発明の分野 本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素の阻害剤（本明細書でｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤と称される）である特定の化合物、特にそのαおよびγサブタイプの使用、ならびにそれを含んでなる製薬学的製剤、および肺の炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を始めとする炎症性疾患および／またはウイルス感染の処置における製薬学的組み合わせ物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含むそれらの使用に関する。 本開示はまた、特定の新規化合物およびそれを含んでなる製剤を提供する。

発明の背景 それぞれが組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。 ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは全身で遍在的に発現され、そして多くの種々の細胞型で見出される。 ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の以前に記載された小分子ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。 初期の世代の化合物は、該化合物のオフターゲット効果をもたらすこれらのアイソフォームの遍在的な発現パターンにより高度に毒性であることが分かった。 より最近では、ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的であり、しかもより広い安全域を示す改良された阻害剤が同定された。

ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについては知られていることが少ない。 これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。 ｐ３８ ＭＡＰＫ−δアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。 それはまたマクロファージ中でも豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献１、非特許文献３、非特許文献４）。 ｐ３８ ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳、骨格筋および心臓、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献１、非特許文献３、非特許文献５、非特許文献６）。

ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδアイソザイムの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、１種の既存化合物ＢＩＲＢ ７９６はパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが知られている。 ｐ３８γおよびｐ３８δ阻害は、ｐ３８ＭＡＰＫαを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献７）。 ＢＩＲＢ ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６もしくはＭＫＫ４によるｐ３８ ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化も減少させた。 Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫへの阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化が、そのリン酸化部位および上流のアクチベーターのドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８ ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化を減少させる可能性を検討した。

ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾患における慢性の持続的炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与する多くのシグナル伝達経路で中枢的な役割を演じていると考えられている。 現在、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼが様々な炎症性サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化がさらなる炎症性サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。 事実、いくつかの臨床研究からのデータでは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患状態に有益な変化が起こることが示されている。 例えば、非特許文献２は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。 またＣＯＰＤの処置におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。 ｐ３８ ＭＡＰＫα／βを標的とする小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献２）、ならびにイン ビボの動物モデル（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）で炎症の多様なパラメータの低下に有効であることが判明している。

Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８ ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献１１）。 ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験も非特許文献１２に記述されている。

ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。 その結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一方法は、固有の抗炎症効果、およびＣＯＰＤ患者の肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであろう。 Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献１３）は、ｐ３８γをサイレンシングさせることがコルチコステロイドに対する患者の感受性を回復させる可能性を有することを示している。 従って、ＣＯＰＤおよび重症の喘息の処置のためのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する治療に重要な二重の利益が存在する可能性がある。

今では呼吸器のウイルス感染が喘息および／またはＣＯＰＤに罹患している患者を悪化させる役割を果たすことを実際に示す証拠がある。 悪化では、疾患の徴候の制御を再度確立するために、処置の強度を上げる必要がある。 重篤な場合、悪化で入院することにもなり、すなわち最悪の場合は患者に死をもたらすかもしれない。

ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨げる主な障害物は、患者で観察される毒性であった。 これは上で具体的に挙げた全てを含む多くの進歩した該化合物が臨床開発から撤退せざるをえないほど十分に重篤であった。 改良された治療の可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効であり、より長期間作用し、かつ／または毒性がより低い新規化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。 本発明の一目的は、例えばある種のサブタイプ特異性を伴うｐ３８ ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物、そして結果として強化された抗炎症能および／または抗ウイルス活性を示す化合物を提供することである。

本開示の化合物は、治療的に意味のあるインビトロ系でのプロファイルを有し、これは炎症性肺疾患の処置、そして特に吸入投与によるその処置のために優れた作用機構と合致する。 化合物の阻害効果 対 ＨＲＶ−１６複製、およびｐｏｌｙＩ：Ｃ誘導型のＩＣＡＭ−１発現も測定した。

