新颖的2-硫代碳青霉烯

本发明涉及新颖的碳青霉烯抗生素及其无毒性的药理学上可接受的盐，它们均有抗菌活性。因此，本发明的碳青霉烯抗生素及其药理学上可接受的组合物单独或与其它抗菌素合并使用时在治疗人体或动物细菌感染中是有用的。本发明也提供了制备碳青霉素烯及特定新颖的中间体的方法。

本发明涉及由式Ⅰ代表的且有抗菌活性的新颖的碳青霉烯;也涉及使用这些新化合物时对人体和动物感染的治疗方法;又涉及含有这些化合物的制剂;也涉及新颖的中间体化合物及用来生产式Ⅳ化合物的立体选择方法;且涉及式Ⅰ化合物的制备方法。

部分是4、5或6元单-、双-或三-取代的含氧或硫的环。

例如，

部分可以是下式的5元环：

在这样的例子中，包括下列异构体：

在4、5或6-元环（含有Z取代基）上的每个残留基的立体化学构型可以是R或S

如上所述，本发明涉及式Ⅰ化合物：

部分代表4、5或6-元单-、双-或三-取代的环，以及

（A）Z选自氧、硫、亚砜和砜，当Z是亚砜时，取代基和亚砜间的相关主体化学构型可以是顺或反式;

（B）Ro是氢，（C1～C2）烷基，CH2OR4，CH2NHR5，CH（OR4）CH3，CHFCH3或CH（NHR5）CH3;其中

（i）R4选自氢及下式的部分

（ii）R5选自氢及下式的部分

（iii）R6选自直链、支链或取代的（C1～C18）烷基、（C2～C18）链烯基、未取代或取代的（C3～C7）单环（C1～C10）烷基、取代或未取代的（C5～C10）双环（C1～C10）烷基、芳基或取代芳基、芳杂环或取代的芳杂基、杂环或取代杂环;烷基、单环烷基及双环烷基上的取代基系选自三氟甲基、五氟乙基、氨基、单（C1～C6）烷氨基、二（C1～C6）烷氨基、羟基、（C1～C6）烷氧基、（C3～C8）环烷氧基、羧基、（C2～C10）羰烷氧基、氰基及（C1～C10）羧酰氨基;芳基、杂芳基及杂环基部分上的取代基选自（C1～C6）烷基、（C1～C6）单-、二-或多氟代烷基、羟基、（C1～C6）烷氧基、（C3～C8）环烷氧基、氨基、单（C1～C6）烷氨基、二（C1～C6）烷氨基、羧基、（C2～C10）羰烷氧基、氰基及（C1～C10）羧酰氨基;（C）R1是直链或支链（C1～C8）烷基，直链或支链（C2～C8）链烯基，（C3～C8）环烷基或（CH2n′R;

其中n′是1～6的整数，R选自CF3，C2F5，氟，氯，溴，羟基，烷氧基，腈基，叠氮基，季铵盐基，脒基，亚胺甲基氨基，胍基及NR′R″;其中

（i）R′和R″各自选自氢，直链或支链（C1～C6）烷基，直链或支链（C1 ～C6）烷氧基，2-羟乙基，2-叠氮乙基及2-氨乙基;

（ii）当R′是氢或直链或支链（C1～C6）烷基时，R″也可选自氨基，羟基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，酰基，苯甲酰基，二羟基苯甲酰基，氨基酸或肽的酰基残基，以及直链或支链取代的（C1～C6）烷基，其中所说的烷基取代基选自羟基，（C1～C6）烷氧基，叠氮基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，胍基，腈，羧基，亚胺甲基及苯基;或者

（iii）R′和R″与氮原子一起形成来取代的或取代的单杂环或双杂环，其中每个环中各自有选自氧、氮和硫的直至4个杂原子，其中所述的取代基选自直链或支链（C1～C6）烷基，直链或支链（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷基，（C3～C8）环烷氧基，三氟甲基，羟基，卤素（选自溴、氯、氟和碘），氨基，腈，羧基，脲基，氨基甲酰基，直链或支链的单（C1～C6）烷氧基，直链或支链的二（C1～C6）烷氨基，以及氨基（C1～C6）烷基。

这里所用的术语“氨基酸或肽的酰基残基”表示从天然的氨基酸、外消旋氨基酸或肽衍生物中产生的酰基残基。适当的氨基酸是这里所述的或其它已知的氨基酸，如，丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酚、脯氨酸、氨基庚二酸、苏氨酸之类。

在

环上的取代基（或多数取代基）分别选自式-（CH2）nR2部分，其中：（D）n是0～4的整数

（E）R2是：

（i）甲基、氟或任何适当的离去基团，如氯、溴、碘、OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、NO2、氰基或叠氮基，但不只局限于这些例举基团;

（ii）R2也可以是式-S（O）n″Ra的部分：

其中n″是0～2的整数;Ra是（a）氢或（b）通过碳原子相连接的有机基团，它选自（C1～C6）烷基，（C3～C7）环烷基，（C2～C6）链烯基，（C2～C6）炔基，芳基，杂芳基，芳基（C1～C6）烷基，芳杂基（C1～C6）烷基，（C1～C6）链烷羧酰基，芳基羰基，杂环基，杂环（C1～C6）烷基，杂环（C1～C6）硫代烷基，这类基团可以任意被取代。较好的是，上述的杂环基或杂环部分中的杂原子是氮原子，可以成季铵盐，并带有正电荷，且与生理学上可接受的相反离子相配，这里所用的生理学上可接受的相反离子是选自诸如Cl-、OH-、HCO3-、CH3CO2-、Br-、I-、H2PO4-、羧酸盐之类的阴离子。

在Ra基团上的任选取代基包括（C1～C6）烷基，羟基，（C1～C6）烷氧基，苯基，杂环基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，甲氨酰基，（C1～C6）链烷羧酰氨基，单-及双-（C1～C6）烷氨基，式：-N+R7R8R9部分的非环状的季铵盐基团，其中R7、R8和R9可相同或不同，选自氢，直链或支链（C1～C6）烷基，（C2～C6）链烯基及取代的（C1～C6）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1～C6）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基，苯基，式-N＝CR10-NR11R12的脒基或胍基，其中R10是氢，直链或支链（C1～C6）烷基，氨基，（C1～C6）烷氨基或二（C1～C6）烷氨基;R11和R12各自选自氢和直链或支链的（C1～C6）烷基。

适当的Ra是（C1～C6）烷基，例如甲基、乙基或异丙基，任意地可被氨基、（C1～C6）链烷羧酰氨基、羧基、单-和二（C1～C6）烷氨基、羧基、脒基或（C1～C6）烷氧基所取代。较好的是Ra是由（C1～C6）链烷羧酰氨基所取代的乙基，例如Ra是乙酰氨乙基。

适当的Ra是（C2～C6）链烯基，更特定的是任意取代的乙烯基，其中取代基选自如上所述的基团。较好的取代基是诸如乙酰氨基的（C1～C6）链烷羧酰氨基;包括单-和二（C1～C6）烷基氨甲酰基的氨甲酰基，如苯基氨甲酰基及NH2CO-;羧基，其中的羧基用诸如甲基的烷酯或诸如4-硝基苄酯的芳烷酯所酯化或其羧基成钠盐或钾盐。

适当的Ra是诸如苯基的芳基;其中芳基部分是苯基，烷基部分是1～6个碳原子的芳烷基，如苄基或苯乙基。特别是Ra可以是任意取代的芳基。其中（C1～C6）烷基部分的取代基如上所定义，苯基上的任意取代基由下列中的一个或多个所组成：氨基，（C1～C6）链烷羧酰氨基，单-和双（C1～C6）烷氨基，羟基，脒基，（C1～C6）烷氧基，磺化苯酰基（Sulphanoyl），氨甲酰基，硝基，氯，氟，溴，羧基及其酯或盐，上述的适当例子是：

适当的Ra是杂芳基，其中芳杂基的杂原子（或多数杂原子）是选自1～4个氧、氮或硫原子，如1，2-二氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2， 4-三嗪-3-基，噻吩基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，三唑基;诸如

的芳杂基（C1～C6）烷基，其中的烷基部分可任意地被上述所定义的基团所取代，芳杂基部分任意地可用上述所定义的取代基所取代。适当的例子是：

适当的Ra是双环稠合的芳杂基，其中杂芳基中的杂原子选自1～4个氧原子、氮原子或硫原子，并可任意地被如上所定义的基团所取代。较好的例子是[3.3.0]和[3.4.0]稠合双环杂芳基系统，通式如下：

其中Rb和Rc的定义可参照对Ra取代基定义中的任何一种。

适当的Ra是成季铵化的稠合芳杂基，其中芳杂环的杂原子是选自1～4的氮原子，且可任意地作如上所述的基团的取代。较好的例子是[3.3.0]，[3.4.0]，[4.3.0]和[4.4.0]季铵化稠合的杂芳环，可任意地被酸性取代基所取代。适当的例子如下所示：

其中，Rg的定义如下，B-是生理学上可接受的阴离子。

适当的Ra是下式的季铵化的芳杂（C1～C6）烷基：

的芳杂基部分的定义同上。其等同的设想如美国专利4，952，397所述。

适当的Ra是一个诸如

的季铵化的芳杂基（C1～C6）硫代烷基，其中Rd是（C1～C6）烷基，

的芳杂环的定义同上，美国专利4，880，922揭示了杂芳环和烷基Rd的等同物。

适当的Ra可以是杂环基，其中杂环中的杂原子（或多数杂原子）是选自1～4个的氧原子，氮原子或硫原子。另外，上述的杂环部分可任意地用一个或多个如上所定义的取代基所取代。上述的较好例子是式

的取代的吡咯烷基，其中Re和Rf的定义可参见对Ra取代基定义中的一个。美国专利4，921，852;4，963，543;4，463，544和4，740，507中揭示了构思的等同物;或是吡唑烷基取代基

其中R9是氢，叔丁基二甲基甲硅烷基或是其它合适的三取代的甲硅烷基，-CO2CH2-（4-硝基苯基）或-CO2CH2CH＝CH2。

（iii）R2也可以是羟基

其中对Ra可作独立的选择，其定义同上，或是

其中R13是选自下式的部分

其中B-是生理学上可接受的阴离子;

iv）R2也可以是通过氮原子连接的有机残基，

如（a）NO，NO2，NO3，NC，NCO，NHCN，NRhRJ，其中Rh和RJ各自选自氢，取代或未取代的氨基，取代或未取代的（C1～C8）烷基及（C3～C8）环烷基（C1～C8）烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环（C1～C4）烷基，芳杂基及芳杂（C1～C4）烷基，其中杂原子（或多数杂原子）选自氧、氮和硫，以及一个环状基团，其中Rh及RJ和所结合的氮原子联在一起形成取代或未取代单或双杂环在每一环中它们具有至多4个杂原子选自氧，氮及硫，其中前述的取代烷基、氨基及杂环基中的取代基包括氨基，单-、双-及三-（C1～C6）烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO2NH2，苯基，苄基，乙酰氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基氧基，环烷氧基羰基氧基及羧酰氨基

相应于如上所定义的NRhRj的代表性例子是：

-NH2，-NHCH3，-NHCH2CH3，-NHCH（CH3）2，-N（CH3）2，-N（CH2CH3）2，-N[CH（CH3）2]2，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2CH2OH，-N（CH2CH2OH）2，-N[CH（CH3）CH2OH]2，-NH（CH2CO2CH3），-NH（CH2CH2CO2CH3），-NHCH2CF3，-NHCH2CH2NHCO2C（CH3）3，-NHCH（CH3）CH2CO2C（CH3）3，-NHCH2CH2NH2，-NHCH2CH2N（CH3）2，-NHCH（CH3）CH2N（CH3）2，

R2作为通过氮原子相连的有机残基，也可以依次是：（b）羟氨基，肼基，亚胺基及下式的异羟肟酸衍生物

其中Rh和RJ的定义同上;RP选自氧和硫;（f）式

的部分，其中Rk代表氢，取代的或未取代的（C1～C3）烷基（在本说明书中，标有星号（＊）的部分可以有上述用于Rh和RJ所定义的取代基），（C2～C6）链烯基＊，（C2～C6）炔基8，杂环基＊及芳杂基＊，其中的杂原子选自1～4个的氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子;（g）式RaSOn″NH-的部分，其中n″和Ra的定义同上;（h）由下式代表的部分：

其中Rh和RJ的定义同上。

R2作为通过氮连相的有机残基，也可以是（i）含有由下式代表 的含有酰基的氨基酸或肽的氨基部分：可用下式表示

其中Rh的定义同上;Rm是氢或是氨基酸或肽的一个酰基残基;Rt是氢，苄基，任意被卤素，羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，羟苯基或杂环基取代的直链或支链的（C1～C6）烷基。

上述的式

的酰氨基部分的代表性例子是甲酰氨基，乙酰氨基，异丁酰氨基，苄氧基羰基氨基，1-氨基环己基羰基氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-亚乙基乙酰氨基，4-溴代苯甲酰氨基，烟酰氨基，3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基-羧基氨基，吡咯烷酮，琥珀酰亚氨基及马来酰亚氨基。

上述基团的式

部分的代表性基团的例子是：

上述基团中式RaS（O）n″NH-部分的代表性例子是：

（二甲氧基氧膦基）氨基，（二乙氧基氧膦基）氨基，（二异丙氧基氧膦基）氨基，（二苯氧基氧膦基）氨基及双（苯甲氧基）氧膦基氨基，

上述基团中具有式-N（Rh）ORJ和-N ORJ部分的例子是：

-NHOH，-N（CH3）OH，-N（CH3）OCH3，-N（CH2CH3）OH，-N（CH2CH3）OCH3，-N（CH3）OCH2CO2H，-N（CH3）OCH2CO2CH2C6H5，-N（CH3）OC6H5，

上述基团中具有式-N（Rh）NRhRJ部分的代表性例子是：

-NHNH2，-N（CH3）NH2，-N（CH3）NHCH3，-NHN（CH3）2，-N（CH3）N（CH3）2，-NHNHCO2CH2C6H5，-NHNHC6H5，-NHNHCH2C6H5，

R2作为通过氮原子相连的有机残基也可以是（j）式 部分的非环化的季铵盐部分，其中R7、R8和R9可相同或不同，选自于氢、直链或支链（C1～C6）烷基，（C2～C6）链烯基及取代的（C1～C6）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1～C6）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基。另一种情况是，R7和R8结合在一起成为一（CH2）2X（CH2）2，其中X是（CH2）w（W是0～2的整数），氧，硫，NH，NRh，NOH和NORh，适当的例子是：

其中B-是生理学上可接受的阴离子。

R2作为通过氮原子相连的有机残基也可以是（k）一种季铵化的芳杂基，其中的杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子，其必须含有至少一个与生理学上可接受的阴离子相关的带正电荷的氮，该季铵化的芳杂基可任意地被加上所定义的Rq所取代;较好的是，季铵化 的芳杂基部分的季铵化的双环芳杂环。季铵化芳杂基的代表性例子是：

（v）R2也可以是通过碳原子相连的有机残基。

适当的有机残基是与SP-，SP2或SP3-杂化碳相连的如下残基：

（a）通过SP-杂化碳相连的有机残基可以是腈，-C≡N或乙炔基，-C≡C-Ra，其中Ra的定义同上。

（b）通过SP2-杂化碳相连的有机残基可以是下式部分：

其中Ra、Rh和RJ的定义同上。

（c）通过SP3-杂化的碳相连的有机残基可以是-CHF2，-CHCl2，-CH（OCH3）2，CF3，CF2CF3或CHRhRJ

通过SP-杂化的碳相连的有机残基代表性例子是：

（F）R3选自氢;直链或支链的（C1～C4）烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基;（C1～C6）烷氧甲基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，异丙氧基甲基，正丁氧基甲基或是异丁氧甲基;直链或支链的1-（C1～C5）脂族酰氧基乙基或甲基，如乙酰氧基甲基，1-丙酰氧基乙基，正丁酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;直链或支链或环化的1-（C1～C6）烷氧基羰基氧基-乙基或甲基如乙氧羰基氧基甲基，1-异丙氧基羰氧乙基，1-正丁氧羰基氧基乙基，1-环己氧基羰基氧基乙基或1-异丁氧基羰基氧基乙基;2-苯并[c]呋喃酮亚基;以及诸如锂、钠、钾、铵或四（C1～C4）烷铵的水溶性阳离子。

较好的化合物是式Ⅰ中各基团定义如下的化合物，其中：

（A）Z选自氧;

（B）R0是-CH（OR4）CN3;其中

R4是选自氢及下式的基团：

其中R6选自直链、支链或取代的（C1～C18）烷基，（C2～C18）链烯基，取代或未取代的（C3～C7）单环（C1～C10）烷基，取代或未取代的（C5～C10）双环（C1～C10）烷基，芳基或取代芳基，芳杂基或取代芳杂基。杂环基或取代杂环基;其中烷基，单环烷基及双环烷基部分的取代基选自三氟甲基，五氟乙基，氨基，单（C1～C6）烷氧基，二（C1～C6）烷氨基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，羧基，（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧酰氨基;芳基，芳杂基及杂环基的取代部分选自（C1～C6）烷基，（C1～C6）单-、双-或多氟烷基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，羧基（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧酰氨基;（c）R1是直链或支链的（C1～C4）烷基，直链或支链的（C2～C4）链烯基，（C3～C6）环烷基或（CH2）n′R;其中

n′是1～4整数;R选自CF3，CF5，氟，氯，溴，羟基，烷氧基，腈基，叠氮基，季铵化的铵基，脒基，亚胺甲基氨基，胍基及NR′R″，其中

（i）R′和R″各自选自氢，直链或支链（C1～C4）烷基，以及直链和支链的（C1～C4）烷氨基;

（ii）当R′是氢或是直链或支链（C1～C4）烷基时，R″也可选自氨基，羟基，单（C1～C4）烷氨基，二（C1～C4）烷氨基，酰基，苯甲酰基，二羟苯甲酰基及氨基酸或肽的酰基残基，

（iii）R′和R″也可与氮一起形成非取代或取代的单环或双环杂环，其每个环中有直至4个杂原子，分别选自氧、氮和硫，其中所说的取代基选自直链或支链（C1～C4）烷基，直链或支链（C1～C4）烷氧基，（C3～C6）环烷基，（C3～C6）环烷氧基，三氟甲基，羟基，卤素（选自溴，氯，氟和碘），氨基，腈，羧基，羧酰氨基，氨甲酰基，直链或支链的单（C1～C4）烷氨基，直链或支链的二（C1～C4）烷氨基及氨基（C1～C4）烷基;

（D）n是0～4的整数;

（E）R2是：

（i）甲基，氟，氯，溴，碘，-OCOCH3，-OCOCF3，-OSO2CH3，-OSO2Ph，叠氮基，

（ii）式-S（O）n″Ra的部分

其中n″是0～2的整数;

Ra是（a）氢或（b）通过碳原子相连的有机基团，它选自取代或非取代的（C1～C4）烷基，取代或未取代的（C3～C6）环烷基，取代或非取代的（C2～C4）链烯基，取代或未取代的（C2～C4）炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳基（C1～C6）烷基，取代或未取代的杂环基;所述的取代基选自（C1～C4）烷基，羟基（C1～C4）烷氧基，苯基，杂环基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基及季铵化的铵盐。较好的上列芳杂基或杂环部分是单环或双环，每个环包括5或6个原子。较好的是至少一个杂原子是氮，且季铵盐化。

（iii）或者R2是羟基，-ORa，-OC（O）Ra，-OC（O）ORa，-OC（O）NRaRa或-OC（O）-C（NH2）Ra，其中Ra可分开选择，其它义同上，或者是

（iv）或者R2是通过氮原子相连的有机残基，其选自

（a）NO，NO2，NO3，NC，NCO，NHCN，和NRhRJ

其中Rh和RJ各自选自氢，取代或未取代的氨基，取代或未取代的（C1～C4）烷基及（C3～C6）环烷基（C1～C4）烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基（C1～C4）烷基，芳杂基及芳杂基（C1～C4）烷基，其中的杂原子选自氧、氮和硫，由Rh和RJ与氮相连的环基是取代的或未取代的单-或双环杂环，在每个环中有直至4个杂原子，各自选自氧、氮和硫，其中上述的取代烷基，氨基及杂环基中的取代基包括氨基，单-、双-和三（C1～C4）烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO2NH2，苯基，苄基，酰氧基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基氧基，烷氧基羰基氧基及羧酰氨基;

或者R2是通过氮相连的有机残基，可以是

（b）羟氨基，肼基及异羟肟酸衍生物

其中Rh和RJ的定义同上;

（c）下式部分

其中Rh和RJ的定义同上;

（d）式 的酰氨基部分，其中Rh和RJ的定义同上;

（e）式

代表的部分，其中Rh和RJ的定义同上，RP是氧或硫;

（f）式

的部分，其中Rk代表氢，取代或未取代的（C1～C3）烷基＊（在本说明书中，标有星号（＊）的基团可以有如上与Rh和RJ相同的取代基），（C2～C4）链烯基＊，（C2～C4）炔基＊，杂环基＊及芳杂基＊，其中的杂原子选自1～4个氧，氮或硫，环化部分具有5或6个环原子;

（g）式RaS（O）n″NH-部分，其中n″和Ra的定义同上;

或者R2作为通过氮相连的有机残基可以是：

（h）含有由下式代表的氨基酸或肽的酰基残基的氨基部分

其中Rh的定义同上;Rm是氢或是氨基酸或肽的酰基残基;Rt是氢，苄基，直链或支链（C1～C4）烷基，它可任意地被卤素，羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，羧苯基或杂环所取代。

R2可通过氮原子连接的有机残基，它也可以是

（i）式 部分的非环化的季铵盐部分，其中R7、R8和R9可相同或不同，选自于氢、直链或支链（C1～C4）烷基，（C2～C4）链烯基及取代的（C1～C4）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1～C4）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C4）烷氨基，二（C1～C4）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基。另一种情况是，R7和R8结合在一起成为-（CH2）2X（CH2）2，其中X是（CH2）W（W是0～2的整数），氧，硫，NH，NRh，NOH和NORh;

R2作为通过氮原子相连的有机残基也可以是（k）一种季铵化的芳杂基，其中的杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子，其必须含有至少一个与生理学上可接受的阴离子相关的带正电荷的氮，该季铵化的芳杂基可任意地被加上所定义的Ra所取代;季铵化稠合的双环杂芳环，其中季铵化稠合的杂芳环中的杂原子选自1～3个氧，氮和硫;其中季铵化的稠合芳杂基可任意地被如上所定义的Ra所取代;（v）R2也可以是通过碳原子相连的有机残基。

适当的有机残基是与SP-，SP2或SP3-杂化碳相连的如下残基：

（a）通过SP-杂化碳相连的有机残基可以是腈，-C≡N或乙炔基，-C≡C-Ra，其中Ra的定义同上。

（b）通过SP2-杂化碳相连的有机残基可以是下式部分：

其中Ra、Rh和RJ的定义同上。

（c）通过SP3-杂化的碳相连的有机残基可以是-CHF2，-CF3；-CF2CF3-CH（OCH3）2，-CHCl2，CHRhRJ

（F）R3选自氢;直链或支链的（C1～C4）烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基;（C1～C4）烷氧甲基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，异丙氧基甲基，正丁氧基甲基或是异丁氧甲基;直链或支链的1-（C1～C5）脂族酰氧基乙基或甲基，如乙酰氧基甲基，1-丙酰氧基乙基，正丁酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;直链或支链或环化的1-（C1～C6）烷氧基羰基氧基-乙基或甲基如乙氧羰基氧基甲基，1-异丙氧基羰氧乙基，1-正丁氧羰基氧基乙基，1-环己氧基羰基氧基乙基或1-异丁氧基羰基氧基乙基;2-苯并[c]呋喃酮亚基;以及诸如锂、钠、钾、铵或四（C1～C4）烷铵的水溶性阳离子。

最好的式Ⅰ化合物是式Ⅰ中各基团定义如下的化合物：

其中：

n是0～4的整数

Z选自氧;

R0是-CH（OR4）CH3;其中

R4是选自氢及下式的基团：

其中R6选自直链、支链或取代的（C1～C18）烷基，（C2～C18）链烯基，取代或未取代的（C3～C7）单环（C1～C10）烷基，取代或未取代的（C5～C10）双环（C1～C10）烷基，苯基或取代苯基;其中烷基，单环烷基及双环烷基部分的取代基选自三氟甲基，五氟乙基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，羧基，（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧酰氨基;芳基，芳杂基及杂环基的取代部分选自（C1～C6）烷基，（C1～C6）单-、双-或多氟烷基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，羧基（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧酰氨基;R1是直链或支链的（C1～C4）烷基，直链或支链的（C2～C4）链烯基或是（CH2）n′R;

n′是1～4整数;R选自CF3，C2F5，氟，氯，溴，羟基，烷氧基，腈基，叠氮基，季铵化的铵基，脒基，亚胺甲基氨基，胍基及NR′R″;其中

R′和R″各自选自氢，直链或支链（C1～C4）烷基，以及直链和支链的（C1～C4）烷氨基;

当R′是氢或是直链或支链（C1～C4）烷基时，R″也可选自氨基，羟基，单（C1～C4）烷氨基，二（C1～C4）烷氨基，酰基，苯甲酰基，二羟苯甲酰基

R2是选自：

甲基，氟，氯，溴，碘，-OCOCH3，-OCOCF3，-OSO2CH3，-OSO2Ph，叠氮基，

式-S（O）n″Ra的部分

其中n″是0～2的整数;

Ra是氢，取代或非取代的（C1～C4）烷基，取代或未取代的（C3～C6）环烷基，取代或非取代的（C2～C4）链烯基，取代或未取代的（C2～C4）炔基，取代或未取代的苯基，所述的取代基选自（C1～C4） 烷基，羟基（C1～C4）烷氧基，苯基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基及季铵化的铵盐;或者R2是羟基，-ORa，-OC（O）Ra，-OC（O）ORa，-OC（O）NRaRa或-OC（O）-C（NH2）Ra，其中Ra可分开选择，其它义同上，或者是

其中B-是生理学上可接受的阴离子，

或者R2是通过氮原子相连的有机残基，其选自-NRhRJ，

其中Rh和RJ各自选自氢，取代或未取代的（C1～C4）烷基及（C3～C6）环烷基（C1～C4）烷基，及取代或未取代的苯基，对于NRhRJ部分，由Rh和RJ与氮相连可以是有5-7个原子的取代或未取代的单-或双杂环，在每个环中有直至4个杂原子，各自选自氧、氮和硫，其中上述的取代烷基，氨基及杂环基中的取代基包括氨基，单-、双-和三（C1～C4）烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO2NH2，苯基，苄基，酰氧基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基氧基，烷氧基羰基氧基及羧酰氨基;Rp是氧或硫;Rm是氢或氨基酸或肽的酰基残基;Rt是氢，苄基，直链或支链（C1～C4）烷基，它可被卤素羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，或羟苯基所取代;其中R7、R8和R9可相同或不同，选自于氢、直链或支链（C1～C4）烷基，（C2～C4）链烯基及取代的（C1～C4）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1～C4）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C4）烷氨基，二（C1～C4）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基。另一种情况是，R7和R8结合在一起成为-（CH2）2X（CH2）2，其中X是（CH2）w（W是0-2的整数），氧，硫，NH，NRh，NOH和NORh;

或者R2是通过碳原子相连的有机残基;适当的有机残基是通过SP-、SP2-、或SP3-杂化的碳相连;其中SP-杂化的碳是腈基部分，乙炔基部分或式-C≡C-Ra，其中Ra的定义同上;

SP2-杂化的碳是

其中Ra、Rh和RJ的定义同上;SP3-杂化的碳是-CHF2，CF3，CF2CF3，-CH（OCH3）2，-CHCl2或-CHRhRJ;

R3选自氢;直链或支链的（C1～C4）烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基;（C1～C4）烷氧甲基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，异丙氧基甲基，正丁氧基甲基或是异丁氧甲基;直链或支链的1-（C1～C5）脂族酰氧基乙基或甲基，如乙酰氧基甲基，1-丙酰氧基乙基，正丁酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;直链或支链或环化的1-（C1～C6）烷氧基 羰基氧基-乙基或甲基如乙氧羰基氧基甲基，1-异丙氧基羰氧乙基，1-正丁氧羰基氧基乙基，1-环己氧基羰基氧基乙基或1-异丁氧基羰基氧基乙基;2-苯并[c]呋喃酮亚基;以及诸如锂、钠、钾、铵或四（C1～C4）烷铵的水溶性阳离子。

最好的式Ⅰ化合物是式Ⅰ中各基团定义如下的化合物：

其中：

n是0～4的整数

Z选自氧;

R0是-CH（OR4）CH3;其中

R4是选自氢及下式的基团：

R6选自直链、支链或取代的（C1～C18）烷基，（C2～C18）链烯基，取代或未取代的（C3～C7）单环（C1～C10）烷基，取代或未取代的（C5～C10）双环（C1～C10）烷基苯基或取代苯基;其中烷基，单环烷基及双环烷基部分的取代基选自三氟甲基，五氟乙基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，羧基，（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧酰氨基;芳基，芳杂基及杂环基的取代部分选自（C1～C6）烷基，（C1～C6）单-、双-或多氟烷基，羟基，（C1～C6）烷氧基，（C3～C8）环烷氧基，氨基，单（C1～C6）烷氨基，二（C1～C6）烷氨基，羧基（C2～C10）羰烷氧基，氰基及（C1～C10）羧氨 酰基;R1是直链或支链的（C1～C3）烷基，CH2CF3和CH2CF2CF3;

R2是：

（a）甲基，氟，氯，溴，碘，-OCOCH3，-OCOCF3，-OSO2CH3，-OSO2Ph，叠氮基，

（b）式-S（O）n″Ra的部分：

其中n″是0～2的整数;

Ra是氢取代或非取代的（C1～C4）烷基，取代或非取代的苯基，所述的取代基选自（C1～C4）烷基，羟基，（C1～C4）烷氧基，苯基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基及季铵化的铵盐;

（c）R2是羟基，-ORa，

-OC（O）NRaRa或-OC（O）-C（NH2）Ra，其中Ra可单独选择，其定义同上，或者是

（d）或者R2是通过氮原子相连的有机残基，它选自-NRhRJ

其中Rh和RJ各自选自氢，取代或未取代的（C1～C4）烷基及（C3～C6）环烷基（C1～C4）烷基，及取代或未取代的苯基，取代基包括氨基，单-、双-和三（C1～C4）烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO2NH2，苯基，苄基，酰氧基，烷氧基羰基氧基，环烷氧基羰基氧基，及羧酰氨基;RP是氧或硫;Rm是氢或氨基酸或肽的酰基残基;Rt是氢，或（C1～C4）烷基，

R7、R8和R9可相同或不同，选自于氢、直链或支链（C1～C4）烷基，（C2～C4）链烯基及取代的（C1～C4）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1～C4）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C4）烷氨基，二（C1～C4）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基，另一种情况是，R7和R8结合在一起成为一（CH2）2X（CH2）2，其中X是（CH2）W（W是0-2的整数），氧，硫，NH，NRh，NOH和NORh;

或者R2是通过碳原子相连的有机残基;适当的有机残基是通过SP-、SP2-或SP3-杂化的碳相连;其中SP-杂化的碳是腈基部分，-C≡N;

SP2染化碳是下式部分：

其中Rh和RJ的定义同上;

SP3-杂化碳是-CHF2，CF3，-CF2CF3，-CH（OCH3）2，-CHCl2或-CHRhRJ;

R3选自氢;直链或支链的（C1-C4）烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基;（C1-C4）烷氧甲基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，异丙氧基甲基，正丁氧基甲基或是异丁氧甲基;直链或支链的1-（C1-C5）脂族酰氧基乙基或甲基，如乙酰氧基甲基，1-丙酰氧基乙基，正丁酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;直链或支链或环化的1-（C1-C6）烷氧基羰基氧基-乙基或甲基，如乙氧羰基氧基甲基，1-异丙氧基羰氧乙基，1-正丁氧羰基氧基乙基，1-环己氧基羰基氧基乙基或1-异丁氧基羰基氧基乙基;2-苯并[c]呋喃酮亚基;以及诸如锂、钠、钾、铵或四（C1-C4）烷铵的水溶性阳离子。

除非另作说明，上述种种特定的定义及特定实例中的定义如下所规定：

（a）芳基是有6至15个碳原子的单环芳烃或双环芳烃，如苯基，联苯基，1-萘基或2-萘基;

（b）芳烷基是有7至15个碳原子的芳基取代的烷基，如苄基， 1-萘基甲基，2-萘基甲基，5，6，7，8-四氢-1-萘基，5，6，7，8-四氢-2-萘基，苯乙基，3-苯丙基或4-苯丙基;

（c）芳杂基是有5至12个原子的单环或双环的芳杂环基，其中包括每个环由5至6个原子组成，其中的杂原子选自1-4个氧，氮或硫原子，如噻吩基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，呋喃基，咪唑基，噻唑基和三唑基;

（d）杂环基是有1至10个碳原子及1至4个选自氧、氮和硫杂原子的单或双一杂环，每个环包括4至7个原子，较好的是5至6个原子，如吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，

应当明白这里所用的任何季铵化的，带正电荷的含氮部分如三烷基胺应当与前述定义的生理学上可接受的配对离子相配。

药学上适当的盐包括金属（无机）盐和有机盐;在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版1418页（1985）上给出了目录。该技术领域的人员可以根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性及溶解度来选择合适的盐形式，基于上述原因，本发明较好的盐包括钾，钠，钙，镁和铵盐，

用来制备上式Ⅰ化合物的中间产物也包括于本发明中。这类中间产物包括式Ⅳ（1-6）和Ⅸ（1-6）化合物：

其中：

Y选自氯，溴，碘，甲磺酸酯及三氟甲磺酸酯;n，Z和R2的定义同上。

较好的中间化合物是选自式Ⅳ（1-6）或Ⅸ（1-6）的化合物，其中：

R2是甲基，氟，氯，溴，碘，-OCOCH3，-OCOCF3，-OSO2CH3，-OSO2Ph，叠氮基，式-S（O）n″Ra的部分其中n″是0-2的整数;

Ra是氢，通过碳原子相连的有机基团，它选自取代或未取代的（C1-C4）烷基，取代或非取代的（C3-C6）环烷基，取代或未取代的（C2-C4）链烯基，取代或未取代的（C2-C4）炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳基（C1-C6）烷基，取代或未取代的杂环基，这类基团可被任意地取代，所述的取代基选自（C1-C4）烷基，羟基，（C1-C4）烷氧基，苯基，杂环基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基及季铵化的铵盐;

或者R2是羟基-ORa，-OC（O）Ra，-OC（O）ORa，-OC（O）NRaRa或

其中Ra可分开选择，其定义同上，或是

其中R13是选自下式的部分：

或者R2是通过氮原子相连的有机残基，它选自NO，NO2，NO3，NC，NCO，NHCN和NRhRJ，其中Rh和RJ各自选自氢;取代或未取代的氨基，取代或未取代的（C1-C4）烷基及（C3-C6）环烷基（C1-C4）烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环（C1-C4）烷基，芳杂基及芳杂基（C1-C4）烷基，其中的杂原子是选自氧，氮和硫的原子以及一个环状基团其中Rh和RJ与氮结合在一起的环是未取代或取代的单一或双环杂环，在每个环中有直至4个选自氧氮和硫的杂原子，在上述取代的烷基、氨基和杂环基中的取代基包括氨基，单-、双和三（C1-C4）烷氨基，羟基，氧基，羧基，烷氧基，氯，氟，溴，硝基，-SO2NH2，苯基，苄基，酰氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基氧基，环烷氧基羰基氧基及羧酰氨基;

或者R2作为通过氮相连的有机残基，可以是羟氨基，肼基及异羟肟酸衍生物：

其中Rh和RJ的定义同上，Re是氧和硫;

或 部分

其中RK代表氢，取代或未取代的（C1-C3）烷基＊（在本说明书中，指有（＊）星号的基团表示带有与上述Rh和RJ定义相同的取代基），（C2-C4）链烯基＊，（C2-C4）炔基*，杂环基*和芳杂基，其中的杂原子选自1-4个氧，氮或硫，环化部分具有5或6个环原子;

式RaS（O）n″NH-部分，其中n″和Ra的定义同上;或者R2可以是式 的部分，

其中Rh的定义同上;Rm是氢或是氨基酸或肽的酰基残基;R6是氢，苄基，直链或支链（C1-C6）烷基，羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，羟苯基或杂环基;或者R2是通过氮原子相连的有机残基，适当的有机残基是通过SP-，SP2-或SP3-杂化碳相连的;SP-杂化碳是腈基，-C≡N，其中Ra的定义同上;

SP2-杂化碳是

SP3-杂化碳是-CHF2，CF3，-CF2CF3，-CH（OCH3）2，-CHCl2，或是-CHRhRJ。

更好的中间体化合物是选自式Ⅳ（1-6）或Ⅸ（1-6）的化合物，其中：

R2是（a）氢，氟，氯，溴，碘，-OCOCH3，-OCOCF3，-OSO2CH3，-OSO2Ph，叠氮基，

（b）式-S（O）n″Ra的部分，其中n″是0-2的整数;

Ra是氢或通过碳原子相连的有机基团，它选自取代或非取代的（C1-C4）烷基，取代或未取代的苯基，这类基团可被任意地被取代。所述的取代基选自（C1-C4）烷基，羟基，（C1-C4）烷氧基，氨基，脒基，胍基，羧酰氨基，氨基甲酰基及季铵化的铵盐;

（c）或者R2是羟基，-ORa或-OC（O）NRaRa，其中Ra各自选择，其定义同上，或是：

其中Rh和RJ各自选自氢;氨基（C1～C4）烷基，（C3-C6）环烷基（C1-C4）烷基和苯基;R10是氧或硫;R7R8和R9相同或不同，选自氢，直链或支链的（C1-C4）烷基，（C2-C4）链烯基，取代的（C1-C4）烷基，其中的取代基选自羟基，（C1-C4）烷氧基，叠氮基，氨基，（C1～C4）烷氨基，二（C1-C4）烷氨基，胍基，腈基，羧基，亚胺甲基和苯基;另一种情况是R7和R8结合在一起形成-（CH2）2X（CH2）2，其中X是（CH2）w（W是0-2的整数），氧，硫，NH，NRh，NOH和NORh;

（e）或者R2是式 的部分

其中Rh的定义同上;Rm是氢或是氨基酸或肽的酰基残基;Rt是氢，苄基，任意用卤素取代的直链或支链（C1-C6）烷基，羟基，氨基，胍基，羧基，苯基，氨基羰基，烷基硫代，羟基苯基或是杂环基;

（f）或者R2是通过碳原子相连的有机残基，适当的有机残基通过SP-，SP2-或SP3-杂化碳是

其中RJ和Rh的定义同上;

SP3-杂化碳是-CHF2，CF3，-CF2CF3，-CH（OCH3）2，CHRhRJ或-CHCl2。

应当明白特定产物可形成光学异构体及其差向立体异构体混合物也包括在本发明的式Ⅰ范围内：

本发明也将所有这类光学异构体及差向立体异构体混合物包括于其范围内。例如，当式Ⅰ中的6-取代基是1-羟乙基时，这类取代基可以是R构型或S构型，R构型较好。同样地，碳青霉烯核的构型可以是5R或5S及6R或6S，5R，6S是较好的构型。

生物活性

体外抗菌效价评估的方法

用Mueller Hinton Ⅱ琼脂根据因家委员会推荐的临床实验标准通过琼脂稀释法[对于生长于空气中的测试细菌作稀释抗菌敏感性试验的方法许可的标准是M7-A2国家委员会的临床实验标准，Villanove，Pa]未决定最小的抑制浓度（MIC），即抑制被测试的生物体生长的最低浓度。

使用Steers复制器向含有双倍采列稀释的抗菌剂稀释液的琼脂表面施加107cfu/ml的接种物，得到最终的密度为104cfu/坑。将 平培养皿在35℃下孵育18小时。

对抗菌剂敏感的试验用生物体包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，最新临床上的分离物，包括对种种β-内酰胺抗菌素敏感的菌种及能产生特定的β-内酰胺酶从而对许多β-丙酰胺有耐药性的菌种。

体内抗菌效价评估来决定

有效治疗剂量（ED50）（表2）

体内抗菌评

对种种急性致命的感染物（大肠杆菌）＃311，金黄色葡萄球（S.aureus  Smith），绿脓杆菌（P.aerugmosa）PA-7）的模型来测定碳青霉烯的治疗效果给雌鼠，CP-1株（Charles River实验室），体重20±48小时杀死未处理和未给药的对照鼠的细菌密度腹腔内注射悬浮在内肠或猪粘蛋白中的细菌悬浮液。在注射30分钟后给其皮下注射或静注或口服含于0.5ml的0.2%琼脂水溶液中的抗菌素[碳青霉烯]。使用口服剂方法时，在给药前5小时至给药后2小时时间里让动物禁食。每种剂量水平处理5个鼠。统计三个分开的试验中7天存活下来的比率以计算出平均有效剂量（ED50）。

青霉素结合蛋白质的分析

用B.G.Spratt在properties of the penicillin-binding of Escherichia coli K12，Eur.J.Biochem.，72:341-352（1977）及N.H.Georgopapadakou，S.A.Smith，C.M.Cimarusti，及R.B.Sykes，Binding of monobactams to penicillin-binding proteins of Escherichia coli和Staphylococcus aureus:Relation to antibacterial activity，Antimicrob.Agents Chemother.，23:98-104（1983）中所述的方法来测定试验化合物对青霉素结合的蛋白质（PBPs）的结合。从大肠杆菌E.Coli ATCC25922和金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 29213中制得含有PBPs的膜，用所选择浓度的试验化合物培养膜，然后以14C-苄基青霉素激发。接着进行聚丙烯酰氨凝胶电泳 及荧光测定，用光密度计来估计IC50值。

对肾脱氢肽酶（DHP）水解的稳定性（表5）

也对化合物进行对肾酰氢肽酶（DHP）稳定性的试验，其中的肾酰氢肽酶是用与B.J.Campbell等.，β-Lactamase Activity of Purified and Partially Characterized Human Renal Dipeptidase，J.Bio.Chem.，259:14586-14590（1984）中所述的相似的丁醇萃取工艺从鼠和猪肾中制得的。

