티에노티아진 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)의 티에노티아진유도체의 제조방법에 관한 것이다. (I) 상기 구조식에서 A는 연결된 두개의 탄소원자와 함께 다음 (가) 또는 (나) 그룹을 형성하고 또는 (가 ) (나 ) 점선은 그룹(가)중의 이중결합을 나타내며 R 1 은 저급알킬기, R 2 는 1내지 4개의 복소원자를 함유하는 방향족 복소환의 잔기(이것은 하나 또는 두 개의 저급알킬기로 치환될 수 있음), 또는 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 트리플루오로 메틸 또는 저급알콕시로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며 R 3 및 R 4 는 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다. 본 명세서중 "저급알킬"은 메틸 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급부틸등과 같은 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소기를 말한다. 또한 "저급알콕시"는 탄소원자 4개까지를 함유하는 하이드르 카본옥시를 뜻한다. "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요드를 말한다. "하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 1내지 4개의 복소 원자를 함유하는 방향족 복소환의 잔기"는 1내지 4개의 질소 및/또는 산소 및 /또는 황원자를 함유하며 2-티아졸릴, 4-메틸-2-티아졸릴, 4,5-디메틸-2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴, 2-피리지닐, 2-피리미디닐, 1,2,4-트리아진-3-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 3,4-디메틸-5-이 소옥사졸릴, 2,6-디메틸-4-피리미디닐, 6-메틸-2-피리딜, 1,2,3,4-테트라졸-5-일등과 같은, 하나 또는 두개의 저급알킬기로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 방향족 복소환의 잔기를 뜻한다. 구조식(I)의 티에노티아진유도체의 바람직한 그룹은 R 3 및 R 4 가 각각 수소원자인 것이다. R 1 은 메틸기인 것이 바람직하고 R 2 는 2-티아졸릴, 5-이소옥사졸릴 또는 2-피리딜기가 바람직하다. 특히 바람직한 구조식(I)의 티에노티아진유도체는 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드이다. 본 발명에 따른 티에노티아진유도체의 제조방법은 다음과 같다. 가) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나 H 2 NR 2 (Ⅲ) (Ⅱ) (상기구조식중 R은 저급알킬기이고 A, R 1 및 R 2 는 전술한 바와 동일함) 나) 다음 구조식(Ⅵ)산의 반응성 작용유도체를 폐환반응 시키거나 (Ⅳ) (상기 구조식중 A, R 1 및 R 2 는 전술한 바와 동일함다)다음 구조식(V)의 화합물을 저급알킬화시키거나 (Ⅴ) (상기 구조식중 A 및 R 2 는 전술한 바와 동일함) 라) 다음 구조식(XX)의 화합물을 강염기존재하에 다음 구조식(XX)의 이소시아네이트와 반응시키거나 (XIX) O =C =N -R 2 (XX) (구조식중 A, R 1 및 R 2 는 전술한 바와 동일) 마) 다음 구조식(XXI)의 엔아민을 가수분해시켜 제조한다. (XXI) (구조식중 A, R 1 및 R 2 는 전술한 바와 같고 R 5 및 R 6 는 각각 저급알킬을 나타내거나 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 N-(저급알킬)-피페라진환을 형성한다) 본 발명 방법 가)에서 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 구조식 (Ⅲ)의 아민과의 반응은 불활성용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있으며 적합한 용매로는 알콜(예 : 에탄올등), 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌등), 할로겐화수소(예 : 클로로포름, 클로로벤젠, 염화메틸렌, 사염화탄소등), 디메틸포름아마이드 또는 디옥산등이 있다. 이 반응은 반응 혼합물의 융점 또는 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 본 발명 방법 나)에서 구조식(Ⅵ)산의 반응성작용 유도체를 0℃내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 염기존재하에, 바람직하게는 용매존재하에 폐환시킨다. 염기로서는 알카리금속의 수소화물, 아마이드 또는 알콜염이 있으며 적당한 용매로는 알콜(예 : 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예 : 디옥산) 및 산아마이드(예 : 디메틸포름 아마이드)등과 같은 아프로틱 또는 프로틱용매가 있다. 이 폐환반응은 구조식(Ⅳ)산의 반응성작용 유도체를 용매에 용해시키고 생성용액을 염기로 처리한 후 생성혼합물을 실온에서 1내지 4시간 방치하거나 60℃까지의 온도로 1내지 4시간 가열함으로써 수행된다. 특히 구조식(Ⅳ) 산의 적합한 반응성 작용유도체는 저급알킬에스테르(예 : 메틸에스테르)이다. 본 반명 방법 다)에서, 구조식(V)화합물을 저급알킬화시키는 바 이 저급알킬화는 구조식 (V)화합물을 아프로틱용매(예 : 아세트니트릴, 디옥산 또는 디메틸포롬 아마이드)에 용해시키고 에 용액을 알칼리금속 아마이드 또는 알칼리금속 수소화물로 처리하여 구조식(V)화합물의 알칼리금속염을 만든 후 이 혼합물을 적당한 알킬화제 특히 저급알킬할라이드 또는 디(저급알킬)설페이트로 처리하여 구조식(I)의 티에노티아진 유도체를 수득한다. 본 저급알킬화반응에 필요한 dhs도 및 압력은 제한되지 않으나 통상실온 및 대기압에 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명 방법 라)에서, 구식조(XIX)의 화합물을 강염기존재하dp 구조식(XX)의 이소시아네이트와 반응시킨다. 강염기로는 알칼리아마이드 ; 알칼리 및 알칼리토금속 수소화물 ; 및 알칼리 및 알칼리토금속등이 적합하다. 반응은 불활성 가스대기(예 : 질소)하에 0°내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 불활성 극성용매(예 : 톨루엔, 디옥산, 디메틸포롬아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸인산 트리아미드(HMTP)) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 출발물질인 구조식(XX)의 이소시아네이트는 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 본 발명 방법 마)에서, 구조식(XXI)의 엔아민을 가수분해시키는데 이 가수분해반응은 50내지 반응혼액의 환류온도, 바람직하게는 반응혼액의 환류온도에서 염화수소, 브롬화수소, 요드화수소, 황산같은, 수성 무기산이나 트리플루오로-아세트산과 함께 수행하는 것이 바람직하다. 이 가수분해에 사용되는 산은 용매로서도 작용한다. 