発明の要約 本発明に従い、例えば呼吸器障害または炎症性疾患の処置に、あるいはウイルス感染の処置に使用するための式（Ｉ）：

［式中、Ｊは：

を表し；
ＱはＮまたは−ＣＨ−であり；
ＸはＯまたはＯ−ＣＨ _２ −であり；
Ｙは−ＣＨ＝またはＮであり；
ＺはＯ，ＮＲ ^４ ，−ＣＲ ^４ａ ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −であり、この後者の２つの基はそれらが結合している原子と一緒に６員環を形成し；
Ｒ ^１はそれぞれが場合によりヒドロキシル基で置換された分枝もしくは非分枝のＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキルであり；
Ｒ ^２ａはＨ、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ _１−８アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数の炭素（例えば１〜３個の、例えば１，２、もしくは３個の炭素）が、場合により−Ｏ−，−Ｎ−および／またはＳ（Ｏ） _ｍから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により置換され、そして該鎖は場合により１もしくは複数の（例えば１〜６個の）ハロゲン原子により置換され；
Ｒ ^２ｂはＨ、ハロ、Ｃ _１−６アルコキシまたは場合によりＯＨで置換されたＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^２およびＲ ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ _１ − _４アルキル、ハロゲン；Ｃ _１ − _４ハロアルキル、Ｏ（Ｃ _１ − _４アルキル），Ｏ（Ｃ _１−４ハロアルキル）、ＣＮ、ＳＯ _２ Ｒ ^５ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^６を表すが、但しＲ ^２およびＲ ^３は両方がＨを同時に表さないか、あるいはＲ ^２およびＲ ^３はそれらが結合している炭素と一緒に６員の芳香族環、または窒素原子を含んでなるヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１−５アルキル、Ｃ _２−５アルケニル、Ｃ _２−５アルキニル、Ｃ _３−６シクロアルキル、Ｃ _３−６シクロアルケニル、Ｃ _６アリール、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員の複素環式基を表し、ここで該アリール、ヘテロアリールまたは複素式環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ _１−４モノもしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジ−アシルアミノ、Ｓ（Ｏ） _ｑ Ｃ _１−６アルキル，Ｃ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ ^４ａはＨまたはＣ _１−３アルキルであり；
Ｒ ^５はＨまたはＣ _１−４アルキルであり；
Ｒ ^６はＨまたはＣ _１−４アルキルであり；
ｍは０，１または２であり；
ｑは０，１または２である］
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩が提供される。
具体的な態様では、そのような化合物は喘息およびＣＯＰＤのような炎症が媒介する、および／またはウイルスが媒介する呼吸器障害の処置に使用するために提供される。

本明細書で使用するアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝鎖アルキルを指す。 一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。

本明細書で使用するアルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。 本明細書で使用するアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３もしくは−ＣＨ _２ ＯＣＨ _３のような−Ｃ _１−３アルキルＯＣ _１−３アルキルにもまた及ぶ。 従って一態様において、アルコキシは炭素を介して該分子の残部に結合されている。 一態様において、アルコキシは酸素を介して該分子の残部に結合されている（例えば−Ｃ _０アルキルＯＣ _１−６アルキル）。 一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。

本明細書で使用するヘテロアルキルは、１、２もしくは３個のような１もしくは複数の炭素がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ） _ｑから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝もしくは直鎖アルキルを指すことを意図しており、ここでｑは０、１もしくは２を表す。 ヘテロ原子は技術的に適切であるように一級、二級もしくは三級炭素を置換し得る（すなわち、例えばＣＨ _３についてＯＨもしくはＮＨ _２ 、または−ＣＨ _２ −についてＮＨもしくはＯもしくはＳＯ _２ 、または−ＣＨ−もしくは分枝炭素基についてＮ）。

本明細書で使用するハロアルキルは、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基、例えばペルハロアルキル、特にペルフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ _２ ＣＦ _３もしくはＣＦ _３を指す。

Ｃ _１−４モノまたはジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１−３アルキルおよび（−ＮＣ（Ｏ）Ｃ _１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ _１−３アルキル）を指すことを意図している。 Ｃ _１−４モノまたはジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ _１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ _１−４アルキル）（Ｃ _１−４アルキル）を指すことを意図している。

本明細書で使用するアリールは、例えば、少なくとも１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを包含する芳香族である、１から３個の環を有するＣ _６−１４単環もしくは多環式基を指す。

ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環式環系もしくは二環式環系であり、ここで少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。 ヘテロアリールの例には、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランもしくは１，２，３および１，２，４トリアゾールがある。

本明細書で使用するヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。 本明細書で使用するＣ _５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環式環を指し、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、そして場合によっては１もしくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。

明らかに、該環構造を形成もしくは保持することに使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素もしくは置換基により適切に満たされることができる。 従って、複素環上の置換基は、適切に炭素上もしくは窒素のようなヘテロ原子上にあることができる。 複素環およびＣ _５−６複素環の例には、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンがある。

ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、特にフルオロもしくはクロロがある。

本明細書で使用するオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表される。

本明細書で使用するＣ _３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図している。

Ｃ _１−１０アルキルは、Ｃ _１およびＣ _１０だけでなくＣ _２ 、Ｃ _３ 、Ｃ _４ 、Ｃ _５ 、Ｃ _６ 、Ｃ _７ 、Ｃ _８もしくはＣ _９も包含する。

