本発明は、式I:

[式中、 Yは、N又はC−R^1’であり; Gは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はNRR’からなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるN位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり; R及びR’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているN原子と一緒になって、追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基を形成してもよく; R¹は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R^1’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか; あるいはR²は、基G中の最も近い炭素原子と一緒になって、基:

(ここで、Aは、−CH₂−、−CH₂CH₂、又は−C(CH₃)₂−である)を形成してもよく、 R³は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよい]で示される化合物に、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体に関する。

驚くべきことに、一般式Iの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)のポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)であることが見出された。

代謝型グルタミン酸受容体4は、ヒトにおいてGRM4遺伝子によってコードされるタンパク質である。

GRM6、GRM7及びGRM8と共に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのIII型に属し、そしてGαi/oタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと抑制的に連関している。それは、主にシナプス前終末で発現されて、自己受容体又はヘテロ受容体(heteroceptor)として機能し、そしてその活性化は、シナプス前終末からの伝達物質放出の減少につながる。mGluR4は、現在、主にその特有の分布、及びこの受容体の活性化が多くのCNS及び非CNS経路において重要な調節性役割を担うという最近の証拠に基づいて、より多くの注目を受けている(Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012)。

III型mGluRのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的オルソステリックアゴニストを同定することに難題をもたらすが、この分野において、いくらかの進展がなされている。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)を標的にすることは、mGluR間で排他的に選択性である分子を同定するためにより広い機会を提供する。

mGluR4 PAMは、運動(及び非運動)症状の処置のための有望な標的として、ならびに非ドーパミン作動性アプローチによるパーキンソン病における疾患修飾剤として、出現している。

パーキンソン病は、黒質(SN)内のドーパミン作動性ニューロンの損失をもたらす、進行性神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの欠乏の一つの結果は、動作緩慢、無動、振戦、歩行障害、及びバランスに関する問題を含む、一連の運動障害である。これらの運動障害は、PDの特徴を形成するが、この疾患に関連する他の多くの非運動症状がある。この疾患の経過の初期、PD症状は、ドーパミンD2受容体アゴニスト、レボドパ又はモノアミン酸化酵素B阻害剤の使用をともなう、ドーパミン置換又は増加によって効果的に処置される。しかしながら、この疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は、運動症状を制御する効果がより低くなる。加えて、それらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジアを含む有害作用の出現によって制限される。従って、運動症状の制御の有効性を改善する、PDの処置に対する新しいアプローチの必要性が残っている。

代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)の活性化は、パーキンソン病に対する潜在的な治療アプローチとして提唱されている。III型mGluRのメンバーであるmGluR4は、大部分は、運動を制御する基底核回路における幾つかの重要な位置で発現されるシナプス前グルタミン酸受容体である。III型選択性アゴニストによるmGluR4の活性化は、恐らくはGABA及びグルタミン酸塩の放出を減少させることによって、それぞれ抑制性及び興奮性シナプス後電位を低下させる。

黒質線条体ニューロンの進行中の変性を減弱しながらパーキンソニズムの運動症状を緩和する新規な薬物の探索が、特別の関心対象である。オルソステリックmGluR4アゴニスト L−AP4は、PDの6−OHDA齧歯動物モデルにおいて神経保護的効果を示しており、また、第一ポジティブアロステリックモジュレーター(−)−PHCCCは、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)で処理したマウスにおいて黒質線条体変性を減少させた。これらの研究は、mGluR4活性化因子が、PDの対症療法に対してだけでなく、潜在的に疾患修飾因子として、強力なアプローチを構成することを示唆する前臨床の証拠を提供する。

選択的mGluR4の神経保護的効果はまた、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 and J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008に記載されている。

不安障害は、世界中で最も蔓延している精神障害の一つであり、そしてパーキンソン病との併存症である(Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24)。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達は、不安病態生理の一つの重要な特徴である。不安症及び気分障害に関与する脳領域におけるmGluR4のシナプス前局在化、及び過剰な脳易興奮性の減衰に基づいて、mGluR4活性化因子は、新世代の抗不安療法となり得る(Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)。

Addexは、2010年に、ADX88178が不安症の前臨床齧歯動物モデル2種(マウスでのビー玉埋め試験(marble burying test)及びマウス及びラットでのEPM)において活性であったと報告している。ADX88178はまた、経口投与後、ラットEPM試験において抗不安様特性を示した。

mGluR4モジュレーターはまた、抗うつ作用を発揮することが示された(Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004)。

