1238] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1239]

[1240]

[1241]

[1242]

[1243]

[1244] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺并且在40℃下加热。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1245]

[1246]

[1247]

[1248] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用3‑甲基‑1‑(氧杂环丁烷‑3‑基)吡唑‑4‑胺和5‑甲基‑1‑(氧杂环丁烷‑3‑基)吡唑‑4‑胺的混合物，并且在40℃下加热。位置异构体产物使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x 
20mm的Chiralpak IC柱通过手性SFC分离作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1249]

[1250]

[1251] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺，并且使用通用方法B作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1252]

[1253]

[1254] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用6‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]吡啶‑3‑胺，并且在60℃下使用含TFA的THF/水实现了二醇脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1255]

[1256]

[1257] 通过X射线粉末衍射分析化合物334，并确定是无定形的(参见图7)。

[1258] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺，并且使用通用方法E作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1259]

[1260]

[1261] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于使用6‑(甲硫基)吡啶‑3‑胺。在步骤1中使用IPA的通用方法G代替MeOH，并且在步骤2中使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x 20mm的Chiralpak IC柱的SFC纯化被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1262]

[1263]

[1264] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用6‑甲基磺酰基吡啶‑3‑胺。使用类似于通用方法G的步骤1中所述的条件将所得产物氧化，然后使用甲醛、三乙基硅烷和TFA进行N‑甲基化，并且在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5um粒度，25cm x 10mm的Lux i‑纤维素‑5柱通过手性SFC进行最终纯化。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1265]

[1266]

[1267] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺，并且使用通用方法I作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1268]

[1269]

[1270] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的手性胺并且在步骤1之后进行SFC纯化，以分离生成的非对映异构体。将通用方
法I用于分离的异构体作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1271]

[1272]

[1273]

[1274]

[1275]

[1276]

[1277]

[1278]

[1279] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用N‑[1‑(4‑氨基‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑甲基‑乙基]氨基甲酸叔丁酯，并且生成的异构体使用来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑
Whelk‑O1柱通过手性SFC纯化。使用具有10体积％水的通用方法I的Boc和TBS脱保护被用于分离的异构体作为最终步骤。

[1280] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1281]

[1282]

[1283] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用N‑[1‑(4‑氨基‑5‑氟‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑甲基‑乙基]氨基甲酸叔丁酯。使用具有10体积％水的通用方法I的Boc和TBS脱保护被用于差向异构体混合
物作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1284]

[1285]

[1286] 通过X射线粉末衍射分析化合物360，并确定是无定形的(参见图8)。

[1287] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺。使用通用方法I将来自步骤1的产物脱保护，并且然后使用通用方法K经由还原胺化进行甲基化作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1288]

[1289]

[1290] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用手性胺，并且在步骤1之后运行另外的SFC纯化以分离非对映异构体。使用类似于通用
方法I的条件对分离的异构体脱保护，并且然后使用通用方法K进行甲基化作为最终步骤。
在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1291]

[1292]

[1293]

[1294] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的胺，并且使用通用方法J作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1295]

[1296]

[1297]

[1298] 使用与实例9中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯作为胺，并且使用通用方法O作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1299]

[1300] 以下化合物由使用类似于通用方法L的条件的19制备。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1301]

[1302] 使用通用方法A由1制备以下化合物。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1303]

[1304] 以下化合物经由使用含氰酰胺、HATU和DIPEA的DMF(类似于实例8中描述的条件)的酰胺偶联由19制备。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1305]

[1306] 以下化合物经由使用含N‑苄氧基甲胺、HATU和DIPEA的DMF(类似于实例8中描述的条件)的酰胺偶联由19制备。使用通用方法R与湿Deguassa Pd/C的苄基脱保护被实施作为
最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1307]

[1308] 以下化合物经由(分别)使用甲磺酰胺或N‑甲基甲磺酰胺以及含EDC和DMAP的DCM的偶联反应(与实例13中所述的条件类似的条件)由19制备。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1309]

[1310]

[1311] 使用与实例9中所述的条件类似的条件制备以下化合物，不同之处在于使用5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑胺作为胺偶联配偶体。使用类似于通用方法T的条件使产物反应，从SFC中得到第一洗脱异构体(步骤2)，并且在步骤3中用TBAF处理。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1312]

[1313]

[1314] 使用与实例9中所述的条件类似的条件制备以下化合物，不同之处在于使用5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑胺作为胺偶联配偶体。使用类似于通用方法T的条件使产物反应，不同之处在于在步骤3中，在环境温度下将来自步骤2的通过SFC得到的第一洗脱异构体通过用含
HNMe2的水、乙醇和THF处理而开环。

[1315] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1316]

[1317] 使用与实例9中所述的条件类似的条件制备以下化合物，不同之处在于使用2‑乙烯基吡啶‑4‑胺作为胺偶联配偶体。使用类似于通用方法T的条件使产物反应，不同之处在于省略步骤2SFC，并且在步骤3中将步骤1中生成的异构体的混合物用含甲胺的水进行处
理。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1318]

[1319]

[1320] 实例10

[1321] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(379)

[1322]

[1323] 步骤1：

[1324] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(2390mg，6.409mmol)于2‑甲基四氢呋喃(20mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(60μL，0.7749mmol)并且小心添加草酰氯(1.1mL，12.61mmol)并温热到环境温度并搅拌90分钟。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于2‑甲基四氢呋喃(10mL)中。将此溶液添加到氢氧化铵(10mL，28％w/v，79.90mmol)于2‑甲基四氢呋喃(10mL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物搅拌并在1.5小时内温热到环境温度。将反应混合物用水(15mL)淬灭并用水和
EtOAc分配。将层分离，并且将有机物用盐水洗涤，然后通过相分离筒并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四
1
氢呋喃‑2‑甲酰胺(2.34g，98％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.51(s,1H),7.33(s,1H),7.23‑
7.04(m,2H),4.83(d,J＝10.7Hz,1H),4.11‑3.97(m,1H),3.94(d,J＝2.2Hz,3H),2.66(p,J
＝7.5Hz,1H),1.56(d,J＝1.2Hz,3H),0.75‑0.63(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值353.10504，+
实验值354.0(M+1) ；保留时间：0.87分钟。

[1325] 步骤2：

[1326] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(360mg，0.9681mmol)于二噁烷(5.5mL)中的溶液中添加1‑(4‑溴‑2‑吡啶)‑4‑甲基‑哌嗪‑2‑酮(321mg，1.188mmol)、Xantphos(107mg，0.1849mmol)和碳酸铯(633mg，
1.943mmol)。将小瓶脱气并用N2吹扫，然后添加Pd(OAc)2(25mg，0.1114mmol)。将小瓶密封并且在100℃下加热20小时，并且然后使其在环境温度下持续3天。将混合物通过硅藻土筒
(2g)过滤，用EtOAc洗涤并且在真空下浓缩。然后将其在MeOH中提取，并且负载到10g SCX‑2筒上，用MeOH(6mL)洗涤，然后将所需产物用含2M NH3的MeOH(6mL)洗脱。将碱性洗脱液在真空中浓缩，以得到淡棕色胶。将残余物通过快速柱色谱法(24g SiO2，50至100％EtOAc(以及
1％NH3OH)/己烷)纯化，得到冷冻干燥后呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(2‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢
1
呋喃‑2‑甲酰胺(379，360mg，65％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.66(s,1H),8.30(d,J＝
5.6Hz,1H),8.09(d,1H),7.52(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),7.22‑7.07(m,2H),5.09(d,J＝
10.2Hz,1H),4.24(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),3.95(d,J＝2.0Hz,3H),3.88‑3.76(m,2H),3.16
(s,2H),2.81‑2.73(m,1H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.59(s,3H),0.77‑0.67(m,+ ‑
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值542.19525，实验值543.2(M+1)；541.3(M‑1)；保留时间：3.17分钟。

[1327] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1328]

[1329]

[1330]

[1331] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体，并且使用2‑甲基四氢呋喃作为代替二噁烷的溶剂。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1332]

[1333]

[1334]

[1335]

[1336] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体，并且使用Pd2(dba)3作为催化剂。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1337]

[1338]

[1339]

[1340]

[1341]

[1342]

[1343]

[1344] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用1‑(4‑溴‑2‑吡啶)‑2‑甲基‑丙‑2‑醇以及可替代的C‑N偶联条件(在氮气气氛下
10mol％t‑BuBrettphos‑Pd‑G3和含1.5当量的磷酸钾的t‑BuOH在100℃下持续1.5小时)。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1345]

[1346] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑[1‑(吖啶‑1‑基)‑2‑甲氧基‑乙基]‑5‑溴‑吡啶以及2‑甲基四氢呋喃作为溶剂。通过手性SFC分离在步骤2中生成的非对映异构体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1347]

[1348] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中在90℃下使用6‑溴‑2,3‑二氢呋喃并[3,2‑b]吡啶‑3‑醇以及t‑BuBrettphos‑Pd‑G3和含碳酸钾的二噁烷。通过手性SFC分离在步骤2中生成的非对映异构体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1349]

[1350] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法I作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1351]

[1352]

[1353] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体。步骤2中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且将每个异
构体交由通用方法I作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1354]

[1355]

[1356]

[1357]

[1358]

[1359]

[1360] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用N‑[(4‑溴‑2‑吡啶)甲基]‑N‑(2‑甲氧基‑1,1‑二甲基‑乙基)氨基甲酸叔丁酯。使用通用方法I将来自步骤2的产物脱保护，并使用通用方法K甲基化。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1361]

[1362] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体以及2‑甲基四氢呋喃作为溶剂。步骤2中生成的非对映异构体通
过手性SFC分离，并且然后分离的异构体使用通用方法I脱保护，并使用通用方法K甲基化。
在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1363]

[1364]

[1365] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用N‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑氯‑5‑氟‑2‑吡啶)‑2‑甲基‑丙基]氨基甲酸叔丁酯作为偶联配偶体以及(5‑二苯基磷酸基‑9,9‑二甲基‑吨‑4‑基)‑二苯基‑磷酸酯；[2‑[2‑(甲基氨基)苯基]苯基]‑甲基磺酰基氧基‑钯替代Pd(OAc)2/Xantphos。步骤2中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且然后分离的异构体使用通用方法I和通用方法
J脱保护。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1366]

[1367]

[1368] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用7‑溴‑2‑(2‑三异丙基甲硅烷基氧基乙基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑酮作为偶联配偶体以及在80℃下t‑BuBrettphos‑Pd‑G3和含磷酸钾的t‑BuOH。来自步骤2的产物使用通用方法J脱保护。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1369]

[1370]

[1371] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用6‑溴‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑2‑甲酸乙酯作为偶联配偶体以及在80℃下t‑BuBrettphos‑Pd‑G3和含磷酸钾的t‑BuOH。使用通用方法L作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1372]

[1373]

[1374] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体以及在90℃下tBuBrettphos Pd G3和碳酸钾。使用通用方法M作
为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1375]

[1376]

[1377] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用(3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑7‑基)氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷。步骤2中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且然后分离的异构体使用通用方法M脱保护。在下表
中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1378]

[1379]

[1380] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用(3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑5‑基)氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷以及在90℃下t‑BuBrettphos Pd G3和含碳酸钾的二噁烷。通过手性SFC分离在步骤2中生成的非对映异
构体，并且然后分离的异构体使用通用方法M脱保护。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1381]

[1382]

[1383] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的芳基溴化物以及在100℃下t‑BuBrettphos Pd G3和含磷酸钾的t‑BuOH。通过手性SFC分离在步骤2中生成的非对映异构体，并且然后使用通用方法M脱保护作为最终步
骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1384]

[1385]

[1386]

[1387] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用2‑(2‑叔丁氧基‑1‑氟‑乙基)‑4‑氯‑吡啶作为偶联配偶体以及t‑BuBrettphos Pd G3和含磷酸钾的t‑BuOH。步骤2中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且然后分离的异构体使用含4M HCl的二噁烷脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1388]

[1389]

[1390] 使用通用方法A由440制备以下化合物。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1391]

[1392] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的偶联配偶体，并且使用通用方法P进行还原作为最终步骤。在下表中，“MS 
r.t.”代表质谱保留时间。

[1393]

[1394] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用5‑苄氧基‑2‑氯‑嘧啶以及2‑甲基四氢呋喃作为溶剂。使用通用方法R用湿的Degussa Pd/C进行苄脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1395]

[1396]

[1397] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用N‑[2‑苄氧基‑1‑(4‑氯‑5‑氟‑2‑吡啶)乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯。步骤2中生成的非对映异构体产物使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 20mm的Chiralpak IG柱和通用方法I通过手性SFC分离，并且然后使用通用方法R作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1398]

[1399] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在胺化步骤2中使用类似于通用方法Q中所描述的条件以及不同的偶联配偶体。

[1400]

[1401] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用5‑溴‑2‑乙烯基吡啶作为偶联配偶体。将类似于通用方法T的反应条件施加到步骤2的产物。在SFC纯化(通用方法T，步骤2)中从两个峰中分离差向异构体的混合物。在步骤3中在80℃下用含TBAF的二噁烷处理两种混合物，以得到446作为差向异构体的1:1混合物。在
下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1402]

[1403]

[1404] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用5‑溴‑1,2‑二甲基‑1H‑咪唑作为偶联配偶体，以及在100℃的含CuI、Cs2CO3和(1R,
2R)‑环己烷‑1,2‑二胺；(1S,2S)‑环己烷‑1,2‑二胺的二噁烷替代上述条件。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1405]

[1406] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(实例7中的步骤10的产物)并且在步骤2中使用不同的偶联配偶体。将产物通过手性SFC分离作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1407]

[1408]

[1409]

[1410] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(实例7中的步骤10的产物)并且在步骤2中使用6‑溴四唑并[1,5‑a]吡啶作为偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1411]

[1412] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(来自实例7，步骤10)并且在步骤2中使用4‑溴‑N‑甲基‑N‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺作为偶联配偶体。在60℃下在类似于通用方法M的条件下进行MOM脱保护，并且在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Chiralpak AS‑H柱的手性SFC被用于在最终步骤中分离对映异构体。

[1413] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1414]

[1415] 使用与实例10中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(来自实例2，步骤1)，并且在步骤2中使用不同的偶联配偶体。在最终步骤中将对映异构体通过手性SFC分离。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1416]

[1417]

[1418]

[1419]

[1420]

[1421] 实例11

[1422] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑((R)‑2,4‑二甲基‑6‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(465)

[1423]

[1424] 步骤1：

[1425] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(0.59g，1.6188mmol)于2‑甲基四氢呋喃(6.5mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(11.328mg，12μL，0.1550mmol)和草酰氯(320.10mg，220μL，2.5219mmol)。将反应混合物温热到室温并搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于2‑甲基四氢呋喃(6.5mL)中。将此溶液添加到2‑溴吡啶‑4‑胺(256mg，1.4797mmol)和三乙胺(246.84mg，
0.34mL，2.4394mmol)于2‑甲基四氢呋喃(6.5mL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物温热到环境温度并搅拌1.5小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mL)分配。将层分离，并且将有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，以获得黄色固体(809mg)。将残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑溴吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二
1
甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(471mg，55％)。H‑NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.65(s,
1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),7.16‑
7.05(m,2H),5.05(d,J＝10.1Hz,1H),4.20(dd,J＝10.1,7.8Hz,1H),3.90(d,J＝2.1Hz,
3H),2.72(m,1H),1.56(s,3H),0.68(d,J＝5.7Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值508.0421，实
+
验值511.01(M+1) ；保留时间：1.14分钟。

[1426] 步骤2：

[1427] 将(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑溴吡啶‑4‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(120mg，0.2356mmol)、(6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(45mg，0.3335mmol)、碳酸铯(150mg，0.4604mmol)、Pd2(dba)3(10.5mg，0.0115mmol)和Xantphos(14.8mg，0.0256mmol)悬浮于1,4‑二噁烷(2.40mL)中并且加热到100℃持续18小
时。将反应在DCM(10mL)之间分配并用水(7mL)洗涤，将水溶液用DCM(3x 15mL)洗涤，合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，以获得浅橙色油。将粗品通过快速柱色谱法
(25g SiO2，0至10％MeOH/乙酸乙酯)纯化并且然后冷冻干燥，以得到呈浅黄色固体的(2R,
3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑((R)‑2,4‑二甲基‑6‑氧代哌嗪‑1‑基)吡
1
啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(465，69mg，51％)。H‑NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.53(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J
＝5.6,1.9Hz,1H),7.07‑7.03(m,1H),6.87(td,J＝9.2,7.5Hz,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,
1H),4.77‑4.70(m,1H),4.07(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),3.99(d,J＝2.7Hz,3H),3.43(dd,J＝
16.9,1.1Hz,1H),3.02(d,J＝16.7Hz,1H),2.75‑2.68(m,2H),2.65(ddd,J＝11.8,4.0,
1.3Hz,1H),2.35(s,3H),1.64(s,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.78‑0.75(m,3H)ppm.ESI‑MS +
m/z计算值556.2109，实验值557.18(M+1) ；保留时间：2.53分钟。

[1428] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在布赫瓦尔德(Buchwald)偶联步骤2中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1429]

[1430]

[1431]

[1432]

[1433]

[1434] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在布赫瓦尔德偶联步骤2中使用不同的胺，并且使用通用方法I作为最终步骤。

[1435]

[1436]

[1437]

[1438]

[1439]

[1440]

[1441]

[1442] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在布赫瓦尔德(Buchwald)偶联步骤2中使用不同的胺。使用通用方法I进行的Boc脱保护，随后使用通用方法K进行的甲基化以及DCM作为溶剂被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1443]

[1444]

[1445] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在偶联步骤2中使用不同的酰胺。步骤2的非对映异构体产物通过手性SFC分离，并且将通用方法I用
作对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1446]

[1447]

[1448]

[1449]

[1450]

[1451]

[1452]

[1453] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在偶联步骤2中使用不同的酰胺。步骤2的非对映异构体产物通过手性SFC和通用方法I分离，然后是
通用方法K以及DCM作为溶剂被用作对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1454]

[1455]

[1456]

[1457]

[1458] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在布赫瓦尔德(Buchwald)偶联步骤2中使用不同的胺。步骤2的非对映异构体产物通过手性SFC分离，并且使用通用方法I的Boc脱保护，然后是使用碘甲烷和含碳酸钾的DMF的N‑甲基化被用作
对分离的异构体的最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1459]

[1460]

[1461] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在布赫瓦尔德偶联步骤2中使用不同的胺，并且使用通用方法M作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1462]

[1463]

[1464] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用6‑溴嘧啶‑4‑胺。将步骤1的产物用含三乙基硼烷的庚烷/二乙醚处理，然后进行C‑N偶联(步骤2)，所述步骤在110℃下使用含磷酸钾的甲苯替代含Cs2CO3的二噁烷。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1465]

[1466] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在布赫瓦尔德偶联步骤2中使用3‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯。使用通用方法I的脱保护被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1467]

[1468]

[1469] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在布赫瓦尔德偶联步骤2中使用3‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯。使用通用方法I的脱保护被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1470]

[1471] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在C‑N偶联步骤2中使用4‑甲基哌嗪‑2‑酮。

[1472] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1473]

[1474]

[1475] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(二氟甲氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在C‑N偶联，步骤2中使用(6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮，并且在130℃下加热持续90分钟。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1476]

[1477] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在C‑N偶联，步骤2中使用4‑甲基哌嗪‑2‑酮。

[1478] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1479]

[1480] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(甲氧基‑d3)苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸，并且在C‑N偶联，步骤2中使用(6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮，并且在130℃下加热持续105分钟。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1481]

[1482]

[1483] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中通过在100℃下用含不同胺的2‑甲基四氢呋喃加热步骤1的产物持续20小时进行SNAr反
应(而不是钯催化的C‑N偶联)。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1484]

[1485]

[1486] 使用与实例11中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用可替代的条件。将步骤1的产物在120℃下在氩气下用2‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑乙酰胺(1.05当量)、碳酸钾(1.03当量)、碘化铜(5mol％)和含(1R,2R)‑N1,N2‑二甲基环己烷‑1,
2‑二胺(14mol％)的二噁烷搅拌2小时。

[1487] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1488]

[1489]

[1490] 实例12

[1491] (2R,3S,4S,5R)‑N‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(523)

[1492]

[1493] 步骤1：

[1494] 在氮气下将(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(2.17g，6.125mmol)溶解于2‑MeTHF(15mL)，并且将溶液在冰浴中冷却。添加DMF(90μL，1.162mmol)，然后缓慢添加(COCl)2(1.3mL，14.90mmol)。5分钟后，去除冷却浴。1小时后，将反应混合物在真空中浓缩，并在氮气下将残余物在2‑MeTHF(15mL)中提取。将此溶液添加到6‑溴吡啶‑3‑胺(1.80g，10.40mmol)和DIPEA(3.2mL，18.37mmol)于2‑MeTHF(15mL)中的搅拌溶液中，并且在冰浴中冷却。移除冷却浴并将反应混合物搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑N‑(6‑溴吡啶‑3‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯
1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(2.09g，67％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.51(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,
1H),7.44‑7.06(m,2H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),3.95(d,J＝
2.0Hz,3H),2.77(p,J＝7.5Hz,1H),1.61(s,3H),0.73(dd,J＝7.6,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS 
‑
m/z计算值508.04208，实验值507.0(M‑1) ；保留时间：1.06分钟。

[1495] 步骤2：

[1496] 在反应管中将(2R,3S,4S,5R)‑N‑(6‑溴吡啶‑3‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(50mg，0.09818mmol)与氢氧化氨水溶液(250μL，35％w/v，2.497mmol)和CuI(2mg，0.01050mmol)合并。添加MeOH(1mL)，并且将混合物在140℃μW下加热1小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物在DMSO/MeOH中提取，过滤并通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)进行纯化，以得到呈浅黄色固体的(2R,3S,4S,5R)‑N‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑1
2‑甲酰胺(523，4.89mg，11％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.90(s,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,
1H),7.53(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.33‑7.07(m,2H),6.39(d,J＝8.9Hz,1H),5.78(s,2H),
5.01(d,J＝10.5Hz,1H),4.21(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),3.95(d,J＝2.0Hz,3H),2.74(p,J＝
7.4Hz,1H),1.59(s,3H),0.72(d,J＝7.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值445.1425，实验值
+ ‑
446.0(M+1) ；444.0(M‑1) ；保留时间：3.15分钟。

[1497] 使用与实例12中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用甲胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1498]

[1499] 使用与实例12中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用类似于先前描述(实例11，步骤2)的条件，并且乙酰胺和甲磺酰胺分别作为偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1500]

[1501] 通过X射线粉末衍射分析化合物525，并确定是无定形的(参见图9)。

[1502] 实例13

[1503] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(527)和rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(528)

[1504]

[1505] 步骤1：

[1506] 向2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺(33mg，0.18mmol，使用Chiralcel OJ柱通过SFC得到的第二洗脱峰)和rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(64mg，0.16mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMAP(43mg，0.35mmol)，然后添加EDC盐酸盐(67.6mg，0.35mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后添加另外的EDC盐酸盐。将反应搅拌另外20小时，然后用DCM稀释并用水洗涤。将水层用DCM萃取并且将合并的有机层干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(4g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(17mg，18％)。

[1507] 步骤2：

[1508] 将rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(17mg，18％)在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Chiralpak AS‑H柱通过手性SFC进行纯化，以得到：

[1509] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.26分钟)rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢1
呋喃‑2‑甲酰胺(527，4.4mg)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.62(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(d,J＝
1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.1,5.6,2.2Hz,1H),7.00(ddd,J＝
10.0,8.9,7.5Hz,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.35(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),4.02(d,J＝
2.3Hz,3H),3.23(s,3H),2.82(p,J＝7.6Hz,1H),2.59(s,3H),1.68(s,3H),0.84(dq,J＝
+ ‑
7.4,2.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值521.14075，实验值522.6(M+1) ；520.8(M‑1) .

[1510] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.70分钟)：rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢1
呋喃‑2‑甲酰胺(528，5.4mg)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.62(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.43(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.1,5.6,2.1Hz,1H),
7.05‑6.96(m,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.35(dd,J＝10.4,8.1Hz,1H),4.02(d,J＝
2.3Hz,3H),3.23(s,3H),2.82(p,J＝7.6Hz,1H),2.59(s,3H),1.68(d,J＝1.1Hz,3H),0.84
+
(dt,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值521.14075，实验值522.1(M+1) ；520.1(M‑‑
1) .

[1511] 使用与实例13中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺(使用Chiralcel OJ柱通过SFC得到的第一洗脱峰)作为偶联配偶体。在步骤1中用EDC处理之后，如实例13中所述，添加DIPEA和T3P，并将混合物在环境温度下搅拌另外68小时。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1512]

[1513] 实例14

[1514] rel‑(2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(531)和rel‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(532)

[1515]

[1516] 以及

[1517] 步骤1：

[1518] 向rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(50mg，0.14mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加1‑(4‑溴‑2‑吡啶)乙醇(43.8mg，0.22mmol，使用Chiralpak ID柱通过SFC得到的第一洗脱异构体)、Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)、Xantphos(44.8mg，0.077mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)，并且将混合物在氮气下在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到环境温度，并在EtOAc与盐水之间分配，并且分离层。将水层用EtOAc(x 2)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(53mg，79％)。ESI‑MS m/z+
计算值474.1578，实验值475.2(M+1) ；473.3(M‑1)‑。

[1519] 步骤2：

[1520] 向rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(23mg，0.048mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酸乙酰酯(7μL，0.074mmol)、DMAP(2mg，0.016mmol)和NEt3(14μL，0.10mmol)。将反应搅拌1小时，然后用MeOH淬灭，并且在饱和NH4Cl水溶液与DCM之间分配。使有机层通过相分离器筒，用DCM洗涤并且将滤液在真空中浓缩，以得到rac‑1‑(4‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)+ ‑乙酸乙酯(23mg，92％)。ESI‑MS m/z计算值516.16833，实验值517.6(M+1) ；515.7(M‑1) 。

[1521] 步骤3：

[1522] rac‑1‑(4‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)乙酸乙酯(23mg，0.04453mmol)通过手性SFC的纯化[体系：来自瑞析科技公司的5μm粒度，25cm x 21.2mm的(R,R)‑Whelk‑O1柱]得到：

[1523] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.47分钟)：rel‑1‑(4‑((2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)乙酸乙+ ‑酯(7mg)。ESI‑MS m/z计算值516.16833，实验值517.5(M+1) ；515.5(M‑1) 。

[1524] 第二洗脱异构体(保留时间＝4.34分钟)：rel‑1‑(4‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)乙酸乙+ ‑酯(7mg)。ESI‑MS m/z计算值516.16833，实验值517.5(M+1) ；515.5(M‑1) 。

[1525] 步骤4：

[1526] 来自先前步骤的第一洗脱峰：

[1527] 向rel‑1‑(4‑((2S,3R,4R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)乙酸乙酯(7mg，0.014mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(9mg，0.065mmol)。将反应在环境温度下搅拌1.5小时，然后用水稀释并用EtOAc(x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到rel‑(2S,3R,4R,
5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(531，4.8mg，66％)。ESI‑MS m/z计算值474.1578，实验值476.5(M++ ‑
1) ；473.7(M‑1) 。

[1528] 来自先前步骤的第二洗脱峰：

[1529] 向rel‑1‑(4‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶‑2‑基)乙酸乙酯(7mg，0.014mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(9mg，0.065mmol)。将反应在环境温度下搅拌1.5小时，然后用水稀释并用EtOAc(x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到rel‑(2R,3S,4S,
5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1‑羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(532，5.0mg，75％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.46(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.1,
5.5,2.1Hz,1H),6.91(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),5.01(d,J＝11.0Hz,1H),4.83(q,J＝6.5Hz,
1H),4.09(dd,J＝11.0,8.1Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.68(d,
J＝1.2Hz,3H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值+ ‑
474.1578，实验值475.8(M+1) ；473.7(M‑1) .

[1530] 使用与实例14中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用1‑(4‑溴‑2‑吡啶)乙醇的其它对映异构体(使用Chiralpak ID柱通过SFC得到的第二洗脱异构体)。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1531]

[1532]

[1533] 实例15

[1534] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑((R)‑2,4‑二甲基‑6‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(535)

[1535]

[1536] 步骤1

[1537] 将(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(204mg，0.5758mmol)和DMF(3mg，0.0032mL，0.0410mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液用含草酰氯(97mg，0.0667mL，0.7642mmol)的二氯甲烷(1mL)处理，并且在环境温度下搅拌3小时。将溶剂在减压下去除，添加甲醇(791.00mg，1mL，24.686mmol)，并且在室温下搅拌5分钟后，将溶剂在减压下蒸发，以得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲1
氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(177mg，78％)。HNMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.93‑6.81(m,2H),4.90(d,J＝10.1Hz,1H),4.12(dd,J＝10.1,7.8Hz,
1H),3.99(d,J＝2.7Hz,3H),3.70(s,3H),2.75‑2.67(m,1H),1.61(s,3H),0.77‑0.73(m,3H)ppm.

[1538] 步骤2

[1539] 向(6R)‑1‑(5‑氨基‑3‑吡啶)‑4,6‑二甲基‑哌嗪‑2‑酮(13.3mg，0.0574mmol)和(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(24mg，0.0652mmol)于1,2‑二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液中添加含2M三甲基铝的庚烷(58μL，2M，0.1160mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加另一部分含2M三甲基铝的庚烷(50μL，2M，0.1000mmol)，并将反应混合物在50℃下加热30分钟。添加第三部分含2M三甲基铝的庚烷(50μL，2M，0.1000mmol)，并将反应混合物在60℃下加热15分钟。将反应混合物在周末于环境温度下静置。将反应混合物加热到50℃，并添加另一部分的含2M三
甲基铝的庚烷(100μL，2M，0.2000mmol)。在30分钟后，添加(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(20mg，0.0543mmol)和含
2M三甲基铝的庚烷(50μL，2M，0.1000mmol)，并且在50℃下继续加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，并用2N盐酸水溶液(2mL)处理，然后用2N氢氧化钠水溶液(3mL)处理。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取，经硫酸钠干燥，并且将粗材料通过快速柱色谱法(4g SiO2，0至10％甲醇/DCM)纯化。将部分纯化的材料捕获纯化并且使用甲醇然后是含15％氨的甲醇
释放(0.5g，3mL SCX‑2筒)，并且然后冻干，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(5‑((R)‑2,4‑二甲基‑6‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑
1
5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(535，6.62mg，19％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.57(s,
1H),8.53(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(t,J＝2.3Hz,1H),7.09‑7.04(m,1H),6.88
(td,J＝9.3,7.6Hz,1H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),4.08(dd,J＝11.0,7.8Hz,2H),4.00(d,J
＝3.2Hz,3H),3.30(s,2H),2.98(d,J＝9.2Hz,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,1H),2.57(q,J＝
6.1Hz,1H),2.44(s,3H),1.67(s,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.78‑0.76(m,3H)ppm.ESI‑MS +
m/z计算值556.2109，实验值557.24(M+1) ；保留时间：2.44分钟。

[1540] 实例16

[1541] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑羟乙氧基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(536)

[1542]

[1543] 步骤1：

[1544] 向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(3g，8.468mmol)和含K2CO3(3.7g，26.77mmol)的MeCN(30mL)的混合物中添加2‑溴乙氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷(5.5mL，25.63mmol)，并且将所得混合物在氮气下在约73℃下加热过夜。添加K2CO3(3.7g，26.77mmol)和2‑溴乙氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷(5.5mL，
25.63mmol)，并且将反应在70℃下加热。添加K2CO3(3.7g，26.77mmol)和2‑溴乙氧基‑叔丁基‑二甲基‑硅烷(5.5mL，25.63mmol)，并且将反应混合物在周末在70℃下加热。将混合物冷却到环境温度，然后通过硅藻土筒过滤。将滤液在真空中浓缩，并且然后溶解于MTBE中。将有机层用水(x 2)和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至20％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈澄澈油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲
1
酸2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙酯(3.9g，70％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.18(ddd,J＝8.0,5.8,1.8Hz,1H),7.10(dt,J＝9.8,8.3Hz,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.25‑
4.13(m,3H),4.10‑4.04(m,2H),3.93‑3.86(m,2H),3.70‑3.62(m,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,
1H),1.53(s,3H),0.86(s,9H),0.80(s,9H),0.69(dt,J＝8.5,4.3Hz,3H),0.06(s,6H),‑
0.02(d,J＝2.2Hz,6H)ppm.

[1545] 步骤2：

[1546] 将甲氧基钠(120.5μL，25％w/v，0.5576mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙酯(3.9g，5.937mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。添加MeOH(30mL)和LiOH(3.614mL，2M水溶液，7.228mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入到1M HCl上，并且然后用MTBE
(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑
4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(2.89g，98％)。ESI‑MS m/z计算值498.1861，+ ‑
实验值499.6(M+1) ；497.6(M‑1) ；保留时间：0.82分钟。

[1547] 步骤3

[1548] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(27mg，0.054mmol)于EtOAc(0.75mL)中的溶液中添加T3P溶液(80μL，50％w/v于EtOAc中，0.1257mmol)和Et3N(40μL，0.2870mmol)。将反应在环境温度下搅拌15分钟。然后添加1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑胺(HCl盐)(17mg，0.09260mmol)，并将反应混合物在周末在环境温度下搅拌。将反应混合物在EtOAc
(6mL)与水(3mL)之间分配。将有机层干燥(相分离筒)并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(4mg，12％)。ESI‑MS m/z计算值+
627.2363，实验值628.8(M+1) ；保留时间：1.26分钟。

[1549] 步骤4

[1550] 在0℃下向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(4mg，0.006373mmol)于2‑MeTHF(500μL)中的溶液中添加TBAF(20μL，1M于THF中的溶液，0.020mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，并且然后在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，搅拌5分钟并且用EtOAc(2x 3mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离筒)，并且在真空中浓缩。通过制备型反相HPLC(碱性洗脱液)纯
化，得到呈淡棕色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑羟乙氧基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(536，
1
1.5mg，22％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.92(s,1H),8.30(s,1H),7.63(t,J＝59.2Hz,1H),
7.20‑7.13(m,2H),5.17(d,J＝10.8Hz,1H),4.97(t,J＝5.2Hz,1H),4.36(dd,J＝10.7,
7.1Hz,1H),4.11(ddt,J＝19.2,9.7,4.9Hz,2H),3.72(q,J＝4.9Hz,2H),2.93(p,J＝7.4Hz,
19
1H),2.17(s,3H),1.59(s,3H),0.75‑0.69(m,3H)ppm. F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑73.60,‑
93.96(d,J＝59.3Hz),‑138.41(d,J＝20.2Hz),‑154.47(d,J＝22.5Hz)ppm.ESI‑MS m/z计+
算值513.14984，实验值514.6(M+1) ；保留时间：3.17分钟。

[1551] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1552]

[1553]

[1554]

[1555]

[1556]

[1557]

[1558]

[1559]

[1560]

[1561]

[1562]

[1563]

[1564] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用类似于实例7，步骤8的酰胺偶联条件以及吡啶‑3‑胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1565]

[1566] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用可替代的酰胺偶联条件。对于步骤3，将(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(175mg，0.3159mmol)、哒嗪‑4‑胺(33mg，0.3470mmol)、1‑甲基咪唑(90μL，1.129mmol)和TCFH(105mg，0.3742mmol)于MeCN(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1567]

[1568] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤3中使用[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑胺，并且使用含甲基碘和氢化钠的THF进行的O‑烷基化被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1569]

[1570]

[1571] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用3‑(溴甲基)氧杂环丁烷作为烷基化剂，在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺，并且省略了脱保护步骤4。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1572]

[1573]

[1574] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用3‑(溴甲基)氧杂环丁烷作为烷基化剂，并且在步骤3中使用5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯作为胺。省略步骤4，并且将步骤3的产物用过量的含甲基溴化镁的THF处理作为最终步骤。
在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1575]

[1576] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用1‑溴‑2‑甲氧基乙烷作为烷基化剂，在步骤2中使用含t‑BuOK的THF作为碱基，并且在步骤3中使用不同的胺，使用与实例7，步骤8中所述的酰胺偶联条件类似的酰胺偶联条件。
省略了步骤4。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1577]

[1578]

[1579] 使用与实例16中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用1‑溴‑2‑甲氧基乙烷作为烷基化剂，在步骤2中使用含KO‑t‑Bu的THF作为碱基，并且使用实例10中所述的条件替代以上步骤3和4作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1580]

[1581] 实例17

[1582] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(3‑甲基异噁唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(586)

[1583]

[1584] 步骤1：

[1585] 在0℃下在10分钟内向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(5g，14.11mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中逐滴添加甲氧基钠(9.14mL，25％w/v于MeOH中的溶液，42.30mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在
45℃下加热过夜。添加水(1.52mL，84.37mmol)，并将反应混合物在45℃下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在2‑MeTHF(50mL)与水(25mL)之间分配。将水层用HCl酸化到pH 
1，并且分离层。将水层用2‑MeTHF(10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(3.9g，61％)。ESI‑MS m/z计算值340.0734，实验值339.1(M‑‑
1) ；保留时间：0.46分钟。

[1586] 步骤2：

[1587] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(4g，11.76mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中添加4‑(2‑氯乙基)吗啉(HCl盐)(6.56g，35.25mmol)、NaI(1.76g，11.74mmol)和K2CO3(8.12g，58.75mmol)，并且将混合物加热到60℃持续24小时。将反应混合物冷却到环境温度，并在MTBE(100mL)与水(100mL)之间分配。将水层用MTBE(30mL)进一步萃取。将合并的有机馏分用盐水(10mL)洗涤，干燥
(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷，然后是0至25％
MeOH/DCM)纯化，得到呈淡黄色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸2‑吗啉代乙酯(4.8g，43％)。ESI‑MS m/z+
计算值566.2415，实验值567.3(M+1) ；保留时间：0.96分钟。

[1588] 步骤3：

[1589] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸2‑吗啉代乙酯(4g，7.060mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加磨碎的KOH(990mg，17.65mmol)，并将反应混合物在35℃下加热90分钟。添加水(20mL)，并且将MeOH在真空中去除。向残余物中添加1M NaOH，直到获得pH 14。将混合物用MTBE(20mL)萃取，将有机相用水(x 2)萃取。然后，将合并的水相用6N HCl酸化至pH 4.6，并且用EtOAc(x 
3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以产生呈白色固体的
(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢
1
呋喃‑2‑甲酸(2.7g，82％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.19(ddd,J＝7.9,5.8,1.7Hz,1H),
7.12(td,J＝9.4,7.5Hz,1H),5.01(d,J＝10.7Hz,1H),4.39‑4.29(m,1H),4.22(ddd,J＝
17.1,10.8,6.0Hz,2H),3.57(t,J＝4.7Hz,4H),2.83‑2.61(m,3H),2.45(s,4H),1.56(s,
+
3H),0.67(dt,J＝7.3,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值453.15747，实验值454.4(M+1) ；
‑
452.2(M‑1) ；保留时间：0.55分钟。

[1590] 步骤4：

[1591] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(60mg，0.128mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加3‑甲基异噁唑‑4‑胺(25mg，0.254mmol)、Et3N(53μL，0.38mmol)和T3P溶液(120μL，50％w/v于EtOAc中，
0.403mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc(10mL)与水
(10mL)之间分配，并且有机层用水(5mL)洗涤。将有机馏分用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用来自沃特世公司的X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过制备型反相HPLC‑MS(碱性洗脱液)纯化，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(3‑甲基异噁唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲
1
酰胺(586，19mg，27％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.06(s,1H),9.03(s,1H),7.14(dd,J＝
8.5,5.0Hz,2H),5.21(d,J＝10.7Hz,1H),4.31(dd,J＝10.9,6.8Hz,2H),4.23(ddt,J＝
11.1,5.5,2.8Hz,1H),3.54(td,J＝4.5,1.8Hz,4H),2.91(p,J＝7.4Hz,1H),2.66(t,J＝
5.2Hz,2H),2.41(t,J＝4.7Hz,4H),2.24(s,3H),1.61(s,3H),0.74‑0.68(m,3H)ppm.ESI‑MS +
m/z计算值533.1949，实验值534.2(M+1) ；保留时间：3.28分钟。

[1592] 使用与实例17中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1593]

[1594]

[1595]

[1596]

[1597]

[1598] 使用与实例17中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用rac‑2‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑2‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺。步骤4中生成的非对映异构体通过手性SFC分离，并且将通用方法J用作对第二洗脱异构体的
最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1599]

[1600]

[1601] 使用与实例17中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤4中使用2‑[(2S)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑3‑甲氧基‑丙基]吡啶‑4‑胺并且使用通用方法J作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1602]

[1603] 使用与实例17中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用(3aS,6aR)‑5‑(2‑氯乙基)‑1,3,3a,4,6,6a‑六氢呋喃并[3,4‑c]吡咯作为烷基化剂，在酰胺偶联步骤4中使用5‑氨基‑1‑甲基‑吡唑‑3‑甲酰胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1604]

[1605]

[1606] 实例18

[1607] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(598)

[1608]

[1609] 步骤1：

[1610] 向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(13.5g，38.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(6.85g，49.564mmol)和苄基溴(9.778g，6.8mL，57.172mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过
夜。添加另一部分的K2CO3(2.6g，18.81mmol)和苄基溴(3.34g，2.3mL，19.33mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用二乙醚(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,
4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯和甲酸苄酯的2:3混合物(12.2g)。

[1611] 步骤2：

[1612] 在氩气下在0℃下向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯和甲酸苄酯的2:3比率(1.5g，1.3mmol)于2‑MeTHF
(5mL)中的溶液中添加KO‑t‑Bu(438mg，3.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用二乙醚(20mL)稀释并用2M HCl酸化。将水相用
二乙醚(20mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱法(120g C18，0至100％MeCN)纯化，得到呈白色固体的(2R,
3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸
1
(760mg)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.37‑7.33(m,5H),6.99‑6.87(m,2H),5.23(d,J＝
11.0Hz,1H),5.07(d,J＝11.0Hz,1H),4.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.91(dd,J＝11.0,7.8Hz,
1H),2.44(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.37(s,3H),0.66(dd,J＝7.3,2.3Hz,3H)ppm；未观察到
‑
醇OH。ESI‑MS m/z计算值430.1204，实验值429.04(M‑1) 。

[1613] 步骤3：

[1614] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(4g，2.93mmol)、1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑胺(1.4g，9.51mmol)和Et3N(1.9602g，2.7mL，19.371mmol)于EtOAc(30mL)中的溶液中添加T3P溶液(20mL，50％w/v于EtOAc中，16.79mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc
(80mL)与水(15mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到黄色油。
通过快速色谱法(SiO2，25％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈淡棕色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1.7g，89％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.31(s,1H),7.96(s,1H),
7.31‑7.17(m,5H),7.11‑6.88(m,3H),5.25(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),
4.92(d,J＝11.4Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.48(q,J＝7.3Hz,1H),2.25(s,
+
3H),1.39(s,3H),0.71‑0.69(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值559.1706，实验值560.2(M+1) ；
19
保留时间：3.18分钟。F‑NMR(376MHz,氯仿‑d)δ‑74.8(s,3F),‑93.3(ddd,J＝449.0,227.1,
60.6Hz,2F),‑136.9(qd,J＝9.8,5.7Hz,1F),‑153.0(dd,J＝19.7,7.1Hz,1F)ppm.

[1615] 步骤4：

[1616] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑苄氧基‑3,4‑二氟‑苯基)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1.5g，2.31mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加碳负载钯10％(50mg，0.4698mmol)。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑
3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟
1
甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1.01g，82％)。H NMR(301MHz,氯仿‑d)δ8.32(s,1H),8.15(s,
1H),7.22‑6.73(m,3H),5.76(br s,1H),5.12(d,J＝11.0Hz,1H),4.09(dd,J＝10.8,7.7Hz,
1H),2.90‑2.80(m,1H),2.28(s,3H),1.67(s,3H),0.83‑0.80(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值‑ 19
469.1236，实验值468.1(M‑1) ；保留时间：1.32分钟, F‑NMR(283MHz,氯仿‑d)δ‑74.6(s,
3F),‑93.4(dd,J＝60.5,54.4Hz,2F),‑137.9(ddd,J＝21.2,9.6,5.5Hz,1F),‑163.0‑‑
163.1(m,1F)ppm.

[1617] 步骤5：

[1618] 将(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(100mg，0.1832mmol)、1,2‑二溴乙烷(130.8mg，60μL，0.696mmol)和K2CO3(80mg，0.5788mmol)于MeCN(4mL)中的悬浮液在40℃下搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，0至65％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑(2‑溴乙氧基)‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(98mg，78％)。ESI‑MS m/z计算值+
575.0655，实验值576.0(M+1) ；保留时间：2.93分钟。

[1619] 步骤6：

[1620] 将(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑(2‑溴乙氧基)‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(60mg，0.0885mmol)、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷(10mg，0.1009mmol)和K2CO3(25mg，0.1809mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在50℃下搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc(15mL)与水(5mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过反相色谱法(30g C18，用含10至100％MeCN的水洗脱)纯化，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(598，21mg，38％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.31(s,1H),8.12(s,
1H),7.17‑6.87(m,3H),5.04(d,J＝11.0Hz,1H),4.66(t,J＝7.3Hz,4H),4.19‑4.14(m,1H),
4.10‑4.00(m,2H),3.35(dd,J＝12.6,7.6Hz,4H),2.82(t,J＝7.6Hz,1H),2.73‑2.61(m,
2H),2.28(s,3H),1.65(s,3H),0.78‑0.76(m,3H)pp.ESI‑MS m/z计算值594.2077，实验值
+ 19
595.2(M+1) ；保留时间：2.49分钟，F‑NMR(376MHz,氯仿‑d)δ‑74.7(s,3F),‑93.4(dd,J＝
98.9,60.8Hz,2F),‑137.0‑‑137.1(m,1F),‑153.5(dd,J＝19.2,6.0Hz,1F)ppm.