Ｃ _０−８アルキルは、Ｃ _０およびＣ _８だけでなくＣ _１ 、Ｃ _２ 、Ｃ _３ 、Ｃ _４ 、Ｃ _５ 、Ｃ _６もしくはＣ _７も包含する。

少なくとも１個の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ） _ｐ （ここでｐは０，１もしくは２である）から選択されるヘテロ原子により置換されており、該鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ _１−１０アルキル鎖に関連して、当業者はヘテロ原子が、一級、二級もしくは三級炭素、すなわちＣＨ _３ 、−ＣＨ _２ −もしくは−ＣＨ−基、または分枝炭素基を技術上適切であるように置換できることが明らかであろう。

本開示の一態様では、Ｒ ^１がＣ _１−６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にエチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。

本開示の一つの態様では、Ｒ ^１がＣ _３−６シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物が提供される。

一つの態様ではＲ ^１はＣ _１−６アルキルまたは分枝もしくは非分枝のＣ _３−６シクロアルキルを表し、それぞれヒドロキシル基により置換される。

一態様において、Ｒ ^１は−Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ ＣＨ _２ ＯＨである。

一態様において、Ｒ ^２はハロゲン、例えばハロ、例えばクロロである。

一態様において、Ｒ ^２は−ＯＣＨ _３である。

一態様において、Ｒ ^２はＨである。

一態様において、Ｒ ^２ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである。

一態様において、Ｒ ^２ａはヒドロキシル基により置換された分枝もしくは非分枝のＣ _１−６アルキルを表す。

一態様において、Ｒ ^２ａは−ＣＨ _２ ＯＨである。

一態様において、Ｒ ^２ａは−ＯＣＨ _３である。

一態様において、Ｒ ^２ａは−ＳＯ _２ ＣＨ _３である。

一態様において、Ｒ ^２ａはメチル、メトキシまたは−Ｃ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＨ、特に−Ｃ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＯＨである。

一態様において、Ｒ ^２ａは２，３もしくは４位（すなわちオルト、メタまたはパラ位）
、特にパラ（４）位である。

一態様において、Ｒ ^２ｂはＨである。

一態様において、Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ _１−４アルキル、ＯＨ，ＯＣ _１−４アルキル，ＣＦ _３ ，ＯＣＦ _３およびＳＯ _２ Ｃ _１−４アルキルから独立して選択されない。

一態様において、Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂは両方が水素を表さない。

一態様において、ＱがＣＨを表す場合、Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂを有するフェニル環は：

［式中、ｎは０，１もしくは２を表し、
ＲはＨまたはＣ _１−４アルキルを表し、
Ｒ'はＨまたはＣ _１−４アルキルを表し、そして

はフラグメントが分子の残部に結合している場合を示す］
から選択される。

一態様において、ＱがＣＨを表す場合、Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂを有するフェニル環は：

［式中、ｎは１もしくは２を表し、
ＲはＨまたはＣ _１−４アルキルを表し、そして

はフラグメントが分子の残部に結合している場合を示す］
である。

一態様において、Ｒ ^３はＨである。

一態様において、Ｒ ^３はハロゲン、例えばハロ、例えばクロロである。

一態様において、Ｒ ^２およびＲ ^３はハロゲン、例えばクロロを表す。

一態様において、Ｒ ^２およびＲ ^３はそれらが結合している炭素と一緒に６員の芳香族環を形成するので、それがに結合しているフェニルと一緒にそれらはナフチルである中心の二環式環構造を形成する。

一態様において、Ｒ ^２およびＲ ^３はそれらが結合している炭素と一緒に窒素原子を含んでなる６員のヘテロ芳香族環を形成し、例えばキノリンまたはイソキノリンのような二環式ヘテロ芳香族系を提供する。

一態様において、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１−５アルキル、Ｃ _２−５アルケニル、Ｃ _２−５アルキニル、Ｃ _３−６シクロアルキル、Ｃ _３−６シクロアルケニル、例えばＨ、メチル、ビニル、アリル、エチニル、プロパ−２−イニルまたはシクロプロピル、例えばＨまたはメチルである。

一態様において、Ｒ ^４はＣ _１−４アルキル、例えばメチルである。 一態様において、Ｒ ^４はＨである。

一態様において、Ｒ ^４はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ） _ｑ Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。

一態様において、Ｒ ^４はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ） _ｑ Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されたピリジンのような５もしくは６員のヘテロアリールである。

一態様において、Ｒ ^４はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ _１−４モノもしくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ） _ｑ Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ _１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基により炭素または窒素上で置換されたピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリニルのような５もしくは６員の複素環式基である。