在25℃，10mM HEPES缓冲液，pH7.2波长为295nm的分光光度计中进行分析。对于碳青霉烯用金属-β-内酰胺酶来测定消光系数，用浓度为50μl/ml的抗菌素及10-50μl/ml的DHP来得到水解速率。对于水解要用至少两种浓度的DHP。水解速率（n摩尔/分钟）决定于加至反应中的每μlDHP。通过将俟米配能（imipenem）的水解速率设定为100并使碳青霉烯对伊米配能标准化来计算出水解速率。

试验结果

权利要求中的化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括能产生特定β-内酰胺酶的菌均有活性。可与仅米配能（imipenem）、双青霉烯（biapenem）及部分青霉烯（meropenem）相比拟的对大肠杆菌，克霉白菌，肠杆菌及大部分其它革兰氏阴性菌有强大活性的是实施例18，21，46，47，48，49，52，54A，64，65，79，114，120，129，162，192和193的物质。实施例46，47，48，49，52，54A，64，65，114，120，129，136，161，162，174，192和193也对绿脓杆菌Pseudomonas aeruginosa有活性，但其浓度高于仅米配能，双青霉烯和部分青霉烯，对被试验的黄单孢杆菌分离物碳青霉烯均无活性。所有这些化合物对甲氧卞青霉素敏感的金黄色葡萄球菌分离物及粪肠球菌分离物在与参照的碳青霉烯相当的浓度下有强大的活性。对耐甲基青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）或粪肠球菌分离物所有的碳青霉烯均 无良好活性。实施例46，47，48，49，64，65，129，136和161是两种非对映异构体的混合物。实施例114，120和162是纯的光学活性化合物，其对所有微生物的强大活性与实施例46和64的消旋混合物相似。

实施例51A，52和54A，实施例46的氨基酸的酰基衍生物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌特别是对绿脓杆菌也展示出强大的活性，但稍不如实施例46。

实施例51B和54B的二氨基酸类似物对所试验的生物体的活性比相应的单氨基酸类似物的活性差。

实施例59的化合物含有代替实施例46的氨基甲基的甲基部分，其对种种生物体是有活性的，但对绿脓杆菌无活性，且对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的活性差于实施例46。

实施例174的四氢噻吩类似物比实施例46的相应的四氢呋喃的活性稍差。

实施例186是实施例46的碳酸异丁酯前体药物，其本身的活性极差。但是，在鼠血清存在下培养1小时，其抗菌活性可以部分修复至实施例46的活性。在鼠血清存在下培育后实施例195-实施例64的碳酸异丁酯的前体药物也可以得致相似的应答。

实施例160对试验的生物体抗菌谱均有活性，但其活性比实施例46的差。

实施例79和18含有顺式构型，实施例21含有反式构型，其对大部分试验的分离物均有相似的强大活性。这些化合物对绿脓杆菌的活性比实施例64的差。

实施例26，实施例42，实施例69，实施例34和38对革兰氏阴性菌的活性较差，但对革兰氏阳性菌的活性与对照的碳青霉烯相似。

实施例144，148A和148B除了对绿脓杆菌和黄单孢菌外，对 革兰氏阳性菌和大多数革兰氏阴性菌都有活性，对于所试验的革兰氏阳性菌具有可比较的活性。

实施例87的三嗪硫代类似物比实施例46的活性稍差，特别对绿脓杆菌的活性更差。

实施例192（1，2-位置异构体）和实施例120（1，3-位异构体）的纯光学活性异构体对革兰氏阴性和阳性菌均有可比较的活性。代替实施例192的氨基的实施例193的四脒部分的取代物对某些生物体其活性稍有下降。

实施例46，114，120和162与精选的青霉素结合大肠杆菌和金黄色葡萄杆菌蛋白质（PBPs）相似的结合蛋白性能（表3和表4）。大肠杆菌PBP2在参照碳青霉烯中受到注意，也是这些化合物最初的靶。也可以观察到所有的碳青霉烯对PBP4的紧密结合。在金黄色葡萄菌杆菌中，PBP1是实施例46，114，120，162和部分青霉烯的主要靶。伊米配能和双青霉烯对其它PBPs的结合更紧，但是所有的化合物对这类菌株都有极低的MICs。

实施例46和64显示了对哺乳动物脱氢肽酶比伊米配能和部分青霉烯对该酶更稳定。

当通过皮下途径用于鼠时（表2），实施例46，64和192的体外抗菌活性也可通过其对急性致命的S.aureus感染的体内有效性来体现。这些化合物相应于参照的碳青霉烯：部分青霉烯，双青霉烯和伊米配能烯显示出良好的性能，这些化合物也对S.aureus smith和E.coli 311两种生物体显增出良好的口服效果。实施例261，391，265，266，257，344和345是实施例192的L-氨基酸192的衍生物的例子，根据其ED50及比较的SOD/SSC比率（SOD＝单剂口服，SSC＝单剂皮下使用）表明其基本改进的口服活性。实施例261，344和345有了特别的改进。

表5  通过脱氢肽酶使碳青霉烯水解

抗菌素  相对水解速率

(50mg/ml)  鼠  猪

单青霉烯  100  100

部分青霉烯  320±5  28±6

双青霉烯  <1  <1

实施例46  107  19

实施例64  30  10

当化合物用作抗菌药剂时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体，例如溶剂，稀释剂之类合并使用，也可以呈片剂，胶囊剂，分散性粉末，颗粒剂或例如含0.05-5%的悬浮剂的悬浮液，例如含有约10-50%糖的糖桨剂，例如含有约50%乙醇的酏剂之类的型式进行口服;或者以消毒注射液或含有约0.05-5%悬浮剂及等离子介质的悬浮液形式进行非胃肠道给药。这类药剂可以含有，例如约25-90%活性组份及载体，更通常的是5-60%（重量）。

以2.0mg/kg体重至100.0mg/kg体重的有效剂量通过任何典型的给药途径每天使用一至五次，给药途径包括，但不局限于口服，非肠道给药（包括皮下注射，静注，肌注，胸骨内注射或输液），局部或直肠给药，在单剂配方中含有常规的非毒性的药学上可接受的载体，辅剂和赋形剂。但是应当明白，特定的剂量水平及特定病人的进药次数可以是不同的，根据种种因素，包括所用化合物的活性，代谢稳定性及化合物作用时间的长短，病人的年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的途径和时间，排泄速率，合并用药，被治疗病人的病情程度而定。

这些活性化合物可以口服，静注，肌注或皮注途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素，糖及高岭土，而液体 载体包括消毒水，聚乙二醇，非离子表面活性剂，及诸如玉米，花生及蓖麻油的食用油都适用于活性组份的性质及所需给药的特定形式。常规用于药剂组合物的辅剂较好地包括如调味剂，着色剂，防腐剂及抗氧剂，例如，维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。

这些活性化合物也可进行非胃肠道或腹膜内给药，可以在丙三醇、液体、聚乙二醇及其油中的混合物中制得作为游离碱或其药学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液，在一般的贮存及使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。

适用于注射的药剂形式包括消毒水溶液或用来当场制备消毒注射用的溶液或分散液的分散及消毒粉末。在所有的情况中，制剂必须是消毒的并须能流体化以达到易于注射用的程度。它必须在制备及贮存条件下稳定的，并能防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是含有，假如水、乙醇、多元醇（如丙三醇、丙二醇及流体聚乙二醇）其适当的混合物及植物油的溶剂或分散介质。

本发明将结合下列特定的实施例作完全详尽的说明，但这些实施例不能用来限定本发明的范围。

本发明的另一个方面是活性化合物可与能抑制β-内酰胺水解酶脱氢肽酶的物质合并使用，这类二肽酶抑制剂是该技术领域中已知的，如在美国专利4，539，208和欧洲专利申请0497353中已有所揭示，包括诸如西司他丁（cilastatin），谷胱甘肽及N-乙酰基-L-半胱氨酸。二肽酶抑制剂可用来抑制本发明的碳青霉烯在肾和胃肠道中的新陈代谢，并可用来增加活性碳青霉烯化合物在肠胃道的吸收。当以合并方法使用时，碳青霉烯抗菌素及肽酶抑制剂可以含两种物质的药物组合物形式给药或者分开给药，分开或合并给药可以是口服，肌注或静注。

化合物的制备

如下阐述了根据本发明来制备式Ⅰ的碳青霉烯的三种方法

一种制备方法是在惰性溶剂及常压低温下，使式Ⅲ的碳青霉烯Ⅲ与适当的硫醇Ⅳ及碱相接触进行加成-消除反应（步骤1-流程Ⅰ）。适当的溶剂包括乙噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈及其混合物;乙腈和二甲基甲酰胺是较好的溶剂。适当的碱包括，但不限于碳酸钠或钾，三乙胺，二异丙基乙胺，4-（二甲氨基）吡啶及2，6-二甲基吡啶;较好的碱是二异丙基乙胺。适当的混度范围是-40℃至30℃，最常用的是在氩的惰性氛围下在-5℃的温度下。

应当明白式Ⅳ的硫醇由式Ⅳ-1至Ⅳ-6的区域性异构可能性所代表：

另外，带有硫醇基-SH和烷基-（CH2）nR2的中性环非对称碳原子可以有R或S立体构型。R0，R1，R2，R3，R15，Z和n的定义同上。

流程Ⅰ

在形成所需的式Ⅱ的碳青霉烯后，通过常规的方法，如溶剂分解、化学还原或氢化等在步骤中任意除去这些中间产物中的羧基保护基团R15。可通过催化氢化来除去诸如对-硝基苄基、苄基或肼基的保护基团。在诸如钯-碳、氢氧化钯、氧化铂之类的氢化催化剂存在下在20-40℃温度下于1-4大气压的氢气压力中于诸如二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃乙醚缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾水溶液-异丙醇之类的适当溶剂混合物中对中间产物Ⅱ处理0.2至4小时。诸如2，2，2-三氯乙基的保护基团可通过温和的锌还原反应来除去。通过使用包括零价的钯化合物及三芳基膦的混合物的催化剂，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚的适当的非质子溶剂中可除去烯丙基保护基团。相似的是，用该技术领域人员已知的方法可除去其它保护基团。

因此，在步骤2中，通式Ⅱ的碳青霉烯酯可根据其酯基团的化学活性来去除酯端以形成式Ⅰ的碳青霉烯，其中R0，R1，R2，R3，Z和n的定义同上。步骤2中产物的分离方法可根据所用的去酯端的方法不同而不同。但所有的转化方法都与该技术领域中的常规技术一致，包括色谱层析及冻干。

通常分离出来的通式Ⅰ碳青霉烯是作为碱金属盐，其中R3是锂，钠或钾离子，或是水溶性的两性离子，从而根据R2取代基的性质R3代表质子或内盐配对物中的质子或阳离子部分。

R3是诸如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，甲氧基甲基的生理上可水解的酯的式Ⅰ化合物可直接给药而无需去除酯端，因为这些酯在生理条件下可在体内水解。

生产式Ⅰ碳青霉烯的第二种方法是采用酸介质闭环，其是流程Ⅱ所有列出中的关键步骤。

在步骤1-流程Ⅱ中，使式V的3-溴-2-酮酯与硫醇Ⅳ在适当的溶剂及温度范围下（如美国专利5，189，158所述）进行接触，通过使 硫醇Ⅳ的共轭碱（硫醇酸酯类）在各位上对式Ⅴ的溴化物进行亲核取代反应以形成式Ⅵ的氮杂环丁烷酮，其中R0，R1，R2，R15，Z和n的定义同上。适当的溶剂应当是无水的，且包括四氢呋喃，二甲氧乙烷，乙腈，二甲基甲酰胺及二氯甲烷，下列的碱是代表物：三乙胺，二异丙基乙胺，二（三甲基甲硅烷基）氨化锂或1，8-二偶氮双环[5，4，0]+一-7-烯。用于转化的反应温度是-70至＋30℃。

在步骤2-反应过程Ⅱ中，较好的RO1-（叔丁基二甲基）甲硅烷基及用作式Ⅵ化合物的氮杂环丁酮氮上的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团通过现有技术中的标准方法而水解成1-羟乙基及N-H，代表性的方法是根据R.F.Newton等.，Tetrahedron Letters（1979），No.41，pp 4381-82，使酮酯Ⅵ与氟化氢在乙腈-水溶剂接触。

在步骤3-流程Ⅱ中，使式Ⅶ化合物在-20℃至＋20℃温度范围下于适当的溶剂中与合适的酸相接触。可用于该步骤的合适酸包括，但不局限于四氯化钛或盐酸，适当的溶剂及溶剂合并物可以是无水的，或最少部分的水，四氢呋喃，THF/水，二甲氧乙烷（DME），DME/水，二噁烷，乙腈，乙腈/水及二甲基甲酰胺可以作为适当的溶剂，较好的是THF。在用过量的诸如碳酸氢钠水溶液的碱猝灭反应，接着用现有技术领域已知的常规技术包括溶于有机溶剂中，用水洗涤并进行色谱层析后可分离出产物碳青霉烯Ⅱ。

在形成式Ⅱ的碳青霉烯后，可通过诸如溶剂分解，化学还原或氢化的常规方法，在步骤4中任意地除去这些中间体的羧基保护基团R15诸如对-硝基苄基，苄基或二苯甲基的保护基团可通过催化氢 化来除去。在对中间产物Ⅱ的催化氢化过程中，于诸如二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃-乙醚-缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾-异丙醇之类的混合物中在诸如钯/碳、氢氧化钯、氧化铂之类的催化剂存在下，于20-40℃温度下，在1-4个大气压的氢气下，对中间产物Ⅱ处理0.2至4小时。通过温和的锌还原可除去诸如2，2，2-三氯乙基的保护基团。通过用包括零价的钯化合物及三芳基膦混合物的催化剂，在诸如四氢呋喃，二氯甲烷或乙醚的适当非质子溶剂中来除去烯丙基的保护基团。相似地，可通过本技术领域已知的方法来除去其它常规的羧基保护基团。

这样，在步骤4中，通式Ⅱ的碳青霉烯酯可根据其酯基团的化学活性来去除酯端以形成式Ⅰ的碳青霉烯，其中R0，R1，R2，R3，Z和n的定义同上。步骤4中产物的分离方法可根据所用的去酯端的方法不同而不同。但所有的转化方法都与该技术领域中的常规技术一致，包括色谱层析及冻干。

通常分普出来的通式Ⅰ碳青霉烯是碱金属盐，其中R3是锂，钠或钾离子，或是水溶性的两性离子，从而根据R2取代基的性质R3代表内盐配对物中的质子或阳离子部分。

R3是诸如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，甲氧基甲基的生理上可水解的酯的式Ⅰ化合物可直接给药而无需去除酯端，因为这些酯在生理条件下可在体内水解。

生产式Ⅰ的碳青霉烯的第三种方法是采用流程Ⅲ的合成途径。

在步骤1-反应流程Ⅲ中，通过使式Ⅷ的碳青霉烯硫醇银盐与所需的式Ⅸ的卤代杂环进行亲核取代反应可以形成式Ⅱ的碳青霉烯。在此转化中，R0，R1，R2，R15，Z和n的定义同上，Y是氯、溴、磺、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

流程Ⅲ

应当明白式Ⅸ的卤代杂环是有Ⅸ-1至Ⅸ-6的区域性异构体的可能性，Ⅸ-3是实施步骤1-步骤Ⅲ中较好的反应试剂。

另外，带有卤化物Y及烷基部分（-CH2）-R2的不对称碳可以是R或S立体构型。

通过使碳青霉烯硫醇银盐ⅤⅢ与卤代的杂环Ⅸ在诸如二甲基甲酰胺或乙腈的适当溶剂中及在诸如碘化锂或等价金属碘的碘源中在0-60℃的温度范围下进行接触。将其溶于诸如乙酸乙酯的有机溶剂中，用水洗涤并进行色谱层极后可分离得到式的碳青霉烯产物。

在形成式Ⅱ的碳青霉烯后，可通过诸如溶剂分解，化学还原或氢化的常规方法，在步骤中任意地除去这些中间体的羧基保护基团R15，诸如对-硝基苄基，苄基或二苯甲基的保护基团可通过催化氢化来除去。在对中间产物Ⅱ的催化氢化过程中，于诸如二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃-乙醚-缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾一异丙醇之类的混合物中在诸如钯/碳、氢氧化钯、氧化铂之类的催化剂存在下， 于20-40℃温度下，在1-4个大气压的氢气下，对中间产物Ⅱ处理0.2至4小时。通过温和的锌还原可除去诸如2，2，2-三氯乙基的保护基团。通过用包括零价的钯化合物及三芳基膦混合物的催化剂，在诸如四氢呋喃，二氯甲烷或乙醚的适当非质子溶剂中来除去烯丙基的保护基团。相似地，可通过本技术领域已知的方法来除去其它常规的羧基保护基团。

这样，在步骤2中，通式Ⅱ的碳青霉烯酯可根据其酯基团的化学活性来去除酯端以形成式Ⅰ的碳青霉烯，其中R0，R1，R2，R3，Z和n的定义同上。步骤4中产物的分离方法可根据所用的去酯端的方法不同而不同。但所有的转化方法都与该技术领域中的常规技术一致，包括色谱层析及冻干。

通常分离出来的通式Ⅰ碳青霉烯是碱金属盐，其中R3是锂，钠或钾离子，或是水溶性的两性离子，从而根据R2取代基的性质R3代表内盐配对物中的质子或阳离子部分。

R3是诸如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，甲氧基甲基的生理上可水解的酯的式Ⅰ化合物可直接给药而无需去除酯端，因为这些酯在生理条件下可在体内水解。

可用几种合成途径来制备用于流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ步骤1中的式Ⅵ的种种异构的硫醇及通式Ⅸ的卤代杂环，下列的合成流程展示了较好的化合物Ⅳ和Ⅸ的合成途径。

流程Ⅳ

根据流程Ⅳ，使苄氧基乙醛二乙缩醛用稀硫酸水解得到苄氧基乙醛，然后再使其与烯丙基溴化镁反应以得到4-苯基甲氧基-4-戊烯-2-醇。在-20℃至0℃间且于四氯化碳或二氯甲烷中用溴使该醇溴化以得到4，5-二溴-1-（苯甲氧基）-2-戊醇，在甲醇水溶液中，且在溴化钙存在下，使该二溴代醇用氢氧化钙进行环合以得到顺式和反式-4-溴-2-[（苯甲氧基）甲基]四氢呋喃Ⅸ和Ⅹ的外消旋混合物，它可通过用硅胶的快速柱层析分离。使反式的溴化物Ⅸ在偶极性非质子溶剂中与硫代乙酸钾反应以得到顺-[5-[苯甲氧基）甲基）-3-四氢呋喃基]硫代乙酸Ⅺ。使该硫代乙酸酯Ⅺ与碘代三甲基甲硅烷反应以得到顺式[5-（羟甲基）-3-四氢呋喃基]硫代乙酸酯XIII。用相同的方法可将顺式的溴化物Ⅹ转化成反式-[5-（羟甲基）-3-四氢呋喃基]硫代乙酸酯XIV。

根据流程Ⅴ，在碳酸氢钠的存在下，用碘使1-苯甲氧基-4-戊烯-2-醇进行环合以得到顺-和反-5-（碘甲基）-3-四氢呋喃醇XV和XVI的外消旋混合物，它们可通过使用硅胶的快速柱色谱层析进行分离。

根据流程Ⅴ可制得光学活性的四氢呋喃衍生物。使苄氧基乙醛与光学活性的2-烯丙基-1，3，2-二氧杂硼杂环环戊烷（dioxaborolane）-4，5-二羧酸酯XIIX反应以得到纯光学活性的（S）-1-苯甲氧基-4-戊烯-2-醇XVIII。在碳酸氢钠的存在下用碘使该醇环合以得到光学纯的2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘-D-苏型戊五醇XIX，及2.5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘-D-赤型戊五醇XV，使其通过用硅胶的快速层析进行分离。

流程Ⅴ

流程Ⅵ

根据流程Ⅵ，使反式的溴化物反式与碘代三甲基甲硅烷反应以得到（＋/-）-4-溴-2-四氢呋喃甲醇XXI，再用琼斯试剂对其氧化以得到2，5-脱水-4-溴-3，4-二脱氧-D-赤型戊糖酸XXII。在1，3-二环己基碳化二亚胺的存在下使溴化物XXII与1-哌嗪羧酸苯甲酯反应以得到4-（2，5-脱水-4-溴-3，4-二脱氧-D-赤型-戊糖酰基）-1-哌嗪羧酸苯甲酯XXIII，然后在偶极性非质子溶剂中再使其与硫代乙酸钾反应以得到4-（4-S-乙酰基-2，5-脱水-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基）-1-哌嗪羧酸苯甲酯XXIV。

流程Ⅶ

根据流程Ⅶ，在吡啶的存在下，使4，5-二溴-1-苯甲氧基-2-戊醇与三氟甲磺酸酐反应以得到所需的三氟磺酸酯，再使其在二异丙基乙胺的存在下与硫代乙酸反应以得到S-[3，4-二溴-1-[（苯甲氧基）甲基]丁基]硫代乙酸酯XXV。使二溴硫代乙酸酯XXV在甲醇中与一当量的甲氧化钠反应以得到4-溴代四氢-2-[（苯基甲氧基甲基]噻吩XXVI，再使其在偶极性非质子溶剂中与硫代乙酸钾反应以得到四氢-5-[[（苯甲氧基）甲基]-3-噻吩基]-硫代乙酸酯XXVII。使硫代乙酸酯XXVII在氯仿中与碘代三甲基甲硅烷反应以得到四氢-5-（碘甲基）-3-噻吩基硫代乙酸酯XXVIII，及四氢-5-（羟甲基）-3-噻吩基硫代乙酸酯XXIX的混合物，将其通过使用硅胶的快速柱色谱层析进行分离。

在流程Ⅷ中，来自流程Ⅳ中的硫代乙酸酯XIII和来自流程Ⅴ中的醇XVI都转化成叠氮衍生物XXXIII。

流程Ⅷ

在吡啶的存在下，使硫代乙酸酯XIII与三氟用磺酸酐反应以得到所需的三氟甲磺酸酯XXX，然后使其与四丁基叠氮铵反应以得到顺（＋/-）-S-[5-（叠氮基甲基）-3-四氢呋喃基]硫代乙酸酯XXXI。

另一种方法是，使醇XVI与四丁基叠氮铵反应以得到所需的叠氮化物，再使其与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下进行反应以得到所需的三氟甲磺酸酯XXXXI，使三氟甲磺酸酯XIIX与硫代乙酸钾在乙腈中进行反应以得到硫代乙酸酯XXXI。使硫代乙酸酯XXXI然后在用醇和四氢呋喃的混合物中与甲氧化钠反应以得到顺-（＋/-）-5-叠氮甲基-3-四氢呋喃硫醇XXXIII。

流程Ⅸ

流程Ⅸ列出了现有技术中普通的方法，它可以保证得到与通式Ⅳ-1至Ⅳ-3同源其它硫醇及通式Ⅸ-1Ⅸ-3的卤代杂环。

单取代的内酯XXIV可作为上述化合物分类的起始点。XXXIV也可由下列区域性异构体来代表。

另外，带有R2（CH2）n-基团手手性环中碳原子可以有R或S构型，其中n和R2的定义同上。用现有技术已知的基础合成技术可以制得通式XXXIV的内酯。

在步骤1-流程Ⅸ中，通过现有技术中的标准二异丁基氢化铝或当量还原使相应的内酯XXXIV还原成内醇，XXXV接着在步骤2-4中按M.R.Dyson等.，，Carbohydrate Ressarch，Vol.216，pp237-48（1991）的例子依次用试剂处理该内醇。以形成二硫代糖苷XXXVI。在步骤5中，根据M.R.Dyson等，J.Med.Chem.，Vol34，pp2782-86（1991）的方法通过溴和四氯化碳将二硫代糖苷XXXVI转化成2-溴-硫代苷糖XXXVII，这样形成的（由通式Ⅸ-1至Ⅺ-3所代表的）卤代杂环可用于流程Ⅲ中合成碳青霉烯。在流程Ⅸ的步骤6和7中，通过用4-硝基苯甲酰氯和氯化氢气体逐步处理式XXXVIII的2-氯四氢呋喃基衍生物。这两种方法都是该技术领域中常见的，分别在Baker和Fletcher在J.Org.Chem.，Vol.24，4605（1961）Stevens，Ness和Fletcher在J.Org.Chem.，Vol  33，1806-09（1968）作了详细的描述，式XXXVIII的2-氯四氢呋喃在步骤8和9中依次用硫代乙酸钾及甲氯化钠处理。由通式Ⅸ-1至Ⅳ-3的硫醇代表的四氢呋喃硫醇XXXIX可用于硫程Ⅰ和Ⅱ中列出的合成碳青霉烯中。

流程Ⅹ

根据M.Takeshita et al，J.Biol.Chem.（1987），262（21），10171。来制备1，2-二脱氯-D-核糖。

根据流程Ⅹ，在吡啶中使1，2-二脱氧-D-核糖与过量的甲磺酰氯反应以得到二甲磺酸酯XLⅠ，再与其在二甲基甲酰胺中与一当量的叠氮化锂反应以得到叠氮衍生物XLⅡ。使叠氮衍生物XLⅡ然后在二甲基甲酰胺和甲苯的混合物中与硫代乙酸钾反应以得到所需的硫代乙酸酯XLⅢ。

流程Ⅺ

根据流程Ⅺ，使2，5-二氢呋喃与间-氯过苯甲酸在二氯甲烷中反应以得到环氯化物XLⅣ，使其在甲苯中与二乙基氰化铝反应以得到氰基醇XLⅤ，使氰基醇XLⅤ在三乙胺的存在下用甲磺酰氯进行甲磺酰化以得到氰基甲磺酰酯XLⅥ，然后在四氢呋喃中与4-甲氯基苄基硫醇及氢化钠反应以得到氰基硫代醚XLⅦ。在四氢呋喃中用二硼烷还原氰基硫代醚以得到氨甲基硫代醚XLⅧ，在二异丙乙胺存在下，再使其与4-硝基氯甲酸苄酯在四氢呋喃中反应以得到保护的氨甲基硫代醚XLⅨ。用巯基三氟乙酸酯及在80%乙酸水溶液中的茴香醚处理被护的氨基甲基硫代醚XLⅨ，接着再用硫化氢处理以得到所需的硫醇L。

作为流程Ⅸ的替换的合成途径。流程Ⅻ列出了现有技术中普通的实施方法以制得具有通式Ⅳ-1至Ⅳ-3的硫醇同源物及通式Ⅸ-1至Ⅸ-3的卤代杂环。在流程Ⅻ，步骤1中，用J.A.Secrist等.在J.Med.Chem.，Vol 35，pp533-538（1992）中所述的合成顺序来制得硫代内醇LⅠ。步骤2中用无水盐酸处理硫代内醇LⅠ代表了得到所需的由通式Ⅸ-1至Ⅸ-3代表的卤代杂环中的2-氯四氢呋喃噻吩LⅡ的一种方法，该物质可用于流程Ⅲ中来合成碳青霉烯。

在流程Ⅻ，步骤3中用Lawessons试剂可将内酯XXXIV转化成硫代内酯LⅢ。该步骤中最有用的方法如S.Scheibye等.，Tetrahedron，Vol 35，pp  1339-43（1979）所述。在流程Ⅻ步骤4中，用A.G.M.Barrett等.，J.Org.Chem.，Vol 54，pp  2275-2277（1989）。的方法采用三乙基硼氢化锂对硫代内酯LⅢ进行还原。这样形成的作为通式Ⅳ-1至Ⅳ-3硫醇的代表物的硫代内醇LⅣ可用在流程Ⅰ和Ⅱ中合成碳青霉烯。

流程XIII

根据流程XIII，将1，2  O-异亚丙基-D-呋喃本糖LV和过量的对甲苯磺酰氧反应（系在接触量的4-2甲基氨基吡啶在吡啶中的溶液存在下）得到二对甲苯磺酸酯LⅥ，将该品用3%在甲醇的HCl在回流下处理得至对甲苯磺酰二甲基乙缩醛LⅦ，将对甲苯磺酰二甲基乙缩醛LⅦ再用10当量的三乙基硼化氢锂在四氢呋喃中还原以得到二甲基乙缩醛LⅧ，用owex树脂在水中水解以得到醛水合物LIX。

对于前面对反应流程图的文字描述是用以合成（3-四氢呋喃基）碳青霉烯及（3-四氢呋喃基）碳青霉烯抗微生物药剂，可以明白，要选择精确的反应参数则在宽度和深度上要精确计算当量的溶媒系统，温度范围，保护基团，所用的碱（无机或有机的），以及所包括反应试剂的同一性的范围才能得到。

实施例1

（苯甲氧基）乙醛

将含100g苄氧基乙醛二乙基乙缩醛、500ml四氢呋喃（THF）和400ml2N硫酸的不断搅拌着的混合物在回流温度下加热45分钟。将生成的溶液冷却至室温，真空浓缩至400ml后用1000ml氯仿稀释。有机层用水、冷的饱和碳酸氯钠、饱和氯化钠洗涤，干燥。将滤液真空浓缩得一油状产物。通过库氏（kugelrohr）蒸镏（水浴温度为100℃）纯化该粗油，得59.0g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.73（t，1H）;7.36（m，5H）;4.63（s，2H）;4.11（d，2H）。

IR（净）：1736 cm-1.

实施例2

1-（苯甲氧基）-4-戊烯-2-醇

向得自实施例1的59.0g产物的375ml二乙醚的不断搅拌着的0℃溶液中滴加432.24ml1M烯丙基溴化镁的醚溶液。在0℃搅拌该反应物1小时，随后室温搅拌过夜。冷却该反应物至0℃，用饱和氯化铵水解，分层。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩得一油状产物。通过库氏蒸镏（水浴温度100℃）纯化该粗油，得61.5g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）：δ7.34（m，5H）;5.82（m，1H）;5.08（m，2H）;4.56（s，2H）;3.88（m，1H）;3.44（ABq，2H）;2.27（t，2H）;1.7（bs，1H）。

实施例3

4，5-二溴代-1-（苯甲氧基）-2-戊醇

利用无水条件，将在40ml四氯化碳中得自实施例2的28.0g产物冷却至-20℃。在50分钟间滴加7.88ml溴于10ml四氯化碳 的溶液，同时保持温度在-20℃。在整个滴加过程中需要剧烈搅拌以避免反应混合物的局部过热。滴加结束时，反应混合物呈红色则反应结束。真空浓缩该混合物得一油状残余物。通过色谱层析（硅胶：10%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷）纯化该油状物得31g所需产物，为一浅黄色油状物，它是二种异构体的混合物。

1H NMR（CDCl3）:异构体 I：δ 7.35（m，5H）;4.55（s，2H）;4.5（m，1H）;4.1（m，1H）;3.88（dd，1H）;3.65（dd，1H）;3.5（dd，1H）;3.38（dd，1H）;2.6（bs，1H，OH）;2.25（m，1H）;1.7（m，1H）;

异构体  II：δ  7.4（m，5H）;4.52（m，2.5H）;4.26（m，0.5H）;4.05（m，1H）;3.7（m，2H）;3.5（dd，1H）;3.38（dd，1H）;2.75（s，1H，OH）;2.22（m，1H）;2.1（m，1H）.

实施例4

反式-（＋/-）-4-溴代四氢-2-[（苯甲氧基）甲基]呋喃

和

顺式-（＋/-）-4-溴代四氢-2-[（苯甲氧基）甲基]呋喃

用50ml蒸镏水稀释10.0g得自实施例3的产物于25ml甲醇中的溶液。向此多相的混合物中先后加入1.6g氢氧化钙和16.95g溴化钙。剧烈搅拌该反应物，同时在油浴中在100℃加热24小时。内部温度保持在85℃。冷却反应物，用二氯甲烷萃取，用硅藻土过滤，将液层进行分层。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩得7.18g油状物。通过色谱层析（硅胶：5%乙酸乙酯/己烷）纯化该油状物得2.82g反式异构体和2.89g顺式异构体。

1H NMR（CDCl3） 反式异构体：δ 7.35（s，5H）;4.6（s，2H）;4.48（m，2H）;4.3（dd，1H）;4.04-4.1（dd，1H）;3.6-3.65（dd，1H）;3.5-3.57（dd，1H）;2.3（m，2H）;

顺式异构体：δ  7.36（m，5H）;4.6（d，2H）;4.3-4.42（m，1H）;4.12-4.25（m，1H）;4.0-4.12（m，2H）;3.55-3.7（m，2H）;2.55-2.7（m，1H）;2.08-2.2（m，1H）.

实施例5

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[四氢-5-[（苯甲氧基）甲基]-3-呋喃基]酯

向一氩气冲洗过的2.17g得自实施例4顺式产物于25ml无水乙腈中的溶液中加入0.96g无水的硫代乙酸钾。在回流温度下加热该反应物16小时。冷却，过滤，用乙酸乙酯稀释之。用饱和氯化钠洗涤该溶液，干燥并真空浓缩得2.16g黄色油状物。通过色谱层析（硅胶：5-10%乙酸乙酯/己烷）纯化该粗油得1.72g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ7.35（s，5H）;4.6（s，2H）;4.28-4.32（dd，1H）;4.18-4.25（m，1H）;3.98-4.08（m，1H）;3.6-3.68（dd，1H）;3.52（m，3H）;2.32（s，3H，AC）;2.16-2.27（m，1H）;1.89-1.98（m，1H）.

实施例6

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]酯

使用无水条件且在氩气冲气下，将0.8g得自实施例5的产物溶于11ml氯仿中。将该反应混合物冷却至2℃并通过注射器加入0.47ml碘代三甲基甲硅烷。在2℃搅拌反应物过夜。反应结束时，加入0.49ml甲醇，再搅拌反应物15分钟后真空浓缩。通过色谱层析 （硅胶：20-50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物得0.406g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.26-4.31（dd，1H）;4.15（m，1H）;4.0（m，1H）;3.7-3.78（dd，1H）;3.6-3.68（dd，1H）;3.5-3.58（dd，1H）;2.32（s，3H，Ac）;2.19-2.29（m，1H）;1.86-1.96（m，1H）;1.75（bs，1H，OH）.

实施例7

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[[氨基羰基）氧代]甲基]-四氢-3-呋喃基]酯

在氩气下，向-20℃的0.406g得自实施例6的产物于30ml二氯甲烷中溶液中加入0.3ml异氰酸三氯乙酰酯。在反应过程，进行薄层层析（tlc）跟踪。当反应结束时，加入1.16ml乙酸、0.54ml水和9.84ml  1M四丁基氟化铵的THF溶液。室温搅拌该混合物过夜后真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物得0.430g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.8（bs，2H，NH2）;4.2-4.32（m，3H）;4.05（m，2H）;3.62（dd，1H）;2.32（s，3H，Ac）;2.25（m，1H）;2.0（m，1H）.

参考.:Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，Vol.XXIV，No.1，p.41，1987.IR（KBR）;1686 cm-1（宽）。

实施例8

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-四氢-5-[（苯甲氧基）甲基]-3-呋喃基]酯

按照实施例5的步骤，使用2.17g得自实施例4的反式异构体产物、0.96g硫代乙酸钾和25ml乙腈，制得标题化合物，得1.86g 所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.38（s，5H）;4.6（s，2H）;4.15（m，2H）;4.0（m，1H）;3.74（dd，1H）;3.53（d，2H），2.45（m，1H）;2.32（s，3H，Ac）;1.65（m，1H）.

实施例9

硫代乙酸顺式-（＋/-）-S-[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]酯

按照实施例6的步骤，使用0.600g得自实施例8的产物、0.35g碘代三甲基甲硅烷、8ml氯仿和0.37ml甲醇，制得标题化合物，得0.310g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.13-4.2（dd，1H）;3.98-4.12（m，2H）;3.7-3.8（m，2H）;3.52-3.61（dd，1H）;2.38-2.48（m，1H）;2.38（s，3H，Ac）;1.9（bs，1H，OH）;1.65-1.78（m，1H）.

实施例10

硫代乙酸顺式-（＋/-）-S-[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例7的步骤，使用0.28g得自实施例9的产物于20ml二氯甲烷中的溶液、0.208ml异氰酸三氯乙酰酯、0.80ml乙酸、于THF中的6.79ml  1M四丁基氟化铵和0.37ml水，制备标题化合物，得0.320g所需产物。

1H N0MR（CDCl3）：δ 4.6-4.85（bs，2H，NH2）;4.12-4.28（m，3H）;3.98-4.1（m，2H）;3.7-3.8（dd，1H）;2.43-2.56（m，1H）;2.32（s，3H，Ac）;1.55-1.7（m，1H）.

参考.：Journal of Labelled  Compounds and Radiopharmaceuticals，Vol.XXIV，  No.1，p.41，1987.

实施例11

[2R-[2α（R＊），3β（R＊）]]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-γ-甲基-β，4-二氧代-2-氮杂环丁烷丁酸（4-硝基苯基）甲酯

于室温下，在氩气的冲气下，将9g[2S-[2α（S＊），3β（S＊）]]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-α-甲基-4-氧代-2-氮杂环丁烷乙酸混合悬于266ml无水乙腈中。向此混悬液中加入5.79g羰基二咪唑，搅拌生成的澄清溶液30分钟。加入28g对-硝基苄基丙二酸镁盐（用P2O5真空干燥1周），在65℃加热该反应物3小时。真空浓缩该反应物，用二氯甲烷稀释后过滤。滤液用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩得9.7g黄色油状物。通过色谱层析（硅胶：25-45%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得5.2g晶体。1H NMR表明其中35%以烯醇形式。

1H NMR（CDCl3）：δ 11.93（次要异构体）;8.24（d，2H）;7.53（d，2H）;5.97（d，1H）;5.27（s，2H）;3.7-4.25（m，2H）;3.64（s，ca.2H 主要异构体）;2.95（m，1H）;1.13-1.28（m，6H）;0.87（d，9H）;0.06（m，6H）.

实施例12

[2R-[2α（R＊），3β（R＊）]]-3-[1-羟乙基）-γ-甲基-β，4-二氧代-2-氮杂环丁烷丁酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，向0℃不断搅拌着的3.7g得自实施例11产物的40ml甲醇溶液中加入2.5ml浓盐酸。搅拌该反应物3小时，其温度升至室温。将该混合物浓缩至原本体积的1/3，用乙酸乙酯稀释后，将其倒入至冷的饱和碳酸氢钠溶液并萃取。有机层用饱和氯化钠洗 涤，干燥后真空浓缩得2.61g粘性固体。通过色谱层析（硅胶：乙酸乙酯）纯化残余物，得1.91g所需产物，为一无色油状物，静置后凝固化。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.25（d，2H）;7.55（d，2H）;5.88（bs，1H）;5.28（s，2H）;4.15（m，1H）;3.81（m，1H）;3.65（d，2H）;2.90（m，2H）;1.31（d，3H）;1.26（d，3H）.

实施例13

4-十二烷基苯磺酰叠氮化物

向不断搅拌的0.38g4-十二烷基苯磺酰氯的1.9ml丙酮溶液中加入0.09g叠氮化钠。室温搅拌生成的混悬液2小时，随后将该混合物仔细地真空浓缩。所得橙色油状物通过色谱层析（硅胶：己烷-20%二氯甲烷/己烷）纯化，得0.22g纯净的产物，为一无色油状物。

参考：Synthetic Comm.， 11（12），947（1981）.

1H NMR（CDCl3）：δ 7.87（d，2H）;7.56（d，2H）;0.6-1.7（m，25H）.

IR（净）：2125 cm-1.

实施例14

[2R-[2α（R＊），3β（R＊）]]-α-重氮基-3-（1-羟乙基）-γ-甲基-β，4-二氧代-2-氮杂环丁烷丁酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，向不断搅拌着的0.27g得自实施例12产物的3.2ml无水乙腈室温溶液中加入0.327g三乙胺和0.427g得自实施例13的产物。搅拌该反应物45分钟，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤得一油状物。通过色谱层析（硅胶：5-10%丙酮/氯仿）纯化该油状物，得0.230g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.26（d，2H）;7.55（d，2H）;5.95（bs，1H）;5.37（s，2H）;4.14（m，1H）;3.55-3.9（m，2H）;2.91（m，1H）;2.45（bs，1H）;1.31（d，3H）;1.22（d，3H）.

实施例15

[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-3-[（二苯氧基氧膦基）氧]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

向一含0.10g得自实施例14的产物、6ml无水环己烷和催化量的二乙酸铑的混悬液中吹入氩气，持续10分钟，然后在氩气下80℃加热该反应物30分钟，加入1ml乙酸乙酯，再继续加热1小时。将该混悬液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后通过一水合硅酸镁垫层过滤。将滤液真空浓缩，残余物溶于1ml无水乙腈中，即为中间体15A。在氩气下，冷却该溶液（15A）至0℃，加入51μl氯化二苯基磷和43μlN，N-二异丙基乙胺，后文中简称为享氏（Hunig′s）碱。在0℃搅拌该反应物1小时后真空浓缩得0.185g橙色油状产物。通过色谱层析（硅胶：5-10%丙酮/氯仿）纯化残余物，得0.045g所需的白色固体产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.18（d，2H）;7.58（d，2H）;7.29（m，10H）;5.2 and 5.35（q，2H）;4.1-4.4（m，2H）;3.5（m，1H）;3.3（m，1H）;1.34（d，3H）;1.24（d，3H）.

实施例16

2-氨基甲酸顺式-（＋/-）-四氢-4-巯基-2-呋喃甲醇酯

在无水条件下，将0.109g得自实施例10的产物溶于1.75mlTHF，在冰浴中冷却，通过注射器使用120μl甲醇钠/甲醇（25wt% 于甲醇中）对其进行处理。通过薄层层析监测反应的进程。20分钟后，加入280μl盐酸/异丙醇，搅拌反应物5分钟。真空浓缩反应物得所需的白色固体产物，用作下一步反应。

实施例17

[4R-[3（3R＊，5R＊和3S＊，5S＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]-硫代-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气气氛下向0.297g得自实施例15产物的2.5ml乙腈-20℃溶液中加入61ml亨氏碱和混悬于2.5ml乙腈中的0.089g得自实施例16的产物。搅拌该反应物过夜后使其升温至室温。真空浓缩该混合物，通过色谱层析（硅胶：80%乙酸乙酯/丙酮）纯化得0.135g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.3（d，2H）;7.7（d，2H）;5.5（d，1H）;5.25（d，1H）;5.1（bs，2H，NH2）;4.0-4.5（m，7H）;3.8（m，2H）;3.3（m，1H）;2.5（m，1H）;2.4（bs，1H，OH）;1.8（m，0.5H）;1.7（m，0.5H）;1.38（d，3H，Me）;1.25（d，3H，Me）.

