発明の背景 技術分野 本発明は、RORγの活性を調節する新規化合物及びそれらの薬物としての使用に関する。

背景 RORγ(レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ)(「RORγ」とも呼ばれる)は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリー(Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16:313-355に概説されている)に属する転写因子である。RORγは、T細胞の分化及びTh₁₇細胞名付けられたT細胞のサブセットからのインターロイキン17(IL-17)の分泌に必要とされる転写因子として同定された(Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133)。慢性炎症性疾患の治療のためにRORγ標的療法を使用する理論的根拠は、Th₁₇細胞及びサイトカインIL-17が、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含めたいくつかの自己免疫疾患の病態形成の開始及び進行に寄与するという新たに出現した証拠に基づいている(Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776に概説されている;Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536をも参照されたい)。乾癬においてIL-17及びその受容体IL-17RAに中和抗体を用いる最近の臨床治験の結果は(Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189)、この疾患の病態形成におけるIL-17の役割を強調している。

そのようなものとして、RORγの阻害によって活性化Th₁₇ T細胞からのIL-17の分泌を減弱すると、同様の治療利益を提供することができる。

発明の概要 本発明は、新規分類のヘテロ芳香族化合物並びにその製造方法及び使用方法を含み、前記化合物は、下記式(I)の一般構造を有し、式中、置換基は本明細書で定義するとおりである。

(I)

これらの化合物は、それらがRORγに対して強力な阻害活性を示すというで、自己免疫障害及びアレルギー障害の治療に有用である。 さらなる態様では、本発明の目標は、許容される薬物動態特性と一致する代謝安定特性を有する化合物を提供することである。技術上周知なように、不十分な代謝安定性を有する化合物は、容易には望ましい治療レベルを達成できない。本発明の好ましい化合物は、好適な薬物にふさわしい代謝安定特性を有すると予想される。

発明の詳細な説明 使用する定義と慣例 ここで具体的に定義しない用語は、全開示及び全体としての文脈を踏まえて、当業者に明らかである意味を有する。 本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、下記定義が適用される。 接頭辞C_x-y(x及びyは、それぞれ自然数を表す)の使用は、直接関連して特定及び言及した鎖構造若しくは環構造又は全体としての鎖構造と環構造の組み合わせが最大y及び最小xの炭素原子数から成り得ることを示す。 一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、特に指定のない限り、最後に名付けたサブ基が、該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C_1-3-アルキル」は、C_1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C_1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。しかしながら、最初に名付けたサブ基の直前に結合を示してある場合は、当該最初に名付けたサブ基が、該基の付着点であり、例えば、置換基「-S(O)_nC_1-6アルキル」は、S(O)_n基に結合しているC_1-6-アルキル基を意味し、S(O)_n基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。

アルキルは、一価飽和炭化水素鎖を表し、直鎖(非分岐)でも分岐形でも存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、水素を有する全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換によって、互いに独立に起こり得る。 例えば、用語「C_1-5アルキル」としては、例えばH₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-が挙げられる。

アルキルのさらなる例は、メチル(Me;-CH₃)、エチル(Et;-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-プロピル;n-Pr;-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr;イソプロピル;-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-ブチル;n-Bu;-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル;i-Bu;-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル;sec-Bu;-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル;t-Bu;-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル;-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル;-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル;-CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘキシル(n-ヘキシル;-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル);1-デシル(n-デシル)等である。

いずれのさらなる定義もない用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形が含まれる。 アルキルについての上記定義は、アルキルが別の(組み合わせ)基、例えばC_x-yアルキルアミノ又はC_x-yアルコキシの一部である場合にも当てはまる。 アルキルとは異なり、単独で又は組み合わせて用いるアルケニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって結合しており、炭素原子のみが1つのC-C二重結合の一部であり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルケニルが形成される。アルケニルは任意に、二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配向で存在し得る。 アルキルとは異なり、単独で又は組み合わせて用いるアルキニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子でいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルキニルが形成される。

単独で又は組み合わせて用いるハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、既に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を、同一又は異なってよいハロゲン原子と、互いに独立に置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、水素を有する全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。 ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等である。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関するものである。

単独で又は組み合わせて用いる用語「シクロアルキル」は、非芳香族3〜12員(好ましくは、3〜6員)単環式炭素環式基又は非芳香族6〜10員縮合二環式、架橋二環式、プロペラン若しくはスピロ環式炭素環式基を指す。C_3-12シクロアルキルは、飽和又は一部不飽和であってよく、炭素環は、安定構造の生成をもたらす、環のいずれの原子によっても付着可能である。3〜10員単環式炭素環の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員縮合二環式炭素環式基の非限定例としては、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定例としては、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員プロペラン炭素環式基の非限定例としては、限定するものではないが、[1.1.1.]プロペラン、[3.3.3]プロペラン及び[3.3.1]プロペランが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定例としては、限定するものではないが、スピロ[3,3] ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられる。

単独で又は組み合わせて用いる用語「ヘテロシクリル」は、2〜10個の炭素原子と、NH、NR’(R’はC_1-6 アルキルである)、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子環原子とを含有するヘテロ環式環系を指す。用語「ヘテロシクリル」は、安定した非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定した非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式若しくはスピロ環式ヘテロ環式基が含まれる。ヘテロ環は、完全飽和又は一部不飽和のいずれであってもよい。一実施形態では、ヘテロ環はC_3-6ヘテロ環であり、すなわち、3〜6個の環炭素原子を含有する。非芳香族単環式ヘテロ環式基の非限定例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1.ラムダ₆-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。硫黄及び窒素は、任意に全ての可能な酸化段階(例えば、硫黄:スルホキシド-SO-、スルホン-SO₂-;窒素:N-オキシド)で存在してよい。

