1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其制备

本发明涉及新的1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其药物上可接受的盐。

更具体地讲，本发明涉及具有抗菌活性的新的3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其药物上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，它们作为药物的应用以及治疗人或动物感染性疾病的方法。

因此，一方面本发明提供了新的3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其药物上可接受的盐，其具有很强的抗许多致病微生物活性并可用作抗菌剂。

另一方面，本发明提供了新的3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其盐的制备方法。

另一方面，本发明提供了一种含有作为活性成分的所述3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其药物上可接受的盐的药物组合物。

另一方面，本发明提供了所述3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其药物上可接受的盐作为药物的应用，或治疗由致病微生物引起的人或动物感染性疾病的方法。

目的产物3-氮杂环丁烷基硫基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物或其药物上可接受的盐是新的并可用下列通式表示：

其中R1是羧基，COO-或保护的羧基，R2是羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，R3是氢或低级烷基，和R4是取代的低级烷基或取代的低级链烯基和R5是氢，或R4是氢和R5是杂环基或低级烷基，或R4是氢和式：＝N-R5是N，N-二（低级）烷基亚氨基，或R4和R5一起形成任意取代的含有杂环基的亚氨基。

合适的目的化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐是常规的无毒盐并可包括与碱形成的盐如无机碱盐，例如碱金属盐（如钠盐，钾盐等），碱土金属盐（如钙盐，镁钠等），铵盐，有机碱盐，例如有机胺盐（如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基-1，2-亚乙基二胺盐等）;与酸形成的盐如无机酸加成盐（例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等），有机酸加成盐（例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐等）;与碱性或酸性氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸，谷氨酸等）形成的盐;分子间或分子内季铵盐;等等。

当R4是N-（低级烷基）-N-氨基甲酰基（低级）烷基氨基（如N-甲基-N-氨基甲酰基甲基氨基等）或二低级烷氨基（如N，N-二甲氨基等）和所述氨基被一个或多个合适的取代基如低级烷基（例如甲基等），氨基甲酰基（低级）烷基（例如氨基甲酰基甲基等）取代和类似情况时，可形成所述分子间季铵盐。

合适的分子间季铵盐可包括N，N-二（低级）烷基-N-氨基甲酰基铵基卤化物（例如N，N-二甲基-N-氨基甲酰基铵基碘化物，N，N-二甲基-N-氨基甲酰基铵基氯化物等）等等。

在R1和R4和/或R5中的阳离子之间可形成合适的分子内季铵盐，例如，R1是COO-，R4是氢和式：＝N-R5是二（低级）烷基亚氨基（如二甲亚氨基等），或R4和R5一起形成任意取代的含有杂环基的亚氨基，其中所述亚氨基部分进一步被合适的取代基如低级烷基（如甲基等）取代。

在本文中，请注意有时候所述分子间季铵盐和分子内季铵盐可认为实质上是相同的，如果所述分子间季铵盐可被表示成分子内季铵盐相应的酸加成盐。

因此，在本说明书中为了简便起见此类季铵盐只用这两种季铵盐中的一种表示。

可以理解地是，在目的化合物（Ⅰ）和下述的中间体化合物中，可以有一个或多个立体异构的配对体如由一个或多个不对称碳原子产生的光学异构体，并且此类异构体也包括在本发明范围内。

根据本发明，目的化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐可如下列反应路线所示的方法制备。

其中R1，R2，R3和R4及R5分别如上述定义，R1a是保护的羧基，R2a是保护的羟基（低级）烷基，R2b是羟基（低级）烷基，R4a是含有保护的氨基-和/或保护的羟基-基团取代的低级烷基或取代的低级链烯基，且R5是氢，R4b是含有氨基-和/或羟基-基团的取代的低级烷基或取代的低级链烯基且R5是氢，和R6是低级烷基。

用于方法（Ⅰ）中的化合物（Ⅱ）公开于日本特许公告号255280/88中。

用于方法（Ⅰ）中的化合物（Ⅲ）可以例如用下述方法或常规方法制备。

其中R4，R5和R6分别如上述定义。

在本说明书上文和下文中，包括本发明范围内的各种定义的合适的实例及说明详述如下。

术语“低级”，除另有说明，意指1-6个，优选地是1-4个碳原子的烷基，以及2-4个碳原子的链烯基。

合适的“保护的羧基”可以包括酯化羧基，其中“酯化羧基”可以是如下所述的一种。

酯化羧基酯部分的合适实例可以是下列中的一种例如低级烷基酯（如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯，己酯等），其也可以有至少一个合适的取代基，例如低级链烷酰氧基（低级）烷基酯[如乙酰氧甲酯，丙酰氧甲酯，丁酰氧甲酯，戊酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，己酰氧甲酯，1-（或2-）乙酰氧乙酯，1-（或2-或3-）乙酰氧丙酯，1-（或2-或3-或4-）乙酰氧丁酯，1-（或2-）丙酰氧乙酯，1-（或2-或3-）丙酰氧丙酯，1-（或2-）丁酰氧乙酯，1-（或2-）异丁酰氧乙酯，1-（或2-）戊酰氧乙酯，1-（或2-）己酰氧乙酯，异丁酰氧甲酯，2-乙基丁酰氧甲酯，3，3-二甲基丁酰氧甲酯，1-（或2-）戊酰氧乙酯等]，低级链烷磺酰基（低级）烷基酯（如2-甲磺酰乙酯等），一（或二或三）卤代（低级）烷基酯（如2-碘代乙酯，2，2，2-三氯乙酯等）;低级烷氧羰氧基（低级）烷基酯[如甲氧羰氧甲酯，乙氧羰氧甲酯，丙氧羰氧甲酯，叔丁氧羰氧甲酯，1-（或2-）甲氧羰氧乙酯，1-（或2-）乙氧羰氧乙酯，1-（或2-）异丙氧羰氧乙酯等]，苯并[c]呋喃酮亚基（低级）烷基酯或（5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烷-4-基）（低级）烷基酯[如（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）甲酯，（5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）甲酯，（5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）乙酯等];低级链烯基酯（如乙烯基酯，烯丙基酯等）;低级链炔基酯（如乙炔基酯，丙炔基酯等）;芳基（低级）烷基酯，其可以有至少一个合适的取代基，例如一-或二-或三苯基（低级）烷基酯，其可具有卤素或低级烷氧基取代基（如苄酯，4-甲氧基苄酯，4-硝基苄酯，苯基乙酯，三苯甲酯，二苯甲酯，二（甲氧苯基）甲酯，3，4-二甲氧基苄酯，4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等）;芳基酯，其可以具有至少一个合适的取代基（如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯基酯，叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，

基酯，枯烯基酯等）;2-苯并[c]呋喃酮基酯等等。

如此定义的保护的羧基的更优选实例可以是C2-C4链烯基氧羰基和苯基（或硝基苯基）（C1-C4）烷氧羰基。

合适的“羟基（低级）烷基”可以包括具有羟基的直链或支链低级烷基如羟甲基，羟乙基，羟丙基，1-（羟甲基）乙基，1-羟基-1-甲基乙基，羟丁基，羟戊基，羟己基等，其中较优选的实例可以是羟基（C1-C4）烷基，最优选的一个可以是1-羟乙基。

合适的“保护的羟基（低级）烷基”意指其中羟基被常规的羟基保护基保护的上述羟基（低级）烷基，羟基保护基例如下述亚氨基保护基中所述的保护基;芳基（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基（例如苄基，二苯甲基，三苯甲基等）等等;三取代的甲硅烷基如三（低级）烷基甲硅烷基（例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二异丙基甲基甲硅烷基等），三芳基甲硅烷基（例如三苯基甲硅烷基等），三芳基（低级）烷基甲硅烷基（例如三苄基甲硅烷基等）等等及类似物。

如此定义的“保护的羟基（低级）烷基”的更优选的实例可以是[苯基（或硝基苯基）（C1-C4）烷氧基]羰氧基（C1-C4）烷基，（C2-C4）链烯氧羰氧基（C1-C4）烷基和[三（C1-C4）烷基甲硅烷基]氧（C1-C4）烷基。

合适的“低级烷基”可以包括直链或支链的下列一种基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中较优选的实例可以是C1-C4烷基，最优选的一个对于R3可以是甲基而对于R5可以是乙基。

“取代的低级烷基或取代的低级链烯基”的优选取代基可以是氨基甲酰基，N-（或N，N-二）（低级）烷基氨基甲酰基，N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基]氨基甲酰基，N-[N-羟基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基]氨基甲酰基，N-[氨基（或保护的氨基）（低级）烷基]氨基甲酰基，任意取代的杂环硫基，低级烷硫基，二（低级）烷基锍基，卤代（低级）烷硫基，低级烷氧基，氨基甲酰氧基，酰氨基，

氨基，保护的氨基，低级烷氨基，N-保护的-N-（低级）烷氨基，氨基甲酰基（低级）烷氨基，N-保护的-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基，N-（低级烷基氨基甲酰基）（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，N-（低级烷基氨基甲酰基）（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基，任意取代的杂环羰基，任意取代的杂环基，[羟基（低级）烷基]氨基，N-保护的-N-[保护的羟基（低级）烷基]氨基，N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基，N，N-二（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]铵基，N-（低级）烷基-N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]氨基，N，N-二（低级）烷基-N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]铵基，N-（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]氨基，和N，N-二（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]铵基。

合适的“N-（或N，N-二）（低级）烷基氨基甲酰基”意指被上述低级烷基一或二取代的氨基甲酰基例如甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基等，其中较优选的实例可以是二（C1-C4）烷基氨基甲酰基，最优选的一个是二甲基氨基甲酰基。

合适的“N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基]氨基甲酰基”意指上述的N-（低级）烷基氨基甲酰基，其中所述低级烷基进一步被N-（低级）烷基-N-羟基（低级）烷氨基取代。所述低级烷基和羟基（低级）烷基部分与上述的相同。

如此定义的“N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氧基（低级）烷基]氨基甲酰基”的较优选的实例可以是N-[N-羟基（C1-C4）烷基-N-（C1-C4）烷氨基（C1-C4）烷基]氨基甲酰基，最优选的一个可以是N-[2-[N-（2-羟乙基）-N-甲氨基]乙基]氨基甲酰基。

合适的“N-[N-羟基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基]氨基甲酰基”意指上述的N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基]氨基甲酰基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代。

如此定义的“N-[N-羟基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基]氨基甲酰基”的较优选的实例可以是N-[N-羟基（C1-C4）烷基-N，N-二（C1-C4）烷铵基（C1-C4）烷基]氨基甲酰基，最优选的一个可以是N-[2-[N-（2-羟乙基）-N，N-二甲铵基]乙基]氨基甲酰基。

合适的“N-[氨基（低级）烷基]氨基甲酰基”意指上述的氨基甲酰基（低级）烷基，其中所述低级烷基进一步被氨基取代，其中较优选的的实例可以是N-[氨基（C1-C4）烷基]氨基甲酰基，最优选的一个可以是4-氨基丁基氨基甲酰基。

合适的“N-[保护的氨基（低级）烷基]氨基甲酰基”意指N-[氨基（低级）烷基]氨基甲酰基，其中所述氨基进一步被如下所述的合适的氨基保护基如酰基取代，其中较优选的实例可以是N-[低级链烯氧羰基氨基（低级）烷基]氨基甲酰基，最优选的一个可以是4-（烯丙氧羰基氨基）丁基氨基甲酰基。

“任意取代的杂环硫基”的合适的任意取代的杂环部分可以是如下所述的杂环基，其中所述杂环基的优选实例可以是含有1-4个氮原子，被低级烷基任意取代的不饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基。

如此定义的“任意取代的杂环硫基”的优选实例可以是低级烷基四唑基硫基，最优选的一个可以是1-甲基四唑-5-基硫基。

合适的“低级烷硫基”意指被上述低级烷基取代的硫基，其中较优选的的实例可以是（C1-C4）烷硫基，最优选的一个可以是甲硫基。

合适的“二（低级）烷锍基”意指上述的低级烷硫基，其中所述硫基进一步被上述的低级烷基取代，其中较优选的实例可以是二（C1-C4）烷锍基，最优选的一个是二甲锍基。

合适的“卤代（低级）烷硫基”意指上述的低级烷硫基，其中所述低级烷基进一步被卤素如氯、氟、溴和碘取代，其中较优选的实例可以是二卤代（C1-C4）烷硫基，最优选的一个可以是二氟甲硫基。

合适的“低级烷氧基”可以包括直链或支链的基团例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基等，其中较优选的实例可以是（C1-C4）烷氧基，最优选的一个可以是甲氧基。

合适的“酰氨基”意指被下述酰基取代的氨基，其中优选的实例可以是低级链烷酰氨基，卤代（低级）链烷酰氨基，低级烷氧羰基氨基，低级烷氧基（低级）链烷酰氨基，低级烷磺酰基氨基，氨基甲酰基氨基，和C6-C10芳基（低级）烷氧羰基氨基，最优选的可以是乙酰氨基，三氟乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲基乙酰氨基，甲磺酰氨基，氨基甲酰基氨基和苄氧羰基氨基。

合适的“保护的氨基”可以包括上述的酰氨基，其中所述酰基可用常规方法除去，其中较优选的实例可以是低级链烯氧羰基氨基和硝基（C6-C10）芳基（低级）烷氧羰基氨基，最优选的可以是烯丙氧羰基氨基和对硝基苄氧羰基氨基。

合适的“低级烷氨基”意指直链或支链的低级烷氨基，其中较优选的实例可以是C1-C4烷氨基，最优选的可以是甲氨基。

合适的“N-保护的-N-（低级）烷氨基”可以包括N-酰基-N-（低级）烷氨基，其中所述酰基可与保护的氨基中所述的相同，其中较优选的实例可以是N-（低级链烯氧羰基）-N-（低级）烷氨基，最优选的可以是N-烯丙氧羰基-N-甲氨基。

合适的“氨基甲酰基（低级）烷氨基”意指上述的低级烷氨基，其中所述低级烷基进一步被氨基甲酰基取代，其中较优选的实例可以是氨基甲酰基（C1-C4）烷氨基，最优选的可以是氨基甲酰基甲氨基。

合适的“N-保护的-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基”意指上述的氨基甲酰基（低级）烷氨基，其中所述氨基进一步被如下所述的氨基保护基如酰基取代。

如此定义的“N-保护的-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基”的优选实例可以是N-（低级链烯氧羰基）-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基，最优选的可以是N-烯丙氧羰基-N-（氨基甲酰基甲基）氨基。

合适的“N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基”意指上述的氨基甲酰基（低级）烷氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中最优选的实例可以是N-氨基甲酰甲基-N-甲氨基。

合适的“N-氨基甲酰基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基”意指上述的N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中最优选的实例可以是N-氨基甲酰基甲基-N，N-二甲铵基。

合适的“N-（低级）烷基氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基”意指上述的N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，其中所述的氨基甲酰基进一步被上述的低级烷基取代，其中较优选的实例可以是N-[（C1-C4）烷基氨基甲酰基（C1-C4）烷基-N-（C1-C4）烷氨基，最优选的可以是N-（甲基氨基甲酰基）甲基-N-甲氨基。

合适的“N-（低级烷基氨基甲酰基）（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基”意指上述的N-（低级烷基氨基甲酰基）（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，其中所述氨基进一步被上述的低级烷基取代，其中较优选的实例可以是N-[（C1-C4）烷基氨基甲酰基（C1-C4）烷基-N，N-二（C1-C4）烷铵基，最优选的可以是N-（甲基氨基甲酰基）甲基-N，N-二甲铵基。

“任意取代的杂环羰基”的合适的任意取代的杂环部分可以是下述的杂环基，其中优选的杂环基可以是任意地被羟基、氨基（低级）链烷酰基和保护的氨基（低级）链烷酰基取代的，含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的（优选地是饱和的）3-8元，优选地5或6元单杂环基。