加えて、mGluR4はまた、グルカゴン分泌阻害に関与することが示された(Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004)。従って、mGluR4のオルソステリック又はポジティブアロステリックモジュレーターは、その血糖降下作用によって、2型糖尿病の処置への可能性を有する。

さらに、mGluR4は、前立腺がん細胞株(Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009)又は結腸直腸がん(Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005)において発現されることが示された。従って、mGluR4モジュレーターは、がんの処置のための潜在的な役割も有し得る。

MgluR4 PAMの他の提唱される作用は、嘔吐、強迫性障害及び自閉症の処置に期待され得る。

式Iの化合物は、有益な治療特性を有することによって特徴付けられる。それらは、mGluR4受容体のアロステリックモジュレーターに関連する、障害の治療又は予防において使用され得る。

mGluR4受容体のアロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び2型糖尿病である。

本発明は、式Iの化合物に、及びそれらの薬学的に許容しうる塩に、薬学的活性物質としてのこれらの化合物に、それらの生成のための方法に、ならびにパーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び2型糖尿病などのmGluR4受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防における使用に、及び式Iの化合物を含有する医薬組成物に、関する。

本発明のさらなる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び2型糖尿病の治療又は予防のための方法であり、その方法は、有効量の式Iの化合物を、必要としている哺乳動物に投与することを含む。

さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応する鏡像異性体及び/又は光学異性体を含む。

本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかに関わりなく適用される。

本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、t−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する基である。

本明細書で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、O原子に結合している、先に定義されたとおりの低級アルキル基を示す。

用語「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を含有する飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを示す。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の炭素原子がO、N又はSによって置き換えられている、先に定義されたとおりのシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリニルピペリジニル又はオキセタニルを示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。

用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基、例えば、以下の基を示す:CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CF₃、CH₂CHF₂、CH₂CH₂F、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂Cl、CH₂CF₂CF₃、CH₂CF₂CHF₂、CF₂CHFCF₃、C(CH₃)₂CF₃、CH(CH₃)CF₃又はCH(CH₂F)CH₂F。好ましい「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」基は、CF₃である。

用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義されたとおりのアルコキシ基を示す。好ましい基は、OCH₂CHF₂である。

用語「追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基」は、ピペリジン基、ピペラジン基又はモルホリン基を示す。

用語「低級アルコキシアルキル」は、先に定義されたとおりの、かつアルコキシ基に結合している、アルキル基を示す。

基:

は、以下:

[式中、これらの基は、先に「G」に関して記載されたように置換されていてもよく、R²は、先に定義されており、そして

は、ピリジン基であり、ここで、N原子は、異なる位置にあってもよい]を意味するか、あるいは、基:

[式中、Aは、先に定義されたとおりである]を意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式IA:

[式中、 Gは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はNRR’からなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるN位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり; R及びR’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているN原子と一緒になって、追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基を形成してもよく; R¹は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R^1’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか; あるいはR²は、基G中の最も近い炭素原子と一緒になって、基:

(ここで、Aは、−CH₂−、−CH₂CH₂、又は−C(CH₃)₂−である)を形成してもよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体、 例えば、以下の化合物: 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 8−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 7−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−エチル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 1−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン 2−(2−クロロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−プテリジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−フルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7,8−ジフルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 2−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−1−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,5−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)キナゾリン−2,4−ジオン 6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−2−モルホリノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−4−メチル−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−シクロブチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−イソプロピル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 8−クロロ−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−イソプロピル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−2,4−ジオン 6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン又は 8−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオンである。

本発明の一実施態様は、式IB:

[式中、 Gは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はNRR’からなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるN位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり; R及びR’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているN原子と一緒になって、追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基を形成してもよく; R¹は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか; あるいはR²は、基G中の最も近い炭素原子と一緒になって、基:

(ここで、Aは、−CH₂−、−CH₂CH₂、又は−C(CH₃)₂−である)を形成してもよい]で示されるさらなる化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体、 例えば、以下の化合物: 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 2−(3−クロロ−5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン 1−メチル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン 3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 1−イソプロピル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン 6−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン又は 6−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオンである。