単独で又は組み合わせて用いる用語「アリール」は、6〜14個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環(例えば、C_6-14アリール、好ましくはC_6-10アリール)を指す。用語C_6-14アリールには、単環式環、縮合環及び二環式環(環の少なくとも1つは芳香族である)が含まれる。C_6-14アリールの非限定例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。 本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて用いる用語「ヘテロアリール」は、2〜10個の炭素原子と、N、NH、NR’(R’はC_1-6 アルキルである)、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子環原子とを含有するヘテロ芳香族環系を指す。用語「ヘテロアリール」には、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール及び芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式又は縮合環(環の少なくとも1つは芳香族である)が含まれる。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式又は縮合環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。硫黄及び窒素は、任意に全ての可能な酸化段階(例えば、硫黄:スルホキシド-SO-、スルホン-SO₂-;窒素:N-オキシド)で存在してよい。

本発明の化合物は、当業者によって認識されるように、化学的に安定であると考えられる化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又はカルボアニオンを有することになる化合物は、本明細書で開示する発明方法が企図する化合物でない。 特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩(その医薬的に許容される塩を含めて)、及びそれらの対応する非溶媒和形のみならず水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和形を包含する。

本発明の化合物には、それらの同位体標識形も含まれる。本発明の組み合わせの活性薬の同位体標識形は、前記活性薬の1個以上の原子が、自然に通常見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する1個以上の原子と置き換わっていることを別にすれば、前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ本発明の組み合わせの活性薬に確立した手順に従って組み込める同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及び³⁶Clが挙げられる。いずれも上記同位体及び/又は他の原子の他の同位体の1つ以上を含有する本発明の組み合わせの活性薬、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内であると企図される。

本明細書では、「医薬的に許容される」という表現を利用して、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益/危険比で釣り合っている、当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から得られる塩が含まれる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は医薬的に許容性でないが、化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に利用可能である。さらなる医薬的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンと形成可能である(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。 本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機溶媒、又はその混合物中で十分な量の塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。 本発明の目的で治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除くことができるか若しくはこれらの症状を軽減できるか、又は治療患者の生存を延長する物質の量を意味する。

発明の実施形態 本発明の一般的実施形態は、下記式(I):

(I)

(式中、 R¹は、-S(O)_nR⁶, -S(O)_nNR⁷R⁸、及び-S(O)(NH)R⁶から選択され、 ここで、 R⁶は、 C_1-3アルキルであり、 R⁷及びR⁸は、それぞれ-Hであり、かつ nは1又は2であり; R²及びR³は、 C_1-3アルキル、 シクロプロピル、及び メトキシ から独立に選択され; R⁴は、C_1-6アルキルであり、任意に C_3-6シクロアルキル、 ハロゲン、 -CF₃、及び -CN から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく; R⁵は、 任意に1〜3個のフルオロ基で置換されていてもよい C_1-3アルキル、 -CH₂OH、 -CH₂OC(O)C_1-3アルキル、及び -OC_1-3アルキル から選択され; Wは、 ピリジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 フェニル、及び ピペリジニル から選択される) の化合物 及びその医薬的に許容される塩に関する。

別の実施形態では、上記実施形態に従って記載される式(I)の化合物であって、式中、 R¹は、-S(O)_nR⁶、-S(O)_nNR⁷R⁸、及び-S(O)(NH)R⁶から選択され、 ここで、 R⁶は、C_1-3アルキルであり、 R⁷及びR⁸は、それぞれ-Hであり、かつ nは2であり; R²及びR³は、 メチル、 シクロプロピル、及び メトキシ から独立に選択され; R⁴は、C_1-4アルキルであり、任意に シクロプロピル、 -F、 -CF₃、及び -CN から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく; R⁵は、 -CH₃、 -CH₂F、 -CH₂OH、 -CH₂OC(O)CH₃、及び -OCH₃ から選択され; Wは、 2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、 化合物 及びその医薬的に許容される塩を提供する。

別の実施形態では、上記実施形態のいずれかに従って記載される式(I)の化合物であって、式中、 R¹は、-S(O)_nR⁶、-S(O)_nNR⁷R⁸、及び-S(O)(NH)R⁶から選択され、 ここで、 R⁶は、C_1-2アルキルであり、 R⁷及びR⁸は、それぞれ-Hであり、かつ nは2であり; R²及びR³は、 メチル、 シクロプロピル、及び メトキシ から独立に選択され; R⁴は、C_1-4アルキルであり、任意に シクロプロピル、 -F、 -CF₃、及び -CN から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく; R⁵は、 -CH₃、 -CH₂F、 -CH₂OH、 -CH₂OC(O)CH₃、及び -OCH₃ から選択され; Wは、 2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル及びフェニルから選択される、 化合物 及びその医薬的に許容される塩を提供する。

別の実施形態では、上記実施形態のいずれかに従って記載される式(I)の化合物であって、式中、 R¹は、-S(O)_nR⁶、-S(O)_nNR⁷R⁸、及び-S(O)(NH)R⁶から選択され、 ここで、 R⁶は、C_1-2アルキルであり、 R⁷及びR⁸は、それぞれ-Hであり、かつ nは2であり; R²は、メチル又はメトキシであり; R³は、シクロプロピルであり; R⁴は、C_1-4アルキルであり、任意に シクロプロピル及び-CF₃ から選択される基で置換されていてもよく; R⁵は、 -CH₃、 -CH₂F、及び -CH₂OH から選択され; Wは、 2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニルから選択される、 化合物、 及びその医薬的に許容される塩を提供する。

別の実施形態では、上記実施形態のいずれかに従って記載される式(I)の化合物であって、式中、 R²は、メチル又はメトキシであり; R³は、シクロプロピルであり; R⁴は、C_1-4アルキルであり、任意に シクロプロピル及び-CF₃から選択される基で置換されていてもよく; R⁵は、-CH₃であり; Wは、 2-ピリジニル、3-ピリジニル、2-ピリミジニル、及びフェニル から選択される、 化合物 及びその医薬的に許容される塩を提供する。 別の実施形態では、上記実施形態のいずれかに従って記載される式(I)の化合物であって、式中、 Wは、2-ピリジニル及び3-ピリジニルから選択される、 化合物 及びその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の別の態様では、上記及び下記に記載の治療方法に用いる、上記実施形態のいずれかに記載の一般式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。 下表1は、一般合成スキーム、実施例に記載の方法、及び技術上周知の方法で製造できる本発明の代表化合物を示す。