본 발명 방법 가)에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음의 반응도식(I)에 따라 제고되며 여기에서 A, R 및 R 1 은 전술한 바와 동일하며 Hal은 할로겐 원자이다. 반응식(Ⅰ) 본 발명 방법라) 및 마)에서 출발물질로서 사용되는 구조식(XlX) 및 (XXI)의 화합물은 다음의 반응도식(Ⅱ)에 따라 제조되며 여기에서 A, R, R 1 , R 2 , R 5 및 R 6 는 전술한 바와 동일하고 Hal은 할로겐원자이다. 반응식(Ⅱ) 구조식 (Ⅵ)화합물중에서 3-클로로-티오펜-2-카복실산 및 4-브로모-티오펜-3-카복실산은 공지의 화합물이며 전자는 비교적 복잡한 방법으로 제조되어 왔다. 3-클로로-티오펜-2-카복실산의 좀더 간편한 제조법은 기지의 화합물 3-하이드록시-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 80℃이상에서 끓는 불황성용매(예 : 클로로포롬 또는 디옥산)내에서 클로로화제(예 : 5염화인)존재하에 3-클로로-티오펜-2-카복실산 클로라이드로 전환시키고 이 산염화물을 상응하는 산으로 가수분해시키는 방법이다. 유사한 방법으로, Hal이 염소원자이며 A 및 이들이 부착되어 있는 두개의 탄소원자가 다음과 같은 기를 형성하는 구조식(Ⅵ)의 화합물 즉 치환된 3-클로로-티오펜-2-카복실산을 제조할수도 있다. (여기에서 R 3 및/또는 R 4 는 수소원자이외의 것임) 구조식(Ⅶ)화합물을 제조함에 있어서 원칙적으로 브로모화합물(예 : 기지의 4-브로모-티오펜-3-카복실산)을 사용할 수 있으나 상응하는 클로로화합물을 사용함이 좋다. 문헌에 알려있지 않은 4-클로로-티오펜-3-카복실산은 기지의 3-케토-티오펜-4-카복실산 메틸 에스테르를 방향제와 함께 5염화인을 사용하여 4-클로로-티오펜-3-카복실산클로라이드로 전환시키고 이 산염화물을 가수분해시켜 상응하는 산으로 만드는 것이다. 유사한 방법으로 Hal이 염소원자이며 A 및 이들이 부착되어 있는 두개의 탄소원자와 다음 기를 형성하는 구조식(Ⅶ)화합물인 치환된 4-클로로-티오펜-3-카복실산을 제조할 수 있다. (여기에서 R 3 및/또는 R 4 는 수소원자이외의 것임) 구조식(Ⅵ)의 할로티오펜카복실산을 구조식(Ⅷ)의 설포티오펜카복실산의 칼륨염으로 전환시키는 방법은 제일구리염촉매 특히 염화제 1동의 존재하에 황화수소 나트륨과 반응시키고 생성물을 염화칼륨으로 반응시켜 수행한다. 황화수소나트륨과의 반응은 143℃에서 수행하여야 최적의 수율을 얻을 수 있다. 구조식(Ⅶ)의 화합물을 구조식(Ⅷ)의 유리산으로 전환시키는 방법은 기지의 방법 예를 들면 강한 이온 교환제를 사용하여 수행한다. 구조식(Ⅷ)의 산을 에스테르화시켜 구조식(XI)의 에스테르로 만드는 방법은 알콜/클로로포름의 혼합물 내에서 자동촉매적으로 (설폰기의 존재하에)수행된다. 메틸에스테르를 만들기 위해서는 산을 메탄올/클로로포름에 용해시키고 수득된 혼합물을 3원 공비혼합물 (메탄올/클로르포름/반반수)의 비점까지 가열시킨다. 구조식(XI)의 화합물을 구조식(X)의 산할라이드로 전환시키는 방법은 할로겐화제 특히 염화티오닐 또는 5염화인과 같은 염소화제를 사용하여 공지의 방법으로 수행한다. 염화티오닐을 사용한 염소화반응은 용매부재하여 환류할 때까지 가열하여 수행한다. 5염화인을 사용하는 염소화반응은 불활성용매(클로로포름, 4염화탄소 또는 디옥산)존재하에 50℃ 내지 이 혼합물의 환류 온도사이에서 수행한다. 그러나, 구조식(X)의 화합물은 또한 구조식(XI)화합물을 거쳐 구조식(Ⅶ)의 설포티오펜카복실산의 칼륨염으로부터 제조될 수 있다. 이 방법에서 칼륨염을, 용매로서 포스포러스옥시클로라이드의 존재하에 30℃내지 포스포러스옥시클로라이드의 비점에서 5염화인 2몰과 반응시킨다. 그러나 포스프러스 옥스클로라이드대신 불활성유기용매(예 : 디옥산, 클로로포름, 4염화탄소, 벤젠, 톨루엔등)를 사용할 수도 있다. 구조식(XI)의 화합물을 에스테르화하여 구조식(X)의 에스테르를 만드는 방법은 적당한 알콜 특히 메탄올을 사용하여 실온 내지 이 혼합물의 환류온도에서 수행한다. 용매로서는 알콜 또는 불활성용매(예 : 클로로포름, 4염화탄소, 디옥산 또는 벤젠)등을 사용할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 두가지 방법으로 구조식 (X)의 화합물로부터 수득되는 바 그 첫째 방법은 구조식(XII) 및 (XIII)의 화합물을 통하여, 둘째 방법은 구조식 (XV) 특히 구조식(XIV)화합물을 통하여 수행된다. 상기 첫번째 방법에 따라, 구조식(X)화합물을 기지의 방법으로 글리신알킬에스테르 하이드로클로라이드, 바람직하게는 글리신에틸에스테르 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 이 반응은 불활성용매(예 : 피리딘, 클로로포름, 디옥산, 염화메틸렌, 벤젠 또는 4염화탄소)의 존재하에 실온에서 수행된다. 이렇게 하여 수득된 구조식(XII)화합물을 에탄올내에서 40°내지 65℃의 온도로 알칼리금속에틸염 또는 알칼리 토금속에틸염 특히 나트륨에틸염과 반응시킴으로써 폐환시켜 R이 에틸기인 구조식(XIII)의 화합물을 얻는다. 구조식(Ⅱ)의 출발물질을 얻기 위한 알킬화반응은 공지의 방법으로 극성 아프로틱용매 (예 : 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메타플)존재하에 0℃내지 실온에서 알킬할라이드 또는 디알킬설페이트와 같은 알킬화제를 사용하여 수행한다. 상기 둘째방법에 따라 구조식(X)화합물을 아미노 알킬화시켜 구조식(XIV)화합물을 얻고 이것을 구조식(XV)화합물로 전환시키거나 구조식(X)화합물을 직접 구조식(XV)화합물로 전환시킨다. 두 경우 모두에서 수득된 구조식(XV)화합물을 폐환시켜 구조식(II)화합물을 얻는다. 구조식(X)화합물의 아미노알킬화반응은 기지의 방법으로 실온에서 불활성유기용매(예 : 클로로포름, 염화메틸렌, 4염화탄소, 벤젠 또는 디옥산)의 존재하에 알킬아민과 반응시켜 수행한다. 수득한 구조식 (XIV)화합물을 기지의 방법으로 극성아프로틱용매(예 : 디메틸포름아마이 드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메타플)의 존재하에 다음 구조식(XVI)화합물과 반응시켜 구조 (XV)식화합물을 수득한다. X-CH 2 -COO-R (XVI) (여기에서 R은 전술한 바와 같고 X는 할로 겐원자임) 이 반응은 통상적으로 0℃내지 실온에서 수행한다. 또한 구조식(XV)화합물은 기지의 방법으로 구조식(X)화합물을 다음 구조식(XVII)의 화합물 또는 이의 산부가염과 반응시켜 수득한다. (XVII) (여기에서 R 및 R 1 은 전술한 바와 동일함) 이 반응은 실온에서 수행되며 구조식(XVII)의 산부가염을 사용할 때는 피리딘에서 수행함이 편리하다. 산부가염대신에 2몰의 유리아민을 사용할 수 있으며 이때는 디옥산, 염화메틸렌, 벤젠 또는 4염화탄소에서 수행함이 바람직하다. 구조식(XV)화합물을 폐환시켜 구조식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하는 반응은 통상적으로 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 알칼리금속 또는 알칼리토금속메틸염 또는 에틸염을 사용하여 실온내지 65℃에서 수행한다. 