本発明の一実施態様は、式IC:

[式中、 Gは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はNRR’からなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるN位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり; R及びR’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているN原子と一緒になって、追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基を形成してもよく; R¹は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R^1’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか; あるいはR²は、基G中の最も近い炭素原子と一緒になって、基:

(ここで、Aは、−CH₂−、−CH₂CH₂、又は−C(CH₃)₂−である)を形成してもよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体、 例えば、以下の化合物: 3−[2−クロロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 2−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 6−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 6−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−2,4−ジオン又は 3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオンである。

本発明の一実施態様は、式ID:

[式中、 Gは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はNRR’からなる群より選択される1、2又は3個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるN位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり; R及びR’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているN原子と一緒になって、追加の酸素、NH又はN−低級アルキル基を含有してもよい5又は6員の飽和複素環基を形成してもよく; R¹は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり; R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか; あるいはR²は、基G中の最も近い炭素原子と一緒になって、基:

(ここで、Aは、−CH₂−、−CH₂CH₂、又は−C(CH₃)₂−である)を形成してもよい]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体、 例えば、以下の化合物: 6−[3−クロロ−5−[2−(3−ピリジル)エチニル]−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオンである。

本発明の式Iの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されてもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム1に示されている。本反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び添え字は、本明細書において先に示された意味を有する。

式Iの化合物は、下記で示される方法によって、実施例で示される方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスは自由に変えられ得る。出発物質は、市販されているか、あるいは以下で示される方法と類似の方法によるか、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によるか、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。

式Iの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載される方法変形によって、調製されてもよく、その方法は、 a) 式2:

で示される化合物と式:

で示される化合物とを反応させて、式I:

[式中、置換基は先に記載されている]で示される化合物にすること、又は 所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを、含む。

式Iの化合物の調製はさらに、スキーム1及び2ならびに実施例1〜74においてより詳細に記載されている。

式Iで示されるエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジンジオン化合物は、例えば、ホスゲン又はホスゲン等価物(例えば、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール(CDI))を用いて、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下又は非存在下、溶媒(例えばトルエン又はジオキサン)中、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン1と適切な芳香族又は複素環式芳香族オルトアミノエステル2とを反応させて、式3で示される対応するピリミジンジオンを形成することによって得られうる。ブロモ又はヨード−ピリミジンジオン3と適切に置換されたアリールアセチレン4との薗頭カップリングが、一般式Iで示される所望のエチニル化合物を生成する(スキーム1)。R²置換基の導入はまた、合成シーケンス中の種々の時点で、R²=Hである対応する中間体のアルキル化を介して実現され得る。

一般的に言えば、式Iの化合物を合成するために使用される工程のシーケンスは、特定の場合において、例えば、最初に、適切に置換されたブロモ又はヨードアニリン又はアミノピリジン1と適切に置換されたアリールアセチレン4との薗頭カップリングを実行して、対応するエチニル化合物5を生成することによって、改変され得る。ホスゲン又はホスゲン等価物(例えばトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール(CDI))を用いて、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下又は非存在下、溶媒(例えばトルエン又はジオキサン)中、5と適切な芳香族又は複素環式芳香族オルトアミノエステル2とを反応させることは、一般式Iで示される所望のエチニル化合物を生成する(スキーム2)。R²置換基の導入はまた、合成シーケンス中の種々の時点で、R²=Hである対応する中間体のアルキル化を介して、実現され得る。

生物学的アッセイ及びデータ: HEK293細胞において発現された組換えヒトmGlu4に対するCa2+動員インビトロアッセイを使用するEC₅₀値の決定: ヒトmGlu4受容体をコードするcDNAを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルHEK−293細胞株を生成した;mGlu4ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対PAM活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル(Freshney, 2000)に従って、1mM グルタミン、10%(v/v) 加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mL ハイグロマイシン及び15μg/mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより)。

実験の約24時間前、5×10⁴細胞/ウェルを、ポリ−D−リジン被覆した黒色/透明底部の96ウェルプレートに播種した。細胞に、37℃で1時間、添加液(1×HBSS、20mM HEPES)中の2.5μM Fluo−4AMを添加し、そして添加液で5回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000(Hamamatsu, Paris, France)内に移し、そして試験化合物の11回の半対数段階希釈液を37℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に10〜30分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニスト(2S)−2−アミノ−4−ホスホノブタン酸(L−AP4)を、EC₂₀に対応する濃度で細胞に加えた;細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、L−AP4のEC₂₀を、L−AP4の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。