如此定义的“任意取代的杂环羰基”的优选实例可以是羟基氮杂环丁烷基-羰基和被氨基（低级）链烷酰基或低级链烯氧羰基氨基（低级）链烷酰基取代的哌嗪基-羰基，最优选的可以是4-羟基氮杂环丁烷-1-基-羰基，4-（5-氨基戊酰基）哌嗪-1-基和4-（5-烯丙氧羰基氨基戊酰基）哌嗪-1-基。

合适的“任意取代的杂环基”可以是下述的杂环基，其中较优选的实例可以是任意地被上述低级烷基，上述羟基（低级）烷基和上述氨基甲酰基（低级）烷基取代的含1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基和含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的（优选在是不饱和的）3-8元，优选地是5或6元单杂环基。

如此定义的“任意取代的杂环基”的优选实施例可以是任意地被低级烷基，羟基（低级）烷基和氨基甲酰基（低级）烷基取代的含1-4个氮原子的饱和或不饱和的5或6元单杂环基，和含1-2外硫原子和1-3个氮原子的不饱和的5或6元单杂环基，其中较优选的实例可以是吡啶基，咪唑基，吡唑基，吡咯烷基，其中每一个可任意地被（C1-C4）烷基、羟基（C1-C4）烷基和氨基甲酰基（C1-C4）烷基取代，以及噻唑基，最优选的实例可以是3-吡啶基，1-甲基-3-吡啶鎓基，1-氨基甲酰甲基-3-吡啶鎓基，1-吡啶鎓基，1（或4）-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，3-甲基-1-咪唑鎓基，1，3-二甲基-2（或4）-咪唑鎓基，4-羟甲基-1-甲基-3-咪唑鎓基，1，2，-二甲基-4-吡唑鎓基，1-甲基-1-吡咯烷鎓基和3-噻唑鎓基。

合适的“[羟基（低级）烷基]氨基”意指被上述羟基（低级）烷基取代的氨基，其中较优选的实例可以是羟基（C1-C4）烷氨基，最优选的是2-羟乙氨基。

合适的“N-保护的-N-[保护的羟基（低级）烷基]氨基”意指上述的羟基（低级）烷氨基，其中所述的羟基和氨基被下述合适的保护基如酰基保护，其中优选的实例可以是N-（低级链烯氧羰基）-N-[低级链烯氧羰氧基（低级）烷基]氨基，最优选的可以是N-烯丙氧羰基-N-[2-（烯丙氧羰氧基）乙基]氨基。

合适的“N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基”意指上述的[羟基（低级）烷基]氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中较优选的实例可以是N-（C1-C4）烷基-N-[羟基（C1-C4）烷基]氨基，最优选的可以是N-甲基-N-（2-羟乙基）氨基。

合适的“N，N-二（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]铵基”意指上述的N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中较优选的实例可以是N，N-二（C1-C4）烷基-N-[羟基（C1-C4）烷基]铵基，最优选的可以是N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）铵基。

合适的“N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]氨基”意指上述的N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基，其中所述氨基甲酰基进一步被上述的羟基（低级）烷基取代，其中最优选的实例可以是N-甲基-N-[N-（2-羟乙基）氨基甲酰甲基]氨基。

合适的“N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]-N，N-二（低级）烷铵基”意指上述的N-（低级）烷基-N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中最优选的实例可以是N-[N-（2-羟乙基）氨基甲酰基甲基]-N，N-二甲铵基。

合适的“N-（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]氨基”意指上述的N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基，其中所述羟基进一步被氨基甲酰基取代，其中较优选的实例可以是N-（C1-C4）烷基-N-[氨基甲酰氧基（C1-C4）烷基]氨基，最优选的可以是N-甲基-N-[2-（氨基甲酰氧基）乙基]氨基。

合适的“N，N-二（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]铵基”意指上述的N-（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]氨基，其中所述氨基进一步被低级烷基取代，其中较优选的实例可以是N，N-二（C1-C4）烷基-N-[氨基甲酰氧基（C1-C4）烷基]铵基，最优选的可以是N，N-二甲基-N-[2-（氨基甲酰氧基）乙基]铵基。

合适的“芳基”可包括C6-C10芳基如苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，

基，萘基等，其中最优选的实例可以是苯基。

合适的“酰基”可包括由羧酸，碳酸，磺酸和氨基甲酸衍生的脂族酰基，芳族酰基，杂环酰基被芳基或杂环基取代的脂族酰基。

脂族酰基可包括饱和或不饱和的非环或环酰基，例如链烷酰基如低级链烷酰基（例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等），烷磺酰基如低级烷磺酰基（例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，己磺酰基等），氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基（例如甲氨基甲酰基，乙氨基甲酰基等），烷氧羰基如低级烷氧羰基（例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基等），链烯氧羰基如低级链烯氧羰基（例如乙烯氧羰基，烯丙氧羰基等），链烯酰基如低级链烯酰基（如丙烯酰基，异丁烯酰基，巴豆酰基等），环烷羰基如环（低级）烷羰基（例如环丙羰基，环戊羰基，环己羰基等）等等。

被芳基取代的脂族酰基可包括芳基（低级）烷氧羰基如苯基（低级）烷氧羰基（例如苄氧羰基，苯乙氧羰基等）等等。

这些酰基可进一步被一或多个合适的取代基如硝基等取代，具有此类取代基的优选的酰基可以是硝基芳基（低级）烷氧羰基（例如硝基苄氧羰基等）等等。

合适的“任意取代的含有杂环基的亚氨基”可以是下述的杂环基，其中所述杂环基含有亚氨基部分，其中较优选的实例可以是任意地被低级烷基取代的含有亚氨基部分的不饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基，较优选的可以是2H-吡咯基，1-吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基，二氢二嗪基，其中每一个可被低级烷基取代，最优选的可以是1-甲基-2-吡咯啉鎓基。

合适的“低级亚烷基”可包括直链或支链的亚烷基例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，甲基亚甲基，乙基-1，2-亚乙基，1，2-亚丙基等，其中较优选的实例可以是C1-C4亚烷基，最优选的是1，3-亚丙基。

合适的“氨基甲酰基（低级）烷基”意指被氨基甲酰基取代的上述低级烷基，其中最优选的实例可以是氨基甲酰甲基。

合适的“杂环基”意指含有至少一个杂原子如氧，硫，氮原子等的饱和或不饱和单环或多环杂环基。

较优选的杂环基可以是下列杂环基例如：-含1-4个氮原子的不饱和的3-8元，优选地5或6元杂环基，例如吡咯基，2H-吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，及其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基（如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等），四唑基（如1H-四唑基，2H-四唑基等），二氢三嗪基（如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基，2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等）等等;

-含1-4个氮原子的饱和的3-8元，优选地5或6元单杂环基，例如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡唑烷基，哌嗪基。

-含有1-5个氮原子的不饱和的稠合的7-12元杂环基，例如吲哚基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并吡啶基，四唑并哒嗪基（如四唑并[1，5-b]哒嗪基等），二氢三唑并哒嗪基等;

-含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基，例如噁唑基，异噁唑基，噁二唑基（如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等）等等;

-含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元，优选地5或6元单杂环基，例如吗啉基等。

-含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合为7-12元杂环基，例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等;

-含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基，例如1，3-噻唑基，1，2-噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基（如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基）等;

-含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基，例如噻唑烷基等;

-含硫原子的不饱和和3-8元，优选地是5或6元单杂环基，例如噻吩基等;

-含硫原子的饱和的3-8元，优选地是5或6元单杂环基，例如四氢噻吩基等;

-含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合的7-12元杂环基，例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等等;

其中所述杂环基可被一或多个，优选地是一或二个合适的下述取代基取代，例如：-羟基;

-保护的羟基，其中羟基被如保护的羟基（低级）烷基中所述的常规羟基保护基保护，较优选地是三（C1-C4）烷基甲硅烷氧基;

-上述的羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，较优选地是羟基（C1-C4）烷基（如羟甲基等）或三（C1-C4）烷基甲硅烷氧基（C1-C4）烷基（如羟甲基，2-羟乙基等）;

-卤素;

-低级烷氧基，其可以是直链或支链的烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等，较优选地是C1-C4烷氧基;

-上述的低级烷基，较优选地是C1-C4烷基（如甲基等）;

-低级烷氧基（低级）烷基，其中低级烷氧基和低级烷基部分可分别与上述的低级烷氧基和低级烷基相同，较优选地是C1-C4烷氧基（C1-C4）烷基;

-低级烷氨基（低级）烷基，其中低级烷基部分可以是与上述的低级烷基相同，较优选地是C1-C4烷氧基（C1-C4）烷基;

-保护的低级烷氨基（低级）烷基，其为上述的低级烷氨基（低级）烷基，其中氨基被上述的常规氨基保护基如酰基保护，较优选地是N-（C1-C4）烷基-N-（C2-C4）链烯氧羰基氨基（C1-C4）烷基;

-亚氨基;

-保护的亚氨基，其中亚氨基被上述常规亚氨基保护基如酰基保护，较优选地是C2-C4链烯氧羰基亚氨基;

-低级烷氨基，其中低级烷基部分可与上述低级烷基相同，较优选地是C1-C4烷氨基;

-保护的低级烷氨基，其为如上述的低级烷氨基，其中氨基被上述常规氨基保护基如酰基保护，较优选地是C1-C4烷氨基;

-一（或二）（低级）烷基氨基甲酰氧基，其中低级烷基部分可与上述的低级烷基相同，较优选地是一（或二）（C1-C4）烷基氨基甲酰氧基;

-上述的氨基甲酰基（低级）烷基（如氨基甲酰甲基等）;

-氨基（低级）链烷酰基如氨基乙酰基，氨基丙酰基，氨基丁酰基，氨基异丁酰基，氨基戊酰基，氨基异戊酰基，氨基己酰基等（例如5-氨基戊酰基等）;

-保护的氨基（低级）链烷酰基，其中所述的氨基（低级）链烷酰基和氨基保护基可以与上述的相同，其中较优选的实例可以是低级链烯氧羰基氨基（低级）链烷酰基（如5-（烯丙氧羰基氨基）戊酰基等）等等。

R1，R2，R3，R4和R5优选的实例如下。

R1是羧基或酯化羧基，R2是羟基（低级）烷基，酰氧基（低级）烷基，一（或二或三）苯基（低级）烷氧基（低级）烷基，三（低级）烷基甲硅烷氧基（低级）烷基，三苯基甲硅烷氧基（低级）烷基，或三苄基甲硅烷氧基（低级）烷基，R3是氢或低级烷基，R4是氨基甲酰基（低级）烷基;低级烷硫基（低级）烷基;氨基（低级）烷基;一（或二）（低级）烷氨基（低级）烷基;低级烷氧基（低级）烷基;酰氨基（低级）烷基;一（或二）（低级）烷氨基甲酰基（低级）烷基;

N-（低级）烷基-N-氨基甲酰基（低级）烷氨基（低级）烷基，吡咯硫基（低级）烷基，吡咯啉硫基（低级）烷基，咪唑硫基（低级）烷基，吡唑硫基（低级）烷基，吡啶硫基（低级）烷基和其N-氧化物，嘧啶硫基（低级）烷基，吡嗪硫基（低级）烷基，哒嗪硫基（低级）烷基，三唑硫基（低级）烷基，四唑硫基（低级）烷基，二氢三嗪硫基（低级）烷基，所述每个杂环基可任意地被低级烷基取代;

氮杂环丁烷羰基（低级）烷基，吡咯烷羰基（低级）烷基，咪唑烷羰基（低级）烷基，哌啶羰基（低级）烷基，吡唑烷羰基（低级）烷基，哌嗪羰基（低级）烷基，所述每个杂环基可任意地被羟基取代;和R5是氢，或R1是羧基，COO-或酯化羧基，R2是羟基（低级）烷基，芳氧基（低级烷基），一（或二或三）苯基（低级）烷氧基（低级）烷基，三（低级）烷基甲硅烷氧基（低级）烷基，三苯基甲硅烷氧基（低级）烷基，或三苄基甲硅烷氧基（低级）烷基，R3是氢或低级烷基，R4是氨基甲酰基（低级）烷基，N-（或N，N-二）（低级）烷氨基甲酰基（低级）烷基，

N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基，N-[N-羟基（低级）烷基]-N，N-二（低级）烷基铵基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基，N-[氨基（或保护的氨基）（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基，被低级烷基任意取代的杂环硫基（低级）烷基，低级烷硫基（低级）烷基，二（低级）烷锍基（低级）烷基，卤代（低级）烷硫基（低级）烷基，低级烷氧基（低级）烷基，氨基甲酰氧基（低级）烷基，酰氨基（低级）烷基，氨基（或保护的氨基）（低级）烷基，低级烷氨基（低级）烷基，N-保护的-N-（低级）烷氨基（低级）烷基，[氨基甲酰基（低级）烷氨基]（低级）烷基，N-保护的-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基，N-（低级烷氨基甲酰基）（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基，N-（低级烷氨基甲酰基）（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基，被羟基和氨基（或保护的氨基）（低级）链烷酰基任意取代的杂环羰基（低级）烷基，被低级烷基和羟基（低级）烷基任意取代的杂环（低级）烷基，被低级烷基和氨基甲酰基（低级）烷基任意取代的杂环（低级）链烯基，[羟基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，N-保护的-N-[保护的羟基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，N，N-二（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]铵基（低级）烷基，N-（低级）烷基-N-[N-羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，N，N-二（低级）烷基-N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]铵基（低级）烷基，N-（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]氨基（低级）烷基，或N，N-二（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]铵基（低级）烷基，和R5是氢，或R4是氢和R5是杂环基或低级烷基，或

R4是氢和式：＝N-R5是N，N-二（低级）烷基亚铵基，或R4和R5一起形成任意取代的含氮杂环基。

R1，R2，R3，R4和R5较优选的实例如下。

R1是羧基，R2是羟基（低级）烷基，R3是低级烷基，R4是氨基甲酰基（低级）烷基，（低级）烷硫基（低级）烷基，二（低级）烷氨基（低级）烷基，低级烷氧基（低级）烷基，低级链烷酰氨基（低级）烷基，二（低级）烷氨基甲酰基（低级）烷基，N-（低级）烷基-N-氨基甲酰基（低级）烷氨基（低级）烷基，被低级烷基任意取代的四唑硫基（低级）烷基，被羟基任意取代的氮杂环丁烷羰基（低级）烷基，和R5是氢，或R1是羧基或COO-，R2是羟基（低级）烷基（如1-羟乙基等）;

R3是低级烷基（如甲基等），R4是氨基甲酰基（低级）烷基（如氨基甲酰甲基等），N-（或N，N-二）（低级）烷氨基甲酰基（低级）烷基（如N，N-二甲氨基甲酰甲基等），N-[N-羟基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基[如N-[2-[N-（2-羟乙基）-N-甲氨基]乙基]氨基甲酰基]甲基等]，N-[N-羟基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基[如[N-[2-[N-（2-羟乙基）-N，N-二甲铵基]乙基]氨基甲酰基]甲基等]，N-[氨基（或低级链烯氧羰基氨基）（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基[如N-（4-氨基丁基）氨基甲酰甲基，N-（4-烯丙氧羰基氨基丁基）氨基甲酰甲基等]，低级烷基四唑硫基（低级）烷基[如（1-甲基四唑-5-基硫基）甲基等]，低级烷硫基（低级）烷基（如甲硫甲基等），二（低级）烷基锍基（低级）烷基（如二甲锍甲基等），卤代（低级）烷硫基（低级）烷基（如二氟甲硫甲基等），低级烷氧基（低级）烷基（如甲氧甲基等），氨基甲酰氧基（低级）烷基（如氨基甲酰氧甲基等），低级链烷酰氨基（低级）烷基（如乙酰氨甲基等），卤代（低级）链烷酰氨基（低级）烷基（如三氟乙酰氨甲基等），低级烷氧羰氨基（低级）烷基（如甲氧羰氨基甲基等），低级烷氧基（低级）链烷酰氨基（低级）烷基（如甲氧乙酰氨甲基等），低级链烷磺酰氨基（低级）烷基（如甲磺酰氨基甲基等），氨基甲酰氨基（低级）烷基（如氨基甲酰氨甲基等），苯基（低级）烷氧羰氨基（低级）烷基（如2-（苄氧羰氨基）乙基等]，氨基[或低级链烯氧羰基氨基或硝基（C6-C10）芳基（低级）烷氧羰氨基]（低级）烷基[如氨甲基，2-氨乙基，烯丙氧羰基氨甲基，2-（对硝基苄氧羰基氨基]乙基等]，