구조식(XVI) 및 (XVII)화합물은 공지되어 있으며 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명 방법 나)에서 출발물질로 사용된 구조식(Ⅳ)산의 저급알킬에스테르는 구조식(Ⅲ)의 아민을 염화클로로 아세틸과 반응시켜 생성된 다음 구조식(XVIII)의 화합물을 구조식(XIV)화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. (XVIII) (여기에서 R 2 는 전술한 바와 동일함) 구조식(XI)산의 기타 반응성작용 유도체는 수득된 에스테르로부터 기지의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명 방법 다)에서 출발물질로 사용되는 구조식(V)의 화합물은 구조식(XIII)화합물을 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 수득할 수 있다. 구조식(Ⅱ), (Ⅵ) 및 (Ⅱ)에서 (XV)까지의 화합물은 신규화합물이며 이들 화합물 및 그 제법도 본 발명의 일부이다. 본 발명에 따라 수득되는 티에노티아진유도체는 소염, 진통 및 항류마티스작용을 갖는다. 이러한 유익한 약리적 성질은 표준시험으로 측정할 수 있다 ; 예를들면 쥐에 있어서의 카올린족(足)부종시험으로 알수 있다. 본 시험에서는 10%카올린 현탁액 0.1ml를 쥐의 우측 발바닥에 표피주사하여 급성 국소염증을 일으키고 피검약물을 경구투여하여 다음의 사항을 측정한다. 1. 발바닥의 직경을 mm로 잰다(염증의 정도) 2. 발바닥의 압력을 g로 잰다(동통역치 측정) 카올린을 주사하기 30분전과 3.5시간후에 피검약물을 투여하고 카올린 주사후 4시간에 상기 사항을 측정한다. 처치동물과 비처치동물의 부종정도의 차이에 입각한 피검약물의 부종억제효과를 %로 나타내고 동통역치의 증가율로서 항유해 수용성을 표시한다. 전자시험에서, 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노[2,3-e]-l,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드 [생쥐에 있어서 경구 LD 50 는 약 900mg/kg]는 경구투여 3mg/kg의 용량에서 27%의 부종억제와 4%의 동통역치증가를 보였고, l0mg/kg의 용량에서는 43%의 부종억제와 23%의 동통억치증가를 보였다. 본 발명에 따른 티에노티아진 유도체는 이미 치료적 용도와 성질이 알려진 페닐부타존과 유사한 작용을 갖는다. 본 발명에 따른 티에노티아진 유도체는 의약품으로서 사용될 수 있다 ; 예를 들면 무독한 약학적 담채물질과 조합하여 의약품 제제형태로서 사용될 수 있다. 담체물질로는 경구, 비경구투여에 적합한 유기, 무기 불활성 담체로서 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘스테아레이트, 활석, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 석유제리등이 있다. 약학적 제제는 고형(예 : 정체, 당의정, 좌제, 캅셀제등)이나 반고형(예 : 연고), 액형(예 : 액제, 현탁제, 유제등)으로 할 수 있다. 약학적 제제는 멸균할 수도 있고 또는 방부제나 안정화제, 유제, 삼투압을 변화시키기 위한 염류 및 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한 약학적 제제는 본 발명에 따르는 티에노티아진 이외에 치료적으로 가치있는 기타의 물질도 함유할 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명에 따르는 방법을 실명해준다. [실시예 1] 52.1g의 5염화인을 600ml의 무수 4염화탄소에 용해시키고 끓을 때까지 가열한 후 200ml의 4염화탄소에 15.8g의 3-하이드록시-2-메톡시카보닐티오펜을 녹인 용액을 3시간동안 적가한다. 이 혼합물을 13시간동안 끓여 환류시키고 4염화탄소를 증류한 후 혼합물을 진공에서 증발 건조시킨다. 냉각시키면서 450ml의 물을 적가하고 이 혼합물을 끓을 때까지 가열한 후 다시 냉각시킨다. 생성되는 침전물을 흡인 여과 해내고 25g의 중탄산나트륨용액에 활성탄 10g을 녹인 용액과 함께 끓여준다. 활성탄을 흡인 여과해내고 냉각된 용액을 염산으로 산성화시켜 융점이 185내지 186℃인 3-클로로티오펜-2-카복실산을 수득한다. 유리오토클레이브에서 8.6g의 3-클로로티오펜-2-카북실산을 2.1g의 수산화나트륨을 함유하는 물 23ml에 용해시키고 16ml의 물에 5.6g의 중아황산나트륨을 녹인 용액을 가한 후 용액을 30%수산화나트륨용액으로 알칼리성화 시킨다. 이 혼합물을 0.43g의 염화제 1구리로 처리하고 143℃에서 16시간 가열한다. 냉각시킨 후 적색 산화구리를 흡인 여과하고 여액을 7ml의 농염산으로 산성화시켜 반응치 않은 출발물질을 침전시킨다. 침전물을 염화메틸렌으로 진탕시켜 제거한다. 산성용액을 가온하면서 12g의 염화칼륨으로 처리하여 0℃로 냉각시킨 후 무색결정체의 3-설포티오펜-2-카록실산의 칼륨염을 분리시킨다. 3-설포티오펜-2-카복실산의 칼륨염 8.2g을 50m의 물에 용해시킨다. 이용액을 프로톤으로 충전된 이온교환컬럼을 통과시키고 컬럼을 용액의 pH가 5가 될 때까지 물에 헹군다. 이 용액을 진공에서 건조 증발시키고 결정형 잔유물을 소량의 물로부터 재결정시켜 순수한 3-설포티오펜-2-카복실산을 수득한다. 7.6g의 3-설포티오펜-2-카복실산을 140ml의 무수메탄올 및 65ml의 무수클로로포름에 용해시키고 끓여서 역류시킨다. 반응수를 3원 공비화합물(클로로포름, 메탄올, 물)로서 밀봉컬럼으로 증류해낸다. 이혼합물을 진공에서 증발시킨다. 메탄올을 없애기 위해 잔유물을 100ml의 클로로포름으로 처리하여 생성되는 혼합물을 대기압에서 증발시킨다. 남아있는 갈색오일은 3-설포티오펜-2-카복실산메틸 에스테르로 이루어지며 냉각후 곧 결정화된다. 그러나 결정체는 대기중에서 흡습 및 조해성이 있다. 7.4g의 3-설포티오펜-2'-카복실산메틸에스테르를 50ml의 염화티오닐에 용해시키고 16시간 가열환류 시킨다. 이 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 나머지 황색오일을 석유 에테르로 결정화시켜 3-클로로설 포닐티오펜-2-카복실산 에틸에스테르를 수득한다. 20g의 3-클로르설포닐티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 무수클로로포름에 용해시키고 21g의 사코신 에틸에스테르를 10분동안 적가한다. 이때 혼합물의 온도는 50℃까지 올라간다. 20분후 혼합물을 냉각시키고, 물, 0.5-N 염산 및 중탄산나트륨용액으로 각각 일회진탕시킨 후 건조 증발시킨다. 잔류오일을 에탄올로 결정화시켜 융점이 84내지 85℃인 3-(N-카보에톡시메틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 수득한다. 13.2g의 3-(N-카보에톡시메틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸 에스테트를 질소 흐름하에 43ml의 냉각된 1-N 메탄올성 나트륨메틸레이트 용액에 현탁시킨다. 15분간 교반하면 맑은 용액이 되는데, 이 용액을 20분간 가열 환류시키고 냉각시킨 후 중화시키고 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 염화메틸렌에 녹이고 물 및 중탄산나트륨용액으로 각각 일회씩 진탕시킨 후 건조증발시킨다. 잔유물을 메탄올로 결정화시켜 융점이 193내지 l95℃인 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진 l,1-디옥사이드를 수득한다. 1.9g의 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노-[2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 0.9g의 2-아미노티아졸과 함께 250ml의 무수크실렌에 현탁시켜 7시간 가열환류시킨 후 150ml의 크실렌을 서서히 증류해낸다. 