实施例18

[4R-[3（3R＊，5R＊和3S＊，5S＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

将含0.181g得自实施例17的产物、0.032g碳酸氢钠、2ml水、11ml二噁烷和0.100g 10%钯/碳的混合物在帕尔（Parr）装置中在 42psi的氢气下还原3小时。通过一硅藻土滤垫将该反应混合物过滤，用水洗涤，浓缩至原体积的1/2。溶液用乙酸乙酯萃取，将水层冷冻干燥。使用C18反相色谱层析（95/5水/乙醇）纯化产物，得0.095g所需的黄色固体产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 3.45-4.15（m，9H）;3.2-3.3（m，2H）;2.32-2.48（m，1H）;1.57-1.64（m，0.5H）;1.4-1.5（m，0.5H）;1.1（d，3H，Me）;1.03（dd，3H，Me）.

IR（KBr）:1729及1606 cm-1.

实施例19

2-氨基甲酸反式-（＋/-）-四氢-4-硫基-2-呋喃甲酯

按照实施例16的步骤，使用0.109g得自实施例7的产物，120ml25%甲醇盐/甲醇、1.75mlTHF和280μl盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得所需的白色固体产物。

实施例20

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于2.5ml乙腈中的0.089g得自实施例19的产物、于2.5ml乙腈中的0.297g得自实施例15的产物和61ml亨氏碱，制备标题化合物，得0.126g所需的白色固体产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.3（d，2H）;7.7（d，2H）;5.5（d，1H）;5.25（d，1H）;5.1（bs，2H，NH2）;4.0-4.3（m，7H）;3.8（m，2H）;3.3（m，1H）;2.5（m，1H）;2.4（bs，1H，OH）;1.8（m，0.5H）;1.7（m，0.5H）;1.38（d，3H，Me）;1.25（d，3H，Me）.

实施例21

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18，使用0.126g得自实施例20的产物、0.0223g碳酸氢钠、1.4ml水、7.8ml二噁烷和0.070g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.055g所需的黄色固体产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 3.9-4.2（m，6H）;3.6-3.8（m，2H）;3.25（m，2H）;2.35-2.49（m，1H）;1.59-1.69（m，0.5H）;1.42-1.52（m，0.5H）;1.12（d，3H，Me）;1.04（dd，3H，Me）.

实施例22

硫代乙酸反式（＋/-）-S-[四氢-5-[[[（三氟甲基）磺酰基]氧]甲基]-3-呋喃基]酯

向0.535ml三氟甲磺酸酐的3.75ml二氯甲烷0℃溶液中，通过注射器加入0.529g得自实施例6产物的0.75ml二氯甲烷0℃溶液和0.243ml吡啶。在冰浴中搅拌该混合物45分钟;其间通过薄层层析检查反应进程。真空浓缩该混合物，并用乙酸乙酯调成浆状物，过滤。滤液通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化滤液，得0.799g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.54-4.61（dd，1H）;4.41-4.49（dd，1H）;4.32-4.4（m，1H）;4.26-4.31（dd，1H）;4.0-4.1（m，1H）;3.67-3.75（dd，1H）;2.35（s，3H）;2.18-2.32（m，1H）;2.03-2.12（m，1H）.

实施例23

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[四氢-5-（苯氧甲基）-3-呋喃基]酯

向含0.326g苯酚、1.8g亨氏碱和2.5ml二氯甲烷的0℃溶液中，通过注射器加入于0.50ml二氯甲烷中的1.07g得自实施例22产物。在冰浴中搅拌该反应物50分钟;其间通过薄层层析检测反应进程。真空浓缩反应物，溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤。干燥有机层，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.532g所需的产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.25（m，2H）;6.9（m，3H）;4.4（m，1H）;4.35（dd，1H）;4.1（m，1H）;3.95（dd，2H）;3.7（dd，1H）;2.33（s，3H，Ac）;2.25（m，1H）;2.0（m，1H）.

实施例24

反式-（＋/-）-四氢-5-（苯氧甲基）-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用0.532g得自实施例23的产物、506μl25%甲醇钠/甲醇、7.5ml四氢呋喃和1.18ml1.86N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得0.311g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.25（m，2H）;6.9（m，3H）;4.5（m，1H）;4.2（dd，1H）;3.95（m，2H）;3.6（dd，1H）;3.5（m，1H）;2.3（m，1H）;1.95（m，1H）;1.75（d，1H，SH）.

实施例25

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（苯氧甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按实施例17的步骤，使用于7.5ml乙腈中的0.311g得自实施例24的产物，于7.5ml乙腈中的0.879g得自实施例15的产物和0.18ml亨氏碱，制备标题化合物，得0.349g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.23（d，2H）;7.65（d，2H）;7.3（m，2H）;6.92（m，3H）;5.5（d，1H）;5.26（d，1H）;4.5（m，1H）;4.3（m，3H）;4.06（m，2H）;3.9（m，1H）;3.72（m，1H）;3.4（m，1H）;3.3（dd，1H）;2.38（m，1H）;2.09（m，1H）;1.32（d，3H，Me）;1.29（t，3H，Me）.

实施例26

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（苯氧甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.320g得自实施例25的产物，0.054g碳酸氢钠、3.5ml水、8.3ml二噁烷和0.166g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.052g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.39（m，2H）;7.07（m，3H）;4.6（m，2H）;4.25（m，4H）;4.20（m，1H）;4.0（m，1H）;3.8（m，1H）;3.43（m，1H）;2.25（m，1H）;2.18（m，1H）;1.3（d，3H，Me）;1.23（m，3H，Me）.

实施例27

顺式-（＋/-）-4-溴代四氢-2-呋喃甲醇

按照实施例6的步骤，使用5.42g得自实施例4的产物、3.13ml碘代三甲基甲硅烷、117ml氯仿和5.3ml甲醇，制备标题化 合物，得3.17g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.3-4.5（m，1H）;4.0-4.2（m，3H）;3.6-3.8（m，2H）;2.1-2.2（m，1H）;1.94（br s，1H）.

实施例28

三氟甲磺酸顺式-（＋/-）-（4-溴代四氢-2-呋喃基）甲酯

按照实施例22的方法，使用于4.5ml二氯甲烷中的3.1g得自实施例27的产物、于21.5ml二氯甲烷中的3.05ml三氟甲磺酸酐和1.38ml吡啶，制备标题化合物，得4.76g所产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.55-4.7（m，2H）;4.35-4.46（m，2H）;4.05-4.2（m，2H）;2.7-2.8（m，1H）;2.1-2.2（m，1H）.

实施例29

顺式-（＋/-）-4-溴代-2-[[（4-氟苯基）硫代]甲基]四氢呋喃

按照实施例23的步骤，使用于15ml二氯甲烷中的4.7g得自实施例28产物，于15ml二氯甲烷中1.61ml4-氟硫代苯酚和2.61ml亨氏碱，制备标题化合物，得3.96g所需的浅黄色油状产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.35-7.48（m，2H）;6.9-7.1（m，2H）;4.32-4.5（m，1H）;4.0-4.15（m，3H）;3.2-3.32（m，1H）;3.05-3.15（m，1H）;2.62-2.78（m，1H）;2.1-2.25（m，1H）.

实施例30

顺式-（＋/-）-4-溴代-2-[[（4-氟苯基）碘酰基]甲基]四氢呋喃

将含3.3g得自实施例29的产物、174ml冰醋酸和46.5ml30%过氧化氢的混合物在100℃加热0.5小时。真空浓缩该反应混合物， 通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化得3.4g所需的白色固体产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.93-8.0（m，2H）;7.21-7.28（m，2H）;4.42-4.56（m，1H）;4.37-4.41（m，1H）;3.97-4.05（m，2H）;3.64-3.71（dd，1H）;3.41-3.47（dd，1H）;2.75-2.85（m，1H）;2.20-2.3（m，1H）.

实施例31

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[[（4-氟苯基）磺酰基]甲基]-四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例5的步骤，使用0.96g得自实施例30的产物，0.360g硫代乙酸钾和9ml乙腈，制备标题化合物，得0.533g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 7.93-8.0（m，2H）;7.2-7.3（m，2H）;4.38-4.5（m，1H）;4.13-4.21（dd，1H）;3.9-4.01（m，1H）;3.5-3.56（dd，1H）;3.4-3.48（dd，1H）;3.2-3.3（dd，1H）;2.33（s，3H）;2.16-2.22（m，2H）;

实施例32

反式-（＋/-）-5-[[（4-氟苯基）磺酰基]甲基]四氢-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用0.955g得自实施例31的产物、0.72ml25%甲醇钠/甲醇和10mlTHF，制备标题化合物，得0.523g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.0（m，2H）;7.4（m，2H）;4.3-4.6（m，1H）;3.9-4.2（m，1H）;3.2-3.6（m，4H）;2.6（m，0.5H）;2.2（m，1H）;1.75（d，1H，SH）;1.65（m，0.5H）.

实施例33

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯基）磺酰基]甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于12ml乙腈中0.523g得自实施例32的产物、于12ml乙腈中1.13g得自实施例15的产物和0.23ml亨氏碱，制得0.726g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（m，2H）;7.95（m，2H）;7.65（m，2H）;7.25（m，2H）;5.48-5.53（m，1H）;5.2-5.28（m，1H）;3.2-4.5（m，10H）;2.58（m，1H）;2.2（m，0.5H）;1.9（m，0.5H）;1.37（m，3H，Me）;1.27（m，3H，Me）.

实施例34

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯基）磺酰基]甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.821g得自实施例33的产物、0.124g碳酸氢钠、8ml水、20ml二噁烷和0.380g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.135g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.96-8.06（m，2H）;7.37-7.47（m，2H）;3.2-4.65（m，10H）;2.55（m，1H）;2.1（m，0.5H）;1.6（m，0.5H）;1.25（d，3H，Me）;1.15（t，3H，Me）.

MS（FAB）：m/z 530（M+Na）及508（M+H）.

实施例35

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[（4-氟苯氧）甲基]四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例23的步骤，使用于1ml二氯甲烷中1.49g得自实施例22的产物、0.542克的氟代苯酚、2.5ml亨氏碱和3ml二氯甲烷，制备标题化合物，得0.963所需化合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.74-7.0（m，4H）;4.26-4.47-（m，2H）;4.05-4.13（m，1H）;3.96-4.00（dd，1H）;3.67-3.72（m，1H）;2.35（s，3H，Ac）;2.24（m，1H）;2.0-2.1（m，1H）.

实施例36

5-[（4-氟苯氧）甲基]四氢-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用0.943g得自实施例35的产物、0.86ml25%甲醇钠/甲醇12mlTHF，制备标题化合物，得0.417g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.75-7.05（m，4H）;4.5（m，1H）;4.3（dd，1H）;3.95（m，2H）;3.6（dd，1H）;3.5（m，1H）;2.3（m，1H）;2.05（m，1H）;1.75（d，1H，SH）.

实施例37

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯氧基）甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的方法，使用于9ml乙腈中0.417g得自实施例36的产物，于9ml乙腈中1.09g得自实施例15的产物和220ml亨 氏碱，得0.4173g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.65（d，2H）;6.95（m，2H）;6.85（m，2H）;5.5（d，1H）;5.25（d，1H）;4.48（m，1H）;4.2-4.4（m，3H）;3.8-4.08（m，3H）;3.72（m，1H）;3.4（m，1H）;3.3（m，1H）;2.3-2.43（m，1H）;2.0-2.20（m，1H）;1.37（d，3H，Me）;1.31（t，3H，Me）.

实施例38

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯氧基）甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.450g得自实施例37的产物、0.074g碳酸氢钠、5ml水、12ml二噁烷和0.226g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.147g所需化合物。

1H NMR（D2O）:δ 7.0-7.1（m，4H）;4.6（m，2H）;4.10-4.3（m，3.5H）;3.9-4.1（m，2H）;3.78（m，1H）;3.3-3.43（m，1.5H）;2.22-2.39（m，1H）;2.05-2.2（m，1H）;1.29-1.31（d，3H，Me）;1.20-1.23（dd，3H，Me）.

实施例39

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[[（4-氟苯基）硫代]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例23的步骤，使用于1ml二氯甲烷中0.308g得自实施例22的产物、107μl4-氟硫代苯酚和174μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.236g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.4（m，2H）;7.0（m，2H）;4.3（dd，1H）;4.1-4.2（m，1H）;3.98-4.08（m，1H）;3.6-3.65（dd，1H）;3.08-3.15（m，1H）;2.98-3.05（dd，1H）;2.32（s，3H，Ac）;2.1-2.23（m，1H）;1.98-2.08（m，1H）.

实施例40

反式-（＋/-）-5-[[4-（氟苯基）硫代]甲基]四氢-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用0.206g得自实施例39的产物、173μl25%甲醇钠/甲醇、2.5mlTHF和403μl1.86N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得制0.0405g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.4（m，2H）;7.0（m，2H）;4.3（m，2H）;3.55（m，1H）;3.48（m，1H）;3.1（m，1H）;2.9（m，1H）;2.2（m，1H）;2.0（m，1H）;1.78（d，1H，SH）.

实施例41

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯基硫代基]甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于2ml乙腈中0.110g得自实施例40的产物、于2ml乙腈中0.268g得自实施例15的产物和55μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.230g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.3（d，2H）;7.7（d，2H）;7.4（m，2H）;7.0（m，2H）;5.5（d，1H）;5.25（d，1H）;4.3（m，4H）;3.85（m，1H）;3.7（m，1H）;3.4（m，1H）;3.3（d，1H）;3.1（m，2H）;2.4（bs，1H，OH）;2.2（m，2H）;1.4（d，3H，Me）;1.3（m，3H，Me）.

实施例42

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（4-氟苯基硫代基]甲基]四氢-3-（呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.230g得自实施例41的产物、0.118g10%钯/碳、0.038g碳酸氢钠、2.5ml水和6.0ml二噁烷，制备标题化合物，得0.062g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.25（bs，2H）;6.8（bs，2H）;2.35-4.4（m，10H）;2.88（m，2H）;1.1（bs，3H，Me）;0.96（bs，3H，Me）.

实施例43

硫代乙酸反式-（＋/-）S-[5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃基]酯

在氩气下，向0℃的5.768g得自实施例22产物的16ml二氯甲烷溶液中通过注射器加入0℃5.86g四丁基叠氮化铵的16ml二氯甲烷溶液。在冰浴中搅拌该反应物30分钟后真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物得3.418g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.28-4.33（dd，1H，CH2O）;4.15-4.17（m，1H，CHO）;4.0-4.12（m，1H，CHS）;3.63-3.38（dd，1H，CHN）;3.4-3.49（dd，1H，CHN）;3.24-3.68（dd，1H，CH2O）;2.34（s，3H，Ac）;2.16-2.26（m，1H）;1.93-2.01（m，1H）.

IR（净）:2101和1693 cm-1。

实施例44

反式-（＋/-）-5-（叠氮基甲基）四氢-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用3.35g得自实施例43的产物、3.8ml25%甲醇钠/甲醇和59mlTHF，制备标题化合物，得1.995g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.3-4.4（m，1H）;4.2-4.26（m，1H）;3.8-3.86（m，0.5H）;3.56-3.65（m，1H）;3.43-3.52（m，1.5H）;3.2-3.3（m，1H）;2.14-2.31（m，1H）;1.9-1.98（m，1H）;1.78（d，1H，SH）.

IR（净）:2099 cm-1。

实施例45

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚烯酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于35ml腈中的1.995g得自实施44产物、7.45g得自实施例15产物和17ml亨氏碱，制备标题化合 物，得2.83g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.3（d，2H）;7.7（d，2H）;5.5（d，1H）;5.25（d，1H）;4.35（m，4H）;3.8（m，1H）;3.7（m，1H）;3.5（m，1H）;3.4（m，1H）;3.3（m，2H）;2.3（m，1H）;1.98（m，1H）;1.4（d，3H，Me）;1.3（m，3H，Me）.

IR（净）：2101及1769 cm-1。

实施例46

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-（氨基甲基）四氢-3-呋喃]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例18的步骤，使用2.8g得自实施例45的产物、0.60g10%钯/碳、27ml磷酸钠缓冲液（pH7）和82ml二噁烷，制备标题化合物，得0.562g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.4（m，1H）;4.2（m，2.5H）;3.95（m，1H）;3.75（m，1.5H）;3.4（m，2H）;3.2（m，1H）;3.1（m，1H）;2.2（m，2H）;1.35（d，3H，Me）;1.30（d，3H，Me）.

实施例47

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-3-[[四氢-5-（亚氨甲基）氨基]甲基]-3-（呋喃基]硫代]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将5ml磷酸盐缓冲液（pH7）冷却至0℃，用1N氢氧化钠调节 其pH值至8.5。向该溶液中加入0.052g得自实施例46的产物，随后加入0.0832g甲烷基亚氨酸乙酯（ethyl methanimidate）盐酸盐。在整个反应过程中，将pH保持在8.5，将温度保持在0℃。35分钟后，用5%盐酸调整pH值至7，真空浓缩该混合物。通过色谱层析（C18反相板：5%含水乙醇）纯化残余物，得0.038g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.68（t，1H，CH＝N）;4.27（m，1H）;4.05（m，3H）;3.79（m，1H）;3.6（m，1H）;3.38（m，1H）;3.28（m，3H）;1.97（m，2H）;1.12（d，3H，Me）;1.03（d，3H，Me）.

参考：The Journal of Antibiotics ，36，No.8，p1034，1983.

实施例48

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[[（1-亚氨乙基）氨基]甲基]-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-乙烯-2-羧酸

按照实施例47的步骤，使用0.052g得自实施例46的产物、5ml磷酸钠缓冲液（pH7）（将pH调节至8.5）和0.097g乙基亚氨基酸乙酯盐酸盐，制备标题化合物，得0.045g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.24（m，1H）;4.04（m，3H）;3.8（m，1H）;3.58（m，1H）;3.25（m，4H）;1.96（d，3H，Me-C＝）;1.93（m，2H）;1.11（d，3H，Me）;1.02（d，3H，Me）.

实施例49

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-4-[[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]四氢-N，N，N-三甲基-2-呋喃甲铵氢氧化物，内盐

按照实施例47的步骤，使用0.0514g得自实施例46的产物、3ml磷酸钠缓冲液（pH8.6）、0.26ml硫酸二甲酯、1.5ml，乙腈和1.9ml二噁烷，制备标题化合物，得0.0073g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.08（m，3H）;3.6-3.89（m，3H）;3.2-3.4（m，4H）;3.02（s，9H，3-Me）;2.05（m，1H）;1.96（m，1H）;1.12（d，3H，Me）;1.04（d，3H，Me）.

实施例50

2，5-二氧代-4-噁唑烷戊酸

在油浴中在50℃加热含1.752gDL-2-氨基庚二酸、55mlTHF和16ml1.93M光气的甲苯液1小时。向溶液中吹入氩气以驱除过量的光气，真空蒸除溶剂。将生成的油状物溶于14ml乙醇，用14ml石油醚稀释，室温存放该溶液过夜，收集生成的晶体并干燥，得1.6g所需产物。m.p.102-104℃

1H NMR（DMSO-d6）：δ 12.1（bs，1H）;9.14（s，1H）;4.44（t，1H）;2.21（t，2H）;1.68（m，2H）;1.5（m，2H）;1.34（m，2H）.

Reference:J.Med.Chem.，（1986），29，89-95.

实施例51

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（2-氨基-6-羧基-1-氧代己基）氨基]甲基]-四氢-3-呋喃基]硫代]-6- （1-羟乙基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐（A）

按照实施例47，使用于1.5ml磷酸钠缓冲液（pH8.5）中的0.0514g得自实施例46的产物和于0.5ml二噁烷中的0.0302g得自实施例50的产物（调节反应物至pH9），制备标题化合物，得0.0173g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.06（m，3H）;3.78（m，2H）;3.57（m，1H）;3.25（m，4H）;2.02（t，3H）;1.92（m，2H）;1.68（m，2H）;1.42（m，2H）;1.20（m，2H）;1.12（d，3H，Me）;1.03（d，3H，Me）.

MS（FAB）：m/z  544（M+Na），522（M＋H）.

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[[2-[（2-氨基-6-羧基-1-氧代己基）氨基]-6-羧基-1-氧代己基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃硫代-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐（B）（0.0263g），作为副产物也被从反应物中分离得到。

1H NMR（D2O）：δ 3.2-4.25（10 H in 4 multiplets）;1.02-2.06（26H，2-Me，CCH2C from THF ring and 18H from side chain in 2 doublets and many multiplets）.

MS（FAB）:m/z 723（M+Na），701（M+H）.

实施例52

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[[[（甲氨基）乙酰基]氨基]甲基]-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例47的步骤，使用于2.0ml磷酸钠缓冲液（pH8.5）的0.068g得到实施例46产物和0.029g3-甲基-2，5-噁唑烷二酮， 制备标题化合物，按J.org.chem，34，＃1，243（1969）所述步骤制备，在1ml二噁烷中得0.036g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 3.1-4.2（12H in multiplet）;2.58（s，3H，Me）;1.82（m，2H）;1.12（d，3H，Me）;1.05（dd，3H，Me）.

实施例53

4-（氯代甲基）-2，5-噁唑烷二酮

按照实施例50的步骤，使用1.24g  2-氯代-L-丙氨酸、16ml  1.93M光气的甲苯溶液和55ml  THF，制备标题化合物，得0.150g所需产物。

1H NMR（DMSO-d6）:δ 9.26（br s，1H，NH）;4.97（t，1H，CH）;3.99（dd，1H，CH2）;3.87（dd，1H，CH2）.

实施例54

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（2-氨基-3-氯代-1-氧代丙基）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（A）

按照实施例47的步骤，使用0.0685g于1.5ml磷酸钠缓冲液（pH8.5）中得自实施例46的产物和0.0299g得自实施例53的产物，制备标题化合物，得0.0347g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 2.8-4.4（13H in multiplet）;1.96（m，2H）;1.12（d，3H，Me）;1.04（d，3H，Me）.

3-氯代-L-丙氨酰基-N-[[4-[[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]四氢-2-呋喃基]甲基-3-氯代 -L-丙氨酰胺（B）（0.0152克），作为副产物，也被分离。

1H NMR（D2O）：δ 3.2-4.7（16H in multiplets）;1.93（m，2H）;1.12（d，3H，Me）;1.05（d，3H，Me）.

实施例55

反式-（＋/-）-四氢-4-巯基-2-呋喃甲醇

按照实施例16的步骤，使用1.06g得自实施例6的产物、20mlTHF、1.43ml25%甲醇钠/甲醇和3.35ml  1.86N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得0.687g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.25（m，1H）;4.2（dd，1H）;3.74（dd，1H）;3.4-3.6（m，3H）;2.98（s，1H，OH）;2.2（m，1H）;1.9（m，1H）;1.78（d，1H，SH）.

实施例56

4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酸

按照实施例17的步骤，使用于25ml乙腈中的3.55g得自实施例15的产物、于25ml乙腈中0.687g得自实施例55的产物和0.625g亨氏碱，得1.66g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.67（d，2H）;5.5（d，1H）;5.22（d，1H）;4.28（m，4H）;3.8（m，2H）;3.7（m，1H）;3.55（m，1H）;3.32-4.1（m，1H）;3.3（m，1H）;2.3（m，1H）;2.18（bs，2H，OH）;1.98（m，1H）;1.36（d，3H，Me）;1.28（d，3H，Me）.

实施例57

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[[（甲基磺酰基）氧]甲基]-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，向含0.821g得自实施例56产物和3.4ml吡啶的0℃溶液中加入148μl甲磺酰氯。在0℃搅拌该反应物2小时，用水稀释并用氯仿萃取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。通过过色谱层极（硅胶：80%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.632g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.64（d，2H）;5.53（d，1H）;5.25（d，1H）;4.2-4.5（m，6H）;3.78-3.88（m，1H）;3.72（dd，1H）;3.32-3.48（m，1H）;3.3（m，1H）;3.07（s，3H，Me）;2.28（m，1H）;2.08（m，1H）;1.7（bs，1H，OH）;1.38（d，3H，Me）;1.29（m，3H，Me）.

实施例58

[4R-[3（3R*，5S*和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（磺代甲基）-3-呋喃基]硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

将含0.80g得自实施例57的产物、0.431g磺化钠和20ml丙酮的混合物在回流温度下加热5天。真空浓缩该反应物，通过色谱层析（硅酸：80%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.472g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.68（d，2H）;5.49（d，1H）;5.25（d，1H）;3.28-4.4（m，10H）;2.14（m，2H）;1.38（m，3H，Me），1.26（m，3H，Me）.

实施例59

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[（四氢-5-甲基-3-呋喃基）硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.450g得自实施例58的产物、0.230g  10%钯/碳、0.161g碳酸氢钠、5ml水和12ml二噁烷，制备标题化合物，得0.0967g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 3.3-4.6（m，8H）;2.0（m，2H）;1.2（m，9H，3xMe）.

实施例60

硫代乙酸顺式-（＋/-）-S-[四氢-5-[[[（三氟甲基）磺酰基]氧]甲基]-3-呋喃基]酯

按照实施例22的步骤，使用于0.75ml二氯甲烷中0.529g得自实施例9产物、于3.75ml二氯甲烷中0.54ml三氟甲磺酸酐和0.243ml比啶，制备标题化合物，得0.560g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.55（m，2H）;4.35（m，1H）;4.2（dd，1H）;4.05（m，1H）;3.75（dd，1H）;2.65（m，1H）;2.35（s，3H，Me）;1.7（m，1H）.

实施例61

硫代乙酸顺式-（＋/-）-S-[5-叠氮甲基）四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例43的步骤，使用于2ml二氯甲烷中0.560g得自实 施例60产物和于2ml二氯甲烷中0.569g四丁基铵叠氮化合物，制备标题化合物，得0.321g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.15（m，2H）;4.05（m，1H）;3.75（dd，1H）;3.45（dd，1H）;3.3（dd，1H）;2.49（m，1H）;2.34（s，3H，Me）：1.7（m，1H）.

IR（NEAT）:2100 and 1692 cm-1。

实施例62

顺式-（＋/-）-5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用于4.5ml  THF中0.310g得自实施例61的产物和0.30ml25%甲醇钠/甲醇，制备标题化合物，得0.159g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.2（m，2H）;3.7（m，1H）;3.3-3.5（m，3H）;2.5（m，1H）;1.8（d，1H，SH）;1.7（m，1H）.

IR（neat）:2099cm-1。

实施例63

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于3.5ml乙腈中0.159g得自实施例62的产物、于3.5ml乙腈中0.693g得自实施例15产物和134μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.340g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.66（d，2H）;5.5（d，1H）;5.24（d，1H）;4.1-4.3（m，4H）;3.82（m，2H）;3.28-3.38（m，4H）;2.5（m，1H）;1.85（m，1H）;1.73（bs，1H，OH）;1.37（d，3H，Me）;1.29（m，3H，Me）.

实施例64

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-（氨基甲基）四氢-3-呋喃基]硫代-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例18的步骤，使用0.320g得自实施例63的产物、0.220g10%钯/碳、12ml0.05M磷酸钠缓冲液（pH7）和32ml二噁烷，制备标题化合物，得0.112g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.2（m，4H）;3.8（m，3H）;3.4（m，3H）;3.2（m，2H）;2.78（m，1H）;1.8（m，0.5H）;1.6（m，0.5H）;1.25（d，3H，Me）;1.20（m，3H，Me）.

实施例65

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-3-[[5-（亚氨甲基）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例47的步骤，使用0.0614g得自实施例64的产物、0.0984g甲基亚氨酸乙盐酸盐和4ml磷酸钠缓冲液（pH7），制备标题化合物，得0.0379g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 7.8（m，1H，CH＝）;4.25（m，3H）;4.1（m，1H）;3.8（m，2H）;3.6（m，2H）;3.4（m，2H）;2.1（m，1H）;1.7（m，0.5H）;1.52（m，0.5H）;1.3（d，3H，Me）;1.2（d，3H，Me）.

实施例66

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[四氢-5-[（2-萘基氧）甲基]3-呋喃基]酯

按照实施例23的步骤，使用于2ml二氯甲烷中0.813g得自实施例22的产物、于2ml二氯甲烷中0.380g  2-萘酚和1.38ml亨氏碱，制备标题化合物，得0.673g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.05-7.75（m，7H）;4.35-4.45（m，1H）;4.28-4.35（dd，1H）;4.05-4.15（m，1H）;4.02（m，2H）;3.65-3.75（dd，1H）;2.28（s，3H，Me）;2.24-2.34（m，1H）;1.95-2.05（m，1H）.

实施例67

反式-（＋/-）-四氢-5-[（2-萘基氧）甲基]-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用0.673g得自实施例66的产物、0.53ml25%甲醇钠/甲醇和8mlTHF，制备标题化合物，得0.099g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.05-7.75（m，7H）;4.55（m，1H）;4.25（dd，1H）;4.02（m，2H）;3.6（dd，1H）;3.5（m，1H）;2.35（m，1H）;2.0（m，1H）;1.78（d，1H，SH）.

实施例68

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[（2-萘基氧）甲基]-3-呋喃 基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用在2ml乙腈中0.099g得自实施例67的产物、于2ml乙腈中0.226g得自实施例15的产物和93ml亨氏碱，制备标题化合物，得0.158g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.05-8.2（4m and 2d，11H）;5.5（d，1H）;5.2（d，1H）;3.3-4.6（8m，10 H）;2.5（m，1H）;2.2（m，1H）;1.4（d，3H，Me）;1.3（d，3H，Me）.

实施例69

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[（2-萘基氧）甲基]3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.158g得自实施例68的产物、0.075g10%钯/碳、0.025g碳酸氢钠、1.5ml水和3.8ml二噁烷，制备标题化合物，得0.0307g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.4-7.4（m，7H）;3.0-4.5（m，10H）;2.0（m，2H）;1.4（m，3H，Me）;1.1（m，3H，Me）.

实施例70

（苯基甲氧）氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

在无水条件下，将50g苄基羟胺盐酸盐混悬于783ml乙腈中。向该混悬液中加入50.6ml吡啶后，滴加于235ml乙腈中的43.15ml氯甲酸三氯乙酯。在室温下将该混合物搅拌过夜。真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。有机层用0.5M柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。通过库氏蒸馏（在0.5mmHg时沸点150℃）纯化残余物，得70g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.52（s，1H）;7.4（m，5H）;4.93（s，2H）;4.80（s，2H）.

CI-MS：m/z 315（M+NH4）+.

实施例71

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[四氢-5-[[（苯基甲氧）[（2，2，2-三氯乙氧）羰基]氨基]甲基]-3-呋喃基]酯

在氩气下，向一含有1.0g得自实施例6的产物、1.69g得自实施例70的产物、1.49g三苯基膦和5.4mlTHF的0℃溶液中加入于1.4mlTHF中的0.988偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌该反应物48小时，过滤后将滤液真空浓缩，得5.18g稠厚的油状物。通过色谱层析（硅胶：15-25%乙酸乙酯/己烷）纯化油状物，得0.805g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.4（m，5H）;4.8-5.05（m，4H）;4.29（m，2H）;4.03（m，1H）;3.5-3.75（m，3H）;2.32（s，3H）;2.1（m，1H）;1.95（m，1H）.

IR（neat）:1719 and 1693 cm-1.

实施例72

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[[乙酰基（苯基甲氧）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

在氩气下，向一于2.3ml冰醋中的0.188g得自实施例71的产物的室温溶液中加入0.269g锌粉。搅拌该反应物10分钟，加入155μl乙酸酐。室温搅拌反应物过夜，用乙酸乙酯稀释过滤。真空浓缩滤液，得0.110g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.39（s，5H）;4.89（d，2H）;4.31（m，2H）;4.05（m，1H）;3.78（m，1H）;3.64（m，1H）;2.32（s，3H）;2.13（s，3H）;2.1（m，1H）;2.0（m，1H）.

IR（neat）:1684 and 1667 cm-1.

实施例73

反式-（＋/-）-N-[（四氢-4-巯基-2-呋喃基）甲基]-N-（苯基甲氧）乙酰胺

按照实施例16的步骤，使用0.390g得自实施例72的产物、0.580ml25%甲醇钠/甲醇、0.850mlTHF和1.26ml  2N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得0.205g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.38（s，5H）;4.88（s，2H）;4.42（m，1H）;4.2（m，1H）;3.74（m，2H）;3.58（m，1H）;3.48（m，1H）;2.11（m，4H）;1.98（m，1H）;1.73（d，1H）.

IR（neat）：1664 cm-1.

CI-MS:m/z 282 （MH+）.

实施例74

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[乙酰基（苯基甲氧）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.190g得自实施例73的产物、0.401g得自实施例15的产物、5ml乙腈和117.6μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.286g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.22（d，2H）;7.65（d，2H）;7.38（s，5H）;5.5（m，1H）;5.22（m，1H）;4.87（d，2H）;4.2-4.45（m，4H）;3.62-3.88（m，5H）;3.28（m，2H）;1.95-2.15（m，5H）;1.37（m，3H）;1.26（d，3H）.

IR（KBr）:3444，1769 and 1706 cm-1.

实施例75

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[乙酰基（苯基甲氧）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.272g得自实施例74的产物、0.042g碳酸氢钠、2ml水、11.3ml二噁烷，和0.110g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.059g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 7.34（d，5H）;4.85（m，2H）;4.15-3.3（m，2H）;3.35-3.83（m，10 H）;2.95-3.25（m，3H）;1.72-1.92（m，6H）;1.04（d，3H）;0.9（d，3H）.

实施例76

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[（乙酰基羟氨基）甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸单钠盐

将含0.010g得自实施例75的产物、0.014g10%钯/碳和1ml氧化氘的混合物在帕尔装置中在30psi还原2小时。过滤该反应液并冻干，得0.007g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.0-4.2（m，3H）;3.08-3.84（m，13H）;1.9-2.04（m，6H）;1.07（d，3H）;1.02（d，3H）.

实施例77

顺式-（＋/-）-四氢-4-巯基-2-呋喃甲醇

按照实施例16的步骤，使用0.370g得自实施例9的产物、505μl（25%甲醇钠/甲醇、850μlHTF和1.1ml2N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，得0.209g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 3.55-4.1（m，5H）;3.23（m，1H）;2.23（m，1H）;1.64（m，1H）;1.3（m，1H）;0.9（d，1H）.

实施例78

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2，0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲基

按照实施例17的步骤，使用0.080g得自实施例77的产物、0.355g得自实施例15的产物、5ml乙腈和7.3μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.180g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.66（d，2H）;5.51（d，1H）;5.24（d，2H）;4.37（m，2H）;4.13（m，2H）;3.75（m，3H）;3.6（m，2H）;3.29（m，2H）;2.44（m，2H）;2.17（m，1H）;1.26-1.4（m，6H）.

实施例79

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]-1- 氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.170g得自实施例78的产物、0.0328g碳酸氢钠、2ml水、11.3ml二噁烷和0.070g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.060所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 3.3-4.0（m，11H）;3.18（m，1H）;2.25（m，1H）;1.22-1.5（m，1H）;0.94（m，6H）.

实施例80

顺式（＋/-）-四氢-5-[（苯基甲氧基）甲基]-3-呋喃硫醇

按照实施例16的步骤，使用1.89g得自实施例8的产物、0.392g甲醇钠38.7ml甲醇和38.7mlTHF，制备标题化合物，得1.03g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.28（m，5H）;4.55（m，2H）;4.12（m，1H）;4.02（m，1H）;3.59（m，1H）;3.51（d，2H）;3.31（m，1H）;1.74（d，1H）;1.59（m，1H）.

IR（neat）:2859，1496 and 1452 cm-1.

实施例81

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[（苯基甲氧基）甲基]-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按实施例17的步骤，使用0.921g得自实施例15的产物、0.347g得自实施例80的产物、271μl亨氏碱和200μl乙腈，制备标题化合物，得0.340g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.2（m，2H）;7.62（d，2H）;7.25（m，5H）;5.2-5.5（m，2H）;2.58（m，2H）;4.2（m，4H）;3.84（s，1H）;3.78（m，2H）;3.55（m，2H）;3.24-3.42（m，2H）;2.62（s，1H）;2.43-2.58（m，2H）;1.6-1.85（m，2H）;1.26（m，6H）.

实施例82

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[（苯甲氧基）甲基-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.170g得自实施例81的产物、0.0277g碳酸氢钠、1.2ml水、6.8ml二噁烷和0.055g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.045g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 7.28（m，5H）;4.95（s，2H）;3.49-4.15（m，7H）;3.45（m，2H）;1.4-1.55（m，1H）;1.1（m，6H）.

实施例83

1，2，3，4-四氢-2-甲基-3-硫代-1，2，4-三嗪-5，6-二酮

在无水条件下，将35g草酸二乙酯滴加入至一剧烈搅拌的含21g  2-甲基-3-硫代氨基脲、32.4g新鲜甲醇钠和750ml甲醇的溶液中。在60℃加热所生成的混悬液小时，室温搅拌过夜，在70℃加热15小时。冷却该白色混悬液至室温，加入200ml冰水，真空浓缩。冷却残余物至0℃，用2N盐酸使呈酸性。浓缩反应物，加入乙醇，加热混悬液至沸。收集白色沉淀物，用已烷洗涤，干燥得11g粗产物。在二氯甲烷中加热8g粗产物，趁热过滤。将收集得的固体再混悬于甲醇中，加入4N2-乙基己酸钾溶液。冷却混合物至0℃，收集沉淀 物。将固体溶于水，过滤，加入2N盐酸至澄清的0℃溶液中。收集生成的沉淀，干燥得4.1g纯净产物。

13C NMR（CDCl3）:δ 44.145，150.115，152.559，169.786.

1H NMR（CDCl3）：δ 13.11（s，1H）;12.5（br s，1H）;3.66（s，3H）.

CI-MS：m/z 160（MH+）.

实施例84

硫代乙酸反式-（＋/-）-S-[5-[[（六氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例23的步骤，使用于1mlTHF中0.551g得自实施例83的产物、于1mlTHF中1.07g得自实施例22的产物、3ml二甲基甲酰胺和605μl亨氏碱，制备标题化合物，得0.357g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 13.17（s，1H）;3.98-4.33（m，8H）;3.69（s，3H）;3.55（m，1H）;2.33（s，3H）;2.22（m，1H）;1.96（t，1H）.

IR（KBr）：1721 and 1672 cm-1.

实施例85

反式-（＋/-）-四氢-2-甲基-[[（四氢-4-巯基-2-吡喃基）甲基]硫代]-1，2，4-三嗪-5，6-二酮

按照实施例16的步骤，使用0.357g得自实施例84的产物、281μl25%甲醇钠/甲醇和500μl，制备标题化合物，得0.148g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.37（bs，1H）;4.55（s，1H）;4.26（m，3H）;3.83（s，3H）;3.6（m，2H）;2.34（m，2H）;2.06（m，2H）;1.76（d，1H）.

IR（KBr）:1722 and 1604 cm-1.

实施例86

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（六氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.207g得自实施例85的产物、0.0965g得自实施例15的产物、0.045g亨氏碱和500μl二甲基甲酰胺，制备标题化合物，得0.109g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 10.3（bs，1H）;8.21（d，2H）;7.65（d，2H）;5.36（dd，2H）;4.47（m，1H）;4.2-4.4（m，4H）;4.15（m，1H）;3，99（m，1H）;3.81（s，3H）;3.71（m，1H）;3.48（m，1H）;3.35（m，1H）;2.6（bs，1H）;2.38（m，1H）;2.13（m，1H）;1.3（m，7H）;0.86（m，1H）.

实施例87

[4R-[3（3R＊，5S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[（六氢-2-甲基-，5，6二氧代-1，2，4-三唪-3-基）硫代]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.10g得自实施例86的产物、0.0135碳酸氢钠、2ml水、10ml二噁烷和0.020g10%钯碳，得0.038所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 3.85-4.5（m，8H）;3.75（m，1H）;3.6（s，3H）;3.2（m，2H）;1.8-2.2（m，3H）;1.0（m，7H）.

实施例88

4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]1-氮杂二环[3.2.0]-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.050g得自实施例16的产物、0.0096g碳酸氢钠、600ul水、3.4ml噁烷和0.030g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.0282g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 3.3-4.3（m，12H）;2.11（m，2H）;1.24（d，3H）;1.16（d，3H）.

实施例89

硫代乙酸（3R-顺式）-S-[5-[[[（2-溴代乙氧基）羟氧膦基]氧]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

在氩气下，对于一含0.520g得自实施例9的产物、0.53ml三乙胺和10ml四氯化碳的0℃溶液用0.50ml  2-溴代乙基偶磷二氯化物（2-bromoethyl phosphorodi chloridate）处理。在室温搅拌该反应物1小时，过滤，真空浓缩。室温将残留物在0.5M乙酸钠和THF（1：1）中形成浆料4小时。真空浓缩该混合物，酸化水层，用30%异丙醇和氯仿萃取。合并有机层，干燥，真空浓缩，色谱层析（硅 胶：乙酸乙酯，5-30%甲醇/氯仿）得0.617g所需产物。

1H NMR（MeOH-d4）:δ 4.26（m，1H）;4.21-3.96（m，6H）;3.67（dd，1H，J＝5.8Hz）;3.61（t，2H，J＝5.8Hz）;2.51（m，1H）;2.31（s，3H，COCH3）;1.72（m，1H）.

MS（FAB）:m/z 363（M+），321（M+H-COCH3）.

实施例90

（2R-顺式）-2-[[[[（4-乙酰硫代）四氢-2-呋喃基]甲氧基]羟氧膦基]氧]-N，N，N-三甲基-氢氧化乙铵内盐

在氩气下，向一含于15ml乙腈中0.508g得自实施例89产物和15ml乙腈及15ml氯仿的的0℃溶液中加入20ml无水三乙胺。使混合物在70℃温热2.5小时，在干冰/丙酮冷凝器下，真空浓缩，在20ml甲醇和2.0gAmbelyst  A-21中，搅成浆料0.5小时。过滤该混悬物，滤液真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：15-80%甲醇/氯仿;7∶3∶1至2∶8∶2氯仿∶甲醇∶水）纯化残余物，得0.260g所需产物。

1H NMR（MeoH-d4）：δ 4.28（br s，2H）;4.12（m，2H）;4.00-3.8（m，3H）;3.65（m，3H）;3.22（s，9H，CH2N（CH3）3）;2.46（m，1H）;2.3（s，3H，COCH3）;1.7（m，1H）.

MS（FAB）:m/z 364（M+Na-H），342（M+），332（M+Na-HCOCH3）.