低级烷氨基（低级）烷基或N-（低级）链烯氧羰基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基[如甲氨甲基，（N-烯丙氧羰基-N-甲氨基）甲基等]，[氨基甲酰基（低级）烷氨基]（低级）烷基或N-（低级）链烯氧羰基-N-[氨基甲酰基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如（氨基甲酰甲氨基）甲基，2-（氨基甲酰甲氨基）乙基，[N-烯丙氧羰基-N-（氨基甲酰甲基）氨基]甲基，2-[N-烯丙氧羰基-[N-氨基甲酰甲基）氨基]乙基等]，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基[如2-（N-氨基甲酰甲基-N-甲氨基）乙基等]，N-氨基甲酰基（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基[如3-（N-氨基甲酰甲基-N，N-二甲铵基）丙基等]，N-（低级烷氨基甲酰基）（低级）烷基-N-（低级）烷氨基（低级）烷基[如3-N-（甲氨基甲酰基）甲基-N-甲氨基]丙基等]，N-（低级烷氨基甲酰基）（低级）烷基-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基[如3-[N-甲氨基甲酰基）甲基-N，N-二甲铵基]丙基等]，羟基氮杂环丁烷羰基（低级）烷基（如4-羟基氮杂环丁烷-1-基羰基甲基等），氨基（或低级链烯氧羰基氨基）（低级）链烷酰基哌嗪基羰基（低级）烷基[如[4-（5-氨基戊酰基）哌嗪-1-基]羰甲基，[4-（5-烯丙氧羰氨基戊酰基）哌嗪-1-基]羰甲基等]，吡啶基（低级）烷基[如3-吡啶基甲基，2-（3-吡啶基）乙基，3-（1-吡啶鎓）丙基等]，低级烷基吡啶基（低级）烷基[如（1-甲基-3-吡啶鎓）甲基，2-（1-甲基-3-吡啶鎓）乙基等]，咪唑基（低级）烷基[如3-（1-咪唑基）丙基，4-咪唑甲基，2-（4-咪唑基）乙基等]，低级烷基咪唑基（低级）烷基[如3-（2-甲基咪唑-1-基）丙基，（3-甲基-1-咪唑鎓）甲基，3-（3-甲基-1-咪唑鎓）丙基，5-（3-甲基-1-咪唑鎓）戊基，1，3-二甲基-2（或4）-咪唑鎓甲基等]，羟基（低级）烷基咪唑基（低级）烷基[如3-[3-（2-羟乙基）-1-咪唑鎓]丙基等]，低级烷基取代的羟基（低级）烷基咪唑基（低级）烷基[如3-[4-羟甲基-1-甲基-3-咪唑鎓）丙基等]，噻唑基（低级）烷基[如3-（3-噻唑鎓）丙基等]，吡咯基（低级）烷基[如（1，2-二甲基-4-吡咯鎓）甲基等]，吡咯烷基（低级）烷基[如3-（1-吡咯烷基）丙基等]，低级烷基吡咯烷基（低级）烷基[如3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）丙基等]，吡啶基（低级）链烯基[如2-（3-吡啶基）乙烯基等]，低级烷基吡啶基（低级）链烯基[如2-（1-甲基-3-吡啶鎓）乙烯基等]，

氨基甲酰基（低级）烷基吡啶基（低级）烷基[如2-（1-氨基甲酰甲基-3-吡啶鎓）乙烯基等，低级烷基咪唑基（低级）链烯基[如2-（1，3-二甲基-2-咪唑鎓）乙烯基等]，[羟基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如（2-羟乙氨基）甲基，2-（2-羟乙氨基）乙基等]，N-（低级）链烯氧羰基-N-[低级链烯氧羰氧基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如[N-烯丙氧羰基-N-[2-（烯丙氧羰氧基）乙基]氨基]甲基等]，N-（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如2-[N-甲基-N-（2-羟乙基）氨基]乙基，3-[N-甲基-N-（2-羟乙基）氨基]丙基等]，N，N-二（低级）烷基-N-[羟基（低级）烷基]铵基（低级）烷基[如3-[N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）铵基]丙基等]，N-（低级）烷基-N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如3-[N-甲基-N-[N-（2-羟乙基）氨基甲酰甲基]氨基]丙基等]，N-[N-[羟基（低级）烷基]氨基甲酰基（低级）烷基]-N，N-二（低级）烷铵基（低级）烷基[如3-[N-甲基-N-[N-（2-羟乙基）氨基甲酰甲基]铵基]丙基等]，N-（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]氨基（低级）烷基[如3-[N-甲基-N-[2-（氨基甲酰氧基）乙基]氨基]丙基等]，或

N，N-二（低级）烷基-N-[氨基甲酰氧基（低级）烷基]铵基（低级）烷基[如3-[N，N-二甲基-N-[2-（氨基甲酰氧基）乙基]铵基]丙基等，以及R5是氢，或R4是氢和R5是噻二唑基（如1，3，4-噻二唑-5-基等）或低级烷基（如甲基等），或R4是氢和式：＝N-R5是N，N-二（低级）烷基亚铵基（如N，N-二甲基亚铵基等），或R4和R5一起形成被低级烷基任意取代的1-吡咯啉基环（如1-甲基-2-吡咯啉鎓环等）。

本发明目的化合物（Ⅰ）的制备方法详述如下。

（1）方法1：化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐反应制备化合物（Ⅰ）或其盐。

合适的化合物（Ⅱ）和盐可以是与化合物（Ⅰ）的盐相同。

合适的化合物（Ⅲ）的盐可以与化合物（Ⅰ）所述的酸加成盐和/或分子间季铵盐相同。

此反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，此溶剂如四氢呋喃，二噁烷，水，甲醇，乙醇，缓冲溶液（如磷酸盐缓冲液等）等或其混合物。

此反应可在有机或无机碱如方法2中所述的碱存在下进行。

反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热的条件下进行。

（2）方法2：通过将化合物（Ⅰ-a）或其盐进行R1a上羧基保护基的脱除反应可以制备化合物（Ⅰ-b）或其盐。

合适的化合物（Ⅰ-a）和（Ⅰ-b）的盐可以与化合物（Ⅰ）的盐相同。

本反应通常通过常规方法如水解，还原等进行。

（ⅰ）水解：水解优选地是在碱或酸存在下进行，合适的碱可以包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾等），碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁，氢氧化钙等），碱金属氢化物（如氢化钠，氢化钾等），碱土金属氢化物（如氢化钙等），碱金属醇盐（如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等），碱金属碳酸盐（如碳酸钠，碳酸钾等），碱土金属碳酸盐（如碳酸镁，碳酸钙等），碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠，碳酸氢钾等）等等。

合适的酸可以包括有机酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等）和无机酸（如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等）。通常通过加入阳离子捕集剂（如苯酚，苯甲醚等）促进用三氟乙酸的酸水解反应。

当羟基保护基是三（低级）烷基甲硅烷基时，水解可在三（低级）烷基卤化铵（如氟化三丁基铵等）存在下进行。

此反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，此溶剂例如水，二氯甲烷，醇（如甲醇，乙醇等），四氢呋喃，二噁烷，丙酮等或其混合物。液体碱或酸也可以用作溶剂。

反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热的条件下进行。

（ⅱ）还原：适用于此脱除反应的还原方法可以包括，例如，通过用金属混合物（如锌，锌汞合金等）或铬化合物的盐（如氯化铬，乙酸铬等）和有机或无机酸（如乙酸，丙酸，盐酸，硫酸等）的还原;以及在常规的金属催化剂存在下的常规催化还原，金属催化剂如钯催化剂（如钯绒，钯黑，氧化钯，钯/碳，胶态钯，钯/硫酸钡，氢氧化钯/碳等），镍催化剂（如还原镍，氧化镍，阮内镍等），铂催化剂（如铂片，铂绒，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝等）等等。

如果使用催化还原反应，反应较优选地是在近中性的条件下进行。

此反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，此溶剂例如水，醇（如甲醇，乙醇，丙醇等），二噁烷，四氢呋喃，乙酸，缓冲溶液（如磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液等）等等或其混合物。

反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热的条件下进行。

当羧基保护基是烯丙基时，通过用钯化合物氢解作用可脱保护。

用于此反应中的合适的钯化合物可以是钯/碳，氢氧化钯/碳，氯化钯，钯-配位体复合物如四（三苯基膦）钯（O），双（二亚苄基丙酮）钯（O），二[1，2-双（二苯基鏻基）乙烷]钯（O），四（三苯基亚磷酸盐）钯（O），四（三乙基亚磷酸盐）钯（O）等等。

反应优选地是在就地生成的烯丙基的清除剂存在下进行，此清除剂如胺（如吗啉，N-甲基苯胺等），活化的亚甲基化合物（如双甲酮，乙酸苯酰，2-甲基-3-氧戊酸等），氰醇化合物（如2-四氢吡喃基氧苄基氰化物等），链烷酸或其盐（如甲酸，乙酸，甲酸铵，乙酸钠，2-乙基己酸钠等），N-羟基琥珀酰亚胺等等。

此反应可在碱如低级烷基胺（如丁胺，三乙胺等），吡啶等的存在下进行。

当此反应中使用钯-配位体复合物时，反应可优选地在相应的配位体（如三苯膦，三苯亚磷酸盐，三乙基亚磷酸盐等）的存在下进行。

此反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，此溶剂例如水，甲醇，乙醇，丙醇，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯等或其混合物。

可以根据欲除去的羧基保护基的种类选择脱除反应。

（3）方法3：通过将化合物（Ⅰ-c）或其盐进行R2a上羟基保护基的脱除反应可制备化合物（Ⅰ-d）或其盐。

合适的化合物（Ⅰ-c）和（Ⅰ-d）的盐可以与化合物（Ⅰ）的盐相同。

此反应通常通过常规方法如水解，还原等进行。

水解和还原方法和反应条件（如反应温度，溶剂等）基本上与方法2中所述化合物（Ⅰ-a）羧基保护基的脱除反应相同，因而可参考所述说明。

当羟基保护基是三（低级）烷基甲硅烷基时，此保护基的脱除反应也可以在四（低级）烷基铵氟化物（如氟化四丁基铵等）的存在下进行。

（4）方法4：通过将化合物（Ⅰ-e）或其盐进行R4a上氨基和/或羟基保护基的脱除反应可制备化合物（Ⅰ-f）或其盐。

合适的化合物（Ⅰ-e）和（Ⅰ-f）的盐可以与化合物（Ⅰ）的盐相同。

此反应通常通过常规方法如水解，还原等进行。

水解和还原方法和反应条件（如反应温度，溶剂等）基本上与方法2中所述化合物（Ⅰ-a）羧基保护基的脱除反应相同，因而可参考所述说明。

当羟基保护基是三（低级）烷基甲硅烷基时，此保护基的脱除反应也可以在四（低级）烷基铵氟化物（如氟化四丁基铵等）的存在下进行。

根据本方法获得的目的化合物可以常规方法如萃取、沉淀、分级结晶，重结晶，色谱法等分离和纯化。

制备化合物（Ⅲ）或其盐的方法A详述如下。

（A）方法A化合物（Ⅲ）或其盐可以通过化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）反应制备。

合适的化合物（Ⅳ）的盐可以与化合物（Ⅲ）的盐相同。

原料化合物（Ⅳ）可以通过常规方法制备。

反应通常是在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，此溶剂例如水，醇（如甲醇、乙醇、丙醇、烯丙醇等），吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等或其混合物。

反应温度并不苛刻，反应通常是在冷却至温热条件下进行。

本发明目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐是新的并且具有很强的抗菌活性，可以广泛地抑制各种微生物包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的生长并可用作抗菌剂。

在本发明中，具有高效抗菌活性和目的的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐可用下式表示：

其中R2b、R4和R5分别如上定义，和R3a是低级烷基。

更具体地，具有高效抗菌活性的目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐可用下式表示：

其中R3a、R4和R5分别如上定义。

另外，R4为二（低级）烷基氨基或N-（低级）烷基-N-氨基甲酰基（低级）烷氨基的化合物（Ⅰ）的季铵盐显示出相当低的毒性。

为了说明目的化合物（Ⅰ）的应用，下面给出了本发明化合物（Ⅰ）具有代表性化合物的抗菌活性试验数据。

体外抗菌活性试验方法通过如下所述的两重琼脂板稀释法测定体外抗菌活性。

将一铂环量的于胰蛋白酶解酪蛋白一大豆肉汤培养基中试验菌株的过夜培养物（每ml106活细胞）在含有梯度浓度试验化合物的心浸剂琼脂（HI-琼脂）上划线，于37℃孵育20小时，以μg/ml为单位表示最低抑制浓度（MIC）。

试验化合物：实施例3的产物。

试验结果

对于治疗上用药，本发明目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐可以常规药物制剂的形式使用，此药物制剂含有作为活性成分的所述化合物和与其混合的适于口服，肠胃外和外部使用的药物上可接受的载体如有机或无机固体或液体赋形剂。药物制剂可以是固体形式如片剂，粒剂，粉剂，胶囊，或是液体形式如溶液、悬浮液，糖浆，乳剂，柠檬水等等。

如果必要，在上述制剂中也可以含有辅助物，稳定剂，湿润剂和其它通常使用的添加剂如乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、酒石酸、柠檬酸、富马酸等等。

化合物（Ⅰ）的剂量可以是不同并且还依赖于患者的年龄、状况，疾病的种类，所用化合物（Ⅰ）的种类。通常，给患者施用的量可以是在每天1mg到至约4，000mg之间或更多。在治疗由致病菌感染的疾病时可以使用平均单一剂量约1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mg的本发明目的化合物（Ⅰ）。

下列所给制备例和实施例目的在于更详细地阐述本发明。

制备例1在0℃，干燥氮气中，将乙醇（280ml）加到乙酰氯（148ml）中，在0℃搅拌10分钟，将上述混合物加到氰乙酰胺（50g）中。此混合物于0℃下搅拌5小时，使其于0℃下保持18小时。将上述混合物加到异丙醚（420ml）中。过滤所得的结晶，以异丙醚和乙醇（3∶2）的混合物洗涤。结晶于减压下干燥5小时得氨基甲酰基亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（81.8g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.36（3H，t，J＝6.0Hz），3.71（3H，s），4.47（2H，q，J＝7.5Hz）制备例2-1）在0℃，向搅拌下的氯乙腈（3ml）和1-甲基-5-巯基四唑（5.50g）的二氯甲烷（30ml）溶液中加入三乙胺（13ml）。于0℃搅拌1小时后，反应混合物以乙酸乙酯（100ml）稀释，滤出所得的沉淀。滤液依次以盐水，盐酸（6N）、碳酸钾水溶液（30%）和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得5-氰基甲硫基-1-甲基四唑（5.66g）。

NMR（CDCl3，δ）：4.01（3H，s），4.17（2H，s）制备例2-2）以基本上与制备例1同样的方法制得（1-甲基四唑-5-基硫基）亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.28（3H，t，J＝7Hz），4.00（3H，s），4.46（2H，q，J＝7Hz），4.47（2H，s）制备例3以基本上与制备例1同样的方法制得甲硫基亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.41（3H，t，J＝7Hz），2.26（3H，s），3.73（2H，s），4.52（2H，q，J＝7Hz）制备例4以基本上与制备例1同样的方法得到甲氧基亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