나머지 크실렌을 진공에서 증발시킨다. 결정형 잔유물을 에탄올로 재결정시켜 융점이 217℃(분해)인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복시아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다. [실시예 2] 3-설포티오펜-2-카복실산의 모노칼륨염 50g (0.203몰)을 250ml의 포스포러스옥시클로라이드에 현탁시켜 교반하면서 85g(0.406몰)의 5염화인을 가한다(염화수소를 격렬히 방출). 혼합물을 90분간 교반하면서 수욕에서 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 무기염을 흡인 여과하고 포스포러스옥시클로라이드릍 진공에서 증류해낸다. 무기염을 완전히 제거하기 위해 오일형 잔유물을 400ml의 무수클로로포름에 용해시키고 여과, 증발시킨다. 오일잔유물은 냉각중 결정화되며 이는 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산클로라이드로 구성된다. 수득된 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산클로라이드 48g(0.196몰)을 500ml의 무수클로로포름에 용해시키고 9.6g (0.3몰)의 무수에탄올을 가한 후 이 혼합물을 3시간동안 가열 환류시킨다(염화수소가 더 이상 방출되지 않을 때까지). 이 혼합물은 진공에시 증발 건조시키고 잔유물을 결정화시켜 순수한 3-클로로설포닐디오펜-2-카복실산메틸에스테르를 수득한다. 수득된 43.5g(0.18몰)의 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산 메틸에스테르를 450ml의 무수클로로포름에 용해시키고 무수메틸아민을 10℃에서 pH시험지가 알카리성을 나타낼 때까지 이 용액에 넣는다. 이 혼합물을 실온에서 두 시간 더 반응시키며 이 용액을 계속 알카리성으로 유지시킨다. 이 용액을 500ml의 물과 500ml의 5%중탄산염 용액에 진탕한다(수층을 클로로포름으로 각각 1회씩 추출해낸다). 결합된 유기상을 황산나트륨상에서 탈수하고 증발시킨다. 결정형 잔기를 에테르로 처리하여 정제하여 융점이 115내지 122℃인 3-메틸설파모일티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 수득한다. 수득된 3-메틸설파모일티오펜-2-카복실산메틸 에스테르 43.5g(0.184몰)을 400ml의 무수디메틸포름아마이드에 용해시키고 0℃에서 1시간동안 4.5g(0.187몰)의 나트륨하이드라이드를 50ml의 무수디메틸포름아마이드에 녹인 현탁액에 적가한다. 50ml의 무수디메틸포름 아마이드에 용해된 40g(0.187몰)의 요도아세트산에틸에스테르를 0°내지 5℃로 냉각시키면서 두시간동안 적가하고 혼합물을 1시간 더 (pH 시험지가 pH 7내지 8을 나타낼 때까지) 반응시킨다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔유물을 0.5-N 염산 300ml와 염화메틸렌 300ml에 녹인다. 유기층을 분리하고 수성층을 소량의 염화메틸렌으로 2회 다시 추출한 후 결합된 유기층을 매회 100ml의 5% 중탄산나트륨용액으로 각각 2회씩 진탕시킨다 (수성층을 소량의 염화메틸렌으로 각각 1회씩 다시 추출한다) 결합된 유기층을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시킨다. 결정형 잔유물을 정제하기 위해 소량의 차거운 에탄올로 처리하여 정제하여 융점이 83 내지 85℃인 3-(N-카보에톡시메틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 수득한다. 수득된 13.2g (0.041몰)의 3-(N-카보에톡시메틸-메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸에스테르를 질소대기하에 42ml의 1-N-메탄올성 나트륨메틸레이트용액에 현탁시키며 15분간 교반후 모두 용해시킨다. 이 용액을 25분간 가열환류 시키고 냉각시킨 후 농염산으로 중화시키고 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 염화메틸렌에 녹이고 물과 5% 중탄산 나트륨용액으로 각각 1회씩 진탕시켜 건조 증발시킨다. 결정형 잔유물을 소량의 메탄올로 처리함으로써 정제하여 융점이 193내지 195℃인 4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 수득하며 이는 실시예 1의 후반부에 기술된 방법과 유사한 방법으로 2-아미노티아졸과 반응시켜 융점이 217℃ (분해)인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스 아마이드 1,1-디옥사이드로 전환시킬 수 있다. [실시예 3] 3-설포티오펜-2-카복실산의 모노칼륨염 50g (0.203몰)을 250ml의 포스포러스옥시클로라이드에 현탁시키고 교반하면서 85g (0.406몰)의 5염화인을 가한다(염화수소가 격렬히 방출). 이 혼합물을 수욕에서 90분간 가열 교반하고 실온으로 냉각시킨다. 무기염을 흡인 여과하고 포스포러스옥시클로라이드를 가능한한 진공에서 증류시킨다. 아직 남아있는 무기염을 제거하기 위해 오일상 잔유물을 400ml의 클로로포름에 용해시키고 여과 증발시킨다. 냉각시 오일형 잔유물이 결정화되며 이는 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산클로라이드로 구성된다. 수득된 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산클로라이드 48g (0.196몰)을 500ml의 무수클로로포름에 용해시키고 9.6g (0.3몰)의 무수메탄을 가한 후 이 용액을 3시간 가열 역류시킨다(염화수소가 더 이상 방출되지 않을 때까지). 이 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 잔유물을 결정화시켜 순수한 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 수득한다. 수득된 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산메틸에스테르 241g (0.010몰)을 1.53g의 사코신에틸 에스테르하이드로 클로라이드와 함께 10ml의 무수피리딘에 분산시켜 실온에서 교반한다. 2시간후 혼합물을 50ml 빙냉의 2-N 염산에 붓고 매회 20ml의 염화메틸렌으로 5회 추출한다. 결합된 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 증발시킨다. 결정형 잔유물을 소량의 빙냉 에탄올로 침출시킨다. 수득된 3-(N-카보에톡시메틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸에스테르 13.2g (0.041몰)을 저온에서 질소 대기하에 42ml의 1-N 메탄올성 나트륨메틸레이트 용액에 현탁시키고 15분간 교반하면 모두 용해된다. 이 용액을 25분간 가열환류시키고 냉각시킨 후 농염산으로 중화시키고 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 염화메틸렌에 녹이고 각각 한번씩 물 및 5% 중탄산나트륨으로 각각 1회씩 진탕시킨 후 건조 증발시킨다. 