注射用头孢曲松钠是头孢曲松的二钠盐，是长效、广谱的抗生素， 属第三代头孢菌素类，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有很强的杀菌作 用，具有血清中半衰期长等特点。它主要通过抑制细胞壁的合成而具 有杀菌活性，并对β-内酰胺酶(青霉素酶及头孢菌素酶)具有很高的 稳定性。注射用头孢曲松钠具有如下结构式：

头孢曲松钠通常对以下致病菌发挥杀菌作用：
对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产 气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和 沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌 属和铜绿假单胞菌对头孢曲松钠的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病 奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌 亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡 萄球菌和肠球菌对头孢曲松钠耐药。多数脆弱拟杆菌对头孢曲松钠也 耐药。头孢曲松钠可广泛分布在各组织和体液中(心、肺、肝、胆道、 扁桃体体，中耳、鼻粘膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、前列腺及滑膜液 等)。
头孢曲松钠可逆性地与白蛋白结合，其结合率随头孢曲松钠的浓 度的增高而降低，例如，在＜100mg/L的血药浓度时，蛋白结合率为95％， 在300mg/L的血药浓度时，蛋白结合率则为85％。尽管如此，头孢曲松 钠与其他头孢类药物相比，蛋白结合率仍然偏高，表观分布容积、血 浆清除率、肾清除率低。因此，临床上为了有效控制重症感染，通常 采用提高血清药物总浓度，以期降低血清白蛋白结合率的办法，例如 采取每日2次给药，加大给药剂量或首剂给予较大负荷量等办法来提 高疗效。
本发明人发现，在制备头孢曲松钠时，通过调节溶液的氢离子浓 度值，控制加入头孢曲松溶液中的转钠剂量，控制头孢曲松的转钠率， 结晶而得到的头孢曲松钠与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％，并 且起效快，因此完成了本发明。
发明目的
本发明的目的是提供一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低于 60％的头孢曲松钠，并且起效快。
本发明的另一目的是提供上述头孢曲松钠的制备方法。
发明详述
现有头孢曲松钠由于蛋白结合率高，虽能达到长效的效果，但游 离血药浓度低，对治疗中度及重度感染起效不够快。为了提高治疗效 果，根据头孢曲松钠药理特性，一般采用降低血浆蛋白结合率、提高 游离血药浓度方法，即合理加大用药剂量、延长疗程，临床治疗费用 大。本发明通过制造一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低的头孢 曲松钠，使头孢曲松钠与人血清白蛋白(HSA)相对结合率控制在55％ 左右的合适范围，在相同剂量下，提高了游离血药浓度而达到起效快 的目的，治疗费用小。
本发明人在体外利用毛细管电泳法研究了氢离子浓度对头孢曲松 钠与HSA相对结合率的影响。分别采用氢离子浓度为3.16×10-7、1.0 ×10-7、3.98×10-8、1.99×10-8mol/L的磷酸盐缓冲液，以含0.03mg/ml 头孢曲松钠分别与上述磷酸盐缓冲液为运行缓冲液，以含0.025mmol/L HSA的磷酸盐缓冲液作为样品溶液，测定头孢曲松钠与HSA的相对结合 率(R)，以考察氢离子浓度对头孢曲松钠与HSA相对结合率的影响。结 果发现，缓冲液氢离子浓度由1.99×10-8mol/L升到3.16×10-7mol/L， 相对蛋白结合率由51％上升到76％(见表1)。说明头孢曲松钠与HSA 的相对结合率随着环境氢离子浓度的升高而增高。
表1缓冲液氢离子浓度对头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)的影响
氢离子浓度
              3.16×10-7   1.0×10-7   3.98×10-8   1.99×10-8
(mol/L)
R(％)         76            66           57            51
本发明人研究发现，不同转钠率的头孢曲松钠由于分子结构上的 差异，蛋白相对结合率不同，最大相差约10％，影响着头孢曲松钠的 药理作用速度。通过对头孢曲松钠与蛋白结合机理的探讨，发现它与 人血清白蛋白(HSA)的相对结合率随着药物转钠率升高和氢离子浓度 的降低而降低。
在制造头孢曲松二钠盐过程中，必须保证有2分子的钠离子与1 分子的头孢曲松反应。如转钠过程中加入的转钠剂量偏少，则钠离子 的摩尔浓度与头孢曲松的摩尔浓度之比小于2，头孢曲松实际转钠量与 理论转钠量的比率(转钠率)小于99.5％，则产品与HSA的相对结合率 偏高。钠离子和头孢曲松的比值与转钠率及HSA蛋白相对结合率的关 系见表2和附图1，表明了头孢曲松钠与HSA的相对结合率受转钠剂量 的影响，故产品中钠离子和头孢曲松的摩尔比值应严格控制为2∶1。
       表2.钠离子与头孢曲松的摩尔比值与氢离子浓度
                及HSA蛋白相对结合率的关系
       钠离子和头孢曲松        氢离子浓度
                                                  R(％)
       的摩尔比值              (mol/L)
1      2.27                    3.16×10-8        53
2      2.10                    1.0×10-7         54
3      2.00                    1.58×10-7        54
4      1.97                    3.16×10-7        58
5      1.90                    3.98×10-7        63
6      1.85                    1.0×10-6         70
本发明的技术方案是在头孢曲松转钠过程中，加入转钠剂，控制 头孢曲松转钠率(头孢曲松实际转钠量与理论转钠量的比率)，使头 孢曲松转钠完全，结晶而得。其中转钠剂是指乙酸钠、异辛酸钠、氢 氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等有机或无机钠碱或者是它们的混合物。
其完全反应特征是经转钠完全的头孢曲松钠水溶液氢离子浓度值 范围是3.16×10-7～3.16×10-8mol/L，转钠率大于99.5％。本发明制得 的头孢曲松钠体外与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％。
本发明的一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％的头孢曲松 钠，可作为活性成分的药物，用于临床起效速度快。
本发明通过加入转钠剂，控制头孢曲松钠水溶液的氢离子浓度值 为3.16×10-7～3.16×10-8mol/L，使头孢曲松转钠率大于99.5％，转钠 完全，结晶，分离，干燥，得与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低的 头孢曲松钠，产品质量稳定，生产制造过程简便易控，有利于推广应 用。