[1621] 以下化合物使用与实例18中所述的方法类似的方法制备，不同之处在于在步骤5中使用4‑(溴甲基)吡唑‑1‑甲酸叔丁酯代替1,2‑二溴乙烷并且在60℃下加热，并且步骤6被通用方法I取代作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1622]

[1623] 以下化合物使用与实例18中所述的方法类似的方法制备，不同之处在于在步骤5中在110℃下使用含甲磺酸(1r,3r)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁酯的DMF代替
1,2‑二溴乙烷，并且步骤6被通用方法I取代作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1624]

[1625]

[1626] 以下化合物使用与实例18中所述的方法类似的方法制备，不同之处在于步骤5烷基化在标准光延(Mitsunobu)条件(2‑亚甲基丙烷‑1,3‑二醇，PPh3，DIAD，DCM)下进行，并且将步骤6省略。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1627]

[1628] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤5中使用2‑溴乙酸甲酯代替1,2‑二溴乙烷，并且将步骤6省略。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1629]

[1630] 使用通用方法O由602制备以下化合物。在下表中，“MS r.t”代表质谱保留时间。

[1631]

[1632] 使用与实例8，步骤1类似的HATU偶联条件由603制备以下化合物。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1633]

[1634] 以下化合物在环境温度下经由使用不同的胺和含氯乙烷和4‑甲基吗啉的二乙醚的酰胺偶联反应由603制成。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1635]

[1636]

[1637] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用rac‑2‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑2‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺作为胺，并且在步骤6中使用不同的胺。在步骤6之后，通过手性SFC分离非对映异构体，并且使用通用方法M对分离的异构体进行TBS脱保护作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1638]

[1639]

[1640]

[1641]

[1642] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用5‑氨基吡啶甲酸甲酯作为胺，并且分别使用NH3或NHMe的通用方法L被用作最终步
骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1643]

[1644]

[1645] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用5‑氨基吡啶甲酸甲酯作为胺，并且在步骤3中使用不同的烷基溴化物(并且在80℃下加热)。省略步骤6，并且使用通用方法L作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1646]

[1647]

[1648]

[1649] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1650]

[1651]

[1652] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑胺作为胺，并且在步骤5中使用3‑(溴甲基)氧杂环丁烷作为烷基化剂。省略了步骤6。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1653]

[1654] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑胺作为胺，并且步骤5烷基化在标准光延条件(2‑亚甲基丙烷‑1,3‑二醇，PPh3，DIAD，DCM)下进行。省略了步骤6。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1655]

[1656]

[1657] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用3‑甲基异噁唑‑4‑胺作为胺，并且在步骤5中使用不同的烷基化试剂。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1658]

[1659] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用3‑甲基异噁唑‑4‑胺作为胺，并且在步骤6中使用不同的胺。

[1660] 在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1661]

[1662]

[1663]

[1664]

[1665]

[1666] 使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤3中使用[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑6‑胺作为胺，并且在步骤6中使用3‑氟吖啶。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1667]

[1668]

[1669] 可以使用与实例18中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤3中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1670]

[1671]

[1672] 实例19

[1673] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(638)和(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(639)

[1674]

[1675] 步骤1：

[1676] 在0℃下向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(14，820mg，1.781mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加BBr3(5.8mL，1M于DCM中的溶液，5.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应冷却到0℃并添加MeOH(4mL，98.75mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩，然后溶解于DCM中，并且添加饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(638，+782mg，93％)。ESI‑MS m/z计算值446.1265，实验值446.9(M+1) ；保留时间：3.24分钟。

[1677] 步骤2：

[1678] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(21mg，0.048mmol)于DMF(500μL)中的溶液中添加1‑溴‑2‑甲氧基‑乙烷(7.5μL，0.079mmol)和K2CO3(7.9mg，0.057mmol)。在密封管中将反应混合物在60℃下加热。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。使用来自沃特世公司的X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过反相HPLC‑MS纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)‑N‑(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋
1
喃‑2‑甲酰胺(639，8.2mg，33％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.54(s,1H),8.33(d,J＝
5.5Hz,1H),7.77‑7.69(m,1H),7.50(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.5,6.4Hz,2H),
5.40(t,J＝5.7Hz,1H),5.11(d,J＝10.7Hz,1H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H),4.42‑4.17(m,3H),
3.71‑3.54(m,2H),3.29(s,3H),2.85(t,J＝7.3Hz,1H),1.61(s,3H),0.71(d,J＝7.4Hz,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值504.16837，实验值505.2(M+1) ；保留时间：3.15分钟。

[1679] 使用与实例19中所述的相同方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤2中使用不同的烷基化剂替代1‑溴‑2‑甲氧基‑乙烷。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1680]

[1681]

[1682]

[1683]

[1684] 使用与实例19中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中分别使用222和385替代14。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1685]

[1686]

[1687] 使用与实例19中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用5‑[[(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]吡啶‑2‑甲酸甲酯(1的前体)替代14。省略步骤2，并且使用通用方法L进行胺化作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1688]

[1689] 使用与实例19中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用30替代14，并且在步骤2中使用不同的烷基化条件。对于步骤2，将(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(3‑吡啶)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(100mg，0.2402mmol)和(1,4‑二甲基咪唑‑2‑基)甲醇或(1,5‑二甲基咪唑‑2‑基)甲醇(48mg，0.3805mmol)溶解于THF(2.4mL)中，然后添加PPh3(116mg，0.4423mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌，直到所有组分溶解，并且然后冷却到0℃。在0℃下逐滴添加DIAD(80μL，0.4063mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1690]

[1691]

[1692] 使用与实例19中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑溴‑4‑吡啶)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(实例11中所述)替代14。使用实例11，步骤2中所述的条件使步骤2的产物与(3R)‑3‑甲基‑5‑氧代‑哌嗪‑1‑甲酸酯发生反应。然后使用通用方法I的脱保护和使用通用方法K的甲基化被用作最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1693]

[1694]

[1695] 使用与实例19中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用(2R,3S,4S,5R)‑N‑(2‑溴‑4‑吡啶)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(实例11中所述)替代14。在步骤2中使用2‑溴乙‑1‑醇作为烷基化剂，并且使用实例11，步骤2中所述的条件使步骤2的产物与(6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑
2‑酮发生反应作为最终步骤。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1696]

[1697]

[1698] 实例20

[1699] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑((1S,3R)‑3‑羟环丁氧基)苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(654)

[1700]

[1701] 步骤1：

[1702] 在环境温度下向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(5g，14.11mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加甲醇(钠盐)(13mL，25％w/w于MeOH中的溶液，56.85mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时，然后冷却到环境温度，并且添加浓H2SO4(3.2mL，60.03mmol)。将反应混合物在80℃下加热10分钟，然后冷却到环境温度，并且在DCM与水之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑‑2‑甲酸甲酯(4g，80％)。ESI‑MS m/z计算值354.08905，实验值353.0(M‑1) ；保留时间：0.86分钟。

[1703] 步骤2：

[1704] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(100mg，0.2823mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(3‑溴环丁氧基)‑叔丁基‑二甲基‑硅烷(100mg，0.377mmol)和K2CO3(100mg，0.723mmol)。将反应在氮气气氛下在90℃下加热1.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到呈淡棕色油的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(160mg，105％)。

[1705] ESI‑MS m/z计算值538.2174，实验值539.0(M+1)+；537.0(M‑1)‑；保留时间：1.37分钟

[1706] 步骤3：

[1707] 将KO‑t‑Bu(50mg，0.4456mmol)添加到(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑[2‑[3‑[叔‑丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸rac‑甲酯(160mg，0.2971mmol)于2‑MeTHF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用1M HCl溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到呈无色胶的(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸+
(100mg，64％)。ESI‑MS m/z计算值524.2017，实验值525.0(M+1) ；保留时间：0.9分钟。

[1708] 步骤4：

[1709] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁氧基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(50mg，0.095mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加Et3N(70μL，0.502mmol)、T3P溶液(130μL，50％w/v于EtOAc中，0.204mmol)和吡啶‑3‑胺(20mg，0.212mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc(30mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。将合并的有机馏分用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑((1s,3R)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)+ ‑
四氢呋喃‑2‑甲酰胺。ESI‑MS m/z计算值600.702，实验值601.7(M+1)；599.7(M‑1)；保留时间：1.28分钟。

[1710] 步骤5：

[1711] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑((1s,3R)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺于2‑MeTHF(1mL)中的溶液中添加TFA(100μL，1.298mmol和水(50μL，2.775mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。使用来自沃特世公司的X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过制备型反相HPLC‑MS(碱性洗脱液)纯化，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑((1s,3R)‑3‑羟环丁氧基)苯基)‑4,5‑二甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋
1
喃‑2‑甲酰胺(654，14.4mg，30％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.76(dd,1H),8.31(dd,1H),
8.14‑8.10(m,1H),7.42‑7.39(m,1H),7.18‑7.14(m,1H),7.00‑6.97(m,1H),5.10‑5.08(d,
1H),4.38(m,2H),3.89‑3.86(m,1H),2.86‑2.79(m,3H),2.24‑2.12(m,2H),1.71(s,3H),
0.84‑0.81(m,3H)ppm.未观察到酰胺NH或醇OH。ESI‑MS m/z计算值486.1578，实验值487.6+ ‑
(M+1) ；485.5(M‑1) ；保留时间：3.06分钟。

[1712] 使用与实例20中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用不同的胺。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1713]

[1714]

[1715]

[1716]

[1717]

[1718] 实例21

[1719] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(羟甲基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(668)和(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑((甲基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)甲基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(669)

[1720]

[1721] 步骤1：

[1722] 在0℃下向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(1g，2.131mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(350μL，4.32mmol)和三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(2.8mL，1M于DCM中的溶液，2.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物温热到环境温度，用DCM(10mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/庚烷)纯化，得到[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二
1
氟‑苯基]三氟甲基磺酰酯(1.14g，89％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.27(s,1H),8.04(s,
1H),7.39‑7.30(m,2H),7.04(t,J＝60.6Hz,1H),5.04(d,J＝10.9Hz,1H),4.09(dd,J＝
10.9,7.9Hz,1H),2.88(p,J＝7.6Hz,1H),2.30(d,J＝1.1Hz,3H),1.70(d,J＝1.1Hz,3H),
+
0.93(ddd,J＝9.4,4.3,2.0Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值601.07294，实验值602.5(M+1) ；
‑
600.4(M‑1) ；保留时间：1.12分钟。

[1723] 步骤2：

[1724] 在氮气流下向[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑苯基]三氟甲基磺酰酯(1.13g，1.87mmol)于1,4‑二噁烷(11.5mL)中的溶液中添加(乙酰氧基甲基)三氟硼酸钾(801mg，5.686mmol)、[2‑(2‑氨基苯基)苯基]‑甲基磺酰基氧基‑钯；二环己基‑[2‑(2,6‑二异丙氧基苯基)苯基]磷酸酯(159mg，0.1901mmol)和Na2CO3(997mg,9.407mmol)。添加水
(2.3mL)，并将反应混合物在85℃下加热12小时。将混合物用MTBE(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将水层用MTBE(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑
2‑(羟甲基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)
1
四氢呋喃‑2‑甲酰胺(668，314mg，35％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.89(s,1H),8.29(s,
1H),7.62(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(d,J＝10.6Hz,1H),
4.64(d,J＝12.2Hz,1H),4.52(d,J＝12.2Hz,1H),4.41(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),2.89(p,J
＝7.5Hz,1H),2.15(s,3H),1.60(s,3H),0.74(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
483.13928，实验值484.4(M+1) ；482.4(M‑1) ；保留时间：3.07分钟。

[1725] 步骤3：

[1726] 在0℃下向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(羟甲基)苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(254mg，0.5255mmol)于DCM(3.5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(60μL，0.7752mmol)和DIPEA(150μL，1.076mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用1M NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将水层用DCM(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，干燥
(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以得到甲磺酸[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑
3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑
1
苯基]甲酯(291mg，99％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.34(q,J＝
8.8Hz,1H),7.21‑6.87(m,2H),5.34(dd,J＝5.1,2.1Hz,2H),5.07(d,J＝10.9Hz,1H),4.16‑
4.10(m,1H),2.96(s,3H),2.82‑2.74(m,1H),2.31(d,J＝1.1Hz,3H),1.74(d,J＝1.1Hz,
+
3H),0.90(dd,J＝7.6,2.5Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值561.1168，实验值562.5(M+1) ；
‑
560.4(M‑1) ；保留时间：0.95分钟。

[1727] 步骤4：

[1728] 向甲磺酸[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑苯基]甲酯(40mg，0.07124mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(29mg，0.2098mmol)和N‑甲基四氢吡喃‑
4‑胺(17mg，0.1476mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用MTBE(5mL)稀释，过滤并且在真空中浓缩。使用来自沃特世公司的X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过反相HPLC‑MS纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑((甲基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)甲基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(669，15mg，36％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.81(s,1H),8.28(s,1H),7.64(t,J＝59.2Hz,1H),7.41(q,J＝8.9Hz,1H),7.29(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),5.19
(d,J＝10.8Hz,1H),4.54(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),3.95‑3.87(m,2H),3.69(s,2H),3.25
(td,J＝11.6,5.3Hz,1H),2.95(t,J＝7.4Hz,1H),2.63‑2.54(m,2H),2.12(s,3H),2.06(s,
3H),1.66(d,J＝12.7Hz,3H),1.60(s,3H),1.58‑1.49(m,1H),0.76(d,J＝7.4Hz,3H)
+ ‑
ppm.ESI‑MS m/z计算值580.22845，实验值581.6(M+1) ；579.6(M‑1) ；保留时间：3.7分钟。

[1729] 使用实例21中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤4中使用不同的胺作为偶联配偶体。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1730]

[1731]

[1732]

[1733]

[1734] 实例22

[1735] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑乙烯基苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(676)和(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑羟乙基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(677)和(2R,3S,4S,5R)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑(2‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(678)

[1736]

[1737] 步骤1：

[1738] 向[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑苯基]三氟甲磺酰酯(500mg，
0.831mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5‑四甲基‑2‑乙烯基‑1,3,2‑二噁硼烷(384mg，2.49mmol)、Cs2CO3(541mg，1.66mmol)、RuPhos G4(106mg,0.124mmol)和水(2mL)。将反应混合物在70℃下加热12小时。将反应混合物在MTBE(20mL)与水(20mL)之间分配。将水
层用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,
4‑二氟‑2‑乙烯基苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟
1
甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(676，300mg，65％)。HNMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.96(s,1H),8.31(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝17.7,
11.6Hz,1H),5.82‑5.65(m,2H),5.23(d,J＝10.4Hz,1H),4.22(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),
2.75(p,J＝7.4Hz,1H),2.17(s,3H),1.58(s,3H),0.70(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计
+ ‑
算值479.14438，实验值480.4(M+1) ；478.4(M‑1) ；保留时间：3.65分钟。

[1739] 步骤2：

[1740] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑乙烯基苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(100mg，0.2015mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加3‑氯过氧苯甲酸(75mg，0.4346mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。将反应混合物用DCM(5ml)稀释，并用1M硫代硫酸钠和1M NaHCO3的1:1混合物洗涤。将有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(65mg，51％)。ESI‑MS m/z计算值495.13928，实验值+
496.2(M+1) ；保留时间：0.98分钟和0.99分钟。

[1741] 步骤3：

[1742] 向(2R,3S,4S,5R)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(20mg，0.04mmol)于EtOH(4mL)中的氮冲洗溶液中添加碳负载钯(15mg，10wt.％负载，0.141mmol)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物用氮冲洗，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(沃特世Sunfire C18，10μM， 柱，0％至100％MeCN/含0.1％氨的水)纯化，得到
(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑羟乙基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑
1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(677，8mg，40％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,
1H),5.18(d,J＝10Hz,1H),4.31(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),3.70(dddd,J＝30.9,10.7,8.1,
6.3Hz,2H),3.06(ddd,J＝14.2,8.1,6.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝13.9,8.0,6.2Hz,1H),2.81
(p,J＝7.7Hz,1H),2.19(d,J＝1.0Hz,3H),1.70(s,3H),0.87(d,J＝7.6Hz,3H)ppm.ESI‑MS 
+ ‑
m/z计算值497.15494，实验值498.3(M+1) ；496.3(M‑1) ；保留时间：0.9分钟。

[1743] 步骤4：

[1744] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(2‑羟乙基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(150mg，0.093mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(26μL，0.18mmol)和甲基磺酰氯(11μL，0.142mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物在DCM(10mL)与0.5M NaHCO3(5mL)之间分配。将水层用DCM(5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到甲磺酸2‑[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑苯基]乙酯(95mg，51％)。
+ ‑
ESI‑MS m/z计算值575.1325，实验值576.3(M+1) ；574.2(M‑1) ；保留时间：0.96分钟。

[1745] 步骤5：

[1746] 将甲磺酸2‑[6‑[(2R,3S,4S,5R)‑2‑[[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]氨基甲酰基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基]‑2,3‑二氟‑苯基]乙酯(20mg，0.034mmol)于N‑甲基甲胺(870μL，40％w/w于水中，6.9mmol)中的溶液在环境温度下搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(沃特世Sunfire C18，10μM，
柱，0％至100％MeCN/含0.1％氨的水)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑(2‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑3,4‑二氟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(678，5mg，26％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.05(s,1H),7.15(s,
1H),7.09‑6.99(m,2H),5.00(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),2.96‑2.86
(m,1H),2.66(tt,J＝15.6,6.1Hz,2H),2.39(td,J＝12.0,4.7Hz,1H),2.28(td,J＝12.1,
5.6Hz,1H),2.23(s,6H),2.02(s,3H),1.54(s,3H),0.72(d,J＝7.6Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z
+ ‑
计算值524.2022，实验值526.3(M+1) ；523.3(M‑1) ；保留时间：0.97分钟。

[1747] 使用实例22中所述的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤5中使用2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷替代甲磺酸酯。在下表中，“MS r.t.”代表质谱保留时间。

[1748]

[1749]

[1750] 实例23

[1751] rac‑(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(1‑羟乙基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(680)

[1752]

[1753] 步骤1：

[1754] 向(2R,3S,4S,5R)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑3‑(3,4‑二氟‑2‑乙烯基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(20mg，0.04mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加9‑硼二环[3.3.1]壬烷(241μL，0.5M于THF中的溶液，0.1205mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。添加硼烷(100μL，1.0M于THF中的溶液，0.1mmol)，并将反应混合物在50℃下加热30分钟。添加几滴水并将混合物搅拌15分钟，随后添加NaOH(403μL，1M水溶液，0.403mmol)和过氧化氢(45.69mg，30％w/w水溶液，0.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在MTBE(5mL)与水(5mL)之间分配。将水层用MTBE(5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过反相HPLC‑MS纯化，得到(2R*,3S*,4S*,5R*)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑(1‑羟乙基)苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑
5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(680，1mg，5％)作为(1‑羟乙基)苯基处的差向异构体的
1
混合物。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.18(s,1H),7.31(s,1H),7.23‑7.16(m,2H),5.28(q,J＝
6.7Hz,1H),5.15(d,J＝10.6Hz,1H),4.58(dd,J＝10.7,8.1Hz,1H),2.82(q,J＝7.8Hz,1H),
2.20(d,J＝8.6Hz,3H),1.68(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(dq,J＝7.7,2.4Hz,3H)
+ ‑
ppm.ESI‑MS m/z计算值497.15494，实验值498.4(M+1) ；496.4(M‑1) ；保留时间：3.14分钟。

[1755] 实例24

[1756] (2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(2‑(1H‑吡唑‑4‑基)乙基)‑3,4‑二氟苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(681)[1757]

[1758] 步骤1：

[1759] 向(2R,3S,4S,5R)‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑3‑(3,4‑二氟‑2‑乙烯基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(128mg，0.2670mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1‑苄基‑4‑碘‑吡唑(83mg，0.29mmol)、二乙酰氧基钯(3mg，0.013mmol)、NaHCO3(56mg，0.66mmol)和四丁铵氯(74mg，0.266mmol)。将反应混合物在130℃下经受微波加热30分钟。将反应混合物在EtOAc与水之间分配，并且分离有机层。用EtOAc萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/己烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[(E)‑2‑(1‑苄基吡唑‑4‑基)乙烯基]‑
3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢
1
呋喃‑2‑甲酰胺(93mg，50％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.46‑
7.35(m,2H),7.28‑7.21(m,2H),7.20‑7.10(m,1H),7.11‑6.99(m,2H),6.92‑6.81(m,2H),
5.78(d,J＝9.7Hz,1H),5.42(d,J＝10.0Hz,1H),5.38‑5.28(m,1H),5.05(d,J＝5.1Hz,1H),
4.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.01(s,1H),2.81(t,J＝7.8Hz,1H),2.31(d,J＝18.1Hz,3H),1.69
+
(s,3H),0.83(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值635.21313，实验值636.4(M+1) ；
‑
634.4(M‑1) ；保留时间1.08分钟。

[1760] 步骤2：

[1761] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[(E)‑2‑(1‑苄基吡唑‑4‑基)乙烯基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(90mg，0.1289mmol)于经氮气脱气的EtOH(5mL)中的溶液中添加碳负载钯(5mg，10wt.％负载，0.046mmol)。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑(1‑苄基吡唑‑4‑基)乙基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(74mg，90％)。ESI‑MS m/z计算值637.22876，实+ ‑
验值638.3(M+1) ；636.3(M‑1) ；保留时间：1.07分钟

[1762] 步骤3：

[1763] 向(2R,3S,4S,5R)‑3‑[2‑[2‑(1‑苄基吡唑‑4‑基)乙基]‑3,4‑二氟‑苯基]‑N‑[1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(74mg，0.1161mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中添加碳负载氢氧化钯(16mg，20wt.％负载，50％湿度
支撑，0.114mol)和HCl(290μL，1M水溶液，0.29mmol)。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。使用来自沃特世公司
的X‑bridge C18柱(150×19mm，5μm粒度)通过反相HPLC‑MS纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(2‑(2‑(1H‑吡唑‑4‑基)乙基)‑3,4‑二氟苯基)‑N‑(1‑(二氟甲基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑
1
4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(681，26.4mg，41％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ12.57(s,1H),9.98(s,1H),8.31(s,2H),7.81‑7.47(m,1H),7.32(q,J＝8.9Hz,1H),
7.19(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),5.21(d,J＝10.5Hz,1H),4.23(dd,J＝10.6,7.5Hz,2H),2.90
(dt,J＝45.3,11.1Hz,2H),2.80‑2.54(m,3H),2.14(s,3H),1.58(s,3H),0.75(d,J＝7.4Hz,
+ ‑
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值547.1818，实验值548.3(M+1)；546.3(M‑1)；保留时间：3.26分钟。

[1764] 实例25

[1765] 5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(682)

[1766]

[1767] 步骤1：

[1768] 向2‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)乙酸(9.8g，32.072mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加CDI(6g，37.003mmol)，并将反应混合物在40℃下加热15分钟。添加(R)‑4,4,4‑三氟‑3‑羟基‑3‑甲基丁‑2‑酮(6g，38.436mmol)和碳酸钾(5.5g，39.796mmol)，并将反应混合物在60℃下加热30小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用MTBE(2x 100mL)萃取。
将合并的有机萃取物用HCl(2x 50mL的2M水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓
缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0％至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的(R)‑3‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)呋喃‑2(5H)‑酮(9.17g，
1
64％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.46‑7.34(m,5H),6.91(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.7,7.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.85(d,J＝1.8Hz,3H),2.03(s,3H),1.73(s,3H)ppm。ESI‑+
MS m/z计算值410.1141，实验值411.23(M+1) ；保留时间：2.97分钟。

[1769] 步骤2：

[1770] 在‑40℃下在氮气气氛下，将二氯化镍六水合物(1.8g，7.573mmol)添加到(R)‑3‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)呋喃‑2(5H)‑酮(3g，7.311mmol)于MeOH(300mL)和THF(60mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(1.4g，37.00mmol)，并将反应混合物在‑40℃下搅拌。在2小时内添加另外6次NiCl2.6H2O(1.8g，7.573mmol)和
NaBH4(1.4g，37.00mmol)。添加NH4Cl(100mL饱和水溶液)并将混合物用DCM(100mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮(2.3g，98％)。ESI‑MS m/z计算‑
值322.08282，实验值321.4(M‑1) ；保留时间：0.79分钟。

[1771] 步骤3：

[1772] 在‑78℃下在氮气气氛下，向(3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮(2.3g，7.137mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL(15mL，1M于DCM中，15mmol)。将反应混合物在‑78℃下搅拌。通过添加NH4Cl(100mL饱和水溶液)和罗谢尔盐(Rochelle's salt)(100mL 30％w/w水溶液)将反应混合物
淬灭。将所得混合物在环境温度下剧烈搅拌，直到实现澄清相分离为止。将有机层干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑醇(2.3g，99％)。ESI‑MS m/z计算值324.09848，实验值‑
323.4(M‑1) ；保留时间：0.73分钟。

[1773] 步骤4：

[1774] 向(3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑醇(380mg，1.172mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMAP(210mg，1.719mmol)和乙酸酐(700μL，7.419mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌。2小时后，将混合物通过添加NaHCO3(30mL饱和水溶液)淬灭。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用DCM(10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至100％
EtOAc/庚烷)纯化，得到乙酸(3S,4S,5R)‑3‑(4‑乙酰氧基‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑酯(470mg，98％)作为在C2位置处的差向异构体的混合物。
‑
ESI‑MS m/z计算值408.1196，实验值407.3(M‑1) ；保留时间：1.01分钟。

[1775] 步骤5：

[1776] 在‑78℃下，将TMSCN(400μL，3.000mmol)和BF3.OEt2(1000μL，8.103mmol)依次添加到乙酸(3S,4S,5R)‑3‑(4‑乙酰氧基‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑酯(470mg，1.151mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟，并且然后使其温热至环境温度。30分钟后，将混合物用NaHCO3(60mL饱和水溶液)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到乙酸4‑((3S,4S,5R)‑2‑氰基‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基)‑2‑氟‑3‑‑
甲氧基苯酯(400mg，93％)。ESI‑MS m/z计算值375.10938，实验值374.5(M‑1) ；保留时间：
1.0分钟。向乙酸4‑((3S,4S,5R)‑2‑氰基‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑3‑基)‑2‑氟‑3‑甲氧基苯酯于MeOH(7mL)中的溶液中添加NaOMe溶液(800μL，25％w/w于MeOH中，
3.498mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加饱和柠檬酸溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑
4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(380mg，90％)。ESI‑MS m/z计算值‑
366.10904，实验值365.4(M‑1) ；保留时间：0.87分钟。

[1777] 步骤6：

[1778] 将2‑氯‑2,2‑二氟乙酸钠(1.1g，7.168mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3‑氟‑4‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(1.01g，2.757mmol)和Cs2CO3(2.7g，8.287mmol)于DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物加热至90℃。反应完成后，将混合物在DCM(20mL)与水(50mL)之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(500mg，44％)。ESI‑MS m/z计算值416.10583，保留时间：0.87分钟；无质量电离。

[1779] 步骤7：

[1780] 在环境温度下向(2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(180mg，0.4324mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加KO‑t‑Bu(200mg，1.782mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。通过添加NH4Cl(3mL饱和水溶液)将反应混合物淬灭，并用DCM(3mL)稀释。将有机层分离，并将水层用DCM(5mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,
5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(100mg，58％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计算值402.09018，实‑
验值401.4(M‑1) ；保留时间：0.6分钟。

[1781] 步骤8：

[1782] 将草酰氯(60μL，0.287mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(120mg，0.298mmol)和DMF(3μL，0.026mmol)于DCM(1.2mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混
合物在真空中浓缩，然后溶解于DCM(1mL)中，并用Et3(60μL，0.179mmol)和5‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯处理。将混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后通过添加MeOH(100μL)淬灭。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0至35％EtOAc/庚烷)纯化，得到5‑[[(2R,
3S,4S,5R)‑3‑[4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]吡啶‑2‑甲酸甲酯(47mg，29％)ESI‑MS m/z计算值536.1382，保留时间：
0.97分钟(无MS电离)

[1783] 步骤9：

[1784] 将5‑[[(2R,3S,4S,5R)‑3‑[4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基‑苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]吡啶‑2‑甲酸甲酯于NH3(10mL，7M，70mmol)中的溶液在环境温度下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，0至100％
EtOAc/庚烷)纯化。最终纯化通过手性SFC分离。SFC淀粉：柱：Chiralpak AS‑H，10x 250mm。
流动相：35％MeOH(含20mM氨)，65％CO2。流动：10毫升/分钟，得到5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(4‑(二氟甲氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡
1
啶酰胺(682，6.9mg，4％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.65(s,1H),8.84(dd,J＝2.5,0.7Hz,
1H),8.21(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),8.03‑7.97(m,2H),7.54‑7.50(m,1H),7.25(t,J＝
73.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),
4.29(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),3.94(d,J＝1.9Hz,3H),2.80(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),
+ ‑
0.77‑0.72(m,3H).ESI‑MS m/z计算值521.13855，实验值522.1(M+1)；520.1(M‑1)；保留时间：3.28分钟呈白色固体。

[1785] 实例26

[1786] rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(683)和rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(684)

[1787]

[1788] 步骤1：

[1789] 在0℃下将三乙胺(8.05g，11.2mL，78.8mmol)添加到2‑重氮‑3‑氧代丁酸乙酯(5.0g，31.4mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中。缓慢添加TBSOTf(9.24g，8.2mL，
34.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用30％NaHCO3溶液(200mL)洗涤。将有机层分离，用水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑二氮杂丁‑3‑烯酸乙酯(8.22g，97％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[1790] 步骤2：

[1791] 将1,1,1‑三氟丙‑2‑酮(33.8g，27mL，301.2mmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却至‑78℃。将TiCl4(56.8g，33mL，299.2mmol)滴加到搅拌的反应混合物中。将反应在‑78℃下保持10分钟，然后滴加3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑二氮杂丁‑3‑烯酸乙酯(64g，
236.7mmol)于DCM(150mL)中的溶液。将反应在‑78℃下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3溶液，并将混合物用DCM稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，0％至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色液体的2‑二氮杂‑6,6,6‑三氟‑5‑羟基‑
1
5‑甲基‑3‑氧代己酸乙酯(39g，61％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.92(s,1H),4.32(q,J＝
7.1Hz,2H),3.63(d,J＝15.5Hz,1H),2.84(d,J＝15.5Hz,1H),1.41(s,3H),1.33(t,J＝
7.1Hz,3H)ppm.

[1792] 步骤3：

[1793] 将乙酸铑(II)(643mg，1.45mmol)装入烘箱干燥的两颈烧瓶中。添加甲苯(970mL)，并将溶液在100℃下搅拌10分钟。将溶液短暂地从油浴中取出，同时滴加2‑二氮杂‑6,6,6‑三氟‑5‑羟基‑5‑甲基‑3‑氧代己酸乙酯(39g，145.4mmol)于甲苯(200mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热1小时。将混合物通过滤纸过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到5‑甲基‑3‑氧代‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(30.89g，88％)，在酯旁边的位置处作为1
差向异构体的混合物。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.68(s,1H),4.35–4.17(m,2H),2.89(d,J＝18.8,1H),2.58(d,J＝18.8,1H),1.70(s,3H),1.30(t,J＝7.2,Hz,3H)ppm.

[1794] 步骤4：

[1795] 在‑78℃下，将三氟甲磺酸酐(6.0mL，35.7mmol)滴加到5‑甲基‑3‑氧代‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(6.5g，27.1mmol)和DIPEA(14mL，80.4mmol)于DCM(150mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，然后添加饱和NH4Cl水溶液(75mL)。将混合物升温至环境温度。将水层用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到5‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(10.1g)，其直接用于下一反应中。

[1796] 步骤5：

[1797] 将K3PO4(13mL于2M水溶液中，26.0mmol)添加到(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)硼酸(2.0g，10.6mmol)和5‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑
2‑甲酸乙酯(3g，7.90mmol)于甲苯(80mL)中的搅拌溶液中。通过将氮气鼓泡通过溶液持续
20分钟来使混合物脱气。添加Pd(PPh3)4(466mg，0.40mmol)，并将反应加热至100℃，持续1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并将各相分离。将水层用EtOAc(50x 2mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，0％至2％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色液体的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑
1
甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.5g，85％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ
6.87(pd,J＝8.8,6.2Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.42(d,J＝17.4Hz,1H),
2.93(d,J＝17.4Hz,1H),1.65(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。ESI‑MS m/z计算值
+
366.08905，实验值367.4(M+1) ；保留时间：1.01分钟。

[1798] 步骤6：

[1799] 将EtOH(200mL)添加到3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(5.51g，15.0mmol)和Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.067mmol)的混合物中。将混合物脱气并在H2气球下搅拌96小时。通过过滤去除催化剂，并将固体用EtOH(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.07mmol)的另一部分添加到残余物中，随后添加EtOH(200mL)。将反应混合物在H2气球下在环境温度下搅拌24小时。通过过滤去除催化剂，并将固体用EtOH(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将Pd/C(10wt.％装载，2.2g，2.07mmol)的另一部分添加到残余物中，随后添加EtOH(200mL)，并且将反应混合物在H2气球下在环境温度下搅拌4天。通过过滤去除催化剂，并将固体用EtOH(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈白色固体并且作为单个非对映异构体的rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(3,
1
4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(5.19g，94％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.89‑6.86(m,1H),6.82‑6.77(m,1H),4.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.23(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),4.08(d,J＝2.9Hz,3H),3.85‑3.71(m,2H),2.82(t,J＝12.5Hz,
19
1H),2.04(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),1.53(s,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；F NMR
(471MHz,氯仿‑d)δ‑80.15,‑136.84(d,J＝19.4Hz),‑154.77(d,J＝19.6Hz)ppm.

[1800] 步骤7：

[1801] 将rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(5.19g，14.09mmol)溶解于乙醇(100mL)中。添加Cs2CO3(7.1g，21.79mmol)，并将悬浮液在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在1M HCl与MTBE之间分配。将水层用MTBE萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三
1
氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(5.1063g，96％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.99‑6.96(m,1H),
6.92‑6.87(m,1H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),3.90(ddd,J＝12.0,
10.6,8.2Hz,1H),2.58(t,J＝12.5Hz,1H),2.31(dd,J＝13.0,8.2Hz,1H),1.60(s,3H)ppm；
19
F NMR(471MHz,氯仿‑d)δ‑81.56,‑136.40(d,J＝19.6Hz),‑153.60(d,J＝19.5Hz)
‑
ppm.ESI‑MS m/z计算值340.0734，实验值339.5(M‑1) ；保留时间：0.52分钟。

[1802] 步骤8：

[1803] 在0℃下向rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(120mg，0.3174mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMF(5μL，0.06457mmol)并且小心添加草酰氯(100μL，1.146mmol)。可见气体逸出。30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(2.5mL)中稀释，并且在0℃下逐滴添加到3‑甲基‑1‑甲基磺酰‑吡唑‑4‑胺(70mg，0.3995mmol)、DMAP(4mg，0.03274mmol)和Et3N(250μL，1.794mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。10分钟后将反应温热到环境温度，并且搅拌16小时，然后在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(40g SiO2，0至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四‑氢呋喃‑2‑甲酰胺(105mg，59％)。ESI‑MS m/z计算值497.10437，实验值496.0(M‑1) ；保留时间：0.94分钟。

[1804] 步骤9：

[1805] 将rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的对映异构体(100mg，0.1890mmol)通过手性SFC分离。

[1806] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.44分钟)：rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑+甲酰胺(683，29.1mg，61％)ESI‑MS m/z计算值497.10437，实验值498.1(M+1) ；496.1(M‑‑
1) ；保留时间：3.27分钟。

[1807] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.50分钟)：rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑1
甲酰胺(684，32.4mg，69％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.84(s,1H),8.33(s,1H),7.25‑7.10(m,2H),4.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.05(q,J＝10.0Hz,1H),3.86(d,J＝1.9Hz,3H),3.44(s,
3H),2.47‑2.42(m,2H),2.18(s,3H),1.53(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值497.10437，实验值+ ‑
498.1(M+1) ；496.1(M‑1) ；保留时间：3.28分钟。

[1808] 使用与实例26中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在于酰胺偶联步骤8中使用不同的偶联配偶体，并且步骤9中生成的分离的异构体使用通用方法B进
行脱保护。

[1809]

[1810]

[1811]

[1812]

[1813]

[1814]

[1815]

[1816]

[1817] 使用与实例26中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤5中使用(4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯基)硼酸，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(2,2‑二甲基‑
1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(通过SFC得到的第一或第二洗脱异构体)。步骤9中生成的分离的异构体使用通用方法B进行脱保护。

[1818]

[1819]

[1820]

[1821] 使用与实例26中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤5中使用(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)硼酸，并且在酰胺偶联步骤8中使用3‑甲氧基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑7‑胺。步骤9中的手性SFC分离使用(R'R)Whelk O1柱。来自瑞析科技公司的3‑5μm粒度，5.0cm x 3.0mm，以及溶剂A：60％液态CO2；溶剂B：40％MeOH:MeCN(1:1)以及
0.2％DMIPA。

[1822]

[1823]

[1824] 使用与实例26中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤5中使用(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)硼酸，并且在酰胺偶联步骤8中使用2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(通过SFC得到的第一或第二洗脱异构体)。步骤9中生成的分离的异构体使用通用方法B进行脱保护。

[1825]

[1826]

[1827]

[1828] 实例27

[1829] rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(713)和rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(714)[1830]

[1831] 以及

[1832] 步骤1：

[1833] 将三氟甲磺酸酐(1.5mL，8.92mmol)逐滴添加到5‑甲基‑3‑氧代‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.66g，6.91mmol)和DIPEA(3.6mL，20.67mmol)于DCM(50mL)中的溶液中，并将反应在‑78℃下搅拌。3小时后添加饱和NaHCO3水溶液，分离各层，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(2.573g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[1834] 步骤2：

[1835] 将2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(2.573g，6.91mmol)、(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)硼酸(1.84g，10.83mmol)、Pd(PPh3)4(600mg，0.52mmol)和Na2CO3(1.8g，16.98mmol)于PhMe(30mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)中的溶液脱气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却到环境温度，用EtOAc稀释，分离层，并且用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0至20％EtOAc/汽油)纯化，得到呈黄色油的4‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑+
甲酸乙酯(1.64g，两个步骤内68％)。ESI‑MS m/z计算值348.09848，实验值349.2(M+1) .[1836] 步骤3：

[1837] 将EtOH(45mL)添加到含有4‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(1.64g，4.71mmol)和Pd/C(500mg，0.47mmol)的烧瓶中。将混合物脱气，然后在氢气球下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤并且在真空中浓缩。将Pd/C(500mg，0.47mmol)添加到残余物中，并将混合物悬浮于EtOH(45mL)中。将混合物脱气，然后在氢气球下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤，并在真空中浓缩，以得到呈米白色固体的rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四+
氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.53g，93％)。ESI‑MS m/z计算值350.11414，实验值351.2(M+1) .[1838] 步骤4：

[1839] 将rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(10mg，0.029mmol)和KOt‑Bu(192mg，1.711mmol)于叔丁醇(0.3mL)中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。将反应用EtOAc稀释，并且通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将此过程重复另外19次，并且对于其余工作合并20个反应。将层分离，并且将水层用EtOAc萃取。然后将水层用1M HCl酸化并且再次萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓
缩，以得到呈橙色残余物的以约89:11非对映异构体比率的rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(186mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

[1840] 步骤5：

[1841] 在环境温度下向rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(256mg，0.7944mmol)于DCM(9mL)中的溶液中添加DMF(10μL，0.1291mmol)和草酰氯(210μL，2.407mmol)。观察到气体逸出。30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(6mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加到2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(盐酸盐)(210mg，1.189mmol)和Et3N(700μL，5.022mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。添加DMAP
(10mg，0.08185mmol)，10分钟后将反应物温热到环境温度，并且搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，并用2M HCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(40g SiO2，0至100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲硫基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(47mg，+
13％)。ESI‑MS m/z计算值444.11307，实验值445.1(M+1) ；保留时间：0.99分钟呈白色固体。

[1842] 步骤6：

[1843] 在0℃下将mCPBA(80mg，0.3245mmol)添加到rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲硫基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(47mg，0.1058mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。30分钟后将反应混合物温热到环境温度，并
且搅拌16小时。将反应用二氯甲烷稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物干燥
(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺+
(50mg，100％)。ESI‑MS m/z计算值476.1029，实验值477.1(M+1) ；475.5(M‑1)；保留时间：
0.89分钟。

[1844] 步骤7：

[1845] 将rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺的对映异构体(50mg，0.1049mmol)使用(R,R)‑Whelk‑01柱通过手性SFC分离。

[1846] 第一洗脱异构体(保留时间＝1.61分钟)：rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(713，1
8.4mg，33％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.64(s,1H),8.63(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),6.90(dd,J＝
11.3,2.5Hz,1H),6.76(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.65(d,J＝10.0Hz,1H),4.06‑3.95(m,1H),
3.69(s,3H),3.25(s,3H),2.62(t,J＝12.2Hz,1H),2.35(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),1.55(s,
+ ‑
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值476.1029，实验值477.6(M+1)；475.6(M‑1)；保留时间：3.13分钟。

[1847] 第二洗脱异构体(保留时间＝1.86分钟)：rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲基磺酰基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(714，+ ‑10.1mg,40％)ESI‑MS m/z计算值476.1029，实验值477.6(M+1) ；475.6(M‑1) ；保留时间：
3.13分钟。

[1848] 使用与实例27类似的方法制备以下化合物，不同之处在于对rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(2‑(甲硫基)吡啶‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(步骤5的产物)使用通用方法G，步骤1，并且省略步骤6和7。通用方法G，步骤1的产物使用Chiralpak IA柱通过非手性SFC纯化，并且用含20mM NH3的MeOH的梯度洗脱，以提供4种立体异构体的混合物(在亚磺酰亚胺基位置处差向异构的两对对映异构体)：

[1849]

[1850]

[1851] 实例28

[1852] rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(716)和rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(717)

[1853]

[1854] 以及

[1855] 步骤1和步骤2：

[1856] 向2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(10g，26.865mmol)于1,4‑二噁烷(150mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(8g，81.514mmol)和4,4,5,
5‑四甲基‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷‑2‑基)‑1,3,2‑二噁硼烷(27g，
106.32mmol)。将反应混合物通过氩气脱气，然后向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(983mg，1.3434mmol)，并在氩气下加热到80℃持续15分钟。通过TLC监测反应并使其达到室温。然后将反应用EtOAc(500mL)和水(300mL)稀释，并通过硅藻土床过滤。将两层分离并将水层用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。

[1857] 将粗产物溶解于THF(30mL)和H2O(15mL)中，并且冷却到0‑5℃。将NaIO4(17g，79.479mmol)分份添加到反应混合物中，并将其在室温下搅拌15分钟。然后添加HCl(10mL，
1M，10.000mmol)，并且将反应物质搅拌4小时。然后将反应物质用水(200mL)和EtOAc
(500mL)稀释。将层分离，并且将有机层用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗物质使用2‑10％EtOAc/己烷通过硅胶色谱法纯化，以得到黄色固体，将其用己烷洗涤，以得到呈白色固体的[5‑乙氧羰基‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑4‑基]硼酸
1
(2.5g，27％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.22(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(d,J＝
18.2Hz,1H),2.85(d,J＝18.24Hz,1H),1.49(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

[1858] 步骤3：

[1859] 向1‑溴‑3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯(3g，12.87mmol)和[5‑乙氧羰基‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑4‑基]硼酸(3.79g，14.16mmol)于DME(15mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(7.65g，36.04mmol)。将混合物用N2气脱气5分钟，然后添加PdCl2(dtbpf)(838.86mg，1.29mmol)并加热到100℃持续4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液用水(50mL)稀释，并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。通过快速色谱法(SiO2，0至3％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色液体的4‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧
1
基‑苯基)‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(1.5g，31％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.1823(t,J＝7Hz,1H),6.9648(t,J＝8.8Hz,1H)4.0401(q,J＝6.9Hz,2H),
3.5996(s,3H),3.4321(d,J＝17.6Hz,1H),3.1492(d,J＝17.6Hz,1H),2.6211‑2.5858(m,
2H),1.614(s,3H),1.1339(t,J＝7.3Hz,3H),1.0159(t,J＝7Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
376.1298，实验值377.0(M+1) .

[1860] 步骤4：

[1861] 向4‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲基‑2‑(三氟甲基)‑3H‑呋喃‑5‑甲酸乙酯(1.5g，3.99mmol)于乙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2(4.5g，32.04mmol)。在Parr振荡器中在50psi氢气压下将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应物质通过硅藻土床过滤，将滤液在减压下蒸发，以得到粗化合物。通过快速色谱法(SiO2，30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲
1
基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.3g，86％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.04(t,J＝6.9Hz,1H),
6.92(t,J＝9Hz,1H)4.95(d,J＝8.9Hz,1H),4.35‑4.28(m,1H),3.80(s,3H),3.70‑3.59(m,
2H),2.63‑2.54(m,3H),2.31‑2.26(m,1H),1.49(s,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H),0.72(t,J＝+
7Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值378.1454，实验值379.0(M+1) .

[1862] 步骤5：

[1863] 向rac‑(2S,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.2g，3.17mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.07g，6.34mmol)。将反应在环境温度下搅拌1小时，然后使其在50℃下加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后添加水(5mL)。将水层用1M HCl酸化到自然pH。将水层在10％甲醇‑DCM混合物(2x 50mL)中萃取，并将有机层在真空中蒸发，以得到呈无色液体的rac‑(2R,3S,
5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(1g，
1
75％)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.89(s,1H),
7.29‑7.25(m,1H)6.99(t,J＝9Hz,1H),4.44(d,J＝10.4,1H),3.91‑3.88(m,1H),3.70(s,
3H),2.64‑2.58(m,2H),2.49‑2.42(m,1H),2.27‑1.98(m,1H),1.48(s,3H),1.14(t,J＝
+
7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值350.1141，实验值351.0(M+1) .

[1864] 步骤6：

[1865] 在0℃下向rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(100mg，0.2855mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加DMF(5μL，0.06457mmol)并且小心添加草酰氯(100μL，1.146mmol)。可见气体逸出。30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(2.3mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加到3‑甲基‑1‑甲基磺酰基‑吡唑‑4‑胺(68mg，0.3881mmol)、DMAP(4mg，0.03274mmol)和Et3N(250μL，1.794mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。10分钟后将反应温热到环境温度，并且搅拌16小时。然后将反应混合物直接在真空中浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱法(40g SiO2，0至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(100mg，69％)。ESI‑MS m/z计‑
算值507.1451，实验值506.1(M‑1) ；保留时间：0.98分钟。

[1866] 步骤7：

[1867] 将rac‑(2R,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(100mg，0.1970mmol)的对映异构体在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自菲罗门公司的5μm粒度，25cm x 10mm的Luc纤维素‑2柱通过手性SFC分离。

[1868] 第一洗脱异构体(保留时间＝2.51分钟)：rel‑(2S,3R,5S)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑1
2‑甲酰胺(716，28.2mg，56％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.84(s,1H),8.31(s,1H),7.28(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.03(t,J＝9.0Hz,1H),4.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.14‑4.02(m,
1H),3.66(s,3H),3.43(s,3H),2.63‑2.55(m,2H),2.50‑2.46(m,1H),2.29(t,J＝12.4Hz,
1H),2.15(s,3H),1.54(s,3H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值507.1451，实
+ ‑
验值508.2(M+1) ；506.2(M‑1) ；保留时间：3.47分钟。

[1869] 第二洗脱异构体(保留时间＝3.36分钟)：rel‑(2R,3S,5R)‑3‑(3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑N‑(3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑+2‑甲酰胺(717，28.9mg，57％)ESI‑MS m/z计算值507.1451，实验值508.2(M+1) ；506.2(M‑‑
1) ；保留时间：3.47分钟。

[1870] 实例29

[1871] rel‑(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(TFA盐)(718)和rel‑(2S,3R,4R,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑
2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(TFA盐)(719)

[1872]

[1873] 步骤1：

[1874] 向在‑78℃下搅拌的4,5‑二甲基呋喃‑2‑甲酸(1g，7.14mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加BuLi(6.56mL，2.5M，16.40mmol)。将溶液在此温度下搅拌30分钟，然后添加I2(2.35g，9.26mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物温热到环境温度，然后在MTBE(30mL)与水(30mL)之间分配。丢弃有机层，并且通过添加1N HCl将水层酸化到pH 2，并将水层用MTBE(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩，以得到3‑碘‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲酸(950mg，48％)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。‑
ESI‑MS m/z计算值265.944，实验值265.3(M‑1) 。

[1875] 步骤2：

[1876] 向3‑碘‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲酸(900mg，3.38mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(1.40g，10.13mmol)和碘乙烷(811μL，10.14mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到环境温度，并在MTBE(30mL)与水(30mL)之间分配。将水层用MTBE(20mL)进一步萃取，并将合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体的3‑碘‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲+
酸乙酯(800mg，71％)。ESI‑MS m/z计算值293.97528，实验值295.3(M+1) .

[1877] 步骤3：

[1878] 向3‑碘‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲酸乙酯(700mg，2.38mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)硼酸(492mg，2.62mmol)、Pd(PPh3)4(343mg，0.30mmol)、Na2CO3(3.57mL，2M，7.14mmol)和水(2mL)。将混合物加热到80℃持续2小时，然后冷却到环境温度，并在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。将水层用EtOAc(50mL)进一步萃
取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯
1
基)‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲酸乙酯(520mg，70％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.97‑6.82(m,
2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(d,J＝2.0Hz,3H),2.37(d,J＝0.8Hz,3H),1.80(d,J＝
+
0.8Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值310.10165，实验值311.4(M+1) .[1879] 步骤4：

[1880] 将3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑呋喃‑2‑甲酸乙酯(350mg，1.128mmol)于乙醇(2mL)中的溶液在60巴氢气压力下在60℃下通过H立方设备上的70mm Pd
(OH)2催化剂筒循环48小时，然后在真空中浓缩，以得到rac‑(2S,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑
1
2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(245mg，62％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.19‑7.08(m,1H),6.72(td,J＝9.3,7.6Hz,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.25(dq,J＝
9.1,6.6Hz,1H),4.19‑4.02(m,1H),4.02‑3.81(m,5H),2.79(ddt,J＝16.4,8.9,7.4Hz,1H),
1.27‑1.04(m,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.55(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
314.13297，实验值315.4(M+1) .

[1881] 步骤5：

[1882] 向在0℃下搅拌的rac‑(2S,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(400mg，1.27mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加KOt‑Bu(428mg，3.81mmol)。将反应搅拌30分钟，然后在MTBE(5mL)中稀释，并且通过添加1M HCl淬灭。将水层用MTBE(5mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈油的rac‑(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸‑
(270mg，66％)。ESI‑MS m/z计算值286.10165，实验值285.4(M‑1) 。

[1883] 步骤6：

[1884] 向rac‑(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸(100mg，0.3095mmol)于2‑甲基四氢呋喃(2mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(3mg，0.04104mmol)作为2‑甲基四氢呋喃中的溶液，并小心地添加草酰氯(54μL，0.6190mmol)。将反应搅拌，并且在30分钟内升温到环境温度。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于2‑甲基四氢呋喃(2mL)中。将此溶液添加到2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(66mg，0.3398mmol，通过SFC得到的第二洗脱异构体)和Et3N(172μL，1.234mmol)于
2‑甲基四氢呋喃(2mL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物搅拌并在1小时内温热到环境温
度。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并将层分离。将水层用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，以得到rel‑(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺和rel‑(2S,3R,4R,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺的混合物。

[1885] 步骤7和8：

[1886] 由步骤6获得的混合物使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 20mm的Chiralpak ID柱通过手性SFC进行纯化。向DCM(2mL)中的每种分离的异构体中添加TFA(40μL，0.5192mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并冻干，以得到：

[1887] 前体是第一洗脱异构体：呈白色固体的rel‑(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(TFA盐)(718，1
4mg，28％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ9.96(s,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),
7.05(t,J＝7.0Hz,1H),6.89(q,J＝8.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.89(d,J＝10.0Hz,1H),4.62‑
4.49(m,1H),4.10‑3.90(m,4H),3.83(s,1H),2.55(q,J＝6.4Hz,1H),1.45‑1.17(m,6H),
+
0.65(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值422.1653，实验值423.5(M+1) ；421.5(M‑1)；
保留时间：2.62分钟。

[1888] 前体是第二洗脱异构体：呈白色固体的rel‑(2S,3R,4R,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5‑二甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(TFA盐)(719，1
6.5mg，44％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.87(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.02(s,
1H),7.25(td,J＝6.6,6.1,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.4,7.6Hz,1H),4.95(d,J＝9.4Hz,
1H),6.61‑6.64(m,1H),4.80(s,1H),4.61‑4.41(m,1H),4.06(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),3.90
(d,J＝1.7Hz,3H),3.62(s,1H),2.09‑1.82(m,2H),1.47(q,J＝7.5Hz,1H),1.24(q,J＝6.3,
+
5.8Hz,3H),0.58(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值422.1653，实验值423.5(M+1) ；
‑
421.5(M‑1) ；保留时间：2.62分钟。

[1889] 实例30

[1890] (2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(720)

[1891]

[1892] 步骤1：

[1893] 向冷却到‑65℃的(4R)‑4‑苄基噁唑烷‑2‑酮(29.7g，164.26mmol)于THF(297mL)中的溶液中逐滴添加n‑BuLi(65.7mL，2.5M，164.2mmol)，将温度保持在‑65℃。将所得混合物在‑65℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加丙酰氯(17.059g，16.247mL，180.69mmol)。将混合物在‑65℃下搅拌1小时，并且然后使其温热到环境温度过夜。将混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭，并且用EtOAc(2x 300mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中蒸发，以得到呈无色油的
1
(4R)‑4‑苄基‑3‑丙酰‑噁唑烷‑2‑酮(39g，100％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.46–7.14(m,
5H),4.69(ddt,J＝9.5,6.9,3.4Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),3.32(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),
2.98(qd,J＝7.3,5.9Hz,2H),2.80(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值质量233.105，实验值233.95[M+1] .