결정형 잔유물을 정제하기 위해 소량의 메탄올에 침출시킴으로써 정제하여 융점이 193내지 195℃인 4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,l-디옥사이드를 수득하며 이는 실시예 1의 후반부에 기술된 바와 같은 방법으르 2-아미노티아졸과 반응시켜 융점이 217℃ (분해)인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드로 전환시킬 수 있다. [실시예 4] 12.03g (0.05몰)의 3-클로로설포닐티오펜-2-카복실산베틸에스테르와 7g (0.05몰)의 글리신에틸에스테르 하이드로클로라이드를 50ml의 무수피리딘에 현탁시키면 30분내에 모두 용해된다. 이 용액을 실온에서 5시간 더 교반하고 피리딘을 증류해낸다. 잔유물을 50ml 의 2-N 염산과 5ml의 염화메틸렌에 녹이고 유기층을 분리시킨 후 수층을 소량의 염화메틸렌으로 4회 다시 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고 활성탄을 가하여 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 여과후 여액을 증발시킨다. 오일형 잔유물은 3-(N-카보 에톡시메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르로 구성된다. 수득된 3-(N-카보에톡시메틸-설파모일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 9.22g(0.03몰)을 10ml의 에탄올에 녹인 용액을 40℃에서 1.38g (0.06몰)의 나트륨을 20ml의 무수에탄올에 녹인 용액에 가하여 혼합물을 60 내지 65℃로 가열한다. 이 혼합물을 이 온도에서 2시간 더 교반한 후 100ml의 빙냉 2-N염산이 붓고 소량의 염화메틸렌으로 수회진탕한다. 결합된 유기추출을 매회 20ml의 5% 나트륨 아세테이트용액으로 2회 진탕하고 10% 탄산나트륨용액으로 4회 진탕시킨다. 유기상을 건조 및 증발시켜 2.5g의 출발물질을 회수한다. 결합된 탄산염 추출물을 염산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 진탕시킨다. 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 증류하고 결정형 잔유물을 소량의 에테르로 침출시켜 융점이 148 내지 150℃인 3-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 수득한다. 1.93g (7밀리몰)의 3-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 4ml의 무수디메틸포름 아마이드에 용해시키고 30분간 0℃에서 2ml의 무수디메틸포름아마이드에 0.185g (7.7밀리몰)의 나트륨하이드라이드를 현탁시킨 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한 다음 먼저 0.53ml (1.2g : 8.45밀리몰)의 요드화메틸을 가하고 30분후 0.25ml (0.565g : 4밀리몰)의 요드화메틸을 첨가하여 이 혼합몰이 반응되도록 한시간 방치한다. 용매를 증류한 후 잔유물을 30ml의 0.5-N 염산 및 30ml의 염화메틸렌에 녹이고 유기상을 분리시킨 후 수성층을 소량의 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 결합된 유기추출들을 황산나트륨상에서 탈수 증발시킨다. 결정형 잔유물을 소량의 냉에탄올로 침출시켜 융점이 161 내지 163℃ (결정이 151 내지 152℃에서 변형)인 3-에톡시-카보닐메틸-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 수득한다. 실시예 1의 후반부에 설명된 바와 유사한 방법으로 3-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드는 2-아미노티아졸과 반응시켜 분해온도가 217℃인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드로 전환시킬 수 있다. [실시예 5] 소량의 무수 4염화탄소에 용해된 25g의 3-케토-티오펜-4-카복실산메틸 에스테르를 두시간동안 100g의 5염화인을 250ml의 무수 4염화탄소에 녹여 끓는 용액에 적가한다. 이 혼합물을 염화수소방출이 끝날때까지 15시간 더 가열환류시킨다음 진공에서 증발시켜 염화인을 없앤다. 잔유물에 빙수를 가해 l시간 교반한 후 유기층을 분리시키고 수성층을 염화메틸렌으로 1회 더 진탕한다. 결합된 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 증발시킨다. 남아있는 갈색오일은 4-클로로티오펜-3-카복실산 클로라이드이다. 이 오일을 2-N 수산화나트륨 수용액과 함께 50℃로 가열시켜 균일한 갈색용액을 만든다. 이를 염화메틸렌으로 1회 진탕하고 농염산으로 산성화시킨다. 침전된 결정체를 흡인여과하면÷4-클로로티오펜-3-카복실산을 얻는다. 이 결정물을 중탄산 나트륨용액에 용해시키고 농염산으로 재침전시켜 정제한다. 융점 154℃ (물로 재결정시킴) 유리오토클레이브에서 8.6g의 4-클로로티오펜-3-카복실산을, 2.lg의 수산화나트륨을 함유하는 물23ml에 용해시키고 물 16ml에 중아황산나트륨 5.6g을 녹인 용액을 가하고 용액을 30% 수산화나트륨으로서 알칼리화시킨다. 이 용액을 염화 제 1구리 0.43g으로 처리하고 16시간 143℃로 가열한다. 냉각시킨후 적색 산화구리를 흡인 여과한다. 여액을 7ml의 농염산으로 산성화시키고 반응하지 않은 출발물질을 침전시킨 후 이를 에테르로 진탕시켜 제거한다. 이 산성용액을 가온하면서 12g의 염화칼륨으로 처리하고 0℃로 냉각시킨 후 4-설포티오펜-3-카복실산의 칼륨염을 무색결정체로 분리시킨다. 이 결정체를 50ml의 물에 용해시키고 이 용액을 프로톤으로 충전된 이온교환칼럼에 통과시킨후 이 칼럼을 유출용액의 pH가 5가 될 때까지 물로 헹군다. 이 용리물을 진공에서 증발 건조시켜 융점이 l54℃ (물로 재결정)인 4-설포티오펜-3-카복실산을 결정체 잔유물로서 수득한다. 7.6g의 4-설포티오펜-3-카복실산을 140ml의 무수메탈올 및 65ml의 무수클로로포름에 용해시키고 가열 환류시킨다. 반응수를 3원 공비화합물(클로로포름, 메탄올, 물)로서 밀봉컬럼(1m)으로 증류시킨다. 이 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 메탄올을 제거하기 위해, 잔유물을 100ml의 클로로포름으로 처리하고 용액을 대기압에서 증발시킨다. 냉각시키면 잔유의 갈색오일이 즉시 결정화되며 이는 4-설포티오펜-3카복실산에틸에스테르(대기중 조해되는 흡습성결정체)로 구성 된다. 7.4g의 4-설포티오펜-3-카복실산메틸에스테르를 50ml의 염화티오닐에 용해시키고 16시간 가열환류시킨다. 이 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 나머지 황갈색 오일을 석유에테르로 결정화시켜 융점이 71℃인 4-클로로설포닐 티오펜-3-카복실산메틸에스테르(석유에테르로 재결정)를 수득한다. 50g의 4-클로로설포닐티오펜-3-카복실산메틸 에스테르를 500ml의 무수클로로포름에 용해시킨다. 무수메틸아민을 지시페이퍼가 지속족으로 염기성반응을 나타낼 때까지 냉각시키면서 용액에 통과시킨다. 침전된 염화메틸암모늄을 물로 진탕시켜 제거한다. 유기층을, 건조 증발시킨다. 