表1

一実施形態では、本発明は、上表1に示す化合物1〜106bから成る群より選択される化合物及びその医薬的に許容される塩に関する。 本発明はさらに、式(I)の化合物と無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基の医薬的に許容される塩に関する。 別の態様では、本発明は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。 別の態様では、本発明は、患者の治療方法に用いる式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。 別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療に用いる式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。 別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。 別の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法に関する。 別の態様では、本発明は、活性物質として式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせてよい医薬組成物に関する。 式(I)の化合物は、下記一般的合成方法を用いて製造可能であり、これらの方法も本発明の一部を構成する。

一般的合成方法 本発明の化合物は、下記合成方法及び合成例、当業者に周知の方法及び科学文献に報告された方法によって調製可能である。下記合成方法及び実施例では、置換基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、及びWは、式Iの化合物の詳細な説明で前述した意味を有するものとする。ここに記載の方法は、本発明の主題、請求化合物、及び実施例の範囲を限定することなく、例示として、また本発明を実施可能にするためのものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は本明細書に記載の化合物若しくは方法に類似して調製可能であるか、又は化学文献に記載されている。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。 メチルであるR⁵を有する式(I)の化合物は、中間体A’からスキーム1に従って調製可能である。実施形態に見られる他のR⁵を有する中間体の調製については、以下の合成例セクションの方法16〜19で説明する。 スキーム1

スキーム1に示すように、式A’(式中、GはNH₂であり、Xは、パラジウム媒介クロスカップリング反応に適した基(例えば、I、Br、Cl、又はOSO₂CF₃)であり、Yは、適切な脱離基(例えば、Cl)である)の適切なピリミジンを、適切な塩基(例えば、i-Pr₂EtN、又はEt₃N)の存在下、適切な溶媒(例えば、n-ブタノール)中及び適切な反応条件、例えば適切な温度(例えば、約120℃)でイソプロピルアミン等の式R⁴NH₂の適切なアミン又はアミン塩(例えば、塩酸塩)と反応させて式B’の化合物を形成することができる。或いは、式A’(式中、Gは、NH₂に適した合成前駆体(例えば、ニトロ基)である)の前記ピリミジンを、適切な試薬及び溶媒(例えば、それぞれi-Pr₂EtN及びTHF)の存在下、及び適切な反応条件下、例えば適切な温度(例えば、約-78℃〜約25℃)で1-メチルシクロプロピアミン等の式R⁴NH₂の適切なアミン又はアミン塩(例えば、塩酸塩)と反応させて中間体を得、これを適切な試薬(例えば、SnCl₂等の適切な試薬で還元され得るNO₂基)とさらに反応させて式B’の化合物に変換することができる。上記反応に適した式R⁴NH₂のアミン及び式A’のピリミジンの当業者による選択は、アミン及びピリミジンの立体的及び電子的性質等の判断基準に基づき得る。式B’のジアミノピリミジンを適切な溶媒(例えば、アセトン)中、適切な塩基(例えば、K₂CO₃)の存在下でクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル等の適切な試薬と反応させて式C’の化合物を提供することができる。式C’のジカルボニル化合物を、適切な添加剤(例えば、触媒量のDMF)の存在下、適切な溶媒(例えば、CH₂Cl₂)中、適切な反応条件、例えば適切な温度(例えば、ほぼ周囲温度)で塩化オキサリル等の適切な脱塩化水素試薬と反応させて式D’の化合物を形成することができる。式D’のクロロ-プテリジノンを適切な塩基(例えば、Et₃N)の存在下、適切な溶媒(例えば、THF)中、適切な反応条件下、例えば適切な温度(例えば、ほぼ周囲温度)で4-エタンスルホニルベンジルアミン等の式R¹-W-CH₂-NH₂の適切なアミン又はアミン塩と反応させて式E’の化合物を得ることができる。中間体E’を適切な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、適切なクロスカップリング触媒(例えば、Pd(dppf)Cl₂)の存在下、適切な反応条件下、例えば適切な雰囲気(例えば、アルゴン)及び適切な温度(例えば、約100℃)で適切なクロスカップリングピリミジン相手(例えば、ボロン酸)及び適切な塩基(例えば、K₃PO₄)と共に加熱して式(I)の化合物を形成することができる。

合成例 本発明の化合物の調製を実証する非限定例を以下に提供する。最適反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質に応じて変動し得る。特に指定のない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLC(RP-HPLC)によって精製可能である。別々のエナンチオマーは、キラルHPLCを用いてラセミ生成物の分割によって得ることができる。RP-HPLC精製法は、0.1%のギ酸又は0.1%のTFAを含有する水中0〜100%の範囲でアセトニトリルを使用し、下記カラムの1つを使用した。 a) Waters Sunfire OBD C18 5μM 30×150mmカラム b) Waters XBridge OBD C18 5μM 30×150mmカラム c) Waters ODB C8 5μM 19×150mmカラム d) Waters Atlantis ODB C18 5μM 19×50mmカラム e) Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30×100mmカラム f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30×100mmカラム

UPLC/MS方法: 分析UPLC/MS分析方法A: カラム:Waters CSH 2.1×50mm C18 1.7umカラム グラジエント:

合成例で用いた略語リスト:

方法1: 中間体Bの合成

n-ブタノール(25mL)中のB-1(5.00g,28mmol)の撹拌懸濁液にB-2(2.05g,28mmol)を加えた後DIEA(9.93mL,56.2mmol)を加える。混合物を120℃で15時間撹拌する。反応をrtに冷まし、NH₄Cl飽和水溶液を添加してクエンチする。次に反応をEtOAcで希釈する。有機層を分離し、水、次にブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してB-3を得る。 アセトン(30mL)中のB-3(1.7g,8mmol)の撹拌懸濁液にクロロオキソ酢酸エチル(.97mL,8.7mmol)、次にK₂CO₃(3.39g,24.5mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌し、固体沈殿物を単離してB-4を得る。 CH₂Cl₂(20mL)中のB-4(1.0g,3.72mmol)の撹拌懸濁液に塩化オキサリル(0.64mL)、次に10滴のDMFを加える。混合物をrtで5時間撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮してB-5を得る。 DMF(4mL)中のB-5(400mg,1.0mmol)の撹拌懸濁液にDIEA(450mg,2.5mmol)(又はTEA)、次にAG(330mg,1.0mmol)を加える。反応をrtで6時間する。冷却水を加えて反応をクエンチし、沈殿物を濾過して中間体Bを得る。MS (ES+): m/z 451.1 [M+H]⁺。