IR（液体石蜡）：1660cm-1制备例5-1）在0℃下，向搅拌的氨基乙腈氢氯化物（25.0g）的水（200ml）和四氢呋喃（300ml）的混合物溶液中加入乙酰氯（39    ml），同时以氢氧化钠水溶液（4N）调节其pH值约9.5。蒸发溶剂后，残留物以乙酸乙酯（11×2）提取。真空蒸发合并的提取液得乙酰氨基乙腈（25.78g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.88（3H，s），4.10（2H，d，J＝5.2Hz），8.57（1H，br s）制备例5-2）基本上以制备例1同样的方式制得（2-氨基-甲酰氧基乙硫基）亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.39（3H，t，J＝7Hz），2.89（2H，t，J＝6Hz），3.78（2H，s），4.06（2H，t，J＝6Hz），4.48（2H，q，J＝7Hz）制备例6-1）向二甲胺盐酸化物（27g）和三乙胺（46ml）的甲醇（100ml）溶液中加入氰基乙酸甲酯（26.5ml）。3天后，脱去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯。滤出沉淀，真空浓缩滤液。将残留油状物置于硅胶上色谱纯化，以己烷和乙酸乙酯（1∶2到0∶1，V/V）的混合物洗脱得二甲基氨基甲酰基乙腈（21.9g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.84（3H，s），2.92（3H，s），3.99（2H，s）制备例6-2）在0℃时，向二甲基氨基甲酰基乙腈（15.0g）的乙醇（7.85ml）和氯仿（10ml）混合物的溶液中引入氯化氢（4.88g）。所得混合物于0℃保持24小时。过滤收集沉淀，以乙醚洗涤，真空干燥得二甲氨基甲酰基亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（27.10g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.36（3H，t，J＝7Hz），2.86（3H，s），3.00（3H，s），4.01（2H，s），4.50（2H，q，J＝7Hz），12.0（1H，br s）制备例7-1）在氢气氛中，将甲醇（880ml）中的1-（二苯甲基）-3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物（43.7g）和10%钯-碳（50%湿度，8.74g）的混合物搅拌10小时。滤去催化剂，浓缩滤液。残留物溶于水中，以乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂得3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物（17.9g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.71-3.80（2H，m），3.98-4.07（2H，m），4.47-4.61（1H，m）制备例7-2）向3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物（17.3g）和三乙胺（26ml）的甲醇（65ml）溶液中加入氰基乙酸甲酯（12.7ml）。7天后，脱去溶剂，所得残留物溶于乙酸乙酯。滤去所得沉淀，真空浓缩滤液得3-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-3-氧代丙腈（18.2g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.57-3.64（1H，m），3.84-3.91（1H，m），4.02-4.11（1H，m），4.24-4.32（1H，m），4.38-4.47（1H，m），5.50（2H，d，J＝6Hz）制备例7-3）0℃搅拌下，向2-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-2-氧丙腈（15g）的乙醇（6.9ml）和氯仿（45ml）混合物溶液中加入氯化氢气体。滤出所得的白色沉淀，以二异丙醚洗涤，真空干燥得3-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-3-氧亚氨逐丙酸乙酯氢氯化物（13.7g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.41（3H，t，J＝6Hz），3.56-4.55（9H，m）制备例8-1）向N，N-二甲基甘氨酰胺（2.20g）的2-丁酮（10ml）悬浮液中加入4-溴丁腈（2.15ml），所得混合物于80℃加热4小时。过滤收集所得的沉淀，以2-丁酮洗涤，真空干燥得N-氨基甲酰基甲基-N-（3-氰基丙基）-N，N-二甲基溴化铵（3.55g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.97-2.14（2H，m），2.65（2H，t，J＝7.2Hz），3.22（6H，s），3.53-3.63（2H，m），4.12（2H，s），7.27（1H，br s），7.98（1H，br s）制备例8-2）基本上以制备例1同样的方式，从N-氨基甲酰基甲基-N-（3-氰基丙基）-N，N-二甲基溴化铵（3.54g）制得4-（N-氨基甲酰基甲基-N，N-二甲基铵基）-亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.38（3H，t，J＝7.0Hz），1.90-2.22（2H，m），2.68（2H，t，J＝7.0Hz），3.21（6H，s），3.35-3.62（2H，m），4.10（2H，s），4.40（2H，q，J＝7.0Hz），7.73（1H，br    s），8.05（1H，br    s）制备例9-1）在氮气保护下，将氢化钠（6.8g，62%油）的四氢呋喃（200ml）悬浮液加热到40℃，然后，向此溶液中滴加烯丙氧基羰基氨基乙腈（22.3g）。20分钟后，向反应混合物中滴加溴乙酸乙酯（18.5ml）。4小时后，将反应混合物冷至室温，向其中加入水（5ml）。将此溶液倾入乙酸乙酯（1l）和水的混合物中，分出的有机层以盐水洗涤三次，然后以硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到油，将其以硅胶色谱法（400ml）纯化，依次以正己烷，含10%乙酸乙酯的正己烷和含33%正己烷的乙酸乙酯洗脱。真空浓缩含所要化合物的流分得2-[N-（烯丙氧基羰基）-N-（氰甲基）氨基]乙酸乙酯（30.96g）。

NMR（CDCl3，δ）：1.30（3H，t，J＝7.16Hz），4.15（2H，d，J＝6.78Hz），4.23（2H，q，J＝7.14Hz），4.36（2H，d，J＝11.07Hz），4.60-4.70（2H，m），5.20-5.41（2H，m），5.75-6.02（1H，m）制备例9-2）室温下，向2-[N-烯丙氧基羰基）-N-（氰甲基）氨基]乙酸乙酯（15g）的乙醇（80ml）溶液中加入氨溶液（28%于水中）（60ml），此混合物保持1天。减压去掉溶剂得到一残留物，将其以硅胶色谱法（200ml）纯化，依次以含33%正己烷的乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱得到N-（烯丙氧基羰基）-N-（氨基甲酰甲基）氨基乙腈（10.85g）。

NMR（CDCl3，δ）：4.08（2H，s），4.37（2H，s），4.60-4.70（2H，m），5.20-5.40（2H，m），5.92（1H，br s），6.20（2H，br s）制备例9-3）基本上以制备例1同样的方法，得到92%产率的2-[N-（烯丙氧羰基）-N-（氨基甲酰基甲基）氨基]亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝6.56Hz），4.00-4.15（2H，m），4.40-4.60（4H，m），5.15-5.35（2H，m），5.58（2H，br s），5.80-5.92（1H，m）制备例10-1）将氢化钠（3.54g，62%油）于四氢呋喃（150ml）中的悬浮液在氮气保护下加热到40℃，然后向此溶液中滴加N-（烯丙氧基羰基）氨基乙腈（11.7g）。20分钟后，向反应混合物中滴加2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-碘乙烷（25g），然后将此混合物再回流6小时。将反应混合物冷到室温，倾之于乙酸乙酯（500ml）和水（100ml）的混合物中。分离有机层，依次以水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到一油，将其于硅胶（300ml）色谱上纯化，依次以含10%，25%，33%乙酸乙酯的己烷洗脱得N-（烯丙氧基羰基）-N-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）氨基乙腈（10.4g）。

NMR（CDCl3，δ）：0.08（6H，s），0.90（9H，s），3.51（2H，t，J＝5.0Hz），3.79（2H，m），4.28-4.34（2H，m），4.50-4.60（2H，m），5.10-5.40（2H，m），5.70-6.05（1H，m）制备例10-2）将乙酸乙酯（50ml）中的N-（烯丙氧基羰基）-N-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）氨基乙腈（10.2g）和6N-盐酸（6.83ml）混合物室温搅拌1.5小时。滤出生成的沉淀，向滤液中加入乙酸乙酯（100ml）。所得溶液依次以水（50ml×3），盐水（50ml），饱和碳酸氢钠水溶液（50ml×2）和盐水（50ml）洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得油状物，将其以硅胶色谱法纯化，依次以含50%乙酸乙酯的正己烷和乙酸乙酯洗脱得N-（烯丙氧基羰基）-N-（2-羟基乙基）氨基乙腈（5.71g）。

NMR（CDCl3，δ）：2.0（1H，br s），3.58（2H，t，J＝5.2Hz），3.87（2H，t，J＝5.2Hz），4.25（2H，s），4.40-4.50（2H，m），5.00-5.20（2H，m），5.60-6.00（1H，m）制备例10-3）在0℃，向N-（烯丙氧基羰基）-N-（2-羟基乙基）氨基乙腈（5.65g）和吡啶（3ml）的四氢呋喃（60ml）溶液中滴加氯甲酸烯丙酯（3.6ml）。反应混合物热至室温并保持12小时。将反应混合物倾于乙酸乙酯（300ml）中，依次以水，1N-盐酸，盐水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂得一油，将其以硅胶（250ml）色谱法纯化，依次以含20%乙酸乙酯的正己烷和含50%乙酸乙酯的正己烷洗脱得N-（2-烯丙氧羰基氧乙基）-N-（烯丙氧基羰基）氨基乙腈（4.52g）。

NMR（CDCl3，δ）：3.70（2H，t，J＝5.2Hz），4.20-4.40（4H，m），4.60-4.70（4H，m），5.20-5.45（4H，m），5.80-6.00（2H，m）制备例10-4）基本上以制备例1相同的方法制得98.5%产率的2-[N-（2-烯丙氧羰基氧乙基）-N-（烯丙氧基羰基）氨基]亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.33（3H，t，J＝7.0Hz），3.50-3.70（2H，m），4.20-4.30（2H，m），4.40-4.65（6H，m），5.10-5.40（4H，m），5.80-6.00（2H，m）制备例11在0℃下，向2-碘乙醇（7.8ml）和咪唑（15.83g）的二氯甲烷（100ml）溶液中分批加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷（15.83g），两小时后，滤出沉淀，滤液依次以1N-盐酸，盐水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂得油，将其经硅胶（300ml）色谱法纯化，以己烷和乙酸乙酯（9∶1到4∶1，V/V）的混合物洗脱得2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-碘乙烷（26.93g）。

NMR（CDCl3，δ）：0.08（6H，s），0.90（9H，s），3.20（2H，t，J＝6.75Hz），3.83（2H，t，J＝6.74Hz）制备例12-1）将氰乙酸甲酯（12.9ml），N-（4-（叔丁氧基羰基氨基）丁基）胺（21.1g）和三乙胺（23ml）于甲醇（60ml）中的混合物室温保持15小时。蒸发混合物得一残留物，将其以硅胶（800ml）色谱法纯化，以正己烷和乙酸乙酯（7∶3）的混合物洗脱得N-（4-（叔丁氧羰基氨基）丁基）-2-氰基乙酰胺（17.3g）。

NMR（CDCl3，δ）：1.45（9H，s），1.48-1.62（4H，m），3.15（2H，q，J＝6.5Hz），3.33（2H，q，J＝6.5Hz），3.38（2H，s），4.66，6.74（共 2H，分别为br s）制备例12-2）在0℃下，向N-（4-（叔丁氧羰基氨基）丁基）-2-氰乙酰胺（16.19g）的二氯甲烷的溶液中加入茴香醚（16ml）和三氟乙酸（30ml）。所得混合物于室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂后，残存物置于冷水（200ml）和乙酸乙酯（200ml）的混合物中。向分离出的水层中加入四氢呋喃（100ml），向此混合物中加入氯甲酸烯丙基酯（7.4ml），同时在0℃以3N的氢氧化钾水溶液调节其pH约至9。少量蒸发得到水溶液残留物，以乙酸乙酯提取几次，合并的有机层以硫酸镁干燥。蒸发溶液得一残留物，将其以硅胶（300ml）色谱法纯化。以正己烷和乙酸乙酯（1∶1，V/V）的混合物洗脱N-（4-（烯丙氧基羰基氨基）丁基）-2-氰乙酰胺（8.37g）。

IR（液体石蜡）：3270，2260，1650cm-1NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-1.5（4H，m），2.8-3.15（4H，m），3.61（2H，s），4.4-4.5（2H，m），5.1-5.3（2H，m），5.7-6.05（1H，m），7.21（1H，br t），8.33（1H，br t）制备例12-3）基本上以制备例1同样的方法，制得2-[N-（4-（烯丙氧羰基氨基）丁基）氨基甲酰基]亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.25-1.5（7H，m），2.9-3.2（4H，m），3.69（2H，s），4.3-4.5（4H，m），5.05-5.35（2H，m），5.8-6.0（1H，m）制备例13-1）0℃下，向5-（烯丙氧羰基氨基）戊酸（25.5g）和N-（叔丁氧羰基）哌嗪（23.61g）混合物的二氯甲烷（250ml）溶液中加入1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺（WSC）氢氯化物（24.3g）。所得混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂得到残留物，将其置于水（200ml）和乙酸乙酯（200ml）的混合物中。分离出的有机层依次以盐酸（1N，50ml），水，碳酸氢钠水溶液（50ml），和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得1-（5-（烯丙基氧基羰基氨基）戊酰基）-4-叔丁氧羰基哌嗪（46.2g）。

此化合物马上用作下步反应的原料化合物。

制备例13-2）向1-（5-（烯丙氧羰基氨基）戊酰基）-4-叔丁氧羰基哌嗪（44.62g）的乙腈（400ml）溶液中加入对甲苯磺酸一水合物（69.0g），所得混合物室温搅拌4小时。蒸发溶剂得残存物，将其溶于甲醇（100ml）中，向此溶液中加入三乙胺（60ml）和氰乙酸甲酯（40ml）。所得的混合物于40℃搅拌3天，室温搅拌10天然后于70℃搅拌2天，蒸发。所得残存物以硅胶（6l）色谱法纯化，以正己烷，乙酸乙酯和乙醇（8∶2∶0至0∶85∶15，V/V）的混合物洗脱得1-（5-烯丙氧羰基氨基）戊酸基）-4-（氰乙酰基）哌嗪（19.87g）。

IR（液体石蜡）：3300，2250，1610cm-1NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-1.6（4H，m），2.2-2.4（2H，m），2.85-3.05（2H，m），3.2-3.6（8H，m），4.07（2H，s），4.4-4.5（2H，m），5.1-5.35（2H，m），5.7-6.05（1H，m），7.19（1H，br t）制备例13-3）基本上以制备例1同样的方法制得2-[4-（5-（烯丙氧基羰基氨基）戊酰基）哌嗪-1-基羰基]亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-1.6（7H，m），2.2-2.45（2H，m），2.9-3.1（2H，m），3.3-3.7（8H，m），4.0-4.2（2H，m），4.4-4.6（5H，m），5.1-5.35（2H，m），5.9-6.05（1H，m）制备例14基本上以制备例1同样的方法得到3-（苄氧羰基氨基）亚氨逐丙酸乙酯氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.32（3H，t，J＝7Hz），2.76（2H，t，J＝6.4Hz），3.25-3.45（2H，m），4.42（2H，q，J＝7Hz），5.03（2H，s），7.35（5H，s），7.62（1H，t，J＝5.6Hz）制备例15基本上以制备例1相同的方式得到3-（对硝基苄氧基羰基氨基）亚氨逐丙酸乙酯氢氯化物（18.29g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.33（3H，t，J＝7.0Hz），2.77（2H，t，J＝6.3Hz），3.1-3.5（2H，m），4.38（2H，q，J＝7.0Hz），5.19（2H，s），7.60（2H，d，J＝8.7Hz），7.80（1H，t，J＝5.8Hz），8.25（2H，d，J＝8.7Hz）制备例16-1）室温下，分批向搅拌下的氢化钠（分散于油中，62%，2.31g）的N，N-二甲基甲酰胺（60ml）的悬浮液中加入3-（叔丁氧基羰基氨基）丙腈（9.98g）。室温剧烈搅拌4小时后，所得溶液冷至0℃，向此溶液中加入1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-碘乙烷（17.6g），让此混合物热至室温3小时。反应混合物置于冷水（300ml）和乙酸乙酯（300ml）的混合物中。分出有机层，依次以水和盐水充分洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得残留物，将其以硅胶（300ml）色谱法纯化，以正己烷和乙酸乙酯（95∶5到80∶20）的混合物洗脱得3-[N-叔丁氧羰基-N-（2-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）乙基）氨基]丙腈（10.5g）。