[1894] 步骤2：

[1895] 向冷却到0℃的(4R)‑4‑苄基‑3‑丙酰‑噁唑烷‑2‑酮(13.12g，56.25mmol)于DCM(130mL)中的溶液中添加四氯化钛(59mL，1M于DCM中，59.00mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加DIPEA(8.1620g，11mL，63.15mmol)，并将混合物在此温度下搅拌40分钟。添加NMP(5.5512g，5.4mL，55.999mmol)，并将反应在环境温度下搅拌10分钟，然后添加异丁醛(4.2660g，5.4mL，59.16mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)和饱和NH4Cl溶液(50mL)的混合物淬灭，并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，0至20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油的(4R)‑4‑苄基‑3‑[(2R,3S)‑3‑羟基‑2,
1
4‑二甲基‑戊醇]噁唑烷‑2‑酮(16g，86％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.44–7.16(m,5H),
4.72(ddt,J＝9.4,6.9,3.3Hz,1H),4.30–4.17(m,2H),3.99(qd,J＝7.0,2.6Hz,1H),3.56
(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),3.28(dd,J＝13.4,3.4Hz,1H),2.90(d,J＝3.4Hz,1H),2.81(dd,J
＝13.4,9.4Hz,1H),1.75(dp,J＝8.5,6.6Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(d,J＝
+
6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值305.1627，实验值306.05(M+1) .[1896] 步骤3：

[1897] 向在0℃下搅拌的(4R)‑4‑苄基‑3‑[(2R,3S)‑3‑羟基‑2,4‑二甲基‑戊醇]噁唑烷‑2‑酮(100g，301.27mmol)于MeOH(750mL)中的溶液中添加甲醇钠(19.609g，83mL，25％w/w于甲醇中，90.74mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭，并且用DCM(3x 200mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，10至20％二乙醚/己烷)纯化，得到呈无色液体的含有12重
1
量％的己烷的(2R,3S)‑3‑羟基‑2,4‑二甲基‑戊酸甲酯(40.24g，73％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ3.73(s,3H),3.59(dt,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.70(qd,J＝7.2,3.6Hz,1H),2.45(dd,J
＝4.1,1.8Hz,1H),1.69(ddd,J＝13.3,8.0,6.7Hz,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝
6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.

[1898] 步骤4：

[1899] 向冷却到‑65℃的二异丙胺(67.146g，93mL，663.56mmol)于THF(1L)中的溶液中添加BuLi(228mL，2.5M于己烷中，570.00mmol)。将混合物在‑65℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加乙酸叔丁酯(66.143g，77mL，569.42mmol)于THF(100mL)中的溶液中，然后添加(2R,3S)‑3‑羟基‑2,4‑二甲基‑戊酸甲酯(40g，189.75mmol)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在‑50℃下搅拌1小时，并且然后温热到环境温度过夜。将反应通过添加冰水(800mL)淬灭并用DCM(3x 400mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(500mL)、水(2x 500mL)洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。通过反相快速色谱法(SiO2 C18，乙腈/水0至60％)纯化，得
1
到呈黄色油的(4R,5S)‑5‑羟基‑4,6‑二甲基‑3‑氧代‑庚酸叔丁酯(7.95g，16％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ3.62(dt,J＝8.7,3.2Hz,1H),3.54–3.39(m,2H),2.88(qd,J＝7.2,
2.8Hz,1H),2.57(d,J＝3.7Hz,1H),1.71(ddt,J＝13.3,8.6,6.7Hz,1H),1.49(s,9H),1.17
(d,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.

[1900] 步骤5：

[1901] 向N‑(4‑叠氮磺酰基苯基)乙酰胺(10.33g，43.00mmol)于乙腈(160mL)中的溶液中添加(4R,5S)‑5‑羟基‑4,6‑二甲基‑3‑氧代‑庚酸叔丁酯(7.9g，30.72mmol)。将混合物冷却到0℃并添加三乙胺(9.29g，12.8mL，91.84mmol)。将反应混合物温热到环境温度，并且在浓缩前搅拌过夜。通过快速色谱法纯化，得到呈黄色油的(4R,5S)‑2‑重氮‑5‑羟基‑4,6‑二甲1
基‑3‑氧代‑庚酸叔丁酯(7.58g，89％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ3.78(qd,J＝7.1,2.5Hz,
1H),3.54(dt,J＝8.6,2.7Hz,1H),3.10(d,J＝2.8Hz,1H),1.81–1.66(m,1H),1.55(s,9H),
1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算
+
值270.158，实验值271.1(M+1) .

[1902] 步骤6：

[1903] 向在60℃下搅拌的乙酸铑(II)(134mg，0.30mmol)于甲苯(25mL)中的悬浮液中添加(4R,5S)‑2‑重氮‑5‑羟基‑4,6‑二甲基‑3‑氧代‑庚酸叔丁酯(8.63g，30.33mmol)于甲苯(78mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却到环境温度，通过滤纸过滤，并且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油的(4R,5S)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑3‑氧代‑四氢呋喃‑2‑甲酸叔丁酯(7.34g，90％)，作为非对映异构体的假定混合物(酯处的差向异构体)。

[1904] 步骤7：

[1905] 向在冷却‑65℃下搅拌的(4R,5S)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑3‑氧代‑四氢呋喃‑2‑甲酸叔丁酯(500mg，2.06mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.32mmol)和三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(0.45mL，2.67mmol)。将反应混合物在‑65℃下搅拌2小时，然后添加另外的三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(0.45mL，2.66mmol)。将混合物在‑60℃下搅拌1小时，并且然后添加另外的DIPEA(0.4mL，2.30mmol)和三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(0.45mL，2.66mmol)，并且将混合物在‑60℃下搅拌1小时并且在‑40℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，并且将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并用1M HCl(3x 30mL)洗涤。将有机层干燥
(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈棕色油的(2S,3R)‑2‑异丙基‑3‑甲基‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑2,3‑二氢呋喃‑5‑甲酸叔丁酯(676mg，88％)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。

[1906] 步骤8：

[1907] 在压力玻璃反应器中将粗(2S,3R)‑2‑异丙基‑3‑甲基‑4‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑2,3‑二氢呋喃‑5‑甲酸叔丁酯(676mg，1.81mmol)、2‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷(731mg，2.71mmol)和碳酸钠(478mg，4.51mmol)于二噁烷(13.5mL)和水(3.5mL)中的混合物通过将氩鼓泡通过其进行脱气15分钟。接下来添加Pd(dppf)
Cl2.DCM(206mg，0.2523mmol)，并且将反应器密封。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却到环境温度，用EtOAc(20mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈黄色油的(2S,3S)‑4‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2‑异丙基‑3‑甲基‑2,3‑
1
二氢呋喃‑5‑甲酸叔丁酯(107mg，14％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ6.98–6.74(m,2H),4.14(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),3.92(d,J＝1.8Hz,3H),3.18–2.99(m,1H),2.14(dp,J＝10.1,
19
6.4Hz,1H),1.30(s,9H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(dd,J＝7.8,6.8Hz,6H)ppm；F NMR
(376MHz,氯仿‑d)δ‑136.92–‑137.21(m),‑155.04–‑155.40(m)ppm.

[1908] 步骤9：

[1909] 将乙醇(3.5mL)添加到(2S,3S)‑4‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑2‑异丙基‑3‑甲基‑2,3‑二氢呋喃‑5‑甲酸叔丁酯(118mg，0.32mmol)与Pd/C(Degussa，湿，350mg，0.33mmol)的混合物中。将混合物脱气并在氢气球下搅拌4天，然后通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到(2S,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑异丙基‑4‑甲1
基‑四氢呋喃‑2‑甲酸叔丁酯(100mg，84％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.11‑7.03(m,1H),
6.83‑6.75(m,1H),4.45(d,J＝7.9Hz,1H),4.23(t,J＝8.3Hz,1H),3.93(d,J＝1.5Hz,3H),
3.49(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.76‑2.63(m,1H),1.97‑1.83(m,1H),1.15(s,9H),1.13(d,J
＝6.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝7.4Hz,3H)ppm.

[1910] 步骤10：

[1911] 将(2S,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)和叔丁醇钾(60mg，0.53mmol)混合于叔丁醇(2.6mL)中并且在环境温度下搅拌。1小时后，将反应加热到35℃。在此温度下2小时后，将反应冷却到环境温度，添加LiOH(400μL，2M，0.80mmol)，并将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，且用1M含水HCl淬灭。将水层分离并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸(100mg)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。

[1912] 步骤11：

[1913] 在0℃下向(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑5‑异丙基‑4‑甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸(84.87mg，0.2700mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMF(5μL，0.06457mmol)并且小心添加草酰氯(70μL，0.8024mmol)。可见气体逸出。45分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(1.5mL)中稀释，并在0℃下逐滴添加到吡啶‑3‑胺(40mg，0.4250mmol)和Et3N(200μL，1.435mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中。添加DMAP(4mg，0.03274mmol)，并且10分钟后将反应温热到环境温度，并且搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，并用1M HCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且直接在真空中浓缩到硅胶上。纯化(24g SiO2，0至100％乙酸乙酯/石油醚)冻干，得到呈白色固体的(2R,3S,4S,5S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑异1
丙基‑4‑甲基‑N‑(吡啶‑3‑基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺(720，33.7mg，31％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.01(s,1H),8.75(d,1H),8.27(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.03(ddd,J＝8.4,2.6,
1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.24‑7.09(m,2H),4.87(d,J＝10.1Hz,1H),4.09
(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.90(d,J＝1.7Hz,3H),3.85(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),2.49‑2.45
(m,1H),1.77‑1.63(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.58(d,J＝
+
7.1Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值390.1755，实验值391.6(M+1) ；389.7(M‑1)；保留时间：
3.34分钟。

[1914] 实例31

[1915] rel‑(2R,3S,4S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(721)、rel‑(2S,3R,4R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺、rel‑(2S,3R,4S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺和rel‑(2R,3S,4R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(722，723，724)

[1916]

[1917] 步骤1：

[1918] 将3‑羟基‑3‑甲基‑丁‑2‑酮(39g，381.86mmol)和丙二酸二甲酯(25g，21.74mL，189.23mmol)于MeOH(550mL)中的溶液冷却到0℃，并且在氮气下搅拌。添加Cs2CO3(127g，
389.79mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后将反应冷却到0℃并添加HCl(630mL，1M，
630.00mmol)。浓缩反应混合物以去除MeOH，并且然后添加EtOAc(800mL)并将层分离。用
EtOAc(2x 500mL)萃取水层，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物
1
用正戊烷研磨，以得到呈米白色固体的4,5,5‑三甲基‑2‑氧代‑呋喃‑3‑甲酸(29g，90％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.13(s,1H),2.28(s,3H),1.42(s,6H)ppm.

[1919] 步骤2：

[1920] 将4,5,5‑三甲基‑2‑氧代‑呋喃‑3‑甲酸(17g，99.904mmol)在170℃‑180℃下加热4小时，然后冷却到环境温度。通过快速色谱法(SiO2，15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米白色1
固体的4,5,5‑三甲基呋喃‑2‑酮(10g，79％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ5.81(s,1H),2.03+
(s,3H),1.38(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值126.0681，实验值127.6(M+1) .

[1921] 步骤3：

[1922] 将(1,5‑环辛二烷)(甲氧基)铱(I)二聚体(1.2g，1.81mmol)和4,4‑二叔丁基‑2,2'‑二吡啶(1.6g，5.96mmol)于正庚烷(50mL)中的混合物脱气，并且在氮气下搅拌15分钟。
将4,5,5‑三甲基呋喃‑2‑酮(15g，118.90mmol)和双(频哪醇)二硼(31.8g，125.23mmol)于正庚烷(190mL)中的溶液脱气并在氮气下搅拌5分钟，并且然后添加到第一溶液中。将所得反
应混合物在80℃下加热2小时，然后冷却到环境温度。将DIPEA(46.75g，63mL，361.69mmol)添加到1‑溴‑3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯(39.8g，178.46mmol)于TPGS‑750‑M(40.0g，40mL，2％w/v，69.59mmol)和THF(240mL)中的溶液中，并将混合物脱气并在氮气下搅拌10分钟。将其添加到冷却后的反应混合物中，然后添加PdCl2(dtbpf)(3g，4.60mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x700mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，3至5％
EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑呋喃‑
1
2‑酮(19g，58％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.25–7.23(m,1H),7.10‑7.07(m,1H),3.81(d,J＝1.72Hz,3H),1.93(s,3H),1.49(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值268.0911，实验值269.2(M++
1) .

[1923] 步骤4：

[1924] 向在‑40℃下搅拌的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑呋喃‑2‑酮(4.2g，15.66mmol)于MeOH(170mL)和THF(34mL)中的溶液中添加NiCl2·6H2O(3.8g，15.99mmol)和NaBH4(3g，79.30mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后添加另外的NiCl2·
6H2O(3.8g，15.99mmol)和NaBH4(3g，79.30mmol)。一旦全转化，就将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用DCM(2x 50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩以得到3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑酮(3.72g，+
88％)作为非对映异构体的1:1.4混合物。ESI‑MS m/z计算值270.10675，实验值271.4(M+1) .[1925] 步骤5：

[1926] 向在‑78℃下搅拌的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑酮(3.8g，14.06mmol)于DCM(55mL)中的溶液中添加DIBAL(17mL，1M，17.00mmol)。将混合物在此温度下搅拌直到观察到完全反应，然后通过添加饱和氯化铵溶液(20mL)和罗谢尔盐(30％w/w溶液)淬灭。将混合物用DCM(20mL)稀释并在环境温度下剧烈搅拌1小时。将层分
离，并且将有机层干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩以得到3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑
4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑醇(3.70g，97％)，所述化合物无需进一步纯化即可使用。

[1927] 步骤6：

[1928] 向3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑醇(3.7g，13.59mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加DMAP(850mg，6.96mmol)和乙酸酐(5.3mL，
56.17mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬
灭。将混合物剧烈搅拌30分钟，然后分离层。用DCM(20mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2)纯化，得到[3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑基]乙酸酯(3.0g，70％)作为立体异构体的混合物。
1
所需非对映异构体的数据：H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.91(d,J＝1.4Hz,1H),6.86‑6.76(m,
2H),3.91(d,J＝1.7Hz,3H),2.92(qd,J＝7.0,1.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.37(s,3H),1.37
(s,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.91‑0.86(m,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值314.13297，实验+
值256.6(M‑OAc) .

[1929] 步骤7：

[1930] 向在‑78℃下搅拌的[3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑基]乙酸酯(3g，9.544mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加三甲基氰硅烷(3.3mL，24.75mmol)和二乙基氧鎓(三氟)硼酊(3.7mL，29.98mmol)。混合物在此温度下搅拌30分钟，然后使其温热到环境温度。一旦完成，就将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分离层并且将水层用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，并且通过硅藻土过滤，然后在真空中浓缩。将NaOMe(30mL，0.5M于甲醇中，15.00mmol)添加到残余物中，并将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，然后通过添加饱和柠檬酸溶液淬灭。将混合物在环境温度下搅拌，直到观察到酰胺完全转化，然后用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩以得到3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(900mg，30％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/+
z计算值314.13297，实验值315.6(M+1) .

[1931] 步骤8：

[1932] 向3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(440mg，1.40mmol)于THF(5.4mL)中的溶液中添加KOt‑Bu(630mg，5.61mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌。一旦完成，就将反应通过加水进行淬灭，并用DCM洗涤水层。将水相用1M HCl酸化，并且用DCM萃取。将有机层在真空中蒸发，以得到以非对映异构体的1:1.4比率的3‑(3,
4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸(420mg，100％)。ESI‑MS m/z计‑
算值300.1173，实验值299.6(M‑1) 。

[1933] 步骤9：

[1934] 向3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酸(105mg，0.3497mmol)于DCM(1.2mL)中的冰冷却溶液中添加DMF(3μL，0.03874mmol)和草酰氯(65μL，
0.7451mmol)，并将混合物搅拌并在30分钟内温热到室温。将反应混合物在真空中浓缩，溶解于DCM(600μL)中，并添加2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(82mg，
0.4222mmol，通过SFC得到的第一洗脱异构体)和三乙胺(70μL，0.5022mmol)于DCM(600μL)中的冰冷却溶液中。将所得混合物搅拌并在2小时内温热至环境温度。将反应用1滴水和
MeOH(2mL)淬灭并且在真空中浓缩。通过快速色谱法进行纯化，以得到‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑N‑[2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑4‑吡啶]‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑
2‑甲酰胺(105mg，63％)作为围绕THF环的四种立体异构体((2R,3S,4S)、(2S,3R,4R)、(2S,+
3R,4S)、(2R,3S,4R))的混合物。ESI‑MS m/z计算值476.21228，实验值477.6(M+1) ；475.6‑
(M‑1) ；保留时间：3.41分钟。

[1935] 步骤10：

[1936] 将来自步骤9的3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑N‑[2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑4‑吡啶]‑4,5,5‑三甲基‑四氢呋喃‑2‑甲酰胺立体异构体的混合物(100mg，0.2099mmol)使用来自大赛璐公司的5um粒度，25cm x 20mm的Chiralpak IC柱通过手性SFC
进行纯化，以得到4个立体异构体。随后将分离的异构体使用DCM:TFA(2mL，25.96mmol)(各
5mL)的5:1混合物在环境温度下进行脱保护，以得到：

[1937] 前体是第一洗脱异构体：rel‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(722，6.4mg，26％)。ESI‑MS m/z计算值+ ‑436.18097，实验值437.0(M+1) ；435.1(M‑1) ；保留时间：2.8分钟。

[1938] 前体是第二洗脱异构体：rel‑(2R,3S,4S)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(721，7.7mg，31％)。ESI‑MS + ‑m/z计算值436.18097，实验值437.0(M+1) ；435.1(M‑1) ；保留时间：2.83分钟。

[1939] 前体是第三洗脱异构体：rel‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(723，5.4mg，20％)。ESI‑MS m/z计算值+ ‑436.18097，实验值437.0(M+1) ；435.1(M‑1) ；保留时间：2.79分钟。

[1940] 前体是第四洗脱异构体：rel‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑(1,2‑二羟乙基)吡啶‑4‑基)‑4,5,5‑三甲基四氢呋喃‑2‑甲酰胺(724，7.7mg，29％)。ESI‑MS m/z计算值+ ‑436.18097，实验值437.0(M+1) ；435.1(M‑1) ；保留时间：2.82分钟。

[1941] 使用与实例31类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在酰胺偶联步骤9中使用rac‑2‑(2,2,4‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺。步骤10中的手性SFC分离使用(R'R)Whelk‑01柱，随后使用OD‑H柱将第一洗脱峰进一步分离成4个异构体，并使用Lux纤维素‑2柱将第二洗脱峰进一步分离成2个异构体。分离总共8种立体异构体，其随后以类似方式脱保护。

[1942]

[1943]

[1944] 实例32

[1945] 5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(733)

[1946]

[1947] 步骤1：

[1948] 在环境温度下将DMSO(80μL，1.127mmol)和NIS(1.7g，7.556mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.2g，6.210mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分
钟。一旦反应完成，就将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到(2S,3S,4S,5R)‑
3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑5‑碘苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯
1
(2.78g，93％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.49(dt,J＝6.4,2.1Hz,1H),5.56(d,J＝4.9Hz,
1H),4.81(d,J＝5.9Hz,1H),4.16(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.60(s,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,
1H),1.45(d,J＝1.2Hz,3H),0.90‑0.85(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值479.9857，实验值
+ ‑
481.1(M+1) ；479.1(M‑1) ；保留时间：0.8分钟。

[1949] 步骤2：

[1950] 将K2CO3(2.5g，18.09mmol)和MeI(1mL，16.06mmol)依次添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑5‑碘苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.8g，5.831mmol)于MeCN(25mL)中的溶液中。将反应混合物在密封小瓶中加热到75℃持续90分
钟。一旦反应完成，就将混合物在DCM与饱和NaCl水溶液之间分配。将有机相分离，干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑碘‑2‑甲氧基苯
1
基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(2.8g，97％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.53(dq,J＝6.5,1.5Hz,1H),4.80(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),3.88
(d,J＝2.4Hz,3H),3.56(s,3H),2.73(p,J＝8.4,7.8Hz,1H),1.45(d,J＝1.1Hz,3H),0.80
+
(dd,J＝7.4,1.9Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值494.00134，实验值495.2(M+1)；保留时间：
1.06分钟。

[1951] 步骤3：

[1952] 在‑78℃下将iPrMgCl.LiCl(1.2mL，1.3M于THF中，1.560mmol)逐滴添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑碘‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(700mg，1.416mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在‑78℃下搅拌15分钟。
添加2‑异丙氧基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷(350μL，1.716mmol)，并使反应混合物温热到环境温度。将反应通过添加饱和氯化铵溶液淬灭，并且用DCM萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0％至100％AcOEt/庚烷)纯化，得到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊‑2‑基)苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(480mg，69％)，其无需进+
一步纯化即可用于下一步骤。ESI‑MS m/z计算值494.1899，实验值495.5(M+1) ；保留时间：
1.09分钟。

[1953] 步骤4：

[1954] 将尿素‑过氧化氢复合物(150mg，1.595mmol)一次性添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊‑2‑基)苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(600mg，1.214mmol)于MeOH(2.5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈白色固体的(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四‑
氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(400mg，86％)。ESI‑MS m/z计算值384.0996，实验值383.3(M‑1)；保留时间：0.85分钟。

[1955] 步骤5

[1956] 在环境温度下将叔丁醇钾(940mg，8.377mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(800mg，2.082mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中。反应完成后，通过添加饱和氯化铵溶液(3mL)将
混合物淬灭，并且用DCM(3mL)稀释。将水相分离并用DCM(5mL)萃取。用1N HCl将水相酸化至pH 0。将水萃取物用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(755mg，98％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计+ ‑
算值370.08395，实验值371.3(M+1) ；369.2(M‑1) ；保留时间：0.52分钟。

[1957] 步骤6

[1958] 在环境温度下将HATU(100mg，0.2630mmol)添加到(2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(50mg，0.135mmol)和DIPEA(80μL，0.459mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。将5‑氨基吡啶‑2‑甲酰胺(30mg，0.2188mmol)添加到反应混合物中，将其在搅拌下保持2天。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)
并在真空中浓缩。通过快速色谱法进行纯化，以得到5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑5‑羟基‑2‑甲氧基苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(733，
1
6.0mg，8％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.69(t,J＝1.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.19(d,J＝
1.9Hz,2H),7.72(s,1H),6.81(dt,J＝8.6,2.5Hz,1H),5.54(s,1H),4.97(d,J＝10.9Hz,
1H),4.10(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),3.90(d,J＝1.7Hz,3H),2.75(p,J＝7.7Hz,1H),1.68(s,
3H),0.82(dt,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm；未观察到酰胺NH。ESI‑MS m/z计算值489.13232，实验+ ‑
值490.4(M+1) ；488.3(M‑1) ；保留时间：2.75分钟。

[1959] 实例33

[1960] rel‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(734)和rel‑5‑((2S,3R,4R,5S)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(735)

[1961]

[1962] 步骤1：

[1963] 向侧面装有温度计和空气冷凝器的3颈1L烧瓶中添加rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(42g，
108.7mmol)和1,4‑二噁烷(500mL)。将混合物搅拌、脱气并用氮气冲洗。添加KOAc(32g，
326.1mmol)，随后添加双(频哪醇)二硼(32g，126.0mmol)。将反应混合物排空并用氮气回填(x 3个循环)。添加Pd(dppf)Cl2(4g，5.467mmol)，并将混合物加热至80℃，持续20小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯(300mL)与水(100mL)之间分配。将混合物
通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(5x100mL)洗涤，直到没有更多产物脱落为止。将滤液相分离。将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层穿过Whatmann相分离滤纸。将滤液在真空中浓缩，以得到47g棕色油。通过快速色谱法(弗罗里硅土(硅酸镁)，100％庚烷)纯化，得到呈粘稠黄色油的rac‑(4S,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂
1
环戊‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(47g，95％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ4.33‑4.23(m,2H),3.27‑3.18(m,1H),1.55(d,J＝1.1Hz,3H),1.32(s,12H),1.28(d,J＝+
2.3Hz,2H),1.24(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值364.1669，实验值365.3(M+1) ；保留时间：
1.1分钟。

[1964] 步骤2：

[1965] 将rac‑(4S,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(47g)溶解于水(50mL)和THF(100mL)的混合物中。添加过碘酸钠(50g，233.8mmol)，并将反应物在环境温度下搅拌1小时。用冰浴将反应混合物冷却。添加1M HCl(60mL)，并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将白色固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用硫代硫酸钠(3x 50ml)洗涤
(在每次洗涤时剧烈振荡以去除痕量碘)，随后用盐水溶液洗涤。将合并的有机层干燥
(Na2SO4)并在真空中浓缩，以得到奶油色固体(23g)，将其用冷庚烷进一步研磨，以得到呈白色固体的rac‑((4S,5R)‑2‑(乙氧基羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑
1
基)硼酸(16.66g，54％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.84(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),
3.18(q,J＝7.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(dq,J＝7.2,
‑
2.4Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值282.08865，实验值281.2(M‑1) ；保留时间：0.75分钟。

[1966] 步骤3：

[1967] 将Pd(PPh3)4(82mg，0.07096mmol)和K2CO3(3.5mL，2M，7.000mmol)的水溶液依次添加到rac‑((4S,5R)‑2‑(乙氧基羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑基)硼酸(1g，3.546mmol)和3‑溴‑6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶(902mg，3.789mmol)于1,4‑二噁烷(20mL)中的溶液中。将反应加热并在100℃下搅拌5小时。添加另外30mg Pd(PPh3)4，并且将混合物在回流下搅拌30分钟。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。添加盐水溶液以帮助分离各层。将水相分离，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥
(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至25％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,
1
5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(1.05g，75％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),
7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.52(t,J＝55.6Hz,1H),4.23‑4.07(m,2H),3.96(s,3H),3.63(q,J
＝7.4Hz,1H),1.70(d,J＝1.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(dq,J＝7.3,2.2Hz,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值395.1156，实验值396.3(M+1) ；保留时间：1.05分钟。

[1968] 步骤4：

[1969] 将rac‑(4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(670mg，1.695mmol)于MeOH(50mL)中的溶液用活性炭搅拌3小时。将混合物过滤并在Parr瓶中在氮气下添加到Pd(OH)2(505mg于20％w/w中，0.7192mmol)中。将瓶连接到Parr振荡器，并在环境温度下在氢气(60psi，4巴)下搅动过周末。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑(2S,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯和rac‑(2R,3R,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯的混合物(670mg，99％)，以约1:0.7的比率作为2种主要非对映异构+
体。ESI‑MS m/z计算值397.13126，实验值398.2(M+1) ；保留时间：1.03分钟和1.08分钟。

[1970] 步骤5：

[1971] 将叔丁醇钾(398mg，3.547mmol)添加到rac‑(2S,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯和rac‑(2R,3R,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸乙酯的混合物(700mg，1.762mmol)于2‑MeTHF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过添加2M HCl溶液将反应淬灭，并在水与EtOAc之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸和rac‑(2S,3R,4S,
5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸的混合物(630mg，97％)，其呈黄色油并且以约1:0.8的比率作为2种主要非对映异构体。
‑
ESI‑MS m/z计算值369.09995，实验值368.1(M‑1) ；保留时间：0.56分钟和0.58分钟。

[1972] 步骤6：

[1973] 将三乙胺(225μL，1.614mmol)和T3P(450μL，50％w/w，0.7559mmol)依次添加到5‑氨基吡啶甲酸甲酯(102.5mg，0.6737mmol)以及rac‑(2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸和rac‑(2S,3R,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸的混合物(200mg，0.5416mmol)于乙酸乙酯(4mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物在水与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％至90％EtOAc/庚烷)纯化，以得到呈黄色胶的rac‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑
5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(89mg，33％)，并且含有少量其它立体
1
异构体。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.37(dd,J＝8.7,
2.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.52(t,J＝
55.6Hz,1H),5.11(d,J＝11.0Hz,1H),4.09‑4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.93(p,
J＝7.7Hz,1H),1.72(s,3H),0.77(dd,J＝7.7,2.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
503.14795，实验值504.3(M+1) ；502.2(M‑1) ；保留时间：0.97分钟。

[1974] 步骤7：

[1975] 将rac‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶甲酸甲酯(40mg，0.079mmol)溶解于甲醇氨中
(2mL，7M，14mmol)，并且在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，以得到rac‑
5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(34mg，88％)。ESI‑MS m/z计算值488.1483，实验值489.3(M++ ‑
1) ；487.3(M‑1) ；保留时间：3.22分钟。

[1976] 步骤8：

[1977] 对映异构体rac‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(40mg，0.082mmol)在来自沃特世公司的Prep‑100 SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒径，25cm x 200mm的Chiralcel OJ柱通过手性SFC分离。在此时未收集残余rac‑5‑((2S,3R,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺的对映异构体(第一和第二洗脱异构体)：

[1978] 第三洗脱异构体(保留时间＝1.23分钟)：rel‑5‑((2R,3S,4S,5R)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺(三1
氟乙酸盐)(734，10mg，41％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.56(s,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,
1H),8.21(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),8.03‑7.86(m,3H),7.54‑7.48(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,
1H),6.86(t,J＝55.0Hz,1H),5.24(d,J＝9.8Hz,1H),4.24‑4.17(m,1H),3.94(s,3H),2.91
(p,J＝7.5Hz,1H),1.62(s,3H),0.73‑0.68(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值488.1483，实验值+ ‑
489.3(M+1) ；487.3(M‑1) ；保留时间：3.22分钟。

[1979] 第四洗脱异构体(保留时间＝1.68分钟)：rel‑5‑((2S,3R,4R,5S)‑3‑(6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酰胺并)吡啶酰胺1
(735，7mg，33％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.64(s,1H),8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.93(dd,J＝18.6,8.2Hz,3H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),
6.86(t,J＝55.0Hz,1H),5.20(d,J＝9.8Hz,1H),4.19(t,J＝8.7Hz,1H),3.94(s,3H),2.90
(p,J＝7.4Hz,1H),1.61(s,3H),0.71‑0.66(m,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值488.1483，实验值+ ‑
489.3(M+1) ；487.2(M‑1) ；保留时间：3.22分钟。

[1980] LC/MS方法

[1981] 如表1所示，根据以下方法中的一种通过LC/MS分析化合物。

[1982] 表1

[1983]

[1984]

[1985]

[1986] 表2：LC/MS分析

[1987]

[1988]

[1989]

[1990]

[1991]

[1992]

[1993]

[1994]

[1995]

[1996]

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[1998]

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[2000]

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[2040]

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[2047]

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[2050]

[2051]

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[2053]

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[2055]

[2056]

[2057]

[2058]

[2059]

[2060]

[2061]

[2062]

[2063]

[2064]

[2065] 中间体

[2066] 中间体A

[2067] 2‑(1‑甲基‑1‑三甲基甲硅烷基氧基‑乙基)吡啶‑4‑胺

[2068]

[2069] 向2‑(4‑氨基‑2‑吡啶)丙‑2‑醇(2g，13.14mmol)和Et3N(5.5mL，39.46mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(7.1mL，39.29mmol)。将反应在环境温度下搅拌20分钟，然后冷却到0℃并添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(5mL)。将有机层
分离，并且将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到2‑(1‑甲基‑1‑三甲基甲硅烷基氧基‑乙基)吡啶‑4‑胺(91％纯度下的2g，68％)。ESI‑+
MS m/z计算值224.13449，实验值225.6(M+1) .

[2070] 中间体B

[2071] 1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑3‑甲基‑吡唑‑4‑胺[2072]

[2073] 以及

[2074] 步骤1：

[2075] 将(4S)‑4‑(氯甲基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环(8.99g，59.69mmol)添加到4‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑(9g)、TBDMS(55.90mmol)和碳酸铯(20g，61.38mmol)于DMF(130mL)中的混合物中，并且将反应在80℃下加热18小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且添加EtOAc
(400mL)。将混合物通过棉絮过滤，并且将滤液用水(4x80mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(220g，SiO2，0‑90％EtOAc/庚烷)纯化，得到4‑溴‑1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑3‑甲基‑吡唑(11.96g，78％)。
1
H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.45‑7.40(m,1H),4.49‑4.35(m,1H),4.22‑4.02(m,3H),3.89‑
3.69(m,1H),2.34‑2.19(m,3H),1.42‑1.31(m,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值274.0317，实验值+
275.1(M+1) .

[2076] 步骤2：

[2077] 将4‑溴‑1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑3‑甲基‑吡唑(11.96g，43.47mmol)和二苯基甲亚胺(8.7480g，8.1mL，48.27mmol)于1,4‑二噁烷(130mL)中的溶液用氮脱气20分钟。添加Xantphos(2.6g，4.49mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2g，2.18mmol)和叔丁醇钠(12.5g，130.07mmol)，并且将所得混合物在90℃下搅拌4小时。
将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在饱和NH4Cl水溶液(250mL)与EtOAc(300mL)之
间分配。将水层用EtOAc(100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(2x 
150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(330g，SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油的N‑[1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑
1
3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑1,1‑二苯基‑甲亚胺(8g，49％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.83‑7.74(m,2H),7.54‑7.45(m,3H),7.43‑7.32(m,3H),7.25‑7.18(m,2H),5.86(s,1H),4.24(quin,J＝5.9Hz,1H),3.93(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),3.88(d,J＝5.9Hz,2H),3.59(dd,J＝8.8,
+
5.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.29(s,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值375.1947，实验值376.2(M+1) .[2078] 以及

[2079] 呈黄色油的N‑[1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑5‑甲基‑吡唑‑1
4‑基]‑1,1‑二苯基‑甲亚胺(5.68g，35％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.83‑7.73(m,2H),
7.54‑7.44(m,3H),7.42‑7.31(m,3H),7.24‑7.17(m,2H),5.99(s,1H),4.40(quin,J＝
5.8Hz,1H),4.19‑3.99(m,3H),3.87‑3.77(m,1H),2.49(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,3H)
+
ppm；ESI‑MS m/z计算值375.1947，实验值376.2(M+1) .

[2080] 步骤3：

[2081] 在环境温度下向N‑[1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲基]‑3‑甲基‑吡唑‑4‑基]‑1,1‑二苯基‑甲亚胺(8g，21.31mmol)于MeOH(240mL)中的溶液中添加NaOAc(7g，85.33mmol)和盐酸羟胺(4.5g，64.76mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后通过在真空中将溶剂体积减少了50％。添加饱和NaHCO3水溶液(250mL)，并且将混合物用EtOAc(2x，400mL然后150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物吸附在硅胶上并且通过快速色谱法(220g SiO2，0至15％MeOH/DCM)纯化，以得到呈棕色油的1‑[[(4R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲
1
基]‑3‑甲基‑吡唑‑4‑胺(2.17g，47％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.02(s,1H),4.38(quin,J＝5.9Hz,1H),4.08‑3.98(m,3H),3.70(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),2.61(br.s.,2H),2.15(s,
+
3H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值211.1321，实验值212.2(M+1) .

[2082] 中间体C

[2083] N‑[(4‑氨基‑5‑氟‑2‑吡啶)甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯

[2084]

[2085] 步骤1：

[2086] 将甲胺(23mL，2M，46.00mmol)于THF中的溶液添加到5‑氟‑4‑碘‑吡啶‑2‑甲醛(7.61g，30.32mmol)于MeOH(100mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌2.5小时。添加另一部分的甲胺(10mL，2M，20.00mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌2小时。分批添加NaBH4(700mg，18.50mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌45分钟，并且然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(200mL)中，随后添加Et3N(5mL，35.87mmol)和碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(7.9g，36.20mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小并且时然后在真空中浓
缩。通过快速色谱法(220g SiO2，0至20％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色油的N‑[(5‑氟‑
1
4‑碘‑2‑吡啶)甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯(5.2033g，47％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ
8.44(s,1H),7.71(d,J＝4.9Hz,1H),4.40(s,2H),2.86(d,J＝4.7Hz,3H),1.43 0 1.30(m,
19
9H)ppm；F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑114.20,‑114.38ppm；ESI‑MS m/z计算值366.02405，实+
验值310.9(M‑tBu) .

[2087] 步骤2：

[2088] 向N‑[(5‑氟‑4‑碘‑2‑吡啶)甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯(5.20g，14.20mmol)和Xantphos(850mg，1.469mmol)于1,4‑二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd2dba3(670mg，0.73mmol)。在氮气气氛下搅拌5分钟后，添加二苯基甲亚胺(2.4mL，14.30mmol)和NaOt‑Bu(4.12g，42.87mmol)。将混合物用氮气脱气并且然后在90℃下加热18小时。将混合物在
EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配并且过滤。将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机
萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(220g SiO2，0至20％然后100％EtOAc/庚烷，于DCM中负载)纯化，得到呈棕色油的N‑[[4‑(二苯亚甲基氨基)‑5‑氟‑2‑吡啶]
1
甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯(2.6327g，44％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.28(d,J＝
2.0Hz,1H),7.72‑7.18(m,10H),6.65(s,1H),4.29(s,2H),2.70‑2.63(m,3H),1.42‑1.30(d,
19
J＝60.6Hz,9H)ppm；F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑144.73；ESI‑MS m/z计算值419.2009，实验+
值420.2(M+1) .

[2089] 步骤3：

[2090] 将Pd/C(湿，Degussa，675mg，10％w/w，0.63mmol)添加到N‑[[4‑(二苯亚甲基氨基)‑5‑氟‑2‑吡啶]甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯(2.63g，6.269mmol)和甲酸铵(8.0g，126.9mmol)于MeOH(35mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在60℃下加热18小时，然后回流48
小时。将溶液冷却到环境温度，用DCM(100mL)稀释，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用0.1M NaOH(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈橙色油的N‑[(4‑氨基‑5‑氟‑2‑吡啶)甲基]‑N‑甲基‑氨基甲酸
1
叔丁酯(1.2751g，80％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.00(d,J＝3.5Hz,1H),6.53(d,J＝
19
7.4Hz,1H),6.19(s,2H),4.23(s,2H),2.81(s,3H),1.44‑1.35(m,9H)ppm；F NMR(471MHz,
+
DMSO‑d6)δ‑155.10,‑155.23ppm；ESI‑MS m/z计算值255.1383，实验值200.0(M‑tBu) .[2091] 中间体D

[2092] N‑[(4‑氨基‑2‑吡啶)甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯

[2093]

[2094] 步骤1：

[2095] 在环境温度下向4‑溴吡啶‑2‑甲醛(2.512g，13.50mmol)于DCE(60mL)中的溶液中添加2‑甲氧基乙胺(1.4mL，16.10mmol)。当完全转化为亚胺中间体时，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.697g，27.01mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时。添加饱和碳酸氢钠并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到N‑[(4‑溴‑2‑吡啶)甲1
基]‑2‑甲氧基‑乙胺(3.22g，97％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.38(dd,J＝5.4,0.5Hz,1H),
7.70(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.40(t,J＝5.6Hz,
2H),3.24(s,3H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H)ppm；ESI‑MS m/z计算值244.02112，实验值247.5(M+
+1) .

[2096] 步骤2：

[2097] 在0℃下向N‑[(4‑溴‑2‑吡啶)甲基]‑2‑甲氧基‑乙胺(3.215g，13.12mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加Et3N(2.2mL，15.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.6mL，15.67mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时，并且然后用DCM稀释并用水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0‑40％EtOAc/庚烷)纯化，得到N‑[(4‑溴‑2‑吡啶)1
甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.550g，78％) H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.40(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),7.56(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.45(d,J＝12.1Hz,1H),4.50‑4.44
(m,2H),3.55‑3.38(m,4H),3.22(s,3H),1.43(s,4H),1.24(s,5H)ppm；ESI‑MS m/z计算值
+
344.07355，实验值347.5(M+1) .

[2098] 步骤3：

[2099] 向N‑[(4‑溴‑2‑吡啶)甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.793mmol)和Xantphos(349.2mg，0.60mmol)于1,4‑二噁烷(40mL)中的溶液中添加Pd2dba3(278.9mg，0.30mmol)。将混合物在氮气下搅拌5分钟，随后添加二苯基甲亚胺(1.05g，5.79mmol)和
NaOtBu(1.721g，17.91mmol)。将反应混合物用氮气脱气并且在90℃下加热18小时。将反应混合物冷却到环境温度，用水稀释并用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0至70％EtOAc/庚烷)纯化，得到N‑[[4‑(二苯亚甲基氨基)‑2‑吡啶]甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
1
(1.259g，49％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.67(s,2H),7.60‑7.54(m,1H),7.50(s,2H),7.35(s,3H),7.17(s,2H),6.64(d,J＝5.1Hz,1H),6.48(d,J＝12.4Hz,
1H),4.33(s,2H),3.33(s,2H),3.26(s,1H),3.20(s,3H),3.12(s,1H),1.42(s,3H),1.26(d,
+
J＝10.8Hz,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值445.23654，实验值446.7(M+1) .

[2100] 步骤4：

[2101] 向N‑[[4‑(二亚苄基氨基)‑2‑吡啶]甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.257g，2.82mmol)于MeOH(24mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(358mg，5.15mmol)和NaOAc(577mg，7.03mmol)。将反应在环境温度下搅拌72小时并且然后在真空中浓缩。将残余物通过SCX‑2筒，用MeOH洗涤并用甲醇氨洗脱产物，以得到N‑[(4‑氨基‑2‑吡啶)甲基]‑N‑(2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，58％)。ESI‑MS m/z计算值281.17395，实验值282.7(M++
1) .

[2102] 中间体E

[2103] 4‑溴‑N,N‑二甲基‑吡啶‑2‑磺酰胺

[2104]

[2105] 将二甲胺(975μL，2M，1.95mmol)添加到在0℃下搅拌的4‑溴吡啶‑2‑磺酰氯(500mg，1.95mmol)和吡啶(315μL，3.90mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应温热到环境温度，并搅拌1小时，然后用盐水淬灭并用DCM(x 2)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)过滤并在真空中浓缩。将残余物静置三天，并且通过用庚烷洗涤分离形成的黄色晶体，以得到4‑
1
溴‑N,N‑二甲基‑吡啶‑2‑磺酰胺(80mg，14％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.56(dd,J＝5.2,
0.6Hz,1H),8.13(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.87(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),2.90(s,6H)ppm；
+
ESI‑MS m/z计算值263.95682，实验值265.3(M+1) .

[2106] 中间体F

[2107] 4‑溴‑N‑甲基‑吡啶‑2‑磺酰胺

[2108]

[2109] 在0℃下向4‑溴吡啶‑2‑磺酰氯(400mg，1.56mmol)和吡啶(252μL，3.12mmol)于DCM中的溶液中添加甲胺(780μL，2M于THF中的溶液，1.56mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时并且然后过滤。将滤液在DCM与盐水之间分配，分离层，并且将水层用DCM(x 2)进一步萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。用庚烷研磨得到4‑溴‑N‑甲1
基‑吡啶‑2‑磺酰胺(145mg，37％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.55(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),
8.15(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),2.68(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计
+ ‑
算值249.94116，实验值251.3(M+1) ；249.3(M‑1) 。

[2110] 中间体G

[2111] 6‑(2‑甲氧基乙氧基)哒嗪‑4‑胺

[2112]

[2113] 在0℃将2‑甲氧基乙醇(420μL，5.33mmol)逐滴添加到KOt‑Bu(1003mg，8.94mmol)于1,4‑二噁烷(13mL)中的悬浮液中，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。分批添加6‑氯哒嗪‑4‑胺(392mg，3.03mmol)，并且将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷水(20mL)上并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将水层在真空中浓缩并与有机物合并。通过快速色谱法(80g Al2O3，50至100％
1
EtOAc/石油醚)纯化，得到6‑(2‑甲氧基乙氧基)哒嗪‑4‑胺(125.2mg，24％)。H NMR
(500MHz,DMSO‑d6)8.27(d,J＝2.3Hz,1H),6.34(s,2H),5.98(d,J＝2.3Hz,1H),4.46‑4.37
(m,2H),3.70‑3.60(m,2H),3.31(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值169.08513，实验值170.0(M++
1) .

[2114] 中间体H

[2115] 1‑(4‑溴‑2‑吡啶)‑2‑甲基‑丙‑2‑醇

[2116]

[2117] 向在‑78℃下搅拌的4‑溴‑2‑甲基‑吡啶(801mg，4.66mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(3.5mL，2M，7.00mmol)。将混合物在‑78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加丙酮(690μL，9.397mmol)。在‑78℃下搅拌另外45分钟后，将反应通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。用DCM(3x 10mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷，于DCM中负载)纯化，得到1‑(4‑溴‑2‑吡+啶)‑2‑甲基‑丙‑2‑醇(891mg，83％)。ESI‑MS m/z计算值229.01022，实验值232.0(M+1) .[2118] 中间体I

[2119] 3‑甲氧基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑7‑胺

[2120]

[2121] 步骤1：

[2122] 向(4‑硝基‑2‑吡啶)二盐酸肼(7.8g，30.92mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加CDI(15.1g，93.12mmol)和Et3N(21.5mL，154.25mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入水(250mL)中并用3:1DCM/异丙醇(9x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％DCM/MeOH)纯化，得到呈深
1
黄色固体的7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑醇(4.58g，82％)。H NMR(250MHz,DMSO‑d6)δ8.33(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H)ppm.

[2123] 步骤2：

[2124] 向7‑硝基‑2H‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑酮(3.01g，16.71mmol)于1,2‑二甲氧基乙烷(165mL)中的溶液中添加四氟硼酸三乙氧鎓(3.7g，25.02mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(70mL)，并且将混合物用3:1DCM/iPrOH(9x70mL)萃
取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至15％
DCM/MeOH)纯化，得到呈红色固体的3‑甲氧基‑7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶(1.46g，
1
45％)。H NMR(250MHz,DMSO‑d6)δ8.89(s,1H),8.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,
+
1H),3.96(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值194.044，实验值195.7(M+1) .

[2125] 步骤3：

[2126] 向3‑甲氧基‑7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶(1.46g，7.52mmol)于MeOH(115mL)中的溶液中添加10％Pd/C(405mg，3.81mmol)。将反应混合物脱气，然后在氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(50mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至25％DCM/MeOH)纯化，以得到呈浅橙色固体的3‑甲氧基‑[1,
1
2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑7‑胺(749.4mg，58％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.76(dd,J＝
7.3,0.6Hz,1H),6.83(s,2H),6.37(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),6.08(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),
+
3.45(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值164.0698，实验值165.0(M+1) .

[2127] 中间体J

[2128] 2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基磺酰基]吡啶‑4‑胺

[2129]

[2130] 步骤1：

[2131] 将2‑氯吡啶‑4‑胺(2g，15.56mmol)、KOt‑Bu(3.8g，33.86mmol)和2‑磺酰基乙醇(1.3mL，18.54mmol)于NMP(20mL)中的溶液在120℃下加热40小时。将反应冷却到环境温度，添加另外的KOt‑Bu(3.8g，33.86mmol)和2‑磺酰基乙醇(1.3mL，18.54mmol)，并将反应在120℃加热72h。将反应混合物冷却到环境温度并在真空中浓缩。将残余物在DCM(50mL)中稀释，并且通过过滤去除不溶性材料并丢弃。通过快速色谱法(120g SiO2，0至50％3:1EtOAc:EtOH于2％NH4OH/庚烷中，于DCM中负载)纯化滤液，得到呈橙色油的2‑[(4‑氨基‑2‑吡啶)磺
1
酰基]乙醇(50％纯度下的2.306g，44％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.84(d,J＝5.6Hz,1H),
6.36(d,J＝2.0Hz,1H),6.25(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.00(s,2H),5.04(s,1H),3.58‑3.53
+
(m,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H)ppm；ESI‑MS m/z计算值170.05138，实验值171.0(M+1) .

[2132] 步骤2：

[2133] 将叔丁基‑氯‑二甲基‑硅烷(1.07g，7.10mmol)和咪唑(650mg，9.55mmol)添加到2‑[(4‑氨基‑2‑吡啶)磺酰基]乙醇(2.3g，6.76mmol)于DCM(30mL)中的溶液中并将反应在环境温度下搅拌19小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAc/石油醚，于DCM中负载)纯化，得到呈黄色油的2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷1
基]氧基乙基磺酰基]吡啶‑4‑胺(1.4880g，77％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.79(d,J＝
5.6Hz,1H),6.30(dd,J＝2.0,0.5Hz,1H),6.20(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.93(s,2H),3.69
(t,J＝6.9Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值+
284.13785，实验值285.7(M+1) .

[2134] 中间体K

[2135] rac‑2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑环丙基‑甲基]吡啶‑4‑胺

[2136]

[2137] 步骤1：

[2138] 在0℃下向4‑氨基吡啶‑2‑甲酸甲酯(27g，94.31mmol)于THF(800mL)中的溶液中添加Na2CO3水溶液(210mL，2M，420mmol)，并且然后经由加料漏斗添加氯甲酸苄酯(20.88g，17.4mL，122.40mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后分离层并将有机层在真空中浓缩。添加
85％EtOAc于己烷(500mL)中的溶液，并且过滤所得固体并干燥，以得到呈白色固体的4‑(苄氧基羰基氨基)吡啶‑2‑甲酸甲酯。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g SiO2，30至
90％EtOAc/己烷)纯化，得到另外的呈白色固体的4‑(苄氧基羰基氨基)吡啶‑2‑甲酸甲酯。
将产物批次合并，以得到4‑(苄氧基羰基氨基)吡啶‑2‑甲酸甲酯(26g，95％)。ESI‑MS m/z计+
算值286.0954，实验值287.4(M+1) .

[2139] 步骤2：

[2140] 在0℃下，向4‑(苄氧基羰基氨基)吡啶‑2‑甲酸甲酯(30g，104.79mmol)于THF(400mL)中的悬浮液中经由加料漏斗逐滴添加LiBH4(94.3mL，2M，188.60mmol)。将反应混合物在50℃下加热1小时，然后缓慢添加MeOH(300mL)，然后添加5％HCl(350mL)，直到溶液达到pH 2。将反应混合物在57℃下加热过夜，然后添加K2CO3(43g，312mmol)，并将混合物在真空中浓缩以去除MeOH。将残余物在EtOAc(300mL)中稀释并且用EtOAc(x 2)进一步萃取水
层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物在真空中干燥，以得到呈白色固体的N‑[2‑(羟甲基)‑4‑吡啶]氨基甲酸苄酯(25g，91％)。ESI‑MS m/z计+
算值258.1004，实验值259.4(M+1) .

[2141] 步骤3：

[2142] 将N‑[2‑(羟甲基)‑4‑吡啶]氨基甲酸苄酯(13g，50.33mmol)和二氧化锰(44g，430.20mmol)于氯仿(200mL)中的悬浮液在氮气下在30℃下搅拌3天。将之前的混合物通过
硅藻土过滤，用1:1DCM/MeOH(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，将产物保持在氮气下，以得到呈淡黄色泡沫的N‑(2‑甲酰基‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(90％纯度下的12g，84％)。ESI‑+
MS m/z计算值256.0848，实验值257.4(M+1) .