方法2: 中間体Jの合成

5℃でDCM(150mL)中のJ-1(10.0g,48.0mmol)及びJ-2(8.94g,48.0mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(14.6g,144mmol)を加える。反応を当該温度で5時間撹拌する。溶液を水(200mL)中に注ぎ、DCM(3×250mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントして濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してJ-3を得る。 5℃でEtOH(180mL)中のJ-3(20.0g,48mmol)の溶液に水(80mL)中のNH₄Cl(2.56g,48mmol)の溶液及びFe(8.00g,143mmol)を加える。混合物を50℃に3時間加熱する。次に反応混合物を水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントして濃縮する。粗生成物をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してJ-4を得る。 ニトロピリミジンを対応アミノピリミジンに還元するたの代替手順として、類似中間体に対して下記一般手順を利用する。EtOH中のニトロピリミジンの溶液に触媒RaNiを加える。反応容器を脱気し、N₂(g)でパージしてから脱気し、H₂(g)を満たす。H₂(g)雰囲気下で15分間反応を維持する。容器を脱気し、N₂(g)でパージする。珪藻土のパッドを通して反応を濾過してNi触媒を除去し、濾液を濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製して対応アミノピリミジンを得る。

8℃でDCM(100mL)中のJ-4(6.05g,21.1mmol)の撹拌溶液にクロロオキソ酢酸エチル(2.41mL,21.1mmol)を加える。反応を5〜10℃で2時間撹拌する。次に反応を濾過し、DCMで洗浄し、EtOH(100mL)に再び溶かす。トリエチルアミン(5.94mL,42.3mmol)を加えて混合物を90℃に1時間加熱する。次に混合物をrtに冷まし、酢酸でpHを5に調整する。次に反応を真空中で濃縮し、残渣をDCMに溶かし、水、ブラインで洗浄し、濃縮する。残渣をEtOAc/ヘプタン中で摩砕してJ-5を得る。 CH₂Cl₂(50mL)中のJ-5(1.00g,3.24mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.55mL,6.48mmol)、次に10滴のDMFを加える。反応をrtで18時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。粗物質をDCMに再び溶かして再び濃縮する。結果として生じる残渣がJ-6をもたらす。 DMF(10mL)中のJ-6(550mg,1.68mmol)の撹拌溶液にAO(374mg,1.68mmol)、次にDIEA(0.75mL,4.20mmol)を加える。反応をrtで撹拌し、完了までLC-MSでモニターする(約1時間)。反応混合物を十分な冷却水でクエンチして固体を沈殿させる。混合物を15分間撹拌し、固体を濾過して中間体Jを得る。MS (ES+): m/z 477.2 [M+H]⁺。

方法3: 中間体ABの合成

無水MeOH(15mL)中のAB-1(300mg,1.29mmol)の溶液にNaOMe(208mg,3.86mmol)を加える。混合物をrtで1時間撹拌する。溶液を濾過し、濃縮する。残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体ABを得る。MS (ES+): m/z 230.8 [M+H]⁺。

方法4: 中間体ACの合成

ジオキサン(10mL)中のAC-1(320mg,2.07mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(520mg,4.14mmol)、及びNa₂CO₃(2M,3.1mL,6.21mmol)水溶液の溶液にジクロロパラジウム4-ジ-tert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(73mg,0.10mmol)を加える。混合物をマイクロ波反応器内で130℃に40分間加熱する。混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAC-2を得る。 -10℃でEtOH(10mL)中のAC-2(363mg,2.71mmol)の溶液にBr₂(432mg,2.71mmol)を加える。反応混合物をrtで18時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体ACを得る。MS (ES+): m/z 214.3 [M+H]⁺。

方法5: A.中間体ADの合成

-78℃でトルエン(60mL)とTHF(18mL)中のAB(6.00g,26.2mmol)とAD-2(7.86mL,34.1mmol)の溶液にn-ブチルリチウム(12.6mL,31.4mmol)を30分かけて滴加する。この溶液を-78℃で30分間撹拌してからゆっくり-20℃に温める。次に溶液を1N HCl(40mL)でクエンチする。次に層を分け、水層を2M NaOHでpH約8に調整する。白色固体が沈殿し始め、混合物を冷蔵庫で1時間冷却する。固体を濾過して中間体ADを得る。水層をMeTHFで抽出し、濃縮してさらなる中間体ADを得る。MS (ES+): m/z 195.1 [M+H]⁺。

B.中間体AEの合成

Ar下でトルエン(200mL)とTHF(50mL)中のAC(方法4参照)(20g,93.86mmol)の溶液にトリイソプロピルボラート(28.2mL,122.02mmol)を加え、結果として生じる混合物を-74℃に冷却する。添加漏斗を介してn-BuLi(ヘキサン中2.7M,56.7mL,150.18mmol)を1時間かけて滴加する。添加後、反応混合物を-74℃で5分間撹拌してから1N HCl水溶液(85mL,255.31mmol)でクエンチする。混合物をゆっくり室温まで戻してから層を分ける。撹拌水溶液にNaHCO₃固体(10g,119.03mmol)を加える。生成物を濾過で収集する。