NMR（CDCl3，δ）：0.05（6H，s），0.90（9H，s），1.45，1.47（total 9H，each s），2.5-2.6（2H，m），3.37（2H，t，J＝5.0Hz），3.57（2H，t，J＝5.0Hz），3.55-3.75（2H，m）制备例16-2）室温下，搅拌下向3-[N-叔丁氧基羰基-N-｛2-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）乙基｝氨基]丙腈（10.0g）的四氢呋喃（70ml）溶液中加入四正丁基氟化铵（70%，12.5g）水溶液。室温搅拌30分钟后，反应混合物置于水（200ml），乙酸乙酯（100ml）和己烷（100ml）的混合物中。分出有机层，以盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得残留物，将其以硅胶（200ml）色谱法纯化，以正己烷和乙酸乙酯（9∶1到0∶10，V/V）的混合物洗脱得3-（N-叔丁氧羰基-N-（2-羟乙基）氨基）丙腈（5.07g）。

NMR（CDCl3，δ）：1.48（9H，s），2.09（1H，br s），2.65（2H，br s），3.45（2H，t，J＝5.0Hz），3.57（2H，t，J＝6.8Hz），3.77（2H，t，J＝5.0Hz）

制备例16-3）室温下，将3-（N-叔丁氧基羰基-N-（2-羟乙基）氨基）丙腈（5.05g）溶于三氟乙酸（25ml）中。保持2小时后，减压去掉溶剂。其残留物溶于乙醇（1.5ml）和氯仿（40ml）的混合物中。在0℃，向此混合物中引入氯化氢（1.7g）所得混合物在5℃保持10小时。蒸发溶剂得3-（（2-羟乙基）氨基）亚氨逐丙酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7.0Hz），4.42（2H，q，J＝7.0Hz）制备例17-1）在室温下，向3-氨基丙腈（20ml）的甲乙酮（80ml）溶液中加入碘代乙酰胺（25.0g）。搅拌15小时后，通过倾析收集所得的粘性油，将其溶于冷水（100ml）和四氢呋喃（200ml）混合物中。在0℃，向此混合物中分批加入苄氧基羰基氯（38.8ml），同时以氢氧化钠水溶液（3N）将pH调节至9左右，蒸发溶剂得残存物，将其以硅胶（800ml）色谱法纯化，以乙酸乙酯和甲醇（10∶0至8∶2，V/V）的混合物洗脱得3-（N-氨基甲酰基甲基-N-苄氧基羰基氨基）丙腈（16.6g）。

NMR（CDCl3，δ）：2.70（2H，br s），3.66（2H，t，J＝6.5Hz），4.02（2H，s），5.17（2H，s），5.61，6.0（共 2H，分别为br s），7.36（5H，s）

制备例17-2）氮气保护下，向3-（N-氨基甲酰基甲基-N-苄氧羰基氨基）丙腈（16.6g）的四氢呋喃（250ml）和甲醇（60ml）混合物的溶液中加入乙酸（7.2ml）和钯-碳（20%，50%湿度，3.3g）。所得混合物于室温下，氢气中搅拌2小时。过滤去掉催化剂，蒸去溶剂得到3-（氨基甲酰甲基氨基）丙腈乙酸盐，将其用于下一步而不需进一步纯化。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.55-2.65（2H，m），2.65-2.80（2H，m），3.08（2H，s）制备例17-3）基本上以制备例1相同的方法，制得3-（氨基甲酰基甲基氨基）亚氨逐丙酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7.0Hz），4.45（2H，q，J＝7.0Hz）制备例18-1）基本上以制备例14-1）同样的方法，以3-氨基丙腈（20ml），碘乙酰胺（25g）和烯丙氧羰基氯（33ml）制得3-（N-氨基甲酰基甲基-N-烯丙氧基羰基氨基）丙腈（19.5g）。

IR（液体石蜡）：3370，3150，1650cm-1NMR（DMSO-d6，δ）：2.65-2.8（2H，m），3.4-3.6（2H，m），3.88，3.84（共 2H，分别为s），4.4-4.6（2H，m），5.1-5.4（2H，m），5.7-6.1（1H，m），7.05，7.41（共    2H，分别为br    s）制备例18-2）基本上以制备例1同样的方法制得3-（N-烯丙氧羰基-N-氨基甲酰甲基氨基）亚氨逐丙酸乙酯氢氯化物（11.36g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.38（3H，t，J＝7.0Hz），2.7-2.9（2H，m），3.5-3.8（2H，m），3.8-4.1（2H，m），4.39（2H，q，J＝7.0Hz），4.45-4.6（2H，m），5.0-5.4（2H，m），5.7-6.1（1H，m）制备例19-1）将甲乙酮（50ml）中的3-（甲氨基）丙腈（12.6ml），碘乙酰胺（25g）和碳酸钾（11.2g）的混合物室温搅拌2.5小时。向此混合物中加入三乙胺（9.5ml）和烯丙氧基羰基氯（8.3ml）。蒸发混合物得到残留物，将其以硅胶（800ml）色谱法纯化，以氯仿，甲醇和氢氧化铵水溶液（18%）（9∶1∶0.1，V/V）的混合物洗脱。收集目的流分，蒸发得残留物，将其溶于乙酸乙酯（1l），以盐水（10ml×2）洗涤。蒸发，以二异丙醚研制得到3-（N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基）丙腈（9.84g）。

IR（液体石蜡）：3380，3150，2240，1600cm-1NMR（CDCl3，δ）：2.40（3H，s），2.55（2H，t，J＝6Hz），2.78（2H，t，J＝6Hz），3.10（2H，s），5.76，7.08（共 2H，分别为br s）

制备例19-2）基本上以制备例1相同的方式，制得3-（N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基）亚氨逐丙酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7Hz），2.87（3H，s），3.0-3.7（4H，m），3.95（2H，s），4.47（2H，q，J＝7Hz）制备例20-1）基本上以相同于制备例19-1）的方法制得3-（N-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）-N-甲氨基）丙腈（23.25g）。

此化合物马上用作下一步反应的原始化合物。

制备例20-2）室温下，将3-（N-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）-N-甲氨基）丙腈（11.6g）溶于乙醇（20ml）（其中含约10%（W/W）氯化氢）中。室温保持2小时后，蒸发去掉溶剂，用甲苯通过共沸去掉残存的酸介质得到3-（N-（2-羟乙基）-N-甲氨基）丙腈氢氯化物（6.83g）。

IR（液体石蜡）：3250，2600，2250cm-1NMR（D2O，δ）：2.81（3H，s），3.1-3.3（4H，m），3.35-3.6（2H，m），3.77（2H，t，J＝5.2Hz）制备例20-3）基本以制备例1相同的方法制得3-（N-（2-羟基乙基）-N-甲氨基）亚氨逐丙酸乙酯二氢氯化物（12.1g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7Hz），2.80（3H，s），3.0-3.8（8H，m），4.46（2H，q，J＝7Hz）制备例21-1）基本上以制备例8-1）相同的方法制得N-（3-氰丙基）-N-（N-（2-羟基乙基）氨基甲酰基甲基）-N，N-二甲基溴化铵（5.74g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.98-2.17（2H，m），2.65（2H，t，J＝7Hz），3.23（6H，s），3.10-3.30（2H，m），3.39-3.86（4H，m），4.14（2H，s），4.78（1H，t，J＝5Hz），8.67（1H，br t，J＝6Hz）制备例21-2）基本上以制备例8-2）相同的方法制得4-[N，N-二甲基-N-｛N-（2-羟乙基）氨基甲酰基甲基｝铵基]亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物（7.9g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.41（3H，t，J＝7Hz），1.8-2.2（2H，m），2.65-2.95（2H，m），3.05-3.80（12H，m），4.1-4.8（4H，m），8.89（1H，br s）制备例22-1）基本上以制备例8-1）相同的方法得到N-（2-羟基甲基）-N-（3-氰基丙基）-N，N-二甲基溴化铵（6.86g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.96-2.15（2H，m），2.63（2H，t，J＝7Hz），3.13（6H，s），3.37-3.50（4H，m），3.70-3.95（2H，m），5.31（1H，t，J＝5Hz）制备例22-2）基本上以制备例8-2）相同的方法得到4-（N，N-二甲基-N-（2-羟基乙基）铵基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物（7.77g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.42（3H，t，J＝7Hz），2.0-2.2（2H，m），2.77（2H，t，J＝6.7Hz），3.16（6H，s），3.3-3.65（4H，m），3.7-3.95（2H，m），4.48（2H，q，J＝7Hz）制备例23-1）在0℃，向搅拌下的2-（N，N-二甲氨基）乙醇（5ml）的二氯甲烷（50ml）溶液中滴加三氯乙酰基异氰酸酯（6.2ml）。在0℃搅拌30分钟后，过滤收集所得沉淀，将其溶于甲醇（100ml），所得溶液保持10小时。蒸发溶剂得N-（2-氨基甲酰氧基乙基）-N，N-二甲胺。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.14（6H，s），2.40（2H，t，J＝6Hz），3.96（2H，t，J＝6Hz），6.46（2H，br s）制备例23-2）基本上以制备例8-1）相同的方法得到N-（2-氨基甲酰氧基乙基）-N-（3-氰基丙基）-N，N-二甲基溴化铵。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.95-2.15（2H，m），6.14（2H，t，J＝7Hz），3.13（6H，s），3.30-3.50（2H，m），3.50-3.75（2H，m），4.20-4.40（2H，m），6.77（2H，br s）制备例23-3）基本上以制备例8-2）相同的方法得到4-（N-（2-氨基甲酰基氧基乙基）-N，N-二甲铵基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物（9.9g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.38（3H，t，J＝7Hz），2.0-2.25（2H，m），2.80（2H，t，J＝7Hz），3.16（6H，s），3.34-3.55（2H，m），3.55-3.75（2H，m），4.34（2H，m），4.48（2H，q，J＝7Hz），4.68（2H，br s）制备例24-1）室温下，向搅拌下的氰乙酸甲酯（5.4ml）的甲醇（30ml）溶液中滴加N，N-二甲基乙二胺（6.42g）。一小时后，蒸发混合物后，残留物以硅胶（150ml）色谱法纯化，以甲醇洗脱得N-氰乙酰基-N′，N′-二甲基乙二胺（7.0g）。

NMR（CDCl3，δ）：2.24（6H，s），2.44（2H，t，J＝6Hz），3.30-3.49（4H，m），6.73（1H，br s）制备例24-2）基本上以制备例8-1）相同的方法，用N-氰乙酰基-N′，N′-二甲基乙二胺（2.0g）和碘乙醇（1.3ml）得到N-（2-氰基乙酰氨基乙基）-N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）碘化铵（2.15g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.13（6H，s），3.36（2H，s），3.40-3.80（6H，m），3.75-3.95（2H，m），5.29（1H，t，J＝5Hz），8.50（1H，br s）制备例24-3）基本上以制备例8-2）相同的方法得到2-[N-[2-｛N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）铵基｝乙基]氨基甲酰基]亚氨逐乙酸乙酯碘化物氢氯化物（2.96g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7Hz），3.08-3.20（8H，m），3.20-3.80（6H，m），3.80-4.05（2H，m），4.45（2H，q，J＝7Hz）制备例25基本上以制备例1相同的方法以3-（2-氰基乙烯基）吡啶（4.0g）制备得到3-（3-吡啶基）亚氨逐丙烯酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.47（3H，t，J＝7Hz），3.44（2H，q，J＝7Hz），7.48（1H，d，J＝16.3Hz），8.1-8.25（2H，m），8.8-9.3（3H，m）制备例26-1）向3-（2-氰乙烯基）吡啶（6.0g）的丙酮（50ml）溶液中加入碘甲烷（14ml），室温搅拌15小时后，过滤收集所生成的沉淀，以丙酮洗涤得到3-（3-氰基乙烯基）-1-甲基吡啶鎓碘化物（12.3g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：4.37（3H，s），6.89（1H，d，J＝16.7Hz），7.83（1H，d，J＝16.7Hz），8.22（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.80（1H，d，J＝8Hz），9.03（1H，d，J＝6Hz），9.32（1H，s）制备例26-2）基本上以制备例1相同的方法得到3-（1-甲基-3-吡啶鎓基）亚氨逐丙烯酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.46（3H，t，J＝7Hz），4.40（3H，s），4.59（2H，q，J＝7Hz），7.34（1H，d，J＝16.2Hz），8.06（1H，d，J＝16.2Hz），8.25（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.83（1H，d，J＝8Hz），9.09（1H，d，J＝6Hz），9.50（1H，s）制备例27-1）于室温下，将丙酮（30ml）中的3-（2-氰基乙烯基）吡啶（2.0g）和碘乙酰胺（5.7g）的混合物搅拌2天。过滤收集生成的沉淀，以丙酮洗涤，干燥得到1-氨基甲酰基甲基-3-（2-氰基乙烯基）吡啶鎓碘化物（4.23g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：5.41（2H，s），6.86（1H，d，J＝16.7Hz），7.82（1H，d，J＝16.7Hz），7.78（1H，br s），8.08（1H，br s），8.27（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.89（1H，d，J＝8Hz），9.01（1H，d，J＝6Hz），9.29（1H，s）制备例27-2）基本上以制备例1相同的方法得到3-（1-氨基甲酰基甲基-3-吡啶鎓基）亚氨逐丙烯酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.47（3H，t，J＝7Hz），5.50（2H，s），7.28（1H，d，J＝16.2Hz），8.07（1H，d，J＝16.2Hz），8.1-8.4（1H，m），8.8-9.6（3H，m）制备例28-1）基本上以制备例26-1）相同的方法，用3-（2-氰乙基）吡啶（11.98g）和碘甲烷（20ml）制得3-（2-氰基乙基）-1-甲基吡啶鎓碘化物（22.81g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.9-3.1（2H，m），3.1-3.25（2H，m），4.35（3H，s），8.14（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.56（1H，d，J＝8Hz），8.93（1H，d，J＝6Hz），9.07（1H，s）制备例28-2）基本上以制备例1相同的方法得到3-（1-甲基-3-吡啶鎓基）亚氨逐丙酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.32（3H，t，J＝7Hz），3.1-3.3（4H，m），4.33（3H，s），4.37（2H，q，J＝7Hz），8.10（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.55（1H，d，J＝8Hz），8.93（1H，d，J＝6Hz），9.21（1H，s）制备例29-1）将氯乙腈（4ml）和1-甲基咪唑（5.03ml）的丙酮（30ml）溶液于60℃加热3小时。过滤收集所得的沉淀，以异丙醚洗涤，干燥得1-氰甲基-3-甲基咪唑鎓氯化物（2.83g）。此产物马上用作下一步骤的起始化合物。

制备例29-2）基本上以制备例1相同的方法得到2-[3-甲基-1-咪唑鎓基]亚氨逐乙酸乙酯氯化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.25（3H，t，J＝7Hz），3.93（3H，s），4.20（2H，q，J＝7Hz），5.32（2H，s），7.7-7.8（2H，m），9.28（1H，s）制备例30-1）在120℃，将4-溴丁腈（5.6ml）和噻唑（4ml）的甲苯（20ml）溶液加热10小时。过滤收集沉淀，以乙醚洗涤，干燥得3-（3-氰丙基）噻唑鎓溴化物（6.25g）。

IR（液体石蜡）：2250cm-1NMR（DMSO-d6，δ）：2.1-2.4（2H，m），2.67（2H，t，J＝7Hz），4.68（2H，t，J＝7Hz），8.39-8.44（1H，m），8.65-8.70（1H，m），10.30-10.36（1H，m）