[2143] 步骤4：

[2144] 使用热风枪加热含有镁(57mg，2.35mmol)和碘(1mg，0.20μL，0.0039mmol)的烧瓶以引发反应，然后添加THF(2.3mL)。缓慢添加环丙基溴(311.85mg，0.21mL，2.55mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加N‑(2‑甲酰基‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(110mg，90％纯度，0.39mmol)于THF(2.3mL)中的溶液，并且将反应搅拌30分钟，并且然后通过添加冷饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水层用EtOAc(x 2)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗
涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(4g SiO2，20至80％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的N‑[2‑[环丙基(羟基)甲基]‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(84mg，+
73％)。ESI‑MS m/z计算值298.1317，实验值299.6(M+1) .

[2145] 步骤5：

[2146] 在0℃下向N‑[2‑[环丙基(羟基)甲基]‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(8.3g，27.82mmol)和咪唑(5.5g，80.79mmol)于DMF(27mL)中的溶液中在45分钟内分4份添加叔丁
基‑氯‑二甲基‑硅烷(7.9g，52.41mmol)。将反应温热到环境温度并搅拌2小时，并且然后添加饱和NH4Cl水溶液和EtOAc。将水层用EtOAc(x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(330g SiO2，3至35％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的N‑[2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑环丙基‑甲基]‑4‑吡啶]氨基甲酸+
rac苄酯(10.3g，90％)。ESI‑MS m/z计算值412.2182，实验值413.5(M+1) .

[2147] 步骤6：

[2148] 将N‑[2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑环丙基‑甲基]‑4‑吡啶]氨基甲酸rac苄酯(9.8g，23.752mmol)溶解于MeOH(15mL)和EtOH(55mL)中。将反应容器用氮气吹扫，然后添加Pd/C(1.9g，10％w/w，1.79mmol)和Pd/BaSO4(0.7g，5％w/w，0.33mmol)。将反应在氢气气氛下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈白色固体的rac‑2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑环丙基‑甲基]吡啶‑4‑胺(95％纯度下的6.48g，
1
93％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.86(d,J＝5.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),5.95(s,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,1H),1.12–1.03(m,1H),0.85(s,9H),
0.38–0.31(m,4H),0.01(s,3H),‑0.10(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值278.1814，实验值
+
279.4(M+1) .

[2149] 中间体L

[2150] rel‑2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺和rel‑2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺

[2151]

[2152] 步骤1：

[2153] 在0℃下向2‑甲基磺酰基吡啶‑4‑胺(1.6g，7.99mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加Et3N(2.5mL，18mmol)，然后在5分钟内逐滴添加氯甲酸苄酯(1.5mL，11mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。添加Et3N(2.5mL，18mmol)和氯甲酸苄酯(1.5mL，11mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在50℃下加热1小时。将混合物再次冷却到0℃，并且添加Et3N(2.5mL，
18mmol)和氯甲酸苄酯(1.5mL，11mmol)。在此温度下5分钟后，将反应温热到环境温度并搅拌16小时，然后用DCM和水稀释。将所得混合物搅拌15分钟，然后通过相分离器筒，并将有机层在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至20％EtOAc/石油醚)纯化，得到在静止时固化
1
的呈澄澈油的N‑(2‑甲基磺酰基‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(901mg，41％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.22(s,1H),8.24(dd,J＝5.6,0.6Hz,1H),7.50‑7.31(m,6H),7.15(dd,J＝5.7,
2.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.47(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值274.0776，实验值275.0(M+1
+ ‑
) ；273.0(M‑1) .

[2154] 步骤2：

[2155] 向N‑(2‑甲基磺酰基‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(1.563g，5.70mmol)于MeOH(100mL)和DCM(100mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)苯(5.965g，18.52mmol)和氨基甲酸铵(3.065g，39.26mmol)。将反应在环境温度下搅拌3天，然后在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到N‑[2‑(甲基亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]氨基甲酸
1
rac苄酯(1.337g，77％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.63(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),
8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.48‑7.38(m,4H),7.40‑7.33(m,1H),
5.22(s,2H),4.29(s,1H),3.12(d,J＝1.0Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值305.0834，实验值+ ‑
306.6(M+1) ；304.7(M‑1) .

[2156] 步骤3：

[2157] 向N‑[2‑(甲基亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac苄酯(1.33g，4.36mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中添加甲醛(600μL，21.78mmol)、三乙基硅烷(2.1mL，13.15mmol)和TFA(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用DCM萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到N‑[2‑(N,S‑二甲基亚磺酰
1
亚胺基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac苄酯(1.318g，95％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.64(s,
1H),8.56(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.56‑
7.33(m,5H),5.22(s,2H),3.16(s,3H),2.46(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值319.09906，实验+ ‑
值320.6(M+1) ；318.7(M‑1) .

[2158] 步骤4：

[2159] 将MeOH(30mL)添加到N‑[2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac苄酯(1.318g，4.13mmol)和Pd/C(1.22g，10％w/w，1.15mmol)的混合物，并且将混合物在氢气气氛下搅拌20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。在来自博格仪器公司的Minigram SFC仪器上使用来自大赛璐公司的5μm粒度，25cm x 
10mm的Chiralcel OJ‑H柱通过手性SFC的纯化得到：

[2160] 第一洗脱异构体：rel‑2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺(158mg，第一洗脱1
峰)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.63‑6.55(m,3H),3.08(s,3H),2.45(s,3H)ppm.

[2161] 第二洗脱异构体：rel‑2‑(N,S‑二甲基亚磺酰亚胺基)吡啶‑4‑胺(136mg，第二洗脱1
峰)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(dd,J＝
5.6,2.3Hz,1H),6.58(s,2H),3.08(s,3H),2.45(s,3H)ppm.

[2162] 中间体M

[2163] rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺和rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺

[2164]

[2165] 步骤1：

[2166] 向2‑氯‑5‑氟‑4‑碘‑吡啶(20g，77.69mmol)于甲苯(480mL)中的溶液中添加氨基甲酸苄酯(12.5g，82.692mmol)和Cs2CO3(50g，153.46mmol)。将反应用氩气吹扫，并且添加Pd2(dba)3(1.43g，1.56mmol)和Xantphos(1.35g，2.3331mmol)。将反应在100℃下加热5小时，然后冷却到环境温度，并通过硅藻土过滤，用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液用水(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己1
烷)纯化，得到呈白色固体的N‑(2‑氯‑5‑氟‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(17.8g，82％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.20(d,J＝5.64Hz,1H),8.13(d,J＝2Hz,1H),7.41–7.36(m,5H),7.12
(brs,1H),5.24(s,2H)ppm.

[2167] 步骤2：

[2168] 向N‑(2‑氯‑5‑氟‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(10g，35.63mmol)于二噁烷(100mL)和水(10mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(9.75g，72.79mmol)。将反应混合物用氩气脱气，然后添加K2CO3(10g，72.36mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(3.0g，3.67mmol)，并将反应在90℃下加热4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc(100mL x 2)和水稀释。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将此反应再重复3次，并且将批次合并以进行纯化。通过快速色谱法(SiO2，10至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的N‑(5‑氟‑2‑乙1
烯基‑4‑吡啶)氨基甲酸酯(32g，82％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.17(s,1H),8.43(d,J＝
2.7Hz,1H),8.02(d,J＝6.6Hz,1H),7.46‑7.33(m,5H),6.76(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),6.08
(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H),5.42(d,J＝10.92Hz,1H),5.22(s,2H)ppm.

[2169] 步骤3：

[2170] 向N‑(5‑氟‑2‑乙烯基‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(9g，33.06mmol)于丙酮(90mL)中的溶液中添加四氧化锇(4.2mL，4％w/v水溶液形式，0.66mmol)和NMO(24mL，50％w/v，102.44mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，然后用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(2x 100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，60至80％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈米白色固体的N‑
1
[2‑(1,2‑二羟乙基)‑5‑氟‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(7.51g，74％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ10.08(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝6.72Hz,1H),7.46–7.33(m,5H),5.44(d,J＝
4.52Hz,1H),5.21(s,2H),4.66(t,J＝11.6Hz,1H),4.53–4.52(m,1H),3.66–3.61(m,1H),
+
3.47–3.41(m,1H)ppm；ESI‑MS m/z计算值306.1016，实验值307.3(M+1) .

[2171] 步骤4：

[2172] 向N‑[2‑(1,2‑二羟乙基)‑5‑氟‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(12g，39.18mmol)于丙酮(120mL)中的溶液中添加2,2‑二甲氧基丙烷(11.011g，13mL，105.73mmol)和PTSA(390mg，2.05mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时并且然后在80℃下加热2小时。将反应
混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将水层用含5％MeOH的DCM(250mL x 4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。重复此反应，并且将两个批次合并以进行纯化。
通过快速色谱法(SiO2，10至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑N‑[2‑(2,2‑二甲
1
基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑氟‑4‑吡啶]氨基甲酸酯(25g，92％)。HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
10.19(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝6.6Hz,1H),7.46–7.36(m,5H),5.22(s,
2H),5.06(t,J＝6.5Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.82(dd,J＝8.3,6.2Hz,1H),
1.44(s,3H),1.40(s,3H)ppm.

[2173] 步骤5：

[2174] 将N‑[2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑氟‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(9g，25.99mmol)于EtOAc(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液用氩气脱气，然后添加Pd/C(900mg，10％w/w，0.85mmol)。将反应在氢气球下在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，40％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈
1
白色固体的rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺(5.05g，91％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.99(d,J＝3.24Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.24(s,2H),4.90
(t,J＝13.4Hz,1H),4.27(t,J＝14.8Hz,1H),3.74(t,J＝15Hz,1H),1.42(s,3H),1.37(s,
+
3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值212.0961，实验值212.9(M+1) .

[2175] 步骤6：

[2176] 手性SFC分离SFC纤维素：柱：Chiralpak ID，20x250mm。流动相：6至15％MeOH(含20mM氨)，94至85％CO2。流动：100毫升/分钟

[2177] 第一洗脱异构体：rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺。1H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.00(d,J＝3.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.23(s,2H),4.91(t,J＝6.7Hz,1H),4.28(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),3.75(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),1.43(s,3H),
1.38(s,3H)ppm.

[2178] 第二洗脱异构体：rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]‑5‑氟‑吡啶‑4‑胺。1H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.00(d,J＝3.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(s,2H),4.91(t,J＝6.7Hz,1H),4.28(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),3.75(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),1.43(s,3H),
1.38(s,3H)ppm.

[2179] 中间体N

[2180] rac‑6‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)哒嗪‑4‑胺

[2181]

[2182] 使用与中间体M相同的通用方法制备rac‑6‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)哒嗪‑4‑胺，不同之处在于使用1:1MeOH/EtOAc作为溶剂体系用于步骤5，并使用如下所述的步骤1的替代方案：

[2183]

[2184] 替代性步骤1：

[2185] 在0‑5℃下向6‑氯哒嗪‑4‑胺(3g，23.16mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加NaH(2g，60％w/w，50.01mmol)。将反应在0‑5℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加氯甲酸苄酯(10mL，50％w/v，29.310mmol)。将反应温热到环境温度并搅拌3小时，然后用冰冷水淬灭。用含5％MeOH的DCM(2x250mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的N‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)氨基
1
甲酸苄酯(2.6g，43％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.86(s,1H),9.12(d,J＝2.3Hz,1H),
7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.46–7.35(m,5H),5.23(s,2H)ppm.

[2186] 中间体O

[2187] rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑甲基吡啶‑4‑胺

[2188]

[2189] 使用与中间体M相同的通用方法制备rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑甲基吡啶‑4‑胺，不同之处在于使用EtOAc作为溶剂用于步骤5，并在步骤4与步骤5之间使用以下甲基化步骤：

[2190]

[2191] 向N‑[5‑氯‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(1g，2.76mmol)于1,4二噁烷(10mL)中的溶液中添加三甲基环三硼氧烷(350mg，2.79mmol)，随后添加K3PO4(1.5g，7.07mmol)。用氩气吹扫烧瓶，然后添加PdCl2(dtbpf)(100mg，0.15mmol)。将反应在100℃下加热5小时，然后冷却到环境温度，并通过硅藻土过滤，用
EtOAc(2x 50mL)洗涤。将滤液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈米白色胶的N‑[2‑(2,2‑
1
二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑5‑甲基‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(0.74g，78％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.29(s,1H),8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.46‑7.33(m,5H),5.20(s,2H),
5.04(t,J＝13.1Hz,1H),4.33(t,J＝14.9Hz,1H),3.81(q,J＝6.5Hz,1H),2.19(s,3H),1.43
+
(s,3H),1.39(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值342.158，实验值342.8(M+1) .

[2192] 中间体P

[2193] rel‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺以及

[2194] rel‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺

[2195]

[2196] 以及

[2197] 步骤1：

[2198] 在氮气气氛下在环境温度下向搅拌的4‑硝基‑2‑乙烯基‑吡啶(18g，119.89mmol)于丙酮(180mL)中的溶液中添加OsO4(15.5mL，4％w/v，2.44mmol)和NMO(85mL，50％w/v，362.80mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后通过添加饱和Na2S2O3水溶液(300mL)淬灭，并用EtOAc(2x 700mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的rac‑1‑(4‑硝基‑
1
2‑吡啶)乙烷‑1,2‑二醇(20g，90％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.88(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝2.68Hz,1H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(dt,J＝15.8,5.5Hz,2H),
3.76(dt,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.58(dt,J＝11.8,6.1Hz,1H)ppm；ESI‑MS m/z计算值
+
184.0484，实验值185.0(M+1) .

[2199] 步骤2：

[2200] 向rac‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙烷‑1,2‑二醇(35g，190.06mmol)于2‑甲基四氢呋喃(735mL)中的溶液中添加2,2‑二甲氧基丙烷(82mL，666.88mmol)和p‑TsOH(4.9g，28.455mmol)。将反应在环境温度下搅拌4小时，然后用EtOAc(2x 700mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，10至20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑
1
4‑基)‑4‑硝基‑吡啶(40g，92％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.92(d,J＝5.12Hz,1H),8.07(s,2H),5.30(t,J＝6.4Hz,1H),4.45(t,J＝7.96Hz,1H),3.95‑3.92(m,1H),1.48(s,3H),
+
1.44(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值224.0797，实验值224.8(M+1) .

[2201] 步骤3：

[2202] 将rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑4‑硝基‑吡啶(20g，87.60mmol)于EtOAc(200mL)和EtOH(200mL)中的溶液用氮气脱气20分钟，然后添加Pd/C(4g，10％w/w，3.76mmol)。将反应混合物在氢气球压力下搅拌16小时环境温度，然后通过硅藻土过滤，用
1:1EtOH/EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至3％MeOH/DCM)纯化，
1
得到呈浅黄色固体的rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(16g，94％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.88(d,J＝5.52Hz,1H),6.62(s,1H),6.35(d,J＝3.64Hz,1H),6.04(s,2H),4.88(t,J＝6.68Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),3.73(t,J＝7.2Hz,1H),1.41(s,
+
3H),1.37(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值194.1055，实验值195.2(M+1) .

[2203] 步骤4：

[2204] 将rac‑2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺的对映异构体通过手性SFC进行分离。SFC纤维素：柱：Chiralpak ID，20x 250mm。流动相：22％MeOH(含20mM氨)，78％CO2。流动：100毫升/分钟

[2205] 第一洗脱异构体(保留时间＝1.33分钟)：rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑1
基]吡啶‑4‑胺(1.17g，91％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.90(d,J＝5.6Hz,1H),6.63(d,J＝
2.3Hz,1H),6.36(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),6.05(s,2H),4.89(t,J＝6.8Hz,1H),4.28(dd,J＝
8.1,6.8Hz,1H),3.74(dd,J＝8.1,6.9Hz,1H),1.43(s,3H),1.38(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计
+
算值194.105，实验值195.2(M+1) ；保留时间：0.42分钟。

[2206] 第二洗脱异构体(保留时间＝2.65分钟)：rel‑2‑[2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑1
基]吡啶‑4‑胺(1.18mg，91％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.90(d,J＝5.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.36(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),6.04(s,2H),4.89(t,J＝6.8Hz,1H),4.28(dd,J
＝8.1,6.8Hz,1H),3.75(dd,J＝8.1,6.9Hz,1H),1.43(s,3H),1.39(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z
+
计算值194.10553，实验值195.6(M+1) ；保留时间：0.41分钟。

[2207] 中间体Q

[2208] rac‑2‑(2,2,4‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺

[2209]

[2210] 步骤1：

[2211] 将2‑氯‑4‑硝基‑吡啶(40g，252.30mmol)、2‑异丙烯基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷(55.160g，61.7mL，328.25mmol)和Cs2CO3(164.4g，504.58mmol)于2‑MeTHF(800mL)和水(40mL)中的溶液用氮气脱气5分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(10.3g，12.613mmol)。将反应在95℃下加热16小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液用水(500mL)稀释，并用EtOAc(2x 1L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈棕色固体的2‑异丙烯基‑4‑硝基‑吡啶(38g，
1
83％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.92(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(t,J＝1.64Hz,
1H),6.13(s,1H),5.51(s,1H),2.20(s,3H)ppm.

[2212] 步骤2：

[2213] 向2‑异丙烯基‑4‑硝基‑吡啶(40g，243.66mmol)于丙酮(400mL)中的溶液中添加OsO4(31mL，4％w/v，4.88mmol)和NMO(172mL，50％w/v，734.13mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时，然后用水(500mL)稀释并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至5％MeO/DCM)纯化，得到rac‑2‑(4‑硝基‑2‑吡1
啶)丙烷‑1,2‑二醇(43g，86％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.84(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(s,
1H),7.94(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),5.50(s,1H),4.71(t,J＝5.8Hz,1H),3.65‑3.55(m,2H),
+
1.41(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值198.0641，实验值199.5(M+1) .

[2214] 步骤3：

[2215] 向rac‑2‑(4‑硝基‑2‑吡啶)丙烷‑1,2‑二醇(43g，216.98mmol)于2‑甲基四氢呋喃(900mL)中的溶液中添加2,2‑二甲氧基丙烷(72.842g，86mL，699.41mmol)和p‑TSA一水合物(6.2g，32.59mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用EtOAc(2L)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(0至20％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑4‑硝基‑2‑(2,2,4‑三甲基‑1,1
3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶(43g，81％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.93(d,J＝5.32Hz,1H),
8.18(d,J＝1.96Hz,1H),8.05–8.03(m,1H),4.30(d,J＝8.76Hz,1H),4.11(d,J＝8.68Hz,
1H),1.56(s,3H),1.48(s,3H),1.36(s,3H)ppm.

[2216] 步骤4：

[2217] 将rac‑4‑硝基‑2‑(2,2,4‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)吡啶(30g，125.92mmol)于EtOAc(600mL)和EtOH(600mL)中的溶液用氩气脱气20分钟，然后添加Pd/C(5.2g，10％w/w，4.8863mmol)。将混合物进一步脱气10分钟，然后在氢气气氛下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土过滤，用1:1EtOH/EtOAc(400mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(经氨处理的SiO2，2至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈米白色固体的rac‑2‑(2,2,4‑三甲基‑1,3‑二
1
氧戊环‑4‑基)吡啶‑4‑胺(24.2g，92％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.89(d,J＝5.5Hz,1H),
6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.31(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),
3.92(d,J＝8.4Hz,1H),1.42(d,J＝3.5Hz,6H),1.29(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值
+
208.1212，实验值209.0(M+1) .

[2218] 中间体R

[2219] rac‑2‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑2‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺

[2220]

[2221] 步骤1：

[2222] 向rac‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙烷‑1,2‑二醇(2g，10.86mmol)于氯仿(5mL)中的溶液中添加NaOH(22mL，1M，22.00mmol)、甲基碘(2.9640g，1.3mL，20.88mmol)和TBAB(350mg，1.09mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。分离层，并用DCM萃取水层，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体的rac‑2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙醇(490mg，23％)。

[2223] 步骤2：

[2224] 向rac‑2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙醇(150mg，0.76mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加咪唑(155mg，2.28mmol)、DMAP(9.2mg，0.075mmol)和TBSCl(228mg，1.51mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜，然后在水和DCM中稀释。分离层，并且用DCM萃取水层，并且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油的rac‑叔丁基‑[2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙氧基]‑二甲基‑硅烷(230mg，97％)。ESI‑MS m/z计算+值312.1505，实验值313.0(M+1) .

[2225] 步骤3：

[2226] 将rac‑叔丁基‑[2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙氧基]‑二甲基‑硅烷(3.2g，10.24mmol)溶解于EtOH(100mL)中，并将溶液脱气五分钟。添加Pd/C(1.6g，10％w/w，
1.32mmol)，并将反应在氢气气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空
中浓缩。通过快速色谱法(经氨处理的SiO2，50至70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的
1
rac‑2‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑2‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺(2.6g，90％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.12(d,J＝5.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(dd,J＝5.5,
2.4Hz,1H),4.84(dd,J＝6.9,3.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.63(dd,J＝10.3,3.2Hz,1H),3.50
(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),3.34(s,3H),0.90(s,9H),0.09(s,3H),0.03(s,3H)ppm；ESI‑MS 
+
m/z计算值282.1764，实验值283.0(M+1) .

[2227] 中间体S

[2228] rac‑2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺

[2229]

[2230] 步骤1：

[2231] 向rac‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙烷‑1,2‑二醇(10g，54.30mmol)于DCM(250mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(9.8g，143.95mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13g，86.25mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水稀释并用DCM(2x300mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色液体的rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑1
2‑吡啶)乙醇(10.5g，63％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.89(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J＝
2.3Hz,1H),8.01(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),5.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.80(q,J＝4.6Hz,1H),
3.92(dd,J＝10.5,3.9Hz,1H),3.80(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),0.75(s,9H),‑0.08(d,J＝
+
17.7Hz,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值298.1349，实验值299.0(M+1) .

[2232] 步骤2：

[2233] 向rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙醇(10.5g，35.19mmol)于DCM(105mL)中的溶液中添加NaOH(71mL，1M，71.00mmol)和TBAB(23g，
71.35mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将硫酸二甲酯(9.975g，7.5mL，
79.08mmol)反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，用DCM
(2x500mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色液体的rac‑叔丁基‑[2‑甲氧基‑2‑(4‑硝
1
基‑2‑吡啶)乙氧基]‑二甲基‑硅烷(10g，86％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.94(d,J＝
5.4Hz,1H),8.06(d,J＝5.16Hz,1H),8.02(s,1H),4.53(t,J＝4.3Hz,1H),3.99‑3.95(m,
1H),3.84‑3.80(m,1H),3.34(s,3H),0.75(s,9H),‑0.09(d,J＝16.9Hz,6H)ppm；ESI‑MS m/z+
计算值312.1505，实验值313.3(M+1) .

[2234] 步骤3：

[2235] 向rac‑叔丁基‑[2‑甲氧基‑2‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙氧基]‑二甲基‑硅烷(6g，19.20mmol)于EtOH(120mL)和EtOAc(120mL)中的溶液中添加Pd/C(3g，10％w/w，2.82mmol)。
将混合物在氢气气氛下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速色谱法(经胺处理的SiO2，2至5％MeOH/DCM)纯化，得到rac‑2‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷
1
基]氧基‑1‑甲氧基‑乙基]吡啶‑4‑胺(4.8g，86％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.17(d,J＝
5.6Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝6.5,3.6Hz,
1H),4.11(s,2H),3.89(dd,J＝10.9,3.6Hz,1H),3.77(dd,J＝10.9,6.5Hz,1H),3.38(s,
+
3H),0.84(s,9H),‑0.01‑‑0.05(m,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值282.1764，实验值283.0(M+1) .[2236] 中间体T

[2237] N‑[1‑(4‑氨基‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸rac‑叔丁酯

[2238]

[2239] 步骤1：

[2240] 在氮气气氛下在环境温度下向搅拌的4‑硝基‑2‑乙烯基‑吡啶(18g，119.89mmol)于丙酮(180mL)中的溶液中添加OsO4(15.5mL，4％w/v，2.44mmol)和NMO(85mL，50％w/v，362.80mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后通过添加饱和Na2S2O3水溶液(300mL)淬灭并用EtOAc(2x 700mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的rac‑1‑(4‑硝基‑2‑吡
1
啶)乙烷‑1,2‑二醇(20g，90％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.88(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,
1H),8.00(d,J＝2.68Hz,1H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(dt,J＝15.8,5.5Hz,2H),3.76
(dt,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.58(dt,J＝11.8,6.1Hz,1H)ppm；ESI‑MS m/z计算值184.0484，+
实验值185.0(M+1) .

[2241] 步骤2：

[2242] 向rac‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙烷‑1,2‑二醇(10g，54.30mmol)于DCM(250mL)中的溶液中添加咪唑(9.8g，143.95mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13g，86.25mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，用水稀释并用DCM(2x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色液体的rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)
1
乙醇(10.5g，63％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.89(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,
1H),8.01(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),5.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.80(q,J＝4.6Hz,1H),3.92(dd,
J＝10.5,3.9Hz,1H),3.80(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),0.75(s,9H),‑0.08(d,J＝17.7Hz,6H)
+
ppm；ESI‑MS m/z计算值298.1349，实验值299.0(M+1) .

[2243] 步骤3：

[2244] 在氮气下在‑70℃下向草酰氯(9.6030g，6.6mL，75.658mmol)于干燥DCM(90mL)中的溶液中逐滴添加无水DMSO(11mL，155mmol)于DCM(30mL)中的溶液。将混合物在‑70℃下搅拌30分钟。添加rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙醇(15g，
50.27mmol)于DCM(60mL)中的溶液，并将混合物在‑70℃下搅拌90分钟。添加NEt3(22.143g，
30.5mL，218.83mmol)，并将反应混合物在‑70℃下搅拌90分钟。添加水(30mL)并使混合物温热到环境温度。将层分离，并且将水层用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％含水柠檬酸(3x 200mL)、5％含水Na2CO3(3x 200mL)和盐水(3x 200mL)洗涤。将有机层干燥
(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到呈棕色液体的rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑
1
(4‑硝基‑2‑吡啶)乙酮(12g，81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(dt,J＝7.6,2.2Hz,2H),5.26(s,2H),0.92(s,9H),0.9(s,6H)ppm.

[2245] 步骤4：

[2246] 在0℃下向rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙酮(12g，40.49mmol)于MeOH(120mL)中的溶液中添加甲基胺(41mL，2M于MeOH中，82.00mmol)和异丙醇钛(IV)(57.780g，60mL，203.30mmol)。将反应混合物温热到环境温度并搅拌30分钟，然后冷却到0℃。添加NaBH4(3.1g，81.94mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，用DCM(2x 400mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色液体的rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑N‑甲基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙胺(8g，
1
61％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.91(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.01‑8.00(m,1H),
3.88‑3.86(m,1H),3.82–3.73(m,2H),2.23(s,3H),0.75(s,9H),‑0.10(s,6H)ppm；ESI‑MS +
m/z计算值311.1665，实验值312.0(M+1) .

[2247] 步骤5：

[2248] 向rac‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑N‑甲基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙胺(8g，25.69mmol)于1,4‑二噁烷(80mL)中的溶液中添加K2CO3(11g，79.59mmol)和Boc2O(8.5500g，
9mL，39.18mmol)。将反应在90℃下加热3小时，然后用H2O稀释并用DCM(2x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，5至15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色液体的N‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧
1
基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸rac‑叔丁酯(8g，72％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.91(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(s,1H),5.27(t,J＝5.9Hz,
1H),4.32‑4.13(m,2H),2.87(s,3H),1.39(s,9H),0.87(s,9H),0.08(s,6H)ppm；ESI‑MS m/z+
计算值411.2189，实验值412.0(M+1) .

[2249] 步骤6：

[2250] 向N‑[2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙基]‑N‑甲基‑氨基甲酸rac‑叔丁酯(7g，17.01mmol)于EtOH(140mL)和EtOAc(140mL)中的溶液中添加Pd/C(2.1g，10％w/w，1.9733mmol)。将反应在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的N‑[1‑(4‑氨基‑2‑吡啶)‑2‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑乙基]‑N‑甲基‑
1
氨基甲酸rac‑叔丁酯(5g，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.92(d,J＝5.5Hz,1H),6.42–
6.37(m,2H),5.64(s,2H),5.03(t,J＝5.1Hz,1H),4.16‑3.97(m,2H),2.76(s,3H),1.41(s,
+
9H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值381.2448，实验值382.0(M+1) .

[2251] 中间体U–‘顺式二醇’

[2252] rac‑2‑[(4R,5S)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶‑4‑胺

[2253]

[2254] 步骤1：

[2255] 向2‑氯‑4‑硝基‑吡啶(20g，126.15mmol)于1,4‑二噁烷(200mL)和水(20mL)中的溶液中添加(E)‑三氟(丙‑1‑烯‑1‑基)硼酸钾(25g，168.95mmol)，然后添加K2CO3(35g，253.25mmol)。将烧瓶用氩气吹扫，并且添加Pd(dppf)Cl2.DCM(5.2g，6.37mmol)。将反应在
100℃下加热5小时，然后冷却到环境温度，并且通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/正己烷)
1
纯化，得到呈黄色液体的4‑硝基‑2‑[(E)‑丙‑1‑烯基]吡啶(18.52g，87％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.77(d,J＝5.28Hz,1H),7.90(d,J＝1.44Hz,1H),7.78‑7.76(m,1H),6.97–6.88(m,1H),6.61‑6.57(m,1H),1.98(d,J＝5.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值164.0586，实验值+
165.1(M+1) .

[2256] 步骤2：

[2257] 向4‑硝基‑2‑[(E)‑丙‑1‑烯基]吡啶(6.5g，39.60mmol)于丙酮(70mL)中的溶液中添加四氧化锇(5.5mL，4％w/v，0.87mmol)和NMO(28mL，50％w/v，119.51mmol)。将反应在环境温度搅拌3小时，然后通过添加饱和Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭。用EtOAc(2x 250mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至80％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈米白色固体的rac‑(1R,2S)‑1‑(4‑硝1
基‑2‑吡啶)丙烷‑1,2‑二醇(6.12g，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.87(d,J＝5.32Hz,
1H),8.13(s,1H),7.99–7.98(m,1H),5.65(d,J＝5.96Hz,1H),4.55–4.50(m,2H),3.95–3.91+
(m,1H),1.11(d,J＝6.36Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值198.0641，实验值199.0(M+1) .

[2258] 步骤3：

[2259] 向rac‑(1R,2S)‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)丙烷‑1,2‑二醇(6.1g，30.78mmol)于2‑甲基四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加2,2‑二甲氧基丙烷(6.80g，8mL，65.29mmol)和p‑TSA.H2O(590mg，3.10mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至15％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈淡黄色液体的rac‑4‑硝
1
基‑2‑[(4R,5S)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶(7.12g，97％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.83(d,J＝5.32Hz,1H),8.24(d,J＝1.88Hz,1H),7.94‑7.92(m,1H),4.72(d,J＝
8.24Hz,1H),4.02‑3.98(m,1H),1.54(d,J＝9.52Hz,6H),1.49(d,J＝6.04Hz,3H)ppm.

[2260] 步骤4：

[2261] 向rac‑4‑硝基‑2‑[(4R,5S)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶(7.1g，29.80mmol)于EtOH(60mL)和EtOAc(60mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10％w/w，1.8793mmol)。
将混合物用氩气脱气，然后在氢气气氛下在环境温度下搅拌36小时。将反应混合物过滤并
在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈米白色固体的rac‑2‑
1
[(4R,5S)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶‑4‑胺(5.75g，92％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.91(d,J＝5.56Hz,1H),6.64(d,J＝2Hz,1H),6.38‑6.36(m,1H),6.03(s,2H),
4.31(d,J＝8.24Hz,1H),3.91‑3.84(m,1H),1.40(s,6H),1.30(d,J＝5.96Hz,3H)ppm；ESI‑+
MS m/z计算值208.1212，实验值209.4(M+1) .

[2262] 中间体V–‘反式二醇’

[2263] rac‑2‑[(4R,5R)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶‑4‑胺

[2264]

[2265] 步骤1：

[2266] 向2‑氯‑4‑硝基‑吡啶(20g，126.15mmol)于1,4‑二噁烷(200mL)和水(20mL)中的溶液中添加(E)‑三氟(丙‑1‑烯‑1‑基)硼酸钾(25g，168.95mmol)，然后添加K2CO3(35g，253.25mmol)。将烧瓶用氩气吹扫，并且添加Pd(dppf)Cl2.DCM(5.2g，6.37mmol)。将反应在
100℃下加热5小时，然后冷却到环境温度，并且通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/正己烷)纯
1
化，得到呈黄色液体的4‑硝基‑2‑[(E)‑丙‑1‑烯基]吡啶(18.52g，87％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.77(d,J＝5.28Hz,1H),7.90(d,J＝1.44Hz,1H),7.78‑7.76(m,1H),6.97–6.88(m,
1H),6.61‑6.57(m,1H),1.98(d,J＝5.4Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值164.0586，实验值
+
165.1(M+1) .

[2267] 步骤2：

[2268] 向4‑硝基‑2‑[(E)‑丙‑1‑烯基]吡啶(12g，73.10mmol)于苯(200mL)中的溶液中添加苯甲酸银(I)(50g，218.36mmol)和碘(30g，118.20mmol)，并将混合物加热回流36小时。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并用饱和氨水溶液(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至8％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈黄色液体的rac‑[(1R,2R)‑2‑苯甲酰氧基‑1‑甲基‑2‑(4‑硝基‑
1
2‑吡啶)乙基]苯甲酸酯(22.12g，71％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.93(d,J＝5.24Hz,1H),
8.20(s,1H),8.11(d,J＝7.76Hz,2H),7.98–7.94(m,3H),7.64–7.60(m,1H),7.57–7.47(m,
3H),7.43–7.39(m,2H),6.42(d,J＝3.8Hz,1H),5.91–5.87(m,1H),1.46(d,J＝6.48Hz,3H)
ppm.

[2269] 步骤3：

[2270] 向rac‑[(1R,2R)‑2‑苯甲酰氧基‑1‑甲基‑2‑(4‑硝基‑2‑吡啶)乙基]苯甲酸酯(22g，54.14mmol)于THF(155mL)和水(65mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(4.5002g，107.24mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，然后用EtOAc(500mL)稀释，并且用水
(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，50至80％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈米白色固体的rac‑(1R,2R)‑1‑(4‑硝基‑2‑吡
1
啶)丙烷‑1,2‑二醇(9.02g，84％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.85(d,J＝5.36Hz,1H),8.17(s,1H),7.98–7.97(m,1H),4.82(t,J＝10.6Hz,1H),4.13(d,J＝4.96Hz,1H),3.63(d,J＝
5.8Hz,1H),2.54(s,1H),1.14(d,J＝6.36Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值198.0641，实验值+
199.3(M+1) .

[2271] 步骤4：

[2272] 向rac‑(1R,2R)‑1‑(4‑硝基‑2‑吡啶)丙烷‑1,2‑二醇(9g，45.41mmol)于2‑甲基四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加2,2‑二甲氧基丙烷(10.20g，12mL，97.94mmol)和p‑TSA.H2O(920mg，4.84mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时然后用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至15％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈淡黄色液体的rac‑4‑硝基‑2‑
1
[(4R,5R)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶(9.1g，84％)。HNMR(400MHz,氯仿‑d)δ
8.84(d,J＝5.28Hz,1H),8.20‑8.19(m,1H),7.92‑7.90(m,1H),5.37(d,J＝7.08Hz,1H),
4.79‑4.72(m,1H),1.70(s,3H),1.50(s,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.

[2273] 步骤5：

[2274] 向rac‑4‑硝基‑2‑[(4R,5R)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶(9g，37.78mmol)于EtOAc(80mL)和EtOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(4g，10％w/w，3.76mmol)。将混合物用氩气脱气并在Parr振荡器中在氢气下在环境温度下搅拌16小时，然后通过硅藻土
过滤并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色液
1
体的rac‑2‑[(4R,5R)‑2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]吡啶‑4‑胺(5.16g，65％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.89(d,J＝5.48Hz,1H),6.59(d,J＝1.56Hz,1H),6.34‑6.33(m,
1H),6.01(s,2H),4.97(d,J＝6.92Hz,1H),4.56‑4.49(m,1H),1.52(s,3H),1.36(s,3H),
+
0.71(d,J＝6.28Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值208.1212，实验值209.1(M+1) .

[2275] 中间体W

[2276] rac‑2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃‑3‑基]吡啶‑4‑胺

[2277]

[2278] 步骤1：

[2279] 向2‑溴吡啶‑4‑胺(5g，28.90mmol)于THF(50mL)和H2O(30mL)中的混合物中添加K2CO3(12g，86.83mmol)。将反应冷却到0℃，然后逐滴添加氯甲酸苄酯(8.3mL，58.14mmol)。
将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，然后在EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液
(100mL)之间分配。将混合物搅拌15分钟并分离层。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于1:1MTBE:庚烷(100mL)中并搅拌10分
钟。通过过滤分离所得固体，以得到呈米白色固体的N‑(2‑溴‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯
1
(9.3391g，100％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,
1H),7.44‑7.37(m,5H),7.23(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.25(s,2H)ppm.

[2280] 步骤2：

[2281] 将四氢呋喃‑3‑酮(2.3g，26.72mmol)和LaCl3.2LiCl(39.0mL，0.6M于THF中，23.40mmol)的混合物在氮气下搅拌1小时。在单独烧瓶中，在‑78℃下将t‑BuLi(41.5mL，
1.7M于戊烷中，70.55mmol)缓慢添加到N‑(2‑溴‑4‑吡啶)氨基甲酸苄酯(7.2g，23.44mmol)于THF(432mL)中的溶液中并且搅拌15分钟。经由套管将第一溶液添加到第二溶液中，并将
混合物在‑78℃下搅拌2小时，然后使其在12小时内温热到环境温度。将反应在冰浴中冷却并通过添加NaHCO3(125mL)淬灭，然后用EtOAc(3x250mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(220g SiO2，0至100％EtOAc/己烷)纯化，得到N‑[2‑(3‑羟基四氢呋喃‑3‑基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(4.52g，31％)。ESI‑MS m/z+
计算值314.1267，实验值315.4(M+1) .

[2282] 步骤3：

[2283] 向N‑[2‑(3‑羟基四氢呋喃‑3‑基)‑4‑吡啶]氨基甲酸rac‑苄酯(以约50％纯度的4.52g，7.19mmol)于DCM(45mL)中的溶液中添加2,6‑二甲基吡啶(4.60g，5mL，42.93mmol)，并将混合物冷却到0℃。在0℃下逐滴添加TBDMSOTf(6.90g，6mL，26.10mmol)。使反应混合物温热到环境温度并搅拌1小时。添加饱和NaHCO3水溶液(60mL)，并将混合物用EtOAc(3x 
100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物稀释于2:
1DCM/EtOAc中，过滤并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0至100％EtOAc/己烷)纯化。将获得的油通过快速色谱法(220g SiO2，0至40％EtOAc/己烷)进一步纯化，以得到呈无色油的rac‑N‑[2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃‑3‑基]‑4‑吡啶]
1
氨基甲酸酯(2.74g，88％)。H NMR(250MHz,氯仿‑d)δ8.41(d,J＝6Hz,1H),7.54(d,J＝
2.0Hz,1H),7.46–7.33(m,6H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),4.15–3.93(m,4H),2.69–2.51(m,
1H),2.31–2.13(m,1H),0.94(s,9H),0.14–‑0.10(m,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值428.2131，+
实验值429.3(M+1) ；

[2284] 步骤4：

[2285] 向N‑[2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃‑3‑基]‑4‑吡啶]氨基甲酸rac苄酯(2.7g，6.30mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(644mg，10％w/w，0.61mmol)。将混合物冷却到0℃，并用氢气真空脱气。将反应在氢气气氛下搅拌14小时，然后用氮冲洗。
将混合物用EtOH(150mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOH(2x 150mL)洗涤，并将滤液在真空中浓缩，以得到在静止时结晶的呈无色油的rac‑2‑[3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四
1
氢呋喃‑3‑基]吡啶‑4‑胺(1.82g，94％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.92(d,J＝5.5Hz,1H),
6.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),6.02(s,2H),4.01–3.94(m,1H),3.94–
3.81(m,3H),2.48–2.40(m,1H),2.11–2.03(m,1H),0.86(s,9H),0.01–‑0.17(m,6H)ppm；
+
ESI‑MS m/z计算值294.1764，实验值295.2(M+1) .

[2286] 中间体X

[2287] 6‑溴‑2‑乙基‑3‑氟‑苯酚

[2288]

[2289] 步骤1：

[2290] 向2‑溴‑3‑氟‑苯酚(25g，130.89mmol)于1,4‑二噁烷(250mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(52g，388.20mmol)和K2CO3(55g，397.96mmol)。将混合物用氮气脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(7.5g，9.18mmol)，并将反应在90℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液用水(300mL)稀释。将水层用EtOAc(2x 50mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。通过快速色谱法(SiO2，0至1％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色液体的3‑氟‑2‑乙烯基‑苯酚(14.5g，72％)。1
H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.06(q,J＝8.16Hz,1H),6.80‑6.73(m,1H),6.66‑6.61(m,2H),
5.88(d,J＝18.04,1H),5.60(d,J＝11.7,1H),5.48(s,1H)ppm.

[2291] 步骤2：

[2292] 向已经用氮气脱气的3‑氟‑2‑乙烯基‑苯酚(14.5g，94.47mmol)于EtOH(145mL)中的溶液中添加Pd/C(2.9g，10％w/w，2.39mmol)。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中蒸发。通过快速色谱法(SiO2，1
0‑1％EtOA/己烷)纯化，得到呈无色液体的2‑乙基‑3‑氟‑苯酚(13g，93％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.0(q,J＝7.96Hz,1H),6.62(t,J＝8.7Hz,1H),6.54(d,J＝8.08Hz,1H),4.90(s,
1H),2.66(q,J＝7.24Hz,2H),1.17(t,J＝7.52Hz,3H)ppm.

[2293] 步骤3：

[2294] 在‑10℃下，向2‑乙基‑3‑氟‑苯酚(13g，88.12mmol)和异丙胺(4.6920g，6.9mL，79.38mmol)于DCM(274mL)中的搅拌溶液中分批添加NBS(14g，78.66mmol)。将反应在‑10℃下搅拌15分钟，然后通过添加2M HCl淬灭。用DCM(500x 2mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至1％EtOAc/己烷)纯化，得到
1
呈无色液体的6‑溴‑2‑乙基‑3‑氟‑苯酚(11g，55％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.25‑7.21(q,J＝5.8Hz,1H),6.55(t,J＝8.72Hz,1H),5.6(d,J＝1.64Hz,1H),2.74(q,J＝7.08Hz,
2H),1.16(t,J＝7.4Hz,3H)ppm.

[2295] 步骤4：

[2296] 在0℃下向6‑溴‑2‑乙基‑3‑氟‑苯酚(11g，48.21mmol)和K2CO3(16.5g，119.39mmol)于DMF(110mL)中的混合物中逐滴添加甲基碘(6mL，96.38mmol)。使反应混合物温热到环境温度并搅拌12小时。将反应混合物用冰水(250mL)稀释并用己烷(3x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至1％EtOAc/己烷)
1
纯化，得到呈无色液体的1‑溴‑3‑乙基‑4‑氟‑2‑甲氧基‑苯(11g，94％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.34‑7.30(m,1H),6.72(t,J＝8.84Hz,1H),3.84(s,3H),2.73‑2.67(m,2H),1.18(t,J＝7.52Hz,3H)ppm.

[2297] 中间体Y

[2298] rac‑((4S,5R)‑2‑(乙氧基羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑基)硼酸

[2299]

[2300] 步骤1和2

[2301] 向侧面装有温度计和空气冷凝器的3颈1升烧瓶中添加rac‑(4R,5R)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑3‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(42g，
108.7mmol)和1,4‑二噁烷(500mL)。将混合物用氮冲洗。添加KOAc(32g，326.1mmol)，随后添加双(频哪醇)二硼(32g，126.0mmol)。将反应混合物排空并用氮气回填(x 3)。添加Pd
(dppf)Cl2(4g，5.467mmol)，并且将反应混合物最初在60℃下加热。将反应在氮气下在80℃下加热20小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤若干次，直到不再产生更多的产物
(5x100ml)。将水层从滤液中分离并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥
并使用Whatman 1PS疏水相分离器滤纸过滤。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(弗罗
里硅土(Florisil)(硅酸镁)垫，100％庚烷)纯化，得到呈粘稠黄色油的rac‑(4S,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑
1
2‑甲酸乙酯(47g，95％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ4.33‑4.23(m,2H),3.27‑3.18(m,1H),
1.55(d,J＝1.1Hz,3H),1.32(s,12H),1.28(d,J＝2.3Hz,2H),1.24(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z
+
计算值364.1669，实验值365.3(M+1) ；保留时间：1.1分钟。

[2302] 将NaIO4(50g，233.8mmol)添加到rac‑(4S,5R)‑4,5‑二甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷‑2‑基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑2‑甲酸乙酯(47g)于水和THF的1:2混合物(150mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用冰浴冷却。添加1M HCl(60mL)并将反应混合物搅拌60分钟。将混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将
白色固体过滤并用EtOAc洗涤。收集滤液并将各相分离。将有机层用硫代硫酸钠(3x 50ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将乳状固体用冷庚烷研磨，以得到rac‑((4S,5R)‑2‑(乙氧基羰基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢呋喃‑3‑基)硼酸
1
(16.657g，54％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ6.84(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,1H),1.51(d,J＝1.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(dq,J＝7.2,2.4Hz,3H)
‑
ppm；ESI‑MS m/z计算值282.088，实验值281.2(M‑1) ；保留时间：0.75分钟。

[2303] 中间体Z

[2304] 1‑溴‑4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑(甲氧基甲基)苯

[2305]

[2306] 步骤1：

[2307] 在0℃下向3‑溴‑6‑氟‑2‑甲氧基‑苯甲醛(2.93g，12.57mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(449mg，11.87mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并且然后用1M HCl淬灭。将水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到(3‑1
溴‑6‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)甲醇(3.04g，103％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ7.55(dd,J＝8.9,
6.1Hz,1H),6.89(t,J＝8.9Hz,1H),4.69(d,J＝1.9Hz,2H),3.91(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计
+
算值233.969，实验值218.6(M‑F) ；保留时间：0.65分钟。

[2308] 步骤2：

[2309] 向(3‑溴‑6‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)甲醇(100mg，0.4254mmol)于2‑MeTHF(2mL)中的溶液中添加NaH(25mg，60％w/w，0.6251mmol)。将反应搅拌15分钟，随后添加MeI(45μL，0.7228mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。添加另外的MeI(45μL，0.7228mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液，随后添加水和EtOAc。将混合物通过Whatman相分离器纸并用EtOAc洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，0‑50％EtOAc/庚烷)纯化，得到1‑溴‑4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑(甲氧基甲基)苯
1
(50mg，47％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.49(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,
1H),4.53(d,J＝2.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.41(d,J＝0.6Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值
‑
247.98482，实验值248.9(M‑1) ；保留时间：0.84分钟。

[2310] 中间体AA

[2311] (4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯基)硼酸

[2312]

[2313] 步骤1：

[2314] 向3‑氟‑2‑甲基‑苯酚(50g，396.42mmol)于DCM(2.5L)中的溶液中添加异丙胺(23.460g，34.5mL，396.89mmol)，并将反应混合物冷却到‑78℃。在2小时内分批添加NBS(70g，393.29mmol)，并将混合物搅拌另外30分钟。将混合物温热到25℃。添加2N HCl
(500ml)并将混合物搅拌15分钟。分离有机层并在真空中浓缩，在15℃下保持水浴。将己烷(500ml)添加到残余物中并将混合物搅拌10分钟。过滤混合物并将滤液在真空中浓缩，在15
1
℃下保持水浴，以得到呈淡棕色油的6‑溴‑3‑氟‑2‑甲基‑苯酚(73g，90％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.24‑7.21(m,1H),6.55(t,J＝8.8Hz,1H),5.61(s,1H),2.20(s,3H)ppm.

[2315] 步骤2：

[2316] 在环境温度下，向6‑溴‑3‑氟‑2‑甲基苯酚(40g，195.10mmol)于丙酮(400mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(135g，976.80mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。在10分钟内逐滴添加甲基碘(39g，17.105mL，274.77mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并用丙酮(50ml)洗涤固体残余物。在15℃下将滤液在真空中浓缩。添加己烷(200ml)，并将混合物搅拌15分钟。收集固体并用己烷(8ml)洗涤。在15℃下将母液在真空中浓缩。通过蒸馏(520mm Hg，192‑196℃)纯化，得到1‑溴‑4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯(32.4g，
1
76％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.33‑7.30(m,1H),6.72(t,J＝8.7Hz,1H),3.80(s,3H),
2.23(s,3H)ppm.

[2317] 步骤3：

[2318] 在25℃下将碘(50mg，0.1970mmol)添加到Mg屑(5g，205.72mmol)于THF(50mL)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌直到反应物变成澄清的淡黄色为止。在环境温度下滴加1‑溴‑
4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯(2.5g，11.4mmol)。当观察到反应引发时，逐滴添加1‑溴‑4‑氟‑2‑甲氧基‑3‑甲基苯(22.5g，102.71mmol)于THF(200mL)中的剩余溶液。将混合物搅拌40分钟。
将反应混合物冷却到‑78℃并逐滴添加三异丙基硼酸酯(64.385g，79mL，342.34mmol)。将反应混合物温热到环境温度并搅拌16小时。通过添加2N HCl水溶液(25mL)淬灭反应混合物并
搅拌15分钟。将混合物用水(125mL)稀释并用EtOAc(2x 250mL)萃取。将合并的有机萃取物
分离，用水(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。在0℃下将己烷(25mL)添加到残余物中，并将混合物搅拌5分钟。过滤所得固体，用10mL的冷己烷洗涤并干燥，以得到(4‑氟‑2‑
1
甲氧基‑3‑甲基苯基)硼酸(11.5g，55％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.96(br s,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.11(s,3H)ppm.