応答を、蛍光におけるピーク増加−基礎(すなわち、L−AP4の添加なしの蛍光)として測定し、L−AP4の飽和濃度で得られた最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激%でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))であった[式中、yは、最大刺激効果%であり、Aは、最小のyであり、Bは、最大のyであり、Cは、EC₅₀であり、xは、競合化合物の濃度のlog10であり、そしてDは、曲線の傾斜である(ヒル係数)]。これらの曲線から、EC₅₀(最大受容体活性化の50%が成し遂げられた薬物濃度)、ヒル係数ならびにL−AP4の飽和濃度で得られた最大刺激性効果の%の最大応答が、算出された(図1を参照のこと)。

PAM試験化合物を用いた予備インキュベーションの間(すなわち、L−AP4のEC₂₀濃度の適用前)に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。EC₂₀濃度のL−AP4の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。

mGlu4 PAM Ca2+動員スクリーニングアッセイのための実験概要ならびにEC

₅₀及び%Emax値の決定の図。

実施例及びデータのリスト:

式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。

式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である;しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油等などの佐剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射液剤のために使用され得るが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。

加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。

前述のように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有している医薬も、本発明の目的であり、1種以上の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、1種以上の他の治療上有益な物質とを、1種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造のための方法も、本発明の目的である。

さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び/又は治療において有用な医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も、本発明の目的である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合されるであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、0.01〜20mg/kg/日の間であり、記載された適応症の全てに対して0.1〜10mg/kg/日の用量が好ましい。従って、体重70kgの成人のための1日用量は、1日当たり0.7〜1400mgの間、好ましくは1日当たり7〜700mgの間である。

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製: 以下の組成の錠剤を、常法により製造する: mg/錠剤 有効成分 100 粉末乳糖 95 白色のトウモロコシデンプン 35 ポリビニルピロリドン 8 Na カルボキシメチルデンプン 10 ステアリン酸マグネシウム 2 錠剤重量 250

実験の項: 実施例1 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:2−クロロ−4−ヨード−1−イソシアナト−ベンゼン 2−クロロ−4−ヨードアニリン(500mg、1.97mmol)を、トルエン(5mL)に溶解し、そして炭酸ビス(トリクロロメチル)(234mg、0.79mmol、0.4当量)を室温で加えた。混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をヘプタン 5mLに懸濁した。懸濁液を濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。所望の2−クロロ−4−ヨード−1−イソシアナト−ベンゼン(400mg、73%収率)を明黄色の固体として得、そしてさらに特徴付けすることなく次の工程で使用した。

工程2:3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 2−アミノ安息香酸メチル(100mg、0.66mmol)を、ジオキサン(1.5mL)に溶解し、そして2−クロロ−4−ヨード−1−イソシアナト−ベンゼン(実施例1、工程1)(203mg、0.73mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(250μL、1.79mmol、2.7当量)を室温で加えた。混合物を、85℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、そして残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから結晶化して、所望の3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(155mg、59%収率)を白色の固体として生成した。MS: m/e = 399.0/401.0 (M+H⁺).

工程3:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(8mg、11.7μmol、0.03当量)を、DMF 2mLに溶解した。(155mg、389μmol)3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例1、工程2)及びフェニルアセチレン(79mg、85μL、0.778mmol、2当量)を室温で加えた。トリエチルアミン(157mg、217μL、1.56mmol、4当量)、トリフェニルホスフィン(6mg、23.4μmol、0.06当量)及びヨウ化銅(I)(2mg、7.8μmol、0.02当量)を加え、そして混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO₃溶液で、そして酢酸エチルで2回、抽出した。有機層を、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜50:50で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(135mg、93%収率)を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 373.1/375.1 (M+H⁺).

工程4:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン (110mg、295μmol)3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例1、工程3)を、アセトン(3mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(82mg、0.59mmol、2当量)及びヨードメタン(251mg、111μL、1.77mmol、6当量)を室温で加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜50:50で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。所望の3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン(92mg、81%収率)を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H⁺).