实施例91

[4R[2R＊，4R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-2-[[羟基[[4-[[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[[4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]四氢-2- 呋喃基]甲氧基]氧膦基]氧-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物，内盐

在0℃下用130μl4.37M甲醇钠溶液处理溶于1.8ml无水甲醇的0.190g得自实施例90产物的溶液。在0℃撑拌该反应物1小时，真空浓缩，得用于下一步的粗硫醇。

在-30℃，将粗硫醇5溶于1∶1的乙腈：二甲基甲酰胺混合物中的0.393g得自实施例15A产物和90μl亨氏碱混合。室温搅拌生成的溶液6小时。用乙酸乙酯稀释该反应溶液得一泡沫状沉淀物，与乙酸乙酯共研后收集该沉淀物，得0.387g产物混合物。使用C18反相色谱层析，纯化一部分至分析纯的纯度。

1H NMR（MeOH-d4）:δ 8.21（d，2H）;7.70（d，2H）;5.40（d，1H，J＝13.9Hz）;5.28（d，1H，J＝13.9Hz）;4.4-3.6（m，15H）;3.21（s，9H，N（CH3）3）;2.54（m，1H）;1.90-1.65（m，1H）;1.30（m，6H）.

实施例92

[4R-[3（2R＊，4R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-2-[[[[4-[[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]四氢-2-呋喃基]甲氧基]羟氧膦基]氧]-N，N，N-三甲基乙铵氢氧化物内盐

按照实施例18的步骤，使用0.387g得自实施例91的产物、0.046g碳酸氢钠、4ml水、19ml二噁烷和0.050g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.031g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.35-3.75（m，13H）;3.63（br s，2H）;3.39（m，1H）;3.19（d，9H，N（CH3）3）;2.52（m，1H）;1.8-1.52（m，1H）;1.25（d，3H，CH3）;1.18（t，3H，CH3）.

MS（FAB）：m/z 553（M+Na），531（M+H）.

实施例93

硫代乙酸（3S-反式）-S-[5-[[[（2-溴代乙氧基）羟氧膦基]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例89的步骤，使用1.0g得自实施例6的产物、19ml四氢化碳、1.03ml三乙胺和0.97ml2-溴代乙基偶磷二氯化物，制备标题化合物，得0.896g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.35（m，4H）;4.2-4.0（m，4H）;3.7（m，1H）;3.58（m，3H）;2.35（s，3H，COCH3）;2.28（m，1H）;2.0（m，1H）.

MS（FAB）：m/z 363（M+）.

实施例94

（2R-反式）-1-[2-[[[[4-（乙酰硫代）四氢-2-呋喃基]甲氧基]羟氧膦基]氧]乙基]吡啶鎓氢氧化物内盐

按照实施例90的步骤，使用0.50g得自实施例93的产物、3ml吡啶、4gAmberlyst-21和10ml甲醇，制得0.233g所需产物。

实施例95

[4R-[3（2R＊，4S＊）4α，5β，6β（R＊）]]-1-[2-[[羟基[[四氢-4-[[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[4-硝基苯基）甲氧基]羟基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]-2-呋喃基]-2-呋喃基甲氧基]氧膦基]氧]乙基]吡啶鎓氢氧化物内盐。

按照实施例91的步骤，使用0.209g得自实施例94的产物、130ul  4.37M甲醇钠、2.06ml甲醇、0.406得自实施例15A产物、0.10ml亨氏碱，制备标题化合物，得0.150g所需产物。

1H NMR（MeoH-d6）：δ 9.0（d，2H）;8.60（t，1H）;8.24（d，2H）;8.11（t，2H）;7.69（d，2H）;5.38（q，2H，CH2Ar）;4.30（br s，3H）;4.18（m，3H）;3.92（m，1H）;3.8-3.6（m，6H）;3.20（m，1H）;2.95（m，1H）;2.18（m，1H）;1.19（d，3H）;1.12（m，3H）.

实施例96

[4R-[3（2R＊，4S＊）4α，5β，6β（R＊）]]-1-[2-[[[[4-[[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代]四氢-2-呋喃基]甲氧基]羟氧膦基]氧]乙基]吡啶鎓氢氧化物内盐单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.150g得自实施例95产物、0.025g碳酸氢钠、3ml水、9ml二噁烷和0.030g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.078g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 8.98（d，2H，J＝5.6Hz）;8.69（m，1H）;8.2（t，2H，J＝6.5Hz）;4.42（br s，2H）;4.37-4.22（m，5H）;4.00（m，1H）;3.82-3.7（m，4H）;3.53（br m，1H）;3.45（t，1H），2.19（m，1H）;2.05（m，1H），1.38（d，3H）;1.29（d，3H）.

MS（FAB）:551（M+H）.

实施例97

（二甲氧基氧膦基）羟乙酸（4-硝基苯基）甲酯

向一含4.32g乙醛酸对硝基苄酯、2.0ml亚磷酸二甲酯和25ml苯的混合物中加入催化量的对甲苯磺酸。在回流温度正加热该反应物1.5小时。使用迪罗-斯匹克榻水分器除去生成的水。冷却后，真空除去溶剂，将生成的结晶在乙酸乙酯中搅成淤浆，收集得3.48g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.3（d，2H）;7.73（d，2H）;5.42（AB q，2H）;4.91（d，1H）;3.75（dd，6H）.

Ref.:E.Nakamura，Tet.Let.，vol.22.p 663（1981）.

实施例98

（二甲氧基氧膦基）[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙酸（4-硝基苯基）甲酯

向一含3.48g得自实施例97的产物和12ml二甲基甲酰胺的混合物加入1.86g叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物和1.86g咪唑。室温搅拌该反应物2小时后，该混合物用50%乙酸乙酯/二乙醚洗涤，用水洗涤5次，用饱和碳酸氢钠一次及用饱和氯化钠一次。干燥有机层，过滤并真空浓缩，得3.90g所需的甲硅烷化的产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.59（d，2H）;5.35（AB q，2H）;4.71（d，1H）;3.84（d，3H）;3.61（d，3H）;0.91（s，9H）;0.11（s，3H）;0.09（s，3H）.

实施例99

[2S-[2α（S＊），3β（S＊）]]-1-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-甲基-4-氯代-2-氮杂环丁烷乙酸

在氩气下，将10g（3S，4S）-3[（R）-1-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）乙基]-4-[（R）-1-羧乙基]-2-氮杂环丁酮溶解于100ml无水二甲基乙酰胺中，用10.46g叔-丁基二甲基甲硅烷氯化物和14.14g三乙胺处理。室温搅拌反应物过夜后用己烷稀释。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。残余物用100mlTHF和100ml饱和碳酸氢钠处理。室温搅拌该混合物2.5小时，用200ml二乙醚稀释，分层。有机层用饱氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得19g黄色油状产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.62（bs，1H）;4.0（m，1H）;3.54（t，1H）;3.27（dd，1H）;2.83（m，1H）;1.18（d，3H）;1.14（d，3H）;0.85（m，18H）;0.09（m，12H）.

实施例100

[3S-[3α（S＊），4β（S＊）]]-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-4-（2-羟基-1-甲乙基）-2-氮杂环丁酮

在氩气下，向溶于150ml无水THF中25g得自实施例99产物的0℃溶液中加入6.31ml甲硼烷-甲基化硫配合物。在回流温度加 热该反应混合物1小时，冷却至室温，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物。得20.45g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 3.05（m，1H）;3.75（m，1H）;3.55（m，1H）;3.46（m，1H）;3.06（dd，1H）;1.99（m，1H）;1.85（m，1H）;1.27（d，3H）;0.95（d，3H）;0.88（m，18H）;0.097（m，12H）.

实施例101

[2R-[2α（R＊），3β（R＊）]]-1-[[1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]乙基]-α-甲基-4-氧代-2-氮杂环丁烷乙醛

将于75g二氯甲烷中14.3g得自实施例100产物的混合物用8.47g氯代铬酸吡啶鎓、3.5g乙酸钠和5g硅藻土处理。加热回流反应物30分钟，用400g二乙醚稀释，通过水合硅酸镁垫层过滤。固体残余物与二乙醚共研，且二乙醚通过水合硅酸镁垫层。真空浓缩合并的滤液。通过色谱层析（硅胶：15-25%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得8.95g所需产物，为一棕黄色固体。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.88（s，1H）;4.09（m，1H）;3.82（t，1H）;2.96（m，1H）;2.79（m，1H）;1.25（d，3H）;1.14（d，3H）;0.91（s，9H）;0.89（s，9H）;0.09（d，12H）.

实施例102

[2S-[2α（S＊-E），3β（S＊）]]-4-[1-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]- [[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]-2-戊烯酸（4-硝基苯基）甲酯和[2S-[2α（S＊-Z），3β（S＊）]]-4-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]-2-戊烯酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，将于30ml无水THF中4.76g得自实施例98的产物的混合物，冷却至-40℃，用12ml1M双（三甲基硅烷基）氨基化锂溶液处理。5分钟后，滴加入于5mlTHF中的4.08g得自实施例101产物，使冷却溶逐渐（30分钟）升温至0℃。反应物用二乙醚稀释并用水淬灭。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。经硅胶过滤，并用10%乙到乙酯洗脱，以纯化残余物，得3.97g产物，为88：12的反式：顺式异构体混合物。

1H NMR（CDCl3）：E isomer δ 8.2（d，2H）;7.6（d，2H）;5.5（d，1H）;5.27（s，2H）;4.07（m，1H）;3.64（m，1H）;3.52（m，1H）;2.88（m，1H）;1.27（d，3H）;1.06（d，3H）;0.92（s，9H）;0.91（s，9H）;0.89（s，9H）;0.21（s，3H）;0.1（s，3H）;0.09（s，3H）;0.087（s，3H）;0.07（s，3H）;0.06（s，3H）.

Z isomer δ 8.2（d，2H）;7.49（d，2H）;6.07（d，1H）;5.28（q，2H）;4.09（m，1H）;3.56（m，1H）;3.18（m，1H）;2.93（dd，1H）;2.5（d，3H）;1.08（d，3H）;0.95（s，9H）;0.92（s，9H）;0.89（s，9H）;0.17（s，3H）;0.165（s，3H）;0.16（s，3H）;0.14（s，3H）;0.09（s，3H）;0.06（s，3H）.

实施例103

[2S-[2α（S＊（R＊）和S＊（S＊）]3β（S＊）]]-β-溴代-1-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-γ-甲基-α，4-二氧代-2-氮杂环丁烷丁酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，向于0.5mlTHF中0.0381g得自实施例102产物的冷却后的溶液中加入0.004ml溴。搅拌反应物15分钟，用10%硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。通过快速色谱层析（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，定量得以纯净的溴化物，为非对映体混合物，4：1。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.26（d，2H）;7.59（d，2H）;5.48-5.36（AB q and d，3H）;5.05（d，minor isomer）;4.12-4.02（m，1H）;3.67（t，1H）;3.43（m，1H）;2.87（m，minor isomer）;2.58（m，1H）;1.25（d，3H）;1.18（d，3H）;1.08（d，minor isomer）;0.98（s，minor isomer）;0.91（s，9H）;0.89（s，9H）;0.88（s，minor isomer）;0.33，0.26，0.07（3s，minor isomer）;0.21（s，3H）;0.13（s，3H）;0.1（s，3H）;0.06（s，3H）.

实施例104

（即实施例56）

4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基） -4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，将含0.5g得自实施例103的产物、0.119g得自实施例55的产物和7ml无水THF的溶液用0.124ml三乙胺处理。搅拌该反应物30分钟，淬灭后用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，干燥，真空浓缩。将残余物溶于5ml乙腈中，用10ml10%含水氢氟酸处理，将其迅速倒入搅拌着的饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯以淬灭之。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得去保护基的β-内酰胺粗品，将其用于环合步骤而无需进一步纯化。

在氩气下，将β-内酰胺粗品溶于5ml无水THF中，用4.46ml1M四氯化钛的二氯甲烷溶液处理。室温搅拌反应物2小时，将其倒入到快递搅拌的饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯中。有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠洗涤二次，干燥，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.142g所需的有色固体产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.67（d，2H）;5.5（d，1H）;5.22（d，1H）;4.28（m，4H）;3.8（m，2H）;3.7（m，1H）;3.55（m，1H）;3.32-4.1（m，1H）;3.3（m，1H）;2.3（m，1H）;2.18（bs，2H）;1.98（m，1H）;1.36（d，3H）;1.28（d，3H）.

实施例105

（即实施例78）

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊）4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例104的步骤，使用0.166g得自实施例103产物、0.0396g得自实施例77产物、2.3ml无水THF和0.0413g三乙胺，制备标题化合物，得β-内酰胺粗品。随后的环合使用上述产物、1.48ml  1M四氯化钛的二氯甲烷溶液和1.6ml无水THF，得0.053g所需的白色固体产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.66（d，2H）;5.51（d，1H）;5.24（d，1H）;4.37（m，2H）;4.13（m，2H）;3.75（m，3H）;3.6（m，2H）;3.29（m，2H）;2.44（m，2H）;2.17（m，1H）;1.2-1.4（m，6H）.

实施例106

（4R-反式）-2-（2-丙烯基）-1，3，2-dioxoaborolane-4，5-二羧酸二（1-甲乙基）酯

在无水条件下在-78℃，并在剧烈搅拌下向400ml二乙醚中同时加入475ml1M烯丙基溴化镁的二乙醚液和于400ml二乙醚中60ml硼酸三乙酯，伴随剧烈搅拌。在-78℃搅拌反应物3小时，随后移去冷溶，滴加（持续2.5小时）450ml2N盐酸。分层，用二乙醚二氯甲烷（5：1）混合物萃取水层4次。合并有机层，干燥，真空浓缩至约100ml。再将残余物重新溶解于400ml二乙醚中，用77.8g（一）-L-酒石酸二异丙酯，在氩气下室温搅拌过夜。加入10g硫酸镁，将混合物搅拌20分钟。真空浓缩得90g粗产物。通过库氏蒸馏（100-110℃）纯化残余物，得39.35g产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.82-5.96（m，1H）;4.97-5.16（m，4H）;4.78（s，2H）;1.92（d，2H）;1.3（d，12H）.

实施例107

（S）-1-苯基甲氧基-4-戊烯-2-醇

在无水条件下，在-78℃，向一含于560ml无水二氯甲烷中的40.0g得自实施例106产物及30g4A分子筛的混合物中，加入于9.6ml二氯甲烷中的11.2g得自实施例1产物。剧烈搅拌反应物16小时，保持-78℃的温度。过滤反应物，用二氯甲烷洗涤分子筛，水层用二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机层，将残余物溶于400ml的乙醚中。将二乙醚层与600ml1M氢氧化钾一起搅拌24小时。水层用二乙醚萃取。合并的有机层有饱和碳酸氢钠洗涤，真空浓缩。通过库氏蒸馏（100℃至110℃）纯化，得13.4g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.35（s，5H）;5.8（m，1H）;5.1（m，2H）;4.55（s，2H）;3.85（m，1H）;3.48（dd，1H）;3.35（dd，1H）;2.68（bs，1H）;2.25（t，2H）.

实施例108

2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘代-D-苏型-戊五醇和2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘代-D-赤型-戊五醇

向3℃剧烈搅拌着的含溶于262ml二乙醚中13.4g得自实施例107产物和89ml水的溶液中，一次加入8.73碳酸氢钠，随后加入26.21g碘。室温搅拌该反应物1.5小时。缓慢地加入饱和亚硫酸钠并剧烈搅拌。分层，干燥有机层，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：20-25%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得1.3g顺式异构体（A）和4.7g反式异构体（B）。

1H NMR（CDCl3）:cis-isomer δ 4.51-4.55（m，1H）;4.04-4.13（m，1H）;3.91-3.96（dd，1H）;3.78-3.83（dd，1H）;3.33-3.43（m，2H）;3.05（bs，1H，OH）;2.3-2.39（m，1H）;1.89（m，0.5H）;1.79（m，0.5H）.

1H NMR（CDCl3）:trans-isomer δ 4.54-4.57（m，1H）;4.17-4.26（m，1H）;4.04-4.08（m，1H）;3.80-3.85（m，1H）;3.27-3.31（m，2H）;2.68（bs，1H，OH）;2.21-2.2（m，1H）;1.74-1.84（m，1H）.

实施例109

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-D-苏型-戊五醇

向含1.25g得自实施例108产物（顺式-异构体）和5ml无水二甲基甲酰胺的混合物中加入0.537g叠氮化锂。在70℃加热反应物2小时，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：二乙醚）纯化残余物，得0.642g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.4-4.5（bs，1H）;4.1-4.2（m，1H）;3.73-3.91（m，3H）;3.45（m，2H）;2.23-2.36（m，1H）;1.71-1.76（m，0.5H）;1.66-1.71（m，0.5H）.

实施例110

4-三氟甲磺酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-D-苏型-戊五酯

按照实施例22的步骤，使用0.642g得自实施例109的产物、0.8ml三氟甲磺酸酐和0.38ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：二乙醚）后得0.890g纯产物。

IR（neat）:2104 cm-1。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.5（m，1H）;4.3（m，2H）;33.4（m，2H）;2.6（m，1H）;2.2（m，1H）.

实施例111

2-乙酸1，4-脱水-5-叠氮基-3，5-二脱氧-2-硫代-D-赤型-戊二酯

向一氩气之中洗过的冷却至0℃的溶于10ml乙腈0.89g得自实施例10产物的溶液中，一次加入0.406g硫代乙酸钾。在0℃搅拌反应物10分钟后，经1.5小时使其缓慢升温至室温。真空浓缩混合物，通过色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.422g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 4.25-4.35（dd，1H）;4.35-4.25（m，1H）;4.0-4.07（m，1H）;3.6-3.69（dd，1H）;3.47-3.40（dd，1H）;3.30-3.22（dd，1H）;2.34（s，3H，Me）;2.25-2.15（m，1H）;2.1-1.92（m，1H）.

IR（neat）：2100（N3） and 1692（SAc）cm-1。

实施例112

1，4-脱水-5-叠氮基-3，5-二脱氧-2-硫代-D-赤型-戊五醇

按照实施例16的步骤，使用0.420g得自实施例111产物和0.48ml25wt%甲醇钠/甲醇，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.216g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.25-4.4（m，1H）;4.18-4.24（dd，1H）;3.78-3.86（dd，0.5H）;3.54-3.66（m，1H）;3.4-3.54（m，1.5H）;3.18-3.29（m，1H）;2.15-2.25（m，1H）;1.88-1.98（m，1H）;1.78（d，1H，SH）.

实施例113

2-[4R[4α，5β，6β（R＊）]]-1，4-脱水-5-叠氮基-3，5-二脱氧-2-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-2-硫代-D-赤型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用0.215g得自实施例112的产物、0.883g得自实施例15的产物和198ml亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得0.288所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H）;7.7（d，2H）;5.5（d，1H）;5.3（d，1H）;4.15-4.3（m，4H）;3.7-3.85（m，1H）;3.57-3.66（m，1H）;3.26-3.5（m，2H）;3.15-3.26（m，2H）;2.57（bs，1H，OH）;2.08-2.25（m，1H）;1.85-2.05（m，1H）;1.28（d，3H，Me）;1.21（d，3H，Me）.

实施例114

2-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-5-氨基-1，4-脱水-2-S-（2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基）-3，5-二脱氧-2-硫代-D-赤型-戊五醇

按照实施例18的步骤，使用0.288g得自实施例113的产物、 0.198g10%钯/碳、12ml磷酸盐缓冲液（pH7）和35ml二鎓烷，制备标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：95/5水/乙醇）得0.070g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.45-4.59（m，1H）;4.22-4.38（m，3H）;3.98-4.11（m，1H）;3.82-3.9（m，1H）;3.4-3.58（m，2H）;3.2-3.3（m，1H）;3.08-3.18（m，1H）;2.12-2.35（m，2H）;1.36（d，3H，Me）;1.27（d，3H，Me）.

实施例115

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-D-赤型-戊五醇

按照实施例109的步骤，使用2.3g得自实施例108（反式-异构体）、0.988g叠氮化锂和4ml二甲基甲酰胺，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：二乙醚）后得1.42g所需产物。

IR（neat）：2100 cm-1。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.56（m，1H）;4.35-4.45（m，1H）;3.98-4.12（dd，1H）;3.78-3.87（dd，1H）;3.47-3.55（dd，1H）;3.2-3.3（dd，1H）;2.65（bs，1H，OH）;1.95-2.05（m，1H）;1.83-1.95（m，1H）.

实施例116

4-三氟甲磺酸2，5-脱水-1-叠氮基-（1，3-二脱氧-D-赤型-戊五酯

按照实施例22的步骤，使用1.42g得自实施例115产物、1.8ml三氟甲磺酸酐和0.85ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得2.22g所需产物。

IR（neat）:2104 cm-1.

1H NMR（CDCl3）:δ 5.58（m，1H）;4.38-4.48（m，1H）;4.1-4.27（m，2H）;3.58-3.68（dd，1H）;3.22-3.32（dd，1H）;2.3-2.4（m，1H）;2.16-2.26（m，2H）.

实施例117

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例111的步骤，使用2.22g得自实施例116产物、1.01g硫代乙酸钾和25ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.90g所需产物。

IR（neat）:2100 and 1692 cm-1.

1H NMR（CDCl3）：δ 4.1-4.2（m，2H）;3.95-4.08（m，1H）;3.7-3.78（dd，1H）;3.4-3.50（dd，1H）;3.25-3.35（dd，1H）;2.42-2.53（m，1H）;2.34（s，3H，Me）;1.63-1.74（m，1H）.

实施例118

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧基-4-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例16的步骤，使用0.90g得自实施例117的产物、1.1ml75wt%甲醇钠/甲醇和15mlTHF，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.441g所需产物。

IR（neat）:2570 and 2099 cm-1.

1H NMR（CDCl3）:δ 4.0-4.25（m，2H）;3.57-3.67（m，1H）;3.25-3.5（m，3H）;2.4-2.55（m，1H）;1.82（d，1H，SH）;1.6-1.75（m，1H）.

实施例119

2-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用于10ml乙腈中0.441g得自实施例118产物、于10ml乙腈中1.8g得自实施例15产物和0.41ml亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析9硅胶：75%酸乙酯/己烷）后得0.747g所需产物。

IR（KBr）:2101，1769 and 1708 cm-1.

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H）;7.7（d，2H）;5.55（d，1H）;5.28（d，1H）;4.12-4.4（m，4H）;3.8-3.95（m，2H）;3.32-3.58（m，4H）;3.03（bs，1H，OH）;2.48-2.65（m，1H）;1.85-1.96（m，0.5H）;1.68-1.78（m，0.5H）;1.42（d，3H，Me）;1.35（m，3H，Me）.

实施例120

2-[4α，5β，6β（R＊）]]-1-氨基-2，5-脱水-4-S-（2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基）-1，3-二脱氧-4-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例18的步骤，使用0.747g得自实施例119的产物、0.513g10%钯/碳、30ml磷酸盐缓冲液（pH7）和90ml二噁烷，制 备标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：95%含水乙醇）后得0.153g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.02-4.35（m，4H）;3.72-3.94（m，2H）;3.26-3.43（m，2H）;3.05-3.94（m，2H）;2.5-2.7（m，1H）;1.7-1.8（m，0.5H）;1.5-1.6（m，0.5H）;1.2-1.25（d，3H，Me）;1.10-1.17（q，3H，Me）.

实施例121

顺式和反式-（＋/-）-四氢-5-碘代甲基-3-呋喃醇

按照实施例108的步骤，使用于385ml二乙醚和128ml水中的19.2g得自实施例2的产物、12.52g碳酸氢钠和37.56g碘，制备标题化合物，得13.16g产物，为异构体混合物。

实施例122

顺式-（＋/-）-四氢-5-（碘代甲基）-3-呋喃醇和反式-（＋/-）-四氢-5-（碘代甲基）-3-呋喃醇

通过色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化1.6g部分的实施例12所得的混合异构体产物，得0.341g异构体A和0.994g异构体B。

Isomer A（cis） CI-MS:m/z 246 （M+NH4）+.

Isomer B（trans） CI-MS:m/z 246 （M+NH4）+.

实施例123

反式-（＋/-）-5-[（乙氨基）甲基]四氢-3-呋喃醇

在室温在压力瓶中，搅拌含4.0g得自实施例121产物、异构体B、和20ml70%含水乙胺的溶液60小时。真空浓缩反应物，色谱层 析（硅胶：30%甲醇/氯仿）残余物，得3.2g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.1（bs，H2O，NH+OH）;4.58-4.75（m，2H）;4.2-4.26（dd，1H）;3.39-3.99（m，1H）;3.1-3.5（m，4H）;2.25-2.35（m，1H）;2.0-2.1（m，1H）;1.55（3H，Me）。

CI-MS：m/z 146 （MH+）.

实施例124

反式-（＋/-）-乙基-[（四氢-4-羟基-2-呋喃基）-甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

在无水条件下并有氩气冲洗，将含于10ml无水THF中的3.2g得自实施例123产物和2.7ml亨氏碱的溶液冷却至-5℃。混合物用于20ml二氯甲烷中的4.75g氯甲酸4-硝基苄酯处理，同时保持-5℃的温度。在-5℃搅拌反应物2小时;接着真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得2.63g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.2（d，2H）;7.6（d，2H）;5.3（s，2H）;4.6（m，1H）;4.28-4.42（m，1H）;3.92-4.02（dd，1H）;3.7-3.78（d，1H）;3.5-3.6（dd，1H）;3.38-3.49（m，2H）;3.2-3.3（dd，1H）;2.08（bs，1H，OH）;1.92-2.05（m，1H）;1.6-1.77（m，1H）;1.16（t，3H）。

实施例125

反式-（＋/-）-甲磺酸5-[[乙基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃酯

在氩气下，向一含2.63g得自实施例124产物、1.7ml三乙胺和18ml二氯甲烷的-5℃溶液中滴加0.94ml甲磺酰氯。在-5℃搅拌反应物1小时，依次用饱和氯化钠、5%碳酸氢钠和饱和氯化钠洗 涤，干燥，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得3.18g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H）;7.6（d，2H）;5.3（m，1H）;5.25（s，2H）;4.23-4.40（m，1H）;4.08-4.19（m，1H）;3.34-4.02（m，1H）;3.22-3.62（m，4H）;3.05（s，3H，Me）;2.28-2.38（dd，1H）;1.75-1.95（m，1H）;1.16（t，3H，Me）.

实施例126

顺式-（＋/-）-硫代乙酸S-[5-[[乙基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]酯

用氩气冲洗-含于10ml甲苯中3.18g得自实施例125产物和10ml二甲基甲酰胺的溶液。向该溶液中加入1.36g硫代乙酸钾，在65℃在一油溶中加热反应混合物过夜。冷却该反应混合物，用70ml水和80ml甲苯稀释。有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩，得一深黄色油状物。通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得2.283g所需产物。

IR（neat）:1698 cm-1.

1H NMR（CDCl3）：δ 8.2（d，2H）;7.6（d，2H）;5.25（s，2H）;4.02-4.18（m，2H）;3.9-4.02（m，1H）;3.65-3.75（m，1H）;3.5-3.6（dd，1H）;3.38-3.5（m，4H）;3.2-3.3（dd，1H）;2.37-2.52（m，1H）;2.32（s，3H，Me）;1.45-1.6（m，1H）;1.16（t，3H，Me）.

实施例127

顺式-（＋/-）-乙基[（四氢-4-巯基-2-呋喃基）甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

对于用氩气冲洗后0-5℃的于5ml甲醇中0.737g得自实施例 126产物的溶液，用0.525ml4N氢氧化钠处理。搅拌反应物10分钟，用2.17ml0.968N盐酸酸化，用20ml乙酸乙酯稀释。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。通过色谱层析9硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.483g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H）;7.6（d，2H）;5.3（s，2H）;4.02-4.23（m，2H）;3.25-3.65（m，6H）;2.4-2.55（m，1H）;1.75-1.8（d，1H）;1.45-1.6（m，1H）;1.16（t，3H）.

实施例128

[4R-[3（3R＊，5R＊和3S＊，）4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[S-[[乙基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于5ml乙腈中0.483g得自实施例127产物、于5ml乙腈中0.923g得自实施例15产物和0.21ml亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75-80%乙酸乙酯/己烷）后得0.63g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，4H）;7.68（d，2H）;7.52（dd，2H）;5.5（dd，1H）;5.3（dd+s，3H）;4.0-4.35（m，4H）;3.7-3.85（m，2H）;3.25-3.65（m，6H）;2.4-2.55（m，1H）;1.5-1.8（m，1H+1 OH）;1.37（d，3H，Me）;1.27（t，3H，Me）;1.6（t，3H，Me of Et）.

实施例129

[4R-[3R＊，5R＊和3S＊，5S＊），4α，5β，6β（R＊）]]-3-[（5-[[乙氨基）甲基] 四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯羧酸

按照实施例18的步骤，使用0.755g得自实施例128产物、0.345g10%钯/碳、11ml磷酸钠缓冲液（pH7）和33ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：20%乙腈/水）后得0.118g所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.3-6.0（m，4H）;4.0-4.2（m，2H）;3.3-3.7（m，6H）;2.8-2.95（m，1H）;1.95-2.05（m，0.5H）;1.75-1.85（m，0.5H）;1.4-1.6（m，9H，3Me）.

MS（FAB）:m/z 371 （M+H）;393（M+Na）;741（2M+H）.

实施例130

顺式-（＋/-）-5-[（乙氨基）甲基]四氢-3-呋喃醇

按照实施例123的步骤，使用5.0g得自实施例122异构体A产物和25ml70%含水乙胺，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：30%甲醇/氯仿）后得4.6g产物。

实施例131

顺式-（＋/-）-乙基-[（四氢-4-羟基-2-呋喃基）＝甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例124的步骤，使用4.6g得自实施例130产物、4.73g氯甲酸  4-硝基苄酯、2.7ml亨氏碱、25ml二氯甲烷和7mlTH，制备标题化合物，色谱层析后（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）得2.035g所需产物。

实施例132

顺式-（＋/-）-乙基[[四氢-4- [（甲磺酰基）氧]-2-呋喃基]甲基氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例125的步骤，使用2.035g得自实施例131产物、1.31g三乙胺、0.73g甲磺酰氯和14ml二氯甲烷，制备标题化合物色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得3.18g所需产物。

实施例133

反式-（＋/-）-硫代乙酸S-[5-[[乙基[[（4-硝基苯基）甲氧]羰基]氨基]甲基四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例126的步骤，使用3.1g得自实施例132的产物、1.05g硫代乙酸钾、10ml二甲基甲酰胺和10ml甲苯，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）得1.9g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.23（d，2H）;7.52（d，2H）;5.25（s，2H）;4.1-4.32（m，2H）;3.92-4.02（m，1H）;3.18-3.65（m，5H）;2.32（s，3H，Me）;1.0-2.12（m，2H）;1.18（t，3H，Me）。

实施例134

反式-（＋/-）-乙基[（四氢-4-巯基-2-呋喃基）甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例127的步骤，使用0.573g得自实施例133的产物、0.39ml4N氢氧化钠、1.52ml0.968N盐酸和3.75ml甲醇，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）扣得0.382g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H）;7.49（d，2H）;5.2（s，2H）;4.18-4.30（m，1H）;4.02-4.15（m，1H）;3.1-3.5（m，6H）;1.92-2.1（m，1H）;1.75-1.9（m，1H）;1.69（d，1H，SH）;1.08（t，3H，Me）.

实施例135

[4R-[3（3R*，5S*和3S*，5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[乙基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羧基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用于4ml乙腈中0.382g得自实施例134产物、于4ml乙腈中0.723g得自实施例15的产物和170μl亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得0.527g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.2（dd，4H）;7.65（d，2H）;7.52（d，2H）;5.52（d，2H）;5.23（s，4H）;5.22（d，2H）;4.2-4.35（m，4H）;3.2-3.85（m，8H）;1.7-2.2（m，2H+OH）;1.37（dd，3H，Me）;1.27（dd，3H，Me）;1.15（t，3H，Me of Et）.

实施例136

[4R-[3（3R*，5R*和3S*，5S*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[（5-[[乙氨基）甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-羧酸

按照实施例18的步骤，使用0.510g得自实施例135的产物、0.239g10%钯/碳、7.5ml磷酸钠缓冲液（pH7）和22ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：30%乙腈/水）后得0.040g所需产物。

实施例137

硫代乙酸S-[3，4-二溴代-1-[（苯甲氧甲基]丁基]酯

在氩气下，向于-0℃20ml二氯甲烷中的1.44ml三氟甲磺酸酐溶液中依次加入0.69ml吡啶和于5ml二氯甲烷中2.51g得自实施例3的产物。搅拌反应物15分钟，随后用二乙醚稀释。过滤该混合物，真空浓缩得所需的三氟甲磺酸脂。

在0℃，向该三氟甲磺酸酯中依次加入0.8657g硫代乙酸和0.61ml三乙胺。将反应物升温至室温，搅拌6小时。反应混合物用水洗涤，用二乙醚萃取。用碳酸氢钠、水洗涤二乙醚萃取液，干燥，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：50-100%二氯甲烷/己烷）纯化残余物，得0.638g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.35（m，10H）;4.56（m，5H）;4.34-3.82（m，6H）;3.72-3.51（m，5H）.

IR（neat）:2920，1693，699 and 629 cm-1。

CI-MS:m/z 411（M++H）.

实施例138

4-溴代四氢-2-[（苯甲氧）甲基]噻吩非对映体异构体

于氩气下，用0.39ml  4.37M甲醇钠处理于16ml无水甲醇中0.638g得自实施例137产物的0℃溶液。先后在0℃及室温分别搅拌该反应物2小时。真空浓缩反应物，通过色谱层析（硅胶：0-20%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.413g所需产物，为非对映体混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.34（m，10H）;4.55（m，5H）;4.22（m，1H）;3.79（m，1H）;3.5（m，6H）;3.35（m，1H）;3.21（m，1H）;3.10（m，1H）;2.75（m，1H）;2.34（m，2H）;1.90（m，1H）.

IR（neat）:2930 cm-1。

CI-MS：m/z 287（M+H） and 207（M+H-PhCH2）.

实施例139

硫代乙酸S-[四氢-5-[（苯基甲氧）甲基]-3-噻吩基]酯非对映异构体

于氩气下，在回流温度加热含0.384g得自实施例138产物、0.353g18-冠醚-6、0.183g硫代乙酸钾和2ml乙腈的混合物1.5小时，室温搅拌过夜，用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：5-10%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.0803g产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.33（m，5H）;4.55（s，2H）;4.10（m，1H）;3.64（m，1H）;3.50（m，2H）;3.22（m，1H）;2.75（m，1H）;2.30（s，3H）;2.20（m，1H）;2.05（m，1H）.

IR（neat）:2924，1692 and 1028 cm-1。

CI-MS:m/z 283（M++H）.

实施例140

硫代乙酸S-[四氢-5-（磺代甲基）-3-噻吩基]酯

在氩气下，用0.55ml三甲基甲硅烷基碘化物处理于5ml无水氯仿中的0.44g得自实施例139的产物的0℃混合物。搅拌反应物2小时。用100ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，分层。干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：0-100%二氯甲烷/己烷）纯化残余物，得0.31g产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.64（m，1H）;4.10（m，2H）;3.78（m，1H）;3.40（m，1H）;3.30-3.0（m，6H）;2.85（m，1H）;2.75（m，1H）;2.60-2.40（m，2H）;2.6（s，2SH）;2.21（m，1H）.

IR（neat）:2916 and 1687 cm-1。

CI-MS:m/z 303（M++H）and 175（M+-I，base）.

实施例141

硫代乙酸S-[5-（叠氮甲基）四氢-3-噻吩基]酯

于氩气下，用0.689g四-正丁基铵叠氮化物处理于1.0ml无水二氯甲烷中0.183g得自实施例140产物的溶液。室温剧烈搅拌反应混合物过夜。真空逍缩反应物，用色谱层析（硅胶：0-10%二乙醚己烷）纯化残余物，得0.061g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.35-4.10（m，3H）;3.85（m，1H）;3.6（m，1H）;3.34（d，2H，J＝6.7Hz）;3.32（dd，1H，J＝11.0 and 3.0Hz）;2.94（dd，1H，J＝11.0 and 6.04Hz）;2.80（m，2H）;2.6（m，2H）.

IR（neat）:2099 and 1690 cm-1.

CI-MS:m/z 188（M+-N2-H）.

实施例142

5-（叠氮甲基）四氢-3-噻吩硫醇

于氩气下，用0.35ml4.35M甲醇钠处理于3ml无水甲醇中0.279g得自实施例141产物的溶液中。二小时后，真空浓缩反应混合物，通过色谱层析（硅胶：0-5%二乙醚/己烷）纯化残余物，得0.0465g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.05（m，1H）;3.45-3.40（m，4H）;3.27（m，1H）;3.0-2.78（m，4H）;2.60（m，2H）;2.22-2.0（m，3H）;1.93（d，1H，J＝2.5Hz，SH）;1.85（m，1H）.

IR（neat）:2917 and 2104 cm-1.

CI-MS:m/z 176（M++H）.

实施例143

4-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-叠氮基-1-1，2，3，5-四脱氧-2，5-桥硫-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-D-赤型-戊五醇

在0℃，用69.6μl亨氏碱处理含0.070g得自实施例142产物、0.237g得自实施例15产物和1.3ml乙腈的混合物。室温搅拌反应混合物过夜;然后真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：0-60%乙酸乙酯/己烷）纯化歼余物，得0.034g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H，J＝3Hz）;7.66（d，2H，J＝3Hz）;5.51（d，1H，J＝13.7Hz）;5.23（d，1H，J＝13.7Hz）;4.30（m，2H）;4.19（m，1H）;3.65（m，1H）;3.45（m，1H）;3.32（dd，1H）;2.92（dd，1H）;2.70（m，3H）;2.20（dt，1H）;1.99（br s，1H，OH）;1.72（td，1H）;1.37（d，3H）;1.30（d，3H）.

IR（neat）:3468，2104，1769 and 1709 cm-1.

MS（FAB）:m/z 520（M++H）.

实施例144

4-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-叠氮基-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，2，3，5-四脱氧-2，5-桥硫-4-硫代-D-赤型-戊五醇

按照实施例18的步骤，使用0.030g得自实施例143产物、0.013g10%钯/碳、10ml二噁烷和5ml磷酸钾缓冲液（pH7.0），制备 标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：5%乙醇/水）后得0.012g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.18（m，3H）;3.50（m，2H）;3.40（m，2H）;2.94（dd，1H）;2.70（m，2H）;2.12（dt，1H）;1.73（dd，1H）;1.23（d，3H）;1.16（d，3H）.

IR（neat）:3535，3410，2104 and 1745 cm-1.

MS（FAB）:m/z 359（M++H）.

实施例145

硫代乙酸S-（四氢-5-（羟甲基）-3-噻吩基]酯

于氩气下，用51.1μl醚合三氟化硼处理于1.0ml无水氯仿中0.123g得自实施例139的产物的0℃溶液。室温搅拌反应混合物过夜，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：0-100%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.079g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.15（m，1H）;3.95（m，1H）;3.80-3.60（m，4H）;3.30（m，1H）;3.19（m，1H）;2.77（t，1H）;2.48（m，1H）;2.34（s，3H，SAc）;2.27（m，1H）;2.08（m，1H）;1.73（m，1H）.

实施例146

四氢-4-巯基-2-噻吩甲醇

按照实施例138的步骤，使用0.079g得自实施例146产物、0.11ml4.37M甲醇钠和1ml甲醇，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：20-30%乙酸乙酯/己烷）后得0.040g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 3.83（m，1H）;3.60（m，4H）;3.35（m，1H）;3.10（m，1H）;2.79（m，1H）;2.50-2.20（m，2H）;1.80（d，1H）;1.65（m，1H）.

实施例147

[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例143的步骤，使用0.040g得自实施例146的产物、0.154g得自实施例15的产物、46.4ml亨氏碱和1ml乙腈，制备标题代合物，色谱层析（硅胶：20-100%乙酸乙酯/乙烷）后得0.071g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.25（d，2H，J＝8.8Hz）;7.66（d，2H，J＝8.8Hz）;5.52（d，1H，J＝13.7Hz）;5.22（d，1H，J＝13.7Hz）;4.28（m，2H）;3.80-3.6（m，3H）;3.45（m，1H）;3.3（m，1H）;2.87（t，1H，J＝6.7Hz）;2.5（m，1H）;2.00（br s，1H，OH）;1.78（m，1H）.

IR（neat）：3412，1767 and 1708 cm-1.

MS（FAB）：m/z 495 （M++H）.

实施例148

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-4-S-（2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-2，3，5-三脱氧-2，5-桥硫-4-硫代-D-赤型-戊五醇单钠盐（A）和[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-2-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，3，4-三脱 氧-1，4-桥硫-2-硫代-L-苏型-戊五醇单钠盐（B）

按照实施例18的步骤，使用0.0715g得自实施例147产物、0.0125g碳酸氢钠、0.021g10%钯/碳、和11.5ml8：2二噁烷：水，制备标题化合物，色谱层析（制备型薄层胶板：5%乙醇）后得0.012g反式异物体（A）和0.016g顺式异构体（B）。

Isomer B （cis）1H NMR（CDCl3）:δ 4.19（m，2H）;3.75-3.36（m，6H）;3.15（m，1H）;2.80（m，1H）;2.50（m，1H）;1.60（m，1H）;1.25（d，3H），1.15（d，3H）.

IR（neat）:3405 and 1742 cm-1。

MS（FAB）：m/z 404（M+Na） and 383（M+H）.

实施例149

反式-（＋/-）-4-溴代四氢-2-呋喃甲醇

在无水条件下在-5℃并有氩气冲洗，用200.1ml三甲基甲硅烷基碘化物滴加处理于32ml无水氯仿中的1.05g得自实施例4的产物。在-5℃搅拌反应混合物2.5小时，将其贮存于寒冷的空间中过夜。冷却反应物至-5℃，加入630ml甲醇。搅拌该混合物10分钟，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：200ml四等分的15%、25%、35%和50%乙酸乙酯/乙烷）纯化残余物，得0.559g所需产物。计算为CsH9BrO2：

Theory C＝33.17，H＝5.01，Br＝44.14

Found C＝33.07，H＝5.13，Br＝43.80

CI-MS:m/z 278（MH+）.