[2319] 中间体AB

[2320] 2‑(3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷

[2321]

[2322] 步骤1：

[2323] 向1‑溴‑3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧基苯(1.60g，6.274mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg，0.2849mmol)于1,4‑二噁烷(25mL)中的溶液中添加4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷(1.6mL，11.03mmol)和TEA(2.5mL，17.94mmol)。通过将氮气鼓泡通过5分钟将混合物脱气。将反应混合物在密封小瓶中在100℃下加热3小时，并且然后在真空中浓缩。通过快速色谱法(0％至25％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的2‑[3‑(二氟甲基)‑4‑氟‑2‑甲氧1
基‑苯基]‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷(1.15g，53％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.84(ddt,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),6.99(td,J＝53.9,1.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.7,
8.5Hz,1H),3.90(s,3H),1.36(s,12H)ppm；ESI‑MS m/z计算值302.1301，保留时间：1.03分钟。

[2324] 中间体AC

[2325] 2‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷

[2326]

[2327] 步骤1：

[2328] 烘箱干燥的250ml三颈烧瓶侧面装有空气冷凝器、另外的漏斗和温度计。添加镁(1.8g，74.06mmol)屑。用真空/N2将烧瓶排空三次，并且然后在真空下放置10分钟，同时将烧瓶加热至65℃。使用氮气冲洗针，将THF(35mL)添加到烧瓶中，并将混合物用氮气再次冲洗。将碘(5mg，0.01970mmol)添加到反应中。将混合物在65℃下搅拌，直到反应变成澄清浅黄色(约30分钟)，并且然后停止加热。滴加频哪醇硼烷(pinacolborane)(5.5mL，
37.91mmol)。通过另外的漏斗滴加1‑溴‑2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯(6.8g，28.69mmol)于THF(35mL)中的溶液。使反应混合物冷却过夜至环境温度。将反应混合物在30分钟内小心地逐
滴添加到1M HCl(50ml)的搅拌溶液中(观察到剧烈泡腾)并静置1小时，直到所有Mg固体溶
解。将混合物用TBME(100mL)稀释。将水层分离并用TBME萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到2‑(2‑乙氧基‑3,4‑二氟苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑
1
1,3,2‑二氧硼杂环戊烷(8g，98％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.38(ddd,J＝8.6,6.5,
2.2Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.6,8.5,6.6Hz,1H),4.14(qd,J＝7.0,1.0Hz,2H),1.40(td,J＝
+
7.0,0.6Hz,3H),1.34(s,12H)ppm；ESI‑MS m/z计算值284.13953，实验值285.4(M+1)；保留时间：1.12分钟。

[2329] 中间体AD

[2330] 2‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)乙酸

[2331]

[2332] 步骤1：

[2333] 将1‑溴‑3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯(5g，22.42mmol)、丁基乙烯基醚(9mL，66.49mmol)、K2CO3(3.7372g，27.04mmol)、dppp(612.81mg，1.486mmol)和Pd(OAc)2(151.96mg，0.677mmol)于DMF(50mL)和H2O(5mL)中的混合物在95℃下在氮气气氛下加热过夜。在环境
温度下添加2M HCl(80mL，160.0mmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(2x20mL)
萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(10mL饱和水溶液)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0％至5％EtOAc/己烷)纯化，得
1
到呈黄色油的1‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)乙烷‑1‑酮(2.687g，64％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.50(ddd,J＝9.0,6.1,2.3Hz,1H),6.92(td,J＝9.0,6.9Hz,1H),4.08(d,J＝2.7Hz,
19
3H),2.60(s,3H)ppm. F NMR(376MHz,氯仿‑d)δ‑129.21(d,J＝19.0Hz),‑153.39(d,J＝
19.0Hz)ppm。

[2334] 步骤2：

[2335] 在环境温度下向氢化钠(1.05g，60％w/w，26.253mmol)于DMF(40mL)中的搅拌悬浮液中添加苯甲醇(2.9g，26.818mmol)于DMF(10mL)中的溶液，并将混合物搅拌5分钟。添加1‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基苯基)乙‑1‑酮(5g，26.859mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌
30分钟。添加HCl(10mL，2N水溶液)和盐水(100mL)，并将混合物用EtOAc(100mL，然后50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的1‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑
1
甲氧基苯基)乙‑1‑酮(5.03g，68％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.51(dd,J＝8.9,2.1Hz,
1H),7.44‑7.34(m,5H),6.76(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.03(d,J＝2.3Hz,3H),
‑
2.58(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值274.1005，实验值273.02(M‑1) ；保留时间：0.98分钟。

[2336] 步骤3：

[2337] 将1‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯基)乙‑1‑酮(14.8g，53.958mmol)于MeOH(50mL)中的溶液逐滴添加到Tl(NO3)3.3H2O(24g,54.0mmol)和高氯酸(50mL，60％w/v于水中，298.63mmol)于MeOH(200mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4.5小
时。将反应混合物过滤，用MeOH(2x50mL)洗涤。将滤液倒入水(1L)中，并且用二氯甲烷
(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的2‑(4‑苄氧基‑3‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)乙酸甲酯
1
(15.25g，84％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.44‑7.32(m,5H),6.84(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),
6.67(t,J＝8.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(d,J＝1.8Hz,3H),3.69(s,3H),3.58(s,2H)ppm；
+
ESI‑MS m/z计算值304.1111，实验值305.19(M+1) ；保留时间：2.44分钟。

[2338] 步骤4：

[2339] 将2‑(4‑苄氧基‑3‑氟‑2‑甲氧基‑苯基)乙酸甲酯(15.2g，49.949mmol)添加到氢氧化钠(6g，150.01mmol)于MeOH(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时，并且然后用2N氢氧化钠溶液(200mL)稀释并用二氯甲烷(2x30mL)洗涤。用6M盐酸(100mL)将水层酸化，并用二氯甲烷‑异丙醇(9:1，2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色固体的2‑(4‑(苄氧基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯
1
基)乙酸(13.15g，85％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.46‑7.33(m,5H),6.85(dd,J＝8.7,
1.8Hz,1H),6.69(t,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),3.96(d,J＝2.3Hz,3H),3.62(s,2H)ppm；未
‑
观察到OH酸。ESI‑MS m/z计算值290.0954，实验值289.0(M‑1) ；保留时间：2.19分钟。

[2340] 中间体AE

[2341] (R)‑4,4,4‑三氟‑3‑羟基‑3‑甲基丁‑2‑酮

[2342]

[2343] 步骤1：

[2344] 将(R)‑3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸(1.0kg,6.3261mol)和二乙醚(10L)装入经干燥并置于氮气气氛下的夹套玻璃反应器中。随着气体的析出和热量的形成，缓慢添加甲基锂‑溴化锂络合物(3.4L，1.5M于Et2O中，5.1000mol)。将反应器冷却，以维持大约16℃的温度。然后，缓慢添加甲基锂和溴化锂(6.1L，2.2M于Et2O中，13.420mol)。在添加总共2个当量之后，气体的演变停止并且添加速率降低。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并转移至承载水(6L)、冰(2L)和盐水(2L)的混合物的萃取烧瓶中。通过添加柠檬酸(1.6kg，960.96mL，8.3280mol)来中和混合物并搅拌30分钟。分离水相并用二乙醚
(2x2.5L)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩到大约2L。馏出物呈黄色并且由0.8％w/w产物组成。在进一步蒸馏后，仅从馏出物中回收25g产物。将蒸馏残余物在正常压力下在具有馏柱(vigreux)(高度30cm)的蒸馏设置中进一步浓缩。在减压(770mbar)下继续蒸馏，并
且将压力逐渐降低(直到200mbar)，其中将收集烧瓶在冰中冷却，并且在泵与设置之间具有冷陷阱。收集混合馏分，直到蒸馏温度达到71℃。然后收集主要馏分(590g)，直到蒸馏温度下降到70℃以下。将合并的混合馏分倒入盐水中并用二乙醚(3x75mL)萃取。将合并的有机
层干燥(Na2SO4)，过滤并在正常压力下在蒸馏设置中浓缩。将产物在减压(200mbar)下蒸
馏，以得到呈无色油的产物(198g)。将收集的混合级分再蒸馏，以得到更多产物(44.25g)。
将产物的所有部分合并(857g)，通过添加碳酸钾(52g)干燥并静置6小时。水位降至可检测
水平以下，并且将混合物在玻璃过滤器上过滤，以得到呈无色油(815g)的(R)‑4,4,4‑三氟‑
1
3‑羟基‑3‑甲基丁‑2‑酮(815g，83％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ4.33(s,1H),2.40(d,J＝
19
1.1Hz,3H),1.57(d,J＝1.1Hz,3H)ppm。F NMR(282MHz,氯仿‑d)δ‑77.96ppm。

[2345] 中间体AF

[2346] rac‑2‑(2‑叔丁氧基‑1‑氟‑乙基)‑4‑氯‑吡啶

[2347]

[2348] 步骤1：

[2349] 在‑78℃下向2‑溴‑4‑氯‑吡啶(2.5g，12.991mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加n‑BuLi(10mL，1.8M，18mmol)，并且在‑78℃下将反应混合物搅拌15分钟。添加2‑叔丁氧基‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑乙酰胺(2.5g，14.267mmol)于甲苯(12mL)中的溶液，并将反应混合物在‑78℃下搅拌45分钟。添加饱和NH4Cl溶液并用EtOAc(2x70mL)萃取混合物。将合并的有机萃
取物用水(40mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0
1
至15％EtOAc/庚烷)纯化，得到2‑叔丁氧基‑1‑(4‑氯‑2‑吡啶)乙酮(1.7g，57％) H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝4.8Hz,
1.6Hz,1H),4.93(s,2H),1.19(s,9H)ppm.

[2350] 步骤2：

[2351] 在0℃下向2‑叔丁氧基‑1‑(4‑氯‑2‑吡啶)乙酮(1.65g，9.5061mmol)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(800mg，21.146mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑2‑叔丁氧基‑1‑(4‑
1
氯‑2‑吡啶)乙醇(1.6g，73％) H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(s,
1H),7.42‑7.38(m,1H),5.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.64‑4.59(m,1H),3.63‑3.58(m,1H),3.44‑
3.31(m,1H),1.06(s,9H)ppm.

[2352] 步骤3：

[2353] 在‑78℃下向rac‑2‑叔丁氧基‑1‑(4‑氯‑2‑吡啶)乙醇(1g，4.35mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DAST(1.4640g，1.2mL，9.0825mmol)。将反应混合物在‑78℃下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠溶液并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑2‑(2‑叔丁氧基‑1‑氟‑乙1
基)‑4‑氯‑吡啶(580mg，51％) H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.59‑7.53(m,2H),5.69‑5.54(m,1H),3.89‑3.71(m,2H),1.09(s,9H)ppm；ESI‑MS m/z计算值
+
231.0826，实验值232.0(M+1) ；保留时间：1.94分钟。

[2354] 中间体AG

[2355] 2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶‑4‑胺

[2356]

[2357] 步骤1：

[2358] 向(4‑氨基‑2‑吡啶)甲醇(盐酸盐)(1g，6.227mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加叔丁基‑氯‑二甲基‑硅烷(495mg，3.284mmol)和咪唑(530mg，7.785mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17.5小时。添加水(10mL)，并分离层。将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的2‑[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲
1
基]吡啶‑4‑胺(602.8mg，41％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.10(d,J＝5.6Hz,1H),6.77(d,J＝1.8Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.74(t,J＝0.7Hz,2H),4.29(s,2H),0.96(s,
+
9H),0.12(s,6H)ppm；ESI‑MS m/z计算值238.150，实验值240.8(M+1) ；保留时间：0.81分钟。

[2359] 中间体AH

[2360] (6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮

[2361]

[2362] 步骤1：

[2363] 在0℃下向(6R)‑6‑甲基哌嗪‑2‑酮(3.0g，26.28mmol)于DCM(100mL)中的悬浮液中添加甲醛(3.2mL，37％w/v，39.43mmol)，并且然后分份添加NaBH(OAc)3(11.2g，52.84mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配。通过添加饱和NaHCO3溶液将水层的pH调节到约pH 9。将水层用EtOAc(x 2)萃取，并且然后用
10％IPA/MeOH(约1L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％‑[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化，得到(6R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑
1
酮(2.51g，71％) H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.74(s,1H),3.46(dddd,J＝12.4,7.8,5.3,
3.0Hz,1H),2.95(dd,J＝16.2,1.4Hz,1H),2.79‑2.59(m,2H),2.19(s,3H),1.98(dd,J＝
11.5,8.0Hz,1H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值128.094，实验值129.0(M++
1) ；保留时间：0.2分钟。

[2364] 中间体AI

[2365] (2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(三氘甲氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸

[2366]

[2367] 步骤1：

[2368] 向(2S,3S,4S,5R)‑3‑(3,4‑二氟‑2‑羟基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸甲酯(5.0g，13.62mmol)和碳酸钾(5.6g，40.52mmol)于MeCN(50mL)中的混合物中添加CD3I(1.7mL，27.31mmol)。将反应混合物在73℃下加热过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于TBME中并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到(2S,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(三氘甲氧基)苯基]‑
1
4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸三氘甲酯(5.12g，100％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.18(ddt,J＝9.3,5.9,1.9Hz,1H),6.86‑6.75(m,1H),4.89(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),2.90‑2.77(m,1H),1.54(t,J＝1.1Hz,3H),0.88(dt,J＝7.6,
2.0Hz,3H)ppm.保留时间：1.0分钟。

[2369] 步骤2：

[2370] 在氮气下在环境温度下将甲醇钠(0.36mL，25％w/v于MeOH中的溶液，1.666mmol)添加到(2S,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑2‑(三氘甲氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸三氘甲酯(5.12g，13.68mmol)于THF(47mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。添加MeOH(100mL)和LiOH(10.5mL，2M水溶液，21mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入2M HCl中，然后用TBME(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到(2R,3S,4S,5R)‑3‑[3,4‑二氟‑
1
2‑(三氘甲氧基)苯基]‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑甲酸(4.86g，99％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ9.35(s,1H),6.93(ddd,J＝7.9,5.5,2.0Hz,1H),6.85(td,J＝9.2,
7.3Hz,1H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),4.12(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),2.71(p,J＝7.6Hz,1H),
1.61(d,J＝1.1Hz,3H),0.76(dq,J＝7.3,2.3Hz,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值357.107，实验‑
值356.1(M‑1) ；保留时间：0.58分钟。

[2371] 中间体AJ

[2372] 1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌嗪‑2‑酮

[2373]

[2374] 步骤1：

[2375] 将2,4‑二溴吡啶(1.073g，4.529mmol)、4‑甲基哌嗪‑2‑酮(571mg，5.002mmol)、Xantphos(263mg，0.4545mmol)和碳酸铯(1.71g，5.248mmol)的混合物悬浮于1,4‑二噁烷(12mL)中。将反应混合物脱气并用氮气吹扫，然后添加Pd2dba3.CHCl3(237mg，0.229mmol)。
将小瓶密封并且将混合物在90℃下加热18小时。在冷却到环境温度之后，将反应混合物通
过硅藻土(5g筒)过滤，用EtOAc冲洗。将混合物在真空中浓缩。将残余物重新溶解于MeOH中并负载到SCX‑2筒(10g)上。用MeOH(40mL)冲洗柱，然后使用2M甲醇氨(50mL)洗脱所需产物。
将碱性洗脱液在真空中浓缩，以得到棕色油。通过快速色谱法(24g SiO2，50至100％EtOAc/
1
庚烷)纯化，得到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌嗪‑2‑酮(800mg，65％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.36(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.19(dd,J＝1.7,0.5Hz,1H),7.51(dd,J＝5.3,
1.8Hz,1H),3.91‑3.83(m,2H),3.21(s,2H),2.77‑2.70(m,2H),2.29(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值269.0164，保留时间：0.5分钟。

[2376] 使用与中间体AJ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用3‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯代替4‑甲基哌嗪‑2‑酮：

[2377]

[2378] 中间体AL

[2379] 4‑溴‑N‑甲基‑N‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶‑2‑磺酰胺

[2380]

[2381] 步骤1：

[2382] 在0℃下将MeNH2(780μL，2M于THF中，1.560mmol)添加到4‑溴吡啶‑2‑磺酰氯(400mg，1.559mmol)和吡啶(252μL，3.116mmol)于DCM(1.6mL)中的搅拌溶液中。添加完成后，去除冰浴并将混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤液用DCM和盐水稀释。将水相分离并用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物用庚烷研磨两次。通过过滤收集固体并干燥，以得到4‑溴‑N‑甲基吡啶‑2‑磺酰
1
胺(145mg，37％)。H NMR(500MHz,甲醇‑d4)δ8.55(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.9,
0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),2.68(s,3H)ppm；未观察到NH胺。ESI‑MS m/z计算+ ‑
值249.94116，实验值253.3(M+1) ；249.3(M‑1) ；保留时间：0.51分钟。

[2383] 步骤2：

[2384] 在0℃下将NaH(60％于矿物油中)(15mg，0.375mmol)添加到4‑溴‑N‑甲基吡啶‑2‑磺酰胺(80mg，0.319mmol)和SEMCl(62μL，0.350mmol)于DMF(1.6mL)中的搅拌溶液中。添加完成后，将混合物在0℃下搅拌30分钟并在环境温度下搅拌1小时。添加另外量的SEMCl(53mg，0.318mmol)和氢化钠(8mg，0.333mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(15mL)与水(10mL)之间分配。将有机相分离，并且用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至10％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈无
1
色油的4‑溴‑N‑甲基‑N‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(76mg，63％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.48(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.13(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.64(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.62‑3.51(m,2H),2.97(s,3H),0.94‑0.74(m,2H),0.00
(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值380.02255，实验值265.3(M+1)+；保留时间：1.04分钟。

[2385] 使用与中间体AL中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，分别使用不同的吡啶磺酰基氯和胺代替4‑溴吡啶‑2‑磺酰氯和甲基胺作为起始材料。
省略了步骤2：

[2386]

[2387] 中间体AP

[2388] (R)‑1‑(5‑氯哒嗪‑3‑基)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮

[2389]

[2390] 步骤1：

[2391] 在0℃下将STAB(6.33g，29.867mmol)分批添加到(R)‑6‑甲基哌嗪‑2‑酮盐酸盐(1g，6.640mmol)和甲醛(2.4247g，2.2245mL，37％w/w于水中，29.879mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3
水溶液淬灭。将水相分离并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％甲醇氨(7M溶液)/EtOAc)纯化，得到呈
1
浅黄色胶的(R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(740mg，72％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ3.70‑3.62(m,1H),3.20(dd,J＝16.2,1.7Hz,1H),2.90‑2.84(m,2H),2.35(s,3H),2.15(dd,J＝11.7,
+
8.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值128.095，实验值128.97(M+1) ；
保留时间：0.46分钟。

[2392] 步骤2：

[2393] 将3,5‑二氯哒嗪(100mg，0.671mmol)、K3PO4(569.9mg，2.685mmol)、dppf(55.8mg，0.101mmol)依次添加到(R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(108.8mg，0.705mmol)于1,4‑二噁烷(6mL)中的溶液中。将反应混合物脱气5分钟，然后将Pd(OAc)2(7.5mg，0.033mmol)添加到混合物中。将所得混合物加热到90℃持续3小时。将反应冷却到环境温度并通过添加水和饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。分离水相并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，33至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，
1
得到呈棕色胶的(R)‑1‑(5‑氯哒嗪‑3‑基)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(20mg，8％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ9.17(t,J＝1.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),4.52‑4.27(m,1H),3.46(d,J＝17.1Hz,1H),3.18(d,J＝17.8Hz,1H),2.95‑2.73(m,2H),2.42(s,3H),1.26(d,J＝
+
6.1Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值240.0778，实验值241.12(M+1) ；保留时间：0.6分钟。

[2394] 中间体AQ

[2395] ((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)(1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯

[2396]

[2397] 步骤1：

[2398] 将1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑胺(378μL，2.961mmol)添加到4‑溴吡啶乙醛(500mg，2.688mmol)于MeOH(6.0mL)中的搅拌溶液中。然后将一滴AcOH添加到混合物中，将其在环境温度下搅拌180分钟。添加NaBH4(153mg，4.044mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌过
夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相通过相分离筒，并且在真空中浓缩，以得到N‑((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)‑1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑胺(700mg，81％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计算值+
272.05243，实验值275.1(M+1) ；保留时间：0.7分钟。

[2399] 步骤2：

[2400] 将Boc2O(1.1mL，4.788mmol)和DMAP(53mg，0.4338mmol)连续添加到N‑((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)‑1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑胺(595mg，2.178mmol)和三乙胺(334μL，
2.396mmol)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌135分钟。将
反应混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并通过Whatman 1PS疏水相分离器滤纸过
滤。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至30％(3:1EtOH/EtOAC+2％NH4OH)/庚烷)纯化，得到呈黄色油的((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)(1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑基)氨基甲酸+
叔丁酯(261mg，32％)。ESI‑MS m/z计算值372.10486，实验值375.2(M+1) ；保留时间：1.0分钟。

[2401] 使用与中间体AQ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用(S)‑吡咯烷‑2‑基甲醇代替1‑甲氧基‑2‑甲基丙‑2‑胺。省略了步骤2：

[2402]

[2403] 中间体AS

[2404] 2‑(6‑氯吡啶‑4‑基)丙‑2‑醇

[2405]

[2406] 步骤1：

[2407] 在氩气下在‑40℃下将甲基溴化镁(3.3mL，3.2M于2‑MeTHF中，10.560mmol)添加到6‑氯嘧啶‑4‑甲酸甲酯(1g，4.9349mmol)于2‑MeTHF(8mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在‑40℃搅拌30分钟。将混合物通过添加2N盐酸(8mL)淬灭，并通过添加2N氢氧化钠中和到pH 7。将双相混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空中在浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈无色油的2‑(6‑氯
1
嘧啶‑4‑基)丙‑2‑醇(550mg，55％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.91(s,1H),7.53(d,J＝
0.9Hz,1H),1.56(s,6H)ppm；未观察到OH醇。ESI‑MS m/z计算值172.0403，实验值170.98(M‑‑
1) ；保留时间：0.48分钟。

[2408] 使用与中间体AS中所述的方法类似的方法制备制备以下中间体，不同之处在于使用1‑(5‑溴嘧啶‑2‑基)乙‑1‑酮代替6‑氯嘧啶‑4‑甲酸甲酯作为起始材料：

[2409]

[2410] 中间体AU

[2411] rac‑5‑溴‑2‑((四氢呋喃‑3‑基)甲基)吡啶

[2412]

[2413] 步骤1：

[2414] 在‑78℃下，将nBuLi(6.4mL，2M溶液，12.800mmol)添加到5‑溴‑2‑碘吡啶(3g，10.567mmol)于甲苯(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在‑78℃搅拌1小时。在‑78℃下将rac‑N‑甲氧基‑N‑甲基四氢呋喃‑3‑甲酰胺(2g，12.564mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加到反应混合物中，并将所得溶液在‑78℃下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭混合物。分离水相并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，3至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体的rac‑(5‑溴吡啶‑2‑基)(四+
氢呋喃‑3‑基)甲酮(1.9g，66％)。ESI‑MS m/z计算值254.9895，实验值256.0(M+1)；保留时间：1.81分钟。

[2415] 步骤2：

[2416] 将KOH(5.5g，98.029mmol)和一水合肼(2.5g，49.940mmol)连续添加到rac‑(5‑溴吡啶‑2‑基)(四氢呋喃‑3‑基)甲酮(5g，19.524mmol)于乙二醇(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热并在130℃下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(60mL)与水(25mL)之间分配。将水层分离并用乙酸乙酯(60mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，3至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈淡黄色油的rac‑5‑溴‑
1
2‑((四氢呋喃‑3‑基)甲基)吡啶(1.2g，23％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.58(d,J＝
2.24Hz,1H),7.71(dd,J＝8.24,2.36Hz,1H),7.04(d,J＝8.28Hz,1H),3.91‑3.85(m,2H),
3.78‑3.73(m,1H),3.73‑3.45(m,1H),2.83(d,J＝2.08Hz,1H),2.81(s,1H),2.72‑2.66(m,
1H),2.04‑1.96(m,1H),1.66‑1.58(m,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值241.0102，实验值242.0(M+
+1) ；保留时间：2.3分钟。

[2417] 中间体AV

[2418] 5‑溴‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)吡啶

[2419]

[2420] 步骤1：

[2421] 在环境温度下依次将TMSCl(256.80mg，0.3mL，2.364mmol)和1,2‑二溴乙烷(654.0mg，0.3mL，3.481mmol)添加到通过在高真空下用热风枪加热而新鲜活化的锌粉
(1.9g，29.056mmol)于DMA(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在氩气气氛下搅拌10分
钟。将4‑(碘甲基)四氢‑2H‑吡喃(3g，13.271mmol)于DMA(5mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将此所得混合物经由套管添加到2,5‑二溴吡啶(1.6g，6.754mmol)、Pd(dppf)Cl2(1g，1.367mmol)和CuI(520mg，2.730mmol)于DMA(15mL)中的搅拌且脱气的混合物中。将混合物再次用氩气脱气并在100℃下加热2小时。将反应混合
物冷却到环境温度，通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并通过薄硅藻土床，用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层分离并且用水和盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得
1
到呈无色油的5‑溴‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)吡啶(870mg，26％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.60(d,J＝1.52Hz,1H),7.94‑7.92(m,1H),7.24(d,J＝8.24Hz,1H),3.79(d,J＝
9.12Hz,2H),3.31‑3.20(m,2H),2.64(d,J＝7.08Hz,2H),1.96‑1.91(m,1H),1.44(d,J＝
+
12.0Hz,2H),1.26‑1.17(m,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值255.0259，实验值256.0(M+1)；保留时间：2.78分钟。

[2422] 中间体AW

[2423] 1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲基丙‑2‑醇

[2424]

[2425] 步骤1：

[2426] 将LDA(3.5mL，2M于THF、庚烷和乙苯中的溶液，7.0mmol)逐滴添加到冷却到‑78℃的4‑溴‑2‑甲基‑吡啶(801mg，4.656mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在‑78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加丙酮(690μL，9.397mmol)。将反应在‑78℃下搅拌45分钟，然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。将水层分离，并且用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲基丙‑2‑醇(891mg，83％)。ESI‑MS m/z计算值229.01022，+实验值232.0(M+1) ；保留时间：0.59分钟。

[2427] 使用与中间体AW中所述的方法类似的方法制备制备以下中间体，不同之处在于使用5‑溴‑2‑甲基吡啶代替4‑溴‑2‑甲基‑吡啶作为起始材料：

[2428]

[2429] 中间体AY

[2430] rac‑6‑溴‑2,3‑二氢呋喃并[3,2‑b]吡啶‑3‑醇

[2431]

[2432] 步骤1：

[2433] 将6‑溴呋喃并[3,2‑b]吡啶‑3(2H)‑酮(盐酸盐)(300mg，1.198mmol)悬浮于MeOH(5.0mL)中并冷却到0℃。分批添加NaBH4(113mg，2.987mmol)，引起一些泡腾。使反应混合物温热到环境温度并搅拌2小时。通过倒入水中的溶液(15mL)来淬灭混合物。将混合物用EtOAc(15mL)稀释。分离水层并用EtOAc(2x15mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水
(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色固体的rac‑6‑溴‑2,3‑二氢
1
呋喃并[3,2‑b]吡啶‑3‑醇(223mg，86％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),
7.62(d,J＝1.9Hz,1H),5.95(d,J＝5.7Hz,1H),5.16‑5.12(m,1H),4.68(dd,J＝10.4,
7.0Hz,1H),4.36(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值214.95819，实验值216.1
+
(M+1) ；保留时间：1.57分钟。

[2434] 中间体AZ

[2435] rac‑(1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

[2436]

[2437] 步骤1：

[2438] 在‑78℃下将nBuLi(50mL，2M溶液，100.0mmol)添加到2,5‑二溴吡啶(20g，84.427mmol)于甲苯(600mL)中的搅拌溶液中。将混合物在‑78℃下搅拌45分钟。在‑78℃下将N,2‑二甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(13.5g，101.39mmol)于甲苯(100mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应在‑78℃下搅拌30分钟。通过添加饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭混合物。
将水相分离并用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈淡
1
黄色固体的1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(9.1g，47％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
8.84(s,1H),8.30‑8.28(m,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(s,2H),3.38(s,3H)ppm.ESI‑
+
MS m/z计算值228.9738，实验值200.0(M‑30) ；保留时间1.63分钟。

[2439] 步骤2：

[2440] 在0℃下依次将甲基胺(81mg，2.608mmol)和异丙醇钛(3.7g，13.018mmol)添加到1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(600mg，2.608mmol)于甲醇(15mL)中的搅拌溶液中。
将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。在0℃下添加NaBH4(296mg，7.824mmol)，并将反应混合物缓慢温热到环境温度，同时搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油的rac‑1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑
1
甲基乙‑1‑胺(410mg，64％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.62(d,J＝2Hz,1H),8(dd,J＝
8.32Hz,2.24Hz,1H),7.41(d,J＝8.36Hz,1H),3.75‑3.72(m,1H),3.49‑3.40(m,2H),3.20
+
(s,3H),3.16(s,1H),2.15(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值244.0211，实验值245.06(M+1) ；
保留时间：1.09分钟。

[2441] 步骤3：

[2442] 在环境温度下将K2CO3(812mg，5.875mmol)和Boc2O(665mg，0.7mL，3.047mmol)依次添加到rac‑1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑甲基乙‑1‑胺(480mg，1.958mmol)于1,4‑二噁烷(4.8mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物用H2O稀释，并且用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，
1
46％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.65(d,J＝1.92Hz,1H),8.04(d,J＝7.76Hz,1H),7.25(d,J＝8.28Hz,1H),5.38(s,0.5H),5.17(s,0.5H),3.88‑3.79(m,2H),3.31(d,J＝10.08Hz,
3H),2.73(d,J＝10.72Hz,3H),1.39(d,J＝59.4Hz,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值344.0736，实+
验值345.1(M+1) ；保留时间：2.82分钟。

[2443] 使用与中间体AZ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤2中使用吖啶代替甲基胺，并且在二氯乙烷而不是甲醇作为溶剂中进行反应。省略了步骤3：

[2444]

[2445] 使用与中间体10中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤2中使用不同的胺代替甲基胺：

[2446]

[2447]

[2448] 使用与中间体AZ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于步骤1的条件是中间体11步骤1中描述的条件。在步骤3中，使用三乙胺代替K2CO3，并且以甲醇而不是1,4‑二噁烷作为溶剂在环境温度下进行反应：

[2449]

[2450] 中间体BE

[2451] rac‑(1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯

[2452]

[2453] 步骤1：

[2454] 将iPrMgCl.LiCl(238mL，1.3M于THF中，309.4mmol)于THF(400mL)中的溶液内部冷却到‑10℃(丙酮冰浴)。以这样的速率添加2‑溴‑4‑氯‑5‑氟吡啶(50g，237.6mmol)于THF(170mL)中的溶液，以将内部温度保持在‑5℃以下。将混合物在‑7与‑5℃之间搅拌30分钟。
将反应混合物，即深棕色溶液内部冷却回‑10℃。在30分钟内以这样的速率添加N,2‑二甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(38.1g，271.8mmol)于THF(150mL)中的溶液以将内部温度保持在‑8℃以下。添加结束后，去除冷浴并将混合物温热环境温度。通过添加饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭混合物，引起温升到27.8℃。添加水(250mL)以帮助盐溶解。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到棕色固体。通过快速色谱法(750g SiO2，0至20％EtOAc/庚烷)
1
纯化，呈乳状固体的1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(38.2g，79％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.84(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(d,J＝6.1Hz,1H),4.93(s,2H),3.38(s,
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值203.01494，保留时间：0.63分钟。

[2455] 步骤2：

[2456] 在氩气下在环境温度下将(4‑甲氧基苯基)甲胺(2.843g，2.7mL，20.725mmol)添加到1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(4g，19.647mmol)于MeCN(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌25分钟。在0℃下在30分钟内分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.5g，58.979mmol)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到rac‑
1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑(4‑甲氧基苄基)乙‑1‑胺(6.3g，43％)，其不经进一+
步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计算值324.1041，实验值325.0(M+1) ；保留时间：
1.46分钟。

[2457] 步骤3：

[2458] 在氩气下将Na2CO3(7.3g，68.876mmol)于H2O(8mL)中的溶液添加到rac‑1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑(4‑甲氧基苄基)乙‑1‑胺(3.7g，11.392mmol)于MeCN(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌15分钟。在0℃下将Boc2O(5.035g，5.3mL，23.070mmol)添加到反应混合物中，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(500mL)与水之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色油的rac‑(1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑
1
基)‑2‑甲氧基乙基)(4‑甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，52％)。H NMR(DMSO‑d6)δ8.60(s,1H),7.45‑6.79(m,5H),5.39(br s,0.5H),5.02(br s,0.5H),4.33‑3.92(m,4H),3.70
(s,3H),3.18(s,3H),1.29(s,9H)ppm.

[2459] 步骤4：

[2460] 在氩气下在0℃下将TFA(19.240g，13mL，168.74mmol)添加到rac‑(1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)(4‑甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，8.237mmol)，并将混合物搅拌10分钟。将混合物温热到环境温度并在50℃下加热120小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色油的rac‑1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑胺(3.3g，100％)，+其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计算值204.0466，实验值205.0(M+1) ；
保留时间：1.19分钟。

[2461] 步骤5：

[2462] 将Na2CO3(10.3g，97.181mmol)于H2O(15mL)中的溶液添加到rac‑1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑胺(3.3g，16.127mmol)于MeCN(30mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌15分钟。在0℃下将Boc2O(7.125g，7.5mL，32.646mmol)添加到混合物中，并将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(600mL)与水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，2至15％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到呈棕色油的rac‑(1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸1
叔丁酯(1.1g，20％)。H NMR(DMSO‑d6)δ8.65(s,1H),7.64(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝8Hz,
1H),4.81‑4.77(m,1H),3.53(d,J＝4Hz,2H),3.22(s,3H),1.37(s,9H)ppm.

[2463] 使用与中间体BE中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用2‑(苄氧基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺代替N,2‑二甲氧基‑N‑甲基乙酰胺，并且在甲苯代替THF中进行反应。在步骤2中，使用甲基胺代替(4‑甲氧基苯基)甲胺。在步骤3中，使用三乙胺替代Na2CO3，并且以甲醇而不是1,4‑二噁烷作为溶剂在环境温度下进行反应。省略步骤4和5：

[2464]

[2465] 中间体BG

[2466] rac‑(1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

[2467]

[2468] 步骤1：

[2469] 在环境温度下将溴化氢(715μL，33％w/w于乙酸中，4.345mmol)和Br2(190μL，3.688mmol)依次缓慢添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(715mg，3.574mmol)于AcOH(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在75℃下加热45分钟，然后冷却到0℃。在搅拌下缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)，然后添加固体NaHCO3以将pH调节到约7。将混合物用EtOAc(4x 
10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色油的2‑
1
溴‑1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(1.132g，74％)(65％纯度，被二溴副产物污染)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.53(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.27(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.71(dd,J＝+
5.2,1.9Hz,1H),4.82(s,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值276.87378，实验值280.2(M+1) ；保留时间：0.79分钟。

[2470] 步骤2：

[2471] 将2‑溴‑1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(4.75g，10.39mmol)和三氟甲磺酸银(7.50g，29.19mmol)于MeOH(100mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。添加另外量的三氟甲磺
酸银(2.5g，9.730mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物128小时。在真空中去除MeOH，并且将残余物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过
快速色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAC/庚烷)纯化，得到呈米白色固体的1‑(4‑溴吡啶‑2‑+
基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(762mg，32％)。ESI‑MS m/z计算值228.97385，实验值230.1(M+1) ；
保留时间：0.6分钟。

[2472] 步骤3：

[2473] 将1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙‑1‑酮(650mg，2.825mmol)添加到甲胺(4.3mL，2M于MeOH中，8.6mmol)和异丙醇钛(1.1mL，3.727mmol)于MeOH(0.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。添加NaBH4(128mg，3.383mmol)，并在环境温度下继续搅拌过夜。添加另外量的硼氢化钠(50mg，1.322mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌40小时。将水(5mL)添加到混合物中，将混合物搅拌另外7小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用水(10mL)和EtOAc(10mL)冲洗。将水相分离，并添加1M NaOH(10mL)。将水相用EtOAc(2x 
30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色油的
rac‑1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑甲基乙‑1‑胺(630mg，79％)。ESI‑MS m/z计算值+
244.02112，实验值245.1(M+1) ；保留时间：0.54分钟。

[2474] 步骤4：

[2475] 将Boc2O(565μL，2.459mmol)添加到rac‑1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N‑甲基乙‑1‑胺(630mg，2.236mmol)和三乙胺(343μL，2.461mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相通过相分离器筒，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至22％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑(1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(498mg，61％)。ESI‑MS m/z计算值+
344.07355，实验值347.2(M+1) ；保留时间：0.9分钟。

[2476] 中间体BH

[2477] rac‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯

[2478]

[2479] 步骤1：

[2480] 将TBSCl(526μL，2.827mmol)添加到(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑羟基‑3‑甲基丁酸(300mg，1.286mmol)、三异丁基EtOAc磷烷(91μL，0.2561mmol)和三乙胺(537μL，3.853mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热到75℃持续48小时。将混合物冷却
到环境温度，并在快速搅拌下添加1M HCl(7.7mL，7.700mmol)。将混合物在MTBE(20mL)与水(20mL)之间分配。将水相分离并用MTBE(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)
洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈油的(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲基+
丁酸(110mg，25％)。ESI‑MSm/z计算值347.2128，实验值248.2(M‑Boc) ；保留时间：0.56分钟。

[2481] 步骤2：

[2482] 在25mL小瓶中，将2‑溴‑4‑氯‑5‑氟吡啶(400mg，1.901mmol)、NiCl2甘醇二甲醚(20mg，0.09102mmol)、4‑叔丁基‑2‑(4‑叔丁基‑2‑吡啶)吡啶(38mg，0.1416mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(42mg，0.037mmol)、碳酸铯(928mg，2.848mmol)和(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲基丁酸(990mg，2.849mmol)于DMA(15mL)中的混合物用氮气冲洗1分钟并置于Penn OC光致反应器M2(100％LED，500rpm搅拌速率)中12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离水层并用
EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈油的rac‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(4‑氯‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，+
31％)。ESI‑MS m/z计算值432.2011，实验值433.3(M+1) ；保留时间：1.35分钟。

[2483] 中间体BI

[2484] 7‑溴‑2‑(2‑((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮

[2485]

[2486] 步骤1：

[2487] 在冰冷温度下，依次将咪唑(1.1g，16.158mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(2.433g，2.7mL，12.618mmol)添加到2‑溴乙醇(1.3g，10.403mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。向混合物中添加水(100mL)。将有机层分离，干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无
1
色油的(2‑溴乙氧基)三异丙基硅烷(2.1g，72％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ3.99(t,J＝
6.7Hz,2H),3.44(t,J＝6.7Hz,2H),1.21–1.01(m,21H)ppm.

[2488] 步骤2：

[2489] 在0℃下将7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮(700mg，3.271mmol)和Cs2CO3(3.8g，11.663mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液搅拌15分钟。添加(2‑溴乙氧基)三异丙基硅烷(1.1g，3.910mmol)，并将混合物在环境温度搅拌24小时。将混合物通过添加冰水淬灭。分离水相并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的7‑溴‑2‑(2‑((三异丙基1
甲硅烷基)氧基)乙基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮(610mg，45％)。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(s,1H),6.70(d,d,J＝1.4Hz,7.3Hz,1H),
+
3.97(s,4H),0.95‑0.91(m,21H)ppm.ESI‑MS m/z计算值413.1134，实验值414.0(M+1)；保留时间：2.29分钟。

[2490] 使用与中间体BI中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于颠倒步骤1和步骤2的执行顺序。在BJ的情况下，在步骤1中，使用rac‑(1S,2R)‑2‑((4‑溴吡啶‑2‑基)氧基)环己‑1‑醇和叔丁基氯二甲基硅烷代替2‑溴乙醇和三异丙基甲硅烷基氯作为起始材料，并且在步骤2中使用4‑溴‑2‑氟吡啶和rac‑(1S,2R)‑环己烷‑1,2‑二醇代替7‑溴‑[1,
2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮和(2‑溴乙氧基)三异丙基硅烷作为起始材料。在BK的情况下，在步骤1中，使用rac‑(3S,4R)‑4‑((5‑溴吡啶‑3‑基)氧基)四氢呋喃‑3‑醇和叔丁基氯二甲基硅烷代替2‑溴乙醇和三异丙基甲硅烷基氯作为起始材料，并且在以DMF作为溶剂并
存在催化量的DMAP的情况下进行反应。在步骤2中，使用3‑溴‑5‑氟吡啶和rac‑(3R,4S)‑四氢呋喃‑3,4‑二醇代替7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮和(2‑溴乙氧基)三异丙基硅烷作为起始材料：

[2491]

[2492] 中间体BL

[2493] 7‑溴‑3‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶

[2494]

[2495] 步骤1：

[2496] 将乙醛酸乙酯(10.5mL，50％w/v于甲苯中，51.426mmol)添加到4‑溴‑2‑肼基吡啶(8g，42.548mmol)于甲醇(110mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在60℃下搅拌2小时。使混合物冷却到环境温度并将溶剂在减真空下蒸发。将残余物溶解于DCM(110mL)中，并将混合物在0℃下冷却。分批添加(二乙酰氧基碘)苯(18g，55.884mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。添加水(40mL)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至75％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体的7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑
1
a]吡啶‑3‑甲酸乙酯(6.5g，47％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.93(d,J＝7.36Hz,1H),8.45(s,1H),7.44‑7.42(m,1H),4.50‑4.45(m,2H),1.39(t,J＝8Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值+
268.98，实验值270.0(M+1) ；保留时间：1.58分钟。

[2497] 步骤2：

[2498] 将NaBH4(3.4g，3.598mL，89.870mmol)分批添加到7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯(6g，22.215mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且在DCM(50mL)与水(20mL)之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的(7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)甲醇(3.2g，58％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z+计算值226.9694，实验值228.2(M+1) ；保留时间：1.11分钟。

[2499] 步骤3：

[2500] 在0℃下将TBSCl(8g，53.078mmol)和DMAP(320mg，2.619mmol)依次添加到(7‑溴‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)甲醇(3g，13.155mmol)和咪唑(2.7g，39.661mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。添加水(15mL)，并且将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至80％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的7‑溴‑3‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑[1,2,4]三唑1
并[4,3‑a]吡啶(1.27g，28％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.32(d,J＝8Hz,1H),8.19(s,1H),
7.21(dd,J＝1.76Hz,7.32Hz,1H),5.19(s,2H),0.81(s,9H),0.04(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计
+
算值341.0559，实验值342.2(M+1) ；保留时间：3.24分钟。

[2501] 使用与中间体BL中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用5‑溴‑2‑肼基吡啶代替4‑溴‑2‑肼基吡啶，并且在1,4‑二噁烷代替DCM中进行反应的第二部分：

[2502]

[2503] 中间体BN

[2504] rac‑3‑溴‑5‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶

[2505]

[2506] 步骤1：

[2507] 将3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑5‑酮(200mg，0.9432mmol)悬浮于MeOH(1.60mL)中并冷却到0℃。分批添加NaBH4(43mg，1.137mmol)，引起泡腾。使反应温热到环境温度并在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水(15mL)之上，并且用EtOAc(15mL)
稀释。分离水层并用EtOAc(2x15mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的rac‑3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑5‑醇，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI‑MS m/z计算值212.97893，实验值+ ‑
216.1(M+1) ；214.1(M‑1) ；保留时间：0.46分钟。

[2508] 步骤2：

[2509] 将TBSCl(285mg，1.891mmol)和DMAP(22mg，0.1801mmol)连续添加到rac‑3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑5‑醇(201.9mg，0.943mmol)和Et3N(260μL，1.865mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释，并倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离水层并用DCM(2x15mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至
100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的rac‑3‑溴‑5‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑6,
1
7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶(273mg，经2个步骤88％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.48(d,J＝
1.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),5.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.04(ddd,J＝16.9,9.1,2.9Hz,
1H),2.88‑2.80(m,1H),2.53‑2.46(m,1H),2.03‑1.95(m,1H),0.95(s,9H),0.18(s,3H),
+
0.16(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值327.0654，实验值328.4(M+1) ；保留时间：4.02分钟。

[2510] 使用与中间体BN中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略步骤1并且在步骤2中使用rac‑3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑7‑醇替代rac‑3‑溴‑6,7‑二氢‑5H‑环戊[b]吡啶‑5‑醇：

[2511]

[2512] 中间体BP

[2513] rac‑5‑溴‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑1‑氟乙基)吡啶

[2514]

[2515] 步骤1：

[2516] 在30分钟内将EDCI盐酸盐(33g，172.14mmol)分5份添加到在冰水浴中冷却的2‑(叔丁氧基)乙酸(15.00g，113.50mmol)、N,O‑二甲基羟胺盐酸盐(16.5g，169.15mmol)和4‑甲基吗啉(18.400g，20mL，181.91mmol)于DCM(210mL)中的溶液(内部温度1.5℃)。在添加结束时，将混合物在冰水浴中搅拌1小时，然后使反应混合物缓慢升温到环境温度过夜。添加
2MHCl(90mL，180.00mmol)，并将水相用DCM(210mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和
NaHCO3水溶液(150mL)、H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈淡棕色油的2‑(叔丁氧基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(19.8g，+
100％)。ESI‑MS m/z计算值175.1208，实验值198.2(M+1) ；保留时间：1.39分钟。

[2517] 步骤2：

[2518] 在‑78℃下将nBuLi(4.8mL，2M溶液，9.6mmol)添加到2,5‑二溴吡啶(1.5g，6.332mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中。搅拌5分钟后，将2‑(叔丁氧基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺(1.6g，9.131mmol)于甲苯(5mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物在‑78℃下搅拌45分钟。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑(叔丁氧基)乙‑1‑
1
酮(850mg，49％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.84(d,J＝1.64Hz,1H),8.29(dd,J＝1.68Hz,J＝8.24Hz,1H),7.87(d,J＝8.36,1H),4.91(s,2H),1.18(s,9H)ppm.

[2519] 步骤3：

[2520] 在0℃下将硼氢化钠(56mg，1.480mmol)添加到1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑(叔丁氧基)乙‑1‑酮(1.2g，4.410mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在水(10mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x 50mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的1
rac‑1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑(叔丁氧基)乙‑1‑醇(750mg，59％)。HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
8.61(d,J＝1.96Hz,1H),8.02(d,J＝2.28Hz,5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J
＝5.12Hz,1H),4.61(dd,J＝5.44,11.2Hz,1H),3.59(dd,J＝4.12Hz,6.46,9.2Hz,1H),3.42
+
(t,J＝6.76Hz,1H),1.06(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值273.0364，实验值276.0(M+1)；保
留时间：3.24分钟。

[2521] 步骤4：

[2522] 在‑78℃下将DAST(132mg，0.819mmol)添加到rac‑1‑(5‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑(叔丁氧基)乙‑1‑醇(150mg，0.547mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。添加结束时，将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物通过添加水淬灭并且用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(1x25mL)、盐水(1x25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到浅黄色粘性化合物。通过快速色谱法(SiO2，2至4％EtOAc/己烷)纯化，得到呈
1
浅黄色油的rac‑5‑溴‑2‑(2‑(叔丁氧基)‑1‑氟乙基)吡啶(150mg，99％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.71(d,J＝1.36Hz,1H),8.14(dd,J＝7.84Hz,8.32Hz,1H),7.48(d,J＝8.36Hz,
1H),5.64‑5.51(m,1H),3.81‑3.69(m,2H),1.09(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值275.0321，实+
验值3.6(M+1) ；保留时间：3.6分钟。

[2523] 使用与中间体BP中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于步骤2使用的条件是中间体11步骤1中描述的条件，使用2‑溴‑4‑氯吡啶替代2,5‑二溴吡啶作为起始材料：

[2524]

[2525] 中间体BR

[2526] 2‑(5‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)乙‑1‑醇

[2527]

[2528] 步骤1：

[2529] 在5分钟内将NBS(673mg，3.781mmol)分批添加到在丙酮冰浴中冷却的2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)乙‑1‑醇(465mg，3.686mmol)于2‑MeTHF(7mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液温热到环境温度并搅拌18小时。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(30mL)与EtOAc(40mL)之
间分配。将有机相分离，用盐水(35mL)洗涤，通过相分离器筒，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至100％EtOAc/己烷，然后100％3:1EtOAc:EtOH)纯化，得到呈澄
1
澈油的2‑(5‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)乙‑1‑醇(81mg，11％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
6.88(s,1H),4.74(t,J＝5.4Hz,1H),3.68(td,J＝6.8,5.4Hz,2H),3.52(s,3H),2.82(t,J＝
6.8Hz,2H)ppm.

[2530] 中间体BS

[2531] rac‑(1‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯[2532]

[2533] 步骤1：

[2534] 在氩气下在0℃下将4‑甲基吗啉(21.436g，23.3mL，211.93mmol)逐滴添加到2‑甲氧基‑2‑甲基丙酸(12.5g，105.81mmol)和N,O‑二甲基羟胺(12.4g，127.12mmol)于无水DCM(600mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴添加T3P(81mL，50％w/v于DCM中的溶液，127.29mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌2小时。使反应温热到环境温度，并用DCM(250mL)和水(250mL)稀释。通过添加乙酸将混合物的pH调节到pH 3‑4。分离水溶液并用DCM(3x300mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到含有10％DCM的呈淡黄色油的N,2‑二甲氧基‑N,
1
2‑二甲基丙酰(15.6g，85％)。将产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ3.62(s,3H),3.24(s,3H),3.12(s,3H),1.32(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
161.1052，实验值162.7(M+1) ；保留时间：1.58分钟。

[2535] 步骤2：

[2536] 在‑78℃下将nBuLi(30mL，2M于己烷中，60.0mmol)添加到2‑溴‑4‑氯吡啶(7.5g，38.973mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中。搅拌10分钟后，在2分钟内添加N,2‑二甲氧
基‑N,2‑二甲基丙酰胺(7g，43.425mmol)于甲苯(20mL)中的溶液，并将反应混合物在‑78℃下搅拌5分钟。添加BF3.Et2O(2.76g，2.4mL，19.446mmol)，并将反应混合物在‑78℃下搅拌10分钟。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭。将水相分离并用乙酸乙酯(1x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，10至20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油的1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基
1
丙‑1‑酮(5.8g，64％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝2Hz,
1H),7.46‑7.44(m,1H),3.26(s,3H),1.68(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值213.0557，实验值+
214.0(M+1) ；保留时间：1.78分钟。

[2537] 步骤3：

[2538] 依次将甲胺(6mL，9.8M于MeOH中，58.8mmol)和硫酸钠(6g，42.241mmol)添加到含有1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙‑1‑酮(1g，4.680mmol)的烘箱干燥的微波小瓶(25mL)中。将小瓶密封并在油浴中在80℃下加热4.5小时。过滤混合物，以得到1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N,2‑二甲基丙‑1‑亚胺(1.061g)作为单一几何异构体(E/Z几何形状未
1
表征)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.57(dd,J＝5.4,
0.7Hz,1H),7.28(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),3.25(s,3H),3.01
(s,3H),1.39(s,6H)ppm.