実施例2 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨード−1−イソシアナト−ベンゼン(実施例1、工程1)及び2−アミノ−3−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.0/415.0 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例2、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.1 (M+H⁺).

工程3:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例2、工程2)及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.2 (M+H⁺).

実施例3 8−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:8−クロロ−3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨード−1−イソシアナト−ベンゼン(実施例1、工程1)及び2−アミノ−3−クロロ安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.0/435.0 (M+H⁺).

工程2:8−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、8−クロロ−3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例3、工程1)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.2/407.2 (M-H⁺).

工程3:8−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、8−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例3、工程2)及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 421.1/423.1 (M+H⁺).

実施例4 7−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H⁺).

工程2:2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン 標記化合物を、実施例1、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)から、暗褐色のロウ状の固体として得た。

工程3:7−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及び2−アミノ−4−クロロ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.2/407.2 (M-H⁺).

工程3:7−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、7−クロロ−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例4、工程3)及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 421.1/423.1 (M+H⁺).

実施例5 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及び2−アミノ−4−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例5、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.2 (M+H⁺).

実施例6 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及びメチル 2−アミノニコチナートエチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 374.1/376.1 (M+H⁺).

実施例7 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例6)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.1/390.1 (M+H⁺).

実施例8 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−エチル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−エチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及び2−アミノ−3−エチル安息香酸メチルから、褐色の固体として得た。MS: m/e = 401.2/403.3 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−エチル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−エチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例8、工程1)及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 415.1/417.2 (M+H⁺).

実施例9 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及び3−アミノピコリン酸エチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 374.3/376.3 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例9、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.2/390.3 (M+H⁺).

実施例10 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 2−クロロ−4−ヨードアニリン(200mg、0.79mmol)を、トルエン(2.0mL)に溶解し、そして4−アミノニコチン酸メチル(120mg、0.79mmol、1.0当量)及びCDI(154mg、0.95mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜100:0で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(110mg、35%収率)を白色の固体として得た。MS: m/e = 400.0/402.0 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例10、工程1)及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 374.1/376.1 (M+H⁺).

工程3:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例10、工程2)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.1/390.2 (M+H⁺).

実施例11 1−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン

工程1:5−[(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)カルバモイルアミノ]−3−メチル−イミダゾール−4−カルボン酸エチル 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨードアニリン及び4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 449.1/451.1 (M-H⁺).

工程2:1−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン 5−[(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)カルバモイルアミノ]−3−メチル−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(実施例11、工程1)(330mg、0.74mmol)を、THF(5.0mL)に溶解し、そしてKOtBu(124mg、1.1mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO₃溶液で、そして酢酸エチルで2回、抽出した。有機層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。所望の1−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン(220mg、74%収率)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 403.0/405.0 (M+H⁺).

工程3:1−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、1−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン(実施例11、工程2)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 377.1/379.0 (M+H⁺).

工程4:1−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、1−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン(実施例11、工程3)及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H⁺).

実施例12 2−(2−クロロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及びインドリン−7−カルボン酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 399.1/401.0 (M+H⁺).

実施例13 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例1、工程3)及び2−ヨードプロパンから、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 415.2/417.1 (M+H⁺).

実施例14 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例1、工程3)及びヨードエタンから、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 401.2/403.3 (M+H⁺).

実施例15 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−プテリジン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 375.2/377.2 (M-H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−プテリジン−2,4−ジオン(実施例15、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 389.1/391.1 (M+H⁺).

実施例16 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び4−アミノピリミジン−5−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 375.2/377.1 (M-H⁺).

実施例17 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例16)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 389.2/391.1 (M+H⁺).

実施例18 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−フルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−フルオロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−1−イソシアナト−4−(2−フェニルエチニル)ベンゼン(実施例4、工程2)及び2−アミノ−5−フルオロ安息香酸メチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−フルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−フルオロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例18、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.1/407.1 (M+H⁺).

実施例19 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7,8−ジフルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7,8−ジフルオロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び2−アミノ−3,4−ジフルオロ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 407.2/409.2 (M-H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7,8−ジフルオロ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7,8−ジフルオロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例19、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 423.2/425.2 (M+H⁺).

実施例20 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:3−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例20、工程1)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 407.2/409.1 (M+H⁺).