附图1是头孢曲松转钠率与HSA蛋白相对结合率的关系

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实 施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对 本发明进行的改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本 发明中的百分数是重量百分数，溶液是指水溶液。
实施例一
常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水，和Na2CO31.1克，溶解，搅拌45分钟至反应完全，过滤，用1mol/LNaOH调节滤 液氢离子浓度为7.94×10-8mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽滤， 用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠4.3克，测 定其转钠率100.3％。
溶液的钠离子含量可按照本技术领域常用方法测定，转钠率是用 测定的钠离子含量除理论值所得。
实施例二
常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水和Na2CO3 0.97克，溶解，搅拌10分钟，过滤，测定滤液氢离子浓度为6.3×10-7 mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽 干，减压干燥，得头孢曲松钠4.5克，测定其转钠率91.1％。
转钠率的计算按实施例一。
实施例三不同转钠程度的头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)、溶液氢 离子浓度及稳定性的测定。
分别取实施例一和二制得的头孢曲松钠适量，用pH为7.4的磷酸 盐缓冲液配成0.03mg/ml的溶液(0.045mmol/L)50ml。
用上述头孢曲松钠缓冲液作为运行缓冲液，以含0.025mmol/L HSA 的磷酸盐缓冲液作为样品溶液，测定头孢曲松钠与HSA的相对结合率 (R)。
按《中华人民共和国药典》2000年版二部方法，分别取实施例一 和二制得的头孢曲松钠适量，加水制成每1毫升中约含0.1克的溶液， 测定其水溶液的氢离子浓度值。
结果如下表所示：
表3：不同转钠程度的头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)和溶液氢离子
                      浓度的测定结果   实施例   一   二   转钠状态(％)   100.3   91.1   R(％)   56   63   溶液氢离子浓度   1.26×10-7mol/L   5.01×10-7mol/L
由此可见，头孢曲松钠与HSA的相对结合率与头孢曲松的转钠状 态有关，头孢曲松转钠不完全，溶液氢离子浓度高，与HSA的蛋白相 对结合率升高。留样观察结果表明不同转钠程度的头孢曲松钠稳定性 差别不大。
表4：不同转钠程度的头孢曲松钠留样观察结果 序号   留样时间     (月) 外观 溶液色泽 澄清度     含量 转钠率(％) 实施例一     0 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     92.7 100.3     6 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     92.4     12 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     92.15     18 白色结晶性粉末 ＜黄绿色5号 ＜0.5     91.9     24 白色结晶性粉末 ＜黄绿色5号 ＜0.5     91.8 实施例二     0 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     92.2 91.1     6 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     92.0     12 白色结晶性粉末 ＜黄绿色4号 ＜0.5     91.8     18 白色结晶性粉末 ＜黄绿色5号 ＜0.5     91.2     24 白色结晶性粉末 ＜黄绿色5号 ＜0.5     91.3
实施例四
常温下，向反应瓶中加入50毫升的CH2Cl2，投入5克7-ACT，活 性硫酯4.7克，搅拌120分钟，加入4.6克NaHCO3和15毫升水，分出 水层，用1mol/L NaOH调节溶液氢离子浓度为1.0×10-7mol/L，加入 380升乙醇至结晶完全，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，减压 干燥，得头孢曲松钠6.3克，转钠率99.8％。
转钠率的计算按实施例一。
实施例五
常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水，异辛 酸钠1.0克和NaHCO31.0克，溶解，搅拌50分钟至反应完全，过滤， 测得溶液氢离子浓度为6.3×10-8mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽 滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠4.1克， 测定其转钠率101.1％。
转钠率的计算按实施例一。