一態様において、ＺはＯまたはＮＲ ^４ 、例えばＮＲ ^４である。

一態様において、ＺはＣＲ ^４ａ ＝Ｎ−である。 別の態様ではＺは−Ｎ＝ＣＲ ^４ａである。

一態様において、Ｒ ^４ａはＨまたはメチル、例えばＨである。

一態様において、Ｒ ^５はＨまたはＣ _１−４アルキル、例えばＨまたはメチルである。

一態様において、Ｒ ^６はＨまたはＣ _１−４アルキル、例えばＨまたはメチルである。

一態様において、Ｒ ^５およびＲ ^６はＨである。

一態様において、Ｒ ^５およびＲ ^６はＣ _１−４アルキル、例えばメチルである。

一態様において、Ｊはそれぞれ上記定義のＲ ^２ａおよびＲ ^２ｂで場合により置換されたフェニル、または場合によりＲ ^２ａで置換されたチエニル、特にフェニル、例えばトリルまたはパラメトキシフェニルを表す。

一態様において、Ｊはそれぞれ上記定義のＲ ^２ａおよびＲ ^２ｂで場合により置換されたピリジニルを表す。

一態様において、ＸはＯである。

一態様において、ＸはＯＣＨ _２である。

一態様において、Ｙは−ＣＨ＝である。

一態様において、ＹはＮである。

一態様において、式（Ｉａ）の化合物：

［式中Ｊは：

を表し、ここで：
ＺはＯ，−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に６員環を形成し、そして Ｘは−ＯＣＨ _２ −であり、そして Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ａ 、ＱおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである］
が提供される。

式（Ｉａ）の化合物の一態様において、Ｚは−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −である。

式（Ｉａ）の化合物の一態様において、Ｚは−Ｎ＝ＣＲ ^４ａである。 式（Ｉａ）の化合物の一態様において、ＹはＮである。 式（Ｉａ）の化合物の一態様において、ＹはＣＨである。

一つの態様では、式（Ｉｂ）の化合物：

［式中、Ｊは

を表し、ここで ＺはＯ，−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に６員環を形成し、そして Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、ＱおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである］
が提供される。

特に式（Ｉｂ）の化合物では、Ｚは−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −を表す。

特に式（Ｉｂ）の化合物では、Ｚは−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −を表し、そして例えばＲ ^２ａおよびＲ ^２ｂはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ _１−４アルキル，ＯＨ，ＯＣ _１−４アルキル，ＣＦ _３ ，ＯＣＦ _３およびＳＯ _２ Ｃ _１−４アルキルから独立して選択されない。

一つの態様では、式（Ｉｃ）の化合物：

［式中、Ｊは

を表し、ここで Ｚは−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −であり、この後者の基はそれが結合している原子と一緒に６員環を形成し、
Ｒ ^２ｂは、ＯＨにより置換されたＣ _１−６アルキルであり、そして Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ａ 、Ｑ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである］
が提供される。

式（Ｉｃ）の化合物の一態様では、Ｚは−ＮＲ ^４または−Ｎ＝ＣＲ ^４ａ −を表す。

式（Ｉｃ）の化合物の一態様では、Ｚは−Ｎ＝ＣＲ ^４ａを表す。 式（Ｉｃ）の化合物の一態様では、ＹはＣＨである。 式（Ｉｃ）の化合物の一態様では、Ｒ ^２ａは水素である。

一つの態様では、式（Ｉｄ）の化合物：

［式中、Ｊは

を表し、ここで Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ａ 、Ｑ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである］
が提供される。

式（Ｉｄ）の化合物の一態様では、Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ _１−４アルキル，ＯＨ，ＯＣ _１−４アルキル，ＣＦ _３ ，ＯＣＦ _３およびＳＯ _２ Ｃ _１−４アルキルから独立して選択されない。 式（Ｉｄ）の化合物の一態様では、ＹはＣＨである。

一つの態様では、式（ＩＩ）の化合物：

［式中、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^３およびＸは上に定義した通りであり、そしてＺはＮＨまたはＯ、例えばＮＨを表す］
が提供される。

一つの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物：

［式中、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^３およびＸは上に定義した通りであり、そしてＺ ^１およびＺ ^２は独立してＮまたはＣＲ ^４ａを表すが、ただしＺ ^１およびＺ ^２は同時にＮを表さず、そして同時にＣＲ ^４ａを表わさない］
が提供される。

式（ＩＩＩ）の化合物の一態様では、Ｚ ^１はＮを表し、そしてＺ ^２はＣＲ ^４ａを表す。 式（ＩＩＩ）の化合物の別の態様では、Ｚ ^１はＣＲ ^４ａを表し、そしてＺ ^２はＮを表す。

一つの態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物：

［式中、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ａおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである］
が提供される。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一態様では、Ｒ ^２ａはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ _１−４アルキル、ＯＨ，ＯＣ _１−４アルキル，ＣＦ _３ ，ＯＣＦ _３またはＳＯ _２ Ｃ _１−４アルキルを表さない。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の特定の化合物は新規であり、そして本発明の一局面を形成する。