実施例21 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン

工程1:3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨードアニリン及び3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.1 (M-H⁺).

工程2:3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1H−プテリジン−2,4−ジオン(実施例21、工程1)及び2−ヨードプロパンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 443.2/445.1 (M+H⁺).

工程3:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン(実施例21、工程2)及びフェニルアセチレンから、紫色の固体として得た。MS: m/e = 417.3/419.3 (M+H⁺).

実施例22 3−[2−クロロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン(実施例21、工程2)及び3−エチニルピリジンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 418.3/420.3 (M+H⁺).

実施例23 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び2−アミノ安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 401.0 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例23、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 375.1 (M+H⁺).

工程3:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例23、工程2)及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 389.2 (M+H⁺).

実施例24 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び2−アミノ−3−メチル安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 415.1 (M+H⁺).

工程2:3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例24、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 389.2 (M+H⁺).

工程3:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例24、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 403.1 (M+H⁺).

実施例25 3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 230.1 (M+H⁺).

工程2:3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン及び2−アミノニコチン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 376.2 (M+H⁺).

工程3:3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例25、工程2)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 390.1 (M+H⁺).

実施例26 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び2−アミノ−4−メチル安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 389.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例26、工程1)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 403.2 (M+H⁺).

実施例27 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 395.0 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例27、工程1)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 409.2 (M+H⁺).

実施例28 3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び3−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 231.1 (M+H⁺).

工程2:3−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン(実施例28、工程1)及び3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H⁺).

工程3:3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,7−ジメチル−チエノ[3,2d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニル)−7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例28、工程2)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 410.2 (M+H⁺).

実施例29 2−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及びインドリン−7−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 401.2 (M+H⁺).

実施例30 2−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン(実施例28、工程1)及びインドリン−7−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 402.2 (M+H⁺).

実施例31 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び4−アミノチアゾール−5−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 380.1 (M+H⁺).

実施例32 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2フェニルエチニル)−フェニル]−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例31)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H⁺).

実施例33 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:4−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル 2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)(200mg、0.87mmol)を、トルエン(6.0mL)に溶解し、そして炭酸ビス(トリクロロメチル)(104mg、0.35mmol、0.4当量)を室温で加えた。混合物を、110℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、そしてEt₃N(440mg、0.61mL、4.36mmol、5当量)及び4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(135mg、0.87mmol、1.0当量)を室温で加えた。混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 5:95〜100:0で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(223mg、65%収率)を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 409.4 (M+H⁺).

工程2:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例11、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、4−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(実施例33、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 377.3 (M-H⁺).

工程3:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例33、工程2)及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H⁺).

実施例34 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例33、工程1及び工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.2 (M+H⁺).

工程2:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例34、工程1)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.3 (M+H⁺).

実施例35 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例33、工程2)及び2−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 421.3 (M+H⁺).

実施例36 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−1−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−4H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例34、工程1)及び2−ヨードプロパンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 421.3 (M+H⁺).

実施例37 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例25、工程2)及び2−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 418.3 (M+H⁺).

実施例38 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メチル−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−アミノ−4−メチルピコリン酸から、黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.3 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,8−ジメチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メチル−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例38、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 404.2 (M+H⁺).

実施例39 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4H−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−3−カルボン酸から、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H⁺).

工程2:6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−H−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例39、工程1)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H⁺).

実施例40 6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−H−[1,2,5]チアジアゾロ[3,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例39、工程1)及び2−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 425.2 (M+H⁺).

実施例41 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,5−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び2−アミノ−6−メチル安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,5−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例41、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.2/403.2 (M+H⁺).

実施例42 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び3−エチニルピリジンから、橙色の固体として得た。MS: m/e = 247.1/249.1 (M+H⁺).

工程2:2−(イソプロピルアミノ)安息香酸メチル 2−アミノ安息香酸メチル(2g、13.2mmol)を、ジクロロメタン(6.0mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2.0mL、26.5mmol、2.0当量)、アセトン(2.91mL、39.7mmol、3当量)及びトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム(5.22g、19.8mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO₃溶液で、そしてジクロロメタンで2回、抽出した。有機層を合わせ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン勾配 0:100〜20:80で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2−(イソプロピルアミノ)安息香酸メチル(2.43g、90%収率)を無色の油状物として得た。MS: m/e = 194.2 (M+H⁺).