制备例30-2）基本上以制备例1相同的方式得到4-（3-噻唑鎓基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.36（3H，t，J＝7Hz），4.43（2H，q，J＝7Hz），8.38-8.43（1H，m），8.60-8.72（1H，m），10.42-10.44（1H，m）制备例31-1）在100℃，将4-溴丁腈（4.47g）和咪唑（4.11g）的混合物加热3小时。冷却后，此混合物以硅胶（500ml）色谱法纯化，以氯仿和甲醇的混合物（10∶0到7∶3，V/V）洗脱得4-（咪唑-1-基）丁腈（2.86g）。

NMR（CDCl3，δ）：1.95-2.11（2H，m），2.33（2H，t，J＝6.5Hz），4.13（2H，t，J＝6.5Hz），6.95（1H，s），7.09（1H，s），7.71（1H，s）制备例31-2）基本上以制备例1相同的方法得到4-（咪唑-1-基）亚氨逐丁酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.35（3H，t，J＝7Hz），2.18-2.23（2H，m），2.72（2H，t，J＝7.5Hz），4.1-4.6（4H，m），7.69（1H，s），7.89（1H，s），9.35（1H，s）

制备例31-3）将于甲乙酮（10ml）中的4-（咪唑-1-基）丁腈（3.5g）和2-碘乙醇（3.1ml）的混合物于100℃下加热4小时。通过倾析分离所得的油，以甲乙酮和异丙醚洗涤得1-羟乙基-3-（3-氰基丙基）咪唑鎓碘化物（7.4g，93%）。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.0-2.25（2H，m），2.58（2H，t，J＝7Hz），3.73（2H，t，J＝5Hz），4.15-4.35（4H，m），7.77-7.79（1H，m），7.82-7.84（1H，m），9.21（1H，s）制备例31-4）基本上以制备例1相同的方法得到4-（3-（2-羟乙基）-1-咪唑鎓基）亚氨逐丁酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7Hz），2.0-2.3（2H，m），2.71（2H，t，J＝7Hz），3.73（2H，t，J＝5Hz），4.0-4.6（6H，m），7.54-7.86（2H，m），9.27（1H，s）制备例32-1）基本上以制备例31-1）相同的方法，用4-溴丁腈（5.9g）和2-甲基咪唑（6.57g）制得1-（3-氰基丙基）-2-甲基咪唑（4.35g）。

NMR（CDCl3，δ）：2.0-2.16（2H，m），2.35（2H，t，J＝7Hz），2.39（3H，s），4.03（2H，t，J＝7Hz），6.84（1H，d，J＝1.4Hz），6.94（1H，d，J＝1.4Hz）

制备例32-2）基本上以制备例1相同的方法，制得4-（2-甲基咪唑-1-基）亚氨逐丁酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.36（1H，t，J＝7Hz），2.0-2.3（2H，m），2.69（3H，s），2.79（3H，t，J＝7.5Hz），4.22（3H，t，J＝7Hz），4.46（2H，q，J＝7Hz），7.60（1H，dd，J＝1Hz，4Hz），7.90（1H，dd，J＝1Hz，4Hz）制备例33-1）将甲苯（15ml）中的1-甲基-4-（羟基甲基）咪唑（2.5g）和4-溴丁腈（2.2ml）的混合物于80℃加热4小时。倾析分离所得的油，以甲苯洗涤得到3-（3-氰基丙基）-4-羟甲基-1-甲基咪唑鎓溴化物（2.98g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.0-2.15（2H，m），2.65（3H，t，J＝7.2Hz），3.83（3H，s），4.26（2H，t，J＝7.2Hz），4.56（2H，d，J＝5.2Hz），5.69（1H，t，J＝5.2Hz），7.66（1H，d，J＝1.4Hz），9.21（1H，d，J＝1.4Hz）制备例33-2）基本上以制备例1相同的方法得到4-（4-羟基甲基-1-甲基-3-咪唑鎓基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.37（3H，t，J＝7Hz），2.1-2.3（2H，m），2.78（2H，t，J＝7.5Hz），3.85（3H，s），4.2-4.6（6H，m），7.66（1H，d，J＝1.4Hz），9.30（1H，d，J＝1.4Hz）制备例34-1）将6-溴己腈（5.0g）和1-甲基咪唑（3.4ml）和甲苯（5ml）溶液在65℃加热2小时。倾析分离所生成的油，以甲苯充分洗涤得3-甲基-1-（5-氰基戊基）咪唑鎓溴化物（7.35g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.2-1.4（2H，m），1.5-1.7（2H，m），1.7-1.9（2H，m），2.51（2H，t，J＝7Hz），3.87（3H，s），4.20（2H，t，J＝7Hz），7.74-7.77（1H，m），7.81-7.84（1H，m），9.25（1H，s）制备例34-2）基本上以制备例1同样的方法得到6-（3-甲基-1-咪唑鎓基）亚氨逐己酸乙酯溴化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.1-1.45（5H，m），1.5-2.0（4H，m），2.68（2H，t，J＝7Hz），3.89（3H，s），4.22（2H，t，J＝7Hz），4.45（2H，q，J＝7Hz），7.76（1H，s），7.85（1H，s），9.40（1H，s）制备例35-1）在-30℃～-20℃下，向搅拌下的5-羟基甲基-1-甲基咪唑（15.56g）的二氯甲烷（78ml）溶液中加入氯化亚砜（10.2ml）和五滴N，N-二甲基甲酰胺。反应混合物热至室温，蒸发，残存物以硅胶（600ml）色谱法纯化，以氯仿和甲醇（100∶0到94∶6，V/V）的混合物洗脱得5-氯甲基-1-甲基咪唑氢氯化物（5.65g）。

NMR（CDCl3，δ）：4.00（3H，s），4.92（2H，s），7.69（1H，s），8.99（1H，s）制备例35-2）基本上以制备例41-2）相同的方法得到5-氰甲基-1-甲基咪唑（5.7g）。

NMR（CDCl3，δ）：3.69（3H，s），3.72（2H，s），7.02（1H，s），7.48（1H，s）制备例35-3）室温下，向5-氰甲基-1-甲基咪唑（5.61g）的丙酮（45ml）溶液中加入碘甲烷（10ml）。室温搅拌10小时后，过滤收集所得的沉淀，以丙酮洗涤，干燥得到4-氰基甲基-1，3-二甲基咪唑鎓碘化物（9.41g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.82（3H，s），3.85（3H，s），4.38（2H，s），7.76（1H，s），9.12（1H，s）制备例35-4）基本上以制备例1相同的方法，制得2-（1，3-二甲基-4-咪唑鎓基）亚氨逐乙酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.34（3H，t，J＝7Hz），4.48（2H，q，J＝7Hz）

制备例36-1）基本上以制备例35-1）相同的方法得到2-氯甲基-1-甲基咪唑氢氯化物（11.85g）。

NMR（MeOD，δ）：3.97（3H，s），5.08（2H，s），7.59（1H，d，J＝2Hz），7.65（1H，d，J＝2Hz）制备例36-2）基本上以制备例41-2）同样的方法得到2-氰基甲基-1-甲基咪唑（206mg）。

IR（液体石蜡）：2220cm-1NMR（CDCl3，δ）：3.71（3H，s），3.89（2H，s），6.91（1H，d，J＝1Hz），6.97（1H，d，J＝1Hz）制备例36-3）基本上以制备例35-3）相同的方法制得2-氰基甲基-1，3-二甲基咪唑鎓碘化物（8.15g）。

IR（液体石蜡）：2250cm-1NMR（DMSO-d6，δ）：3.88（6H，s），4.80（2H，s），7.77（2H，s）制备例36-4）基本上以相同于制备例1的方法制得2-（1，3-二甲基-2-咪唑鎓基）亚氨逐乙酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），3.80（6H，s），4.17（2H，q，J＝7Hz），4.49（2H，s），8.37（2H，s）制备例37-1）0℃，依次向氢化钠（62%分散于油中，2.11g）的N，N-二甲基甲酰胺（180ml）的悬浮液中加入氰甲基磷酸二乙酯（8.6ml）和1-（三苯基甲基）咪唑-4-甲醛（14.9g）。此混合物加热回流3小时，将其置于冷水（150ml）和乙酸乙酯（100ml）的混合物中。滤出所生成的沉淀，浓缩滤液得残留物，将其以硅胶（400ml）色谱法纯化，以正己烷和乙酸乙酯（7∶3，V/V）的混合物洗脱得4-（2-氰基乙烯基）-1-（三苯甲基）咪唑（9.7g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：6.04（1H，d，J＝16Hz），7.0-7.6（18H）制备例37-2）将4-（2-氰基乙烯基）-1-（三苯基甲基）咪唑（9.64g）的甲醇（80ml）和乙酸（20ml）的混合物的溶液于80℃下加热8小时。蒸发去掉溶剂，残留物以正己烷充分洗涤得4-（2-氰基乙烯基）咪唑乙酸盐，将其用于下一步骤而不必纯化。

NMR（DMSO-d6，δ）：6.00（1H，d，J＝16Hz），7.48（1H，d，J＝16Hz），7.49（1H，s），7.78（1H，s）

制备例37-3）向搅拌下的4-（2-氰乙烯基）咪唑（13.6g粗品）的甲醇（130ml）溶液中加入钯-碳（10%，50%湿度，2.5g）。此混合物于室温下，氢气压下搅拌5小时。过滤去掉催化剂，将滤液蒸发得4-（2-氰乙基）咪唑乙酸盐（4.47g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.35-2.65（4H，m），6.68（1H，s），7.49（1H，s）制备例37-4）基本上以制备例1相同的方法得到3-（咪唑-4-基）亚氨逐丙酸乙酯二氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.30（3H，t，J＝7Hz），4.44（2H，q，J＝7Hz）制备例38-1）基本上以制备例73-1）相同的方法，从氰甲基磷酸二乙酯（17.54ml）和1-甲基咪唑-2-甲醛（16.8g，粗品）制得2-（2-氰乙烯基）-1-甲基咪唑（1.14g）。

NMR（CDCl3，δ）：3.74（3H，s），6.32（1H，d，J＝16Hz），7.01（1H，d，J＝0.7Hz），7.15（1H，d，J＝0.7Hz），7.20（1H，d，J＝16Hz）制备例38-2）室温下，向搅拌着的2-（2-氰乙烯基）-1-甲基咪唑（2.3g）的丙酮（5ml）溶液中加入碘甲烷（5ml）。室温搅拌3天后，过滤收集所生成的沉淀，丙酮洗涤，干燥得2-（2-氰乙烯基）-1，3-二甲基咪唑鎓碘化物（3.3g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.93（6H，s），6.75（1H，d，J＝16.8Hz），7.87（1H，d，J＝16.8Hz），7.89（2H，s）制备例38-3）基本上以制备例1相同的方法得到3-（1，3-二甲基-2-咪唑鎓基）亚氨逐丙烯酸乙酯碘化物氢氯化物。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.46（3H，t，J＝7Hz），3.97（6H，s），4.58（2H，q，J＝7Hz），7.39（1H，d，J＝16.5Hz），7.82（1H，d，J＝16.5Hz），7.95（2H，s）制备例39-1）在-30℃～-20℃下，向1-甲基-4-（羟甲基）吡唑（0.47g）的二氯甲烷（5.0ml）溶液中滴加二氯亚砜（0.31ml）。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺后，混合物热至室温2小时。蒸发混合物得到4-氯甲基-1-甲基吡唑氢氯化物（0.65g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.82（3H，s），4.69（2H，s），7.51（1H，s），7.82（1H，s）制备例39-2）0℃下，分批向氰化钠（6.88g）的水溶液中加入制备例39-1）得到的4-氯甲基-1-甲基吡唑（11.7g）。在0℃搅拌20分钟后，蒸发反应混合物，残存物以硅胶（300ml）色谱法纯化，以二氯甲烷和甲醇（99.5∶0.5至9∶1，V/V）的混合物洗脱得到4-氰甲基-1-甲基吡唑（3.31g）。

IR（液体石蜡）：2250cm-1NMR（CDCl3，δ）：3.58（2H，s），3.89（3H，s），7.39（1H，s），7.42（1H，s）制备例39-3）0℃下，向4-氰基甲基-1-甲基吡唑（3.27g）的二氯甲烷（15ml）溶液中加入三氟甲磺酸甲酯（triflate）（3.2ml）。混合物热至室温，室温搅拌4小时后，通过倾析分离所得油，以戊烷洗涤，真空干燥得4-氰甲基-1，2-二甲基吡唑鎓三氟甲磺酸盐，将其用于下一步骤而不必进一步纯化。

NMR（DMSO-d6，δ）：4.04（2H，s），4.08（6H，s），8.50（2H，s）制备例39-4）基本上以制备例1相同的方法制得2-（1，2-二甲基-4-吡唑鎓基）亚氨逐乙酸乙酯三氟甲磺酸盐氢氯化物（10.16g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.21（3H，t，J＝7Hz），3.71（2H，s），4.10（6H，s），4.14（2H，q，J＝7Hz），8.39（2H，s）

制备例40-1）在0℃，向搅拌下的甲硫基乙腈（2.5ml）的二氯甲烷（25ml）溶液中加入三氟甲磺酸甲酯（3.4ml），所得混合物在室温保持7天。蒸发混合物得到二甲锍基乙腈三氟甲磺酸盐（7.53g），将其用于下步骤而不用进一步纯化。

NMR（DMSO-d6，δ）：2.99（6H，s），4.75（2H，s）制备例40-2）基本上以制备例1相同的方法制得2-（二甲锍基）亚氨逐乙酸乙酯三氟甲磺酸盐氢氯化物（8.45g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.26（3H，t，J＝7Hz），2.98（6H，s），4.24（2H，q，J＝7Hz），4.62（2H，s）制备例41基本上以制备例1相同的方法得到2-（N-烯丙氧羰基-N-甲氨基）亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（39.5g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.33（3H，t，J＝6.8Hz），2.8-3.1（3H，m），4.35-4.6（4H，m），5.1-5.4（2H，m），5.8-6.1（1H，m）制备例42室温下，向搅拌下的N，N-二甲基甲酰胺（7.74ml）的苯（50ml）溶液中加入硫酸二甲酯（9.03ml）。所得混合物热至40℃10小时。蒸发混合物得到甲基N，N-二甲基-N-（甲氧基亚甲基）亚铵甲磺酸盐。

NMR（DMSO-d6，δ）：3.12（3H，s），3.31（3H，s），3.40（3H，s），4.29（3H，s）制备例43基本上以制备例1同样的方法制得2-（N-烯丙氧羰基氨基）亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（497g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.34（3H，t，J＝6.8Hz），4.15（2H，d，J＝5.7Hz），4.4-4.6（4H，m），5.1-5.4（2H，m），5.8-6.1（1H，m），8.01（1H，t，J＝5.7Hz）制备例44-1）将4-溴丁腈（1.49g）和N-甲基吡咯烷（1.25ml）于苯（5ml）中的混合物在70℃加热5小时。冷却后，过滤收集生成的沉淀，乙醚洗涤，干燥得4-（N-甲基-1-吡咯烷鎓基）丁腈（11.83g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.8-2.4（6H，m），2.56（2H，t，J＝6Hz），3.05（3H，s），3.35-3.7（6H，m）制备例44-2）基本上以制备例1相同的方法得到4-（N-甲基-1-吡咯烷鎓基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物（17.28g）。