实施例150

2，5-脱水-4-溴代-3，4-二脱氧-D-赤型-戊糖酸

用于50ml丙酮中37.5ml0.9的琼氏（Jones）试剂滴加处理于120ml丙酮中6.05g得自实施例149产物的0℃溶液。使反应物升温 至室温，再搅拌45分钟。用异丙醇和丙酮淬灭反应物，经硅藻土过滤后真空浓缩至200ml。将浓缩物与200ml饱和氯化钠混合并将其重又真空浓缩。水层用仿萃取，干燥、真空浓缩得5.6g酸，为一浅棕色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.84（t，1H，J＝7.9Hz）;4.55（br s，1H）;4.38（dd，1H，J＝6.0 and 4.4Hz）;4.19（dd，1H，J＝8.7 and 1.6Hz）;2.73（m，1H）;2.57（m，1H）.

IR（neat）:3084 and 1737 cm-1.

CI-MS:m/z 197（M+H）.

实施例151

4-（1，5-脱水-4-溴代-3，4-二脱氧-D-赤型-戊糖酰基）-1-哌嗪羧酸苯甲酯

在室温搅拌合0.941g得自实施例150的产物、0.652g1-羟基苯三唑、1.17g1-苄氧羰基哌嗪、1.39g二环己基碳化二亚胺和8ml无水二氯甲烷的混合物。加入5ml二甲基甲酰胺，在室温继续搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用氯仿萃取。干燥有机层，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：10-80%乙酸乙酯/乙烷）纯化残余物，得1.1g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.36（s，5H，Ph）;5.16（s，2H，PhCH2）;4.92（t，1H，J＝7.2Hz）;4.58（m，1H）;4.23（dd，1H，J＝10.4 and 4.3Hz）;4.14（dd，1H，J＝2.1 and 0.5Hz）;3.76（m，2H）;3.64（m，2H）;3.44（m，4H）;3.00（m，1H）;2.40（m，1H）.

IR（neat）:1702 cm-1.

CI-MS:m/z 398  （M+H）.

实施例152

4-（4-S-乙酰基-2.5-脱水-3-脱氧-4-硫代 -L-苏型-戊糖酰基）-1-哌嗪羧酸苯甲酯

按照实施例139的步骤，使用1.14g得自实施例151产物、0.393g硫代乙酸钾、0.1517g18-冠醚-6和10ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10-60%乙酸乙酯/乙烷），得0.928g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.36（s，5H，Ph）;5.15（s，2H，PhCH2）;4.64（t，1H，J＝6.9Hz）;4.22（t，1H，J＝6.8Hz）;4.03（m，1H）;3.74-3.61（m，5H）;3.60-3.40（m，4H）;2.5（m，2H）;2.32（s，3H）.

IR（neat）:1698 and 1653 cm-1.

MS（FAB）:m/z 393（M++H）.

实施例153

4-2.5-脱水-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基-1-哌嗪甲酸苯甲酯

在氩气下，用0.25ml4N氢氧化钠处理于1.5ml无水甲醇中0.20g得自实施例152产物的0℃溶液。由薄层层析监测反应。1小时后再加入0.17ml4N氢氧化钠，搅拌反应物1小时。用1.86N盐酸/异丙醇淬灭反应混合物，真空浓缩，色谱层析（硅胶：20-80%乙酸乙酯/乙烷）得0.116g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.36（s，5H，Ph）;5.5（s，2H，PhCH2）;4.64（t，1H，J＝7.4Hz）;4.13（dd，1H，J＝8.6 and 6.9Hz）;3.8-3.6（m，5H）;3.5-3.3（m，4H）;2.55（m，1H）;2.40（m，1H）;1.82（d，1H，J＝8.4Hz SH）.

实施例154

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-4-[2，5-脱水-3-脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基 -2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二玢[3，20]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基-1-哌嗪羧酸苯甲酯

按照实施例145的步骤，使用0.112g得自实施例153产物、0.190g得自实施例15产物、55.7ml亨氏碱和1.1代乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.189g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（dd，2H，J＝8.8 and 1.8Hz）;7.65（d，2H，J＝8.8Hz）;7.36（s，5H，Ph）;5.48（d，1H，J＝13.8Hz）;5.23（d，1H，J＝13.8Hz）;5.15（s，2H，PhCH2）;4.63（m，1H）;4.27（m，2H）;4.15（m，1H）;3.8-3.60（m，5H）;3.50-3.35（m，4H）;3.27（dd，1H，J＝6.9 and 2.6Hz）;2.53（m，2H）;1.37（dd，3H，J＝6.3 and 1.3Hz）;1.28（t，3H，J＝8.0Hz）.

IR（neat）:1771 and 1702 cm-1.

MS（FAB）:m/z 717（M+Na） and 695（M+H）.

实施例155

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-4-[2，5-脱水-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2.0]庚-2-烯-3-基]-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基]-1-哌嗪羧酸苯甲酯

按照实施例18的步骤，使用0.170g得自实施例154产物、0.034g10%钯/碳、15ml二噁烷和10ml磷酸钾缓冲液（pH7.0），制备标题化合物，色谱层析（C18反相硅胶板：5%乙醇/水后得0.067g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.40（s，5H）;5.16（s，2H，PhCH2）;4.44（m，1H）;4.3（m，2H）;4.10（m，1H）;3.7-3.38（m，6H）;3.5-3.30（m，5H）;3.29（m，1H）;2.50（m，2H）;1.28（d，3H）;1.18（d，3H）.

MS（FAB）:m/z 581（M++Na）.

实施例156

1-4-S-乙酰基-2，5-脱水-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基）哌嗪

按照实施例140的步骤，使用0.766g得自实施例152产物、0.430g三甲基甲硅烷基碘化物和4ml氯仿，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：15-20%乙酸乙酯/乙烷）后得0.504g所需产物。

1H NMR（MeOH-d4）:δ 4.94（t，1H，J＝7.4Hz）;4.24（dd，1H，J＝8.6 and 6.9Hz）;4.10-3.70（m，5H）;3.40-3.20（m，4H）;2.76（m，1H）;2.34（s，3H，SAc）;2.10（m，1H）.

实施例157

4-（4-S-乙酰基-2，5-脱水-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基）-4-哌嗪羧酸（4-硝基苯基）-甲酯

在氩气下，用0.150g亨氏碱和0.250g氯代甲酸硝基苄酯处理0℃的于2.3ml无水THF中0.300g得自实施例156产物的溶液。在0℃搅拌反应混合物，使其升温至室温（6小时）。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，色谱层析（硅胶：0-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.251g所需产物。

1H NMR（MeOH-d4）:δ 8.23（d，2H，J＝8.8Hz）;7.52（d，2H，J＝8.8Hz）;5.25（s，2H，PhCH2）;4.64（t，1H，J＝7.4Hz）;4.22（dd，1H，J＝8.96 and 6.8Hz）;4.02（m，1H）;3.90-3.60（m，6H）;3.50-3.40（m，4H）;2.48（m，2H）;2.33（s，3H，SAc）.

IR（neat）：1702 cm-1.

CI-MS:m/z 438  （M+H）.

实施例158

4-（2，5-脱水-3-脱氧-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基）-1-哌嗪羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例153的步骤，使用0.230g得自实施例157的产物，0.29ml4N氢氧化钠和1.7ml甲醇，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.086g所需产物。

1H NMR（MeOH-d4）:δ 8.24（d，2H，J＝8.8Hz）;7.52（d，2H，J＝8.8Hz）;5.24（s，2H，PhCH2）;4.64（t，1H，J＝7.3Hz）;4.13（dd，1H，J＝8.6 and 6.9Hz）;3.90-3.30（m，10H）;2.55（m，1H）;2.42（m，1H）;1.82（d，1H，J＝8.3Hz，SH）.

实施例159

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-4-[2，5-脱水-3-脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羧基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-L-苏型-戊糖酰基]-1-哌嗪羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例143的步骤，使用0.085g得自实施例158的产物、0.128g得自实施例15的产物、37.4ml亨氏碱和1.0ml乙腈，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：20，40，80和100%乙酸互/己烷后，按着用2-4%甲醇/乙酸乙酯）后得0.135g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.24（d，2H，J＝8.8Hz）;8.23（d，2H，J＝8.8Hz）;7.65（d，2H，J＝8.8Hz）;7.52（d，2H，J＝8.8Hz）;5.49（d，1H，J＝13.8Hz）;5.22（d，1H，J＝13.8Hz）;5.25（s，2H）;4.64（m，1H）;4.25（m，2H）;3.84-3.83（m，6H）;3.52-3.32（m，4H）;3.27（m，1H）;2.54（m，2H）;1.37（d，3H，J＝6.3Hz）;1.26（d，3H，J＝6.4Hz）.

IR（neat）:1772 and 1705 cm-1.

实施例160

[4α，5β，6β（R*）]-1-[2，5-脱水-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-乙-烯-3-基]-3-脱氧-4-硫代-苏型-戊糖酰基]哌嗪苯甲酯

按照实施例18的步骤，使用0.120g得自实施例159的产物、0.030g10%钯/碳、5ml二噁烷和1.5ml磷酸钾缓冲液（pH7），色谱层析法（制备性硅胶板：5%乙醇/水）后得0.05g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.90（m，1H）;4.30-4.10（m，3H）;4.0-3.60（m，8H）;3.40（m，1H）;3.3（m，3H）;2.80（m，1H）;2.0（m，1H）;1.28（d，3H）;1.20（t，3H）.

IR（KBr）：3545，3408，1770 and 1622 cm-1.

MS（FAB）:m/z 426（M++H）.

实施例161

[4R-[3（3R＊，5S＊和3S＊，5R＊），4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[5-[[[（二甲氨基）亚甲基]氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环 [3.2.0]庚-乙烯-2-羧酸

将3ml磷酸钠缓冲液（pH7）冷却至0℃，加入0.052g得自实施例46的产物。向此冷却后的溶液中滴加159mlN，N-二甲基甲酰胺二异丙基乙基乙缩醛，同时保持pH低于8.5。在0℃搅拌反应混合物35分钟，调节pH至7.0，冷冻干燥。色谱层析（C18反相tlc板：75%含水乙醇）纯化残余物，得0.031g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.8（s，1H）;4.3（m，1H）;4.19（m，3H）;3.94（m，1H）;3.75（m，1H）;3.54（m，1H）;3.42（m，3H）;3.21（s，2H，N-Me）;3.01（s，3H，N-Me）;2.08（m，2H，SCCH2CC）;1.26（d，2H，Me）;1.18（d，3H，Me）.

实施例162

2-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-（二甲氨基）-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-L-苏型-戊五醇

在40psiH2下在一帕尔装置中还原含0.0342g得自实施例120产物、80ml37%含水甲醛、4ml水和0.030g氧化铂4小时。经硅藻土垫及过滤反应混合物，用少量水洗涤，浓缩至较小体积（滤液pH为6.5）。色谱层析（C18反相tle板：95%含水乙醇）纯化残余物，得0.015g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.4（m，1H）;4.00-4.25（m，3H）;3.95-3.80（m，2H）;3.5-3.2（m，4H）;2.88（d，6H，2N-Me）;2.70-2.55（m，1H）;1.8-1.7（m，0.5H）;1.6-1.5（m，0.5H（m，0.5H）;1.25（d，3H，Me）;1.18（d，3H，Me）.

实施例163

2，4-二氟代-α-2-戊烯苯甲醇

在无水条件下在0℃，用139ml1M烯丙基溴化镁滴加处理含18.0g新鲜蒸馏后的2，4-二氟苯甲醛和120ml二乙醚的混合物。在0℃搅拌反应物1小时后使其缓慢升温至室温。5小时后，薄板层析表明反应完全。冷却混合物至0℃，滴加100ml冰冷的饱和氯化铵以淬灭反应。加入200ml二乙醇，分层。用二乙醚萃取水层0合并有机层，用饱和氯化钠洗涤二次，干燥，过滤并真空干燥。通过库氏蒸馏（100℃）纯化残余物，得19.9g所需产物，为异构体混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.45（m，1H）;6.88（m，1H）;6.78（m，1H）;5.82（m，1H）;5.16（dd，2H）;5.03（q，1H）;2.53（m，2H）;1.89（bs，1H）.

实施例164

α-（2，3-二溴丙基）-2，4-二氟苯甲醇

在无水条件下在0℃，用于3ml二氯甲烷中2.5g溴的溶液经45分钟滴加处理3.0g得自实施例163产物和12ml无水二氯甲烷。用冷饱和亚硫酸钠淬灭反应，分层。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：5-10%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得4.7g所需产物为异构体混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.53-7.41（m，1H）;6.95-6.77（m，2H）;5.28（m，1H）;4.61-3.63（m，3H）;2.69-1.95（m，3H）.

实施例165

（顺式和反式）-（＋/-）-4-溴代-2-（2，4-二氟苯基）-四氢呋喃

搅拌合4.5g得自实施例164产物、1.67g氢氧化钙、7.5g溴化钙、25ml水和12ml水和12ml甲醇的混合物，在85℃加热过夜。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤。分层，有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：3-5%乙酸 乙酯/乙烷）纯化残余物得1.96所需产物，为一异构体混合构。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.65-7.57（m，1H）;7.46-7.38（m，1H）;6.93-6.74（m，4H）;5.43（q，1H）;5.16（t，1H）;4.59-4.57（m，1H）;4.53-4.47（m，2H）;4.25-4.21（m，3H）;3.05（m，1H）;2.89（q，1H）;2.36-2.18（m，2H）.

实施例166

（顺式和反应）-（＋/-）-硫代乙酸S-[5-（2，4-二氟苯基）四氢-3-呋喃基]酯

按照实施例5的步骤，使用1.9g得自实施例165产物、0.866g硫代乙酸钾和30ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：5%乙酸乙酯/己烷）后得1.43g所需产物，为一异构体混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.44（m，2H）;6.87（t，2H）;6.78（t，2H）;5.14（m，2H）;4.50（m，2H）;4.26（m，2H）;4.11（m，2H）;3.90（q，1H）;3.77（q，1H）;3.04（m，1H）;2.87（m，1H）;2.35（s，3H）;2.32（s，3H）.

实施例167

5-（2，4-二氟苯基）四氢-3-呋喃硫醇立体异构体

按照实施例16的步骤，使用0.250g得自实施例166产物、243μl25%甲醇钠/甲醇，4.5mlTHF和530ml2N盐酸/异丙醇，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：5-10%乙酸乙酯/己烷）后得0.180g所需产物，为一异构混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.52（q，1H）;7.41（q，1H）;6.80（m，2H）;6.78（m，2H）;5.32（t，1H）;5.12（q，1H）;4.41（q，1H）;4.24（q，1H）;3.81（q，1H）;3.72（q，1H）;3.54（m，2H）;2.89（m，1H）;2.29（m，2H）;1.79（d，1H）;1.73（d，1H）;1.72（m，1H）.

实施例168

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（2，4-二氟苯基）四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.1]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.169g得自实施例167产物、0.300g得自实施例15产物、87ml亨氏碱和3ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（制备性硅胶板：5%丙酮/氯仿）后得0.080g所需产物，为一异构体混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.68（d，2H）;7.41（q，1H）;6.83（m，2H）;5.53（d，1H）;5.25（d，1H）;4.47（m，1H）;4.27（m，2H）;3.94（m，1H）;3.8（d，1H）;3.48（m，1H）;3.38（d，1H）;2.44（m，1H）;2.24（m，1H）;2.17（d，1H）;1.37（d，3H）;1.29（d，3H）.

实施例169

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（2，4-二氟苯基）四氢-3-呋喃基]硫代]6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二玢[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐异构体1和[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（2，4-二氟苯基）四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐异构体2

按照实施例18的步骤，使用0.80g得自实施例168产物、0.0117g碳酸氢钠、2ml水、10ml二噁烷和0.030g钯/碳，制备标题 化合物，色谱层析（C18反相板：5%乙醇/水）后得0.020g异构体1和0.040g异构体2。

1H NMR（D2O）:δ 7.5（m，1H）;6.92（m，2H）;5.2（t，1H）;4.2（m，2H）;3.95（m，2H）;2.6（m，1H）;3.2（bs，2H）;2.83（m，1H）;2.35（m，1H）;2.0（m，1H）;1.22（d，3H）;1.19（d，3H）.

Isomer 2:

1H NMR（D2O）:δ 7.44（m，1H）;6.9（m，2H）;4.18（m，2H）;3.91（m，2H）;3.6（m，1H）;3.18（m，2H）;2.8（m，1H）;2.37（m，1H）;1.8（m，1H）;1.22（d，3H）;1.19（d，3H）.

实施例170

双（4-甲基苯磺酸）1，2-氧-（1-甲基亚乙基）-α-D-木呋喃糖酯

在无水条件下，冷却50.0g1.2-异亚丙基-D-木呋喃糖、250ml无水吡啶和0.20g二甲氨基吡啶至0℃。向此混合物中分批加入110.26g对-甲苯磺酰氯。搅拌该混合物，使其升温至室温过夜。冷却混合物至0℃，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分层。有机层用水、饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。使残余物从二乙醚/己烷中重结晶，得116.6g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.79（m，4H）;7.33（m，4H）;5.86（d，1H）;4.72（q，2H）;4.33（m，1H）;4.0（m，2H）;2.48（s，3H）;2.45（s，3H）;1.42（s，3H）;1.27（s，3H）.

实施例171

3-（4-甲基苯磺酸）2，5-脱水-D-木糖二甲基乙缩醛酯

在无水条件下在0℃，将氯化氢气体吹气入166ml无水甲醇中。 加入5g得自实施例170产物，在直接℃搅拌反应物10分钟，随后在回流温度加热15小时。冷却反应混合物至0℃，用固体碳酸钠中和搅拌混合物15分钟，过滤，真空浓缩。将残余物溶于50ml丙酮，过滤，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：40-50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得2.89g所需产物，为一白色固体。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.82（d，2H）;7.37（d，2H）;4.81（d，1H）;4.53（m，1H）;4.41（d，1H）;4.22（m，1H）;4.11（m，1H）;3.73（dd，1H）;3.38（s，3H）;3.11（s，3H）;2.46（s，3H）;2.37（bs，1H）.

实施例172

2，5-脱水-4-脱氧-D-赤型-戊糖二甲基乙缩醛

在无水条件下在室温，用30ml1M三乙基硼氢化锂（Super-Hydride）通过一注射器处理0.90g得自实施例171产物和25ml无水四氢呋喃。室温搅拌反应物过夜。冷却混合物至9℃，用冰仔细淬灭之，有75ml乙酸乙酯稀释，分层。有机层用水、饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：40-60%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.235g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.34（m，1H）;4.26（m，1H）;3.97（m，2H）;3.76（m，2H）;3.44（m，6H）;2.72（m，1H）;2.15（m，1H）;1.92（m，1H）.

实施例173

反式-四氢-3-羟基-2-呋喃甲烷二醇

于95℃加热加9.25g得自实施例172产物，15ml水和1.5gDOWEX-50W-X8（100-200目，氢型）的混合物4小时。冷却反应混合物至室温，过滤，残余物用水洗涤。滤液用甲苯处理，真空浓缩，得1.1g所需的粘性黄色油状产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.75（d，1H）;4.27（m，1H）;3.91-3.76（m，2H）;3.55（m，1H）;2.00（m，1H）;1.78（m，1H）.

实施例174

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-氨基-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-基]-1，2，3，4，5-五脱氧-2，5-桥硫-4-硫代-D-赤型-戊五醇

向一于1ml乙腈二水（1：1）中0.024g得自实施例44产物的溶液中加入17ml三丁基膦。室温搅拌反应混合物24小时后真空浓缩。通过色谱层析（C18反相制备性板：5%乙醇：水）纯化残余物，得0.014g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.20（m，2H）;4.05（t，1H）;3.80（m，2H）;3.45-3.20（m，3H）;3.10（dd，1H）;2.89（dd，1H）;2.26（m，1H）;2.01（m，1H）;1.25（d，3H，J＝6.2Hz）;1.15（d，3H，J＝7.2Hz）.

IR（KBr）:3400 and 1765 cm-1.

MS（FAB）:m/z 359（M++H）.

实施例175

4-溴代四氢-2-[（苯甲氧基）甲基]噻吩苯1，1-二氧化物

在氩气下向于45ml无水二氯甲烷中5.56g得自实施例138产物的0℃溶液中缓慢加入7.89g间一氯代过苯甲酸。在0℃搅拌反应物2小时，用100ml水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，真空干燥。将残余物再溶于二氯甲烷，经一短硅胶柱，真空浓缩得5.87g所需的砜（60：40异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.34（m，5H，Ph）;4.67（m，1H）;4.59（t，2H，CH2Ph）;4.36（m，1H）;3.77-3.58（m，4H）;3.50（dd，1H）;3.30（dd，1H）;2.90（m，1H）;2.70（m，1H）;2.55（m，1H）;2.33（m，1H）.

IR（neat）:2945，1320，1127，910 and 734cm-1.

CI-MS:m/z 320（M++H）.

实施例176

4-溴代-2-噻吩甲醇1，1-二氧化物

在氩气下，向于28ml无水二氯甲烷中4.23得自实施例175产物的-78℃溶液中滴加入17.2ml1M三氯化硼。将反应混合物加热至0℃并搅拌小时。用甲醇淬灭反应，真空浓缩，色谱层析（硅胶：0-30%乙酸乙酯/己烷）得2.57g所需产物（1：1异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.75（m，1H）;4.42（m，1H）;4.12（m，2H）;3.94（m，1H）;3.65（m，2H）;3.53（dd，1H）;3.45-3.25（m，2H）;2.98（br s，1H，OH）;2.90（m，1H）;2.70（m，2H）;2.43（m，1H）.

IR（KBr）:3461，1314，1284 and 1123cm-1.

实施例177

四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-2噻吩甲醇-1，1-二氧化物

在氩气下，向于9ml无水THF中0.502g氢化钠（60%油分散物）的0℃浆料中经5分钟滴加于9ml无水THF中的1.69ml对-甲氧基-α-甲苯硫醇。经30分钟使反应物升温至室温，再冷却至0℃，加入于10ml无水THF中2.31得自实施例176产物。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。混合物用10ml水稀释，用二乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩得一油状物。色谱层析（硅胶：0-90%乙酸乙酯/己烷）纯化该油状物，得3.0g所需产物（1：1异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.23（dd，2H，J＝1.7 and 8.5Hz）;6.86（d，2H，J＝8.5Hz）;4.05（dt，1H）;3.81（s，3H，AroMe）;3.77（s，2H，CH2Ar）;3.45（m，1H）;3.24（m，2H）;2.96（dd，1H，J＝8.74 and 13.34 Hz）;2.81（t，1H，J＝14.6Hz）;2.58（brs，1H，OH）;2.45（m，2H）;2.22（dt，1H，J＝8.78 and 13.82Hz）;1.97（dt，1H，J＝11.09 and 13.34 Hz）.

IR（neat）:3503，1610 and 1512 cm-1.

实施例178

甲磺酸四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]2-噻吩苯甲酯1，1-二氧化物

在氩气下，依次用1.4ml三乙胺和0.77ml甲磺酰氯处理于27ml无水二氯甲烷中2.53g得自实施例177产物的0℃溶液。经1.5小时使反应物升温至室温。混合物用二乙醚稀释，经硅胶短柱（二乙醚和50%二氯甲烷/乙酸乙酯）过滤，得3.087g所需产物（异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.22（d，2H，J＝8.7Hz）;6.87（d，2H，J＝8.7Hz）;4.45（m，2H）;3.81（s，3H，AroMe）;3.77（s，2H，CH2Ar）;3.50-3.20（m，4H）;3.10（s，3H，OSO2Me）;2.85（m，1H）;2.56（m，1H）;2.27（m，1H）;1.80（m，1H）.

IR（neat）:2837，2107，1610 and 1584 cm-1.

实施例179

2-（叠氮甲基）四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]噻吩1，-二氧化物

于氩气下在65℃剧烈搅拌含2.94g得自实施例178产物，0.757g叠氮锂和8ml无水二甲基甲酰胺的混合物。反应混合物用60ml水稀释，用二乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥并真空浓缩。色谱层析（硅胶：0-50%乙酸乙酯/己烷） 纯化残余物，得1.89g所需产物（异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.22（dd，2H，J＝2.05 and 8.6Hz）;6.87（d，2H，J＝8.6）;3.81（s，3H，ArOMe）;3.77（d，2H，CH2Ar）;3.58（dd，1H，J＝5.77 and 13.19Hz）;3.35-3.20（m，2H）;2.88（m，2H）;2.60（m，2H）;1.75（m，1H）.

IR（neat）:2837，2107，1610 and 1584 cm-1.

实施例180

四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-2-噻吩甲胺1，1-二氧化物（立体异构体）

在氩气下，用1.19ml三乙胺处理于14ml无水二氯甲烷中1.48得自实施例179产物的0℃溶液。缓慢地将硫化氢气体吹入该冷溶液中，历时20分钟（过量的气体收集入含5.25%次氯酸钠水溶液的烧瓶中）。在0℃搅拌混合物2小时，用氩气向烧瓶内吹气20分钟，真空浓缩反应物。色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷，5%甲醇/乙酸乙酯）纯化残余物，得0.757g所需产物（异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.22（d，2H，J＝8.51Hz）;6.85（d，2H，J＝8.50Hz）;4.26（br s，1H）;3.82（s，3H，ArOMe）;3.77（s，2H，CH2Ar）;3.40（m，1H）;3.3-3.10（m，3H）;3.9（dd，1H）;2.50（m，1H）;2.35（br s，2H，NH2）;2.33（t，1H，J＝7.16Hz）;1.82（m，1H）.

CI-MS:m/z 302（M++H）.

实施例181

顺式（和反式）-[四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-2-噻吩基]氨基甲酸[4-硝基苯基]甲酯S，S-二氧化物

在氩气下，用0.812g氯甲酸对一硝基苄酯和525ml三乙胺处理于8ml无水二氯甲烷中0.757g得自实施例180产物的0℃溶液。搅拌反应物过夜，用水稀释，用二氯甲烷萃取，干燥，真空浓缩。色谱 层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.756g所需产物（异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H，J＝8.74Hz）;7.50（d，2H，J＝8.74Hz）;7.20（d，2H，J＝8.63Hz）;6.86（d，2H，J＝8.63Hz）;5.55（t，1H，NH）;5.19（s，2H，CH2ArNO2）;3.81（s，3H，ArOMe）;3.75（s，2H，CH2ArOMe）;3.69（m，1H）;3.49（m，1H）;3.38-3.15（m，3H）;2.82（m，1H）;2.53（m，1H）;2.20（m，1H）;1.70（m，1H）.

IR（KBr）：3389 and 1706 cm-1.

实施例182

[（四氢-4-巯基-2-噻吩基）甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯噻吩-1，1-二氧化物立体异构体

用0.35ml茴香醚和0.805g三氟乙酸汞处理于31ml80%乙酸/水中0.756g得自实施例181产物的溶液。搅拌反应物2小时，用水稀释，向溶液中吹入硫化氢气体5分钟。过滤混合物，用最少量水洗涤，真空浓缩滤液。所得黑色沉淀物用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。薄层层析表明二种萃取液（水和乙酸乙酯）是相同的。合并萃取液，色谱层析（硅胶：15-80%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.44g所需产物（3：2异构体混合物）。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H，J＝8.70Hz）;7.50（d，2H，J＝8.70Hz）;5.55（t，1H，NH）;5.21（s，2H， CH2ArNO2）;3.82-3.40（m，5H）;3.11（m，1H）;2.94（dd，1H，J＝11.54 and 12.50Hz）;2.70（m，1H）;2.33（m，1H）;2.10（d，1H，J＝7.2Hz，SH of minor isomer）;1.98（d，1H，J＝7.2Hz，SH of major isomer）;1.78（m，1H）.

CI-MS:m/z 361（M++H）.

实施例183

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-[[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]羰基]氨基]甲基]-3-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯噻吩-S，S-二氧化

按照实施例143的步骤，使用0.44g得自实施例182的产物、0.659g得自实施例15产物、4ml无水乙腈和0.143g亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.742g所需产物（异构体混合物及纯净反式异构体）。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.5Hz）;8.21（d，2H，J＝8.5Hz）;7.64（d，2H，J＝8.5Hz）;7.49（d，2H，J＝8.5Hz）;5.66（brt，1H，NH）;5.49（d，1H，J＝13.7Hz）;5.21（d，1H，J＝13.7Hz）;5.2（d，2H，J＝6.31Hz）;4.28（m，2H）;4.13（m，1H）;3.8-3.45（m，4H）;3.31（m，1H）;3.13（m，1H）;2.35（t，2H，J＝6.5Hz）;2.00（br s，1H）;1.35（d，3H，J＝6.24Hz）;1.26（d，3H，J＝6.2Hz）.

IR（KBr）：3419，3079，1772 and 1719 cm-1.

MS（FAB）:m/z 705（M++H）.

实施例184

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-5-氨基-2-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，2，3，4，5- 五脱氧-1，4-桥硫-2-硫代-L-苏型-戊五醇S1，S1-二氧化物（顺式）[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-氨基-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，2，3，4，5-五脱氧-2，5-桥硫-4-硫代-D-赤型-戊五醇S2，S2-二氧化物（反式）[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[5-（氨基甲基）四氢-3-噻吩基]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸噻吩-S，S-二氧化物（混合物）

按照实施例18的步骤，使用0.502g得自实施例183产物、0.205g10%钯/碳、24ml二噁烷：0.1M磷酸盐缓冲液（5∶2），制备标题化合物，色谱层析（C18反相色谱层析板：5%乙醇/水）后得0.014g顺式异构体，0.013g反式异构体和0.024g顺、反异构体混合物。

1H NMR（D2O）:δ 4.18（m，2H），3.95-3.50（m，6H）;3.48-3.20（m，5H）;2.82（m，1H）;1.90（m，1H）;1.23（d，3H，J＝6.2Hz）;1.16（d，3H，J＝6.2Hz）.

IR（KBr）:3538，3410，1748 and 1622 cm-1.

实施例185

3-[[5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-4-甲基-6-[1-[[（2-甲基丙氧基）羰基]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯非对映体

在无水条件及氩气下，将27ml无水THF中1.25g得自实施例 45产物冷却至-78℃先后加入0.325ml氯甲酸异丁酯和2.7ml双（三甲基甲硅烷）氨基化锂。在-78℃搅拌反应混合物1小时，在-55℃再搅拌1小时，然后真空浓缩。色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得1.22g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H）;7.67（d，2H）;5.50（d，1H）;5.25（d，1H）;5.15（t，1H，HCOCO）;4.27-4.33（m，3H）;3.81-3.95（m，3H）;3.68-3.73（m，1H）;3.31-3.55（m，3H）;3.22-3.31（m，1H）;2.2-2.3（m，1H，CH（CH3）2）;1.41（d，3H，CH3）;1.32（m，3H，CH3）;0.94（d，6H，（CH3）2）.

IR（neat）:2101，1777，1741 and 1716 cm-1.

实施例186

3-[[5-（氨基甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-4-甲基-6-[1-[[（2-甲基丙氧基）羧基]氧]乙基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸非对映体

按照实施例18的步骤，使用1.22g得自实施例185产物、0.764g10%钯/碳，21ml0.1M磷酸钠缓冲液（pH7.0）和78ml二鎓烷，制备标题化合物，得0.122g所需产物。

实施例187

二甲基磺酸1，4-脱水-2-脱氧-D-赤型-戊五酯

按照实施例178的步骤，使用0.173g1，2-二脱氧-D-核糖249μl甲磺酰氯（按M.Takeshita等.，J.Bio.Chem.，（1987），262（21），10171，所述方法制备）和3ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析后得0.310g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.18-5.15（m，1H）;4.4-4.31（m，2H）;4.3-4.25（m，1H）;4.15-4.06（m，1H）;4.0-4.9（m，1H）;3.1（s，3H，CH3）;3.09（s，3H，CH3）;2.3-2.2（m，2H）.

实施例188

3-甲基磺酸1，4-脱水-5-叠氮基-2，5-二脱氧-D-赤型-戊五酯

按照实施例43的步骤，使用3.57g得自实施例187产物、0.726g叠氮化锂和58ml二甲基甲酰胺，制备标题化合物，色谱层析后得2.12g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.08-5.04（m，1H）;4.2-4.09（m，2H）;3.98-3.89（m，1H）;3.56-3.38（dd，2H）;3.06（s，3H，CH3）;2.34-2.22（m，2H）.

实施例189

3-乙酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五酯

按照实施例5的步骤，使用1.57g得自实施例188的产物、0.892g硫代乙酸钠、10ml二甲基甲酰胺和10ml甲苯，制备标题化合物，色谱层析后得0.30g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.28-4.2（m，1H）;4.2-4.1（dd，1H）;4.08-3.98（m，1H）;3.89-3.79（dd，1H）;3.4-3.3（m，2H）;2.5-2.35（m，1H）;2.36（s，3H，Ac）;2.05-1.9（m，1H）.

实施例190

2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例16的步骤，使用0.30g得自实施例189产物、0.35ml甲醇钠/甲醇（25wt%）和5mlTHF，制备标题化合物，色 谱层析后得0.219g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.1-4.0（m，2H）;3.9-3.8（m，1H）;3.55-3.43（m，3H）;2.55-2.4（m，1H）;2.06-2.94（m，1H）;1.65-1.62（d，1H，SH）.

实施例191

[4R-[4α，5β，6β（R*）]-2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲醇基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用于3ml乙腈中0.219g得自实施例190产物、于4ml乙腈中0.818g得自实施例15产物和186μl亨氏碱，制备标题化合物，色谱层析后得0.436g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.20（d，2H）;7.65（d，2H）;5.51（d，1H）;5.21（d，1H）;4.3-4.2（m，3H）;4.17-4.09（m，1H）;3.94-3.8（m，2H）;3.6-3.4（m，3H）;3.37-3.30（m，1H）;2.67（bs，1H，OH）;2.5-2.4（m，1H）;2.2-2.05（m，1H）;1.35（d，3H，CH3）;1.28（d，3H，CH3）.

实施例192

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-氨基-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例18的步骤，使用0.436g得自实施例191产物、0.150g10%钯/碳、9ml0.1M磷酸钠缓冲液（pH7.0）和13ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析后得0.122所需产物。

1H NMR（D2O）：δ 4.5-4.3（m，1H）;4.29-4.18（m，2H）;4.12-4.02（m，1H）;4.0-3.85（m，2H）;3.5-3.4（m，2H）;3.35-3.25（m，1H）;3.2-3.1（m，1H）;2.5-2.4（m，1H）;1.27（d，3H，CH3）;1.17（d，3H，CH3）.

实施例193

[4R-[4α，5β，6β（R*）]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-1-[（亚氨甲基）氨基]-3-硫代-D-苏型-戊五醇

向4ml5℃磷酸盐缓冲液（pH8.5）中分批加入0.052g得自实施例192产物和0.832g甲亚氨酸乙酯盐酸盐。使用1N氢氧化钠将pH保持在8.5。在5℃和pH8.5搅拌该溶液5分钟，然后用5%盐酸调节pH至7.0，不加热地真空浓缩反应混合物，在-C18反相色谱层析板上（5%含水乙醇）纯化残余物，得0.055g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 7.75-7.6（t，1H，CH＝）;4.5-3.2（m，11H）;2.25（m，1H）;1.9（m，1H）;1.1（d，3H，CH3）;0.99（d，3H，CH3）.

实施例194

3-[[5-（叠氮甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-4-甲基-6-[1-[[（2-甲基丙氧基）羧基]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯非对映体

按照实施例185的步骤，使用于20mlTHF中1.00g得自实施例163产物、0.26ml氯甲酸异丁酯和2.2ml0.1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂，制备标题化合物，得色谱层析扣得0.636g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.66（d，2H）;5.49（d，1H）;5.26（d，1H）;4.22-4.16（m，3H）;3.93（m，2H）;3.84（m，2H）;3.47-3.36（m，4H）;2.5（m，1H，CHCH3;1.97（m，1H）;1.7（m，0.5H）;1.85（m，0.5H）;1.49（d，3H，CH3）;1.29（t，3H，CH3）;0.94（d，6H，2CH3C）.

IR（neat）:2100，1777，1741 and 1707 cm-1.

实施例195

3-[[（5-氨甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-4-甲基-6-[1-[[（2-甲基丙氧基）羰基]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸非对映体

按照实施例18的步骤，使用0.764g得自实施例194产物、0.478g10%钯/碳、13ml磷酸钠缓冲液（pH7.0）和49ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析后得0.0668g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.2（m，2H）;4.1（m，1H）;3.95（d，2H）;3.8（m，3H）;3.65（m，1H）;3.35（m，1H）;3.13（m，2H）;2.6（m，1H）;1.92（m，1H）;1.6（m，1H）;1.35（d，3H，CH3）;1.18（dd，3H，CH3）;0.88（d，6H，2CH3）.

实施例196

3，6-双氧杂二杂环[3.1.0]庚烷

氩气下，用13.54g85%间-氯代过苯甲酸处理于85ml二氯甲烷中5g2，5-二氢呋喃的0℃溶液。使反应混合物升温至室温过夜。过滤反应混合物，加入饱和碳酸钠并搅拌滤液10分钟，分层。干燥有机层，真空浓缩得-油状物。真空（水吸气器）蒸馏该油状物，得3.93g所需的环氧化物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.03（d，2H，J＝10.5Hz）;3.81（s，2H）;3.66（d，2H，J＝10.5Hz）.

MS（CI）:m/z 87（M++H）.

实施例197

反式-（＋/-）-四氢-4-羟基-3-呋喃腈

在室温向5.0g得自实施例196产物中加入29ml1M二乙基氰化铵。该反应放热。搅拌该混合物3小时，用乙醇小心地淬灭反应，当产生氰化氢气体时，将反应物冷却至0℃，搅拌直至反应物升温至室温。然后用氩气冲洗10分钟，真空浓缩至约15ml，经硅藻土垫层过滤。用乙醇和二乙醚洗涤该垫层。再过滤合并的有机层，真空浓缩得0.383g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.69（m，1H）;4.22（dd，1H，J＝7.3 and 9.12Hz）;4.05（m，2H）;3.8（dd，1H，J＝2.71 and 10.11Hz）;3.06（m，1H）;2.83（br s，1H，OH）.

MS（CI）:m/z 114（M++H）.

实施例198

（3R-反式）-四氢-4-[（甲磺酰基）氧]-3-呋喃腈

按照实施例178的步骤，使用0.367g得自实施例197的产物、0.394g三乙胺和0.446g甲磺酰氯，制备标题化合物，得0.554g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.41（m，1H）;4.24（dd，1H，J＝7.16 and 9.13Hz）;4.18-3.98（m，3H）;3.41（m，1H）;3.19（s，3H，SO2CH3）.

MS（CI）:m/z 192（M++H）.

实施例199

（3R-顺式）-四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-3-呋喃腈

在氩气下使用0.47ml4-甲氧甲苯硫醇滴加处理于THF中0.14氢化钠的0℃淤浆。经45分钟使反应物升温至室温，接着滴加于3mlTHF中0.539g得自实施例198产物。搅拌反应物45分钟后冷却至0℃。用水小心地稀释该混合物，用二乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。色谱层析（硅胶：5-40%乙酸乙酯/己烷）纯化歼余物，得0.583g油状所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.26（d，2H，J＝8.7Hz）;6.87（d，2H，J＝8.7Hz）;4.05（m，3H）;3.82（s，2H，ArCH2）;3.81（s，3H，CH3OAr）;3.46（m，2H）;2.91（m，1H）.

MS（CI）:m/z 250（M++H）.

实施例200

顺式-（＋/-）-四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-3-呋喃甲胺

氩气及室温下，使用于3ml二乙醚中0.876g得自实施例199产物滴加处理于THF中4.22ml1.0M氢化锂铝的室温溶液;其间使其温和回流。完全加完后，室温搅拌反应物2小时。用1ml水、10.5ml1.0N氢氧化钠和2.0ml水淬灭该反应。收集生成的固体白色沉淀，用大量二乙醚洗涤。真空浓缩二乙醚层，得0.889g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.23（d，2H，J＝8.61Hz）;6.87（d，2H，J＝8.61Hz）;3.95（m，2H）;3.81（s，3H，OCH3）;3.73（s，2H，ArCH2）;3.47（m，2H）;2.82（m，3H）;2.31（m，1H）.

MS（CI）:m/z 254（M++H）.

实施例201

顺式（＋/-）-四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-3-呋喃基]甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

搅拌含0.889g得自实施例200产物、0.534g碳酸钾、0.832g氯甲酸对-硝基苄酯和7ml无水THF的0℃混合物，同时使其升温至室温。用50ml水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯层，干燥，真空浓缩。色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.931g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.17（d，2H，J＝8.7Hz）;7.48（d，2H，J＝8.7Hz）;7.22（d，2H，J＝8.6Hz）;6.83（d，2H，J＝8.6Hz）;5.17（s，3H，ArCH2and NH）;4.02（t，1H，J＝7.2Hz）;3.92（t，1H，J＝7.4Hz）;3.77（s，3H，OCH3）;3.69（s，2H，ArCH2）;3.52（m，2H）;3.22（t，2H，J＝6.4Hz）;2.89（m，1H）;2.27（m，1H）.

MS（CI）:m/z 432（M+）.

实施例202

顺式-（＋/-）-[四氢-4-巯基-3-呋喃基]甲基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

氩气下，用0.45ml茴香醚和1.07g三氟乙酸汞处理于30ml80%乙酸中0.905g得自实施例201产物的室温液液。搅拌反应混合物2.5小时，用30ml水稀释，先后吹入硫化氢气体和氩气各10分钟。收集黑色沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，真空浓缩合并的滤液。色谱层析（硅胶：10-60%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.545g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.21（d，2H，J＝8.7Hz）;7.51（d，2H，J＝8.7Hz）;5.21（s，2H，ArCH2）;5.20（brs，1H，NH）;4.20（dd，1H，J＝7.1 and 9.0Hz）;4.03（dd，1H，J＝7.8 and 8.9Hz）;3.58（m，2H）;3.37（m，2H）;3.06（m，1H）;2.29（m，1H）;1.73（d，1H，J＝7.74Hz，SH）.

MS（CI）：m/z 313（M+H）.

实施例203

[4R-[3（3R＊，4R＊或3S＊，4S＊），4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-4-[[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]甲基]-3-呋喃基]硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.49g得自实施例202产物、0.933g得自实施例15产物、0.202g亨氏碱和8ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析后得0.771g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.21（d，2H，J＝8.7Hz）;8.19（d，2H，J＝8.7Hz）;7.61（d，2H，J＝8.7Hz）;7.49（d，2H，J＝8.7Hz）;5.49（d，1H，J＝13.8Hz）;5.24（d，1H，J＝13.8Hz）;5.19（s，3H，NH and ArCH2）;4.24（m，3H）;4.20（t，1H，J＝8.9Hz）;3.68（m，2H）;3.53（m，1H）;3.39（m，1H）;3.26（m，2H）;2.36（m，1H）;2.0（brs，2H）;1.35（d，3H，J＝6.3Hz）;1.21（d，3H，J＝7.2Hz）.