잔유의 황색오일이 즉시 결정화 되어 융점이 14℃의 4-(N-메틸-설파모일)-티오펜-카복실산메틸 에스테르를 수득한다. 46g의 4-(N-메틸-설파모일)-티오펜-3-카복실산, 메틸에스테르를 450ml의 디페닐포름아마이드에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 7g (20%초과)의 수산화나트륨으로 처리하면 수소가 방출된다. 이 용액를 서서히 실온으로 가열하고 계속해서 요드화칼륨 32.6g 및 클로로아세트산에틸에스테르 21.3g으로 처리한다. 이때 온도는 45℃로 상승하며 백색 침전물이 분리된다. 디메틸포름아마이드를 증발시키면 잔유의 황색오일이 0.5-N 염산과 염확에틸렌 사이에 분배된다. 유기층을 중탄산나트륨으로 진탕하여 증발 건조시킨다. 잔유의 황색오일이 즉시 결정화되어 융점이 124℃인 4-(N-메톡시카보닐에틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-3-카복실산메틸에스테르(에탄올로 재결정화)를 수득한다. 41.6g의 4-(N-메톡시카보닐메틸-N-메틸-설파모일)-티오펜-3-카복실산메틸에스테르를 140ml의 1-N 나트륨 메틸레이트용액에 취하여 가열환류하에 용해시킨다. 이 용액은 급히노란색을 거쳐 짙은 적색으로 변한다 ; 20분후 용액은 침전물이 형성되어 혼탁된다. 이 혼합물을 냉각시키고 산화시킨 후 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 염화메틸렌과 물에 녹이고 유기층을 중탄산나트륨용액 및 물로 진탕시킨 후 최종적으르 냉각된 0.5-N 수산화나트륨용액으로 추출한다. 수산화나트륨용액을 산성화시킴으로써 4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-메틸-2H-티에노 [3,4-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 융점이 190℃인 무색결정체(메탄올로 재결정)의 형태로 수득한다. 0.9g의 4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-메틸-2H-티에노 [3,4-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드를 0.4g의 2-아미노터아졸과 함께 l00ml의 무수크실렌에 현탁시키고 4시간 가열 환류시키며 70ml의 크실렌을 서서히 증류시킨다. 결정형 침전물이 냉각용액에서 분리하여 흡인여과시켜 융점이 243-245℃(분해)인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [3,4-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다. [실시예 6] 4-설포티오펜-3-카복실산의 모노칼륨염 94.6g (0.384몰)을 390ml의 포스포러스 옥시클로라이드에 현탁시키고 교반하면서 160.8g (0.768몰)의 5염화인을 가한다 (염화수소가 격렬히 방출). 이 혼합물을 교반하면서 수욕에서 3시간 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 무기염을 여과하고 포스포러스옥시 클로라이드를 가능한 한 진공에서 증류한다. 남아있는 무기염을 제거하기 위해 잔유물을 400ml의 무수클로로포름에 용해시키고 여과 증발시킨다. 잔유물은 냉각시 결정화되며 4-클로로설프닐티오펜-3-카복실산 클로라이드로 구성된다. 수득된 4-클로로설프닐티오펜-3-카복실산클로라이드 44.1g (0.18몰)을 450ml의 무수클로로포름에 용해시키고 9.6g (0.3몰)의 무수메탄올을 가한 후 이 용액을 9시간 가열환류시킨다.(염화수소방출이 끝날때까지). 이 혼합물을 진공에서 증발건조시키고 잔유물을 결정화시켜 4-클로로설포닐 티오펜-3-카복실산메틸에스테르를 수득하며 이는 실시예 5의 후반부에 기술한바와 유사한 방법으로 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [3,4-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이 드 1,1-디옥사이드로 전환시킬 수 있다. [실시예 7] 3-아미노-5-메틸-이소옥사졸과 ε-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,2-디옥사이드를 실시예 l과 유사한 방법으로 7시간 반응시켜 분해온도가 239내지 243℃인 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다. [실시예 8] 실시예 1이 설명된 바와 동일한 방법으로 7시간 동안 아닐린과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 248 내지 251℃인 4-하이드록시-2-메틸-2-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복시아닐리드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (크실렌으로 재결정). [실시예 9] 실시예 1에서 설명한 바와 유사한 방법으로 7시간동안 2-피리딜아민과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 209 내지 213℃인 4-하이드록시 -2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (크실렌으로 재결정). [실시예 10] 실시예 1에서 설명한 바와 유사한 방법으로 7시간 동안 3-피리딜아민과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 241 내지 244℃인 4-하이드록시 -2-메틸-N-(3-피리딜)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (피리딘으로 재결정). [실시예 11] 실시예 1에 설명된 방법과 유사한 방법으로 7시간동안 4-피리딜아민과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 263 내지 267℃인 4-하이드록시 -2-메틸-N-(4-피리딜)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (디메틸포름아마이드로 재결정). [실시에 12] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 7시간동안 4-하이드록시 아닐린을 3-카보에톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 287 내지 290℃인 4,4'-디하이드록시 -2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아닐리드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (디옥산으로 재결정). [실시예 13] 실시예 1에 설명한 바와 유사한 방법으로 7시간 동안 3-메틸아닐린과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 197 내지 199℃인 4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복시-m-톨루이미드 1,1-디옥사이드를 수득한다.(벤젠으로 재결정 : 결정변화온도 185 내지 l88℃) [실시예 14] 실시예 1에 설명한 바와 유사한 방법으로 7시간동안 3-클로로 아닐린과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 241 내지 243℃인 3'-클로로-4-하이드록시 -2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아닐리드 1,1-디옥사이드를 수득한다.