NMR（DMSO-d6，δ）：1.38（3H，t，J＝6.8Hz），1.9-2.2（6H，m），3.05（3H，s），3.3-3.7（6H，m），4.48（2H，q，J＝6.8Hz）实施例1将（4R，5S，6S）-3-（氮杂环丁烷-3-基）硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（300mg）在水（20ml）和乙腈（20ml）的溶液冷至0℃，以10%的氢氧化钠水溶液调节pH值至8.5左右。在0℃，将此溶液中加入氨基甲酰基亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（670mg），同时以10%氢氧化钠水溶液调节其pH至8.0左右。在0℃搅拌30分钟后，以1N盐酸水溶液调节此混合物的pH约至7.0，所得混合物以乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，浓缩得油（约10ml）。所得油在Diaion    HP-20（商标，由Mitsubishi    Chemical    Ihdustries制备）（50ml）上由色谱法纯化，依次用水（100ml），水和乙腈（95∶5）的混合物洗脱得一油。浓缩油，将其再在硅胶（40ml）上用色谱法纯化。以水和乙腈（1∶3）的混合物洗脱，浓缩和冻干洗脱液得（4R，5S，6S）-3-[1-（2-氨基甲酰基亚氨代乙酰基）氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（153mg）。

IR（液体石蜡）：1750cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.0Hz），1.29（3H，d，J＝6.4Hz），3.1-3.5（2H，m），4.0-4.2（8H，m）

以下化合物基本上以实施例1相同的方法得到。

实施例2（4R，5S，6S）-3-[1-｛2-（1-甲基-1H-四唑-5-基硫基）亚氨代乙酰基｝氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1740cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.4Hz），3.1-3.3（1H，m），3.46（1H，dd，J＝2.5Hz，J＝6.2Hz），4.07（3H，s），4.0-4.4（5H，m）实施例3（4R，5S，6S）-3-[1-｛2-（甲硫基）亚氨代乙酰基｝氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1750cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7.14Hz），1.30（3H，d，J＝6.2Hz），2.19（3H，s），3.2-3.3（1H，m），3.45（4H，br s），4.2-4.4（5H，m）实施例4（4R，5S，6S）-3-[1-（2-甲氧基亚氨代乙酰基）氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1740cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.12Hz），1.30（3H，d，J＝6.4Hz），3.1-3.3（1H，m），3.47（4H，br s），3.8-4.4（6H，m）实施例5（4R，5S，6S）-3-[1-｛2-（乙酰氨基）亚氨代乙酰基｝氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1750cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.3Hz），2.09（3H，s），3.2-3.5（2H，m），4.0-4.4（9H，m）实施例6（4R，5S，6S）-3-[1-｛2-（N，N-二甲基氨基甲酰基）亚氨代乙酰基｝氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1750cm-1

NMR（200MHz，D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.1Hz），1.30（3H，d，J＝6.3Hz），2.98（3H，s），3.07（3H，s），3.0-3.3（1H，m），3.4-3.5（1H，m），4.0-4.4（6H，m）实施例7（4R，5S，6S）-3-[1-｛2-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基羰基）亚氨代乙酰基｝氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1740cm-1NMR（200MHz，D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.0Hz），1.30（3H，d，J＝4.5Hz），3.1-3.5（2H，m），3.8-4.6（6H，m）实施例8向（4R，5S，6S）-3-（氮杂环丁烷-3-基）硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（1.6g）于磷酸盐缓冲液（pH6.86，60ml），四氢呋喃（30ml）和水（60ml）的混合物的溶液中分批加入4-（N-氨基甲酰基甲基-N，N-二甲基铵基）亚氨逐丁酸乙酯溴化物氢氯化物（1.8g），同时在0℃，以30%的碳酸钾水溶液调节pH至8.5左右。在pH8.5，另搅拌30分钟后，以盐酸（6N）在0℃调节pH至7.0。反应混合物以四氢呋喃和乙酸乙酯（3∶7V/V，总计800ml）的混合物洗涤四次，真空蒸发得到残存的水溶液，将其于Diaion    HP-20（150ml）上，以色谱法纯化，以水和乙腈的混合物（100∶0到92∶8，V/V）洗脱，收集目的流分，冷冻干燥得非晶体物，将其于γ-氧化铝上，进一步用色谱法纯化，以水洗脱。收集目的流分，将其经过Amberlyst A-26（Cl-形式，商标，由Rohm & Haas公司制造）（30ml）。洗脱液冷冻干燥得到（4R，5S，6S）-3-[1-｛4-（N-氨基甲酰基甲基-N，N-二甲基铵基）亚氨代丁酰基｝氮杂环丁烷-3-基硫]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物（495mg）。

IR（液体石蜡）：3250，1740，1680，1630，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.4Hz），2.01-2.25（2H，m），2.40-2.61（2H，m），3.10-3.30（1H，m），3.31（6H，s），3.46（1H，dd，J＝2.5Hz，J＝6.1Hz），3.60-3.80（2H，m），4.10-4.40（7H，m），4.62-5.00（2H，m）以下化合物以基本上与实施例15-1）相同的方法制得。

实施例9-1）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（烯丙氧基羰基氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.45（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.09（2H，d，J＝3Hz），4.15-4.55（5H，m），4.55-5.0（4H，m），5.2-5.45（2H，m），5.8-6.1（1H，m）实施例9-2）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（N-烯丙氧羰基-N-甲氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.98，3.20（total 3H，each s），3.1-3.4（1H，m），3.44（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.1-4.5（7H，m），4.63，4.66（total 2H，each s），4.68-5.0（2H，m），5.2-5.45（2H，m），5.8-6.1（1H，m）实施例9-3）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[N-烯丙氧基羰基-N-（氨基甲酰基甲基）氨基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1740，1700，1689，1575cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.12Hz），1.30（3H，d，J＝6.35Hz），3.10-3.35（1H，m），3.45（1H，dd，J＝6.14Hz，2.44Hz），4.17-4.40（9H，m），4.60-4.80（4H，m），5.20-5.40（2H，m），5.80-6.15（1H，m）实施例9-4）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[N-[2-（烯丙氧基羰基氧基）乙基]-N-烯丙氧基羰基氨基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1735，1680cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.2Hz），1.28（3H，d，J＝6.3Hz），3.10-3.30（1H，m），3.45（1H，dd，J＝6.1Hz，2.5Hz），3.70（2H，br s），4.10-4.40（9H，m），4.60-4.80（6H，m），5.20-5.40（4H，m），5.80-6.15（2H，m）实施例10-1）室温剧烈搅拌下，和向（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（烯丙氧基羰基氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（1.04g）的磷酸盐缓冲液（pH6.86，2.5ml）和乙醇（6ml）混合物的溶液中接连加入氢化三正丁基锡（0.96ml）乙酸（0.21ml）和三苯基膦（0.12g）和四（三苯基膦）钯（0.21g）的四氢呋喃（12ml）溶液。搅拌继续进行10分钟，向此混合物中加入冷水（100ml），二氯甲烷（100ml）和氯化钠（2g）的混合物。水溶液层分离，以二氯甲烷洗涤两次，真空蒸发。残存物于Diaion    HP-20（200ml）上进行色谱法纯化，以水和乙腈（100∶0至90∶10，V/V）的混合物洗脱。收集目的流分，冷冻干燥得非晶形体（0.40g）。此样品的四分之一（100mg）在硅胶（10ml）色谱上进一步纯化，以乙腈和水（100∶0到70∶30，V/V）的混合物洗脱。收集目的流分，真空浓缩，将其经过Amberlyst    A-26（氯离子形式，2ml）。冷冻洗脱液得（4R，5S，6S）-3-[1-（2-氨基亚氨代乙酰基）氮杂环丁烷-3-基硫]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物（85mg）。

IR（液体石蜡）：3250，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.44（1H，dd，J＝3，6Hz），3.54（2H，d，J＝3.5Hz），4.0-4.5（5H，m），4.6-5.0（2H，m）基本上以实施例10-1）相同的方法得到下列化合物。

实施例10-2）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（甲氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1670，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.3Hz），2.49（3H，s），3.1-3.35（1H，m），3.45（1H，dd，J＝6.1，2.5Hz），3.61，3.62（共 2H，分别为s），4.1-4.5（5H，m），4.6-5.0（2H，m）实施例10-3）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（氨基甲酰基甲氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1735cm-1NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7.14Hz），1.28（3H，d，J＝6.32Hz），3.10-3.30（1H，m），3.39（2H，s），3.43（1H，dd，J＝6.20Hz，2.40Hz），3.56（2H，d，J＝3.18Hz），4.20-4.40（5H，m），4.30-4.80（2H，m）实施例10-4）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[（2-羟乙基）氨基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1740，1680cm-1

NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.1Hz），1.28（3H，d，J＝6.3Hz），2.99（2H，t，J＝4.9Hz），3.10-3.35（1H，m），3.43（1H，dd，J＝6.2Hz，2.4Hz），3.70-3.80（4H，m），4.20-4.45（5H，m）以下化合物基本以实施例15-1）相同的方法制得。

实施例11-1）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-[N-烯丙氧羰基-N-（氨基甲酰基甲基）氨基]亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.5-2.7（2H，m），3.0-3.4（1H，m），3.45（1H，dd，J＝3，6Hz），3.5-3.95（3H，m），4.0-4.6（6H，m），4.6-5.0（4H，m），5.2-5.55（2H，m），5.6-6.2（1H，m）实施例11-2）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[N-[4-（烯丙氧羰基氨基）丁基]氨基甲酰基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3200，1740，1640，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），1.4-1.7（4H，m），3.0-3.4（5H，m），3.45（1H，dd，J＝3，6Hz），4.05-4.4（5H，m），4.5-4.65（2H，m），4.65-5.0（2H，m），5.15-5.4（2H，m），5.8-6.05（1H，m）实施例11-3）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[4-[5-（烯丙氧羰基氨基）戊酰基]哌嗪-1-基羰基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3200，1740，1680，1620cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），1.4-1.8（4H，m），2.4-2.55（2H，m），3.05-3.4（3H，m），3.44（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.50-3.80（8H，m），4.0-4.5（5H，m），4.56（2H，d，J＝5Hz），4.65-4.95（2H，m），5.15-5.4（2H，m），5.8-6.0（1H，m）制备例12-1）在室温剧烈搅拌下，向（4R，5S，6S，）-3-[1-[3-[N-烯丙氧羰基-N-（氨基甲酰甲基）氨基]亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（2.24g）的磷酸盐缓冲液（pH6.86，5.6ml）和乙醇（13.5ml）混合物溶液中连续加入三正丁基锡氢化物（1.7ml），乙酸（0.36ml）和三苯基膦（0.21g）和四（三苯基膦）钯（0.37g）的四氢呋喃（27ml）溶液。搅拌继续进行10分钟，向此混合物中加入冷水（100ml）和乙酸乙酯（200ml）的混合物。分离水溶液层，以乙酸乙酯洗涤两次，真空浓缩。残存物置于Diaion HP-20（300ml）上，以色谱法纯化，以水和乙腈（100∶0到94∶6，V/V）的混合物洗脱。收集目的流分，冷冻干燥得非晶形体，将其于氧化铝AC-12（Sumitomo Chemical Co.，Ltd.制造）（370ml）上，进一步色谱纯化，以水洗脱。收集所要流分，浓缩，通过Amberlyst A-26（Cl-形式，5ml）。冷冻洗脱液得到（4R，5S，6S，）-3-[1-[3-（氨基甲酰基甲基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（837mg）。

IR（液体石蜡）：3300，1730，1670，1620cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.8-3.0（2H，m），3.1-3.35（1H，m），3.35-3.5（3H，m），3.97（2H，s），4.0-4.5（5H，m），4.6-4.9（2H，m）以γ-氧化铝对（4R，5S，6S，）-3-[1-[3-（氨基甲酰甲基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸进行常规色谱（以水洗脱）纯化后，以氯化钠水溶液（5%）对其柱进行彻底洗涤。真空蒸发洗液，残存物以Diaion    HP-20（50ml）色谱法纯化，以水和乙腈（0∶100到15∶85，V/V）的混合物洗脱。冷冻洗脱液得（4R，5S，6S）-3-（1-烯丙基氮杂环丁烷-3-基硫基）-6-[（1R）-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（60mg）。作为副产物。

IR（液体石蜡）：3250，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.16（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.3Hz），3.1-3.3（1H，m），3.45（1H，dd，J＝2.6Hz，6.1Hz），3.85（2H，d，J＝6.5Hz），4.0-4.4（5H，m），4.4-4.55（2H，m），5.4-5.6（2H，m），5.7-5.9（1H，m）实施例12-2）基本上以实施例12-1）前一部分相同的方法，制得（4R，5S，6S，）-3-[1-[2-[N-（4-氨基丁基）氨基甲酰基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物（1.25g）。

IR（液体石蜡）：3200，1740，1650，1560cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），1.4-1.8（4H，m），3.02（2H，t，J＝6Hz），3.1-3.4（3H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.1-4.4（5H，m），4.6-4.95（2H，m）

实施例12-3）基本上以实施例12-1）前一部分相同的方法制得（4R，5S，6S，）-3-[1-[2-[4-（5-氨基戊酰基）哌嗪-1-基羰基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物（1.92g）。

IR（液体石蜡）：3250，1730，1620cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），1.5-1.85（4H，m），2.54（2H，t，J＝7Hz），3.03（2H，t，J＝7Hz），3.1-3.4（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.5-3.8（8H，m），4.1-4.45（5H，m），4.7-4.9（2H，m）实施例13-1）向（4R，5S，6S）-3-（氮杂环丁烷-3-基硫基）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（4.0g）的磷酸盐缓冲溶液（pH6.86，120ml）和四氢呋喃（30ml）的混合物溶液中加入3-（对硝基苄氧基羰基氨基）亚氨逐丙酸乙酯氢氯化物（4.45g），同时于0℃下以30%碳酸钾水溶液调节其pH至8.5左右。在pH8.5时搅拌另外30分钟后，在0℃以盐酸（6N）调节pH至7.0。反应混合物以四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物（3∶7V/V，总计500ml）洗涤。因为目的产物在色谱条件下不稳定，所以含（4R，5S，6S，）-3-[1-[3-（4-硝基苄氧基羰基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物（0.56g）的所得溶液用于下一步骤不用进一步纯化。

实施例13-2）向实施例13-1）得到的（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（4-硝基苄氧基羰基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物的溶液中加入磷酸氢钠十二水合物（1.2g），磷酸二氢钠二水合物（0.2g）和氢氧化钯（20%吸附于碳上，0.5g），所得混合物在室温氢气压下剧烈搅拌3小时。过滤除去催化剂，滤液以乙酸乙酯洗涤三次。真空浓缩得水溶液残存物，将其以Diaion    HP-20（200ml）色谱法纯化，以水和乙腈的混合物（100∶0到92∶8，V/V）洗脱。冷冻干燥得无定形物，将其进一步以氧化铝AC-12（200ml）色谱法纯化，以水洗脱。收集目的流分，真空浓缩，将其通过Amberlyst    A-26（氯离子形式，20ml）。冷冻干燥洗脱液得（4R，5S，6S，）-3-[1-（3-氨基亚氨代丙酰基）氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物（0.56g）。

IR（液体石蜡）：3300，1745，1680，1640，1575cm-1

NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.7-2.9（2H，m），3.1-3.4（3H，m），3.47（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.1-4.5（5H，m），4.6-5.0（2H，m）以下化合物基本上按与实施例15-1）相同的方法制得。

实施例14-1）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[N-（1，3，4-噻二唑-2-基）亚氨代甲酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1740，1720，1602cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.3Hz），3.15-3.38（1H，m），3.38-3.50（1H，m），4.05-4.45（5H，m），4.58-4.80（2H，m），8.14（1H，s），8.91（1H，s）实施例14-2）（4R，5S，6S）-3-[1-（N-甲基亚氨代甲酰基）氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1750，1700，1590cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.1Hz），2.90，3.06，3.18（total    3H，s），3.10-3.30（1H，m），3.40-3.50（1H，m），3.85-4.50（7H，m），4.55-4.80（2H，m），7.73，7.76（total    1H，s）实施例14-3）（4R，5S，6S）-3-[1-（N，N-二甲亚氨甲基）氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸盐，它是从（4R，5S，6S）-3-（氮杂环丁烷-3-基）硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸和N，N-二甲基-N-（甲氧基亚甲基）亚铵甲磺酸盐制得的。