实施例204

[4R-[3（3R＊，4R＊和3S＊，4S＊），4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[4-（氨甲基）四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例18的步骤，使用0.136g得自实施例203产物、0.041g10%钯/碳和8ml二噁烷：0.2M磷酸盐缓冲液（pH7）（8：2），制备标题化合物，色谱层析（C18反相板：5%乙醇/水）后得0.007g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.19（m，3H）;3.75（m，1H）;3.58（m，3H）;3.42（m，1H）;3.25（m，2H）;3.10（m，1H）;2.43（m，1H）;1.26（d，3H，J＝5.7Hz）;1.18（d，3H，J＝6.7Hz）.

实施例205

四氢-4-巯基-2-噻吩甲醇1，1-二氧化物立体异构体

按照实施例202的步骤，使用0.615g得自实施例177的产物、1.04g三氟乙酸汞、0.440g茴香醚和31ml80%乙酸，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.322g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.12（m，2H）;3.90（m，2H）;3.75（m，1H）;3.50（m，3H）;3.32（m，1H）;3.10（dd，1H，J＝8.5 and 13.4Hz）;2.93（t，1H，J＝11.5Hz）;2.75-2.58（m，2H）;2.38-2.20（m，3H）;2.10（d，1H，J＝7.4Hz minor isomer SH）;1.98（d，1H，J＝7.4Hz major isomer SH）.

MS（CI）:m/z 183（M++H）.

实施例206

[4R-[4α，5β，6β（R*）]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯立体异构体

按照实施例17的步骤，使用0.995g得自实施例15的产物、0.305g得自实施例205产物、0.216g亨氏碱和5ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：20-100%乙酸乙酯/己烷）后得0.789g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.8Hz）;7.65（d，2H，J＝8.8Hz）;5.51（d，1H，J＝13.8Hz）;5.23（d，1H，J＝13.8Hz）;4.08（m，1H）;3.85（m，2H）;3.6-3.3（m，4H）;3.02（t，1H，J＝6.7Hz）;2.63（m，1H）;2.35（brs，2H）;1.37（d，3H，J＝7.2Hz）;1.29（d，3H，J＝7.2Hz）.

MS（CI）：m/z 527（M++H）.

实施例207

[4R-[4α，5β，6β（R*）]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-3-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸噻吩-1，1-二氧化物立体异构体

按照实施例18的步骤，使用0.208g得自实施例206产物、0.033g碳酸氢钠、0.066g10%钯/碳和10ml二噁烷/水（8：2），制备标题化合物，色谱层析（C18反相板：4%乙醇/水）后得0.140g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.22（m，2H）;4.07-3.20（m，8H）;2.70（m，1H）;1.88（m，1H）;1.25（d，3H，J＝6.4Hz），1.17（brs，3H）.

MS（FAB）:m/z 414（M++Na）.

实施例208

（R）-1-苯氧基-5-5己烯-2-醇

在无水条件下在-78℃，将475ml1M烯丙基溴化镁的二乙醚溶液和于400ml二乙醚中60ml硼酸三乙酯同时地但分开地加入至400ml二乙醚中。在-78℃搅拌反应物3小时，升温至0℃，小心地加入450ml2N盐酸，室温搅拌2小时。分层，有机层用硫酸镁干燥。过滤二乙醚层，真空浓缩至100ml。将残余物溶于400ml二乙醚中，用77.8g（一）-D-酒石酸二异丙酯处理。在氩气下，室温搅拌反应物过夜。加入10g硫酸镁，搅拌该混合物20分钟，过滤，真空浓缩。通过库氏蒸馏（0.15mmHg，bp 100-130℃）纯化残余物，得72.30g所需的硼酸酯。

在无水条件下（氩气）在-78℃，将于17.35ml甲苯的20.24g（苯甲氧基）乙醛加入至含于1000ml甲苯中的72.3g硼酸酯和54.22g4A分子筛的混合物中。在-78℃搅拌该混合物16小时。过滤反应物，用甲苯洗涤分子筛，将滤液倒入到800ml水中。分层，干燥有机层，真空浓缩。将残余物再溶于725ml二乙醚中，在室温用1M氢氧化钾处理24小时。分层，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，干燥，真空浓缩。通过库氏蒸馏（1-2mmHg，bp 100-110℃）纯残余物，得10.44g所需产物。

实施例209

2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘代-L-苏型-戊五醇和1，4-脱水-3，5-二脱氧-5-磺代-D-赤型-戊五醇

向于200ml二乙醚和68ml水中10.44g得自实施例208产物的剧烈搅拌过的3℃溶液中一次加入6.76g固体碳酸氢钠，和20.33g磺。室温搅拌反应混合物11/2小时，缓慢加入饱和的亚硫酸钠溶液直至黄色消失。分层，干燥有机层，真空浓缩得11.8g浅黄色油状物。色谱层析（硅胶：20-50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得2.14g顺式异构物和3.6g反式异构体。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.59（t，1H）;4.25-4.12（m，1H）;4.41-4.02（m，1H）;3.8（d，1H）;3.2（d，2H）;2.7（s，1H）;2.2-2.1（m，1H）;1.82-1.75（m，1H）.

cis isomer:

1H NMR（CDCl3）:δ 4.5（m，1H）;4.18-4.0（m，1H）;4.0-3.9（m，1H）;3.82-3.78（m，1H）;3.42-3.3（m，2H）;3.82（bs，1H，OH）;2.4-2.3（m，1H）;1.82-1.75（m，1H）.

实施例210

1，4-脱水-5-叠氮基-3，5-二脱氧-D-赤型-戊五醇

在70℃油溶中加热含3.6g得自实施例209的反式异构体、1.54g叠氮化锂和6ml二甲基甲酰胺的混合物3小时。真空浓缩反应混合物。色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得1.88g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.56（m，1H）;4.4（m，1H）;4.1（d，1H）;3.8（m，1H）;3.51（m，1H）;3.25（dd，1H）;2.3（bs，1H，OH）;2.08-1.85（m，2H）.

实施例211

2-（三氟甲磺酸）1，4-脱水-5-叠氮基-3，5-二脱氧-D-赤型-戊五醇酯

按照实施例22的步骤，使用于4ml二氯甲烷中0.716g得自实施例210产物，于7ml二氯甲烷中0.925ml三氟甲磺酸酐和0.445ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得0.985g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.57（m，1H）;4.42（m，1H）;4.3-4.1（m，2H）;3.6（dd，1H）;3.3（dd，1H）;2.4-2.3（m，1H）;2.3-2.18（m，1H）.

实施例212

4-乙酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-硫代-D-苏型-戊五酯

按照实施例5的步骤，使用0.985g得自实施例211产物、0.450g硫代乙酸钾和10ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.510g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.2-4.1（m，2H）;4.08-3.98（m，1H）;3.8-3.7（m，1H）;3.5-3.4（dd，1H）;3.38-3.28（dd，1H）;2.52-2.42（m，1H）;3.34（s，3H，CH3）;1.75-1.65（m，1H）.

实施例213

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例16的步骤，使用0.510g得自实施例212产物、0.6ml25wt%甲醇钠/甲醇和10mlTHF，制备标题化合物，色谱层析 （硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.318g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.2-4.05（m，2H）;3.65-3.60（m，1H）;3.5-3.25（m，3H）;2.55-2.4（m，1H）;1.8（d，1H，SH）;1.75-1.6（m，1H）.

实施例214

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-D-苏型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用于4ml乙腈中0.318g得自实施例213产物，于6ml乙腈中1.18g得自实施例15产物和0.27ml亨氏碱，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）后得0.720g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.24（d，2H）;7.67-7.65（d，2H）;5.53-5.48（d，1H）;5.26-5.22（d，1H）;4.29-4.08（m，4H）;3.79-3.74（m，2H）;3.46（3.27（m，4H）;2.52-2.45（m，1H）;1.75-1.6（m，1H+1 OH）;1.37（d，3H）;1.3（d，3H）.

实施例215

[4R-[4α，5β，6β（R*）]-1-氨基-2，5-脱水4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，3-二脱氧-4-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例18的步骤，使用0.720g得自实施例213产物、0.496g10%钯/碳、15ml0.1M磷酸钠缓冲液（pH7）和30ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析（反相板：5%含水乙醇）后得0.233g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.4-4.12（m，4H）;4.05-3.8（m，2H）;3.58-3.2（m，4H）;2.8-2.65（m，1H）;1.8-1.6（m，1H）;1.35（d，3H）;1.27（d，3H）.

实施例216-253

实施例216-253所说明的是按照上述方法制得的式Ⅰ化合物。

Example R0R1n Z R2R3

216 CH3CH(OH)- CH30 S H Na

217 CH3CH(OH)- CH30 O H Na

218 CH3CH(OH)- CH31 S OH Na

219 CH3CH(OH)- CH31 O OH Na

220 CH3CH(OH)- CH31 S OCH2C6H5Na

221 CH3CH(OH)- CH31 O OCH2C6H5Na

222 CH3CH(OH)- CH31 S NH2H

223 CH3CH(OH)- CH31 O NH2H

224 CH3CH(OH)- CH31 S NHCH3H

225 CH3CH(OH)- CH31 O NHCH3H

226 CH3CH(OH)- CH31 O OCH3Na

227 CH3CH(OH)- CH31 S OCH3Na

228 CH3CH(OH)- CH31 O OCONH2Na

229 CH3CH(OH)- CH31 S OCONH2Na

Example R0R1N Z R2R3

230 CH3CH(OH)- CH31 O NHCH=NH H

231 CH3CH(OH)- CH31 S NHCH=NH H

232 CH3CH(OH)- CH31 O N=CHN(CH3)2H

233 CH3CH(OH)- CH31 S N=CHN(CH3)2H

234 CH3CH(OH)- CH31 O N+(CH3)3-

235 CH3CH(OH)- CH31 S N+(CH3)3-

236 CH3CH(OH)- CH31 O CONH2Na

237 CH3CH(OH)- CH31 S CONH2Na

238 CH3CH(OH)- CH31 O CON(CH3)2Na

239 CH3CH(OH)- CH31 S CON(CH3)2Na

240 CH3CH(OH)- CH31 O 1-Pyridinium -

241 CH3CH(OH)- CH31 S 1-Pyridinium -

242 CH3CH(OH)- CH32 O NH2H

243 CH3CH(OH)- CH32 S NH2H

244 CH3CH(OH)- CH32 O N+(CH3)3-

245 CH3CH(OH)- CH32 S N+(CH3)3-

246 CH3CH(OH)- CH32 O NHCH=NH H

247 CH3CH(OH)- CH32 S NHCH=NH H

248 CH3CH(OH)- CH32 O N=CHN(CH3)2H

249 CH3CH(OH)- CH32 S N=CHN(CH3)2H

实施例254

碳酸4-硝基苯基（4-硝基苯基）甲酯

于氩气下，向一用冰冷却后的于36ml无水THF中的7.3g对-硝基苯酚和7.5ml三乙胺的溶液中滴加于18ml无水THF中10.78g氯甲酸对-硝基苄酯溶液。室温搅拌反应混合物的混悬液过夜。收集生成的固体，水洗，干燥，得5.98g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.3（d，2H，J＝3.0Hz）;8.27（d，2H，J＝3.0Hz）;7.63（d，2H，J＝8.7Hz）;7.40（d，2H，J＝9.2）;5.41（s，2H）.

实施例255

N-[[（4-硝基苯基）甲氧]羰基]甘氨酸

将1.5g甘氨酸在235ml的80/20乙醇/水混合物中搅成淤浆。向其中加入5.6ml三乙胺，溶液生成，随后加入6.36g得自实施例254产物。生成沉淀，室温搅拌反应物过夜。真空浓缩反应混合物。将生成的油状物溶于水和乙醇，用浓盐酸调节pH至1.5，体积减小。用二氯甲烷萃取反应混合物，真空浓缩。色谱层析9硅胶：乙酸乙酯）纯化残余物，得2.83g所需产物。

实施例256

[2-[（2，5-二氧代-1-吡咯烷基]氧代]-2-氧代乙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

向于43ml二噁烷中2.83g得自实施例255产物的溶液中加入于13ml二噁烷中1.28gN-羟基琥珀酰亚胺和2.30g1，3-二环己基碳化二亚胺（后文中称作DCE）。室温搅拌生成的混悬液过夜。收集尿素副产物，真空浓缩滤液得一油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，分层，冷却有机相。收集生成的晶体，干燥得1.87g所需产物。

1H NMR（CDCl3）：δ 8.09（d，2H，J＝8.7Hz）;7.21（d，2H，J＝8.7Hz）;6.8（t，1H，NH）;5.13（s，2H）;4.19（d，2H）;2.74（s，4H）.

实施例257

[3-S-[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[（氨基乙酰然基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

向0-2℃5ml0.1M磷酸二氢钠缓冲液（pH7.0）中加入0.171g得自实施例192产物，随后用1N氢氧化钠调节pH至8.5。加入于3.5ml二鎓烷中0.175g得自实施例256产物的溶液，同时用1N氢氧化钠保持pH8.5。搅拌5分钟后，tlc试样显示起始原料已不复存在。将pH调节至7.0，加入0.055g10%钯/碳。在44psi氢在帕尔装置内，还原反应混合物3小时。过滤混合物，真空浓缩滤液至一较小体积，用乙酸乙酯萃取。进一步浓缩水相，通过反相色谱层析（5%含水乙醇）纯化之，得0.065g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.4-4.15（m，3H）;4.15-4.02（m，1H）;4.02-3-65（m，4H）;3.65-3.35（m，4H）;1.30（d，3H，Me，J＝6.5Hz）;1.20（d，3H，Me，J＝7.0Hz）.

实施例258

N-[[（4-硝基苯基）甲基羰基]-L-丙氨酸

按照实施例255的步骤，使用5.3g得自实施例254产物、1.48gL-丙氨酸、4.6ml三乙胺和200ml80/20乙醇/水，制备标题化合物。通过色谱层析（3×，硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化生成的油状物，得3.39g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 11.0（s，1H，COOH）;8.04（d，2H，J＝8.6Hz）;7.4（d，2H，J＝8.6Hz）;5.9（d，1H，NH）;5.1（s，2H）;4.3（t，1H，CH）;1.36（d，3H，Me，J＝7.2Hz）.

实施例259

（S）-[2-（2，5-氧-1-吡咯烷基）二氧代]-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例256的步骤，使用于17ml二噁烷中11.85g得自实施例258产物、5.08gN-羟基琥珀酰亚胺和于46ml二噁烷中9.12gDCC，制备标题化合物，得9.8g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H，J＝8.5Hz）;7.51（d，2H，J＝8.5）;5.55（d，1H）;5.23（s，2H）;4.7（t，1H）;2.86（s，4H）;1.61（d，3H，J＝7.3Hz）.

实施例260

[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-1-[[2-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-1-氧代丙基]氨基]-3-硫代-D-苏型-戊五醇单钠盐

将10ml0.1M磷酸二氢钠（pH7）缓冲液冷却至2℃。向此溶液中加入0.342g得自实施例192产物，用1N氢氧化钠调整pH至8.5+。加入于7ml二鎓烷中0.401g得自实施例259产物的溶液，使用1N氢氧化钠保持pH8.5。通过tlc监测反应。5分钟后不再存地起始反应物。将pH调节至7.0，真空浓缩混合物。通过色谱层析（反相板：20%乙腈/水）纯化残余物，得0.316g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.26（d，2H）;7.57（d，2H）;5.3（d，2H）;4.20-3.25（m，11H）;2.4（m，1H）;2.05（m，1H）;1.36（d，3H，J＝7.0）;1.26（d，3H，J＝6.01）;1.09（d，3H，J＝7.0）.

实施例261

[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[（2-氨基-1-氧代丙基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

在帕尔装置中还原含0.316g得自实施例260产物、5.2ml0.1M磷酸二氢钠缓冲液、7ml二噁烷和0.090g10%钯/碳的混合物，色谱层析（反相板：5%含水乙醇）后得0.041g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.35-4.15（m，3H）;4.10-3.90（m，5H）;3.6-3.35（d，4H）;2.48（m，1H）;2.07（m，1H）;1.49（d，3H，J＝6.0）;1.28（d，3H，J＝6.0）;1.19（d，3H，J＝6.75）.

实施例262

（S）-4-（苯甲基）-2，5-鎓唑烷二酮

在油溶中在55℃加热含8.9gL-苯基丙氨酸、4.8ml氯甲酸三氯甲酯（双光气）、70ml无水THF和0.135g活性炭2小时，直至L-苯基丙氨酸溶解。经硅藻土过滤反应物。真空浓缩滤液，用二乙醚和己烷处理，收集生成的晶体，得1.04g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.19-7.17（m，2H）;7.38-7.31（m，3H）;6.31（s，1H，NH）;4.56-4.52（m，1H，CH）;3.30-3.29（m，1H）;3.04-2.97（m，1H）.

实施例263

（S）-4-（2-甲丙基）-2，5-噁唑烷二酮

按照实施例262的步骤，使用3.93gL-亮氨酸，2.7ml双光气、0.075g活性炭和40ml无水TH，制备标题化合物，得2.74g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.1（s，1H，NH）;4.38-4.34（m，1H，CH-N）;1.85-1.72（m，3H，CH2and C-CH）;0.997（t，6H，2-Me）.

实施例264

（S）-4-甲基-2，5-噁唑烷二酮

按照实施例262的步骤，使用8.91gL-丙氨酸、9.0ml双光气、0.250g活性炭和150ml无水THF，制备标题化合物，得7.4g所需产物。

1H NMR（DMSO）:δ 9.0（bs，1H，NH）;4.5（t，1H，CH）;1.33（d，3H），Me）.

实施例265

[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[（2-氨基-1-氧代-3-苯丙基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇（A）

向冷却至2℃的3ml0.1M磷酸二氢钠缓冲液（pH7）加入0.308g得自实施例192产物，用1N氢氧化钠调节pH至8.5。加入于3ml二噁烷中0.172g得自实施例262产物的溶液和3ml磷酸二氢钠缓冲液，同时用1N氢氧化钠保持pH8.5。通过tlc监测反应无起始物存在后，调整pH至7.0，真空浓缩混合物。色谱层析（反相板：20%乙腈/水）纯化残余物得0.162g产物A和0.073g[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧- 1-[（N-L-苯丙氨酸基-L-苯丙氨酸基）迅基-3-硫代-D-苏型-戊五醇，为产物B。

Product A:

1H NMR（D2O）:δ 7.4（t，3H）;7.3（d，2H）;4.4-4.2（m，2H）;4.05-3.9（m，2H）;3.9-3.8（m，2H）;4.59-3.0（m，7H）;2.4-2.2（m，1H）;2.02-1.95（m，1H）;1.29（d，3H，Me，J＝7.0Hz）;1.11（d，3H，Me，J＝7.0Hz）.

Product B:

1H NMR（D2O）:δ 7.4-7.3（m，6H）;7.25-7.15（m，4H）;4.5（t，1H）;4.3-4.3（m，2H）;4.05-3.2（m，5H）;3.45-2.9（m，8H）;2.24-2.2（m，1H）;2.0-1.9（m，1H）;1.29（d，3H，Me，J＝7.0Hz）;1.09（d，3H，Me，J＝7.0Hz）.

实施例266

[3-S-[4R-[1（S＊），[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[（2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇（A）

按照实施例265的步骤，使用0.308g得自实施例192产物、0.141g得自实施例263产物、9ml0.1M磷酸二氢钠缓冲液（pH7.0）和3ml二噁烷，制备标题化合物，得0.135g产物A和0.051g[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-1-[N-L-亮氨酸基-L-亮氨酸基）氨基-3-硫代-D-苏型-戊五醇，为产物B。

Product A：

1H NMR（D2O）:δ 4.3-4.1（m，3H）;4.1-4.0（q，1H）;3.95-3.8（m，3H）;3.6-3.4（m，4H）;2.5-2.38（m，1H）;2.1-2.0（m，1H）;1.72-1.6（m，3H，CH2CH）;1.27（d，3H，Me，J＝7.0）.

Product B:

1H NMR（D2O）:δ 4.42-4.3（m，1H）;4.3（m，3H）;4.15-4.0（m，1H）;4.0-3.8（m，3H）;3.6-3.4（m，4H）;2.5-2.4（m，1H）;2.1-2.0（m，1H）;1.8-1.5（m，6H）;1.27（d，3H，Me，J＝7.0Hz）;1.18（d，3H，M3，J＝7.0）;1.0-0.8（m，12H，4Me）.

制备实例192的产物的另外的方法即，[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-1-氨基-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇的另一个更替的可供选择的方法，在实施例267-272中说明。

实施例267

2-脱氧-D-赤型-戊五醇

在无水条件下并用氩气冲洗，将30.0g2-脱氧-D-核糖溶于1L乙醇中。室温分批加入7g硼氢化钠。搅拌反应物1-2小时，直至所有的气泡消失。用25ml冰醋酸酸化该混合物，再继续搅拌30分钟。使用180mlDowex 50W-X8（H+型）树脂（50-100目）和乙醇对溶液进行色谱层析。真空浓缩滤液得40.0g稠厚油状物。

MS（EI）：m/z 119（M+-OH）。

实施例268

1，4-脱水-2-脱氧-D-赤型-戊五醇

向40.0g得自实施例267产物中加入500ml2N盐酸。在一油浴中在95℃加热该混合物72小时。过滤反应物，真空浓缩滤液，得23.4g油状物。通过库氏蒸馏（0.4-0.3mmHg，110-120℃）纯化该油状物，得14.05g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.25（m，1H）;4.0（m，2H）;3.8（m，1H）;3.7（bs，1H，OH）;3.6（m，2H）;3.5（bs，1H，OH）;2.1（m，1H）;1.9（m，1H）.

实施例269

5-三氟甲磺酸1，4-脱水-2-脱氧-D-赤型-戊五酯

在氩气下，向于75ml二氯甲烷中8.4ml三氟甲磺酸酐的一20℃溶液中滴加于25ml二氯甲烷中5.9g得自实施例268产物和4.05ml吡啶的溶液。在滴加期间将温度保持在-10℃。通过tlc监测反应进程。过滤反应物，真空浓缩滤液，得一油状残余物。通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得7.03g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.8（bs，1H）;4.48-4.6（m，2H）;4.3-4.4（m，1H）;3.95-4.1（m，3H）;2.1-2.21（m，1H）;1.92-2.02（m，1H）.

实施例270

1，4-脱水-5-叠氮基-2，5-二脱氧-D-赤型-戊五醇

于氩气下在-20℃，搅拌含7.0g得自实施例269产物、53ml二氯甲烷和8.75正一四丁基铵叠氮化物的混的2小时。真空浓缩反应混合物，色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化得3.22g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.22-4.3（m，1H）;3.92-4.1（m，2H）;3.85-3.9（m，1H）;3.3-3.5（m，2H）;2.1-2.25（m，2H）;1.0-2.0（m，1H）.

实施例271

3-三氟甲磺酸1，4-脱水-5-叠氮基-2，5-二脱氧-D-赤型-戊五酯

按照实施例269的步骤，使用溶于28ml二氯甲烷中3.2g得自实施例270产物、溶于57ml二氯甲烷中4.14ml三氟甲磺酸酐和2.0ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）后得4.84g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.25（m，1H）;4.12-4.20（m，2H）;3.85-3.93（m，1H）;3.40-3.51（m，1H）;3.29-3.4（m，1H）;2.2-2.35（m，2H）.

实施例272

3-乙酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五酯

向于120ml乙腈中4.84g得自实施例271产物的0℃溶液中一次加入2.21g硫代乙酸钾。0℃搅拌反应物35分钟，真空浓缩，色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化之，得2.63g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.2-4.3（m，1H）;4.1-4.19（q，1H）;4.0-4.08（m，1H）;3.8-3.88（q，1H）;3.3-3.4（m，2H）;2.35-2.25（m，1H）;2.36（s，3H，SAc）;1.9-2.05（m，1H）.

制备实施例192的步骤，即[R-[4α，5β，6β（R＊）]-1-氨基-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇，自此与实施例190-192所述的实验例190-192所述的实验相同。

实施例273

[R-（R＊，R＊）]-5-己烯-1，2，3-三醇

按照J.Am.Chem.Soc.，1985，107（26），8186-8190所述的方法，在溶剂的回流温度加热于300ml1：1 THF：2N盐酸中11g[R-（R＊，R＊）]-2，2-二甲基-α-2-丙烯基-1，3-二氧戊烷-4-甲醇的溶液2小时。加入氯仿，分层。用氯仿再萃取水层2X。用碳酸钾中和水层，用80%氯仿/异丙醇彻底萃取。真空浓缩分并的有机层，得7.51g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.89（m，1H）;5.18（m，2H）;3.76（m，3H）;3.60（m，1H）;2.40（m，5H，3（OH）+2H）.

实施例274

[R-（R＊，R＊）]-1-[[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]氧]-5-己烯-2，3-二醇

用5.29g咪唑和16.77g叔丁基二苯基甲硅烷氯化物处理于120ml5：1无水二氯甲烷/N，N-二甲基甲硅胺中7.33g得自实施例273产物的0℃溶液。将反应混合物升温至室温，剧烈搅拌16小时，用二乙醚稀释，过滤。浓缩滤液，通过色谱层析（硅胶：0-50%乙酸乙酯/己烷）纯化之，得15g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.67（m，4H）;7.42（m，6H）;5.82（m，1H）;5.10（m，2H）;3.84-3.70（m，3H）;3.58（m，1H）;2.29（t，1H，J＝7.1Hz）;1.07（s，9H，t-bu）.

IR（neat）:3430，3072，2957，1650，1595，1472，1428 cm-1.

实施例275

2，5-脱水-4，6-二脱氧-1-氧-[（1，1-二甲乙基）-二苯基甲硅烷基]-6-碘代-D- 阿拉伯糖基-己糖醇

用4.99g碳酸氢钠和15.07g碘处理于200ml3：1二乙醚/水中14.67g得自实施例274产物的0℃溶液。室温剧烈搅拌反应混合物，用15ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，反应混合物用100ml水稀释，用二乙醚萃取，干燥，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：0-10%乙酸乙酯/己烷）纯化，得15.0g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.74-7.64（m，4H）;7.46-7.36（m，6H）;4.62（t，1H，J＝4Hz）;4.32（m，1H）;4.10（m，1H）;3.98（m，2H）;3.29（dd，2H，J＝5.7，1.4Hz）;2.25（m，1H）;1.83（dt，1H）;1.12（s，9H，t-Bu）.

IR（neat）：3458，3071，2956，1472，1428 cm-1.

MS（CI）:m/z 514（M+NH4）+。

实施例276

2，5-脱水-6-叠氮基-4，6-二脱氧-1-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-D-阿拉伯糖基-己糖醇

在氩气下，使用0.986g叠氮化锂处理于10ml无水N，N-二甲基甲酰胺中5.0g得自实施例275产物的溶液。在80℃搅拌该混合物1小时后，接着在室温搅拌18小时。反应物用水稀释，用二乙醚萃取，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：5-50%乙酸乙酯/己烷）纯化之，得4.0g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.70（m，4H）;7.42（m，6H）;4.62（m，1H）;4.50（m，1H）;4.02（m，3H）;3.80-3.50（m，2H）;3.22（dd，1H）;2.09（m，1H）;1.94（m，1H）;1.50（s，9H，t-Bu）.

IR（neat）:2956，2101 cm-1.

MS（CI）:m/z 429（M+NH4）+.

实施例277

3-甲磺酸2，5-脱水-6-叠氮基-4，6-二脱氧-1-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-D-阿拉伯糖基-己糖酯

在氩气下，向于20ml无水二氯甲烷中3.78g得自实施例276产物的0℃溶液中滴加1.02g三乙胺和1.16g甲磺酰氯。搅拌反应混合物3小时，用水稀释，用二乙醚萃取，真空浓缩，色谱层析（硅胶：0-50%酸乙酯/己烷）纯化之，得4.30g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.68（m，4H）;7.41（m，6H）;5.36（m，1H）;4.43（m，1H）;4.18（m，1H）;3.88（m，2H）;3.54（dd，1H，J＝13.0，3.5Hz）;3.19（dd，1H，J＝13.0，4.5Hz）;2.73（s，3H，OSO2Me）;2.48（m，1H）;2.18（m，1H）;1.08（s，9H，t-Bu）.

IR（neat）:2956，2101 cm-1.

MS（CI）:430（M++H-N2）.

实施例278

4-乙酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-6-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖酯

在溶剂的回流温度下加热含3.78g得自实施例277产物、1.76g硫代乙酸钾、6.12g18-冠醚-6和25ml乙腈的溶液3小时。反应物用水稀释，用二乙醚萃取，真空浓缩，通过色谱层析纯化得2.209g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.70（m，4H）;7.40（m，6H）;4.33（m，1H）;4.13（m，1H）;4.0（m，1H）;3.83-3.70（m，2H）， 3.45-3.25（m，3H）;2.60（m，1H）;2.32（s，3H，SAc）;1.77（m，1H）;1.05（s，9H，t-Bu）。

IR（neat）：2957，2100，1696，1113 cm-1.

MS（CI）:m/z 488（M+NH4）+.

实施例279

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

在氩气下，剧烈搅拌含2.21g得自实施例278的产物和20ml1：3.3  49%含水氟化氢/乙腈的混合物，经6小时使其缓慢升温至室温。将反应混合物缓慢加入至100ml饱和碳酸氢钠中。出气泡结束后，加入乙酸乙酯，分层。真空浓缩有机层，通过色谱层析（硅胶：5-50%乙酸乙酯/己烷）纯化之，得0.664g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.40（m，1H）;3.92（m，2H）;3.80（m，1H）;3.62（m，1H）;3.45（m，1H）;3.30（m，1H）;2.50（m，1H）;2.35（s，3H，COCH3）;2.00（br s，1H，OH）;1.85（m，1H）.

IR（neat）:3471，2925，2101，1693cm-1.

MS（CI）:249（M+NH4）+.

实施例280

2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

于氩气下，向于5ml无水THF中1.1g得自实施例279产物的0℃溶液中滴加1.3ml4.37M甲醇钠溶液。搅拌反应物1小时，用饱和氯化铵淬灭，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.752g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.24（m，1H）;3.90（dd，1H，J＝12 and 3Hz）;3.80-3.70（m，2H）;3.46（dd，1H，J＝13，3.7Hz）;3.3（m，2H）;2.52（m，1H）;1.97（br s，1H，OH）;1.80（m，1H）;1.66（d，1H，SH，J＝8.1Hz）.

MS（CI）:m/z 207（M+NH4）+.

实施例281

4-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-2，5-脱水-1-叠氮基-1，3-二脱氧-4-S-[[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

在氩气下，使用0.462g亨氏碱滴加处理含0.752g得自实施例280产物、2.10g得自实施例15产物和13ml无水乙腈的0℃混合物。搅拌反应物5分钟，同时使之升温至室温。真空浓缩反应物，经色谱层析纯化得0.752g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H，J＝8.7Hz）;7.65（d，2H，J＝8.7Hz）;5.51（d，1H）;5.22（d，1H）;4.27（m，3H）;4.0-3.70（m，3H）;3.60（m，1H）;3.45（m，1H）;3.30（m，2H）;2.70（br s，1H）;2.50（m，2H）;2.05（m，1H）;1.85（m，1H）;1.35（d，3H）;1.28（d，3H）.

IR（KBr）：3449，2971，2102，1767，1709cm-1.

MS（FAB）：m/z 534（M++H）.

实施例282

4-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-2，5-脱水-1-叠氮基-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，3-二脱氧-D-阿拉伯糖基-己糖醇

在42psi氢气在帕尔装置中，对含于10ml二噁烷：0.1M磷酸二氢钠缓冲液pH7.0（8:2）中0.20g得自实施例281产物和0.060g10%钯/碳的浆料进行氢化3小时。过滤混合物，真空浓缩，色谱层板（反相板：5%乙醇/水）纯化得0.123g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.35（m，1H）;4.19（m，2H）;3.95（m，1H）;3.70（dd，1H）;3.65-3.50（m，3H）;3.48-3.32（m，2H）;3.15（m，1H）;2.68（m，1H）;1.74（m，1H）;1.24（d，3H）;1.15（d，3H）。

IR（KBr）:3403，3027，2969，2104，1751，1598 cm-1。

MS（FAB）：m/z 373（M+）.

实施例283

1-氨基-2，5-脱水-1，3-二脱氧-6-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-D-阿拉伯糖基-己糖醇

将含3.78g得自实施例276产物、0.562g10%钯/碳和50mlTHF的搅成淤浆盛装在氢气的球形瓶中氢化1小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩得3.4g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.72（m，4H）;7.45（m，6H）;4.58（br s，1H）;4.27（m，1H）;4.13（m，1H）;3.97（s，2H）;2.82（dd，1H，J＝13，3.7Hz）;2.64（dd，1H，J＝13，6.8Hz）;2.05（m，1H）;1.80（m，1H）;1.08（s，9H，t-Bu）.

IR（neat）:3366，2955，1589，1472，1112 cm-1.

MS（CI）:m/z 386.6（M++H）.

实施例284

2，5-脱氢-1，3-二脱氧-6-氧- [（1，1-二甲乙基）-二苯基甲硅烷基]-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基-D-阿拉伯糖基-己糖醇

在0℃氩气下，用2.11g氯甲酸对-硝基苄酯处理含3.15g得自实施例283产物、1.35g碳酸钾和15mlTHF的浆料，在0℃剧烈搅拌反应物4小时。反应混合物用100ml水稀释，用3×100ml乙酸乙酯萃取，干燥，真空浓缩，经色谱层析（硅胶：5-15%乙酸乙酯/己烷）纯化得3.49g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.20（d，2H，J＝8.7Hz）;7.68（m，4H）;7.50（d，2H，J＝8.7Hz）;7.42（m，6H）;5.62（br s，1H，NH）;5.20（s，2H）;4.60（m，1H）;4.15（m，1H）;3.96（m，2H）;3.50（m，1H）;3.30（m，1H）;3.12（m，1H）;2.10（m，1H）;1.80（m，1H）;1.08（s，9H，t-Bu）.

MS（CI）:m/z 565（M++H）.

实施例285

4-甲磺酸2，5-脱水-1，3-二脱氧-6-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]氨基]-D-阿拉伯糖基-己糖酯

按照实施例277的步骤，使用3.39g得自实施例284的产物、0.57ml甲磺酰氯、1.03ml三乙胺和30ml二氯甲烷，制备标题化合物，经色谱层析后得3.09g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H，J＝8.7Hz）;7.66（m，4H）;7.50（d，2H，J＝8.7Hz）;7.42（m，6H）;5.32（m，1H）;5.20（s，2H）;5.10（m，1H）;4.33（m，1H）;4.13（m，1H）;3.85（dd，1H，J＝6.7，3.3Hz）;3.43（m，1H）;3.20（m，1H）;2.93（s，3H，OSO2Me）;2.47（m，1H）;1.95（m，1H）;1.08（s，9H，t-Bu）.

IR（neat）：3413，3342，2933，1726，1522cm-1.

MS（CI）:m/z 548（M++H-SO2Me）.

Calc′d for C31H38O9N2SSi:

C＝57.31;H＝5.77;N＝4.46;S＝5.10

Found:C＝57.45;H＝5.91;N＝4.11;S＝4.88

实施例286

4-乙酸2，5-脱水-1，3-二脱氧-6-氧-[（1，1-二甲乙基）二苯基甲硅烷基]-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖酯

按照实施例278的步骤，使用3.0g得自实施例85的产物、1.07g硫代乙酸钾、2.5g18-冠醚-6和15ml乙腈，制备标题化合物，经色谱层析后得2.61g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.7Hz）;7.70（m，4H）;7.50（d，2H，J＝8.7Hz）;7.40（m，6H）;5.22（s，2H）;5.17（br s，1H）;4.19（m，1H）;4.08（m，1H）;3.95（m，1H）;3.75（m，2H）;m，2H）;3.45（m，1H）;3.24（m，1H）;2.55（m，1H）;2.41（s，3H，SAc）;1.64（m，1H）;1.06（s，9H，t-Bu）.

MS（CI）:m/z 566（M++H-C（CH3）3）.

实施例287

4-乙酸2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖酯

按照实施例279的步骤，使用2.51g得自实施例322产物和20ml3：1乙腈：48%含水氟化氢，经色谱层析后得1.35g所需产 物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.7Hz）;7.53（d，2H，J＝8.7Hz）;5.30（br t，1H，NH）;5.20（s，2H）;4.22（m，1H）;3.86（m，2H）;3.76（dd，1H，J＝13，2.5Hz）;3.60（dd，1H，J＝12，4.0Hz）;3.46（m，1H）;3.38（m，1H）;3.24（m，1H）;2.50（m，1H）;2.35（s，3H，SAc）;2.16（br s，1H，OH）;1.68（m，1H）.

IR（KBr）:3340，2935，1722，1696，1607，1521cm-1.

MS（CI）:m/z 385.5（M++H）.

实施例288

2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

按照实施例127的步骤，使用0.625g得自实施例278的产物、0.85ml4N氢氧化钠和3mlTHF，制备标题化合物，经色谱层板后得0.440g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H，J＝8.7Hz）;7.50（d，2HJ＝8.7Hz）;5.54（br t，1H，NH）;5.20（s，2H）;4.13（m，1H）;3.85（dd，1H，J＝12 and 2Hz）：3.78-3.65（m，2H）;3.50（m，1H）;3.27（m，2H）;2.53（p，1H，J＝6.0Hz）;1.63（m，1H）;1.62（d，1H，SH，J＝2.0Hz）.

IR（KBr）:3460，3315，2922，2553，1700，1607，1554 cm-1.

实施例289

[4-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]-2，5-脱水-1，3-二脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基） -4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

按照实施例17的步骤，使用0.440g得自实施例324的产物、0.764g得自实施例15的产物、0.22ml亨氏碱和4.3ml乙腈，制备标题化合物，经色谱层析后得0.593g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H，J＝8.7Hz）;8.22（d，2H，J＝8.7Hz）;7.66（d，2H，J＝8.7Hz）;7.52（d，2H，J＝8.7Hz）;5.52（d，1H，J＝13.8Hz）;5.22（d，1H，J＝13.8Hz）;5.21（s，2H）;4.25（m，3H）;3.84（m，2H）;3.67-3.40（m，4H）;3.30-3.20（m，2H）;2.53（m，1H）;1.7（m，1H）;1.34（d，3H，J＝7.3Hz）;1.25（d，3H，J＝7.3Hz）.

MS（FAB）:m/z 687（M++H）.

实施例290

[4-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]-1-氨基-2，5-脱水-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-D-阿拉伯糖基-己糖醇

按照实施例192的步骤，使用0.563g得自实施例325的产物、0.140g10%钯/碳和二噁烷：0.1M磷酸二氢钠缓冲液pH7.0（15ml：5ml），制备标题化合物，经色谱层析后得0.050g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.36（m，1H）;4.21（m，2H）;3.95（m，1H）;3.78-3.50（m，3H）;3.40（m，2H）;3.18（m，2H）;2.68（m，1H）; 1.72（m，1H）;1.24（d，3H，J＝6.4Hz）;1.60（d，3H，J＝7.2Hz）.

IR（KBr）:3408，3347，2967，1752，1622，1586，1147cm-1.

MS（FAB）:m/z （MB+NaCl） 395（M+Na） and 417（M+2Na-H）.

实施例291

[3S-[3α，3（R＊），4α]]-[1-甲基-2-氧代-2-[[[四氢-4-[[（4-甲氧苯基）甲基]硫代]-3-呋喃基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

在氩气下，剧烈搅拌含0.455g得自实施例200产物、0.578g得自实施例258产物、0.516g1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）和4ml二氯甲烷的室温混合物6小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，干燥，真空浓缩，得0.90g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.20（d，2H，J＝8.7Hz）;7.50（d，2H，J＝8.7Hz）;7.20（d，2H，J＝8.7Hz）;6.8（d，2H，J＝8.7Hz）;6.45（br s，1H，NH）;5.60（br s，1H，NH）;5.25（s，2H，CH2ArNO2）:4.20（m，1H）;4.00（t，1H）;3.90（t，1H）;3.80（s，3H，ArOMe）;3.68（s，2H，CH2ArOMe）;3.50（m，2H）;3.26（m，2H）;2.80（m，1H）;2.25（m，1H）;1.40（m，3H，CH3）.

实施例292

[3S-[3α，3（R＊），4α]]-[1-甲基-2-氧代-2-[[[四氢-4-巯基-3-呋喃基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例202的步骤，使用0.90g得自实施例291产物、0.915g三氟乙酸汞、0.386g茴香醚和27ml80%乙酸，制备标题化合物，得0.60g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.38（br s 1H，NH）;5.45（br s，1H，NH）;5.20（s，2H，CH2ArNO2）;4.20（m，2H）;4.00（dd，1H，J＝8.8，7.9Hz）;3.60-3.40（m，4H）;3.03（t，1H，J＝7.4Hz）;2.28（m，1H）;1.73（d，1H，SH）;1.41（d，3H，J＝7.0Hz）.

IR（KBr）:3298，2975，2544，1690，1651，1540 cm-1.

MS（CI）:m/z 384（M++H）.

实施例293

[4R-3[3S＊，4S＊，（S＊）]，4α，5β，6β（R＊）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-4-[[[2-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-1-氧丙基]氨基]甲基-3-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.576g得自实施例292产物、0.893g得自实施例15的产物、0.194g亨氏碱和5ml乙腈，制备标题化合物，得0.950g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H，J＝8.7Hz）;8.20（d，2H，J＝8.7Hz）;7.65（d，2H，J＝8.7Hz）;7.49（d，2H，J＝8.7Hz）;6.55（br s，1H，NH）;6.44（br s，1H，NH）;5.50（dd，1H）;5.22（dd，1H）;5.19（s，4H，CH2ArNO2）;4.35-4.2（m，3H）;3.95（m，1H）;3.70-3.40（m，6H）;3.29（m，1H）;2.42-2.26（m，2H）;1.39（t，6H，2xCH3）;1.26（d，3H，CH3）.

IR（KBr）:2973，2935，2873，1770，1716，1670，1521 cm-1.

MS（FAB）:m/z（MB+NaCl），728（M++H）;750（M++Na）.