Ｒ ^２およびＲ ^３がそれぞれ独立してＨ，Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、ハロゲン；Ｃ _１ −Ｃ _４ハロアルキル、Ｏ（Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル）を表すが、但しＲ ^２およびＲ ^３は両方ともＨを同時に表さないか、あるいはＲ ^２およびＲ ^３はそれらが結合している炭素と一緒に６員の芳香族環、すなわち本発明に従い置換フェニル化合物およびナフチル化合物を形成する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、そして本開示の一局面を形成する。

式（Ｉ）の化合物で定義した変項に与えた態様は、技術的に適するならば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物に等しく適用される。

一態様において、該化合物は：
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
またはそれらのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の１つの製薬学的に許容され得る塩である。

一つの態様では化合物は：
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）
ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−シクロプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イルウレア；
１−（３−イソプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレアまたはそれらのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の１つの製薬学的に許容され得る塩である。

一つの態様では化合物は：
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）キノリン−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−シクロプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イルウレア；
１−（３−イソプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレアまたはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの任意の１つの製薬学的に許容され得る塩である。

式（Ｉ）の化合物の塩の例には、限定するわけではないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような強い無機酸の酸付加塩、およびメタンスルホン酸塩のような強い有機酸の付加塩のようなすべての製薬学的に許容され得る塩を含む。

本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にも及ぶ。 溶媒和物の例には水和物を含む。

本開示の化合物は、特定した原子が自然に存在する、または自然には存在しない同位体により置換されたものを含む。 一つの態様では同位体は安定な同位体である。 すなわち開示する化合物には、例えば重水素を含有する化合物等を含む。

本明細書に記載する化合物は、１もしくは複数のキラル中心を含むことができ、そしてこの開示はそれらから生じるラセミ体、鏡像体および立体異性体を含むことに及ぶ。 一つの態様では、一つの鏡像体が実質的に純粋な形態で存在し、これは対応する鏡像体を実質的に含まない。

この開示は本明細書で定義する化合物のすべての多形にも及ぶ。

本発明の幾つかの態様では、特定の化合物の構造がそれらの互変異性を起こりやすくする。 例えばケト基はケト／エノールの互変異性を表すことができ、そしてアミド基はアミド／イミノアルコールの互変異性を現すことができる。

そのような挙動は非環式系に限定されず、そして複素環式化合物でも証明され得る。 例えばピラジノンはそのピラジノール互変異性体として現れることができる。

互変異性が存在するか、またはその可能性がある本発明の態様では、互変異性体の任意の言及または表示は、該化合物（１もしくは複数）のすべての他の互変異性体を含むことを意図している。

文脈が他を示さない限り、本明細書中の式（Ｉ）の化合物に対する言及は、１もしくは複数の、例えば全ての構造の、および式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を含め、開示された化合物に対する言及を含む。

本発明による化合物は、国際公開第２００６／０４３０９０号、同第２００９／１３０４８７号および同第２０１０／０３８０８６号パンフレットに記載されている方法により、またはそれに準じて調製することができる。

Ｒ ^２およびＲ ^３が、それらが結合しているフェニルと一緒に置換フェニルまたはナフチルを表す式（Ｉ）の特定の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と、カップリング剤の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性の有機溶媒中、例えば室温で反応させることにより調製することができる：

式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｊ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

ＺがＮＲ ^４を表す式（ＩＶ）の化合物は以下のように調製することができる：

式中、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、そしてＲ ^Ａ Ｏ（ＣＯ）Ｃｌはアルキルまたはフェニルクロロホルメート（すなわちＲ ^Ａはアルキルまたはフェニルを表す）を表す。 Ｎ−アシル化反応を、ピリジンのような有機塩基の存在下、ＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒中で、そして一般には０℃から室温の温度範囲で都合よく行うことができる。

ＺがＮ＝ＣＲ ^４ａを表す式（ＩＶ）の化合物は以下のように調製することができる：

式中、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ａ 、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、そしてＰ ^１はＢｏｃのような保護基を表す。 環化工程はエチル２−オキソアセテートのようなアルキル２−オキソアルカノエートと、トルエンのような非極性の非プロトン性溶媒中、そして適切には室温から１００℃の温度範囲で反応させることにより都合よく達成することができる。

中間体ＦおよびＧは中間体Ｊから、接触水素化反応によるか、あるいは酢酸中の鉄または塩酸中の鉄のような溶解している金属の還元を使用することにより調製することができる：

式中、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、そしてＰ ^１はＢｏｃのような窒素の保護基を表すか、あるいは続く工程で保護基が必要なければ保護基は無い（例えばＰ ^１ ＝Ｈ）。