IR（液体石蜡）：1745，1690，1598cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.3Hz），3.05-3.35（1H，m），3.11，3.18（total 6H，both s），3.40-3.50（1H，m），3.85-4.50（5H，m），4.60-4.85（2H，m），7.57（1H，s）实施例14-4）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[1-甲基-2-（1-吡咯啉鎓基）]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸盐IR（液体石蜡）：1758，1678，1603cm-1

NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.3Hz），1.85-2.10（1H，m），2.32（1H，dt，J＝86.3Hz，7.2Hz），2.65-2.90（2H，m），3.05-3.30（1H，m），3.10（3H，s），3.35-3.50（1H，m），3.65-3.80（2H，m），4.00-4.45（5H，m），4.60-4.85（2H，m）实施例15-1）向（4R，5S，6S）-3-（氮杂环丁烷-3-基硫基）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（0.4g）的磷酸盐缓冲液（pH6.86，80ml）和四氢呋喃（20ml）混合物的溶液中分批加入2-（二氟甲硫基）亚氨逐乙酸乙酯氢氯化物（0.55g），同时于0℃以30%的碳酸钾水溶液调节pH至8.5左右。在pH8.5搅拌另外30分钟后，以盐酸（6N）在0℃调节pH至7.0。反应混合物以四氢呋喃和乙酸乙酯（3∶7V/V，总计40ml）的混合物洗涤四次，真空蒸发得残留物水溶液。将其以Diaion    HP-20（50ml）色谱法纯化，以水和乙腈的混合物（100∶0到90∶10，V/V）洗脱。

收集目的流分，冷冻干燥得无定形物，将其进一步以硅胶（20ml）色谱法纯化，以乙腈和水的混合物（100∶0到70∶30，V/V）洗脱。冷冻干燥洗脱液得（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（二氟甲硫基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（0.20g）。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1670，1630，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.1-4.6（5H，m），4.6-5.1（2H，m），7.15（1H，t，J＝55Hz）以下化合物基本上以实施例15-1）相同的方法制得。

实施例15-2）（4R，5S，6S，）-3-[1-[2-（氨基甲酰氧基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1730，1670，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.24（3H，d，J＝7.2Hz），1.29（3H，d，J＝6.1Hz），3.06-3.33（1H，m），3.33-3.53（1H，m），3.96-4.50（7H，m），4.50-4.83（2H，m）实施例15-3）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（甲氧基乙酰氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1750，1670，1590cm-1

NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.1Hz），1.30（3H，d，J＝6.3Hz），3.05-3.35（1H，m），3.35-3.55（1H，m），3.46（3H，s），4.10（2H，s），4.15-4.50（7H，m），4.60-4.80（2H，m）实施例15-4）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[2-（吡啶-3-基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3200，1745，1590cm-1NMR（D2O，δ）：1.16（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.05-3.3（1H，m），3.44（1H，d，J＝3.6Hz），3.88，3.89（total 2H，each s），4.0-4.4（5H，m），4.6-5.0（2H，m），7.4-7.55（1H，m），7.83（1H，d，J＝8Hz），8.4-8.6（2H，m）实施例15-5）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[2-（1-甲基-3-吡啶鎓基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1730cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.4-3.5（1H，m），4.1-4.5（10H，m），4.6-4.9（2H，m），7.95-8.2（1H，m），8.45-8.54（1H，m），8.7-8.9（2H，m）实施例15-6）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[3-（吡啶-3-基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1740，1670，1620cm-1NMR（D2O，δ）：1.13（3H，d，J＝7.1Hz），1.28（3H，d，J＝6.3Hz），2.60-2.90（2H，m），2.90-3.35（3H，m），3.35-3.50（1H，m），3.80-4.40（5H，m），4.50-4.75（2H，m），7.65-7.85（1H，m），8.05-8.20（1H，m），8.45-8.75（2H，m）实施例15-7）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[3-（1-甲基-3-吡啶鎓基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.6-2.9（2H，m），3.0-3.4（3H，m），3.4-3.5（1H，m），4.0-4.4（5H，m），4.6-5.0（2H，m），8.0-8.1（1H，m），8.48（1H，d，J＝8Hz），8.6-8.8（1H，m），8.79（1H，s）实施例15-8）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[3-（吡啶-3-基）亚氨代丙烯酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.2-3.4（1H，m），3.45（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.0-4.5（5H，m），4.6-4.9（2H，m），6.67（1H，d，J＝16Hz），7.5-7.7（2H，m），8.05-8.2（1H，m），8.55-8.75（2H，m）实施例15-9）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[3-（1-甲基-3-吡啶鎓基）亚氨代丙烯酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1660，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.4（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.44（3H，s），4.2-4.6（5H，m），4.6-5.1（2H，m），6.94（1H，dd，J＝16Hz，5Hz），7.65（1H，d，J＝16Hz），8.11（1H，t，J＝7Hz），8.73-8.86（2H，m），9.11（1H，m）实施例15-10）（4R，5S，6S，）-3-[1-[3-（1-氨基甲酰基甲基-3-吡啶鎓基）亚氨代丙烯酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1680cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.35（1H，m），3.45（1H，dd，J＝2.5Hz，6Hz），4.20-4.52（5H，m），4.80-5.0（2H，m），6.95（1H，d，J＝16.5Hz），7.70（1H，d，J＝16.5Hz），8.19（1H，dd，J＝6Hz，8Hz），8.84-8.89（2H，m），9.16（1H，d，J＝7Hz）实施例15-11）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[4-（1-吡啶鎓基）亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1740，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.16（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.2-2.8（4H，m），3.1-3.4（1H，m），3.4-3.5（1H，m），3.9-4.4（5H，m），4.4-5.0（2H，m），8.13（2H，t，J＝7Hz），8.16（1H，t，J＝7Hz），8.89（2H，d，J＝7Hz）实施例15-12）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-[N-[2-[N-（2-羟乙基）-N，N-二甲铵基]乙基]氨基甲酰基]亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1650，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.22（6H，s），3.05-3.25（1H，m），3.47（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.5-3.6（4H，m），3.65-3.8（2H，m），4.0-4.1（2H，m），4.1-4.4（5H，m），4.6-4.9（2H，m）实施例15-13）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[2-（三氟乙酰氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1735，1700，1560cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.18Hz），1.28（3H，d，J＝6.35Hz），3.15-3.35（1H，m），3.45（1H，dd，J＝6.12Hz，2.50Hz），4.19-4.45（7H，m），4.60-5.00（2H，m）实施例15-14）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（甲氧基羰基氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1735，1720，1680cm-1NMR（D2O，δ）：1.24（3H，d，J＝7.19Hz），1.28（3H，d，J＝6.34Hz），3.15-3.35（1H，m），3.45（1H，dd，J＝6.09Hz，2.50Hz），3.70（3H，s），4.07（2H，d，J＝3.65Hz），4.20-4.45（5H，m），4.60-5.00（2H，m）实施例15-15）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（甲磺酰氨基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1730，1670，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7.19Hz），1.28（3H，d，J＝6.35Hz），3.15（3H，s），3.10-3.30（1H，m），3.44（1H，dd，J＝6.12Hz，2.50Hz），4.12（2H，d，J＝2.52Hz），4.20-4.45（5H，m），4.60-5.00（2H，m）实施例15-16）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-（2-脲基亚氨代乙酰基）氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

IR（液体石蜡）：1742，1665，1582cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.3Hz），3.10-3.37（1H，m），3.39-3.50（1H，m），3.85-4.50（5H，m），4.04（2H，d，J＝3.2Hz），4.60-4.90（2H，m）实施例15-17）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-（咪唑-1-基）亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3300，1735，1620，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.0-2.3（2H，m），2.3-2.5（2H，m），3.1-3.3（1H，m），3.44（1H，dd，J＝2.5Hz，6Hz），3.9-4.4（7H，m），4.5-4.9（2H，m），7.09（1H，s），7.22-7.25（1H，m），7.77（1H，s）

实施例15-18（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[4-（3-甲基-1-咪唑鎓基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3350，1750，1705cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.1-2.4（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.1-3.3（1H，m），3.47（1H，dd，J＝3，6Hz），3.92（3H，s），4.0-4.4（7H，m），4.6-4.9（2H，m），7.50（1H，s），7.54（1H，s），8.81（1H，s）实施例15-19）（4R，5S，6S）-3-[1-[4-（2-甲基咪唑-1-基）-亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：1743，1677，1578NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7.2Hz），1.30（3H，d，J＝6.4Hz），2.10-2.30（2H，m），2.40-2.55（2H，m），2.61-2.62（共 3H，s），3.10-3.30（1H，m），3.40-3.50（1H，m），4.00-4.40（5H，m），4.50-4.80（2H，m）

实施例15-20）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-（4-羟甲基-1-甲基-3-咪唑鎓基）亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3200，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.1-2.3（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.1-3.3（1H，m），3.47（1H，dd，J＝3，6Hz），3.89（3H，s），4.0-4.4（7H，m），4.6-5.0（2H，m），7.49（1H，s），8.83（1H，s）实施例15-21）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-[3-（2-羟乙基）-1-咪唑鎓基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1670，1620，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.1-2.4（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.1-3.4（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3，6Hz），3.90-3.98（2H，m），4.0-4.5（9H，m），4.6-4.9（2H，m）

实施例15-22）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[1-[4-（3-噻唑鎓基）亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1680cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.2-2.6（4H，m），3.1-3.3（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.0-4.4（7H，m），4.55-4.9（2H，m），8.20-8.28（1H，m），8.38-8.45（1H，m）实施例15-23）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[6-（3-甲基-1-咪唑鎓基）亚氨代己酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1745，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），1.25-1.45（2H，m），1.5-1.7（2H，m），1.7-2.1（2H，m），2.3-2.45（2H，m），3.0-3.3（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.90（3H，s），4.0-4.4（7H，m），4.5-4.8（2H，m），7.4-7.5（2H，m），8.73（1H，s）

实施例15-24）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（咪唑-4-基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.05-3.30（1H，m），3.43（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.77（2H，d，J＝3Hz），4.1-4.4（5H，m），4.6-4.9（2H，m），7.18（1H，s），7.77（1H，d，J＝1Hz）实施例15-25）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（咪唑-4-基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3150，1730，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.15（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.5-2.8（2H，m），2.9-3.3（3H，m），3.4-3.5（1H，m），3.5-3.75（1H，m），3.9-4.4（4H，m），4.5-4.9（2H，m），7.03（1H，s），7.74（1H，d，J＝17Hz）

实施例15-26）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-（2-（3-甲基-1-咪唑鎓基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1640cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.05-3.4（1H，m），3.4-3.5（1H，m），3.93（3H，s），3.9-4.1（1H，m），4.1-4.4（4H，m），4.4-4.8（2H，m），5.05（2H，d，J＝4Hz），7.46（2H，d，J＝8Hz），8.76（1H，s）实施例15-27）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（1，3-二甲基-2-咪唑鎓基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1725，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.47（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.88（6H，s），4.1-4.5（5H，m），4.8-5.05（2H，m），7.58（2H，s）

实施例15-28）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（1，3-二甲基-2-咪唑鎓）亚氨代丙烯酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.4（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.94（6H，s），4.1-4.6（5H，m），4.7-5.1（2H，m），6.85（1H，dd，J＝17Hz，4Hz），7.51（1H，d，J＝17Hz），7.60（2H，s）实施例15-29）（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（1，3-二甲基-4-咪唑鎓）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1560cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.05-3.4（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.81（3H，s），3.89（3H，s），4.02（2H，d，J＝4Hz），4.15-4.5（5H，m），4.8-5.0（2H，m），7.57（1H，s），8.80（1H，s）

实施例15-30）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[2-（1，2-二甲基-4-吡唑鎓）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1720，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），3.1-3.3（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.79，3.80（共 2H，分别为s），4.12（6H，s），4.1-4.4（5H，m），4.6-4.95（1H，m），8.26，8.27（共 2H，分别为s）实施例15-31）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-[N-（2-羟乙基）-N-甲氨基]亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.73（3H，s），2.70-2.9（2H，m），3.10（2H，t，J＝5.5Hz），3.15-3.40（3H，m），3.45（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.86（2H，t，J＝5.5Hz），4.05-4.45（5H，m），4.5-4.9（2H，m）

实施例15-32）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（N-氨基甲酰甲基-N-甲氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物。

IR（液体石蜡）：3150，1740，1650，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.33（3H，s），2.5-2.65（2H，m），2.7-2.9（2H，m），3.20（2H，s），3.15-3.4（1H，m），3.45（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），4.05-4.4（5H，m），4.6-4.9（2H，m）实施例15-33）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-[N-（2-羟乙基）氨基甲酰甲基-N，N-二甲铵基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3300，1740，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝7Hz），2.0-2.35（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.29（6H，s），3.1-3.4（1H，m），3.4-3.6（3H，m），4.13（2H，d，J＝3Hz），4.2-4.45（5H，m），4.6-5.0（2H，m）

实施例15-34）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-[N-（2-羟乙基）-N，N-二甲基铵基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物。

IR（液体石蜡）：3200，1740，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.0-2.3（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.19（6H，s），3.05-3.15（1H，m），3.4-3.6（5H，m），4.0-4.4（7H，m），4.6-4.9（2H，m）实施例15-35）（4R，5S，6S）-3-[1-[4-[N-（2-氨基甲酰氧基乙基）-N，N-二甲基铵基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.0-2.3（2H，m），2.4-2.6（2H，m），3.20（6H，s），3.1-3.3（1H，m），3.4-3.6（3H，m），3.65-3.8（2H，m），4.0-4.45（5H，m），4.45-4.65（2H，m），4.65-4.9（2H，m）

实施例15-36）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-3-[1-[4-[N-（N-甲基氨基甲酰甲基）-N，N-二甲铵基]亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：1320，1730，1660，1580cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.0-2.3（2H，m），2.4-2.6（2H，m），2.81（3H，s），3.28（3H，s），3.29（3H，s），3.15-3.40（1H，m），3.46（1H，dd，J＝3Hz，6Hz），3.5-3.75（2H，m），4.09（2H，s），4.15-4.40（5H，m），4.6-4.9（2H，m）实施例15-37）（4R，5S，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-3-[1-[4-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）亚氨代丁酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1680cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.0-2.4（6H，m），2.4-2.6（2H，m），3.08（3H，s），3.1-3.15（1H，m），3.15-3.65（9H，m），4.0-4.4（4H，m），4.6-5.0（2H，m）

实施例15-38）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（2-羟乙氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物IR（液体石蜡）：3200，1740，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.7-2.9（2H，m），3.1-3.3（3H，m），3.3-3.6（3H，m），3.86（2H，t，J＝6Hz），4.1-4.5（5H，m），4.6-5.1（2H，m）实施例15-39）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（氨基甲酰甲基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氢氯化物IR（液体石蜡）：3300，1730，1670，1620cm-1NMR（D2O，δ）：1.18（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），2.8-3.0（2H，m），3.1-3.35（1H，m），3.35-3.5（3H，m），3.97（2H，s），4.0-4.5（5H，m），4.6-4.9（2H，m）实施例15-40）（4R，5S，6S）-3-[1-[3-（苄氧基羰基氨基）亚氨代丙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR（液体石蜡）：3200，1745，1690，1585cm-1NMR（D2O，δ）：1.17（3H，d，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝6Hz），2.4-2.6（2H，m），2.95-3.25（1H，m），3.35-3.65（3H，m），3.8-4.8（7H，m），5.14（2H，s），7.46（5H，s）实施例16（4R，5S，6S）-3-[1-[2-（二甲基硫基）亚氨代乙酰基]氮杂环丁烷-3-基硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸氯化物IR（液体石蜡）：3250，1730，1670，1570cm-1NMR（D2O，δ）：1.19（3H，d，J＝7Hz），1.29（3H，d，J＝6Hz），3.17（6H，s），3.1-3.3（1H，m），3.47（1H，dd，J＝3，6Hz），4.1-4.6（5H，m），4.6-5.1（2H，m）