方法6: 中間体AFの合成

0℃でAF-1(20.0g,168mmol)を濃HCl(200mL)に添加した後、<5℃の内部温度を維持しながらNaNO₂水溶液(25mLのH₂O中25.5g)を滴加する。溶液を0℃で15分間撹拌してから、AcOH(200mL,>5当量)中のSO₂(108g)とCuCl(84mg)の混合物に5℃でゆっくり添加する。溶液を5℃で90分間撹拌する。反応混合物をDCM(2×500mL)で抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、AF-2の有機溶液をそのまま次工程で使用する。 DCM(200mL)中のAF-2(20.0g,99mmol)の溶液に0℃でMeOH(100mL)中のアンモニアの溶液を添加し、rtで30分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAF-3を得る。 MeOH(200mL)中のAF-3(15.0g,82mmol)の溶液にRaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及びBoc₂O(17.8g)を加える。混合物をrtにてH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で12時間撹拌する。容器をN₂でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAF-4を得る。 MeOH(500mL)中HCl中のAF-4(30.0g,105mmol)の溶液をrtで12時間撹拌する。混合物を濃縮し、再結晶させて中間体AFを得る。MS (ES+): m/z 188.1 [M+H]⁺。

方法7: 中間体AGの合成

N₂下でNMP(60.0mL)中のAG-1(8.0g,43.96mmol)、K₂CO₃(7.88g,57.1mmol)及びナトリウムエタンチオラート(4.06g,48.3mmol)の混合物をrtで18時間撹拌する。反応混合物をH₂O中に注ぎ、濾過する。固体をH₂Oで洗浄し、真空下で乾燥させてAG-2を得る。 AcOH(2.63g,43.8mmol)中のAG-2(6.0g,36.6mmol)の懸濁液にH₂O(20.0mL)中のKMnO₄(5.78g,36.6mmol)の溶液を滴加する。反応混合物をrtで15時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントして濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAG-3を得る。 MeOH(30mL)中のAG-3(3.3g,16.8mmol)及びPd/C(500mg,炭素触媒上10%)の溶液をrtにてH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で8時間撹拌する。容器をN₂でパージし、濾過し、濾液を濃縮してAG-4を得る。 EtOAc(30mL)中のAG-4(2.5g,12.5mmol)の撹拌溶液にEtOAc中のHCl(2N,20.0mL)を加える。溶液をrtで5時間撹拌してから濾過して中間体AGを得る。MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]⁺。

方法8: 中間体AHの合成

DMF(2L)中のAH-1(113g,0.62mol)、K₂CO₃(171g,1.24mol)及びナトリウムエタンチオラート(67g,0.80mol)の混合物をrtにてN₂下で18時間撹拌する。混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントして濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAH-2を得る。 THF(600mL)中のAH-2(20.0g,0.12mol)、RaNi(40g)、Boc₂O(31.7g,0.14mol)及びTEA(24.5g,0.24mol)の溶液をrtにてH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAH-3を得る。 -10℃でAcOH(200mL)中のAH-3(65g,0.24mol)の懸濁液に水(500mL)中KMnO₄(45.8g,0.29mL)の溶液を滴加する。完全添加後、反応混合物をrtで30分間撹拌する。混合物をH₂Oで希釈し、Na₂CO₃水溶液を加えて塩基性にしてpH約8とし、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮する。結果として生じる残渣を結晶化により精製してAH-4を得る。 MeOH(300mL)中の化合物AH-4(46.5g,0.15mol)の撹拌溶液にMeOH中4MのHCl(300mL)をrtで加えて15時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣を結晶化により精製して中間体AHを得る。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]⁺。 中間体AHに類似の様式で中間体AI及び中間体AJを合成する。

方法9: 中間体AKの合成

THF(25mL)中のAK-1(2.00g,13.1mmol)の溶液にBoc₂O(3.45mL,15.0mmol)及びTEA(3.64mL,26.1mmol)を加える。反応混合物をrtで18時間撹拌してからH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮してAK-2を得る。 AcOH(10mL)中のAK-2(3.3g,13.1mmol)の溶液にゆっくりH₂O₂(1.37mL,13.7mmol)を加える。反応混合物をrtで3時間撹拌してからNa₂SO₃飽和溶液でクエンチし、1N NaOHで中和する。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮してAK-3を得る。 DCM(10mL)中のAK-3(1.0g,3.7mmol)、MgO(600mg,14.9mmol)、トリフルオロアセトアミド(839mg,7.4mmol)、及び酢酸Rh(II)二量体(115mg,0.26mmol)の混合物に(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.79g,5.6mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌してから減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をMeOHに溶かし、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液にK₂CO₃(2.55g,18.6mmol)を加える。混合物をrtで18時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAK-4を得る。 DCM(2mL)中の化合物AK-4(585mg,2.1mmol)の撹拌溶液にジオキサン中のHCl(4N,2mL)を加える。反応混合物をrtで15時間撹拌してから減圧下で濃縮して中間体AKを得る。MS (ES+): m/z 185.0 [M+H]⁺。

方法10: 中間体ALの合成

ACN(2L)中のエタンチオール(49.2g,0.79mol)の混合物にNaOtBu(126.5g,1.32mol)を0℃にてN₂下で加える。混合物を0℃で0.5時間撹拌する。次にAL-1(40g,0.66mol)を混合物に添加する。反応混合物を50℃に温めて11.5時間撹拌する。氷水(500mL)でゆっくり反応をクエンチしてからEtOAc(1L×2)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=40:1〜10:1)で精製してAL-2を得る。 ACN(220mL)中のAL-2(22g,0.135mol)とH₂O₂(15.4mL)の混合物を70℃で36時間撹拌する。混合物をH₂O(200mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出する。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過かつ濃縮する。残渣シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1〜5:1)で精製してAL-3を得る。 MeOH(150mL)中の化合物AL-3(10.4g,0.058mol)、Boc₂O(13.9g;1.1当量;0.064mol)、TEA(19.5mL;2.5当量)及びRaNi(10g)の混合物を40℃にてH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で12時間撹拌する。混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1〜1:1)で精製してAL-4を得る。 DCM(150mL)中の化合物AL-4(15g,0.053mol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(6.6g,0.058mol)、MgO(4.3g,0.106mol)、PhI(OAc)₂(17.1g,0.053mol)及びRh触媒(1.5g)の混合物を20℃で12時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を濃縮して粗製AL-5を得る。粗生成物をそのまま次工程で使用する。