[2539] 步骤4：

[2540] 在环境温度下将NaBH4(177mg，4.679mmol)添加到粗1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N,2‑二甲基丙‑1‑亚胺(6mL，0.78M溶液，4.680mmol)中。将混合物用甲醇(15mL)稀释并在环境温度下搅拌10分钟。所得rac‑1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N,2‑二甲基丙‑1‑胺1
(107mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.43(dd,J＝
5.3,0.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),3.70(d,J＝4.3Hz,
1H),3.25(s,3H),2.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(d,J＝1.5Hz,6H)ppm；未观察到NH胺。

[2541] 步骤5：

[2542] 将Boc2O(3.07g，14.067mmol)添加到rac‑1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑N,2‑二甲基丙‑1‑胺于MeOH(21mL，0.223M溶液，4.6830mmol)中的粗溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌14小时。添加另外的Boc2O(1.53g，7.010mmol)，并继续搅拌另外30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NH4Cl(2mL)和水(1mL)洗涤，然后用NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0至30％EtOAc/含有1％Et3N的己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑
1
2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.251g，经3个步骤80％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.18(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),5.60–5.11(m,
1H),3.26(s,3H),2.91(s,3H),1.47(s,9H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算
+
值328.1554，实验值329.4(M+1) ；保留时间：4.64分钟。

[2543] 步骤6：

[2544] 将干燥、脱气的甲苯(20mL)(用氩气预吹扫1小时)添加到含有氨基甲酸苄酯(1.75g，11.577mmol)、Pd2(dba)3(173mg，0.189mmol)、JohnPhos(117mg，0.392mmol)、rac‑(1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.763mmol)和Cs2CO3(3.35g，10.282mmol)的烧瓶中。将混合物在油浴中在90℃下加热4小时。将反应冷却到环境温度，在真空中浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(50mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0至50％EtOAc/含有1％Et3N的己烷)纯化，得到rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲+
基)氨基甲酸叔丁酯(1.72g，82％)。ESI‑MS m/z计算值443.242，实验值444.6(M+1) ；保留时间：5.03分钟。

[2545] 步骤7：

[2546] 在N2下将MeOH(15.75mL)添加到含有rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.367mmol)和Pd/C(湿50％H2O)(252mg，10％w/w，0.237mmol)的烧瓶中。将烧瓶抽空并用氢气(3x)回填，然后在环境温度下在氢气气氛(气球)下搅拌30分钟。去除氢气球并用惰性气体(N2)替换气氛。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈米白色泡沫的rac‑(1‑(4‑氨基
1
吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(673mg，86％)。H NMR
(500MHz,氯仿‑d)δ8.20(d,J＝5.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.3Hz,
1H),5.45–4.99(m,1H),4.07(s,2H),3.24(s,3H),2.93(s,3H),1.47(s,9H),1.31(s,3H),
+
1.26(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值309.2052，实验值310.3(M+1) ；保留时间：1.81分钟。

[2547] 中间体BT

[2548] rac‑(1‑(4‑氨基‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯[2549]

[2550] 步骤1：

[2551] 在‑78℃下将nBuLi(45mL，2M于己烷中，90.0mmol)添加到2‑溴‑5‑氟吡啶(10g，56.823mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中，并且将反应化合物搅拌10分钟。将N,2‑二甲氧基‑N,2‑二甲基丙酰胺(10g，62.035mmol)于甲苯(40mL)和BF3.Et2O(4.0250g，3.5mL，
28.359mmol)中的溶液依次添加到在‑78℃下搅拌10分钟的反应混合物中。将混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到呈棕色油的1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙‑1‑酮(3.12g，
1
28％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.69(d,J＝2.8Hz,1H),8.05‑8.02(m,1H),7.92‑7.87(m,+
1H),3.12(s,3H),1.57(s.6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值197.0852，实验值198.1(M+1) ；保留时间：3.03分钟。

[2552] 步骤2：

[2553] 将2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺(920mg，7.5907mmol)和Ti(OEt)4(1.741g，1.6mL，7.631mmol)依次添加到1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙‑1‑酮(1g，5.071mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在50℃下加热5小时。将混合物冷却到0℃，然后添加硼氢化钠(670mg，17.710mmol)，并在0℃下搅拌另外1小时。将混合物通过添加饱和
NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，搅拌10分钟并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色油的rac‑N‑(1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺+
(1.1g，72％)。ESI‑MS m/z计算值302.1464，实验值303.1(M+1) ；保留时间：3.14分钟。

[2554] 步骤3：

[2555] 在0℃下将HCl(10mL，4M于1,4‑二噁烷中，40.0mmol)缓慢添加到rac‑N‑(1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺(1g，3.307mmol)于1,4‑二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色油的rac‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙‑1‑胺(盐酸盐)(720mg，+93％)。ESI‑MS m/z计算值198.1168，实验值199.0(M+1) ；保留时间：2.03分钟。

[2556] 步骤4：

[2557] 在0℃下将Boc2O(3.8g，4mL，17.411mmol)添加到rac‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙‑1‑胺(盐酸盐)(3.8g，16.191mmol)和三乙胺(3.63g，5mL，35.873mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑(1‑(5‑氟吡啶‑
1
2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.16g，45％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.69‑7.64(m,1H),7.52‑7.48(m,1H),6.97(d,J＝9.4Hz,1H),4.77
(d,J＝9.7Hz,1H),3.11(s,3H),1.36(s,9H),1.03(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值298.1693，+
实验值242.9(M‑55) ；保留时间：3.4分钟。

[2558] 步骤5：

[2559] 在‑78℃下将LDA(2.5mL，2M于THF、庚烷和乙苯中的溶液，5.0mmol)缓慢添加到rac‑(1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.352mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物搅拌1小时。在‑78℃下缓慢添加碘(1.1g，
4.3340mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌另外30分钟。将混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用水(10mL)稀释并使其缓慢温热到环境温度。用乙酸乙酯(2x 
30mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑(1‑(5‑氟‑4‑碘吡
1
啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，37％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.73(d,J＝9Hz,1H),3.11(s,3H),1.36
+
(s,9H),1.04(d,J＝10.4Hz,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值424.0659，实验值369.23(M‑55) ；
保留时间：1.89分钟。

[2560] 步骤6：

[2561] 将氨基甲酸苄酯(35mg，0.232mmol)和碳酸铯(150mg，0.460mmol)依次添加到rac‑(1‑(5‑氟‑4‑碘吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.236mmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气吹扫。依次添加Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)和Xantphos(5mg，0.009mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，+
76％)。ESI‑MS m/z计算值447.2169，实验值448.28(M+1) ；保留时间：1.93分钟。

[2562] 步骤7：

[2563] 将Pd/C(100mg，10％w/w，0.094mmol)添加到rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.894mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物用氩气脱气并在氢气气氛(气球)下在环境温度下搅拌5小
时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的rac‑(1‑(4‑氨基‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑2‑甲氧基‑2‑甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，64％)。ESI‑MS m/z+
计算值313.1802，实验值258.22(M‑55) ；保留时间：1.36分钟。

[2564] 中间体BU

[2565] rac‑(2‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯

[2566]

[2567] 步骤1：

[2568] 在0℃下将三甲基甲硅烷基氰化物(15.860g，20mL，159.87mmol)添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(10g，49.992mmol)和氯化铵(8.2g，5.3595mL，153.30mmol)于7N甲醇氨(330mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌24小时。将溶剂在真空中蒸发，并将残余物于DCM(200mL)中提取。将固体过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到rac‑2‑氨基‑2‑+(4‑溴吡啶‑2‑基)丙腈(10.2g，90％)。ESI‑MS m/z计算值224.9902，实验值226.2(M+1)；保留时间：2.62分钟。

[2569] 步骤2：

[2570] 将HBr(149.00g，100mL，33％w/v于AcOH中，1.842mol)添加到rac‑2‑氨基‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)丙腈(10g，44.233mmol)中，并将混合物加热到118℃持续12小时。将反应混合物冷却至环境温度。添加乙酸乙酯(60mL)，并且过滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(90mL)洗涤。将固体干燥，以得到rac‑2‑氨基‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)丙酰胺(10.2g，94％)。ESI‑MS m/z计+
算值243.0007，实验值245.9(M+1) ；保留时间：1.59分钟。

[2571] 步骤3：

[2572] 将H2SO4(7.360g，4mL，75.041mmol)添加到rac‑2‑氨基‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)丙酰胺(8g，32.775mmol)于MeOH(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在65℃下加热24小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色油的rac‑2‑氨基‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)丙酸甲酯1
(8.4g，99％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.36(d,J＝5.24Hz,1H),7.94(d,J＝1.24Hz,1H),
7.57‑7.55(m,1H),3.57(s,3H),2.55(s,2H),1.5(s,3H)ppm.

[2573] 步骤4：

[2574] 将碳酸钠(13.5g，127.37mmol)添加到rac‑2‑氨基‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)丙酸甲酯(7g，27.017mmol)于THF(42mL)和H2O(18mL)中的搅拌溶液中，并将pH调节到9‑10。添加Boc2O(14.250g，15mL，65.293mmol)并且将混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机相分离并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的rac‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲1
酯(3.2g，33％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.43(d,J＝5.32Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),
7.66‑7.64(m,1H),7.49(br s,1H),3.59(s,3H),1.75(s,3H),1.37(s,9H)ppm.

[2575] 步骤5：

[2576] 在0℃下将硼氢化钠(1.6g，42.292mmol)添加到rac‑2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(3g，8.352mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取。将有机相分离，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑羟丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，93％)。ESI‑MS m/z计算值330.0579，实+验值275.0(M‑56) ；保留时间：1.64分钟。

[2577] 步骤6：

[2578] 将NaOH(16mL，1M水溶液，16.0mmol)和Bu4NBr(5g，15.510mmol)添加到rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑羟基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.5482mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌15分钟。添加硫酸二甲酯(2.261g，1.7mL，17.926mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将混合物用水(500mL)稀释，并且用DCM(700mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，1
84％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.38(d,J＝5.24Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),7.53‑
7.51(m,1H),7.03(br s,1H),3.68‑3.64(m,2H),3.20(s,3H),1.50(s,3H),1.34(s,9H)ppm.

[2579] 步骤7：

[2580] 将氨基甲酸苄酯(895mg，5.921mmol)和碳酸铯(3.8g，11.663mmol)依次添加到rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.793mmol)于甲苯(40mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物用氩气吹扫。添加Pd2(dba)3(105mg，0.115mmol)和xantphos(100mg，0.173mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，7至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米白色固体的rac‑(2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑1‑甲氧基丙‑2‑
1
基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，100％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.19(s,1H),8.27(d,J＝
5.48Hz,1H),7.58(s,1H),7.44‑7.28(m,6H),6.89(br s,1H),5.17(s,2H),3.69‑3.63(m,
2H),3.19(s,3H),1.46(s,3H),1.35(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值415.2107，实验值416.2
+
(M+1) ；保留时间：3.46分钟。

[2581] 步骤8：

[2582] 将Pd/C(750mg，7.048mmol)添加到rac‑(2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，6.980mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气脱气并在氢气气氛(气球)下在环境温度下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色粘性油的rac‑(2‑(4‑氨基吡啶‑2‑
1
基)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.51g，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.86(d,J＝5.52Hz,1H),6.88(br s,1H),6.5(d,J＝1.68Hz,1H),6.32‑6.30(m,1H),5.91(s,2H),
3.69‑3.67(m,1H),3.60‑3.58(m,1H),3.15(s,3H),1.40(s,3H),1.34(s,9H)ppm.ESI‑MS m/+
z计算值281.1739，实验值282.3(M+1) ；保留时间：1.25分钟。

[2583] 使用与中间体BU中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮代替1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮作为起始材料。省略了步骤4。在步骤5中，用LiBH4代替NaBH4于THF而不是MeOH作为溶剂中进行还原。在步骤6中，使用THF代替DCM作为溶剂。省略步骤7和8。使用中间体20步骤5中所述的条件，使步骤6的产物与碘进一步反应。在90℃下在存在催化量的CuI、过量的氢氧化铵、K2CO3作为碱和DMSO作为溶剂的情况下进行最终的胺化步骤，条件是本领域众所周知的：

[2584]

[2585] 中间体BW

[2586] rac‑(2‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯

[2587]

[2588] 步骤1：

[2589] 将DMAP(40mg，0.3274mmol)添加到rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑羟基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.510mmol)(中间体21，步骤5的产物)、咪唑(310mg，4.554mmol)和TBSCl(1.2g，7.962mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。通过添加水来淬灭反应混合物。分离水相并且用DCM(60mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，7％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨基甲酸叔+丁酯(430mg，64％)。ESI‑MS m/z计算值444.1444，实验值364.0(M‑99) ；保留时间：2.89分钟。

[2590] 步骤2：

[2591] 将氨基甲酸苄酯(140mg，0.9262mmol)和碳酸铯(600mg，1.8415mmol)依次添加到rac‑(2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.898mmol)于甲苯(8mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物用氩气吹扫。依次添加Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)和xantphos(16mg，0.028mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米白色固体的rac‑(2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，88％)。
+
ESI‑MS m/z计算值515.2815，实验值516.0(M+1) ；保留时间：2.65分钟。

[2592] 步骤3：

[2593] 将Pd/C(83mg，0.078mmol)添加到rac‑(2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.776mmol)于乙酸乙酯(5mL)和EtOH(5mL)中的混合物中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气脱气并在氢气气氛
(气球)下在环境温度下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到
呈白色固体的rac‑(2‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)氨
1
基甲酸叔丁酯(210mg，67％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.88(d,J＝5.48Hz,1H),6.85(br s,1H),6.52(s,1H),6.33(d,J＝3.72Hz,1H),5.92(br s,2H),4.04‑3.86(m,2H),1.41(s,
3H),1.37(s,9H),0.78(s,9H),‑0.04‑‑0.12(m,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值381.2448，实验+
值381.8(M+1) ；保留时间：1.74分钟。

[2594] 使用与中间体BW中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用中间体20步骤5中描述的条件在步骤1与步骤2之间引入碘化步骤。使用与中间体21中所述的
方法类似的方法制备步骤1的起始材料，不同之处在于在步骤1中，使用1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮代替1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮作为起始材料。省略了步骤4。在步骤5中，用LiBH4代替NaBH4于THF而不是MeOH作为溶剂中进行还原。省略步骤6至8：

[2595]

[2596] 中间体BY

[2597] 1‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑胺

[2598]

[2599] 步骤1：

[2600] 在30分钟内将氢化钠(2.279g，60％w/w，56.99mmol)分批添加到冰浴中冷却的4‑硝基‑1H‑1,2,3‑三唑(5g，43.84mmol)于THF(230mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且然后添加SEMCl(7.674g，8.146mL，46.03mmol)。除去冰浴，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。将混合物在冰浴中冷却，并通过添加水小心淬灭。将混合物用
EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以得到棕色油。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色油的4‑硝基‑1‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑(6.16g，21％)并且作为唯一的分离
1
位置异构体(通过TLC的较低点，5％EtOAc于己烷中)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.83(s,
1H),5.86(s,2H),3.71(t,J＝10Hz,2H),0.91(t,J＝10Hz,2H),0.00(s,9H)ppm.

[2601] 步骤2：

[2602] 将4‑硝基‑1‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑(1.2g，4.912mmol)和C负载Pd(湿，Degussa)(522.7mg，10％w/w，0.491mmol)于MeOH(21mL)中的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将母液在真空中浓缩，以得到在静止时固化的呈沙色油的1‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑胺(1.04g，99％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.22(s,1H),5.52(s,
2H),4.80(s,2H),3.55(t,J＝10Hz,2H),0.88(t,J＝10Hz,2H),0.00(s,9H)ppm.

[2603] 中间体BZ

[2604] rac‑2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(二甲基氨基)乙基)吡啶‑4‑胺[2605]

[2606] 步骤1：

[2607] 在0℃下将氨基甲酸苄酯(330μL，2.312mmol)逐滴添加到rac‑(1‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.494mmol)(中间体T)和2M K2CO3(1.7mL，3.4mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液。将反应混合物温热到环境温度并搅拌150分钟。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。分离水层并用EtOAc(50mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至40％EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑
2‑基)‑2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(782mg，98％)。
+
ESI‑MS m/z计算值515.28156，实验值516.8(M+1) ；保留时间：1.27分钟。

[2608] 步骤2：

[2609] 将rac‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.028mmol)和TFA(3mL)的混合物在环境温度下搅拌5分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)中，并且负载到SCX筒(5g)上。将筒用MeOH(20mL)洗涤，并且通过用2M甲醇氨(20mL)洗涤筒来释放化合物。将氨洗涤在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，含有2％NH4OH的0至100％(3:1)EtOH/EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(甲基氨基)乙基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(290mg，68％)。ESI‑MS m/z计算值415.22913，实验值416.4(M+1+ ‑
) ；414.7(M‑1) ；保留时间：1.02分钟。

[2610] 步骤3：

[2611] 将甲醛(2.244mL，37％水溶液，81.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(336.2mg，1.594mmol)依次添加到rac‑(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(甲基氨基)乙基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(290mg，0.698mmol)于THF(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物在氮气流下浓缩。添加EtOAc(10mL)并将混合物用饱和
NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。通过穿过相分离筒来干燥有机相。将液体在真空
中浓缩，以得到rac‑(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(二甲基氨基)乙基)吡啶‑‑
4‑基)氨基甲酸苄酯(304mg，99％)。ESI‑MS m/z计算值429.24478，实验值428.7(M‑1)；保留时间：1.08分钟。

[2612] 步骤4：

[2613] 将rac‑(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(二甲基氨基)乙基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(305mg，0.696mmol)和碳负载钯(100mg，10％w/w，0.094mmol)于EtOH(10mL)中的悬浮液抽空并用氮气(x 3)，然后用氢气(x 3)再填充并在环境温度下搅拌1小
时。将氢气气氛替换为N2，并将混合物通过预润湿的硅藻土筒过滤，用MeOH(15mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，含有2％NH4OH的0至100％(3:1)EtOH/
EtOAc/庚烷)纯化，得到rac‑2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑(二甲基氨基)乙基)‑
吡啶‑4‑胺(151mg，73％)。ESI‑MS m/z计算值295.20798，实验值294.5(M‑1) ；保留时间：
0.85分钟。

[2614] 中间体CA

[2615] 2‑(乙硫基)吡啶‑4‑胺

[2616]

[2617] 步骤1：

[2618] 将2‑氯吡啶‑4‑胺(2g，15.56mmol)和乙烷硫醇钠(3.15g，29.96mmol)于NMP(20mL)中的搅拌混合物在120℃下加热65小时。将反应冷却到环境温度并在水和EtOAc之间分配。将层分离，并用EtOAc(x 2)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(x 2)、盐水(x 2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(180g SiO2，0至100％EtOAc/己烷)纯化，
1
得到浅黄色固体的2‑(乙硫基)吡啶‑4‑胺(1.847g，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84(d,J＝5.6Hz,1H),6.33(d,J＝1.9Hz,1H),6.24(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.98(s,2H),3.00
(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值154.05647，实验值155.1
+
(M+1) ；保留时间：0.54分钟。

[2619] 中间体CB

[2620] 1‑溴‑4‑(二氟甲基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯

[2621]

[2622] 步骤1：

[2623] 在‑10℃下将DAST(24.4g，20mL，151.38mmol)添加到4‑溴‑2‑氟‑3‑甲氧基苯甲醛(14g，60.077mmol)于DCM(75mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物用冰冷的水和固体NaHCO3的混合物淬灭。分离水相并且用DCM(250mL)萃取。将合
并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法
(SiO2，20至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈绿色油的1‑溴‑4‑(二氟甲基)‑3‑氟‑2‑甲氧基苯
1
(12.6g，82％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.34‑7.07(m,J＝
107.8Hz,2H),3.91(s,3H)ppm.

[2624] 中间体CC

[2625] (3aR,6aS)‑5‑(2‑氯乙基)六氢‑1H‑呋喃并[3,4‑c]吡咯

[2626]

[2627] 步骤1：

[2628] 将1‑溴‑2‑氯乙烷(1.35mL，16.29mmol)添加到(3aR,6aS)‑六氢‑1H‑呋喃并[3,4‑c]吡咯(900mg，7.954mmol)和K2CO3(1.67g，12.08mmol)于丙酮(16mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有0.5％NH4OH的0至100％(3:1)EtOAc/EtOH/庚烷)纯化，得到呈黄色油的(3aR,
1
6aS)‑5‑(2‑氯乙基)六氢‑1H‑呋喃并[3,4‑c]吡咯(929mg，67％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ
3.77‑3.73(m,2H),3.59‑3.55(m,4H),2.81(d,J＝5.1Hz,4H),2.77(t,J＝6.9Hz,2H),2.35
(d,J＝5.1Hz,2H)ppm.

[2629] 中间体CD

[2630] 甲磺酸(1r,3r)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁酯

[2631]

[2632] 步骤1：

[2633] 在氮气下在0℃下将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(1.3mL，5.661mmol)分2份逐滴添加到(1r,3r)‑环丁烷‑1,3‑二醇(500mg，5.675mmol)和Et3N(1.35mL，9.686mmol)于DCM(15mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时。添加另外量的三氟甲磺酸叔丁基
二甲基甲硅烷酯(0.5mL，2.177mmol；然后0.25mL，1.089mmol)，并将反应混合物在氮气下在
0℃下搅拌1小时，然后搅拌30分钟。将混合物通过添加水(15mL)来淬灭，用DCM(5mL)稀释并在氮气下在0℃下剧烈搅拌30分钟。使有机相通过相分离器筒，并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的(1r,3r)‑3‑((叔丁基
1
二甲基甲硅烷基)氧基)环丁‑1‑醇(218mg，19％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ4.58(p,J＝
6.2Hz,1H),4.53‑4.46(m,1H),2.22(dd,J＝6.2,5.0Hz,4H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)ppm；
未观察到OH醇。

[2634] 步骤2：

[2635] 在0℃下将MsCl(160μL，2.067mmol)添加到(1r,3r)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁‑1‑醇(218mg，1.077mmol)和Et3N(450μL，3.229mmol)于DCM(9mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在16小时内在氮气下缓慢温热到环境温度。将混合物用水(15mL)和DCM(5mL)稀释并剧烈搅拌30分钟。使有机相通过相分离器筒，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油的甲磺酸(1r,3r)‑3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁酯(302mg，85％)。
1
HNMR(500MHz,氯仿‑d)δ5.18(tt,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.57(tt,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.98
(s,3H),2.63‑2.53(m,2H),2.39(dddd,J＝13.9,6.9,3.4,1.2Hz,2H),0.88(s,9H),0.04(s,
6H)ppm.

[2636] 中间体CE

[2637] (2‑碘乙氧基)三异丙基硅烷

[2638]

[2639] 步骤1：

[2640] 在10分钟内将TIPSCl(16.0mL，75.52mmol)逐滴添加到在冰浴中冷却的2‑碘乙醇(10g，58.15mmol)和咪唑(5.2g，76.38mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中。将混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌另外的1小时45分钟，此时形成悬浮液。将混合物在水(40mL)与MTBE(20mL)之间分配。分离有机层并通过硅胶垫过滤，用庚烷洗涤。将滤液在真空
1
中浓缩，以得到呈浅黄色油的(2‑碘乙氧基)三异丙基硅烷(22.05g，87％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ3.88(t,J＝6.1Hz,2H),3.32(t,J＝6.1Hz,2H),1.16‑0.87(m,21H)ppm.

[2641] 使用与中间体CE中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用叔丁基氯二甲基硅烷代替TIPSCl：

[2642]

[2643] 使用与中间体29中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用叔丁基氯二甲基硅烷代替TIPSCl，并且在环境温度下进行反应：

[2644]

[2645]

[2646] 中间体CH

[2647] (R)‑2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)丙‑1‑醇

[2648]

[2649] 步骤1：

[2650] 将碳酸钾(11g，79.591mmol)添加到2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷(4g，40.351mmol)、(S)‑2‑氯丙酸甲酯(4.95g，40.392mmol)和碘化钾(0.5g，3.0120mmol)于乙腈(50mL)中的悬浮液中。将混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(25mL)之间分配。将有机层分离并用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓
1
缩，以得到呈黄色油的(R)‑2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)丙酸甲酯(5.1g，61％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ4.79‑4.71(m,4H),3.70(s,3H),3.44(d,J＝7.2Hz,4H),2.99(q,J＝
6.9Hz,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)ppm.

[2651] 步骤2：

[2652] 在‑78℃下，将2M LiAlH4(7.5mL，2M于THF中，15.0mmol)缓慢添加到(R)‑2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)丙酸甲酯(1.5g，7.289mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应在‑78℃下搅拌1小时。通过添加十水硫酸钠将混合物在‑78℃下淬灭。将混合物在6小时内温热到环境温度，并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩，以得到在静止时固化的呈无色油的(R)‑2‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)丙‑1‑醇(620mg，1
49％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ4.74(d,J＝11.4Hz,4H),3.49(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),
3.40‑3.31(m,5H),2.32‑2.25(m,1H),2.08‑1.90(br s,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.

[2653] 使用与中间体CH中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中使用(R)‑2‑氯丙酸甲酯替代(S)‑2‑氯丙酸甲酯：

[2654]

[2655]

[2656] 中间体CJ

[2657] 4‑甲基苯磺酸(S)‑1‑甲氧基丙‑2‑酯

[2658]

[2659] 步骤1：

[2660] 将TsCl分批添加到在冰浴中冷却的(S)‑1‑甲氧基丙‑2‑醇于吡啶(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物逐步温热到环境温度，并且搅拌过夜。将混合物在1M HCl(10mL)与DCM(10mL)之间分配。将有机相分离，并且用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤，通过相分离器筒，并且将滤液在真空中浓缩，以得到4‑甲基苯磺酸(S)‑1‑甲氧基丙‑2‑酯(231mg，85％)。
1
H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.75(m,2H),7.53‑7.44(m,2H),4.67(qdd,J＝6.4,5.8,
3.7Hz,1H),3.41‑3.29(m,2H),3.14(s,3H),2.43(d,J＝0.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H)
ppm.

[2661] 中间体CK

[2662] 3‑溴‑6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶

[2663]

[2664] 步骤1：

[2665] 在0℃下在密封管中将甲醇钠(20mL，25％w/v于MeOH中的溶液，92.552mmol)添加到3‑溴‑2‑氯‑6‑甲基吡啶(8g，38.747mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈无色油的
1
3‑溴‑2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶(5.5g，70％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.82(d,J＝7.7Hz,
1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),3.88(s,3H),2.35(s,3H)ppm。ESI‑MS m/z计算值200.9789，实+
验值202.01(M+1) ；保留时间：1.69分钟。

[2666] 步骤2：

[2667] 在环境温度下，将KMnO4(13g，82.261mmol)添加到3‑溴‑2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶(5.5g，27.221mmol)于叔丁醇(150mL)和水(300mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃下加热16小时。通过添加1M HCl水溶液(80mL)将反应混合物淬灭。将所得混合物搅拌30分
钟，过滤，并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将母液用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用
0.5N NaOH水溶液(2x 100mL)洗涤。收集水层，通过添加12N HCl水溶液酸化并用DCM(2x 
100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到
1
呈白色固体的5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲酸(3.1g，49％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.27(br s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计
+
算值230.9531，实验值232.0(M+1) ；保留时间：1.34分钟。

[2668] 步骤3：

[2669] 将碳酸钠(1.5g，14.153mmol)添加到5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲酸(3g，12.929mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中。添加甲基碘(3.8760g，1.7mL，27.308mmol)并将混合物在环境温度下搅拌16小时。通过添加冰冷的水(50mL)淬灭反应混合物。将水相用乙
酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲酸甲酯(2.02g，
1
64％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,
+
3H),3.87(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值244.9688，实验值246.1(M+1) ；保留时间：3.21分钟。

[2670] 步骤4：

[2671] 在‑78℃下将二异丁基氢化铝(14mL，25％w/v于甲苯中的溶液，24.610mmol)添加到5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲酸甲酯(2g，8.128mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。通过添加饱和酒石酸钠水溶液(50mL)将反应混合物淬灭。
将混合物搅拌30分钟，然后用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在
1
真空中浓缩，以得到呈白色固体的(5‑溴‑6‑甲氧基‑2‑吡啶基)甲醇(1.62g，91％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(t,J＝11.8Hz,
1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.89(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值216.9738，实验值218.0(M++
1) ；保留时间：2.93分钟。

[2672] 步骤5：

[2673] 将MnO2(8g，92.021mmol)添加到(5‑溴‑6‑甲氧基‑2‑吡啶基)甲醇(1.6g，7.3378mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反
应混合物过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲醛
1
(1.22g，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.88(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝
7.7Hz,1H),4.03(s,3H)ppm.

[2674] 步骤6：

[2675] 在‑20℃下，将DAST(1.9740g，1.5mL，12.246mmol)缓慢添加到5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑甲醛(1.2g，5.5547mmol)于DCM(30.000mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。通过添加冰水将反应混合物淬灭。通过添加固体碳酸氢钠将溶液的pH调节至8‑10。收集有机相，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，100％己烷)纯化，得到呈浅黄色油的3‑溴‑6‑(二氟甲基)‑2‑甲氧基吡啶
1
(900mg，65％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),
7.03‑6.75(m,1H),3.96(s,3H)ppm.

[2676] 中间体CL

[2677] 3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑1H‑吡唑‑4‑胺

[2678]

[2679] 步骤1：

[2680] 在0℃下在1小时内将甲磺酰氯(66.6g，45mL，581.4mmol)逐滴添加到3‑甲基‑4‑硝基‑1H‑吡唑(50g，385.52mmol)和Et3N(79.86g，110mL，789.21mmol)于DCM(1.5L)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加饱和氯化铵溶液(1L)将混合物淬灭。分离水并用DCM(3x500mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑(82g，
1
100％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.74(s,1H),3.45(s,3H),2.64(d,J＝0.5Hz,3H)ppm.

[2681] 步骤2：

[2682] 将Zn(64g，8.972mL，978.74mmol)在30分钟内分批添加到3‑甲基‑1‑(甲基磺酰基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑(55g，254.64mmol)和氯化铵(52g，33.987mL，972.12mmol)于THF(1L)和水(500mL)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(3x500mL)洗涤。将水层分离并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和己烷(1:1)的混合物研磨所得黄色固体。将固体过滤并干燥，以得到呈黄色固体的3‑甲基‑1‑(甲磺酰基)‑1H‑吡
1
唑‑4‑胺(41.6g，89％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.23(s,1H),4.39(s,2H),3.23(s,3H),
2.13(s,3H)ppm.

[2683] 中间体CM

[2684] rac‑2‑甲基‑5‑(四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑3‑胺

[2685]

[2686] 步骤1：

[2687] 将5‑溴‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶(5g，23.0mmol)和呋喃‑3‑基硼酸(2.85g，25.3mmol)溶解于1,4‑二噁烷(75mL)中并用氮气吹扫若干分钟。在吹扫期间，添加2M碳酸钠溶液(20mL)，随后添加Pd(PPh3)4(2.7g，2.34mmol)。将烧瓶密封并将反应在沙浴中在80℃下加热
3小时。将反应混合物冷却，并且将溶剂在真空中去除。将残余物在水与二氯甲烷之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有
10％甲醇的0至100％二氯甲烷/二氯甲烷；然后SiO2，含有5％甲醇的0至100％二氯甲烷/二
1
氯甲烷)纯化，得到呈白色固体的5‑(呋喃‑3‑基)‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶(1.8g，31％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(s,1H),7.84(t,J
＝1.7Hz,1H),7.25‑7.10(m,1H),2.73(s,3H)ppm.

[2688] 步骤2：

[2689] 将5‑(呋喃‑3‑基)‑2‑甲基‑3‑硝基吡啶(1.8g，8.82mmol)溶解于经10％Pd/C(500mg)和PtO2(500mg)处理的甲醇(100mL)中。将混合物置于钢弹中并经受250psi氢气12小时。在反应过程中，反应结束时的压力降低了约75‑80psi。分离产物和起始材料的粗混合物。添加新部分的催化剂，并且在250psi氢气下继续氢化。从初始压力注意到压力降低
50psi。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。将滤液在真空中浓缩。将残余物与氯仿共沸，以得到含有约10％氯仿的rac‑2‑甲基‑5‑(四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑3‑胺(1.7g，
1
86％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),4.90(s,
2H),4.17‑3.98(m,2H),3.98‑3.81(m,1H),3.71(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.40‑3.25(m,1H),
2.48‑2.28(m,1H),2.41(s,3H),1.95(dq,J＝12.4,7.8Hz,1H)ppm.

[2690] 中间体CN

[2691] 1‑((1s,3s)‑3‑氟环丁基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑胺

[2692]

[2693] 步骤1：

[2694] 在20分钟内将DIAD(1.773g，1.726mL，8.767mmol)添加到在冰浴中冷却的三苯基磷酸酯(2.299g，8.767mmol)、3‑硝基‑1H‑1,2,4‑三唑(1g，8.767mmol)和3‑氟环丁醇(877.5mg，9.740mmol)于THF(6.5mL)中的搅拌混合物中。去除冰浴并将反应混合物在60℃
下加热5小时30分钟。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，10％至50％
EtOAc/庚烷)纯化，得到1‑((1s,3s)‑3‑氟环丁基)‑3‑硝基‑1H‑1,2,4‑三唑(816mg)，其含有
1
一些3‑硝基‑1H‑1,2,4‑三唑，并且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.97(s,1H),5.05(dp,J＝56.3,6.6Hz,1H),4.75(qd,J＝8.9,1.8Hz,1H),3.03
(tdd,J＝14.0,8.6,5.1Hz,2H),2.81‑2.66(m,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值186.0553，实验值+
187.12(M+1) ；保留时间：0.61分钟。

[2695] 步骤2：

[2696] 在氢气气氛下将1‑((1s,3s)‑3‑氟环丁基)‑3‑硝基‑1H‑1,2,4‑三唑(816mg，4.384mmol)和PtO2(80mg，0.3523mmol)于MeOH(5mL)、AcOH(1mL)和EtOAc(1mL)中的混合物
搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。通过柱色谱法(40g SiO2，0至20％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的1‑((1s,3s)‑3‑氟环丁基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑胺(105mg，经2个步骤
1
15％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.01(s,1H),5.33(s,2H),5.07‑4.82(m,1H),4.38‑4.25(m,1H),2.90‑2.74(m,2H),2.72‑2.55(m,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值156.08113，实验值
+
157.06(M+1) ；保留时间：0.28分钟。

[2697] 中间体CO

[2698] 3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑胺

[2699]

[2700] 步骤1：

[2701] 将一水合肼(4.59g，4.5mL，59.598mmol)添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(10g，49.992mmol)于甲醇(140mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在65℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度，用二氯甲烷(50mL)稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈淡棕色固体的4‑溴‑2‑(1‑亚肼基乙基)吡啶(10.66g，100％)，其不经进一步纯化即用于
1
下一步骤中。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),5.62(br s,2H),2.23(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值212.9902，实
+
验值214.1(M+1) ；保留时间：1.08分钟。

[2702] 步骤2：

[2703] 将(活化)二氧化锰(12g，117.33mmol)添加到4‑溴‑2‑(1‑亚肼基乙基)吡啶(10.66g，49.798mmol)于氯仿(100mL)中的搅拌溶液中，并将反应在62℃下加热过夜。将混合物冷却到环境温度，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。将母液在真空中浓缩，以得到
1
呈淡棕色固体的5‑溴‑3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶(10.28g，97％)。H NMR
(300MHz,氯仿‑d)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.84‑7.76(m,1H),6.99(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),+
2.59(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值210.9745，实验值212.0(M+1) ；保留时间：2.07分钟。

[2704] 步骤3：

[2705] 将氮气鼓泡通过1,4‑二噁烷(75mL)氮气持续15分钟。将碳酸铯(12.3g，37.751mmol)、5‑溴‑3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶(4g，18.845mmol)、xantphos(1.30g，2.2467mmol)、二苯基甲亚胺(4.4280g，4.1mL，24.433mmol)和乙酸钯(230mg，
1.0245mmol)依次添加到烧瓶中。将反应混合物在85℃下加热过夜。将混合物冷却到环境温度，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯冲洗。将母液在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0至
40％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的N‑(3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑基)‑
1
1,1‑二苯基甲亚胺(5.49g，93％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.56‑7.40(m,3H),7.36‑7.28(m,3H),7.16(d,J＝6.2Hz,2H),6.82(d,J
＝1.2Hz,1H),6.40(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),2.47(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值312.1375，
+
实验值313.2(M+1) ；保留时间：2.04分钟。

[2706] 步骤4：

[2707] 将乙酸钠(3.84g，46.810mmol)和盐酸羟胺(2.52g，36.264mmol)依次添加到N‑(3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(5.49g，17.575mmol)于甲醇(175mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。通过添加氢氧化铵水溶液将溶液的pH调节到7‑8。添加硅胶并将反应混合物在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50至
100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈粉色固体的3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶‑5‑胺
1
(2.52g，97％)。H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.56(d,J＝7.0Hz,1H),6.52(dd,J＝7.6,2.3Hz,
1H),6.42(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),5.89(s,2H),2.31(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
148.0749，实验值149.2(M+1) ；保留时间：0.92分钟。

[2708] 使用与中间体CO中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略步骤1和2。步骤3的起始材料，6‑溴‑1‑甲基‑1H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶在环境温度下在存在甲基碘的情况下，使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M于THF中的溶液)作为碱以及
DMSO作为溶剂通过6‑溴‑1H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶的甲基化以11％收率制备：

[2709]

[2710] 使用与中间体CO中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略步骤1和2。使用6‑溴‑[1,2,3]三唑并[1,5‑a]吡啶代替5‑溴‑3‑甲基‑[1,2,3]三唑并[1,5‑aa]吡啶作为步骤3的起始材料：

[2711]

[2712] 中间体CR

[2713] 4‑氨基‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑甲酰胺

[2714]

[2715] 步骤1：

[2716] 将氰酸钠(7.68g，118.14mmol)于水(25mL)中的溶液添加到3‑甲基‑4‑硝基‑1H‑吡唑(10g，78.678mmol)于乙酸(150mL)和水(25mL)中的混合物。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。添加另外量的氰酸钠(5.11g，78.607mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌18小时。
将混合物用水稀释，并且过滤形成的固体。将固体在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分
配。将水相分离并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的3‑甲基‑4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑甲酰胺
1
(7.43g，55％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.88(s,1H),7.08(br s,1H),5.58(br s,1H),
2.58(s,3H)ppm.

[2717] 步骤2：

[2718] 在氮气下将碳负载钯(1.15g，0.5403mmol)添加到3‑甲基‑4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑甲酰胺(7.43g，43.237mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液中。将氢气鼓泡通过溶液5分钟，并且将反应混合物在氢气气氛(气球)下在环境温度下搅拌过夜。将混合物在硅藻土上过滤，用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。在氮气气氛下，将碳负载钯(1.15g，0.5403mmol)添加到溶液中。
将氢气鼓泡通过溶液5分钟。将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将混合物在硅藻土垫上过滤，用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。将母液在真空中浓缩，以得到呈粉色固体的4‑氨基‑3‑甲基‑
1
1H‑吡唑‑1‑甲酰胺(5.77g，94％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.61(s,1H),6.86(br s,1H),
5.06(br s,1H),2.98(br s,2H),2.20(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值140.0698，实验值
+
141.2(M+1) ；保留时间：0.27分钟。

[2719] 中间体CS

[2720] rac‑2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑甲氧基乙基)吡啶‑4‑胺

[2721]

[2722] 步骤1：

[2723] 将NaOH(22mL，1M水溶液，22.0mmol)、甲基碘(2.964g，1.3mL，20.882mmol)和t
Bu4NBr(350mg，1.0857mmol)依次添加到1‑(4‑硝基吡啶‑2‑基)乙烷‑1,2‑二醇(2g，
10.861mmol)于氯仿(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将水相
分离并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体的rac‑2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基吡啶‑2‑基)乙‑
1
1‑醇(490mg，23％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.83(d,J＝5.32Hz,1H),8.23(d,J＝1.76Hz,
1H),7.93‑7.92(m,1H),5.03(s,1H),4.13‑4.07(m,1H),3.78‑3.74(m,1H),3.68(s,1H),
3.39(s,3H)ppm.

[2724] 步骤2：

[2725] 将TBSCl(600mg，3.981mmol)添加到rac‑2‑甲氧基‑1‑(4‑硝基吡啶‑2‑基)乙‑1‑醇(400mg，2.018mmol)、咪唑(400mg，5.876mmol)和DMAP(25mg，0.205mmol)于DCM(13mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在水与DCM之间分配。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的rac‑2‑(1‑((叔丁基二甲1
基甲硅烷基)氧基)‑2‑甲氧基乙基)‑4‑硝基吡啶(595mg，94％)。HNMR(400MHz,氯仿‑d)δ
8.81(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝
6.0,3.7Hz,1H),3.69(dd,J＝10.2,3.8Hz,1H),3.61(dd,J＝10.1,6.0Hz,1H),3.35(s,3H),
0.93(s,9H),0.13(s,3H),0.01(s,3H)ppm.

[2726] 步骤3：

[2727] 将rac‑2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑甲氧基乙基)‑4‑硝基吡啶(3.2g，10.242mmol)于乙醇(100mL)中的溶液脱气5分钟。添加Pd/C(1.6g，10％w/w，
1.317mmol)，并将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土垫过
滤。将母液在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50至70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的rac‑2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑甲氧基乙基)吡啶‑4‑胺(2.6g，90％)。
1
H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.12(d,J＝5.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(dd,J＝5.5,
2.4Hz,1H),4.84(dd,J＝6.9,3.2Hz,1H),4.11(s,2H),3.63(dd,J＝10.3,3.2Hz,1H),3.50
(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),3.34(s,3H),0.90(s,9H),0.09(s,3H),0.03(s,3H)ppm.ESI‑MS 
+
m/z计算值282.1764，实验值283.0(M+1) ；保留时间：1.42分钟。

[2728] 中间体CT

[2729] (R)‑1‑(5‑氨基吡啶‑3‑基)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮

[2730]

[2731] 步骤1：

[2732] 将5‑溴吡啶‑3‑胺(100mg，0.493mmol)、(R)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(70mg，0.546mmol)、碘化铜(14mg，0.074mmol)和N,N'‑二甲基乙二胺(10mg，0.113mmol)于干燥1,
4‑二噁烷(2mL)中的搅拌悬浮液在100℃下加热16小时。将反应混合物过滤并在真空中浓
缩。通过柱色谱法(12g SiO2，含有5％氨的0至30％甲醇/EtOAc)纯化，得到呈油的(R)‑1‑
1
(5‑氨基吡啶‑3‑基)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(38mg，23％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(t,J＝2.3Hz,1H),4.02‑3.94(m,2H),3.84
(brs,1H),3.21(m,2H),2.89(dd,1H),2.50(dd,1H),2.37(s,3H),1.12(dd,J＝6.4,2.3Hz,
+
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值220.1324，实验值221.14(M+1) ；保留时间：0.66分钟。

[2733] 中间体CU

[2734] 2‑(吗啉代甲基)吡啶‑4‑胺

[2735]

[2736] 步骤1：

[2737] 将Boc2O(3.16g，14.479mmol)和DMAP(160mg，1.310mmol)依次添加到4‑氨基吡啶甲酸甲酯(2g，13.145mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物用水(20mL)洗涤，并用DCM(20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的4‑
1
((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(2.51g，75％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.55(d,J＝
5.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(q,J＝2.6Hz,1H),7.13(s,1H),3.99(s,3H),1.52
‑
(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值252.111，实验值251.01(M‑1) ；保留时间：0.71分钟。

[2738] 步骤2：

[2739] 在氮气气氛下在10分钟内将LiAlH4(6.3mL，1M于THF中，6.3mmol)的溶液添加到4‑((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯(795mg，3.14mmol)于二乙醚(30mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。小心地添加水(1mL)和2N NaOH(0.24mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。添加Na2SO4并将混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩，以得
1
到(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(649mg，90％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.38‑7.32(m,1H),7.13(dd,J＝5.6Hz,2.1Hz,1H),6.78(br s,1H),4.69
+
(s,2H),1.52(s,9H)ppm；未观察到OH醇。ESI‑MS m/z计算值224.1161，实验值225.2(M+1) ；
保留时间：1.38分钟。

[2740] 步骤3：

[2741] 在0℃下在5分钟内将甲磺酰氯(444mg，0.3mL，3.87mmol)添加到(2‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(649mg，2.81mmol)和DIPEA(1.11g，1.5mL，8.61mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并用EtOAc(2x 50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到甲
1
磺酸(4‑((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲酯(887mg，78％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ
8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.45‑7.41(m,1H),7.38‑7.32(m,1H),6.76(br s,1H),5.26(s,2H),+
3.08(s,3H),1.52(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值302.09，实验值303.1(M+1) ；保留时间：
1.57分钟。

[2742] 步骤4：

[2743] 将吗啉(2.99g，3mL，34.4mmol)和K2CO3(6.7g，48.47mmol)依次添加到甲磺酸(4‑((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲酯(5g，16.537mmol)于MeCN(90mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时。添加水(500mL)，并将混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，50至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的(2‑(吗啉代甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯
1
(706mg，14％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),
7.27‑7.22(m,1H),6.67(br s,1H),3.76‑3.69(m 4H),3.59(s,2H),2.56‑2.46(m,4H),1.52+
(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值293.1739，实验值294.2(M+1) ；保留时间：1.47分钟。

[2744] 步骤5：

[2745] 将HCl(8mL，4M于1,4‑二噁烷中，32mmol)添加到(2‑(吗啉代甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(706mg，2.334mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色胶的2‑(吗啉代甲基)吡啶‑4‑胺(盐酸盐(x 2))(618mg，1
97％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.36(br s,2H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(d,J＝
2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),4.42(br s,2H),4.18‑3.72(m,6H),3.18(br s,
+
4H)ppm.ESI‑MS m/z计算值193.1215，实验值194.2(M+1) ；保留时间：0.31分钟。

[2746] 使用与中间体CU中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤4中分别使用3,3‑二氟吡咯烷(盐酸盐)和吡咯烷代替吗啉作为胺：

[2747]

[2748] 中间体CX

[2749] (S)‑3‑((4‑氨基吡啶‑2‑基)甲基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯

[2750]

[2751] 步骤1：

[2752] 在氮气下将碘(1g，3.94mmol)添加到含有干燥锌粉(10g，152.93mmol)(通过在真空下加热干燥)的烧瓶中。然后在高真空下用热风枪加热烧瓶10分钟。将混合物冷却到0℃，然后添加TMSCl(428mg，0.5mL，3.93mmol)。将(2R)‑2‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑碘‑丙酸甲酯(8.6g，26.129mmol)于脱气DMF(25mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。将反应在环境温度下搅拌90分钟。然后添加2‑溴‑4‑氯‑吡啶(5g，25.982mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.82g，2.59mmol)于脱气DMF(25mL)中的溶液，并将混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物通过添加水
(500mL)淬灭并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中
浓缩。通过快速色谱法(40gSiO2，10至20％EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)
1
氨基)‑3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)丙酸甲酯(3.8g，46％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.47(d,J＝
5.0Hz,1H),7.46‑7.38(m,2H),7.29(d,J＝8.16Hz,1H),4.48‑4.43(m,1H),3.61(s,3H),
3.17‑3.12(m,1H),3.05‑2.99(m,1H),1.31(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值314.1033，实验值+
315.31(M+1) ；保留时间：1.78分钟。

[2753] 步骤2：

[2754] 将氨基甲酸苄酯(870mg，5.755mmol)、(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)丙酸甲酯(1.5g，4.765mmol)和Cs2CO3(3.1g，9.514mmol)于1,4‑二噁烷中的混合物用氮气脱气30分钟。在氮气气氛下依次添加XPhos(340mg，0.7132mmol)和Pd2(dba)3(440mg，0.481mmol)。将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体的(S)‑
3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.7g，
1
81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.21(s,1H),8.29(d,J＝5.52Hz,1H),7.44‑7.33(m,6H),
7.28(d,J＝5.48Hz,1H),7.21(d,J＝8.12Hz,1H),5.18(s,2H),4.48‑4.42(m,1H),3.57(d,J
＝7.76Hz,3H),3.06‑3.01(m,1H),2.96‑2.91(m,1H),1.32(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
429.19，实验值430.3(M+1) ；保留时间：1.98分钟。

[2755] 步骤3：

[2756] 在0℃下将NaBH4(800mg，21.146mmol)分批添加到(S)‑3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(3g，6.98mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，50至70％EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑3‑羟基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，43％)。ESI‑MS m/z计算值401.1951，实验值402.43(M+1+
) ；保留时间：1.55分钟。

[2757] 步骤4：

[2758] 将HCl(5mL，4M于1,4‑二噁烷中，20mmol)添加到(S)‑(1‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)‑3‑羟基丙‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.91mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并在真空中浓缩。将Na2CO3(310mg，2.92mmol)和氯乙酰氯(0.3mL，3.77mmol)依次添加到残余物于DCM(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(2x 50mL)t
萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将KOBu(980mg，8.733mmol)添加到残余物于IPA(10mL)和DCM(10mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热
2小时。将混合物在真空中浓缩，用水(50mL)稀释，并用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，2％MeOH/DCM)纯化，得到(S)‑(2‑((5‑氧代吗啉‑3‑基)甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(550mg，54％)。ESI‑MS m/z+
计算值341.1376，实验值342.39(M+1) ；保留时间：1.41分钟。