中間体Ｊは以下に示すように、市販されている出発材料、および／または既知の化合物から、および／または当業者により容易に調製される類似体から調製することができる。 中間体Ｊは、求核剤として置換アリールアミンと、求電子剤として活性化アリールハライドとの間の芳香族求核置換反応により得られる：

式中、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、そしてＰ ^１は保護基または水素を表す。 反応は塩基性条件下、室温で行う。

Ｒ ^２およびＲ ^３が、それらが結合しているフェニル環と一緒にキノリンを表し、そしてＺがＮＲ ^４を表し、そしてＲ ^１ 、Ｊ、ＸおよびＹが式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、そしてここでＲ ^４ ＝Ｈの式（Ｉ）の特定の化合物は、中間体Ｃの還元、続いて環化により調製することができる。

還元工程は酢酸中の鉄のような溶解している金属の還元法を５０℃のような高温で使用して都合よく行うことができ、そして環化は、ＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中、一般には２０℃のような周囲温度でＣＤＩのような求電子カルボニル化合物との反応により達成することができる。

中間体Ｃは中間体Ｈの反応により調製することができる：

式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、Ｒ ^１およびＪが式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りである式（Ｖ）の化合物と、ＣＤＩのようなカップリング剤の存在下、そして適切にはＤＣＭのような非プロトン性溶媒中で、一般には２０℃のような周囲温度で反応させることにより調製できる。

中間体Ｈは式（ＶＩ）の化合物の反応により調製することができる：

式中、Ｘは式（Ｉ）の化合物について上に定義した通りであり、ＺがＦまたはＣｌのようなハロゲンである活性化ハロピリジンと、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、ＤＭＳＯのような極性の非プロトン性溶媒中で、５０〜７０℃のような高温で反応させることにより調製できる。

該方法が効率的であることを確実にするためには、１もしくは複数の上記反応の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基が必要となる可能性がある。 従って、所望により、または必要な場合は、中間体化合物を通例の保護基を使用することにより保護することができる。 保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記載されている。

一つの観点において、該化合物は治療的処置、例えばＣＯＰＤおよび／または喘息の処置（または防止）に有用である。

治療薬として開発された低分子量の化学物質のほとんどは、経口投与による送達に至適化されている。 この投与法には、許容され得る薬理学的効力と対になった適切な薬物動態プロファイルによりそれらの作用時間を達成する化合物を選択するスクリーニングパラダイムが関与する。 この薬物動態プロファイルは、十分に高い薬物濃度を確立し、そして投与間で維持して持続的な臨床上の利益を患者に提供することを確実にするように設計されている。 この処方の必然的および望ましくない結果として、全ての身体組織、とりわけ肝および消化管が疾患状態で悪影響を受けていてもいなくても、治療に活性な、またはさらに一層高い治療的に活性な濃度の薬物に暴露されるようになることである。 その結果、経口経路の投与は、治療薬の意図する薬理学的作用ならびにその望ましくない副作用の両方の潜在性から、薬物に「傍観者」組織を曝す危険により生じる悪い結果が伴うことが多い。

上記の代替法は、炎症を起こした器官に薬物を直接送達することにより疾患を処置すること、すなわち局所療法である。 この取り組みは全ての慢性疾患を処置するのに適しているわけではないが、それは肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）、目（アレルギー）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）を含む広範囲の炎症性障害で数多く利用されてきた。

局所剤の治療効力は、該薬物が持続的な作用期間を有すること、しかも関連する器官に維持され、それにより全身的な暴露から望ましくない副作用の危険性を最小限にすることを確実にすることにより達成することができる。 この処置の模範例は、抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示され、これはＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、そしてその標的受容体に対して例外的な高親和性を有する。 これにより非常に遅いオフ速度（解離速度）をもたらし、そして必然的に化合物は持続的作用期間を示す（Ｄｉｓｓｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９９９，６４：４５７−４６４）。

本開示の一観点では、本明細書の化合物は、とりわけ喘息およびＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達に特に適している。

一観点では、該化合物はＢＩＲＢ ７９６より長い作用期間を有する。

一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。

本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用となりうる。

さらに本発明は、場合によっては１もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物、および本明細書の処置および予防法におけるその使用を提供する。

希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。

上で挙げたように、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液もしくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もしくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾル剤の形態で局所、例えば肺もしくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために調製することができる。

この組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州，イーストン（１９８５）に記載されている製薬学的技術分野で周知な任意の方法により調製することができる。 非経口投与のための製剤は、滅菌水もしくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを補形剤として含有しうる。 鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして補形剤、例えば乳糖もしくはデキストランを含有でき、または点鼻薬もしくは定量スプレー剤の形態での使用のための水性もしくは油性溶液でもよい。 頬側投与のためには、典型的な補形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどがある。