实施例294

[4R-[3[3S＊，4S＊（S）]，4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[4[[2-氨基-1-氧丙基）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（A）和[4R-[3[3R＊，4E＊（S＊）]，4α，5β，6β（R＊）]]-3-[[4[[2-氨基-1-氧丙基）氨基]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（B）

按照实施例192的步骤，使用0.90g得自实施例293产物、0.270g10%钯/碳和30ml4:1二噁烷：0.1M磷酸氢钠缓冲液在42psi氢气下制备标题化合物，所得粗品混合物经色谱层析后得0.074g产物A和0.095g产物B。

Product A：

1H NMR（D2O）:δ 4.24（m，3H）;4.00（m，2H）;3.66（m，1H）;3.60（m，2H）;3.41（m，1H）;3.31（m，3H）;2.40（m，1H）;1.43（d，3H）;1.25（d，3H）;1.15（d，3H）.

IR（KBr）:3350，3260，3087，2965，1750，1677，1584 cm-1.

MS（FAB）：m/z （MB+NaCl） 414（M++H）;436（M++Na）.

Product B:

1H NMR（D2O）:δ 4.20（m，3H）;4.10（m，1H）;3.90（m，1H）;3.75（m，1H）;3.55（m，2H）;3.40-3.25（m4H）;2.35（m，1H）;1.46（m，3H）;1.25（d，3H）;1.17（d，3H）。

IR（KBr）:3374，3089，2967，1750，1677，1583 cm-1.

MS（FAB）:m/z （MB+NaCl） 414（M++H）;436（M++Na）.

实施例295

N-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-L-缬氨酸

按照实施例255的步骤，使用14.73g得自实施例254产物、5.42gL-缬氨酸、12.75ml三乙胺和556ml4：1乙醇：水，制备标题化合物，经色谱层析后得4.89g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.51（d，2H）;5.32（d，1H）;5.22（d，2H）;4.4-4.3（m，1H）;2.35-2.15（m，1H）;1.02（d，3H，Me）;0.95（d，3H，Me）.

Calculated for C13H16N2O6：

C＝52.70;H＝5.44;N＝9.46

Found:

C＝52.44;H＝5.64;N＝9.18

实施例296

（S）-[1-[[（2，5-二氧代-1-吡咯烷基）氧代]羰基-2-甲丙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例256的步骤，在氩气下向4.89g得自实施例295产物和72ml二噁烷的室温溶液中加入于19ml二噁烷中的2.09gN-羟基琥珀酰亚胺和3.76g1，3-二环己基碳化二亚胺。生成混悬液，搅拌该混合物过夜。过滤反应物，将滤液真空浓缩至一稠厚油状物。自75%乙酸乙酯/己烷中重结晶得4.88g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H）;7.52（d，2H）;5.38（d，1H）;5.23（d，2H）;4.7-4.6（m，1H）;2.86（s，4H）;2.4-2.3（m，1H）;1.1（d，3H，Me）;1.06（d，3H，Me）.

Calculated for C17H20N3O8:

C＝51.78;H＝5.11;N＝10.66

Found:

C＝51.99;N＝4.94;N＝10.66.

实施例297

N-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-L-异亮氨酸

按照实施例255的步骤，使用14.73g得自实施例254产物、6.07gL-异亮氨酸、12.73ml三乙胺和556ml4：1乙醇：水，制备标题化合物，得3.52g所需产物。

Calculated for C14H18N2O6:

C＝54.19;H＝5.85;N＝9.03

Found:

C＝54.27;H＝5.85;N＝8.81

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.51（d，2H）;5.31（d，1H）;5.21（d，2H）;4.45-4.35（m，1H）;2.0-1.9（m，1H）;1.55-1.4（m，1H）;1.3-1.15（m，1H）;0.99（d，3H，Me）;0.95（t，3H，Me）.

实施例298

[S-（R＊，R＊）]-[1-[[（2，5-二氧代-1-吡咯烷基）氧代]羰基]-2-甲丁基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例256的步骤，使用3.52g得自实施例297产物、1.50gN-羟基琥珀酰亚胺、2.70g1，3-二环己基碳化二亚胺和14ml二噁烷，制备标题化合物，得1.75g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.52（d，2H）;5.4-5.2（m，3H）;4.74-4.68（m，1H）;2.86（s，4H）;2.1-2.0（m，1H）;1.7-1.5（m，1H）;1.4-1.2（m，1H）;1.07（d，3H，Me），0.98（t，3H，Me）.

实施例299

2，5：3，4-二脱水-D-核糖二甲基乙缩醛

在回流温度将含50.0g得自实施例170产物、500ml无水甲醇和20ml三氟乙酸的溶液加热36小时。反应的进程用薄层层析监测。边搅拌边将反应混合物冷却至5-10℃，分批加入50g碳酸钠。在60℃加热反应物5小时，过滤，将滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷萃取，真空浓缩，得14g黄色油状物。通过蒸馏（74-75℃，2，5mmHg）纯化油状物，得9.7所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.31（d，1H）;4.10（d，1H）;4.0（d，1H）;3.87-3.79（m，3H）;3.48（s，3H）;3.46（s，3H）.

实施例300

2，5-脱水-4-脱氧-D-赤型戊糖二甲基乙缩醛

向于55ml无水THF16.9g得自实施例299产物的0℃溶液中经30分钟滴加110.0ml1.0M氢化锂铝的THF溶液。在80℃油溶中加热反应混合物1小时，用冰浴冷却，经1小时分批加入18.37gNa2SO4，12H2O。混合物经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩得13.05g 所需产物，为一油状物，冷却后固化。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.32（m，1H）;4.25（d，1H）;3.98（dd，2H）;3.75（m，1H）;3.44（s，3H，OMe）;3.42（s，3H，OMe）;2.4（brs，1H，OH）;2.2-2.1（m，1H）;2.0-1.8（m，1H）.

实施例301

2，5-脱水-4-脱氧-D-赤型-戊五醇

在室温下向于180ml乙腈中12.0g得自实施例300产物的混合物中滴加含12ml水和48ml三氟乙酸的混合物。室温搅拌混合物过夜，真空浓缩得的20g。加入240mlTHF，反应混合物用碳酸氢钠溶液中和。将溶液过滤，干燥，浓缩得20g醛，立即被使用。

将上述12.0g醛溶于450ml乙醇，混合物用氩气冲洗。分批加入2.79g硼氢化钠，室温搅拌反应物2小时。滴加入5ml水，继续搅拌1小时。真空浓缩反应混合物得一油状物。通过硅胶快速柱层析（10%甲醇/乙酸乙酯）纯化油状物，得3.40g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.34-4.29（m，1H）;4.02-3.97（m，2H）;3.84-3.8（m，1H）;3.76-3.6（m，2H）;2.2-2.1（m，1H）;2.0-1.9（m，1H）;1.86（brs，2H，OH）.

实施例302

（S）-2-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-丁酸

按照实施例255的步骤，使用29.46g得自实施例254产物、9.5gL-2-氨基丁酸、25.5ml三乙胺和1112ml4:1乙醇/水，制备标题化合物，经色谱层析后得21.2g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.5Hz）;7.52（d，2H，J＝8.5Hz）;5.35（d，1H）;5.25（s，2H）;4.7（m，1H）;2.1-2.0（m，1H）;2.0-1.9（m，1H）;1.1（t，1H，Me）.

实施例303

（S）-[1-[[（2，5-二氧代-1-吡咯烷基）氧羰基]丙基]氨基甲酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例256的步骤，使用于314ml二鎓烷中21.2g得自实施例302产物、9.10gN-羟基琥珀酰亚胺、于83ml二噁烷中16.3g1，3-二环己基碳化二亚胺，制备标题化合物，得17.5g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H，J＝8.5Hz）;7.52（d，2H，J＝8.5Hz）;5.35（d，1H，NH）;5.24（d，2H，J＝4.7Hz）;4.7（m，1H，CH）;2.1-1.9（m，2H）;1.1（t，3H，Me）.

实施例304

[4R-[3（2S＊），4α，5β，6β（R＊）]]-1-[（2-氨基-1-氧丁基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例257的步骤，向于10mlpH7  0.1M磷酸二氢钠缓冲液中0.342g得自实施例192产物中加入1N氢氧化钠，使pH达8.5。向此混合物中加入于二噁烷中0.379g得自实施例303产物;用1N氢氧化钠将pH保持在pH8.5。室温搅拌反应混合物1小时。加入0.120g10%钯/碳，在帕尔装置在48psi氢下将反应物还原3小时。将混合物过滤，将滤液真空浓缩至较小体积。残余物用乙酸乙酯萃取，经色谱层析（反相板：5%含水乙醇）纯化得0.10g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.3-4.1（m，3H）;4.15-4.02（m，1H）;4.0-3.7（m，3H）;3.6-3.4（m，4H）;2.55-2.4（m，1H）;2.15-2.0（m，1H）;1.98-1.8（m，2H）;1.28（d，3H，Me，J＝5.95Hz）;1.19（d，3H，Me，J＝6.94Hz）;0.96（t，3H，Me，J＝7.2Hz）.

实施例305

[3-S[4R-[1-（S＊），4α，5β，6β（R＊）]]]-1-[（2-氨基-3-甲基-1-氧戊基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例257的步骤，使用于6mlpH7.00.1M磷酸二氢钠缓冲液中0.20g得自实施例192产物、于6ml二噁烷中0.253g得自实施例296产物和0.060g10%钯/碳，制备标题化合物前将pH调节至7.4。通过色谱层析（反相板：20%乙腈/水）纯化残余物，得0.045g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.3-4.2（m，3H）;4.1-4.0（m，1H）;3.95-3.8（m，2H）;3.65（d，1H）;3.58-3.4（m，4H）;2.5-2.4（m，1H）;2.2-2.0（m，2H）;1.27（d，3H，Me）;1.18（d，3H，Me）;0.99（d，6H，2Me）.

实施例306

[3-S[4R-[1（S＊，S＊），4α，5β，6β（R＊）]]]-1-[（2-氨基-3-甲基-1-氧戊基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例257的步骤，使用于10mlpH70.1M磷酸二氢钠缓冲液中0.342g得自实施例192产物、于7ml二噁烷中0.407g得自实施例299产物、制备标题化合物，经色谱层析（反相板：25%乙腈/水）后得一油状物。将该油状物与0.10g10%钯/碳、10mlpH7  0.1M磷酸二氢钠缓冲液和5ml二噁烷混合。在帕尔装置在47psi氢气下将该溶液还原3小时。过滤反应混合物，滤液真空浓缩至一较小体积，通过色谱层析（反相析：25%乙腈/水）纯化得0.090所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.25（m，3H）;4.08（q，1H）;3.9（m，2H）;3.65（d，1H）;3.6-3.4（m，4H）;3.32（s，1H）;2.45（m，1H）;2.05（m，1H）;1.88（m，1H）;1.5（m，1H）;1.29（d，3H，Me）;1.18（d，3H，Me）;0.98（d，3H，Me）;0.90（t，3H，Me）.

实施例307

1-三氟甲磺酸2，5-脱水-4-脱氧-D-赤型-戊五酯

在氩气下，向于15ml无水二氯甲烷中的1.68ml三氟甲磺酸酐的-20℃溶液中滴加入于5ml无水二氯甲烷和0.81ml吡啶中1.98g得自实施例301产物的溶液。在加入醇的过程中将温度保持在-20℃。加毕经tlc发现无起始物存在。真空浓缩混合物，经色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.693g双三氟甲磺酸酯和1.64g所需的单三氟甲磺酸酯。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.5（m，2H）;4.3（m，2H）;3.95（m，3H）;2.98（brs，1H，OH）;2.1-2.0（m，1H）;1.95-1.85（m，1H）.

实施例308

2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-D-赤型-戊五醇

向于12ml二氯甲烷中1.64g得自实施例307产物的0℃溶液中加入于12ml二氯甲烷中的2.11g四丁基铵叠氮化物溶液。室温搅拌该反应物过夜。真空浓缩该混合物，经色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.611g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.18（m，1H）;4.0-3.85（m，2H）;3.85-3.8（m，1H）;3.75-3.6（brs，1H）;3.4-3.2（m，2H）;2.2-2.05（m，1H）;1.95-1.8（m，1H）.

实施例309

3-三氟甲磺酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-D-赤型-戊五酯

按照实施例307的步骤，使用于6ml二氯甲烷中0.6115g得自实施例308产物、于11ml甲烷中1.29ml三氟甲磺酸酐和0.38ml吡啶，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）后得0.952g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.3（m，1H）;4.3-4.0（m，2H）;4.0-3.8（m，1H）;3.6-3.15（m，2H）;2.4-2.2（m，2H）.

实施例310

3-乙酸2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-硫代-L-苏型-戊五酯

氩气下，向于25ml乙腈中0.952g得自实施例309产物的冰冷溶液中加入0.435g硫代乙酸钾。搅拌该冷溶液1小时，真空浓缩，经色谱层板（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.465g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.2-4.12（m，1H）;4.1-4.05（m，1H）;4.0-3.9（m，1H）;3.8-3.7（1，1H）;3.3-3.2（m，2H）;2.45-2.3（m，1H）;2.29（s，3H，Me）;1.95-1.85（m，1H）.

实施例311

2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例16的步骤，使用0.465g得自实施例310产物、0.56ml25%（wt.）甲醇钠/甲醇和7mlTHF制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：乙酸乙酯）后得0.319g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.0（m，2H）;3.78（m，1H）;3.42（m，3H）;2.4（m，1H）;1.95（m，1H）;1.58（d，1H，SH）.

实施例312

3[3-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]-2，5-脱水-1-叠氮基-1，4-二脱氧-3-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-3-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用于5ml乙腈中0.319g得自实施例311产物、于10ml乙腈中0.954g实施例15产物和0.3ml亨氏碱，制备标题化合物，经色谱层板（硅胶：乙酸乙酯）后得0.486g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.12（d，2H，ArH，J＝8.7Hz）;7.57（d，2H，ArH，J＝8.7Hz）;5.43（d，1H，benzylic H，J＝13.7Hz）;5.14（d，1H，benzylic H，J＝13.7Hz）;4.25-4.1（m，2H）;4.1-3.95（m，2H）;3.8-3.7（m，2H）;3.5-3.2（m，4H）;2.78（brs，1H，OH）;2.48-2.35（m，1H）;2.0-1.88（m，1H）;1.26（d，3H，Me，J＝6.2Hz）;1.2（d，3H，Me，J＝7.1Hz）.

实施例313

[3-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]] -1-氨基-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-基-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例192的步骤，使用0.486g得自实施例312产物、0.167g10%钯/碳、9.8ml  0.1M磷酸二氢钠缓冲液和13ml二噁烷，制备标题化合物，经色谱层析（反相板：5%无水乙醇）后得0.140g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.4-4.3（m，1H）;4.3-4.2（m，2H）;4.1-3.9（m，2H）;3.9-3.8（m，1H）;3.5-3.4（m，2H）;3.2-3.1（m，2H）;2.6-2.4（m，1H）;2.0-1.9（m，1H）;1.28（d，3H，Me，J＝7.2Hz）;1.22（m，3H，MeJ＝7.2Hz）.

实施例314

[3-[4R-[1（S＊），4α，5β，6β（R＊）]]]-1-[（2-氨基-1-氧代丙基）氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-基-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-L-苏型-戊五醇

按照实施例257的步骤，使用0.330g得自实施例313产物、0.352g得自实施例259的产物、9.6ml  0.1MPH7.0磷酸二氢钠缓冲液、7ml二噁烷和0.110g10%钯/碳（反相板：5%含水醇，2X）后得0.069g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.3-4.1（m，3H）;4.1-3.9（m，3H）;3.85-3.7（m，1H）;3.6-3.3（m，4H）;2.6-2.4（m，1H）;2.0-1.85（m，1H）;1.44（d，3H，Me，J＝6.8Hz）;1.27（d，3H，Me，J＝6.8Hz）;1.21（d，3H，Me，J＝7.0Hz）.

实施例315

碳酸1-氯代乙基环己酯

向溶于500g无水二氯甲烷的20g环己醇中加入18.4ml吡啶。在氩气冲气下冷却该溶液至-78℃，滴加入160ml无水二氯甲烷中24.2ml氯甲酸1-氯乙酯。加毕，使乳状反应混合物升温至室温。室温搅拌现已澄清的溶液2小时，将它倒入100ml冰/100ml饱和氯化钠的混合物中，分层，干燥有机层，真空浓缩得41.03g黄色油状产物。通过蒸馏（2.1mmHg，82℃）纯化该黄色油状物，得38.54g无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.5-6.4（q，1H，Cl-CH）;4.75-4.64（m，1H，C（＝0）-O-CH in ring）;1.83（d，3H，J＝5.8，Me）;1.23-2.02（m，10H）.

实施例316

甲酸1-溴乙基环己酯

在油浴中在90℃加热含10.33g得自实施例315产物、0.20g四丁基溴化铵和7.9ml三甲基甲硅烷基溴化物的混合物24小时。反应瓶装有22cm Vigreux 柱，常压下蒸馏和收集当它生成的三甲基甲硅烷基氢化物。24小时后，使用微弱真空从反应物中除去任何残余的三甲基甲硅烷基溴化物或三甲基甲硅烷基氯化物。通过蒸馏（87℃，1.5mmHg）纯化生成的油状物，得9.87g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.61（q，1H，BrCH）;4.69（m，1H）;2.03（d，3H，Me）;2.0-1.2（m，10H）.

实施例317

碳酸1-氯乙基对-硝基苯酯

按J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.2，p.321所述的步骤制备标题化合物。

向含27.8g对-硝基苯酚、160g吡啶和1L氯仿的冰冷混合物中滴加34g氯甲酸α-氯乙酯。1小时后，除去冰浴，室温搅拌反应物16小时。混合物用水、0.5%氢氧化钠和水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，得47.85g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 8.26（d，2H，ArH）;7.40（d，2H，ArH）;6.53（q，1H，CHCl）;1.93（d，3H，ArH）.

Calculated for C9H8NO5Cl:

C＝44.00;H＝3.30;N＝5.70;Cl＝14.45

Found:

C＝44.04;H＝3.40;N＝5.80;Cl＝14.45

实施例318

碳酸1-乙酰氧乙基对-硝基苯酯

向于250ml乙酸中10.0g得自实施例317产物的溶液中加入15.0g乙酸汞。室温搅拌该混合物22小时，真空浓缩，经色谱层板（硅胶：二氯甲烷-5%甲醇/二氯甲烷）纯化得7.5g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 1.62（d，3H，CHMe）;2.13（s，3H，OAc）;6.86（q，1H，CHOAc）;7.41（d，2H，ArH）;8.28（d，2H，ArH）.

实施例319

[3-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]-1-[[[1-（乙酰氧）乙氧基]羰基-2，5-脱水-3-S-[2-羧酸-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

将于10ml  0.1M磷酸二氢钠缓冲液（PH7.0）中0.342g得自实施例192产物的溶液的PH值调节至8.5。向其中加入于7ml二噁烷中0.269g得自实施例318产物的溶液，用1氢氧钠保持PH8.5 。室温搅拌混合物30分钟，真空浓缩，经色谱层板（反相板：20%乙腈/水）纯化，得0.081g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 6.76-6.73（m，1H）;4.3-4.2（m，3H）;4.15-4.05（q，1H）;4.0-3.88（m，2H）;3.55-3.35（m，4H）;2.55-2.4（m，1H）;2.15-2.05（m，1H）;2.11（s，3H，Ac）;1.49（d，3H，Me，J＝5.4Hz）;1.3（d，3H，Me，J＝6.2Hz）;1.21（d，3H，Me，J＝5.8Hz）.

实施例320

3-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]1-（乙酰氧）乙氧基]羰基]氨基]-2，5-脱水-3-S-[2-[[1-[[（环己氧）羰基]氧]乙氧基]羰基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

氩气下，将含于10mlN，N-二甲基甲酰胺中0.20g得自实施例319产物、于5mlN，N-二甲基甲酰胺中0.152g得自实施例316产物和0.110g碳酸氢钠的0℃溶液搅拌3.5小时。将反应混合物用真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机层真空浓缩，经色谱层析（硅胶：乙酸乙酯）后得0.077g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 6.8（q，1H，J＝5.4Hz）;6.74（q，1H，J＝5.3Hz）;4.7-4.5（m，1H）;5.3-5.1（m，1H）;4.2-3.15（m，10H）;2.5-1.1（27H）5Me:1.17（d），1.27（d），1.42（d），1.53（t），1.98（s） and 6CH2in multiplets.

实施例321

2，5-脱水-4-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-4-硫代-L-来苏糖二甲基乙缩醛

在0℃氩气下，向3.5mlTHF中加入0.168g氢化钠，随后加 入0.626g4-甲氧基-α-甲苯硫醇。搅拌该稠厚的混合物55分钟，期间使温度升至室温。将溶液再冷却至0℃，加入于2mlTHF中0.50g得自实施例299产物的溶液。室温搅拌该反应物过夜。冷却该混合物至0℃，用冰水淬灭，用二乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，经色谱层析（硅胶：25-50%乙酸乙酯/己烷）后得0.89g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.25（d，2H）;6.85（d，2H）;4.38（d，1H）;4.13（m，1H）;4.03（m，1H）;3.79（m，4H）;3.72-3.61（m，2H）;3.46（s，3H）;3.42（s，3H）;3.21-3.12（m，1H）;2.26（d，1H）.

实施例322

2，5-脱水-4-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-4-硫代-L-来苏糖

向于4ml二氯甲烷中0.340g得自实施例321产物的0℃溶液中加入含1ml三氟乙酸和0.266ml水的溶液。室温搅拌该反应物1小时，真空浓缩，用二氯甲烷萃取，用1g碳酸氢钠中和，过滤，真空浓缩，经色谱层析（硅胶：50-60%乙酸乙酯/己烷）后得0.222g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.67（d，1H）;7.21（d，2H）;6.86（d，2H）;4.36（t，1H）;4.34-4.28（m，1H）;4.2（d，1H）;3.89-3.84（m，1H）;3.80（s，3H）;3.67（s，2H）;3.12（m，1H）;1.85（brs，1H）.

实施例323

1，4-脱水-2-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-2-硫代-L-阿糖醇

氩气下，向于115ml纯乙醇中10.9g得自实施例322的室温溶液中加入1.57g硼氢化钠。室温搅拌该反应物1小时。边搅拌边 加滴加入水，真空浓缩该混合物。残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥，真空浓缩，经色谱层析（硅胶：50-75%乙酸乙酯/己烷）得7.68g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.25（d，2H）;6.86（d，2H）;4.06（m，2H）;3.82-3.65（m，9H）;3.11（m，1H）;2.0（brs，1H）;1.93（brs，1H）.

实施例324

5-（4-甲基苯磺酸）1，4-脱水-2-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-2-硫代-L-阿拉伯糖酯

于氩气下，向于10g吡啶中0.580g得自实施例323产物的0℃溶液中加入0.430g对-甲苯磺酰氯。室温搅拌反应物过夜。该混合物用水淬灭，用二乙醚萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。经色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.520g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.79（d，2H）;7.34（d，2H）;7.20（d，2H）;7.87（d，2H）;4.18（m，2H）;3.98（m，2H）;3.85（m，1H）;3.78（s，3H）;3.7（s，2H）;3.58（m，1H）;3.1（m，1H）;2.87（brs，1H）;2.43（s，3H）.

实施例325

1，4-脱水-5-叠氮基-5-脱氧-2-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-2-硫代-L-阿拉伯糖醇

在70℃搅拌含2.0g得自实施例324产物、0.460g叠氮化锂和2mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物65小时。真空浓缩该反应混合物。经色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.454g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.25（d，2H）;6.86（d，2H）;4.09-4.03（m，1H）;3.96（t，1H）;3.83-3.66（m，7H）;3.52-3.33（m，2H）;3.11（1，1H）;1.7（brs，1H）.

实施例326

1，4-脱水-5-脱氧-2-S-[（4-甲氧苯基）甲基]-5-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-2-硫代-L-阿拉伯糖醇

氩气下，向于4.2ml二氯甲烷中0.269g得自实施例325产物的0℃溶液中先后加入0.171g三乙胺和0.308g氯甲酸对＝硝基苄酯。在0℃搅拌反应物2小时，用二乙醚稀释，过滤，滤液真空浓缩。残余物经色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.425g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.21（d，2H）;7.49（d，2H）;7.23（d，2H）;6.85（d，2H）;5.24（m，1H）;5.20（s，2H）;4.06-4.01（q，1H）;3.85-3.79（q，1H）;3.78（s，3H）;3.78-3.62（m，4H）;3.45（m，1H）;2.05（brs，1H）.

实施例327

1，4-脱水-5-脱氧-5-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基-2-硫代-L-阿拉伯糖醇

按照实施例202的步骤，使用0.462g得自实施例326产物、12ml80%含水乙酸、0.187g茴香醚和0.443g三氟乙酸汞，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：50-80%乙酸乙酯/己烷）后得0.248g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.24-8.19（m，4H）;7.65（d，2H）;7.49（d，2H）;5.52-5.18（m，6H）;4.29-4.24（m，2H）;3.95（t，1H）;3.79-3.70（m，4H）;3.49-3.4（m，3H）;3.28（dd，1H）;2.05（brs，1H）;1.36（d，3H）;1.28-1.22（m，3H）.

[2-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]-1，4-脱水-5-脱氧-2-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基] -7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-5-[[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基-2-硫代-L-阿拉伯糖醇

按照实施例17的步骤，使用0.210g得自实施例327产物、0.380g得自实施例15产物、3ml乙腈和0.163g亨氏碱，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：5%甲醇/氯仿）后得0.249g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.38-4.3（m，1H）;4.25-4.2（m，2H）;4.1（m，1H）;4.05（m，1H）;3.94（m，1H）;3.75-3.6（m，2H）;3.48-3.4（m，2H）;3.28（d，1H）;1.25（d，3H）;1.19（d，3H）.

实施例329

[2-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]-5-氨基-1，4-脱水-2-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-5-脱氧-2-硫代-L-阿拉伯糖醇

按照实施例192的步骤，使用0.240g得自实施例328的产物、0.072g10%钯/碳、2.5ml  0.1MPH7磷酸二氢钠缓冲液和7.5ml二噁烷，制备标题化合物，经色谱层析（反相板：5%乙醇/水）后得0.028g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.73（d，1H）;4.4（m，1H）;4.22-4.07（m，2H）;1.5（s，3H）;1.43（s，3H）.

实施例330

（R）-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧基醛（carboxaldehyde）

氩气下，搅拌含13.7g1，2，5，6-二-氧-亚异丙基-D-甘露糖醇、200ml二氯甲烷、72.3g碳酸钾和24.3g四乙酸铝的0℃混合物11/2小时。经硅藻土过滤该混悬液，滤液真空浓缩。在水吸气器压力下通过蒸馏纯化所得油状物，得10.0g（沸点：62-66℃）所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 9.73（d，1H）;4.4（m，1H）;4.22-4.07（m，2H）;1.5（s，3H）;1.43（s，3H）.

实施例331

[R-（R＊，R＊）和R-（R＊，S＊）]-2，2-二甲基-α-2-丙烯基-1，3-二氧戊环-4-甲醇

在氩气下，向不断搅拌着的556ml1M烯丙基溴化镁的-78℃溶液中历经20分钟滴加于17mlTHF中36.4g得自实施例330产物的溶液。薄层层析指明起始物的存在。另加入280ml1M烯丙基溴化镁，在-78℃搅拌反应物过夜。滴加饱和氯化铵以淬灭反应，经硅藻土过滤，用二乙醚、乙酸乙酯和20%异丙醇/氯仿洗涤。合并的萃取液用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，在85℃经库氏蒸馏后得38.25g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.83（m，1H）;5.15（q，2H）;4.05-3.57（m，4H）;2.39-2.12（m，3H）;1.43（d，3H）;1.38（d，3H）。

实施例332

[R-（R*，S*）]-2，2-二甲基-4-[1-（苯甲氧基）-3-丁烯基]-1，3-二氧戊五环（A）和 [R-（R*）]-2，2-二甲基-4-[1-（苯甲氧基）-3-丁烯基]-1，3-二氧戊环（B）

在无条件下，在烧瓶中装入10.7g氢化钠和35ml无水THF。在0℃搅拌该浆料10分钟后，滴加于50ml无水THF中38.25g得自实施例33产物。除去冰溶。室温搅拌反应物30分钟。将反应混合物再冷却至0℃，先后滴加入20ml苄基溴和0.150g四丁基磺化铵。使反庆物升温至室温，继续搅拌60小时。再将混合物冷却至-0℃，用冷饱和氯化铵淬灭，用二乙醚萃取，用碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。干燥有机层，真空浓缩，经色谱层析（硅胶：5%二乙醚/己烷）后得5.7g化合物A和6.1g化合物B。

Compound A:

1H NMR（CDCl3）:δ 7.34-7.28（m，5H）;5.89（m，1H）;5.18-5.08（m，2H）;4.62（q，2H）;4.11-4.01（m，2H）;3.89（m，1H）;3.57（q，1H）;2.42-2.39（m，2H）;1.42（s，3H）;1.35（s，3H）.

Compound B:

1H NMR（CDCl3）:δ 7.38-7.27（m，5H）;5.89（m，1H）;5.14-5.05（m，2H）;4.69（q，1H）;4.21（q，2H）;3.98（q，1H）;3.71（t，1H）;3.52（m，1H）;2.37-2.18（m，2H）;1.43（s，3H）;1.37（s，3H）.

实施例333

[S-（R*，S*）]-3-（苯甲氧基）-5-己烯-1，2-二醇

在回流温度加热含26.2g得自实施例332的产物、140ml2N盐酸和14mlTHF的混合物1小时。冷却反应混合物至0℃，用固体碳 酸氢钠淬灭，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠和水洗涤，干燥，真空浓缩，得11.0g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.36-7.30（m，5H）;5.87（m，1H）;5.19-5.09（m，2H）;4.6（q，2H）;3.79-3.63（m，4H）;2.53-2.37（m，2H）;2.13（brs，2H）.

实施例334

2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘代-4-氧-（苯甲基）-D-核糖基-己糖醇（A）和2，5-脱水-1，3-二脱氧-1-碘代-4-氧-（苯甲基）-D-阿糖基-己糖醇（B）

先后用2.58g固体碳酸氢钠和7.6g碘处理于77.8ml二乙醚和25.5ml水中4.5g得自实施例333产物的0℃溶液。先后在0℃和室温搅拌反应物过夜。将混合物冷却至0℃，加入亚硫酸钠直至一反应物变得无色溶液用二乙醚萃取，干燥真空浓缩得17.0g油状物。通过色谱层析（硅胶：5%二乙醚/己烷）纯化该油状物，得2.8g异构体A和1.86g异构体B。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.37-7.28（m，5H）;4.51（q，2H）;4.12（m，2H）;3.97（m，1H）;3.68（q，2H）;3.36（m，2H）;2.15（m，2H）.1.78（m，1H）.

Isomer B:

1H NMR（CDCl3）:δ 7.36-7.3（m，5H）;4.52（q，2H）;4.31（m，1H）;4.19-4.07（m，2H）;3.72-3.67（m，1H）;3.58-3.56（m，1H）;3.35（m，2H）;2.34（m，1H）;2.07（m，1H）;1.96（brs，1H）.

实施例335

2，5-脱水-1，3-二脱氧-4-氧-（苯甲基）-D-核糖基-己糖醇

在帕尔装置中在45psi氢下，将含6.0g得自实施例334产物异构体A、34ml乙醇、17.2ml1N氢氧化钠和7.8g0%钯/碳的混合物氢化15小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤，干燥真空浓缩，得2.9g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.37-7.27（m，5H）;4.51（q，2H）;4.24（m，1H）;4.01-3.97（m，2H）;3.77-3.58（m，2H）;2.15-2.08（m，1H）;1.83（brs，1H）;1.58（brs，1H）;1.58-1.48（m，1H）;1.28（d，3H）.

实施例336

2，5-脱水-1，3-二脱氧-D-己糖醇

用0.250g氢氧化钯/碳（Pearlman′s催化剂）处理剂）处理含1.10g得自实施例335产物、44ml乙醇和22ml环己烷的混合物。在回流温度加热生成的黑色混悬液3小时，过滤，真空浓缩。通过色谱层析纯化残余物（硅胶：3%甲醇/氯仿），得0.570g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.3-4.32（m，2H）;3.8（q，1H）;3.65-3.58（m，2H）;3.57-3.54（m，1H）;3.29（m，1H）;1.99-1.93（m，1H）;1.65（m，1H）;1.26（d，3H）.

实施例337

6-（4-甲基苯磺酸）2，5-脱水-1，3-二脱氧-D-核糖基-己糖酯

按照实施例307的步骤，使用0.290g得自实施例336产物、 0.440g对甲苯磺酰氯和8ml吡啶，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：2g甲醇/氯仿）后得0.407g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.89（d，2H）;7.35（d，2H）;4.31（m，1H）;4.27（m，1H）;4.08（m，1H）;3.94（m，1H）;3.8（m，1H）;2.45（s，3H）;2.34（brs，1H）;1.93-1.91（m，1H）;1.65（m，1H）;1.20（d，3H）.

实施例338

2，5-脱水-6-叠氮基-1，3，6-三脱氧-D-核糖基-己糖醇

氩气下，在75℃搅拌含0.560g得自实施例337产物、2mlN，N-二甲基甲酰胺和0.250g叠氮化钠的混合物12小时。反应混合物用二乙醚稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩得0.238g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.27（m，2H）;3.9（q，1H）;3.49（m，1H）;3.33-3.27（m，1H）;2.01-1.94（m，1H）;1.74（brs，1H）;1.64（m，1H）;1.26（d，3H）.

实施例339

4-甲磺酸2，5-脱水-6-叠氮基-1，3，6-三脱氧-D-核糖基-己糖酯

按照实施例277的步骤，使用0.192g得自实施例338产物、0.316g亨氏碱、0.280g甲磺酰氯和0.35ml二氯甲烷，经色谱层析（硅胶：30%乙酸乙酯/己烷）后得0.140g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.08-5.05（m，1H）;4.26-4.18（m，2H）;3.6-3.54（m，1H）;3.41-3.35（m，1H）;3.05（s，3H）;2.30-2.27（m，1H）;1.88-1.78（m，1H）;1.34（d，3H）.

实施例340

4-乙酸2，5-脱水-6-叠氮基-1，3，6-三脱氧-4-硫代-D-木糖基-己糖脂

氩气下，在70℃，搅拌含0.133g得自实施例339产物、0.083g硫代乙酸钾、500μl二甲基甲酰胺和500μl甲苯的混合物过夜。反应的进程由tlc监测。另加入0.050g硫代乙酸钾，在70℃再搅拌反应物5小时。经一硅胶薄层过滤该混合物，用二乙醚洗涤，滤液真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷）得0.043g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.29-4.21（m，1H）;4.21-4.16（m，1H）;4.08-4.03（m，1H）;3.44-3.39（m，1H）;3.30-3.25（m，1H）;2.46（m，1H）;2.35（s，3H）;1.59（m，1H）;1.33（d，3H）.

实施例341

2，5-脱水-6-叠氮基-1，3，6-三脱氧-4-硫代-D-木糖基-己糖醇

按照实施例16的步骤，使用0.040g得自实施例340产物、52μl25%（wt）甲醇钠/甲醇和0.50mlTHF，制备标题化合物，得0.030g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.1-3.96（m，2H）;3.55-3.4（m，3H）;2.61-2.47（m，1H）;1.7（d，1H）;1.48（m，1H）;1.34（d，3H）.

实施例342

2.5-脱水-6-叠氮基-1，3，6-三脱氧-4-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4-硫代-D-木糖基-己糖醇

按照实施例17的步骤，使用0.030g得自实施例341的产物， 0.103g得自实施例15的产物，0.022g亨氏碱和0.50ml乙腈，制备标题化合物，色谱层析（硅胶：10%丙酮氯仿）后得0.062g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H）;7.66（d，2H）;5.52（d，1H）;5.23（d，1H）;4.26（m，2H）;4.06（m，1H）;3.83（q，1H）;3.52（t，1H）;3.4（m，1H）;3.3（m，1H）;21.5（m，1H）;1.84（brs，1H）;1.76（m，1H）;1.38-1.25（m，9H）;0.88（m，2H）.

实施例343

[4-[4R-[4α，5β，6β（R＊）]]]-6-氨基-2，5-脱水-4-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-乙-烯-3-基]-1，3，6-三脱氧-4-硫代-D-木糖基-己糖醇

按照实施例192的步骤，使用0.060g得自实施例342产物，0.045g10%钯/碳、2.35ml0.1MpH7磷酸二氢钠缓冲液和7.05ml二噁烷，制备标题化合物，经色谱层析（反相板：5%乙醇/水）后得0.012g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.04（m，1H）;3.93-3.85（m，3H）;3.69（q，1H）;3.13-2.97（m，3H）;2.87-2.79（m，1H）;2.33-2.23（m，1H）;1.44-1.36（m，1H）;1.0-0.95（m，6H）;0.86-0.84（m，3H）.

实施例344

1，4-脱水-2，5-二脱氧-5-甲氨基-D-赤型-戊五醇

向15ml40%甲胺的0℃溶液中加入于2ml二噁烷中0.921g得自实施例269产物。保持反应混合物在0℃并不断搅拌50分钟，以tlc表明起始物已不存在。真空浓缩反应物，对残余物进行色谱层析 （硅胶：30%甲醇/氯仿）得0.749g含所需产物及盐的油状物。将试样再溶于乙酸乙酯;加入碳酸钾，室温搅拌混合物2小时。过滤该混悬液，真空浓缩，再次色谱层析（硅胶：甲醇）得0.102g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.0-3.9（m，1H）;3.88-3.75（m，2H）;3.75-3.65（m，1H）;2.6-2.35（m，2H）;2.29（s，3H，N-Me）;2.05-1.92（m，1H）;1.8-1.7（m，1H）.

实施例345

1，4-脱水-2，5-二脱氧-5-[甲基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-D-赤型-戊五醇

在氩气下，用5.8ml亨氏碱处理于30ml二氯甲烷中4.35g得自实施例344产物的-5℃混合物，然后滴加在20ml二氯甲烷中的7.15ml氯甲酸对一硝基苄酯。在-5℃搅拌反应混合物2.5小时。真空浓缩该混合物，通过色谱层析（硅胶：75%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得6.75g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，Arom，J＝8.6Hz）;7.56（d，2H，Arom，J＝8.5Hz）;5.23（s，2H，benzylic H）;4.16-4.08（q，2H）;3.97-3.92（t，2H）;3.53（dd，1H）;3.39-3.31（dd，1H）;3.06（s，3H，NMe）;2.2-2.1（m，1H）;2.0-1.85（m，1H）.

实施例346

3-甲磺酸1，4-脱水-2，5-二脱氧-5-[甲基[[（4-硝基苯基）甲氧基]氨基]-D-赤型-戊五酯

按照实施例277的步骤，使用0.310g得自实施例345的产物、93μl甲磺酰氯和167ml三乙胺，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：乙酸乙酯）后得0.388g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.1（d，2H，J＝8.7Hz）;7.47（d，2H，J＝6.9Hz）;5.16（s，2H，benzylic H）;5.05（m，1H，S-O-CH）;4.2-4.1（m，1H）;4.05-3.9（m，1H）;3.88-3.78（q，1H）;3.55-3.4（m，1H）;3.35-3.2（m，1H）;2.97（s，6H，2Me）;2.16-2.12（m，2H）.

实施例347

3-乙酸2，5-脱水-1，4-二脱氧-1-[甲基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-3-硫代-D-苏型-戊五酯

按照实施例278的步骤，使用3.9g得自实施例346产物、1.7g硫代乙酸钾、20ml二甲基甲酰胺和20ml甲苯，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：50%乙羧乙酯/己烷）后得2.13g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.0Hz）;7.53（t，2H）;2.25（s，2H）;4.25-4.0（m，2H）;3.9（m，1H）;3.8（m，1H）;3.6（m，1H）;3.25（m，1H）;3.03（s，3H，N-Me）;2.5（m，1H）;2.35（s，3H，SAc）;1.98（m，1H）.

实施例348

2.5-脱水-1，4-二脱氧-1-[甲基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-3-硫代-D-苏型-戊五醇

向于15ml甲醇中2.13g得自实施例347产物的冰冷溶液中滴加1.52ml4N氢氧化钠，保持温度低于5℃。搅拌反应物10分钟。用tlc监测反应。向该冰冷溶液中加入2.17ml0.97N盐酸，反应混合物用乙酸乙酯稀释，同饱和氯化钠洗涤，干燥有机相。将溶液真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得1.15g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，J＝8.0Hz）;7.5（d，2H，8.0Hz）;5.21（s，2H）;4.1（m，2H）;3.8（m，2H）;3.5-3.25（m，2H）;3.07（s，3H，N-Me）;2.5（m，1H）;2.0（m，1H）;1.66（SH）。

实施例349

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，5-脱水-1，4-二脱氧-3-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1-[甲基[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]氨基]-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例17的步骤，使用于15ml乙腈中1.15g得自实施例348的产物、于15ml乙腈中1.68g得自实施例15的产物和0.54ml亨氏碱，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶：80%乙酸乙酯/丙酮）后得1.52g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，4H，Arom，J＝8.6Hz）;7.66（d，2H，Arom，J＝8.6Hz）;7.52（d，2H，Arom，J＝8.6）;5.52（d，1H，benzylic H，J＝13.8Hz）;5.23（d，3H，benzylic H，J＝10.3Hz）;4.35-4.2（m，3H）;4.2-4.0（m，1H）;3.95-3.75（m，3H）;3.7-3.1（m，3H）;3.07（s，3H，N-Me）：2.5-2.35（m，1H）;2.1-2.0（m，1H）;1.95-1.8（brs，1H，OH）;1.37（d，3H，Me，J＝6.2Hz）;1.28（d，3H，J＝7.3Hz）.

实施例350

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-1-（甲氨基）-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例192的步骤，使用1.52g得自实施例349产物、25ml0.1M  pH7.0磷酸二氢钠缓冲液、0.70g10%钯/碳和70ml二噁烷，制备标题化合物，经色谱层析（反相板：5%含水乙醇）得0.225g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.6-3.8（m，6H）;3.6-3.2（m，4H）;2.76（s，3H，N-Me）;2.6-2.4（m，1H）;2.2-2.0（m，1H）;1.27（d，3H，Me，J＝5.5Hz）;1.17（d，3H，Me，J＝6.3）.