[2759] 步骤5：

[2760] 将BH3.THF(9mL，1M于THF中的溶液，9mmol)添加到(S)‑(2‑((5‑氧代吗啉‑3‑基)甲基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(500mg，1.46mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下加热2小时，然后用MeOH(5mL)淬灭，并在70℃下再次加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将Na2CO3(470mg，4.435mmol)和Boc2O(475mg，0.5mL，2.176mmol)依次添加到溶解于DCM(10mL)和水(10mL)中的残余物的混合物中。将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30％至50％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)‑3‑((4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(180mg，29％)。ESI‑MS m/z计算值
+
427.2107，实验值428.47(M+1) ；保留时间：1.52分钟。

[2761] 步骤6：

[2762] 将Pd/C(50mg，20％w/w，0.094mmol)添加到(S)‑3‑((4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(160mg，0.374mmol)于EtOAc(5mL)中的脱气溶液中。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色粘性固体的(S)‑3‑((4‑氨基吡啶‑2‑基)甲基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯+
(102mg，68％)。ESI‑MS m/z计算值293.1739，实验值294.21(M+1) ；保留时间：1.71分钟。

[2763] 使用与中间体CX中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤5与6之间进行步骤2：

[2764]

[2765] 中间体CZ

[2766] 4‑((5‑氨基吡啶‑2‑基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯

[2767]

[2768] 步骤1：

[2769] 将TMSCl(171.20mg，0.2mL，1.576mmol)和1,2‑二溴乙烷(436mg，0.2mL，2.321mmol)添加到活化锌粉(1g，15.293mmol)于DMA(4mL)中的溶液中。将反应混合物在氩
气气氛下在环境温度下搅拌10分钟。添加4‑(碘甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(3.2g，
9.841mmol)于DMA(10mL)中的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将所得
混合物添加到2,5‑二溴吡啶(1.2g，5.066mmol)、Pd(dppf)Cl2(360mg，0.492mmol)和CuI
(100mg，0.525mmol)于DMA(10mL)中的脱气混合物中。将反应在100℃下加热2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。收集滤液并且用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，10至15％EtOAc/己烷)纯化，得到4‑((5‑溴吡啶‑2‑基)
1
甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(700mg，20％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.60(d,J＝2.12Hz,
1H),7.95‑7.92(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),3.90‑3.87(m,2H),2.64‑2.62(m,4H),1.87‑
1.86(m,1H),1.50(d,J＝12.84Hz,2H),1.38(s,9H),1.08‑1.00(m,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算+
值354.0943，实验值355.1(M+1) ；保留时间：3.17分钟。

[2770] 步骤2：

[2771] 在氮气气氛下将氨基甲酸苄酯(460mg，3.043mmol)、Cs2CO3(1.6g，4.91mmol)、Pd2(dba)3(185mg，0.202mmol)和XPhos(190mg，0.398mmol)依次添加到4‑((5‑溴吡啶‑2‑基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(700mg，1.97mmol)于1,4‑二噁烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤。将混合物在EtOAc(250mL)与水(80mL)之间分配。将有机相分离并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，45至50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的4‑((5‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁
1
酯(360mg，43％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.88(s,1H),8.53(s,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,
1H),7.41‑7.34(m,5H),7.15(d,J＝8.48Hz,1H),5.16(s,2H),3.90‑3.86(m,2H),2.63‑2.56(m,4H),1.84‑1.83(m,1H),1.52‑1.45(m,2H),1.37(s,9H),0.88‑0.81(m,2H)ppm.ESI‑MS +
m/z计算值425.2315，实验值426.3(M+1) ；保留时间：3.04分钟。

[2772] 步骤3：

[2773] 将Pd/C(175mg，10％w/w，0.164mmol)添加到4‑((5‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(350mg，0.822mmol)于EtOH(8mL)和EtOAc(8mL)的混合物中的脱气溶液中。将反应混合物在环境温度下在氢气气氛下搅拌18小时。将混合物通过硅藻
土垫过滤。收集滤液并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，25至30％EtOAc/己烷)纯化，
1
得到4‑((5‑氨基吡啶‑2‑基)甲基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(160mg，66％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84(s,1H),6.83(s,2H),5.03(s,2H),3.87(d,J＝10.6Hz,2H),2.69‑2.62(m,
2H),2.44‑2.42(m,2H),1.77(s,1H),1.51‑1.48(m,2H),1.37(s,9H),1.08‑0.86(m,2H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值291.1947，实验值292.28(M+1) ；保留时间：1.47分钟。

[2774] 中间体DA

[2775] (1‑(6‑氨基嘧啶‑4‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯

[2776]

[2777] 步骤1：

[2778] 将己烷‑2,5‑二酮(18g，18.5mL，157.7mmol)和PTSA(1.5g，7.88mmol)依次添加到6‑氯嘧啶‑4‑胺(10g，77.19mmol)于甲苯(200mL)中的溶液中。将侧面装有Dean‑Stark设备的反应混合物加热到回流过夜并在真空中浓缩。将材料溶于EtOAc(500mL)中并用水
(200mL)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，
1
10至15％EtOAc/己烷)纯化，得到4‑氯‑6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶(10g，62％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.05(s,1H),7.83(s,1H),5.91(s,2H),2.21(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z+
计算值207.05，实验值208.31(M+1) ；保留时间：1.894分钟。

[2779] 步骤2：

[2780] 在0℃下将NaH(3.89g，60％w/w，97.26mmol)添加到2‑((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(13g，48.63mmol)于DMF(210mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。逐滴添加4‑氯‑6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶(10g，48.15mmol)于DMF(30mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌1小时，并且在EtOAc(500mL)与水(200mL)之间分配。将有机萃
取物分离，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，30％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)‑2‑((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙
1
酯(12.5g，59％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.10(s,1H),7.68(s,1H),7.64‑7.62(m,2H),
7.56‑7.55(m,3H),7.50‑7.48(m,1H),7.45‑7.41(m,2H),7.23‑7.21(m,2H),5.92(s,2H),
5.25(s,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),2.21(s,6H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计
+
算值438.20，实验值439.42(M+1) ；保留时间：2.03分钟。

[2781] 步骤3：

[2782] 在0℃下将4M HCl(14.5mL，于1,4‑二噁烷中的溶液，58mmol)添加到2‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)‑2‑((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(12.5g，28.5mmol)于1,4‑二噁烷(250mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并在真空中浓缩。
在0℃下将Et3N(14mL，100.44mmol)和Boc2O(12.35g，56.587mmol)依次添加到残余物于DCM(200mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物用水(200mL)洗涤。将水相用DCM(400mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，
10％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)
1
嘧啶‑4‑基)乙酸乙酯(7.5g，70％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.14(s,1H),7.83‑7.81(m,
1H),7.61(s,1H),5.91(s,2H),5.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.17‑4.12(m,2H),2.18(s,6H),1.37
+
(s,9H),1.15(t,J＝7.08Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值374.1954，实验值375.41(M+1)；保留时间：2.02分钟。

[2783] 步骤4：

[2784] 在0℃下将NaBH4(760mg，20.089mmol)分批添加到2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)乙酸乙酯(7.5g，20.03mmol)于THF(100mL)和MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩，并且在EtOAc(300mL)与水(100mL)之间分配。将有机萃取物分离，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，40％EtOAc/己烷)纯化，得到(1‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑
1
4‑基)‑2‑羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6g，90％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.11(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),5.89(s,2H),4.91(t,J＝5.96Hz,1H),4.66‑4.64(m,1H),
3.75‑3.66(m,2H),2.16(s,6H),1.37(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值332.1848，实验值
+
333.45(M+1) ；保留时间：1.69分钟。

[2785] 步骤5：

[2786] 将TBAB(400mg，1.241mmol)和1M NaOH(1.5mL，1.5mmol)依次添加到(1‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)‑2‑羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.406mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌10分钟。添加Me2SO4(332.5mg，0.25mL，2.63mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物在DCM(20mL)与水(10mL)
之间分配。将有机萃取物分离并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到(1‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
1
(60mg，43％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.12(s,1H),7.52(d,J＝7.48Hz,1H),7.43(s,1H),
5.90(s,2H),4.82‑4.81(m,1H),3.63‑3.61(m,2H),3.25(s,3H),2.21(s,6H),1.37(s,9H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值346.2005，实验值347.41(M+1) ；保留时间：1.939分钟。

[2787] 步骤6：

[2788] 将Et3N(544.5mg，0.75mL，5.381mmol)和NH2OH.HCl(2g，28.781mmol)依次添加到(1‑(6‑(2,5‑二甲基‑1H‑吡咯‑1‑基)嘧啶‑4‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，
1.73mmol)于EtOH(15mL)和H2O(3.75mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在100℃下加
热16小时，并且然后通过倾倒到冰冷1M HCl溶液(20mL)中淬灭。用EtOAc(50mL)萃取混合
物。通过添加6M NaOH将水层的pH调节至pH 9‑10，并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩，以得到(1‑(6‑氨基嘧啶‑4‑基)‑2‑甲氧基乙基)氨基甲酸
1
叔丁酯(148mg，29％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.25(s,1H),7.21(d,J＝7.72Hz,1H),6.85(s,2H),6.36(s,1H),4.48‑4.47(m,1H),3.58‑3.54(m,1H),3.49‑3.40(m,1H),3.23(s,3H),+
1.38(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值268.1535，实验值269.2(M+1) ；保留时间：1.698分钟。

[2789] 中间体DB

[2790] 6‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙‑2‑基)哒嗪‑4‑胺

[2791]

[2792] 步骤1：

[2793] 在不锈钢压力容器中，将Et3N(159.72g，220mL，1.578mol)和Pd(dppf)Cl2(26g，35.533mmol)依次添加到6‑氯哒嗪‑4‑胺(50g，385.96mmol)于MeOH(750mL)中的溶液中。装配了CO气缸。将反应混合物用一氧化碳吹扫三次，并将CO气体压力设置为60psi。将混合物在70℃下加热60小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓
缩。通过快速色谱法(3x330g SiO2，含有3％NH4OH的10％MeOH/DCM)纯化，得到5‑氨基哒嗪‑
1
3‑甲酸甲酯(46g，47％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.67‑8.63(m,1H),7.20‑7.16(m,1H),+
6.80(s,2H),3.88(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值153.0538，实验值154.4(M+1)；保留时间：
0.81分钟。

[2794] 步骤2：

[2795] 在0℃下将5‑氨基哒嗪‑3‑甲酸甲酯(500mg，1.633mmol)于THF(40mL)中的悬浮液在氮气下超声处理45分钟，并且然后转移到3M MeMgBr溶液(11mL，于Et2O中的溶液，33mmol)上。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物在0℃下通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭(放热并且剧烈的气体逸出)。将
反应混合物从固体中倾析，并将固体用EtOAc(2x25mL)进一步洗涤。将合并的有机萃取物过滤并在真空中浓缩，以得到呈橙色结晶固体的2‑(5‑氨基哒嗪‑3‑基)丙‑2‑醇(357mg，
1
57％)。H NMR(250MHz,甲醇‑d4)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.6Hz,1H),1.55(s,
6H)ppm；未观察到NH2胺和OH醇。

[2796] 步骤3：

[2797] 在0℃下依次将2,6‑二甲基吡啶(0.117mL，1.01mmol)和TBSOTf(253mg，0.22mL，0.95mmol)添加到2‑(5‑氨基哒嗪‑3‑基)丙‑2‑醇(100mg，0.43mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，用MTBE(5mL)稀释，并且用水(4mL)洗涤。将有机萃取物用干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，含有0.05M NH3的2.5％MeOH/DCM)纯化，得到呈米白色固
1
体的6‑[1‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑1‑甲基‑乙基]哒嗪‑4‑胺(48.7mg，39％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.33(s,2H),1.53
+
(s,6H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值267.1767，实验值268.2(M+1)；保留时间：1.98分钟。

[2798] 中间体DC

[2799] 2‑(3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑胺

[2800]

[2801] 步骤1：

[2802] 在0℃下在5分钟内将氯甲酸苄酯(1.2g，1mL，50％w/w，3.51mmol)添加到2‑溴吡啶‑4‑胺(500mg，2.89mmol)和NaHCO3(490mg，5.83mmol)于水(10mL)和丙酮(25mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后在环境温度搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物在水与EtOAc之间分配。将有机萃取物分离，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，
1
得到(2‑溴吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(600mg，68％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.49(s,
1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.47–7.28(m,6H),5.19(s,2H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值306.00，实验值307.0(M+1) ；保留时间：1.88分钟。

[2803] 步骤2：

[2804] 将四氢呋喃‑3‑酮(2.3g，26.71mmol)于三氯化镧氯化锂络合物(39mL，0.6M于THFt中，23.4mmol)中的溶液在氮气下搅拌1小时。在‑78℃下在单独的烧瓶中将BuLi(41.5mL，
1.7M于戊烷中，70.55mmol)缓慢添加到(2‑溴吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(7.2g，23.442mmol)于THF(432mL)中的溶液中。将反应混合物在‑78℃下搅拌15分钟。然后经由套管添加含制备型酮‑LaCl3.2LiCl溶液的THF。将反应混合物在‑78℃下搅拌15分钟并且然后使其温热到环境温度。将混合物冷却到0℃，然后添加NaHCO3溶液(125mL)。将混合物用EtOAc(3X 250mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，
10％EtOAc/己烷)纯化，得到(2‑(3‑羟基四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(4.52g，+
31％)。ESI‑MS m/z计算值314.1267，实验值315.4(M+1) ；保留时间：2.96分钟。

[2805] 步骤3：

[2806] 在0℃下将2,6‑二甲基吡啶(5mL，42.929mmol)和TBDMSOTf(6mL，26.103mmol)依次添加到(2‑(3‑羟基四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(4.52g，7.190mmol)于DCM(45mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，并添加NaHCO3的溶液(125mL)。将混合物用EtOAc(3X 250mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的(2‑(3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄
1
酯(2.74g，88％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.41(d,J＝6Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),
7.46–7.33(m,6H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),4.15–3.93(m,4H),2.69–2.51(m,1H),2.31–
2.13(m,1H),0.94(s,9H),0.14–‑0.10(m,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值428.2131，实验值
+
429.3(M+1) ；保留时间：5.52分钟。

[2807] 步骤4：

[2808] 在氮气气氛下将Pd‑C(680.1mg，10％w/w，0.639mmol)添加到(2‑(3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(2.74g，6.39mmol)于EtOH(45mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛下在环境温度下搅拌14小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，以得到呈蜡状白色固体的2‑(3‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四
1
氢呋喃‑3‑基)吡啶‑4‑胺(1.81g，92％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.93(d,J＝6Hz,1H),
6.68(d,J＝2Hz,1H),6.37(dd,J＝6,2Hz,1H),6.02(s,2H),4.01–3.87(m,3H),3.87–3.82
(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.13–2.02(m,1H),0.87(s,9H),‑0.07(m,6H)ppm.ESI‑MS m/z计+
算值294.1764，实验值295.2(M+1) ；保留时间：1.84分钟。

[2809] 中间体DD

[2810] 6‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)吡啶‑3‑胺

[2811]

[2812] 步骤1：

[2813] 将异丙烯基硼酸频哪醇酯(6.5g，38.68mmol)、Pd(PPh3)4(2g，1.73mmol)和Cs2CO3(30g，92.07mmol)依次添加到2‑氯‑5‑硝基吡啶(5g，31.53mmol)于1,4‑二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热14小时，并且然后过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2,，5％EtOAc/己烷)纯化，得到5‑硝基‑2‑(丙‑1‑烯‑2‑基)吡啶(3.8g，
1
73％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.34(s,1H),8.56(dd,J＝8,3Hz,1H),7.92(d,J＝8Hz,
1H),6.17(s,1H),5.59(s,1H),2.20(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值164.0586，实验值165.1
+
(M+1) ；保留时间：2.41分钟。

[2814] 步骤2：

[2815] 在0℃下，将m‑CPBA(4g，23.18mmol)分批添加到5‑硝基‑2‑(丙‑1‑烯‑2‑基)吡啶(2.5g，15.229mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物在5至10℃下搅拌9小时。添加饱和NaHCO3溶液，并用DCM(2x 100mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑(2‑甲基环氧乙烷‑1
2‑基)‑5‑硝基吡啶(1.9g，67％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.34(s,1H),8.58‑8.56(m,1H),
7.56(d,J＝8Hz,1H),3.17(s,1H),3.00(s,1H),1.74(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值180.05，+
实验值181.1(M+1) ；保留时间：1.98分钟。

[2816] 步骤3：

[2817] 将1M TBAF(10mL，于THF中的溶液，10mmol)添加到2‑(2‑甲基环氧乙烷‑2‑基)‑5‑硝基吡啶(500mg，2.77mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下加热12小时。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，得到1‑氟‑2‑
1
(5‑硝基吡啶‑2‑基)丙‑2‑醇(160mg，29％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.32(s,1H),8.63‑
8.61(m,1H),7.96(d,J＝8Hz,1H),6.02(s,1H),4.61(t,J＝48Hz,1H),4.59(t,J＝48Hz,
1H),1.43(s,3H)ppm.

[2818] 步骤4：

[2819] 在0℃下将TBSOTf(0.6mL，2.61mmol)逐滴添加到1‑氟‑2‑(5‑硝基吡啶‑2‑基)丙‑2‑醇(250mg，1.249mmol)和2,6‑二甲基吡啶(0.6mL，5.181mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。
将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM(2x 50mL)萃取。
将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)‑5‑硝基吡啶
1
(220mg，56％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.34(s,1H),8.70‑8.67(m,1H),7.91(d,J＝8Hz,
1H),4.78‑4.54(m,2H),1.55(s,3H),0.95(s,9H),0.13(s,6H)ppm.

[2820] 步骤5：

[2821] 在氮气气氛下将Pd/C(80mg，10％w/w，0.075mmol)添加到2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)‑5‑硝基吡啶(200mg，0.636mmol)于EtOH(45mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛下在环境温度下搅拌14小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓
缩。通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，得到6‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧
1
基)‑1‑氟丙‑2‑基)吡啶‑3‑胺(120mg，66％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.85(s,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),6.93‑6.91(m,1H),5.26(br s,2H),4.55‑4.47(m,1H),4.42‑4.35(m,1H),
1.49(s,3H),0.88(s,9H),0.006(s,3H),‑0.024(s,3H)ppm.

[2822] 中间体DE

[2823] 2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)吡啶‑4‑胺

[2824]

[2825] 步骤1：

[2826] 在‑78℃下，将nBuLi(7.59mL，2M于己烷中的溶液，15.197mmol)添加到2,4‑二溴吡啶(3g，12.664mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中。将混合物在‑78℃下搅拌15分钟。添加1‑氟丙‑2‑酮(1.156g，1.1mL，15.19mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，并将混合物在‑78℃下搅拌45分钟。添加饱和NH4Cl溶液并用EtOAc(3x60mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(1x40mL)、盐水(1x40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％
1
EtOAc/己烷)纯化，得到2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑氟丙‑2‑醇(700mg，23％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.9Hz,5.28Hz,1H),
5.81(s,1H),4.65‑4.40(m,2H),3.30(d,J＝2.2Hz,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值232.9852，实+
验值236.0(M+1) ；保留时间：1.5分钟。

[2827] 步骤2：

[2828] 将TBSOTf(5mL，22.698mmol)和2,6二甲基吡啶(1.08mL，9.332mmol)依次添加到2‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑1‑氟丙‑2‑醇(700mg，2.99mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。添加水，并将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x25mL)、盐水(1x25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到4‑溴‑2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑
1
基)吡啶(350mg，34％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝
1.4Hz,1H),7.62(dd,J＝1.68Hz,1H),4.66‑4.48(m,2H),1.52(d,J＝1.84Hz,3H),0.93(s,
+
9H),0.12(d,J＝10.36Hz,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值347.0716，实验值350.0(M+1) ；保留时间：2.15分钟。

[2829] 步骤3：

[2830] 将氨基甲酸苄酯(249mg，1.647mmol)和Cs2CO3(640mg，1.9643mmol)依次添加到4‑溴‑2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)吡啶(350mg，1.005mmol)于1,4‑二噁烷(10mL)中的溶液中。将混合物用氩气脱气2分钟，然后添加Pd2(dba)3(65mg，0.07mmol)和XPhos(72mg，0.151mmol)。将反应混合物在90℃下加热1.5小时。将反应混合物过滤，并且用水(10mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，得到(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)
1
吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(370mg，88％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.32(s,1H),8.33(d,J＝5.44Hz,1H),7.82(s,1H),7.45‑7.33(m,6H),5.17(s,2H),4.62(d,J＝5.48Hz,1H),4.50
(d,J＝6.32Hz,1H),1.48(s,3H),0.93(s,9H),0.10(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
418.2088，实验值419.0(M+1) ；保留时间：2.15分钟。

[2831] 步骤4：

[2832] 在氮气气氛下将Pd/C(80mg，10％w/w，0.075mmol)添加到(2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑氟丙‑2‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(370mg，0.884mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛下在环境温度下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的2‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑1‑1
氟丙‑2‑基)吡啶‑4‑胺(205mg，81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.91(d,J＝6.6Hz,1H),
6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝2.1Hz,5.5Hz,1H),6.02(s,2H),4.55(d,J＝1.7Hz,
1H),4.43(d,J＝1.1Hz,1H),1.45(d,J＝1.6Hz,3H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)ppm.ESI‑MS 
+
m/z计算值284.172，实验值285.0(M+1) ；保留时间：3.36分钟。

[2833] 使用与中间体DE中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用4,6‑二溴嘧啶作为步骤1的起始材料：

[2834]

[2835] 中间体DG

[2836] 2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶‑4‑胺

[2837]

[2838] 步骤1：

[2839] 将HATU(12.5g，32.875mmol)添加到4‑溴吡啶甲酸(5g，24.752mmol)和DIPEA(22mL，126.3mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后添加N,O‑二甲基羟胺盐酸盐(3g，30.755mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌24小时。将混合物在水(200mL)与EtOAc(200mL)之间分配。将有机相分离并在真空中浓缩。通过快速色谱
1
法(SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化，得到4‑溴‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶甲酰胺(4g，61％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.49(d,J＝5.28Hz,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝3.8Hz,1H),3.64(s,
+
3H),3.27(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值243.9847，实验值244.6(M+1) ；保留时间：2.43分钟。

[2840] 步骤2：

[2841] 在0℃下将MeMgBr(18.5mL，3M于Et2O中的溶液，55.5mmol)逐滴添加到4‑溴‑N‑甲氧基‑N‑甲基吡啶甲酰胺(9g，36.724mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加冷NH4Cl水溶液(250mL)，并用EtOAc(500mL)萃取反应混合物。将有机萃取物分离，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，得到1‑(4‑溴吡1
啶‑2‑基)乙‑1‑酮(7.2g，98％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(s,
1H),7.96‑7.94(m,1H),2.63(s,3H)ppm.

[2842] 步骤3：

[2843] 将TBSOTf(598mg，0.52mL，2.262mmol)逐滴添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(300mg，1.5mmol)和Et3N(0.45mL，3.22mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中。将反应混合物加热到80℃持续2小时。将上部甲苯相分离并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeCN(5mL)中并添加Selectfluor(535mg，1.510mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并在真空中浓
缩。将残余物在水与EtOAc(2x 20mL)之间分配。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/己烷)纯化，得到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑氟乙‑1‑
1
酮(220mg，67％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.03‑7.99(m,1H),5.91(d,J＝46.8Hz,2H)ppm.

[2844] 步骤4：

[2845] 在0℃下将NaBH4(1.2g，1.27mL，31.719mmol)添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑氟乙‑1‑酮(3.5g，16.05mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。
将混合物在真空中浓缩，并且在水(100mL)与EtOAc(200mL)之间分配。将有机萃取物分离，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到1‑
1
(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑氟乙‑1‑醇(3.2g，91％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.42(d,J＝5.2Hz,
1H),7.75(s,1H),7.62‑7.58(m,1H),6.0(d,J＝5.2Hz,1H),4.89‑4.81(m,1H),4.74‑4.51
(m,2H)ppm.

[2846] 步骤5：

[2847] 将TBSCl(4.1g，27.202mmol)分批添加到1‑(4‑溴吡啶‑2‑基)‑2‑氟乙‑1‑醇(3.5g，15.9mmol)和咪唑(4.0g，58.757mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度
下搅拌2小时，然后在冰冷却水(80mL)与EtOAc(250mL)之间分配。将有机萃取物分离，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄
1
色油的4‑溴‑2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶(5.1g，96％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.65‑7.61(m,1H),5.08‑5.01(m,
1H),4.71‑4.43(m,2H),0.88(s,9H),0.10(s,3H),0.02(s,3H)ppm.

[2848] 步骤6：

[2849] 将Cs2CO3(8.5g，26.088mmol)和氨基甲酸苄酯(3.3g，21.831mmol)连续添加到4‑溴‑2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶(4.8g，14.358mmol)于1,4‑二噁烷(120mL)中的溶液中。将混合物用氩气脱气。添加Xantphos(335mg，0.579mmol)和Pd2
(dba)3(165mg，0.287mmol)并将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物通过硅藻土垫
过滤。将滤液在水与EtOAc之间分配。将有机萃取物分离，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油的(2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧
1
基)‑2‑氟乙基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(4.7g，81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.33(s,
1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.68‑7.33(m,6H),5.17(s,2H),4.99‑4.91(m,
1H),4.69‑4.33(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H)ppm.

[2850] 步骤7：

[2851] 在氮气气氛下将Pd/C(500mg，10％w/w，0.075mmol)添加到(2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(4.6g，11.371mmol)于EtOH(30mL)和EtOAc(30mL)中的溶液中。在parr振荡器中将反应混合物在氢气气氛(60psi)下搅拌3小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的2‑(1‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑2‑氟乙基)吡啶‑4‑胺(2.5g，1
81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.89(d,J＝5.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.36‑6.32(m,1H),
6.06(s,2H),4.77‑4.74(m,1H),4.63‑4.24(m,2H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.03(s,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值270.1564，实验值271.0(M+1) ；保留时间：2.01分钟。

[2852] 中间体DH

[2853] 5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶‑4‑胺

[2854]

[2855] 步骤1：

[2856] 在‑78℃下将nBuLi(7.5mL，1.81M于己烷中，13.575mmol)逐滴添加到2‑溴‑5‑氟‑吡啶(2g，11.365mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中。将反应混合物在‑78℃下搅拌45分钟。逐滴添加3‑[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基‑N‑甲氧基‑N‑甲基‑丙酰胺(3.5g，14.147mmol)于甲苯(5mL)中的溶液，并将混合物在‑78℃下搅拌45分钟。缓慢添加NH4Cl水溶液(100mL)并用EtOAc(200mL)萃取混合物。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到3‑((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)1
丙‑1‑酮(1.5g，44％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.73(s,1H),8.04(d,J＝4.52Hz,1H),7.92(t,J＝8.72Hz,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝5.92Hz,2H),0.79(s,9H),‑0.01(s,
+
6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值283.1404，实验值284.2(M+1) ；保留时间：2.25分钟。

[2857] 步骤2：

[2858] 将1M BH3(0.78mL，于THF中的溶液，0.78mmol)添加到(3aR)‑1‑甲基‑3,3‑二苯基‑3a,4,5,6‑四氢吡咯并[1,2‑c][1,3,2]噁唑硼烷(0.07mL，于甲苯中的溶液，0.07mmol)于THF(4mL)中的1M溶液中。将反应混合物冷却到‑25℃，并且添加3‑((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)丙‑1‑酮(200mg，0.706mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热到环境温度并且搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到3‑((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)丙‑1‑
1
醇(90mg，44％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.46(s,1H),7.71‑7.66(m,1H),7.55‑7.53(m,
1H),5.39(d,J＝5.12Hz,1H),4.69(t,J＝4.36,1H),3.79‑3.73(m,1H),3.67‑3.62(m,1H),
1.95‑1.89(m,1H),1.77‑1.70(m,1H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
285.156，实验值285.9(M+1) ；保留时间：1.86分钟。

[2859] 步骤3：

[2860] 将TBSCl(872.5mg，5.7888mmol)和咪唑(790.3mg，11.609mmol)依次添加到3‑((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)‑1‑(5‑氟吡啶‑2‑基)丙‑1‑醇(1.1g，3.8538mmol)于DCM(27mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加水(30mL)，并将混合物用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油的5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,
1
10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶(1.35g，87％)。H NMR(250MHz,氯仿‑d)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(ddt,J＝11.1,8.4,3.8Hz,2H),4.91(t,J＝6.2Hz,1H),
3.82–3.55(m,2H),1.91(p,J＝6.6Hz,2H),0.88(d,J＝4.3Hz,18H),0.10–0(m,12H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值399.2425，实验值400.5(M+1) ；保留时间：4.85分钟。

[2861] 步骤4：

[2862] 在‑78℃下将nBuLi(0.35mL，2.5M于己烷中，0.8750mmol)添加到二异丙胺(128μL，0.913mmol)于THF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并冷却到‑78℃。逐滴添加5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶(300mg，0.75mmol)于THF(1.5mL)中的溶液，并将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟，并且然后在‑50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到‑78℃，并添加I2(224.8mg，0.8857mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。
将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(15mL)中，并且用Et2O(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(24g SiO2，0至100％DCM/己烷)纯化，得到呈淡黄色油的5‑氟‑4‑碘‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八
1
甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶(216.5mg，53％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
8.21(s,1H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.87(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),3.83–3.53(m,2H),1.90
(p,J＝7.1,7.1,6.9,6.9Hz,2H),0.89(d,J＝8.6Hz,18H),0.14–‑0.15(m,12H)ppm.ESI‑MS +
m/z计算值525.1392，实验值526.7(M+1) ；保留时间：5.17分钟。

[2863] 步骤5：

[2864] 将氨基甲酸苄酯(31.2mg，0.206mmol)、Cs2CO3(80.7mg，0.247mmol)、Pd2(dba)3(7.1mg，0.008mmol)和Xantphos(8.8mg，0.015mmol)依次添加到5‑氟‑4‑碘‑2‑(2,2,3,3,9,
9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶(100.1mg，0.19mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气并在微波辐射下在100℃下加热12小时。将
反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(12g SiO2，0至25％
EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油的(5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑
1
3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(81.8mg，78％)。H NMR(250MHz,氯仿‑d)δ8.33–8.22(m,2H),7.46–7.35(m,5H),7.09(s,1H),5.25(s,2H),4.85(dt,J＝5.1,2.8Hz,
1H),3.82–3.59(m,2H),1.91(m,2H),0.92(s,9H),0.88(s,9H),0.08–‑0.10(m,12H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值548.2902，实验值549.7(M+1) ；保留时间：4.33分钟。

[2865] 步骤6：

[2866] 在氮气气氛下将Pd/C(1.85g，10％w/w，1.7384mmol)添加到(5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(6.42g，
11.697mmol)于MeOH(110mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1.5小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，0至25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的5‑氟‑2‑(2,2,3,3,9,9,10,10‑八甲基‑4,8‑二氧杂‑3,9‑二硅十六烷‑5‑
1
基)吡啶‑4‑胺(4.72g，90％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.95(d,J＝3.4Hz,1H),6.76(d,J＝
7.7Hz,1H),6.13(s,2H),4.66(dd,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.69(q,J＝8.1,8.1,7.8Hz,1H),
3.62–3.54(m,1H),1.82–1.65(m,2H),0.86(s,18H),‑0.05(m,12H)ppm.ESI‑MS m/z计算值+
414.2534，实验值415.6(M+1) ；保留时间：3.12分钟。

[2867] 中间体DI

[2868] 2‑(2‑((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶‑5‑胺

[2869]

[2870] 步骤1：

[2871] 将2‑氯嘧啶‑5‑胺(10g，77.191mmol)、Boc2O(51g，53.684mL，233.68mmol)和DMAPt(555mg，4.543mmol)于 BuOH(200mL)中的混合物在50℃下加热8小时。在冷却到环境温度之后，添加己烷(500mL)并且过滤混合物。将滤饼用己烷洗涤并干燥，以得到呈淡棕色固体的
1
(叔丁氧基羰基)(2‑氯嘧啶‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(17.1g，47％)。H NMR(250MHz,氯仿‑d)+
δ8.47(s,2H),1.46(s,18H)ppm.ESI‑MS m/z计算值329.1142，实验值330.0(M+1) ；保留时间：3.21分钟。

[2872] 步骤2：

[2873] 将乙烯基三氟硼酸钾(593mg，4.42mmol)和三苯基膦(78mg，0.068mL，0.297mmol)依次添加到(叔丁氧基羰基)(2‑氯嘧啶‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(990mg，2.852mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.366mmol)于水(2mL)和THF(20mL)的混合物中的悬浮液中。将氮气鼓泡通过混合
物，并且然后添加PdCl2(26mg，0.146mmol)。将反应混合物在70℃下加热36小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(2x 70mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的(叔丁氧基羰
1
基)(2‑乙烯基嘧啶‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(633mg，69％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.50(s,2H),6.95‑6.84(m,1H),6.67‑6.58(m,1H),5.77(dd,J＝10.5Hz,1.7Hz,1H),1.43(s,
+
18H)ppm.ESI‑MS m/z计算值321.1689，实验值322.2(M+1) ；保留时间：2.03分钟。

[2874] 步骤3：

[2875] 将NBS(333mg，1.871mmol)分批添加到(叔丁氧基羰基)(2‑乙烯基嘧啶‑5‑基)氨基t甲酸叔丁酯(500mg，1.501mmol)于BuOH(3mL)和水(9mL)的混合物中的溶液中。将反应混合
物在环境温度下搅拌1小时45分钟。添加2M NaOH(2.3mL，4.6mmol)，并将反应混合物搅拌45分钟。将混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到N‑叔丁氧基羰基‑N‑[2‑(环氧乙烷‑2‑基)嘧啶‑5‑基]氨基甲酸叔丁酯
1
(554mg，81％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.53(s,2H),4.16‑4.10(m,1H),3.27‑3.17(m,+
2H),1.43(s,18H)ppm.ESI‑MS m/z计算值337.1638，实验值338.2(M+1) ；保留时间：1.89分钟。

[2876] 步骤4：

[2877] 将Pd/C(258mg，0.1212mmol，50％湿)和甲酸铵(355mg，5.629mmol)依次添加到N‑叔丁氧基羰基‑N‑[2‑(环氧乙烷‑2‑基)嘧啶‑5‑基]氨基甲酸叔丁酯(554mg，1.215mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热2小时。将混合物过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的(叔丁氧基1
羰基)(2‑(2‑羟乙基)嘧啶‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，25％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ
8.49(s,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(t,J＝5.2Hz,2H),1.45(s,18H)ppm；未观察到OH
+
醇。ESI‑MS m/z计算值339.1794，实验值340.2(M+1) ；保留时间：1.75分钟。

[2878] 步骤5：

[2879] 将TBDPSCl(1.9mL，7.307mmol)添加到(叔丁氧基羰基)(2‑(2‑羟乙基)嘧啶‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，5.598mmol)和咪唑(438mg，6.434mmol)于DCM(95mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加另外的咪唑(191mg，2.8mmol)和TBDPSCl(0.5mL，1.923mmol)，并将反应搅拌另外2小时。添加另外的TBDPSCl(0.5mL，1.923mmol)，并将反应搅拌另外18小时。将混合物用水(150mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相收集，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80gSiO2，0至25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的(叔丁氧基羰基)(2‑(2‑((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶‑5‑基)氨
1
基甲酸叔丁酯(2.317g，72％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.47(s,2H),7.67‑7.60(m,4H),
7.43‑7.38(m,6H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.25(t,J＝6.5Hz,2H),1.40(s,18H),0.97(s,
9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值577.2972；保留时间2.77分钟。

[2880] 步骤6：

[2881] 根据通用方法I进行步骤6，以得到呈澄澈油的2‑(2‑((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧1
基)乙基)嘧啶‑5‑胺(1.25g，83％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.12(s,2H),7.67‑7.55(m,
4H),7.45‑7.29(m,6H),4.11(t,J＝6.9Hz,2H),3.56(br s,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),
+
0.98(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值377.1923，实验值378.2(M+1) ；保留时间：3.32分钟。

[2882] 中间体DJ

[2883] (R)‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑胺

[2884]

[2885] 步骤1：

[2886] 将Cs2CO3(12g，36.83mmol)添加到4‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑(5g，31.05mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌15分钟。添加(2R)‑2‑(甲氧基甲基)环氧乙烷(3mL，33.437mmol)，并将反应混合物在80℃下加热6小时。添加冰冷水并将混合物用EtOAc(250mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，
20至40％EtOAc/己烷)纯化，得到(R)‑1‑(4‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇和(R)‑1‑(4‑溴‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇(7.5g，97％)。ESI‑MS m/z计算+
值248.016，实验值250.0(M+1) ；保留时间：2.47分钟。

[2887] 步骤2：

[2888] 将TBSCl(13.5g，89.569mmol)和DMAP(85mg，0.696mmol)依次添加到含有(R)‑1‑(4‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇和(R)‑1‑(4‑溴‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑
3‑甲氧基丙‑2‑醇(7.5g，30.108mmol)和咪唑(10.5g，154.24mmol)于DMF(50mL)中的混合物的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。添加冰冷水并将混合物用EtOAc(250mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油的(R)‑4‑溴‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑和(R)‑4‑溴‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑
5‑甲基‑1H‑吡唑(8g，73％)，并且作为位置异构体的混合物。ESI‑MS m/z计算值362.1025，+
实验值363.0(M+1) ；保留时间：2.35分钟。

[2889] 步骤3：

[2890] 将NaOtBu(2.2g，22.892mmol)和二苯基甲亚胺(1.5g，1.388mL，8.276mmol)依次添加到(R)‑4‑溴‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑和(R)‑4‑溴‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑(2.7g，7.43mmol)于1,4‑二噁烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物脱气5分钟，然后添加Xantphos(430mg，0.7432mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(340mg，0.3713mmol)。将反应混合物在
90℃下加热4小时。将混合物在水与EtOAc(250mL)之间分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至40％EtOAc/己烷)纯化，得到(R)‑1‑(4‑((二苯基亚甲基)氨基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇和(R)‑1‑(4‑((二苯基亚甲基)氨基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇的混合物(2.5g，96％)。ESI‑MS m/z计算+
值349.179，实验值350.0(M+1) ；保留时间：1.88分钟。

[2891] 步骤4：

[2892] 在氩气气氛下将TBSCl(8.2g，54.405mmol)和DMAP(55mg，0.4502mmol)添加到(R)‑1‑(4‑((二苯基亚甲基)氨基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇和(R)‑1‑(4‑((二苯基亚甲基)氨基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑甲氧基丙‑2‑醇(6g，13.496mmol)和咪唑(6g，88.135mmol)于DMF(60mL)中的混合物的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小
时。添加冰冷水并将混合物用EtOAc(250mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油的(R)‑N‑(1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺和(R)‑N‑(1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑
4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(6g，96％)的混合物。ESI‑MS m/z计算值463.2655，实验值464.0+
(M+1) ；保留时间：2.25分钟。

[2893] 步骤5：

[2894] 将乙酸钠(4g，48.76mmol)和羟胺(盐酸盐)(2.7g，38.85mmol)依次添加到(R)‑N‑(1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺和(R)‑N‑(1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(6g，12.94mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)和水(100mL)的混合物，并将混合物用EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至100％EtOAc/己烷)纯化，得到(R)‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑胺(100mg，3％)和(R)‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑胺(3.2g，82％)。
1
(R)‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑胺: H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ6.88(s,1H),4.05‑4.05(m,1H),3.90(dd,J＝13.8,4.36Hz,1H),
3.78‑3.73(m,1H),3.55(s,2H),3.25(s,3H),3.20(t,J＝5.8Hz,2H),1.97(s,3H),0.81(s,
+
9H),‑0.04(s,3H),‑0.14(s,3H)ppm；ESI‑MS m/z计算值299.2029，实验值300.0(M+1)；保留时间：1.36分钟。(R)‑1‑(2‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑3‑甲氧基丙基)‑5‑甲基‑+
1H‑吡唑‑4‑胺:ESI‑MS m/z计算值299.2029，实验值300.0(M+1) ；保留时间：2.01分钟。

[2895] 使用与中间体DJ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用(2S)‑2‑(甲氧基甲基)环氧乙烷作为步骤1的起始材料：

[2896]

[2897] 中间体DM

[2898] 6‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶‑4‑胺

[2899]

[2900] 步骤1：

[2901] 将NaOAc(17g，207.23mmol)和dppf(4.3g，7.756mmol)依次添加到6‑氯嘧啶‑4‑胺(10g，77.191mmol)于MeOH(450mL)中的溶液中。将反应混合物用氩气脱气10分钟。添加Pd(OAc)2(1g，4.45mmol)，并将反应混合物在一氧化碳气氛(100psi)下在80℃下加热16小时。
将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过快
1
速色谱法(SiO2，20％MeOH/EtOAc)纯化，得到6‑氨基嘧啶‑4‑甲酸甲酯(7g，50％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.44(s,1H),7.27(s,2H),7.03(s,1H),3.83(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计+
算值153.0538，实验值154.1(M+1) ；保留时间：1.03分钟。

[2902] 步骤2：

[2903] 在0℃下将NaBH4(8.5g，8.994mL，224.67mmol)分批添加到6‑氨基嘧啶‑4‑甲酸甲酯(7g，45.71mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20％MeOH/EtOAc)纯化，得到(6‑氨基嘧啶‑4‑基)甲醇1
(3.5g，61％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.20(s,1H),6.77(s,2H),6.52(s,1H),5.32(t,J＝
5.4,1H),4.29(d,J＝5.68,2H)ppm.

[2904] 步骤3：

[2905] 在0℃下将TBSCl(8.4g，55.732mmol)分批添加到(6‑氨基嘧啶‑4‑基)甲醇(3.5g，27.971mmol)、Et3N(11.708mL，84mmol)和DMAP(342mg，2.79mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。
将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。添加冰冷水并将混合物用EtOAc(250mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米白色固体的6‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶‑4‑胺(2.83g，
1
42％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.21(s,1H),6.83(s,2H),6.50(s,1H),4.48(s,2H),0.92+
(s,9H),0.09(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值239.1454，实验值240.2(M+1) ；保留时间：1.94分钟。

[2906] 中间体DN

[2907] 3‑((4‑氨基吡啶‑2‑基)氧基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮

[2908]

[2909] 步骤1：

[2910] 在0℃下将Cs2CO3(23.1g，70.898mmol)添加到3‑羟基吡咯烷‑2‑酮(3.3g，32.64mmol)于DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。逐滴添加4‑溴‑2‑氟吡啶(5g，28.411mmol)于DMF(30mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌。添加水，并将混合物用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并在真空中浓缩。
通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的3‑((4‑溴吡啶‑2‑基)氧
1
基)吡咯烷‑2‑酮(4.8g，66％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.07(d,J＝5.4Hz,2H),7.26(q,J＝1.4Hz,5.4Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(t,J＝8.16Hz,1H),3.32‑3.20(m,2H),2.59‑2.50
+
(m,1H),2.0‑1.90(m,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值255.9847，实验值257.0(M+1)；保留时间：
2.97分钟。

[2911] 步骤2：

[2912] 在0℃下将MeI(5.7g，2.5mL，40.158mmol)和Cs2CO3(16.1g，49.414mmol)依次添加到3‑((4‑溴吡啶‑2‑基)氧基)吡咯烷‑2‑酮(3.5g，13.614mmol)于DMF(35mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。添加水，并将混合物用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用冷水(3x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且在真空中浓缩，以得到呈淡黄色1
固体的3‑((4‑溴吡啶‑2‑基)氧基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮(3.5g，95％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.27(q,J＝1.3Hz,5.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.16Hz,1H),
5.58(t,J＝7.84Hz,1H),3.70‑3.29(m,2H),2.73(s,3H),2.59‑2.49(m,1H),1.94‑1.87(m,+
1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值270.0004，实验值271.0(M+1) ；保留时间：1.54分钟。

[2913] 步骤3：

[2914] 将3‑((4‑溴吡啶‑2‑基)氧基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮(3g，11.760mmol)、氨基甲酸苄酯(2.3g，15.215mmol)和Cs2CO3(7.6g，23.326mmol)于1,4‑二噁烷(25mL)中的悬浮液用氩气脱气5分钟。依次添加Pd2(dba)3(861mg，0.9402mmol)和XPhos(896mg，1.8795mmol)，并将反应混合物在90℃下加热90分钟。将反应混合物过滤并用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH/DCM)纯化，得到呈淡棕色固体的
1
(2‑((1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氧基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(2.5g，62％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.2(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.42‑7.34(m,5H),7.07(d,J＝
4.2Hz,1H),6.92(s,1H),5.52(t,J＝7.64Hz,1H),5.17(s,2H),3.36‑3.29(m,2H),2.77(s,
3H),2.48(br s,1H),1.89‑1.82(m,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值341.1376，实验值342.0(M++
1) ；保留时间：2.96分钟。

[2915] 步骤4：

[2916] 将(2‑((1‑甲基‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)氧基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(2.5g，7.324mmol)于EtOH(150mL)和EtOAc(150mL)的混合物中的溶液用氩气脱气2分钟。添加Pd/C
(500mg，0.47mmol)，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩。将残余物用二乙醚研磨，以得到呈白色固体的3‑((4‑氨基吡啶‑2‑
1
基)氧基)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑酮(1.35g，88％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.59(d,J＝5.7Hz,
1H),6.18(q,J＝1.6Hz,5.8Hz,1H),5.95(br s,2H),5.82(d,J＝1.5Hz,1H),5.44(t,J＝
7.8Hz,1H),3.70‑3.26(m,2H),2.76(s,3H),2.52‑2.44(m,1H),1.07‑1.05(m,1H)ppm.ESI‑+
MS m/z计算值207.1008，实验值208.0(M+1) ；保留时间：1.74分钟。

[2917] 使用与中间体DN中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用四氢‑2H‑吡喃‑4‑醇作为步骤1的起始材料并且省略步骤2：

[2918]

[2919] 使用与中间体DN中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于使用四氢呋喃‑3,4‑二醇作为步骤1的起始材料。步骤2被O‑TBS保护步骤代替，使用过量的咪唑和TBSCl于DMF中作为溶剂在环境温度下进行所述步骤。在步骤4中，仅使用EtOH作为反应溶
剂：

[2920]

[2921] 中间体DQ

[2922] 2‑((4‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基)氧基)嘧啶‑4‑胺

[2923]

[2924] 步骤1：

[2925] 将四氢呋喃‑3,4‑二醇(4.4g，42.265mmol)添加到2‑氯嘧啶‑4‑胺(5g，38.59mmol)和Cs2CO3(25.2g，77.344mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液中。将反应混合物在100℃下加热18小时。将混合物用水(1000mL)稀释并用含10％IPA的DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到4‑((4‑氨基嘧啶‑2‑基)氧基)四氢呋喃‑3‑醇+(7.5g，99％)。ESI‑MS m/z计算值197.08，实验值198.36(M+1) ；保留时间：0.19分钟。

[2926] 步骤2：

[2927] 将咪唑(7.7g，113.11mmol)、DMAP(460mg，3.7653mmol)和TBSCl(11.5g，76.299mmol)依次添加到4‑((4‑氨基嘧啶‑2‑基)氧基)四氢呋喃‑3‑醇(7.5g，38.034mmol)于DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热2小时。将混合物用水(500mL)稀释
并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30至50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的2‑((4‑((叔丁基二甲基
1
甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基)氧基)嘧啶‑4‑胺(2.3g，19％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
7.82(d,J＝5.72Hz,1H),6.79(s,2H),6.05(d,J＝5.76Hz,1H),5.26‑5.22(m,1H),4.51‑
4.48(m,1H),4.05‑4.01(m,1H),3.92‑3.89(m,1H),3.69‑3.66(m,1H),3.54‑3.51(m,1H),
0.75(s,9H),‑0.01(s,3H),‑0.13(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值311.1665，实验值312.26(M+
+1) ；保留时间：1.54分钟。

[2928] 中间体DR

[2929] 1‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌嗪‑2‑酮

[2930]

[2931] 步骤1：

[2932] 将(2‑溴吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，3.77mmol)、4‑甲基哌嗪‑2‑酮(820mg，7.184mmol)、Pd2(dba)3(181mg，0.198mmol)、xantphos(292mg，0.505mmol)和Cs2CO3(2.50g，7.673mmol)的混合物置于氮气下(x 3真空/再填充)。将1,4‑二噁烷(20mL)添加到混合物中并将悬浮液通过将氮气鼓泡通过来脱气。将反应混合物在100℃下加热24小时，然后将温度增高到115℃另外加热16小时。将混合物冷却到环境温度并在水和EtOAc之间分
配。分离水层，用EtOAc(x 4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有2％NH4OH的0至100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到呈橙
1
色油的(2‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，46％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝5.7,2.0Hz,
1H),6.93(s,1H),4.11‑4.07(m,2H),3.40(s,2H),2.90(s,2H),2.48(s,3H),1.51(s,9H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值306.1692，实验值307.3(M+1) ；保留时间：0.59分钟。

[2933] 步骤2：

[2934] 将TFA(2mL，25.96mmol)添加到(2‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.73mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在35℃下加热5小时。将混合物在真空中浓缩，并用DCM(x 3)共沸，以得到橙色油。将油溶解于MeOH(3mL)和水(2mL)的混合物中并负载到SCX筒(5g)上。将筒用MeOH(25mL)洗涤，并且通过用2M甲醇氨(20mL)洗涤筒来释放化合物。将氨洗液在真空中浓缩，以得到呈1
橙色固体的1‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌嗪‑2‑酮(260mg，73％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.85(d,J＝5.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.34(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.06(s,
2H),3.75(dd,J＝6.3,4.7Hz,2H),3.10(s,2H),2.66(dd,J＝6.3,4.8Hz,2H),2.25(s,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值206.11676，实验值207.2(M+1) ；保留时间：0.22分钟。

[2935] 中间体DS

[2936] 3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑胺

[2937]