経口投与に適する組成物は、１もしくは複数の生理学的に適合性の担体および／または補形剤を含むことができ、そして固体もしくは液体の形態であってよい。 錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに調製することができる。 液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは可食脂肪；レシチンもしくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような通例の添加物を含有できる。 液体組成物は、単位剤形を形成するために例えばゼラチン中にカプセル化することができる。

固体の経口剤形には、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤がある。

乾燥殻製剤は、典型的には約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水を含んでなる。 保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在してよい。 液体充填物質は、賦形剤、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のような賦形剤の組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。

適切には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。 故にわれわれは本発明により、場合によっては局所で許容できる１もしくは複数の希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。 肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。 エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）もしくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適切なエアゾル噴射剤中に懸濁もしくは溶解された有効成分を含んでなる。 適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）がある。 適切なＨＦＣ噴射剤にはテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）がある。 噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。 該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む補形剤を含んでなることができる。 エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給される）計量バルブによって送達される。

肺への局所投与は、水溶液もしくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成することができる。 これはネブライザーによって投与することができる。 また肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用により達成することもできる。 乾燥粉末製剤は、典型的には１〜２０μｍ、より一般的には１〜４μｍのような１〜１０μｍの空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有する。 該製剤は一般的には、通常大きな粒子サイズ、例えば１００μｍ以上の質量中位径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有する。 例示の乾燥粉末送達システムには、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＤＩＳＫＵＳ（商標）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）がある。

本発明で使用する製剤は、噴霧するための溶剤または懸濁剤にも及ぶ。

本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。 さらなる観点において、本発明は医薬品としての使用のために本開示の化合物を提供する。

このように１つの観点では、本明細書に開示する化合物の粒子群、またはすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる吸入により局所投与するための製薬学的製剤を提供し、ここで粒子群の空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）は１〜２０μｍの範囲、例えば化合物の粒子群の平均粒子サイズ（ＭＭＡＤ）は１〜１０μｍ、例えば１〜４μｍである。

粒子サイズの低下は、例えば通常の微粉化装置により達成することができる。 ＭＭＡＤは例えばＡｎｄｅｒｓｅｎのインパクターを使用して多段式インパクテーションにより測定することができる。

一つの態様では、数による粒子群の５０％が特定する範囲内の粒子サイズを有し、例えば群の６０，７０または８０％が特定する範囲内の粒子サイズを有し、例えば群の９０％が特定する範囲内の粒子サイズを有する。

一つの態様では、製剤はさらに補形剤または担体を含んでなり、例えば補形剤はラクトース一水和物のようなラクトースである。

一つの態様では、補形剤の平均粒子サイズ（ＭＭＡＤ）は５〜７５μｍの範囲である。 一つの態様では、補形剤の５０，６０，７０，８０または９０％がこの範囲内の平均粒子サイズ（ＭＭＡＤ）を有する。

一つの態様では、製剤は乾燥粉末製剤である。

一つの態様では、製剤はＤｉｓｋｕｓ（商標）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（商標）またはＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ（商標）のような乾燥粉末用デバイスに提供される。

一つの態様では、製剤はエアゾル製剤であり、そして例えば特にＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＨＦＡ２２７（ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選択される液化噴射ガスである担体を含んでなり、その中に化合物の粒子が懸濁される。

一つの態様では、製剤は定量吸入器に提供される。

一つの態様では、本開示のデバイスは湿気の進入を最少にするためにうわ包装される。

一つの態様では、例えば以下に特定する処置に使用するために本明細書に定義する製剤またはデバイスが提供される。

また本開示の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置にも有用でありうる。

また本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することができる。

本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置できるある種の状態の処置に有用となるとも期待される。

本開示の化合物は、膵炎および悪液質の処置に有用となることもまた期待される。

本開示の化合物は、一般に癌を含む増殖状態の処置に有用となることができ、例えば本開示の化合物は、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制に有用となることができる。

本開示の化合物は、例えばインフルエンザ感染および／またはライノウイルス感染を包含する状態の処置における抗ウイルス薬として有用であると考えられる。 それらはまた、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の処置にも有用となり得る。 とりわけ、本開示の化合物は、ウイルス感染、例えばインフルエンザウイルスおよび／またはライノウイルス（例えばＨＲＶ）および／またはＲＳＶによる感染の処置または防止に使用するために適する可能性があり、そして特にウイルス負荷量を低減し、かつ／または感染後の症状、特にウイルスが媒介するか、またはウイルスが悪化させる呼吸器疾患／障害または呼吸器感染を改善することができる可能性がある。