工程3:3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例42、工程1)及び2−(イソプロピルアミノ)安息香酸メチル(実施例42、工程2)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 434.3 (M+H⁺).

実施例43 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例42、工程1)及び2−アミノ−3−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 406.2/408.2 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例43、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 420.2/422.2 (M+H⁺).

実施例44 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−アミン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 229.1/231.1 (M+H⁺).

工程2:3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例44、工程1)及び2−アミノ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 374.2/376.2 (M+H⁺).

工程3:3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例44、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.2/390.3 (M+H⁺).

実施例45 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例44、工程1)及び2−(イソプロピルアミノ)ベンゾアート(実施例42、工程2)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 416.3/418.3 (M+H⁺).

実施例46 3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例44、工程1)及び2−アミノ−3−メチル安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.3/390.3 (M+H⁺).

工程3:3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例46、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 402.2/404.2 (M+H⁺).

実施例47 2−(3−クロロ−5−(フェニルエチニル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H)−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例44、工程1)及びインドリン−7−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 400.1/402.2 (M+H⁺).

実施例48 1−メチル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び2−アミノ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 386.1/388.1 (M-H⁺).

工程2:3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例48、工程1)及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 408.2 (M+H⁺).

工程2:1−メチル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例48、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 422.3 (M+H⁺).

実施例49 3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−アミン及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た。MS: m/e = 213.2 (M+H⁺).

工程2:3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例49、工程1)及び2−アミノ−3−メチル安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 372.2 (M+H⁺).

工程3:3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例49、工程1)及びヨードメタンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 386.2 (M+H⁺).

実施例50 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例1、工程3)及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 431.2/433.1 (M+H⁺).

実施例51 6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−2−モルホリノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:4−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−2−モルホリノ−チアゾール−5−カルボン酸メチル 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び4−アミノ−2−モルホリノチアゾール−5−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 497.3/499.3 (M-H⁺).

工程2:6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−モルホリノ−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例11、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、4−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−2−モルホリノ−チアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例51、工程1)から、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 463.3/465.3 (M+H⁺).

工程3:6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−2−モルホリノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−モルホリノ−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例51、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 479.2/481.2 (M+H⁺).

実施例52 6−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−4−メチル−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:6−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(フェニルエチニル)−アニリン(実施例4、工程1)及び4−アミノチアゾール−5−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 378.2/380.2 (M+H⁺).

工程2:6−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−4−メチル−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、6−(2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例52、工程1)及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H+).

実施例53 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−シクロブチル−キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び2−(シクロブチルアミノ)安息香酸メチルから、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 427.2/429.2 (M+H⁺).

実施例54 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−イソプロピル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−イソプロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び2−アミノ−3−イソプロピル安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 415.2/417.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−イソプロピル−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−イソプロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例54、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 429.2/431.2 (M+H⁺).

実施例55 1−イソプロピル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−(5−ブロモ−2−ピリジル)−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、5−ブロモピリジン−2−アミン及び2−(イソプロピルアミノ)安息香酸メチル(実施例42、工程2)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 360.1/362.1 (M+H⁺).

工程2:1−イソプロピル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−(5−ブロモ−2−ピリジル)−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例55、工程1)及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.3 (M+H⁺).

実施例56 6−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:4−(イソプロピルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル 標記化合物を、実施例42、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルから、明青色の油状物として得た。MS: m/e = 198.2 (M+H⁺).

工程2:6−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例49、工程1)及び4−(イソプロピルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(実施例56、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 404.3 (M+H⁺).

実施例57 6−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び3−エチニルピリジンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 231.2 (M+H⁺).

工程2:6−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例57、工程1)及び4−(イソプロピルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(実施例56、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 422.3 (M+H⁺).

実施例58 6−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例42、工程1)及び4−(イソプロピルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例56、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 438.3/440.3 (M+H⁺).

実施例59 6−[3−クロロ−5−[2−(3−ピリジル)エチニル]−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

工程1:6−(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−アミン及び4−(イソプロピルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキシラート(実施例56、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 398.1/400.1 (M+H⁺).