(크실렌으로 재결정) [실시예 15] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 7시간동안 아미노피라진과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 245 내지 248℃인 4-하이드록시-2-메틸-N-피라지닐-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카록시아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다. (크실렌으로 재결정) [실시예 16] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 14시간동안 5-아미노-3,4-디메틸-이소옥사졸과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 206 내지 208℃인 N-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카록스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (벤젠으로 재결정). [실시예 17] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 7시간동안 4-아미노-2,6-디메틸-피리미딘과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해 온도가 270 내지 271℃인 N-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-티에노 [2.3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다 (크실렌으로 재결정). [실시예 18] 실시예 1에 설명한 바와 유사한 방법으로 7시간동안 2-아미노-6-메틸-피리딘과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 216 내지 218℃인 4-하이드록시 -2-메틸-N-(6-메틸-2-피리딜)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다(벤젠으로 재결정) [실시예 19] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 14시간동안 5-아미노-1,2,3,4-테트라졸과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해 온도가 22℃인 4-하이드록시-2-메틸-N-(1,2,3,4-데트라졸-5-일)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다(에탄올로 재결정). [실시예 20] 실시예 1에 설명된 바와 유사한 방법으로 18시간 동안 2-아미노-피리미딘과 3-카보메톡시-4-하이드록시-2-메틸-티에노 [2,3-e] 1,2-티아진 1,1-디옥사이드를 반응시켜 분해온도가 221 내지 223℃인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리미디닐)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다(에탄올로 재결정). [실시예 21] 0.82g(0.003몰)의 3-에톡시카보닐-4-하이드록시-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드 0.4g (0.004몰)의-아미노티아졸과 함께 100ml의 무수크실렌에 현탁시키고 이 혼합물을 끓을 때까지 가열한다. 50ml의 용매를 생성된 에탄올과함께 서서히 7시간동안 공비증류시킨다. 2시간 후4-하이드록시-N-(2-디아졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드가 결정화되기 시작한다. 냉각후 결정체를 여과하고 석유에테르로 세척한 후 필요하면 크실렌 또는 디옥산으로 재결정시킨다. 융점 289 내지 290℃ (분해) 0.329g (1밀리몰)의 4-하이드록시-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 2ml의 무수디메틸포름아마이드에 용해시키고 0℃에서 0.026g (1.1밀리몰)의 수소화나트륨을 1ml의 무수디메틸포름아마이드에 현탁시켜 교반한 현탁액에 가한다. 이혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 0.1ml(0.226g : 1.6밀리몰)의 요도화메틸을 나트륨염용액에 가하여 1시간 더 반응토록 한다. 용매의 증류후 잔유물을 200ml의 염화메틸렌과 10ml의 0.5-N 염산에 녹인다. 유기상을 분리하고 50ml의 0.5% 중탄산나트륨용액으로 진탕시킨다. 소기의 생성물을 함유하는 수성층을 염화메틸렌으로 수회 추출하고 염산으로 산성화시킨다. 산성의 수층을 염화메틸렌으르 추출하고 결합된 유기추출물을 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 증발시킨다. 결정형 잔유물을 소량의 차가운 에탄올로 침출시킴으로써 정제하여 융점이 217℃ (분해)인 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노-[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 수득한다. [실시예 22] 40g(0.4몰)의 2-아미노티아졸을 400ml의 무수디옥산에 용해시키고 발화된 탄산칼륨 l00g으로 처리한다. 95ml의 클로로아세틸클로라이드를 적가하면 이때 온도는 70℃로 상승된다. 이 혼합물을 90분간 교반하고 150g의 탄산칼륨을 4,000ml의 물에 녹여 냉각시킨 용액에 부으면 2-클로로아세틸아미노티아졸이 침전된다. 이 혼합물을 한시간 더 교반하고 진공에서 여과한다. 잔유물을 물로 잘 세척하고 에탄올로 재결정시킨다. 융점 176 내지 177℃ 0.5g (2.2몰)의 메틸설파모일-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르를 8ml의 무수디메틸포름아마이드에 용해시키고 0℃에서 0.06g의 수소화나트륨을 2ml의 무수디에틸포름 아마이드에 현탁시켜 교반한 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 수득된 2-클로로아세틸아미노 티아졸 0.38g (2.13밀리몰) 및 요드화칼륨 0.36g (2.17밀리몰)을 트나륨염 용액에 가하고 이 혼합물을 두 시간 더 교반한다. 용매를 증류한 후 잔유물을 20ml의 0.5-N염산과 50ml의 염화메틸렌에 녹이고 수성층을 염화메틸렌으로 수회 진탕시킨다. 결합된 유기층을 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 탈수시킨후 여과 증발시켜 3-[N-(2-티아졸릴카바모일-메틸)-N-메틸)-설파모일-티오펜-2-카복실산메틸에스테르를 수득한다. 0.1g (0.27 밀리몰)의-3-[N-(2-티아졸릴-카바모일-메틸)-N-메틸]-설파모일-티오펜-2-카복실산메틸에스테르를 5ml의 무수디메틸포름아마이드에 용해시켜 0.0lg의 수소화나트륨으로 처리한다. 두시간 교반후 박층크로마토그라피에 의하여 소기의 4-하이드록시-2-메탈-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-디아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드가 검출된다. [실시예 23] 23.5g (0.1몰)의 3-메틸설파모일 티오펜-2-카복실산메틸에스테르를 가온하면서 50ml의 에탄올에 녹인다. 