MeOH(200mL)中の化合物AL-5(20g,0.030mol)及びK₂CO₃(8.4g,0.061mol)の混合物を20℃で12時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=3:1〜1:1)で精製してAL-6を得る。 HCl-MeOH(200mL)中の化合物AL-6(18g,0.030mol)の溶液を20℃で3時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をDCM(50mL×2)で洗浄してAL-7を得る。 MeOH(300mL)中の化合物AL-7(13g)の混合物にpH≧8になるまでイオン交換樹脂を添加する。次に混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を濃縮してALを得る。 AL-8をSFCで分離してALa及びALbを得る。 SFC分離をBoc段階(工程5の後)に行なうこと以外は、中間体ALに類似の様式で中間体AM及び中間体ANを合成する(HCl塩として。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]⁺)。

スルホキシイミンエナンチオマーの分離のためのSFC条件 ラセミスルホキシイミン中間体AK、AL、AM及びANは、下記条件A、B、C又はDの1つを用いてSFCにより分離した。 A. AKの分離 機器:Thar SFC80 分取SFC カラム:Chiralpak AD-H 250^*30mm 内径5u 移動相:CO₂用のA及びMeOH(0.1%NH₃H₂O)用のB グラジエント:B%=35% 流量:62g/分 波長:220nm カラム温度:40℃ システム背圧100バール

B. ANの分離 機器:Thar SFC80 分取SFC カラム:Chiralpak AD-H 250^*30mm 内径5u 移動相:CO₂用のA及びEtOH(0.1%NH₃H₂O)のB グラジエント:B%=40% 流量:65g/分 波長:220nm カラム温度:40℃ システム背圧100バール

C. ALの分離 機器:Thar SFC80 分取SFC カラム:Chiralpak AD-H 250^*30mm 内径5u 移動相:CO₂用のA及びMeOH(0.1%NH₃H₂O)用のB グラジエント:B%=40% 流量:65g/分 波長:220nm カラム温度:40℃ システム背圧100バール

D. AMの分離 機器:Thar SFC80 分取SFC カラム:Chiralpak AD-H 250^*30mm 内径5u 移動相:CO₂用のA及びMeOH(0.1%NH₃H₂O)用のB グラジエント:B%=35% 流量:60g/分 波長:220nm カラム温度:40℃ システム背圧100バール

表には、AK、AL、AM又はANの第1溶離エナンチオマー由来のキラルスルホキシイミン最終化合物及び中間体をA又はaで標識してある。第2溶離エナンチオマー由来のキラルスルホキシイミン最終化合物及び中間体をB又はbで標識してある。例えば、26a及び26b。

方法11: 中間体AOの合成

ACN(1.0L)中のAG-1(82.0g,448mmol)の溶液にナトリウムt-ブトキシド(64.5g)を加える。混合物を0℃に冷却し、ナトリウムメタンチオラート(172.5g,H₂O中20%)を滴加する。次に反応混合物をrtで16時間撹拌する。水(800mL)を加えて混合物をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮する。残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAO-2を得る。 AcOH(500mL)中のAO-2(51.5g,343mmol)の懸濁液にH₂O(500.0mL)中のKMnO₄(59.7g,36.6mmol)の溶液を5℃で滴加する。次に反応混合物をrtで1時間撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮する。結果として生じる残渣を再結晶により精製してAO-3を得る。 MeOH(200mL)中のAO-3(15.0g,82mmol)の溶液にRaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及びBoc₂O(17.8g)を加える。混合物をrtにてH₂(50psi(3.4×10⁵Pa))下で12時間撹拌する。容器をN₂でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAO-4を得る。 MeOH(500mL)中HCl中のAO-4(30.0g,105mmol)の溶液をrtで12時間撹拌する。混合物を濃縮し、再結晶させて中間体AOを得る。MS (ES+): m/z 187 [M+H]⁺。 中間体AOに類似の様式で中間体AP及び中間体AQ(HCl塩として。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]⁺)を合成する。

方法12: 中間体ARの合成

DMSO(100mL)中のAR-1(10.0g,55mmol)、N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(0.96g,11mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(1.98,5mmol)の混合物にAR-2(8.27g,98mmol)をrtで加える。次に混合物を120℃に30分間加熱し、H₂Oでクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮し、SiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAR-3を得る。 NH₄OH(30mL)/EtOH(200mL)中のAR-3(32.3g,165mmol)及びPd(3.50g,33mmol)の混合物をrtにてH₂(15psi(1.0×10⁵Pa))下で15時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、 SiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してAR-4を得る。 EtOH(100mL)中のAR-4(17.5g,87mmol)の撹拌溶液にEtOH(100mL)中のHClを添加する。溶液をrtで3時間撹拌してから濃縮し、再結晶させて中間体ARを得る。MS (ES+): m/z 201 [M+H]⁺。

方法13: 実施例36bの合成。

1,4-ジオキサン(2mL)中のWb(130mg,0.29mmol)、中間体AD(94mg,0.41mmol)、K₃PO₄(123mg,0.58mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(36mg,0.05mmol)の混合物をアルゴンでパージしてからH₂O(0.5mL)を加える。混合物を100℃で18時間撹拌する。rtに冷ました後、混合物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントして濃縮する。結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製した後に逆相HPLCで精製して実施例36bを得る。MS (ES+): m/z 561.2 [M+H]⁺。

方法14: 実施例18の合成。

1,4-ジオキサン(150mL)と水(25mL)中のJ(5.0g,10.5mmol)、中間体AE(3.0g,16.8mmol)、K₃PO₄(5.6g,23.0mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(1.7g,2.1mmol)の混合物をアルゴンでパージする。混合物を120℃で3時間撹拌する。rtに冷ました後、水層を分離し、有機層を濃縮する。残渣をDCMに溶かしてKP-NHシリカ上に装填し、DCM(500mL)で溶離する。有機相を再び濃縮し、残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製して実施例18を得る。MS (ES+): m/z 575.4 [M+H]⁺。