[2938] 步骤1：

[2939] 在氩气气氛下在配备回流冷凝器的圆底烧瓶中将Cs2CO3(2.43g，7.458mmol)添加到4‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑(1.21g，7.516mmol)和甲磺酸四氢吡喃‑4‑酯(2.03g，11.264mmol)于DMF(40mL)中的混合物中。将混合物在100℃下加热23小时。添加另外的甲磺酸四氢吡喃‑
4‑酯(0.475g，2.636mmol)和Cs2CO3(0.967g，2.968mmol)，并将混合物在100℃下加热另外12小时。将反应混合物在真空中浓缩以去除大部分DMF。将残余物用水(30mL)稀释并用DCM
(40mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至15％EtOAc/己烷)纯化，得到位置异构体4‑溴‑3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑
4‑基)‑1H‑吡唑(779mg，40％)和4‑溴‑5‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑(541mg，
28％)。4‑溴‑3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑：ESI‑MS m/z计算值244.0211，实验+
值245.2(M+1) ；保留时间：3.52分钟。4‑溴‑5‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑：
+
ESI‑MSm/z计算值244.0211，实验值245.2(M+1) ；保留时间：3.52分钟。

[2940] 步骤2：

[2941] 向配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中装入4‑溴‑3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑(0.779g，3.178mmol)，并用氩气冲洗。添加1,1‑二苯基‑甲亚胺(1.134g，1.05mL，
6.257mmol)、xantphos(302mg，0.522mmol)、Pd2(dba)3(247mg，0.27mmol)和1,4‑二噁烷t
(13.5mL)，随后添加NaOBu(1.52g，15.816mmol)。将体系用氩气冲洗。将混合物在105℃下加热2小时20分钟。将混合物冷却到环境温度，用EtOAc(500mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。
通过快速色谱法(40g SiO2，含有1％Et3N的30％EtOAc/含有1％Et3N的己烷)纯化，得到N‑
1
(3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(1.01g，87％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ7.83–7.77(m,2H),7.50(qd,J＝4.9,1.8Hz,3H),7.42–7.33(m,3H),
7.21(dd,J＝7.3,2.3Hz,2H),5.77(s,1H),4.05–3.94(m,3H),3.41(td,J＝11.9,2.0Hz,
2H),2.40(s,3H),1.86(ddd,J＝12.7,4.4,2.1Hz,2H),1.68(qd,J＝12.2,4.5Hz,2H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值345.1841，实验值346.3(M+1) ；保留时间：4.21分钟。

[2942] 步骤3：

[2943] 在环境温度下将N‑(3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(335mg，0.970mmol)于THF(6.7mL)中的溶液用2M HCl(2.4mL，4.8mmol)处理并搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将粗残余物在己烷(10mL)与EtOAc(10mL)和2M HCl
(1mL)的混合物之间分配。分离水相，并用己烷(5mL)和EtOAc(5mL)的混合物萃取两次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体的3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑
1
1H‑吡唑‑4‑胺(盐酸)(193mg，80％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.19(br s,3H),7.82(s,
1H),4.46–4.23(m,1H),3.92(dt,J＝11.7,3.4Hz,2H),3.52–3.28(m,2H),2.18(s,3H),
+
1.94–1.73(m,4H)ppm.ESI‑MS m/z计算值181.1215，实验值181.9(M+1) ；保留时间：0.42分钟。

[2944] 使用与中间体DS中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于，在步骤2中，使用4‑溴‑5‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑(来自步骤1的位置异构体2)代替4‑溴‑3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑(来自步骤1的位置异构体1)作为起始材料：

[2945]

[2946] 使用与中间体DS中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用3‑溴氧杂环丁烷代替甲磺酸四氢吡喃‑4‑酯作为起始材料，并且在存在过量KI的情况下进行反应。此时未分离位置异构体。在步骤2中，位置异构体以1:2比率形成并且分
离。步骤3的条件是中间体36步骤4中描述的条件：

[2947]

[2948] 中间体DW

[2949] 3‑甲基咪唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑胺

[2950]

[2951] 步骤1：

[2952] 将(5‑溴吡啶‑2‑基)甲胺(6.5g，34.057mmol)和Et3N(4.5012g，6.2mL，44.483mmol)于THF(70mL)中的溶液在环境温度下搅拌5分钟，然后冷却到0℃。缓慢添加乙
酸乙酰酯(3.803g，3.7mL，35.391mmol)。将反应混合物温热到环境温度，并且搅拌过夜。添加MeOH(30mL)并将混合物搅拌5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(400mL)中，并且用水(4x 30mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈米白
1
色固体的N‑((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)乙酰胺(7.49g，96％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(br s,1H),
+
4.51(d,J＝5.0Hz,2H),2.07(s,3H)ppm.ESI‑MSm/z计算值227.9898，实验值229.1(M+1) ；
保留时间：1.32分钟。

[2953] 步骤2：

[2954] 将N‑((4‑溴吡啶‑2‑基)甲基)乙酰胺(7.45g，32.522mmol)和Et3N(3.92g，5.4mL，38.743mmol)于THF(90mL)中的溶液在环境温度下搅拌5分钟，然后冷却到0℃。逐滴添加
TFAA(7.404g，4.9mL，35.251mmol)。将反应混合物温热到环境温度，然后搅拌另外30分钟。
将白色固体过滤并用1NNaOH水溶液(80mL)和DCM(100mL)处理。将异质双相混合物剧烈搅拌
5分钟，并将层分离。将水层用DCM(2x 90mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)、盐水
(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体的6‑溴‑3‑甲基咪
1
唑并[1,5‑a]吡啶(5.280g，77％)。HNMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.83(s,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(d,J＝9.4Hz,1H),2.63(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值209.9793，实+
验值211.1(M+1) ；保留时间：0.78分钟。

[2955] 步骤3：

[2956] 将6‑溴‑3‑甲基‑咪唑并[1,5‑a]吡啶(3.74g，17.702mmol)和二苯基甲亚胺(3.996g，3.7mL，22.049mmol)于1,4‑二噁烷(75mL)中的混合物通过将氮气鼓泡通过溶液15分钟来脱气。依次添加Cs2CO3(11.5g，35.296mmol)、xantphos(1.1g，1.901mmol)和PdOAc(220mg，0.98mmol)，并将所得混合物在85℃搅拌过夜。将反应冷却到环境温度并添加EtOAc(75mL)。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(120g SiO2，40至100％
EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的N‑(3‑甲基咪唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑1,1‑二苯基甲
1
亚胺(4.41g，80％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ7.79‑7.69(m,2H),7.54‑7.46(m,1H),7.46‑
7.38(m,2H),7.38‑7.29(m,3H),7.24‑7.12(m,5H),6.21(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),2.48(s,
+
3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值311.1422，实验值312.2(M+1) ；保留时间：1.74分钟。

[2957] 步骤4：

[2958] 在环境温度下向N‑(3‑甲基咪唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(4.41g，14.163mmol)于THF(20mL)和MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加3M HCl(14mL，于MeOH中的溶液，42mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟，然后在真空中(35℃)去除溶剂。将残余物超声处理并在二乙醚(100mL)中研磨。过滤固体，以得到呈米白色固体的3‑甲
1
基咪唑并[1,5‑a]吡啶‑6‑胺(2盐酸)(3.017g，96％)。H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.87(s,
1H),7.61(d,J＝10.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.88(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),2.68(s,3H)ppm；未
+
观察到NH2胺和HCl。ESI‑MS m/z计算值147.0796，实验值148.2(M+1) ；保留时间：0.36分钟。

[2959] 使用与中间体DW中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用(4‑溴吡啶‑2‑基)甲胺代替(5‑溴吡啶‑2‑基)甲胺作为起始材料。在步骤2中，使用DCM代替THF作为溶剂，并且在步骤4中，使用1,4‑二噁烷代替THF作为溶剂：

[2960]

[2961] 中间体DY

[2962] (3‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯

[2963]

[2964] 步骤1：

[2965] 在‑78℃下将nBuLi(24mL，2.3M于己烷中的溶液，55.2mmol)逐滴添加到2‑溴‑4‑氯‑吡啶(10g，51.964mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中，并且将反应混合物在‑78℃下搅拌2小时。在15分钟内逐滴添加2‑甲基‑N‑(氧杂环丁烷‑3‑亚基)丙烷‑2‑亚磺酰胺(11g，62.767mmol)于甲苯(60mL)中的溶液，并将混合物在‑78℃下搅拌15分钟。将反应混合物缓慢温热到环境温度并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc
(3x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到N‑(3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)‑2‑甲基丙
1
烷‑2‑亚磺酰胺(11g，68％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.61(d,J＝5.32Hz,1H),7.71(d,J＝
1.7Hz,1H),7.52‑7.51(m,1H),6.50(s,1H),5.06(d,J＝6.2Hz,1H),4.93(d,J＝6.3Hz,1H),
4.88(d,J＝6.3Hz,1H),4.77(d,J＝6.2Hz,1H),1.16(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
288.0699，实验值289.0(M+1) ；保留时间：2.75分钟。

[2966] 步骤2：

[2967] 在0℃下将4M HCl(25mL，于1,4‑二噁烷中的溶液，100mmol)逐滴添加到N‑(3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺(10g，34.627mmol)于1,4‑二噁烷(100mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时并且然后在真空中浓缩。将粗品用Et2O(3x 50mL)研磨，以得到3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑胺(盐酸)(7.5g，
1
93％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.39(br s,2H),8.66(d,J＝5.36Hz,1H),8.05(s,1H),
7.67‑7.65(m,1H),5.44(br s,1H),4.97‑4.90(m,4H)ppm.ESI‑MS m/z计算值184.0403，实+
验值185.0(M+1) ；保留时间：1.84分钟。

[2968] 步骤3：

[2969] 将2M Na2CO3(265mL，530mmol)添加到3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑胺(16g，86.663mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中，并将pH调节至10‑11。逐滴添加Boc2O(57g，
60mL，261.17mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈
1
米白色固体的(3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(14g，56％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.50(d,J＝4.12Hz,1H),7.70(s,1H),6.03(s,1H),5.17(s,2H),4.89(s,+
2H),1.45(s,9H)ppmm；未观察到NH胺。ESI‑MS m/z计算值284.0928，实验值285.0(M+1)；保留时间：1.57分钟。

[2970] 步骤4：

[2971] 将氨基甲酸苄酯(2.5g，16.538mmol)和XPhos(893mg，1.873mmol)依次添加到(3‑(4‑氯吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，12.292mmol)于1,4‑二噁烷(35mL)中的溶液，并将混合物用氩气脱气5分钟。添加Cs2CO3(7g，21.484mmol)和Pd2(dba)3(875mg，0.956mmol)，并将混合物在75℃下加热4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，得到呈米白色固体的(3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨
1
基)吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(4g，78％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
10.25(s,1H),8.41(d,J＝5.44Hz,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H)7.41‑7.31(m,5H),5.14(s,
2H),4.82(d,J＝5.92Hz,2H),4.62(d,J＝5.92Hz,2H),1.37(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
399.1794，实验值400.0(M+1) ；保留时间：3.18分钟。

[2972] 步骤5：

[2973] 将(3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.75mmol)于EtOH(15mL)和EtOAc(15mL)中的溶液用氩气脱气。添加Pd/C(95mg，0.4698mmol)并将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，90％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的
1
(3‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，75％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.02‑7.95(m,2H),6.50(s,1H),6.36(t,J＝1.52Hz,1H),6.03(s,2H),4.81(d,J＝5.7Hz,2H),4.63(d,J＝4.84Hz,2H),1.40(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值265.1426，实验
+
值266.0(M+1) ；保留时间：2.7分钟。

[2974] 使用与中间体DY中所述的方法类似的方法制备以下化合物，不同之处在于在步骤1中使用不同的起始材料：

[2975]

[2976]

[2977] 中间体ED

[2978] (3‑(4‑氨基嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯

[2979]

[2980] 步骤1：

[2981] 在环境温度(100mL)下，将HI(17mL，57％w/v水溶液，75.755mmol)添加到2‑氯‑4‑甲硫基嘧啶(10g，62.257mmol)于DCM中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌18小时。将反应混合物过滤，并且将固体在饱和NaHCO3溶液与乙酸乙酯(400mL)之间分配。将有机萃取物分离，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑1
碘‑4‑甲基磺酰基‑嘧啶(11g，70％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.18(d,J＝5.48Hz,1H),
7.47(d,J＝5.52Hz,1H),2.50(s,3H)ppm.

[2982] 步骤2：

[2983] 在‑78℃下将nBuLi(11mL，2M于己烷中的溶液，22mmol)逐滴添加到2‑碘‑4‑甲基磺酰基‑嘧啶(5g，19.835mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟。添加2‑甲基‑N‑(氧杂环丁烷‑3‑亚基)丙烷‑2‑亚磺酰胺(5g，28.531mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，并将混合物在‑78℃下搅拌10分钟。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液
(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至90％EtOAc/己烷)纯化，得到2‑甲基‑N‑(3‑
1
(4‑(甲硫基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)丙烷‑2‑亚磺酰胺(3.5g，59％)。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ8.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.13(d,J
＝6.2Hz,1H),4.96(d,J＝6.4Hz,1H),4.91(d,J＝6.3Hz,1H),4.81(d,J＝6.3Hz,1H)2.56
+
(s,3H),1.11(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值301.09，实验值302.0(M+1) ；保留时间：2.53分钟。

[2984] 步骤3：

[2985] 在0℃下将6M HCl(10mL，60mmol)逐滴添加到2‑甲基‑N‑(3‑(4‑(甲硫基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)丙烷‑2‑亚磺酰胺(3.5g，11.611mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。添加饱和NH4Cl溶液(100mL)，并将混合物用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到3‑(4‑(甲硫
1
基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑胺(2.2g，96％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.51(d,J＝
5.44Hz,1H),7.36(d,J＝5.52Hz,1H),4.93(d,J＝5.72Hz,2H),4.56(d,J＝5.64Hz,2H),
+
3.72(s,2H),2.57(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值197.062，实验值198.0(M+1) ；保留时间：
1.54分钟。

[2986] 步骤4：

[2987] 将Et3N(0.6mL，4.305mmol)添加到3‑(4‑(甲硫基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑胺(300mg，1.521mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物搅拌5分钟。添加Boc2O(665mg，3.047mmol)，并将反应在环境温度下搅拌2小时。添加饱和NH4Cl溶液(100mL)，并将混合物用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30至50％EtOAc/己烷)纯化，得到(3‑(4‑(甲硫基)嘧啶‑2‑基)氧杂
1
环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，55％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.53(d,J＝
5.16Hz,1H),8.01(s,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(d,J＝6Hz,2H),4.83(d,J＝5.4Hz,
+
2H),2.56(s,3H),1.37‑1.06(m,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值297.1147，实验值298.0(M+1) ；
保留时间：2.92分钟。

[2988] 步骤5：

[2989] 在0至5℃下将m‑CPBA(840mg，4.867mmol)添加到(3‑(4‑(甲硫基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.7mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0至5℃下搅拌1小时。添加饱和NH4Cl溶液(100mL)，并将混合物用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，2至5％MeOH/EtOAc)纯化，得到(3‑(4‑(甲基亚磺酰基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔
1
丁酯(1g，68％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.17(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝
4.84Hz,1H),5.01‑4.88(m,2H),4.73‑4.70(m,2H),2.86(s,3H),1.37‑1.06(m,9H)ppm.ESI‑+
MS m/z计算值313.109，实验值314.0(M+1) ；保留时间：2.14分钟。

[2990] 步骤6：

[2991] 在0℃下将(3‑(4‑(甲基亚磺酰基)嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.191mmol)于THF(30mL)中的溶液吹扫NH3气5分钟，并且然后在70℃下加热24小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/MeOH)纯化，得到呈白色1
固体的(3‑(4‑氨基嘧啶‑2‑基)氧杂环丁烷‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，81％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.07(d,J＝5.28Hz,1H),7.70‑7.45(m,1H),6.84(s,2H),6.30(d,J＝
5.72Hz,1H)4.87(d,J＝5.28Hz,2H),4.66‑4.55(m,2H),1.37‑1.12(m,9H)ppm.ESI‑MS m/z+
计算值266.1379，实验值267.0(M+1) ；保留时间：1.15分钟。

[2992] 中间体EE

[2993] 3‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯

[2994]

[2995] 步骤1：

[2996] 向烘箱干燥的小瓶中(在100℃、10mbar下在干燥枪中预干燥30分钟)装入吗啉‑3,4‑二甲酸4‑(叔丁基)3‑(1,3‑二氧异二氢吲哚‑2‑基)酯(1.16g，2.959mmol)、NaI(31mg，
0.206mmol)和Ph3P(108mg，0.41mmol)。将小瓶密封、抽空并用氩气(x 3)回填。经由注射器依次添加1,4‑二噁烷(15mL)、4‑溴吡啶(324mg，2.051mmol)和TFA(160μL，2.077mmol)，并将混合物在Merck光反应器2中照射22小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EOAc(3x 
50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有2％NH4OH的3:1EtOH:EtOAC/庚烷)纯化，得到3‑(4‑溴吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯t +
(165mg，21％)。ESI‑MS m/z计算值342.0579，实验值287.4(M‑Bu+1) ；保留时间：0.86分钟。

[2997] 步骤2：

[2998] 向反应瓶中装入3‑(4‑溴吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(165mg，0.452mmol)、氨基甲酸苄酯(82mg，0.543mmol)、Pd2(dba)3(4.1mg，0.004mmol)、XPhos(8.6mg，0.018mmol)、Cs2CO3(207mg，0.635mmol)和2‑MeTHF(2.5mL)。将混合物用氮气吹扫并且在80℃下加热持续16小时。添加另外量的氨基甲酸苄酯(40mg，0.264mmol)、Pd2(dba)3(4.1mg，0.004mmol)和XPhos(8.6mg，0.018mmol)并将反应混合物在80℃下加热21小时。将混合物用水(2mL)洗涤
并用EOAc(3mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑+
基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(209mg，100％)。ESI‑MS m/z计算值413.195，实验值414.7(M+1) ；
‑
412.6(M‑1) ；保留时间：0.88分钟。

[2999] 步骤3：

[3000] 将3‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(209mg，0.45mmol)于EtOH(7.5mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd/C(67mg，10％w/w，0.063mmol)并将反应混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有2％NH4OH的0至80％的3:1EtOH:EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的3‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(99.5mg，79％)。ESI‑MS m/z计算值+
279.1583，实验值280.6(M+1) ；保留时间：0.51分钟。

[3001] 中间体EF

[3002] 5‑氟‑2‑乙烯基‑吡啶‑4‑胺

[3003]

[3004] 步骤1：

[3005] 将氨基甲酸叔丁酯(4g，34.15mmol)、2‑溴‑5‑氟‑4‑碘‑吡啶(10g，33.13mmol)、Cs2CO3(21.6g，66.29mmol)、xantphos(147mg，0.254mmol)和Pd2(dba)3(156mg，0.1704mmol)在氮气下放入反应容器中。添加1,4‑二噁烷(75mL)并将混合物脱气5分钟。将反应混合物在90℃下加热3天。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(220g SiO2，0至70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的
1
(2‑溴‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(6.9g，72％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.35(d,J＝5.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.94(s,1H),1.56(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
290.006，实验值291.3(M+1) ；保留时间：2.13分钟。

[3006] 步骤2：

[3007] 将Pd(dppf)Cl2.DCM(520mg，0.636mmol)和Cs2CO3(18g，55.25mmol)依次添加到(2‑溴‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(7700mg，26.45mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(5g，37.33mmol)于2‑MeTHF(150mL)和水(8mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在95℃下加
热18小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取
物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，
1
得到呈白色固体的(5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(5750mg，91％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,1H),
6.76(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),6.08(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H),5.42(ddd,J＝10.7,1.6,
+
0.7Hz,1H),1.50(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值238.11，实验值183.8(M‑56) ；保留时间：
1.36分钟。

[3008] 步骤3：

[3009] 根据通用方法I进行(5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯的Boc脱保护步1
骤，以得到5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑胺(三氟乙酸盐)(2.4g，100％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.26(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.73(dd,J＝17.6,11.2Hz,
1H),6.26(d,J＝17.6Hz,1H),6.09(s,2H),5.85(d,J＝11.2Hz,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
138.059，实验值139.1(M+1) ；保留时间：0.39分钟。

[3010] 中间体EG

[3011] 2‑(4‑氨基‑5‑氟吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯

[3012]

[3013] 步骤1：

[3014] 将氨基甲酸苄酯(9.4g，62.185mmol)和Cs2CO3(38g，116.63mmol)依次添加到2‑氯‑5‑氟‑4‑碘‑吡啶(15g，58.268mmol)于甲苯(375mL)中的搅拌溶液中并将混合物用氩气吹扫。添加Pd2(dba)3(1.07g，1.169mmol)和Xantphos(1.02g，1.762mmol)并将反应混合物在
100℃下加热5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的(2‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(15.5g，
1
85％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.38(d,J＝12.5Hz,
+
5H),7.11(br s,1H),5.24(s,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值280.04，实验值281.0(M+1)；保留时间：3.47分钟。

[3015] 步骤2：

[3016] 将Pd(dppf)Cl2.DCM(4.5g，5.510mmol)和K2CO3(20g，144.71mmol)依次添加到(2‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(15.5g，55.223mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(15g，111.98mmol)于1,4‑二噁烷(160mL)和水(16mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物用氩气吹扫并且在100℃下加热5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用EtOAc(500mL)洗
涤。将滤液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10至15％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的(5‑氟‑2‑乙烯基吡啶‑4‑基)
1
氨基甲酸苄酯(13g，80％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.40(s,
5H),7.08(brs,1H),6.78‑6.71(m,1H),6.12(d,J＝17.6Hz,1H),5.44(d,J＝10.4Hz,1H),
+
5.24(s,2H)ppm.ESI‑MS m/z计算值272.0961，实验值273.0(M+1) ；保留时间：3.4分钟。

[3017] 步骤3：

[3018] 根据通用方法T步骤1进行环氧化物形成步骤3，以得到(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)1
吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(130mg，65％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.21(s,1H),8.42(d,J＝2.64Hz,1H),7.88(d,J＝6.48Hz,1H),7.46‑7.35(m,5H),5.21(s,2H),3.96‑3.85(m,1H),
3.11(t,J＝5.28Hz,1H),2.88(dd,J＝5.72,2.32Hz,1H)ppm.ESI‑MS m/z计算值288.091，实+
验值289.0(M+1) ；保留时间：1.75分钟。

[3019] 步骤4：

[3020] 在0℃下将(5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(2.2g，7.6316mmol)于MeOH(35mL)中的溶液通过用NH3气吹扫而用NH3饱和10分钟。将反应混合物密封并在环境温度下搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，含有2％
NH4OH的10％MeOH/DCM)纯化，得到(2‑(2‑氨基‑1‑羟乙基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯
1
(1.6g，69％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.38‑8.33(m,1H),8.14–7.98(m,1H),7.47‑7.33(m,5H),5.49(br s,1H),5.21(s,2H),4.48(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),2.86‑2.84(m,1H),
2.62‑2.59(m,1H)ppm；未观察到NH和NH2胺。

[3021] 步骤5：

[3022] 在0至5℃下将2M Na2CO3(9.2mL，18.4mmol)和氯乙酰氯(0.5mL，6.286mmol)依次添加到(2‑(2‑氨基‑1‑羟乙基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(2.3g，4.89mmol)于DCM(25mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且用DCM(500mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，30至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到(2‑(2‑(2‑氯乙酰胺)‑1‑羟乙基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲
1
酸苄酯(1.3g，70％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.12(s,1H),8.38(s,1H),8.20(t,J＝
5.44Hz,1H),8.13(d,J＝6Hz,1H),7.46‑7.35(m,5H),5.75(d,J＝4.44Hz,1H),5.22(s,2H),
4.62‑4.60(m,1H),4.05(s,2H),3.55‑3.52(m,1H),3.19‑3.16(m,1H)ppm.

[3023] 步骤6：

[3024] 在0至5℃下将KOtBu(580mg，5.16mmol)添加到(2‑(2‑(2‑氯乙酰胺)‑1‑羟乙基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(1.3g，3.4mmol)于DCM(15mL)和IPA(15mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在50℃加热16小时。将混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至80％
EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体的(5‑氟‑2‑(5‑氧代吗啉‑2‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄
1
酯(850mg，72％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.22(s,1H),8.43(s,1H),8.16‑8.14(m,2H),
7.46 ‑7.35(m,5H),5.22(s,2H),4.82‑4.79(m,1H),4.23‑4.19(m,2H),3.56‑3.53(m,1H),
3.32‑3.28(m,1H)ppm.

[3025] 步骤7：

[3026] 在氩气气氛下在0℃下将BH3.THF(32mL，1M于THF中的溶液，32mmol)逐滴添加到(5‑氟‑2‑(5‑氧代吗啉‑2‑基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸苄酯(1.8g，5.21mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在40℃下加热30分钟。将混合物通过添加MeOH淬灭并在真空中
浓缩。在0℃下将残余物溶解于HCOOH(20mL)中，并添加NaBH4(610mg，16.124mmol)。将反应混合物在环境温度下加热1小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并且用EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将K2CO3(2.2g，15.91mmol)和Boc2O(3.42g，
3.6mL，15.67mmol)依次添加到重新溶解于EtOAc(20mL)和H2O(10mL)的混合物中的残余物
中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并且用
EtOAc(500mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，50至80％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油的2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)
1
吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(750mg，33％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.19(s,1H),8.42(d,J＝
2.52Hz,1H),8.12(d,J＝6.64Hz,1H),7.46‑7.33(m,5H),5.21(s,2H),4.40‑4.37(m,1H),
4.19‑4.17(m,1H),4.02‑3.99(m,1H),3.81(br d,J＝12.64Hz,1H),3.63‑3.57(m,1H),2.95(s,1H),2.74(br s,1H),1.42(s,9H)ppm.

[3027] 步骤8：

[3028] 将Pd/C(50mg，10％w/w，0.0412mmol)添加到2‑(4‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(300mg，0.695mmol)于EtOAc(7mL)和EtOH(7mL)的混合物中的脱气溶液中。将反应混合物在氢气气氛下搅拌4小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，20至30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈米白色固体的2‑(4‑氨基‑5‑氟
1
吡啶‑2‑基)吗啉‑4‑甲酸叔丁酯(150mg，71％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.99(d,J＝
3.36Hz,1H),6.80(d,J＝7.76Hz,1H),6.19(s,2H),4.21‑4.17(m,1H),4.11(br d,J＝
11.04Hz,1H),3.92(br d,J＝11.48Hz,1H),3.77(br d,J＝12.8Hz,1H),3.56‑3.50(m,1H),
2.88(br s,1H),2.67(br s,1H),1.39(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值297.1489，实验值
+
298.0(M+1) ；保留时间：1.64分钟。

[3029] 中间体EH

[3030] 1‑(4‑氨基‑5‑氟‑2‑吡啶)‑2‑(二甲基氨基)乙醇

[3031]

[3032] 步骤1、2和3：

[3033] 使用2‑溴‑5‑氟‑4‑碘吡啶作为起始材料以与中间体62中所述的方式类似的方式进行步骤1至3，以得到N‑[5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)‑4‑吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(874mg，步1
骤3中82％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(s,1H),3.96(dd,J＝4.1,2.5Hz,1H),3.15(dd,J＝5.8,4.1Hz,1H),3.00(dd,J＝5.8,
‑
2.5Hz,1H),1.56(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值254.106，实验值253.4(M‑1) ；保留时间：
1.59分钟。

[3034] 步骤4：

[3035] 向N‑[5‑氟‑2‑(环氧乙烷‑2‑基)‑4‑吡啶]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.295mmol)于EtOH(0.5mL)中的溶液中添加二甲胺(750μL，40％w/w，5.922mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至25％EtOAc/含有0.5％NH4OH的EtOH)纯化，得到呈黄色油的N‑[2‑[2‑(二甲基氨基)‑1‑羟基‑乙基]‑5‑氟‑4‑吡啶]1
氨基甲酸叔丁酯(60.4mg，68％)。H NMR(500MHz,氯仿‑d)δ8.30(d,J＝6.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.77(dd,J＝10.0,3.7Hz,1H),2.65(dd,J＝12.4,3.7Hz,1H),
2.58(dd,J＝12.4,10.0Hz,1H),2.40(s,6H),1.54(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+ ‑
299.16452，实验值299.9(M+1) ；298.0(M‑1) ；保留时间：0.86分钟。

[3036] 步骤5：

[3037] 将N‑[2‑[2‑(二甲基氨基)‑1‑羟基‑乙基]‑5‑氟‑4‑吡啶]氨基甲酸叔丁酯(48.5mg，0.162mmol)溶解在水(2mL)中，并且在100℃下加热30分钟。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释并在真空中浓缩。将残余物用MeOH(5mL)溶解，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的1‑(4‑氨基‑5‑氟‑2‑吡啶)‑2‑(二甲基氨基)乙醇(31.5mg，98％)。ESI‑+MS m/z计算值199.112，实验值199.8(M+1) ；保留时间：0.34分钟。

[3038] 使用与中间体EH中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤4中使用吗啉：

[3039]

[3040] 中间体EJ

[3041] (S)‑3‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯

[3042]

[3043] 步骤1：

[3044] 在环境温度下在N2下将DIPEA(1.4mL，8.038mmol)和Boc2O(1.0mL，4.353mmol)依次添加到(S)‑6‑(羟甲基)哌嗪‑2‑酮(500mg，3.842mmol)于THF(10mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜并在EtOAc与饱和NH4Cl溶液之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至100％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到在静止时固化的呈无色油的(S)‑3‑(羟甲1
基)‑5‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(798mg，90％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.94(s,1H),4.88(t,J＝5.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.66‑3.34(m,3H),3.30‑3.12(m,2H),1.42(s,9H)ppm.ESI‑+ ‑
MS m/z计算值230.127，实验值231.0(M+1) ；229.0(M‑1) ；保留时间：0.45分钟。

[3045] 步骤2：

[3046] 在N2气氛下在环境温度下将叔丁基氯二甲基硅烷(630mg，4.180mmol)、DIPEA(1.2mL，6.889mmol)和DMAP(42mg，0.344mmol)依次添加到(S)‑3‑(羟甲基)‑5‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(798mg，3.466mmol)于THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后在
EtOAc和水之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(40g SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到在静止时固化的呈无色油的(S)‑3‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氧代哌
1
嗪‑1‑甲酸叔丁酯(793mg，66％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.93(s,1H),3.82(d,J＝
17.9Hz,1H),3.69(s,1H),3.59(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),3.50‑3.45(m,1H),3.43‑3.33(m,
2H),1.36(s,9H),0.82(s,9H),‑0.00(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值344.213，实验值345.0+ ‑
(M+1) ；343.0(M‑1) ；保留时间：0.98分钟。

[3047] 使用与中间体EJ中描述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于，在步骤1中，使用(R)‑6‑(羟甲基)哌嗪‑2‑酮代替(S)‑6‑(羟甲基)哌嗪‑2‑酮作为起始材料：

[3048]

[3049] 使用与中间体EJ中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于在步骤1中，使用不同的起始材料代替(S)‑6‑(羟甲基)哌嗪‑2‑酮作为起始材料，并且在2‑MeTHF替代THF中进行反应。省略了步骤2：

[3050]

[3051]

[3052] 中间体EN

[3053] (S)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮

[3054]

[3055] 步骤1：

[3056] 将(S)‑6‑甲基哌嗪‑2‑酮(盐酸盐)(459mg，3.048mmol)溶解于MeOH(3mL)和水(2mL)的混合物中并负载到SCX筒(5g)上。将筒用MeOH(25mL)洗涤，并且通过用2M甲醇氨
(20mL)洗涤筒来释放化合物。将氨洗液在真空中浓缩，以得到呈米白色固体的(S)‑6‑甲基
1
哌嗪‑2‑酮(0.331g，91％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.57(s,1H),3.06(dd,J＝25.8,
17.3Hz,2H),2.85(dd,J＝12.8,4.1Hz,1H),2.27(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),0.98(d,J＝
6.4Hz,3H)ppm；未观察到NH胺和CH。

[3057] 步骤2：

[3058] 根据通用方法K进行N‑甲基化步骤，不同之处在于使用(S)‑6‑甲基哌嗪‑2‑酮作为起始材料并且以DCM作为溶剂进行反应。通过快速色谱法(12gSiO2，0至10％MeOH/DCM)纯1
化，得到呈浅黄色油的(S)‑4,6‑二甲基哌嗪‑2‑酮(53.5mg，14％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.96(s,1H),3.73‑3.64(m,1H),3.26(dd,J＝16.5,1.4Hz,1H),2.86‑2.77(m,2H),2.32(s,
3H),2.09(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.

[3059] 使用与中间体EN中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略了步骤1，并且在步骤2中使用不同的起始材料代替(S)‑6‑甲基哌嗪‑2‑酮：

[3060]

[3061] 中间体ER

[3062] (S)‑2‑甲基‑5‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯

[3063]

[3064] 步骤1：

[3065] 将(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮盐酸盐(250mg，1.660mmol)溶解于MeOH(3mL)和水(2mL)的混合物中并负载到SCX筒(5g)上。将筒用MeOH(25mL)洗涤，并且通过用2M甲醇氨(20mL)洗涤筒来释放化合物。将氨洗液在真空中浓缩，以得到呈厚黄色油的(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮1
(198mg，99％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.93(s,1H),7.40(br s,1H),3.44(d,J＝16.9Hz,
1H),3.37(d,J＝16.9Hz,1H),3.23‑3.15(m,2H),3.03‑2.97(m,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)
ppm.

[3066] 步骤2：

[3067] 将Boc2O(170mg，0.179mL，0.779mmol)和Et3N(181.50mg，0.25mL，1.794mmol)依次添加到(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮(100mg，0.832mmol)于DCM(1.6mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在冰浴中搅拌另外1小时，并且然后在环境温度下搅拌另外21小时。将混合物用DCM(7.5mL)稀释，用水(2x 4mL)、1M HCl(6mL)、水(5mL)、饱和NaHCO3(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(S)‑2‑甲基‑5‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯
1
(140mg，75％)。H NMR(400MHz,甲醇‑d4)δ4.38‑4.32(m,1H),4.15(d,J＝18.3Hz,1H),3.70(d,J＝18.5Hz,1H),3.49(dd,J＝12.7,4.5Hz,1H),3.10(dd,J＝12.7,1.9Hz,1H),1.46(s,
9H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；未观察到NH酰胺。

[3068] 使用与中间体ER中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于，在步骤1中，使用(R)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮盐酸盐代替(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮盐酸盐作为起始材料：

[3069]

[3070] 使用与中间体ER中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略了步骤1，并且在步骤2中使用不同的起始材料代替(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮：

[3071]

[3072] 中间体EX

[3073] (S)‑4,5‑二甲基哌嗪‑2‑酮

[3074]

[3075] 步骤1：

[3076] 将(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮盐酸盐(250mg，1.66mmol)溶解于MeOH(2mL)和水(2mL)的混合物中并负载到SCX筒(5g)上。将筒用MeOH(25mL)洗涤，并且通过用2M甲醇氨(20mL)洗涤筒来释放化合物。将氨洗液在真空中浓缩，以得到呈米白色固体的(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮1
(187mg，94％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.55(s,1H),3.17(dd,J＝19.9,17.2Hz,2H),
3.10‑3.06(m,1H),2.86‑2.76(m,2H),2.57(br s,1H),1.00(d,J＝6.0Hz,3H)ppm.

[3077] 步骤2：

[3078] 将NaBH3CN(88mg，1.4mmol)添加到(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮(125mg，1.073mmol)和甲醛(0.110mL，37％w/w水溶液，1.481mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18，然后在真空中浓缩。将残余物在含15％IPA的DCM(15mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将水层分离，并且用含15％IPA的DCM(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)过滤并在真空中浓缩，以得到黄色油。通过快速色谱法(12g，SiO2，0至15％
1
MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色油的(S)‑4,5‑二甲基哌嗪‑2‑酮(65mg，45％)。H NMR
(400MHz,氯仿‑d)δ6.17(s,1H),3.40‑3.35(d,J＝16.8Hz,1H),3.25(dt,J＝11.5,3.6Hz,
1H),3.13‑3.07(m,1H),2.95(d,J＝16.8Hz,1H),2.58‑2.48(m,1H),2.28(s,3H),1.12(d,J
＝6.4Hz,3H)ppm.

[3079] 使用与中间体EX中所述的方法类似的方法制备以下中间体，不同之处在于省略了步骤1。在步骤2中，使用(S)‑3‑甲基哌嗪‑2‑酮代替(S)‑5‑甲基哌嗪‑2‑酮作为起始材料，并在MeOH代替DCM中进行反应：

[3080]

[3081] 中间体EZ

[3082] 甲基(2‑(甲基氨基)‑2‑氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

[3083]

[3084] 步骤1：

[3085] 将N‑(叔丁氧基羰基)‑N‑甲基甘氨酸甲酯(460mg，2.263mmol)于甲胺(3mL，33％w/v于乙醇中的溶液，31.877mmol)的搅拌溶液在微波辐射下在80℃下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后与乙腈(5mL)共沸，以得到呈白色固体的甲基(2‑(甲基氨基)‑2‑氧代1
乙基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，91％)。H NMR(300MHz,氯仿‑d)δ6.12(br s,1H),3.85(s,
2H),2.94‑2.89(m,3H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),1.43(d,J＝17.0Hz,9H)ppm.ESI‑MS m/z计
‑
算值202.1317，实验值103.1(M‑99) ；保留时间：0.64分钟。

[3086] 中间体FA

[3087] (2‑氨基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

[3088]

[3089] 步骤1：

[3090] 将氯甲酸乙酯(627mg，0.55mL，5.778mmol)添加到N‑(叔丁氧基羰基)‑N‑甲基甘氨酸(1g，5.285mmol)和Et3N(653.4mg，0.9mL，6.457mmol)于2‑MeTHF(20mL)中的冰冷溶液中，并将溶液搅拌20分钟。添加NH4OH(0.65mL，28％w/v水溶液，10.687mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用10％柠檬酸溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以得到白色固体(200mg)。通过快速色谱法(12g SiO2，0至10％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈白色固体的(2‑氨基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
1
(132mg，12％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.14(s,2H),3.82(s,2H),2.91(s,3H),1.43(s,
‑
9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值188.1161，实验值89.0(M‑99) ；保留时间：0.58分钟。

[3091] 中间体FB

[3092] (1S,4S)‑6‑氧代‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯

[3093]

[3094] 步骤1：

[3095] 将三甲基铝(1.8mL，2M于庚烷中的溶液，3.6mmol)添加到1‑(叔丁基)2‑(2S,4S)‑4‑氨基吡咯烷‑1,2‑二甲酸甲酯盐酸盐(504mg，1.795mmol)于2‑MeTHF(15mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟以得到澄澈溶液。添加另外量的三甲基铝
(0.9mL，2M于庚烷中的溶液，1.8mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。将反应通过添加10％柠檬酸溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(1S,4S)‑6‑氧代‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑
1
甲酸叔丁酯(279mg，67％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ5.53(br s,1H),4.38(br s,1H),4.10(s,1H),3.46(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),3.26(s,1H),2.02(d,J＝9.2Hz,1H),1.84(d,J＝
‑
8.2Hz,1H),1.45(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值212.1161，实验值157.0(M‑55)；保留时间：
0.66分钟。

[3096] 中间体FC

[3097] (1R,4R)‑6‑氧代‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯

[3098]

[3099] 步骤1：

[3100] 将KHMDS(0.6mL，1M于THF中的溶液，0.6mmol)添加到1‑(叔丁基)2‑(2S,4R)‑4‑氨基吡咯烷‑1,2‑二甲酸甲酯盐酸盐(50mg，0.178mmol)于THF(3mL)中的悬浮液中。将溶液在70℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)中，用1M HCl(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到呈淡棕色固体的(1R,4R)‑6‑氧代‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯
1
(24mg，57％)。H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ6.30‑5.82(m,1H),4.62‑4.31(m,1H),4.10(s,1H),
3.45(dd,J＝9.6,1.4Hz,1H),3.29‑3.00(m,1H),2.03‑1.99(m,1H),1.88‑1.75(m,1H),1.46+
(s,9H)ppm.ESI‑MS m/z计算值212.1161，实验值157.1(M‑55) ；保留时间：0.68分钟。

[3101] 中间体FD

[3102] N‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑N‑甲基乙酰胺

[3103]

[3104] 步骤1：

[3105] 将2‑氯‑4‑硝基吡啶1‑氧化物(300mg，1.719mmol)与甲胺(3mL，2M于MeOH中的溶液，6mmol)合并，并将混合物在90℃下在微波辐射下搅拌20分钟。将混合物在真空中浓缩。通过反相HPLC(C18 X‑桥柱，MeCN/含0.1％氢氧化铵的H2O)纯化，得到呈亮橙色固体的2‑
1
(甲基氨基)‑4‑硝基吡啶1‑氧化物(144g，50％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ8.34(dd,J＝
6.5,0.9Hz,1H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.7Hz,2H),2.95(d,J＝5.1Hz,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值169.04874，实验值170.0(M+1) ；保留时间：0.35分钟。

[3106] 步骤2：

[3107] 在环境温度下在N2下将DIPEA(300μL，1.722mmol)和乙酰氯(100μL，1.406mmol)依次添加到2‑(甲基氨基)‑4‑硝基吡啶1‑氧化物(144mg，0.851mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。将混合物在EtOAc与水之间分配。将水相分离并且用EOAc(x 4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到1
呈黄色油的2‑(N‑甲基乙酰胺)‑4‑硝基吡啶1‑氧化物(179mg，100％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.06‑8.48(m,2H),8.28(dd,J＝7.2,3.3Hz,1H),3.14(s,3H),1.93(s,3H)
+
ppm.ESI‑MS m/z计算值211.05931，实验值212.0(M+1) ；保留时间：0.28分钟。

[3108] 步骤3：

[3109] 将2‑(N‑甲基乙酰胺)‑4‑硝基吡啶1‑氧化物(179mg，0.848mmol)于MeOH(5mL)中的溶液脱气(x 2真空‑N2循环)。在搅拌下添加Pd/C(100mg，10％w/w，0.094mmol)，并将混合物脱气(x 2真空‑N2循环)。将N2气氛替换为H2(x 3真空‑H2循环)并将混合物搅拌90分钟。用N2脱气后，添加另外量的Pd/C(100mg，10％w/w，0.094mmol)。将氮气气氛替换为H2气氛(x w3真空‑H2循环)并将混合物搅拌90分钟。将混合物置于N2下并过滤。将滤液在真空中浓缩，以1
得到呈浅棕色油的N‑(4‑氨基吡啶‑2‑基)‑N‑甲基乙酰胺(132mg，75％)。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ7.88(d,J＝5.7Hz,1H),6.41(d,J＝5.5Hz,2H),6.20(s,2H),3.12(s,3H),1.91
+
(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值165.09021，实验值166.0(M+1) ；保留时间：0.28分钟。

[3110] 中间体FE

[3111] (4‑氨基‑5‑氟吡啶‑2‑基)甲醇

[3112]

[3113] 步骤1：

[3114] 将咪唑(25.8g，378.98mmol)和TBDMSCl(30.1g，199.71mmol)依次添加到(5‑氟吡啶‑2‑基)甲醇(24.15g，189.98mmol)于DMF(190mL)中的溶液中，并将溶液在环境温度下搅拌20分钟。通过添加饱和NH4Cl溶液(100mL)和0.1M HCl(700mL)淬灭混合物。将混合物用
EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x 1L)和盐水(300mL)洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(330g SiO2，0至1％EtOAc/己烷)纯化，得
1
到呈无色油的2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氟吡啶(43.16g，94％)。H NMR(250MHz,DMSO‑d6)δ8.49(m,1H),7.75(m,1H),7.49(m,1H),4.75‑4.73(m,2H),0.91(s,9H),+
0.09(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值241.1298，实验值242.7(M+1) ；保留时间6.31分钟。

[3115] 步骤2：

[3116] 在‑78℃下，将nBuLi(50mL，1.73M于己烷中的溶液，86.5mmol)缓慢添加到DIPA(9.747g，13.5mL，96.324mmol)于THF(150mL)中的搅拌溶液中，并在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。在‑78℃下缓慢添加2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氟吡啶(16g，
66.286mmol)于THF(150mL)中的溶液，并将混合物在‑78℃下搅拌1小时。在‑78℃下逐滴添加I2(16.8g，66.192mmol)于THF(150mL)中的溶液并将反应混合物在‑78℃下搅拌1小时。通过添加NH4Cl水溶液(200mL)淬灭混合物。将混合物温热到环境温度，并用EtOAc(2x250mL)
萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，3至5％EtOAc/正己烷)纯化，得到呈米白色固体的2‑(((叔丁基二甲基甲
1
硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氟‑4‑碘吡啶(8.2g，31％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.41(s,1H),
7.86(d,J＝5.04Hz,1H),4.72(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值
+
367.027，实验值368.1(M+1) ；保留时间：2.68分钟。

[3117] 步骤3：

[3118] 将二苯基甲亚胺(110mg，0.607mmol)添加到2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氟‑4‑碘吡啶(200mg，0.545mmol)和Cs2CO3(532mg，1.633mmol)于1,4‑二噁烷(6mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物用N2脱气，然后添加xantphos(64mg，0.111mmol)和Pd2
(dba)3(50mg，0.055mmol)。将反应混合物在100℃下加热5小时。将反应冷却到环境温度。添加水和氯化钠，并且用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通正
过快速色谱法(SiO2，2至5％EtOAc/ 己烷)纯化，得到N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧
1
基)甲基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(130mg，55％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,2H),7.51(s,3H),7.40‑7.35(m,3H),7.16(s,2H),6.83(d,J
＝6.6Hz,1H),4.56(s,2H),0.86(s,9H),‑0.06(s,6H)ppm.ESI‑MS m/z计算值420.2033，实+
验值421.2(M+1) ；保留时间：2.41分钟。

[3119] 步骤4：

[3120] 在0℃下将4M HCl(0.3mL，于1,4‑二噁烷中的溶液，1.2mmol)添加到N‑(2‑(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)‑5‑氟吡啶‑4‑基)‑1,1‑二苯基甲亚胺(130mg，0.309mmol)于1,4‑二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加水将混合物淬灭。将有机相分离并用饱和NaHCO3水溶液(0.6mL)洗涤。将水相用EtOAc(15mL)萃正
取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，15至18％EtOAc/ 己烷)纯化，得
1
到(4‑氨基‑5‑氟吡啶‑2‑基)甲醇(18mg，41％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.95(d,J＝
3.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.18(s,2H),5.23(t,J＝5.9Hz,1H),4.33(d,J＝
5.64Hz,2H)ppm.

[3121] 中间体FF

[3122] 3‑甲氧基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑7‑胺

[3123]

[3124] 步骤1：

[3125] 在100℃下将2‑溴‑4‑硝基‑吡啶(15.1g，74.386mmol)、肼‑1,2‑二甲酸二叔丁酯(17.4g，74.911mmol)、Pd2(dba)3(5.5g，6.006mmol)、dppf(5g，9.019mmol)和Cs2CO3(24.4g，74.888mmol)于甲苯(200mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物冷却到环境温度，过滤，并且将饼用EtOAc(200mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈棕色粘性胶的1‑(4‑硝基吡啶‑2‑基)肼‑1,2‑二甲酸二叔丁酯(16.9g，+
64％)。ESI‑MS m/z计算值354.1539，实验值355.7(M+1) ；保留时间：3.42分钟。

[3126] 步骤2：

[3127] 将TFA(213.12g，144mL，1.869mol)添加到1‑(4‑硝基吡啶‑2‑基)肼‑1,2‑二甲酸二叔丁酯(34g，95.948mmol)于DCM(500mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌70分钟。向混合物中添加2M HCl(950mL，于二乙醚中的溶液，1.9mol)，随后添加250mL己烷。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥，以得到呈黄色固体的2‑肼基‑4‑硝基吡啶(2盐酸+盐)(21.1g，87％)。ESI‑MS m/z计算值154.0491，实验值155.2(M+1) ；保留时间：0.92分钟。

[3128] 步骤3：

[3129] 将CDI(1.5g，9.251mmol)添加到2‑肼基‑4‑硝基吡啶(1g，6.488mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物在水与EtOAc之间分配。将有机相分离并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，
0至90％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑
1
酮(900mg，77％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.5(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(s,
1H),6.65(d,J＝7.1Hz,1H)ppm.

[3130] 步骤4：

[3131] 将四氟硼酸三乙氧鎓(3.7g，25.016mmol)添加到7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮(3.01g，16.711mmol)于1,2‑二甲氧基乙烷(165mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液(70mL)淬灭，并用DCM和iPrOH(9x 70mL)的3:1混合物萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓
缩。通过快速色谱法(80g SiO2，0至15％DCM/MeOH)纯化，得到呈红色固体的3‑甲氧基‑7‑硝
1
基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶(1.46g，45％)。H NMR(250MHz,DMSO‑d6)δ8.89(s,1H),8.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值194.044，实
+
验值195.7(M+1) ；保留时间：0.97分钟。

[3132] 步骤5：

[3133] 向3‑甲氧基‑7‑硝基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶(1.46g，7.52mmol)于MeOH(115mL)中的溶液中添加10％Pd/C(405mg，3.806mmol)。将反应混合物脱气并放置在氢气气氛(气球)下。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至25％DCM/MeOH)纯化，得到呈
1
浅橙色固体的3‑甲氧基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑7‑胺(749.4mg，58％)。H NMR
(500MHz,DMSO‑d6)δ7.76(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.83(s,2H),6.37(dd,J＝7.3,1.9Hz,
1H),6.08(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),3.45(s,3H)ppm.ESI‑MS m/z计算值164.0698，实验值
+
165.0(M+1) ；保留时间：0.49分钟。

[3134] 实例34

[3135] E‑VIPR测定检测和测量NaV抑制性质

[3136] 钠离子通道是电压依赖性蛋白质，其可以通过施加电场来诱导膜电压变化而被激活。被称为E‑VIPR的电刺激仪器和使用方法描述于国际公开第WO 2002/008748 A3号和C.‑J.Huang等人通过电刺激和膜电位荧光检测表征电压门控钠通道阻断剂
(Characterization of voltage‑gated sodium channel blockers by electrical 
stimulation and fluorescence detection of membrane potential),24《自然生物科学
(Nature Biotech.)》439‑46(2006)中，两者均通过引用整体并入本文。所述仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧杂菁(oxonol)排放的光学系统、
波形发生器、电流或电压受控的放大器以及插入到测定板孔中的并联电极对。在集成式计
算机控制下，此仪器将用户编程的电刺激方案传递到微量滴定板的孔内的细胞。