工程2:6−[3−クロロ−5−[2−(3−ピリジル)エチニル]−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、6−(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例59、工程1)及び3−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 421.2/423.2 (M+H⁺).

実施例60 6−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、6−(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)−4−イソプロピル−2−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン(実施例59、工程1)及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 420.3/422.3 (M+H⁺).

実施例61 8−クロロ−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン

工程1:8−クロロ−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−アミノ−4−クロロピコリン酸から、白色の固体として得た。MS: m/e = 410.3/412.3 (M+H⁺).

工程2:8−クロロ−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、8−クロロ−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例61、工程1)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.2/426.2 (M+H⁺).

実施例62 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン

工程1:3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸メチル 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 411.3 (M-H⁺).

工程2:5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−メチル−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 標記化合物を、実施例11、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(実施例62、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.3 (M+H⁺).

工程3:5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−メチル−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(実施例62、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H⁺).

実施例63 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン

工程1:5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸メチル 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 411.3 (M-H⁺).

工程2:5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 標記化合物を、実施例11、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−1−メチル−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(実施例63、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.3 (M+H⁺).

工程3:5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7−ジメチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン(実施例63、工程2)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H⁺).

実施例64 5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−イソプロピル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン

工程1:3−(イソプロピルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル 標記化合物を、実施例42、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルから、明青色の油状物として得た。MS: m/e = 184.2 (M+H⁺).

工程2:5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−イソプロピル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−(イソプロピルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(実施例64、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 407.5 (M+H⁺).

実施例65 3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び2−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 403.2/405.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例65、工程1)及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 417.2/419.1 (M+H⁺).

実施例66 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:2−(オキセタン−3−イルアミノ)安息香酸メチル 標記化合物を、実施例42、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、2−アミノ安息香酸メチル及びオキセタン−3−オンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 208.2 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び2−(オキセタン−3−イルアミノ)安息香酸メチル(実施例65、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 431.3 (M+H⁺).

実施例67 6−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−4−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5,7−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例4、工程1)及び5−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸エチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H⁺).

実施例68 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン

工程1:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 377.1 (M+H⁺).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−プテリジン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−プテリジン−2,4−ジオン(実施例68、工程1)及び2−ヨードプロパン(2-iodoprpoane)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 419.3 (M+H⁺).

実施例69 1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン

工程1:5−[(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)カルバモイルアミノ]−3−メチル−イミダゾール−4−カルボン酸エチル 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 425.3 (M-H⁺).

工程2:1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン 標記化合物を、実施例11、工程2に記載されたものと同様の化学を用いて、5−[(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)カルバモイルアミノ]−3−メチル−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(実施例69、工程1)から、そしてKOtBuの代わりに水素化ナトリウムを使用することによって、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 379.2 (M+H⁺).

工程3:1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,7−ジメチル−プリン−2,6−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7−メチル−3H−プリン−2,6−ジオン(実施例69、工程2)及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H⁺).

実施例70 3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び2−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 403.2 (M-H).

工程2:3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−メトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例70、工程1)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 419.2 (M+H⁺).

実施例71 3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−(オキセタン−3−イル)キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例42、工程1)及び2−(オキセタン−3−イルアミノ)安息香酸メチル(実施例65、工程1)から、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H⁺).

実施例72 3−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:3−[4−ブロモ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、4−ブロモ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン及び2−(イソプロピルアミノ)安息香酸メチル(実施例42、工程2)から、無色の油状物として得た。MS: m/e = 445.2/447.2 (M+H⁺).

工程2:3−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程3に記載されたものと同様の化学を用いて、3−[4−ブロモ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−イソプロピル−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例72、工程1)及びフェニルアセチレンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 468.3 (M+H⁺).

実施例73 3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,8−ジメチル−キナゾリン−2,4−ジオン

標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ピリジン−3−イルエチニル−フェニルアミン(実施例28、工程1)及び3−メチル−2−(メチルアミノ)安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 404.2 (M+H⁺).

実施例74 8−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン

工程1:8−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例10、工程1に記載されたものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例25、工程1)及び2−アミノ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 455.1 (M+H⁺).

工程2:8−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−キナゾリン−2,4−ジオン 標記化合物を、実施例1、工程4に記載されたものと同様の化学を用いて、8−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(実施例74、工程1)及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 469.2 (M+H⁺).