方法15: 実施例23の合成。

1,4-ジオキサン(40mL)と水(10mL)中のL(1.7g,3.45mmol)、中間体AE(1.23g,6.91mmol)、K₃PO₄(1.47g,6.91mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(423mg,0.52mmol)の混合物をアルゴンでパージする。混合物を120℃で3時間撹拌する。rtに冷ました後、水層を分離し、有機層を濃縮する。次に残渣をDCMに溶かしてKP-NHシリカ上に装填し、DCM(300mL)で溶離する。有機相を再び濃縮し、残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製して実施例23を得る。MS (ES+): m/z 590.4 [M+H]⁺。

方法16: 実施例1の合成

MeOH(1mL)中の46(30mg,0.48mmol)の溶液にジオキサン中4MのHCl(0.5mL,2.00mmol)を加える。反応をrtで2時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相HPLC(41-61%ACN/H₂O)で精製して実施例1を得る。MS (ES+): m/z 581.5 [M+H]⁺。 実施例1に類似の様式で実施例51及び52を合成する。

方法17: 中間体Kの合成

0℃でDCM(15mL)中のK-1(1.00g,4.38mmol)及びDIEA(1.83mL,10.51mmol)の撹拌懸濁液にゆっくりK-2(1.00g,9.30mmol)を加え、反応をゆっくり25℃に温めて4時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してK-3を得る。 0℃でTHF(20mL)中のK-3(1.00g,3.77mmol)の溶液にMeOH中のナトリウムメトキシドの溶液(8.29mL,4.15mmol)を加える。反応混合物をrtに温めて一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してK-4を得る。 この合成の残りは、方法2に類似する。

方法18: 中間体GGの合成

0℃でEtOH(10mL)中のGG-1(1.20g,5.08mmol)の撹拌懸濁液にゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohyride)(211mg,5.59mmol)を加え、反応を25℃に温めて1時間撹拌する。反応を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してGG-2を得る。 次工程は、下記工程を加えて方法1に類似する。

GG-3(1.48g,5.20mmol)及びDMAP(140mg,1.14mmol)のスラリーに無水酢酸(4mL)及びEt3N(2.26mL,16.1mmol)を加える。懸濁液をrtで20分間撹拌する。反応を水(25mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製してGG4を得る。GG-4を方法1と同様に中間体GGに変換する。 中間体GGに類似の様式で中間体HHを調製する。

方法19: 実施例53の合成

-78℃でDCM(5mL)中のDCM中1MのDAST(0.14mL,0.14mmol)の撹拌溶液にDCM(2mL)中の溶液として51(27mg,0.048mmol)を1分かけて滴加する。反応を-78℃で10分間撹拌してからrtで1時間撹拌する。15分間激しく撹拌しながらNaHCO₃飽和溶液(8mL)で反応をクエンチする。混合物をDCM(2×8mL)で抽出し、有機物質を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、生成物フラクションを濃縮して固体にする。EtOAc/ヘプタン中で摩砕して生成物53を得る。LCMS (ESI+) m/z = 567.2。 実施例53に類似の様式で中間体52から実施例54を合成する。LCMS (ESI+) m/z = 553.2。

表2は、中間体A〜QQQbを調製するために用いた合成方法及び各中間体のm/z実測値を要約する。

表2

最終化合物1〜106bは、上記の適切な中間体から、方法13〜15に記載のように、適切なピリミジンボロン酸中間体とのカップリングによって、又は方法16及び19に示すように別の最終生成物に対するR⁵の修飾によって調製される。

生物学的活性 本発明の化合物は、RORγ(レチノイド酸受容体関連オーファン受容体γ)のモジュレーターとしての活性を有する。 レポーター遺伝子アッセイ(RGA) 核内受容体トランス活性化アッセイを行なって、試験化合物がルシフェラーゼレポーターのRORγトランス活性化を阻害する能力を定量化する。同様のアッセイは、Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。このシステムは、2つのプラスミド(pGL4.3、luc2P/GAL4UAS/Hygro、及びpBIND、Gal4DBD hRORC LBD1-3)を同時導入した一過性トランスフェクトHEK 293細胞を使用する。ポジティブコントロールには、両プラスミドを同時に一過性トランスフェクトし、ネガティブコントロールはpGL4.3プロモーター配列を含有する。384ウェルプレートにアッセイを構築し、各種濃度の一過性トランスフェクト細胞及び試験化合物を20〜24時間インキュベートする。次の日、アッセイプレートを取り出し、RTで20〜30分間平衡化する。Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いてルシフェラーゼの産生を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートをRTで20分間インキュベートする。Envisionプレートリーダーでプレートを読み取って発光シグナルを計測する。RLUシグナルをコントロールウェル及びブランクウェルに対するPOCに変換する。

細胞播種培地: RPMI 1640-Invitrogen #11875135)、2.5% FBS-Invitrogen # 26140、1×ペニシリン-ストレプトマイシン-Gibco # 15140 化合物希釈バッファー: 1X HBSS-Invitrogen #14025126 アッセイプレート:Greiner #781080-020 Bright Gloルシフェラーゼアッセイシステム:Promega #E2620 キットで提供された溶解バッファーを解凍し、100mLの溶解バッファーを基質粉末に添加する。 表3は、本発明の化合物を上記アッセイで試験して得られた結果を提示し、RORγのモジュレーターとしてのそれらの活性を実証している。表3は、後述するヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性アッセイのデータをも示す。

代謝安定性の評価 5時点のハイスループットヒト肝臓ミクロソーム(HLM)代謝安定性アッセイをデザインしてインビトロで化合物の代謝を判定する。化合物をHLMと1uMの濃度で37℃にて全部で60分間インキュベートする。5、15、30、及び60分で残存する化合物のパーセントを用いてt1/2(分)、CL_int(mL/分/kg)、CL_h(mL/分/kg)、及び%Q_hを計算する。このアッセイは、96ウェルフォーマットに基づき、1プレート(n=1)当たり92までの化合物を収容することができる。