혼합물을 50ml의 3N수산화칼슘용액으르 처리하고 3시간 동안 환류하에 끊인다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 수성상을 염산으로 산성화시키고 50ml의 에테르로 수회추출한다. 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매릍 증발시켜 3-메틸-설파모일-티오펜-카복실산을 무색결정으르서 수득하는데 이 생성물은 다음 반응에 사용할 수 있을 정도로 순수하나 물로 재결정할 수 있다. 융점 : 182내지 184℃ 11.06g (0.05몰)의 3-메틸-설파모일-티오펜-카복실산과 11.5g(0.055몰)의 5염화인을 150ml의 무수클로로포름에 현탁시키고 혼합물을 40℃에서 30분간 가열한 후 용매의 반을 가온함이 없어 진공하에 증발시킨다. 산염화물을 함유하는 잔유의 용액을 60분에 걸쳐 디아조메탄을 에테르에녹여 -20℃로 냉각시킨 용액(34g의 니트로조메틸우레아로부터 제조)에 적가한다. 반응혼액을 실온으로 하고 1시간후 80ml의 농염산을 조심스럽게 가한 후 혼합물을 1시간동안 가열 환류시킨다. 물로 추출하고 에테르 다시 추출한 후 결합된 유기상을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 결정을 소량의 에테르와 슬러러화시켜 3-메틸설파모일-2-클로로 아세틸-티오펜을 수득하는데 이 생성물은 다음 반응에 사용할 수 있을 정도로 순수하나 벤젠으로 재결정할 수도 있다. 융점 : 98내지 100℃ 2.53g (0.01몰)의 3-메틸설파모일-2-클로로아세틸-티오펜을 20ml의 무수디메틸포름아마이드에 용해시키고 용액을 질소대기하에 0℃에서 20분에 걸쳐 0.27g의 수소화나트륨을 5ml의 무수디메틸포름 아마이드에 녹인 용액에 적가한다. 초기의 밝은 색의 용액이 검게되며 pH는 7.5로 떨어진다. 10분후 혼합물을 염산으로 산성화시키고 용매를 증발시킨다. 오일형 잔유물을 2N 염산과 염화메틸렌에 분배한다. 상을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌으로 수회 추출한다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 탈수시키고 증발시킨다. 결정형 잔유물을 소량의 차가운 에탄올로 슬러리화시켜 융점이 130내지 131℃인 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드를 수득한다. 0.9g(4.1밀리몰)의 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드와 0.49g (4.1밀리몰)의 페닐이소시아네이트를 9ml의 무수 디메틸포름아마이드에 용해시키고 이 용액을 질소 대기하에 10분에 걸쳐 0.11g의 수소화나트륨현탁액에 적가한다. 15분후 검은색의 용액을 50ml의 빙냉 3N염산에 부으면 황색고체가 침전된다. 수성층을 염화메틸렌으로 수회 추출하고 결합된 유기상을 탄산나트륨용액으로 추출한 후 탄산염 용액을 염산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 탈수시키고 활성탄으로 처리한 후 여과 증발시킨다. 오일형 잔유물을 벤젠으로 결정화시키고 벤젠으로 재결정시켜 융점이 248내지 251℃(분해)인 4-하이드록시-2-메틸-3-(페닐-카바모일)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드를 수득한다. [실시예 24] 1.1g (5밀리몰)의 3,4-디하이드록시-2-메틸-4-옥소-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥이드와 0,75g의 증류된 피롤리딘을 45ml의 무수벤젠에 용해시키고 혼합물을 물수집기(water collector)를 사용하여 72시간동안 환류할 때까지 끊인다. 용매를 증류하고 결정성 잔유물을 진공에서 건조시켜 2-메틸-4-(1-피롤 리디노)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-디옥사이드롤 수득하는데 이 생성물은 다음 반응에 사용할 수 있을 정도로 순수하나 벤젠/에테르(1:9)로 재결정시킬 수 있다. 융점 : 183내지 184℃ 1.2g (4.4밀리몰)의 2-메틸-4-(1-피롤리디노)-2H-티에노[2,3-e]-I,2-티아진-1,1-디옥사이드를 20ml의 무수테트라하이드로푸란, 5ml의 무수벤젠 및 0.8ml의 트리에틸아민에 현탁시키고-10℃에서 0.5g(5밀리몰)의 포스겐을 5.5ml의 무수벤젠과 3ml의 무수 테트라 하이드로푸란에 녹인 용액에 서서히 적가한다. 생성된 갈색용액을 실온으로 가온하고 3시간 교반한다. 0.68g의 2-아미노티아졸과 0.8ml의 트리에틸아민을 5ml의 무수테트라하이드로푸탄에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 반응혼액을 10시간 가열환류시킨다. 혼합물을 냉수에 봇고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과한 후 30ml의 용적으로 농축시킨다. 황색고체가 부산물로서 침전된(융점319내지 321℃) 모액을 증발시킨다. 오일형 잔류물을 컬럼그로마트그라피 [60g의 실리카겔, 콘크기 : 0.068내지 0.2mm, 용출제 벤젠/에탄올 (9:1)]로 분리시킨다. 가장 맑은 획분을 결합시키고 증발시킨다. 잔사가 자연적으로 결정화되어 2-메틸-4-(1-피롤리디노)-3-(2-티아졸릴-카바모일)-2H-티에노[2, 3-e]-1,2-티아진-,1-디옥사이드(융점 : 177내지 179℃)가 되는데 이는 다음 반응에 직접 사용할 수 있다. 0.6g (1.5밀리몰)의 2-메틸-4-(1-피롤리디노)-3-(2-티아졸릴카바모일)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-1,1-옥사이드를 20ml의 3N염산에 녹이고 1시간 환류가 열한다. 혼합물을 냉각시킨 후 염화메틸렌으로 수회 추출한다. 결합된 유기상을 탄산나트륨 용액으로 추출한다. 생성된 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드를 산성화시키고 유리시킨 후 염화메틸렌에 녹인다. 황산나트륨상에서 탈수시키고 용매를 증발시킨다음 에탄올로 재결정시켜 융점이 225℃(분해)인 순수한 생성물을 수득한다. 다음의 처방에는 본 발명에 따른 티에노티아진을 함유하는 약학적 제제를 설명한다. [처방예 1] 통상의 방법으로 다음 조성물을 함유하는 좌약을 제조한다. 4-하이드록시 -2-메틸-N-(2-티아졸릴)- 2H-티에노 [2,3-e]-1,2-티아진- 3-카복스아마이드 1,1-디옥사이드 0.025g 수소화 코코낫 오일 1.230g 카르나우바왁스 0.045g [처방예 2] 통상의 방법으로 다음 조성물을 함유하는 정제를 제조한다. 4-하이드록시 -2-메틸-N-(2-티아졸릴)- -2H-티에노[2,3-e] -1,2-티아진-3- 카복스아마이드 1,1-디옥사이드 25.00mg 락토오즈 64.50mg 옥수수전분 10.00mg 마그네슘 스테아레이트 0.50mg 총중량 100.00mg [처방예 3] 통상의 방법으로 다음 조성물을 함유하는 캅셀을 제조한다. 4-하이드록시 -2-메틸-N-(2-티아졸릴)- 2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3- 카복스아마이드 1,1-디옥사이드 50mg 락토오즈 125mg 옥수수전분 30mg 탈크 5mg 총중량 210mg |