实施例351

[3-[4R-[3（2S*，4α，5β，6β（R＊）]]]-1-[（-氨基-1-氧代丙基）甲氨基）]-2，5-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-乙烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例304的步骤，使用0.173g得自实施例350的产物、0.177得自实施例259的产物、5ml0.1MpH7的磷酸二氢钠缓冲液、4ml二噁烷和0.10g10%钯/碳，制备标题化合物，色谱层析（反相板：5%含水乙醇）后得0.0386g所需产物。

实施例352

2-脱氧-3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-D-赤型-戊酸-γ-内酯

按照Carbohydrate Research，Vol.90，1981，p  17-26所述的步骤，在氩气下，向不断搅拌着的于含3ml三乙胺的11ml二甲基甲酸胺中1.18g2-脱氧-D-赤型-戊糖酸γ-内酯中滴加于9ml二甲基中酰胺中295g叔丁基二甲基甲硅烷氯化物的溶液。室温搅拌该反应混合物过夜，将其倒入至含110ml乙烷和110ml己烷和110ml水的混合物中，干燥并浓缩得2.64g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.45（m，1H）;4.34（m，1H）;3.78（m，2H）;2.83（dd，1H）;2.38（d，1H）;0.9（s，18H）.

实施例353

2-脱氧-3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-1-硫代-D-赤型-戊糖酸γ-内酯

在氩气下，向于16ml无水甲苯中1.25g得自实施例352产物的溶液中加入0.973g劳氏（Lawesson′s）试剂。在回流温度加热反应混合物3小时（用薄层层析（tlc）监测反应）。tlc指明有起始物的存在。再补加0.135克劳氏试剂，及再加热回流1.5小时冷却混合物至室温。浓缩母液至干，通过色谱层析（硅胶：95%己烷/乙酸乙酯）后得0.960g所需产物。

Calcd for C17H36O3SSi2:

C＝54.20;H＝9.63;S＝8.51

Found:

C＝53.91;H＝9.73;S＝8.51.

1H NMR（CDCl3）:δ 4.65（m，1H）;4.55（m，1H）;3.85（q，2H）;3.25（dd，1H）;2.98（d，1H）;0.87（s，18H）.

mp 90-910C.

实施例354

2-脱氧-3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-1-硫代-D-赤型-呋喃戊糖

在氩气下，向于8.4ml无水THF中0.420g得自实施例353产物的-78℃溶液中，滴加2.8ml超氢化物（Sups Hydride）（1M于THF中）。1小时后，再加入1.4ml超氢化物，在-78℃继续搅拌30分钟。加入5ml1N盐酸淬灭反应。加入乙酸乙酯和水，分层。有机层用水和饱和氯化钠洗涤。干燥，浓缩得0.412g油状物。

Calcd for C17H38O3SSi2:

C＝53.92;H＝10.11;S＝8.46

Found:

C＝54.62;H＝9.94;S＝8.23.

1H NMR（CDCl3）:δ 5.5（m，1H）;4.37（m，1H）;4.15（m，1H）;3.74-3.5（m，2H）;2.95（d，1H）;2.54（m，1H）;2.06（m，1H）;0.87（2s，18H）.

实施例355

[2S-[2α（S＊），3β（S＊）]]-1-[1-[1-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙基]-3-[（4-硝基苯基）甲氧基]-2，3-二氧丙基2-脱氧-3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-1-硫代-γ（及β）-D-赤型-呋喃戊糖苷

在氩气下，向于5.3ml无水THF中0.638g得自实施例103产物的0℃溶液中加入于4mlTHF中的0.30g得自实施例354产物。加入0.133ml三乙胺，在0℃搅拌反应物30分钟。历经30分钟使该混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤。将滤液通过色谱层析（硅胶：98%己烷/乙酸乙酯）纯化滤液，得0.66g不纯净的固体，将该固体再次色谱层析（硅胶：85%己烷/乙酸乙酯）得0.294g所需产物，为一黄色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.57（d，2H）;5.36（m，2H）;5.25（m，1H）;4.4-3.25（m，6H）;2.4-1.67（m，2H）;1.22-1.0（4d，6H）.

实施例356

2S-[2α（S*，3β（S＊）]]-1-[1-[3-（1-羟乙基）-4-氧代-2-氮杂环]烷基]乙基]- 3-[（4-硝基苯基）甲氧基]-2，3-二氧代丙基2-脱氧-1-硫代-α（及β）-D-赤型-呋喃戊糖苷

氩气下，向于3ml无水THF中0.294g得自实施例355产物的室温溶液中加入3ml三乙基铵三氢氟化物。20分钟后，无起始物存在（通过tlc监测）。在油浴在50℃搅拌1小时40分钟。通过tlc仅可见极性色斑。冷却该反应混合物，加入冷乙酸乙酯，分层，有机层用冷水、冷的碳酸氢钠、冷饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩，得0.105g玻璃状物。将该产物立即用于以下实施例。

实施例357

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基2-脱氧-1-硫代-α-（及β）-L-赤型-呋喃戊糖苷

在氩气下，向于2ml无水THF中0.105g得自实施例356产物的室温溶液中加入0.82ml四氯化钛（1M，于二氯甲烷中）。搅拌反应物10分钟，将其倒入快速搅拌后的含乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠的混合物中，分层，有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩得一玻璃状物。通过色谱层析（硅胶：5%甲醇/二氯甲烷）纯化之，得0.026g所需产物。

1H NMR（acetone-d6）:δ 8.25（d，2H）;7.84（d，2H）;5.85（m，1H）;5.57（d，1H）;5.3（d，1H）;4.5-3.53（m，6H）;3.34（brs，1H）;2.75（m，1H）;2.45-1.93（m，2H）;1.25（brs，6H）.

实施例358

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环 [3.2.0]庚-乙-烯-3-基2-脱氧-1-硫代-α（及β）-D-赤型-呋喃戊糖苷

向于0.3ml水（脱气和0.3ml二噁烷中0.026g得自实施例357产物的溶液中加入0.0053g碳酸氢钾。将该混合物转移至盛有0.2ml和0.2ml二噁烷的帕尔装置中。加入0.026g10%的钯/碳，室温35psi将反应混合物氢解1.5小时。将反应物过滤，用水和乙酸乙酯洗涤。干燥有机层，冻干，得0.016g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 5.8（m，1H）;4.54-3.95（m，4H）;3.9-3.45（m，6H）;2.78（m，1H）;2.49-2.2（m，1H）;2.05（m，1H）;1.33（d，3H）;1.25（d，3H）.

实施例359

（S-5-[[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]甲基]二氢-2（3H）-呋喃酮

按照实施例352的步骤，使用于9ml二甲基甲酰胺中0.65gS-（＋）-二氢-5-（羟甲基）-2（3H）-呋喃酮、1.63g叔-丁基二甲基硅烷基氯化物和1.63g三乙胺，制备标题化合物，得0.868g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.6（m，1H）;3.77（ABq，2H）;2.7-2.4（m，2H）;2.34-2.1（m，2H）;0.9（2s，9H）;0.1（2s，6H）。

实施例360

（S）-5-[[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷]氧]甲基]二氢-2（3H）-呋喃硫酮

按照实施例353的步骤，使用0.868g得自实施例359产物、10ml甲苯和0.763g劳氏试剂，制备标题化合物，得0.530g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.99（m，1H）;3.86（ABq，2H）;3.27-2.99（m，2H）;2.4-2.18（m，2H）;0.9（s，9H）;0.1（2s，6H）.

实施例361

（2S-顺式）和（2R-反式）5-[[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]甲基]四氢-2（3H）-呋喃硫醇

按照实施例354的步骤，使用0.045g得自实施例360的产物，0.9ml无水THF和0.362ml超氢化物，制备标题化合物，得端基异构体的混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.64，5.46（m，1H）;4.31，4.13（2m，1H）;3.8-3.6（m，2H）;2.44-2.75（m，4H）;2.29，2.2（2d，1H）;0.9（2s，9H）;0.1（2s，6H）.

实施例362

[2S-[2α，2[γS＊，β（5R＊）]，3β（S＊）]]-1-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基]-3-[[5-[[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]甲基]四氢-2-呋喃基]硫代]-γ-甲基-α，4-二氧代-2-氮杂环丁烷丁酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例355的步骤，使用于2.8mlTHF中0.334g得自实施例103产物、于2mlTHF中0.148g得自实施例361产物和0.83ml三乙胺，制备标题化合物，经色谱层析后得0.272g主要异构体和0.128g次要异构体。

Major Isomer：

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H）;7.6（d，2H）;5.39（s，2H）;5.18（m，1H）;4.43（d，1H）;4.08（m，1H）;3.98（m，2H）;3.5（d ABq，2H）;2.8（m，1H）;2.5（m，1H）;2.34-1.82（m，4H）;1.25（d，3H）;1.05（d，3H）;1.0-0.9（4s，3H）;0.25（2s，6H）;0.04（4s，12H）.

Minor Isomer:

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H）;7.63（d，2H）;5.37（m，1H）;5.34（ABq，2H）;4.45（d，1H）;4.03（m，2H）;3.68-3.5（m，3H）;3.16（m，1H）;2.65（m，1H）;2.33-1.88（m，4H）;1.3（d，3H）;1.18（d，3H）;0.9（4s，27H）;0.1-0（6s，18H）.

实施例363

[4R-[3（5S*）4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-2-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例356的步骤，使用于0.8mlTHF中0.271g得自实施例362产物和0.8ml三乙铵三氢氟化物，制备标题化合物，得0.152g[2S-[2α，2[γS*，β（5R*）]，3β（S*）]]-3-（1-羟乙基）-γ-甲基-γ，4-二氧代-β-[[四氢-5-（羟甲基）-2-呋喃基]硫代]-2-氮杂环丁烷丁酸。将回收得的上述产物按实施例356步骤与1.2ml回氯化钛反应，得0.046g标题化合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.24（d，2H）;7.67（d，2H）;5.73（m，1H）;5.38（ABq，2H）;4.3（m，3H）;3.84-3.53（m，2H）;3.3（m，1H）;2.43（m，1H）;2.35-1.6（m，4H）;1.38（d，3H）;1.3（d，3H）.

实施例364

[4R-[3（5S*）4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）- 4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-（羟甲基）-2-呋喃基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钾盐

按照实施例358的步骤，在38psi使用于700ml二噁烷中0.046g得自实施例363产物、含0.0096g碳酸氢钾的700ml水和0.046g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.009g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 5.73（m，1H）;4.25（m，1H）;3.88-3.35（m，5H）;2.39（m，1H）;2.22-1.73（m，4H）;1.33（d，3H）;1.24（d，3H）.

实施例365

3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-D-核糖酸γ-内酯

在氩气下，向在冰浴中冷却的于25ml无水二甲基甲硅胺中的3gγ-内酯D-（＋）-核糖酸中，历经20分钟，滴加于5ml二甲基甲酰胺中的7.0g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和8.47ml三乙胺。室温搅拌该反应混合物2小时后，用二乙醚稀释。混合物有饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤;干燥，过滤，真空浓缩。经色谱层析（硅胶：10%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物结晶，得5.74g产物混合物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.59（d，1H）;4.27（br s，2H）;3.82（q，2H）;0.9（3s，18H）.

实施例366

甲磺酸2，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基]二甲基甲硅烷基]-D-核糖酸γ-内酯酯（A）甲磺酸3，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基]二甲基甲硅烷基]γ-内酯酯（B）

于氩气下，向于12ml吡啶中2.0g得自实施例365产物的冰冷溶液中加入1.65ml甲磺酰氯。室温搅拌反应物1小时后，在冰箱中 贮放2天。将混合物倒入至冷水中，用二乙醚萃取，分层。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和硫酸铜和水洗涤;干燥，真空浓缩。经色谱层析（硅胶：10%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物结晶，得1.46g所需产物（A）和0.79g产物（B）。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.17（m，1H）;4.75（m，1H）;4.59（br s，1H）;3.85（br s，2H）;3.05（s，3H）;0.91（s，9H）;0.84（s，9H）.

实施例367

（S）-3-[[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧-S-[[[（1，1-二甲乙基）二亚甲基]氧]甲基]-2（5H）-呋喃酮

向于8ml无水二氯甲烷中的0.73g得自实施例366产物中滴加0.288ml  1，8-二氮杂二环[5.4.0]＋一-7-烯。30分钟后，反应物用乙醚稀释，先后用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得0.535g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.16（s，1H）;4.84（m，1H）;3.74（m，2H）;0.91（s，9H）;0.83（s，9H）。

实施例368

3-脱氧-2，5-双-氧[（1，1-二甲乙基）二甲基甲碳烷基]-D-苏型-戊糖酸γ-内酯

向于5ml乙醇中0.535g得自实施例367产物加入0.50g10%钯/碳。将混合物在34pis氢气帕尔装置中氢化。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯漂洗，真空浓缩，得0.417g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.51（m，1H）;4.3（m，1H）;3.93-3.65（m，2H）;2.49（m，1H）;2.1（m，1H）;0.93（s，9H）;0.84（s，9H）.

实施例369

3-脱氧-2，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-1-硫代-D-苏型-戊糖酸γ-内酯

向于7.4ml甲苯中0.416g得自实施例368产物中加入0.562g劳氏试剂。在回流温度加热反应物3.5小时，同时通过tlc监测。再加入0.20g劳氏试剂，再回流1.5小时。冷却溶液过夜，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：10%乙酸乙酯/己烷）纯化得0.184g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 4.73（m，1H）;4.57（dd，1H）;3.86（m，2H）;2.52（m，1H）;2.1（m，1H）;0.93（s，9H）;0.90（s，9H）.

实施例370

3-脱氧-2，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲烷基]-1-硫代-α（及β）-D-苏型-呋喃戊糖

在氩气下，向于5.17ml无水THF中0.39g得自实施例369产物的-78℃溶液中滴加2.07ml超氢化物。30分钟后，再加入1ml超氢化物。搅拌反应物30分钟，用3.5ml1N盐酸淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。分层，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩，得0.377g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.27（m，1H）;4.34（m，1H）;4.05（m，1H）;3.83（dd，1H）;3.65（dd，1H）;2.25（d，1H）;2.2（m，1H）;1.93（m，1H）;0.93（s，9H）;0.89（s，9H）.

实施例371

[2S-[2α（S*），3β（S*）][-1-[[[（1，1-二甲乙基二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]氧]乙基-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙基]-3-[（4-硝基 苯基）甲氧基]-2，3-二氧代丙基-3-脱氧-2，5-双-氧-[（1，1-二甲乙基）二甲基甲硅烷基]-1-硫代-α（及β）-D-苏型-呋喃戊糖苷

在氩气下，向于3.3ml无水THF中0.377g得自实施例370产物的冰冷溶液中加入于4.7ml无水THF中0.558g得自实施例103产物。向该混合物中滴加0.139ml三乙胺，将反应物搅拌冷却30分钟。除去冷浴，使反应物升温至室温。反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。经色谱层析（硅胶：20%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.450g主要异物体（A）和0.118g次要异构体。

Major Isomer（A）:

1H NMR（CDCl3）:δ 8.25（d，2H）;7.50（d，2H）;5.38（s，2H）;5.03（s，1H）;4.3（m，1H）;4.2-3.96（m，3H）;3.79-3.59（m，3H）;3.03（m，1H）;2.67（m，1H）;2.26（m，2H）;1.21（d，3H）;1.06（d，3H）.

Minor Isomer （B）:

1H NMR（CDCl3）:δ 8.24（d，2H）;7.6（d，2H）;5.36（ABq，2H）;5.03（d，1H）;4.4（d，1H）;4.37（m，1H）;4.14（m，2H）;3.93（m，1H）;3.56（dd，1H）;3.54（dd，1H）;2.78（m，1H）;2.45（m，1H）;2.15（m，1H）;1.9（m，1H）;1.21（d，3H）;1.06（d，3H）。

实施例372

[2S-[2α（S*），3β（S*）]]-1-[1-[3-（1-羟乙基）-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙基-3-[（4- 硝基苯基）甲氧基]-2，3-二氧代丙基-3-脱氧-1-硫代-α（及β）-苏型-呋喃戊糖苷

按照实施例356的步骤，使用0.450g得自实施例371的主要异构体、1.3mlTHF和1.3ml三乙铵三氢氟化物，制备标题化合物，得0.186g所需产物。将该产物立即用于以下实施例。

实施例373

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]康-2-烯-3-基-3-脱氧-1-硫代-α（及β）-苏型-呋喃戊糖苷

按照实施例357的步骤，使用0.186g得自实施例372的产物、2.3ml无水THF、1.45ml1M四氯化钛溶液（二氯甲烷），经色谱层析后得0.90g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H）;7.65（d，2H）;5.57（s，1H）;5.5（d，1H）;5.24（d，1H）;4.53（br d，1H）;4.35（d，1H）;4.26（m，2H）;3.94（br d，1H）;3.65（br d，1H）;3.3（m，1H）;2.55（m，1H）;2.17-1.52（m，4H）;1.37（d，3H）;1.3（d，3H）.

实施例374

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基3-脱氧-1-硫代-α（及β）-苏型-呋喃戊糖苷钾盐。

按照实施例358的步骤，在36psi氢气下使用0.90g得自实施例363产物、1.4ml二噁烷，含0.01828碳酸氢钾的1.4ml水和0.90g10%钯/碳，制备标题化合物，得0.053g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 5.53（s，1H）;4.38-3.44（m，8H）;2.56（m，1H）;1.75（m，1H）;1.35（d，3H）;1.28（d，3H）.

实施例375

[4S-[3（2S*或2R*，5R*），4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-羟甲基）-2-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

在0℃氩气下搅拌含0.396g[4R[4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-3-巯基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯单银（＋1）盐（按欧洲专利申请EPO481511A2的步骤制备）将0.41g1-氧-乙酰基-5-氧（叔-丁基二苯基甲硅烷基）-2，3-二脱氧-4-硫代呋喃核糖（按J.A.Secrist.，J.Med.Chen.，1992，32，533的步骤制备）和16ml乙腈的溶液。向其中滴加0.98mmol1M二乙基氯化铝的乙烷溶液。0.5小时后将反应物例入饱和碳酸氢钠和二氯中烷中。含水部分用另外的二氯甲烷洗涤。合并有机层，干燥，真空浓缩。通过色谱层析（硅胶：40-60%乙酸乙酯/己烷梯度）纯化残余物，得0.98g混合物，为二种异构体的混合物。

将上述0.98g产物溶于4mlTHF和0.15ml乙酸中。向中其加 入1.6mmol1M三丁基氟化铵的THF溶液。在20℃搅拌生成的溶液6小时。加入水和乙酸乙酯，对反应物进行水份检查。经色谱层析纯化得0.033g主要异杆体和0.008g次要异构体。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H，Ar）;7.65（d，2H，Ar）;5.38（dd，2H，CH2Ar）;4.82（t，1H，CHS2）;4.3（m，2H，CH2O）;3.75（m，H5）;3.6（m，2H）;3.45（m，1H）;3.3（dd，1H，H6）;2.4（m，2H，CH2）;2.1（m，2H，CH2）;1.38（d，3H，CH3）;1.28（d，2H，CH3）.

Minor Isomer:

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H，Ar）;7.63（d，2H，Ar）;5.18（dd，2H，CH2Ar）;4.92（dd，CHS2）;4.3（m，2H，CH2O）;3.7（m，3H）;3.5（p，CHO）;3.42（t，1H）;3.28（dd，1H，H6）;2.4（m，1H）;2.2（m，3H）;1.38（d，3H，CH3）;1.24（d，3H，CH3）.

实施例376

[4S-[3（2R*或2S*，5R*），4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-羟甲基）-2-噻吩基]硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钾盐

按照实施例18的步骤，使用0.014g得自实施例375的主要异构体，5ml1：1乙酸乙酯：水、0.0033g碳酸氢钾和0.015g10%钯/碳，纯化后得0.008g所需化合物。

1H NMR（D2O）:δ 4.95（dd，1H，CHS2）;4.2（dd，2H，CH2OH）;3.8-3.2（m，3H，CHOH，H5and CHS）;3.4（m，2H，H6and allylic CH）;2.38（m，1H）;2.18（m，2H）;2.0（m，1H）;1.25（d，3H，CH3）;1.18（d，3H，CH3）.

实施例377

[4S-[3（2R*或3S*，5R*），4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-3-[[四氢-5-羟甲基）-2-噻吩基]硫代]-1-氮杂二环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.043g得自实施例375的次要异构体，6ml1：1乙酸乙酯：水，0.008g碳酸氢钠和0.043g10%钯/碳，纯化后得0.025g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.88（t，CHS2）;4.2（m，2H，CH2OH）;3.68（m，H5）;3.6（m，1H，CHOH）;3.42（m，3H，H6，CHS and allylic CH）;2.3（m，2H）;2.1（m，1H）;1.95（m，1H）;1.25（d，3H，CH3）;1.2（d，3H，CH3）.

实施例378

1-S-乙酰基-5-氧-（叔-丁基二苯基甲硅烷基）-2，3-二脱氧-4-硫代呋喃核糖

将2g  5-氧（叔-丁基二苯基甲硅烷基）-2，3-二脱氧-4-硫代呋喃核糖（按J.A.Secrist等，J.Medchm.1992，35，533制备）与于25ml二氯甲烷中0.456g硫代乙酸和0.025g甲基苯磺酸一起搅拌68小时。检查时，将反应物吸附至硅酸镁上，然后在硅胶上快速层析得1.5g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.65（m，4H，Ar）;7.4（m，6H，Ar）;5.0（t，1H，CHS2）;3.63（m，3H，CH2OH，CHS）;2.3（d，3H，CH3）;2.4-2.2（m，4H，2CH2）;1.03（s，9H，3CH3）.

实施例379

硫代乙酸S-[5-[[（氨基羧基）氧]甲基]四氢-2-噻吩基]酯

将含0.817g得自实施例375产物，15mlTHF、1ml乙酸和8.5mmol1M正-四丁基氟化铵的溶液搅拌2小时。通过tcl监测反应进程。含水检查（乙酸乙酯，0.5M磷酸钾、饱和氯化钠）后，通过硅胶色谱层析分离0.252g所需醇。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.2（t，1H，CHS2）;3.7（m，3H，CH2O and CHS）;2.4（s，3H，CH3）;2.5-1.8（m，4H，2CH2）.

如实施例7所述，在-20℃将上述制备的0.247g醇、0.67异氰酸三氯乙酰酯与17ml二氯甲烷反应。又如实施例7所述，将由此生成的中间体用650μl乙酸、5.5mmol1M正-四丁基氟化铵和1ml水水解，检测后纯化得0.276g所需产物。

Anal.Calcd for C8H3NO3S2:

C＝40.83;H＝5.57;N＝5.95

Found:

C＝40.88;H＝5.33;N＝5.72.

实施例380

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[氨基羰基）氧]甲基]四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-乙-羧酸（4-硝基苯基）甲酯（A） 和[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯（B）

将0.256g得自实施例379产物和1.2mmol甲醇钠（4.4M，于甲醇中），如实施例16所述，在8mlTHF中水解。将此反应中所得的硫醇产物直接与0.476g得自实施例15的产物，0.155g二异丙基乙胺在6ml乙腈中在0℃氩气下反应18小时，如实施例17所述。标准检测，纯化待二种非对映体产物。较小极性的产物碳青霉烯（A），0.156g，其tlc  Rf＝0.28。

实施例381

[4R-[3（5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-2-噻吩基]硫代-6-（卜羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钾盐

按照实施例18的步骤，使用0.116g得自实施例380产物、20ml1：1噁烷：水，0.030g碳酸氢钾和0.045g10%钯/碳，制备标题化合物，色谱层析后得0.026g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.0（t，1H，CHS2）;4.2（m，3H，CH2OCO and CHS）;4.0（m，1H，CHOH）;3.8（m，1H，H5）;3.4（m，2H，H6and allylic CH）;2.5-1.8（m，4H2CH2）;1.22（d，3H，CH3）;1.18（d，3H，CH3）.

实施例382

[4R-（4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[（氨基羰 基）氧]甲基]四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钾盐

按照实施例18的步骤，使用0.137g得自实施例380产物（B）、15ml乙酸乙酯，9ml水、0.029g碳酸氢钾和0.085g10%钯/碳，制备标题化合物，色谱层析后得0.031g所需产物。

IR（KBr）:4371，33，97，2963，1713，1613 cm-1。

实施例383

硫代乙酸S-（四氢-5-（羟甲基）-2-噻吩基）酯

搅拌含2.19g得自实施例378产物，20mlTHF、5.3g乙酸和25mmol1M正-丁基氟化铵溶液18小时，或者根据tlc，所有起始物均耗尽。反应物用乙酸乙酯稀释，用含水0.5M磷酸二氢钾和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。色谱层析纯化残余物，得0.876g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.08（t，1H，CHS2）;3.8-3.5（m，3H，CH2O and CHS）;2.3（s，3H，CH3）;2.5-2.8（m，4H，2CH2）.

实施例384

（5R）-硫代乙酸S-[5-[（乙氧甲氧基）甲基]四氢-2-噻吩基]酯

向于4mlTHF和0.222g二异丙基乙胺中0.165g得自实施例383产物的0℃混合物中加入0.122g氯甲基乙醚。在0℃搅拌反应物45分钟后，在20℃搅拌23小时。对混合物进行含水检查（乙酸乙酯，0.5M磷酸二氢钾、饱和氯化钠），经色谱层析纯化得0.100g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.08（t，1H，CHS2）;4.7（d，2H，CH2O2）;3.8-3.4（m，5H，2CH2O，CHS）;2.3（s，3H，CH3）;2.5-1.75（m，4H，2CH2）;1.2（t，3H，CH3）.

实施例385

[4R-[3（5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（乙氧甲氧基）甲基]四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-乙-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

将0.096g实施例384产物溶于4mlTHF中，水解，以与实施例16相似方式水解进行下去，使用0.35mmol4.4M甲醇钠溶液，得硫醇粗晶。将硫醇产物与0.185g得自实施例15产物、0.074g二异丙基乙胺和3ml乙腈直接反应，如实施例17所述。该反应的产物是二种非对映体的混合物。分离二种产物中极性大的一种，0.070g，并得到定性。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.22（d，2H，Ar）;7.65（d，2H，Ar）;5.38（ABq，2H，CH2Ar）;4.85（t，1H，CHS2）;5.18（s，2H，CH2O2）;4.25（m，2H，CH2O）;3.78（m，1H，H5）;3.6（q，2H，CH2O）;3.55-3.4（m，2H，allylic H and CHS）;3.28（dd，1H，H6）;2.4-1.9（m，4H，2CH2）;1.48（d，3H，CH3）;1.3（d，3H，CH3）;1.22（t，3H，CH3）.

实施例386

[4R-[3（5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（乙氧甲氧）甲基]四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钾盐

按照实施例18的步骤，使用0.065g得自实施例385的产物、 10ml1：1二噁烷：水、0.017g碳的钾和0.033g10%钯/碳，制备标题化合物，纯化后得0.019g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.85（m，1H，CHS2）;4.7（s，2H，CH2O2）;4.2（m，2H）;3.8（m，2H）;3.64（m，4H）;3.45（m，2H，CHS，allylic CH）;3.4（dd，1H，H6）;2.35-1.85（m，4H，2CH2）;1.25（d，3H，CH3）;1.15（t，6H，2CH3）.

实施例387

（2R）-5-（乙酰氧基）四氢-2-噻吩甲醇

向含0.54g1-氧-乙酰基-5-氧-（叔-丁基二苯基甲硅烷基）-2，3-二脱氧-4-硫代呋喃核糖（按J.A.Secrist，J.Med.Chem.，1992，35，533的步骤制得）、8mlTHF和0.6g乙酸的混合物中加入4mmol1M正-四丁基氯化胺。搅拌反应物5小时后，再加入0.10g乙酸和1mmol正-叔丁基氟化铵，搅拌反应物1小时。向反应混合物中加入冷磷酸二氢钾和乙酸乙酯，随后进行含水检测。色谱层析后得0.164g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 6.15（t，1H，CHS（OAC））;3.68（m，2H，CH2O）;3.58（dd，1H，CHS）;2.2（m，5H，2CH2，OH）;2.0（s，3H，CH3）.

实施例388

乙酸（5R）-5-（叠氮基甲基四氢）-2-噻吩酯

向5ml二氯甲烷和0.439g得自实施例387产物的0℃溶液中先后加入0.303g三乙胺和0.341g甲磺酰氯。使反应物升温至20℃，伴随着搅拌2小时。真空浓缩反应物，经色谱层析纯化残余物得0.150g产物，将其溶于1ml二甲基甲酰胺。向此溶液中加入0.338g正一四丁基叠氮化铵，在20℃搅拌反应液4小时。分离叠氮 化物，进行含水检测，经色谱层析纯化得0.082g纯叠氮化物。

1H NMR（D2O）:δ 6.18（t，1H，CH（OAC）S）;3.7-3.2（m，3H，CH2N3，CHS）;2.4-2.07（m，4H，2CH2）;2.05（s，3H，CH3）.

实施例389

[4R-[3（5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-叠氮甲基）四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

于氩气下，向含0.080g得自实施例388产物、4ml乙腈和[4R[4α，5β，6β（R*）]]-6-（1-羟乙基）-3-巯基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基）甲酯单银（＋盐（按欧洲专利申请EPO 481511A2的步骤制备）的溶液中加入0.6mmol1M二乙基氯化铝。搅拌反应物1小时后，进行含水检测，色谱层析得0.016g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.2（d，2H，Ar）;7.65（d，2H，Ar）;5.35（q，2H，CH2Ar）;4.9（t，1H，CHS2）;4.28（m，1H，CHO）;4.23（d，H5）;3.73（t，1H，allylic H）;3.35（d，2H，CH2N3）;3.3（dd，H6）;2.38（m，2H，CH2）;2.25（m，1H）;1.95（d，3H，CH3）;1.3（d，3H，CH3）.

实施例390

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-（氨基甲基）四氢-2-噻吩基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

按照实施例192的步骤，使用0.90g得自实施例389产物，3ml二噁烷和0.1M  pH7.0磷酸二氢钠缓冲液和0.010g钯/碳，制备标 题化合物，色谱层析后得0.006g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.9（m，CHS2）;3.9（m，2H，CH2N）;3.55（m，1H，CHOH）;3.45（m，1H，H5）;3.4-3.15（m，3H，H6，CHS，allylic H）;2.9-2.7（m，2H）;2.2（m，1H）;1.7（m，1H）;1.22（d，3H，CH3）;1.18（d，3H，CH3）.

实施例391

[3-S-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[（N-L-丙酰基-L-丙酰基）氨基]-2，5-脱水-3-S[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1，4-二脱氧-3-硫代-D-苏型-戊五醇

按照实施例257的步骤，使用0.494g得自实施例261产物、0.437g得自实施例250产物、6ml0.1MpH7.0磷酸二氢钠缓冲液、12ml二噁烷和0.13g10%钯/碳，制备标题化合物，色谱层析（C18反相板：5%乙醇/水）后得0.12g所需产物。

1H NMR（D2O）:δ 4.25（m，4H）;4.05（m，2H）;3.9（m，2H）;3.6-3.4（m，4H）;2.5-2.4（m，1H）;2.1-2.0（m，1H）;1.50（d，3H，Me，J＝7Hz）;1.38（d，3H，Me，J＝7.1Hz）;1.27（d，3H，Me，J＝6.3Hz）;1.19（d，3H，Me，J＝7.1Hz）.

实施例392

1，4-二氮杂-8-硫杂螺[4.5]癸烷

室温搅拌含5.0g四氢硫代吡喃-4-酮、2，5ml乙二醇、探讨.230g对-甲基苯磺酸和125ml苯的混合物2.5小时。用Dean-Stark分水器除去生成的水分。用饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠处理反应物，干燥，真空浓缩，得6.52g所需产物，二一油状产物。

实施例393

1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸烷-8-氧化物

用9.0ml30%过氧化氢，历经20分钟滴加处理含13.8g得自实施例392产物和100ml乙酸的室温混合物。室温搅拌反应混合物1小时，在50℃真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机层用2X饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。合并水性洗涤液，真空浓缩至约25ml。残余物用固体碳酸钾饱和，用2X200ml乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机相，得一固体，将其与己烷共研，收集得13.1g所需产物。

实施例394

1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-7-醇

在110-115℃加热含0.88g得自实施例393产物，5.0ml乙酸酐和2.0ml二甲基吡啶的混合物2.5小时，随后升温至150℃，加热3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2X1N盐酸、水、饱和氯化钠洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，经一水合硅酸镁滤过滤，再真空浓缩得0.56g所需产物。

实施例395

硫代乙酸S-（1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-7-基）酯

室温搅拌含0.545g得自实施例394产物，0.25ml硫代乙酸，0.16g对-甲苯磺酸和8ml四氯化碳的混合物。经工作进行下去后真空浓缩，得0.556g所需产物。

实施例396

1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-7-硫醇

在冰溶中搅拌含0.56g得自实施例295产物，0.60ml4.37M甲醇钠和10mlTHF的混合物20分钟。先后加入乙酸乙酯和0.5M磷酸二氢钾。干燥有机层，真空浓缩得0.37g所需产物，为一黄色油状物。

实施例397

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-（1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-7-基硫代）-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4-硝基苯基）甲酯

按照实施例17的步骤，使用0.335g得自实施例15产物，0.121g得自实施例396产物，0.11ml二异丙基乙胺和5ml乙腈，制备标题化合物，经色谱层析得0.080g所需产物。

实施例398

[4R-[4α，5β，6β（R*）]]-3-（1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸-6-氧代）-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐

按照实施例18的步骤，使用0.80g得自实施例297产物，0.0125g碳酸氢钠、0.080g10%钯/碳、4ml乙酸乙酯和2ml水，制备标题化合物，色谱层析后得0.032g所需产物。

实施例399

[3-[4R-[4α，5β，6β，（R*）]]-2，6-脱水-4，5-二脱氧-3-S-6-（羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环（3.2.0]庚-2-烯-3-基]-1-氧-（甲氧甲基）-3-硫代-D-苏型-己糖醇

按照实施例17的步骤，使用于5ml乙腈中的0.375g（2R，3R）-2-甲氧甲基四氢呋喃-3-硫醇（按Miyazki，H.et al.Chem.Pharm.Bull.，Vol37，pp  2391-2397（1989））的步骤制备）、于10ml乙腈中0.954g得自实施例15产物和0.3ml二异丙基乙胺，制备标题化合物，经色谱层析（硅胶）后得所需化合物。

实施例400

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，6-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-4，5-二脱氧-1-氧-（甲氧甲基）-3-硫代-D-苏型-己糖醇单钠盐

按照实施例192的步骤，使用0.243g得自实施例399产物、0.084g10%钯/碳、5ml0.1MpH7.0磷酸二氢钠缓冲液和7ml二噁烷，制备标题化合物，色谱层析（反相板：5%含水乙醇后得所需产物。

实施例401

2，4-脱水-D-来苏酸甲酯

在氢气球形瓶中（l  atm）将含1.01g2，4-脱水-3，5-双-氧-（苯甲基）-D-来苏酸甲酯（按Tetrahedron Letters，Vol 31，No.33，P4787，1990的步骤制得），0.253g氢氧化钯/碳和30ml甲醇的浆料氢化2.5小时。经硅藻士过滤混合物，用乙酸乙酯和乙醇洗涤，真空浓缩得0.460g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 5.07（d，1H，J＝4.9Hz）;4.85（m，2H）;4.28（br d，1H）;4.10（m，2H）;3.83（s，3H，OMe）;2.65（br s，1H）.

IR（neat）:3400，2957，1739，1441，1226，1020 cm-1.

MS（CI）：m/z 163（M++H）.

实施例402

2，4-脱水-D-来苏酸甲酯5-（4-甲基苯磺酸酯）

在氩气下，向于9ml吡啶中0.435g得自实施例401产物的0℃溶液中加入0.614g对-甲苯磺酰氯，搅拌反应物过夜。反应混合物用50ml10%盐酸稀释，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，色 谱层析纯化得0.517g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.81（d，2H，J＝8.3Hz）;7.36（d，2H，J＝8.3Hz）;4.93（m，3H）;4.54（dd，1H，J＝11.3 and 4.9Hz）;4.30（dd，1H，J＝dd，1H，J＝11.3 and 3.75Hz）;3.81（s，3H，OMe）;2.92（d，1H，J＝6.0Hz）;2.46（s，3H，SO2ArMe）.

IR（KBr）:3361，2936，1749，1355，1174cm-1.

MS（CI）:m/z 317（M++H）.

实施例403

2，4-脱水-3-硫代-D-阿拉伯糖酸甲酯3-乙酸酯5-（4-甲基苯磺酸酯）

于氩气下，依次用0.03ml吡啶和0.07ml二氯甲磺酸酸酐处理于3ml无水二氯甲烷中0.111g得自实施例402产物的0℃溶液。加完后，搅拌反应物30-45分钟，直至一起始物耗尽。该混合物用乙醚稀释，过滤除去盐，真空浓缩滤液。

在室温氩气下将残余物溶于1.0ml无水乙腈中，用2N硫代乙酸钾处理，搅拌2小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经色谱层析纯化得0.092所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.83（d，2H，J＝8.3Hz）;7.35（d，2H，J＝8.3Hz）;5.17（d，1H，J＝8.17Hz）;4.90（m，2H）;4.27（m，2H）;3.80（s，3H，OMe）;2.45（s，3H，SO2ArMe）;2.31（s，3H，SAc）.

IR（neat）:2851，1755，1703，1598，1438，1362，1129 cm-1.

MS（CI）：m/z 375（M++H）.

实施例404

2，4-脱水-3-硫代-D-阿拉伯糖酸甲酯5-（4-甲基苯磺酸酯）

在氩气下，向于4ml无水THF中0.618g得自实施例403产物的0℃溶液中滴加0.45ml4.37M甲醇钠。在0℃搅拌反应物45分 钟，用1-2ml10%盐酸淬灭，将混合物真空浓缩。经色谱层析（硅胶：5-50%乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得0.28g所需产物，为一无色油状物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.82（d，2H，J＝8.3Hz）;7.36（d，2H，J＝8.3Hz）;5.13（d，1H，J＝8.6）;4.78（m，1H）;4.21（d，2H，J＝2.4Hz）;3.85（s，3H，OMe）;2.45（s，3H，ArCH3）;1.97（d，1H，J＝9Hz，SH）.

IR（neat）:2850，2566，1751，1598，1438，1361，1178 cm-1.

MS（CI）:m/z 161（M++H-oTs）.

实施例405

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，4-脱水-3-S-[6-（1-羟乙基）-4-甲基-2-[[（4-硝基苯基）甲氧基]羰基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-3-硫代-D-阿拉伯糖酸甲酯5-（4-甲基苯磺酸酯）

在氩气下，向于3.8ml乙腈中0.273g得自实施例404产物和0.439g得自实施例15产物的0℃溶液中滴加0.13ml亨氏碱。加完后，升反应物升温至室温2小时。将混合物真空浓缩，经色谱层析（硅胶：10-100%乙酸乙酯/己烷）纯化，得0.49g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 8.23（d，2H，J＝8.7Hz）;7.8（d，2H，J＝8.3Hz）;7.65（d，2H，J＝8.7Hz）;7.37（d，2H，J＝8.3Hz）;5.49（d，1H，J＝13.8Hz）;5.24（d，1H，J＝13.8Hz）;5.20（d，1H，J＝8.5Hz）;4.96（m，1H）;4.79（dd，1H）; 4.35-4.10（m，4H）;3.83（s，3H，CO2Me）;3.5（m，1H）;3.31（dd，2H）;2.46（s，3H，ArOMe）;1.37（d，3H，J＝6.3Hz）;1.22（d，3H，J＝7.4Hz）.

IR（KBr）：3527，3112，2877，1772，1522，1347，1212，1177，1140cm-1.

MS（FAB）:m/z 677（M++H）.

实施例406

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-2，4-脱水-3-S-[2-羧基-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂-环[3.2.0]庚-2-烯-3-基丁]-3-硫代-D-阿拉伯糖酸-1-甲酯5-（4-甲基苯磺酸酯单钠盐）

按照实施例192的步骤，使用0.150g得自实施例405产物，0.046g10%钯/碳、0.028g碳酸氢钠、7.25ml二噁烷：磷酸二氢钠缓冲液（pH7.0），在中在帕尔装置中制备标题化合物，经色谱层析得0.011g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 7.87（d，2H，J＝8.3Hz）;7.51（d，2H，J＝8.3Hz）;4.5-4.3（m，5H）;3.34（s，3H，CO2Me）;3.3-3.1（m，4H）;2.48（s，3H，ArMe）;1.13（d，3H）;1.1（d，3H）.

IR（KBr）:3538，3409，2923，1745，1624，1141，1119 cm-1.

实施例407

[3-[4R-[4α，5β，6β（R*）]]]-1-[[[1-（乙酰氧基）乙氧基]羰基]氨基]-2，5-脱水-1，4-为脱氧-3-S-[2-[[（2，2-为甲基-1-氧代丙氧基）甲氧基]羰基]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环 [3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫代-D-苏型-戊五醇

搅拌含0.557g得自实施例319的产物、0.24ml新戊酸氯甲酯、0.189g碳酸氢钠和0.252g碘化钠的0℃混合物5小时。反应通过tle监制。将该溶液真空浓缩，残余物用乙酸乙酯打成游浆，过滤，真空浓缩，通过色谱层析（硅胶：乙酸乙酯）纯化得0.249g所需产物。

1H NMR（CDCl3）:δ 6.7（m，1H，CH）;5.82（ABq，2H，OCH2O）;5.36（m，1H，NH）;4.3-4.1（m，3H）;4.0-3.9（m，1H）;3.78（m，2H）;3.55（m，1H）;3.38（m，1H）;3.21（m，3H）;2.45-2.3（m，1H）;1.99（s，3H，Ac）;2.05-1.9（m，1H）;1.38（d，3H，Me，J＝5.1Hz）;1.25（d，3H，Me，J＝6.1Hz）;1.19（d，3H，Me，J＝7.0Hz）;1.49（s，9H，3Me，t-Bu）.

实施例408

[4R-[3（3R′5R*和3S，5S*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯

按照实施例407的步骤，使用0.460g得自实施例18产物、0.24ml新戊酸氯甲酯、0.189g碳酸氢钠和0.252g碘化钠，色谱层析后得0.3g所需产物。

实施例409

[4R-[3（3R＊，5S*和3S＊，5R*），4α，5β，6β（R*）]]-3-[[5-[[（氨基羰基）氧]甲基]四氢-3-呋喃基]硫代]-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7- 氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-α-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯

按照实施例407的步骤，使用0.460g得自实施例21产物、0.24ml新戊酸氯甲酯、0.189g碳酸氢钠和0.252g碘化钠，制备标题化合物，经色谱层析后得0.32g所需产物。