96ウェルマルチチャネルヘッドを用いて、Peltier加熱ブロック/シェーカーを備えたBiomek FXをプログラムして下記工程を達成する: 1. 1.15mg/mLのミクロソーム175uLを、Peltier加熱ブロック/シェーカーのプレート(インキュベーションプレート)に適合する96個の各円錐形インサート(Analytical Sales and Products、カタログ番号96PL05)にピペットで入れる 2. アッセイプレートから5uLの化合物をミクロソームに添加し、混合物を42.1で600rpmにて10分間振盪させる(サンプルを37℃でインキュベートするためにはPeltierで42.1℃に設定する必要がある) 3. 10分後、NADPHプレートをデッキに加え、NADPHプレートから20uLをインキュベーションプレートに添加して反応を開始するように使用者を促す 4. 内部標準を含有する100%冷アセトニトリル215uLを0分、5分、15分、30分、及び60分の「クエンチ」プレートに添加する 5. インキュベーション状態で0分、5分、15分、30分、及び60分に、インキュベーション混合物から12uL吸引し、それをクエンチ溶液に添加して反応を停止させる 6. 185uLのHPLC等級水を0分、5分、15分、30分及び60分クエンチプレートの各ウェルに加えて化合物を質量分析計に適した濃度に希釈する。 全ての時点後にクエンチプレートを回収し、96ウェルの穿孔可能プレートマット又はヒートシールホイルで封止し、3000rpmで15分間遠心分離させてミクロソームをペレットにする。

LC/MS/MSを用いてエレクトロンスプレーイオン化(ESI)及び予め決められたMRMトランジションでプレートを分析する。LC法には、下記パラメーターが含まれる。 注入体積:5uL 移動相:水中0.1%のギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1%のギ酸(B)(HPLC等級) 左右の温度:35℃ 実行時間:4.0分 カラム:Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、品番77505-052130、又は等価物

LCポンプグラジエント:

ピーク形状が不良で、正確に積分できない場合、下記LC法を使用することができる。 注入体積:5uL 移動相:2.5mMの炭酸水素アンモニウム(A)及び100%のアセトニトリル(B)(HPLC等級) 水性洗浄液:90%の水、10%のアセトニトリル(HPLC等級) 有機洗浄液:90%のアセトニトリル、10%の水(HPLC等級) 左右の温度:35℃ 実行時間:4.5分 カラム:Phenomex Luna 3u C18(2) 100A、50×2.00mm

LCポンプグラジエント:

ActivitybaseのExcelテンプレートを用いて、5、15、30及び60分に対応するピーク面積を0分のピーク面積と比較し、下記式を用いて残存する化合物のパーセントを計算する。 残存化合物パーセント=(時間t分のAUC/時間0分のAUC)×100 式中、t=0、5、15、30又は60分。 時間(分)を残存化合物パーセントの自然対数(Ln)に対してプロットして勾配を決定する。この勾配を利用して、式t1/2=0.693/勾配を用いてt1/2(分)を計算する。

Clint、固有クリアランス ・0.693/t1/2^*平均肝wt(g)/平均体wt(kg)^*f(u)/インキュベーション中タンパク質濃度(mg/mL)^*mgミクロソームタンパク質/g肝臓 ・0.693/t1/2^*26g/kg^*1/1.0mg/mL^*45mg/g Clh、肝クリアランス ・肝流量^*f(u)^*Clint/(肝流量+f(u)^*Clint) Qh、%肝血流量 ・(Clh/肝流量)^*100 表1の化合物についてRORγレポーター遺伝子アッセイ(RGA)のIC₅₀データ及び代謝安定性データ(%Qh)を下表3に示す。好ましい化合物は、24未満の%Qh値を有する。

表3

治療的使用方法 本発明の式(I)の化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上記全ての形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、それらがRORγに対して良い調節効果を示すという点で、自己免疫障害及びアレルギー障害の治療に適している。 従って、本発明は、RORγモジュレーターの活性が治療利益となる疾患及び/又は状態の治療、例えば、限定するものではないが、自己免疫障害又はアレルギー障害の治療等に有用である、一般式(I)の化合物、及びその医薬的に許容される塩、及びその全ての互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物に関する。

本発明の化合物で治療し得る該障害としては、例えば、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎及び非放射線学的脊椎関節症が挙げられる。 上記疾患及び状態の治療のため、治療的に有効な用量は、本発明の化合物の投与当たり一般的に約0.01mg〜約10mg/kg(体重);好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約5mg/kg(体重)の範囲内である。例えば、70kgの人への投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約750mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約350mgである。最適の投与レベル及びパターンを決定するためにはある程度のルーチン的な用量最適化が必要とされることがある。活性成分を1日1〜6回投与してよい。

一般的投与及び医薬組成物 医薬品として使用するとき、典型的に本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与する。該組成物は、製薬技術で周知の手順を用いて調製可能であり、一般的に少なくとも1種の本発明の化合物及び少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含む。また、本発明の化合物のみで投与してよく、或いは本発明の化合物の安定性を高め、特定実施形態では本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散の増加、アンタゴニスト活性の上昇をもたらし、補助治療を与える等のアジュバントと共に投与してもよい。本発明の化合物を単独で用いるか又は本発明の他の活性物質と併用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。一般に、治療的又は医薬的に有効な量で本発明の化合物を投与するが、診断又は他の目的ではより少ない量で投与してもよい。

医薬組成物の投与に受け入れられている様式のいずれを用いても、純粋形態又は適切な医薬組成物で本発明の化合物の投与を行なうことができる。従って、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性及び硬ゼラチンカプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形で、例えば、経口、頬側(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は直腸投与であってよい。医薬組成物は、一般的に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬として本発明の化合物を含み、かつ、さらに、他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組み合わせを含む。このような医薬的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤並びに種々の様式又は投与用の医薬組成物の製造方法は当業者に周知である。技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C.Ansel and N.G.Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって証明され、これらの文献はそれぞれ参照によってその全体が本明細書に組み込まれて技術水準をさらに良く説明する。当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態(例えば、塩)は、製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性(例えば、水溶性)を有するように選択される。 本出願に引用した全ての特許及び非特許文書又は文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。