また本開示の化合物は、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、憩室炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、非定型的炎症性疾患および好酸球性食道炎ならびに上に挙げた潰瘍性大腸炎のような腸疾患を含む胃腸管の炎症性疾患の処置に有用となることもできる。

また本開示の化合物は、前部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、全ブドウ膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、角膜浮腫、無菌性角膜浸潤、前強膜炎、上強膜炎、眼瞼炎を含む目の炎症性疾患、ならびにレーザー角膜除去屈折手術、角膜切除術、眼内レンズ移植術、レーザーによる角膜屈折矯正手術（レーシック）、伝導性角膜形成術、放射性角膜切開術、ドライアイ、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、ドライ型加齢黄斑変性、および糖尿病性網膜症、ならびに結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎を含む）のような手術から生じる術後（すなわち手術後）の目の炎症の処置に有用となることもできる。

また本開示の化合物は、目のバクテリアまたはウイルス感染に関連する炎症の処置にも有用となることができる。 具体的には本開示の化合物は、サイトメガロウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスによる感染のようなウイルス感染に関連する目の炎症および感染の処置にも有用となることができる。

本開示の化合物は、上に挙げた乾癬、アレルギー性皮膚炎および接触皮膚炎のような皮膚の炎症性疾患の処置にも有用となることができる。

本開示の化合物は、上に挙げた関節リウマチもしくは変形性関節症を含む関節炎のような関節、特に滑膜性の関節の炎症性疾患の処置にも有用となることができる。

従ってさらなる一観点において、本発明は、上に挙げた状態の処置に使用するために本明細書に記載する化合物を提供する。

さらなる一観点において、本発明は、上で挙げた状態を処置する医薬品を製造するために本明細書に記載する化合物の使用を提供する。

さらなる一観点において、本発明は、本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を個体に投与することを含んでなる、上で挙げた状態の処置方法を提供する。

「処置」という用語は、予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。

本開示の化合物は、個体、一般にはヒト個体に治療に有効な量で適切に投与される。 治療に有効な量は、処置すべき状態のタイプ、状態の重篤度、個体の体重および状態、およびとりわけ化合物の効力を考慮している当業者により決定され得る。

有効量は、呼吸器障害、例えば喘息またはＣＯＰＤのような慢性呼吸器障害の症状の低下を生じるために、あるいはウイルス感染、例えばウイルス負荷量の減少をもたらすために有効な量であり、そして個体の状態の重篤度を参照にして当業者により決定され得る。 一般に０．１〜１０、例えば１〜５μｇ／ｋｇの量、または１日あたり７〜７００、例えば７０〜３５０μｇの用量が適切となるだろう。

本開示の化合物は、１もしくは複数の他の有効成分、例えば上で挙げた状態を処置するのに適する有効成分と組み合わせて投与することもできる。 例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せには、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランフロ酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／またはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せがある。

実験の部 本明細書で使用する略語は以下のように定義する（表１）。 定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図する。

表１：略語 ＡｃＯＨ 氷酢酸 ａｑ 水性 Ａｃ アセチル ＡＴＰ アデノシン−５'−トリホスフェート ＢＡＬＦ 気管支肺胞洗浄液 Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｂｒ 広い ＢＳＡ ウシ血清アルブミン ＣａｔＣａｒｔ（商標） 触媒カートリッジ ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患 ｄ 二重項 ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ｄ−Ｕ９３７細胞 ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞 （ＥＳ ^＋ ） エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＣＳ ウシ胎児血清 ＦＲＥＴ 蛍光共鳴エネルギー移動 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｈｒ 時間（１もしくは複数）
ＨＲＰ 西洋ワサビペルオキシダーゼ ＨＲＶ ヒトライノウイルス ＩＣＡＭ−１ 細胞間接着分子１
ＪＮＫ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ ＬＰＳ リポポリサッカライド （Ｍ＋Ｈ） ^＋プロトン化分子イオン ＭＡＰＫ マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−２ マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ−活性化タ
ンパク質キナーゼ２
Ｍｅ メチル ＭｅＣＮ アセトニトリル ＭｅＯＨ メタノール ＭＨｚ メガヘルツ ＭＭＡＤ 空気力学的質量中位径 ｍｉｎ 分（１もしくは複数）
ＭＴＴ 臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）
−２，５−ジフェニルテトラゾリウム ｍ／ｚ： 質量電荷比 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン；（４−メチルモルホリン）
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−
２−ピロリドン）
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｈ フェニル ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水 ＰＭＡ フォルボールミリステートアセテート ＰＰｈ _３トリフェニルホスフィン ｑ 四重項 ＲＴ 室温 ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＳＶ ＲＳウイルス ｓ 一重項 ｓａｔ 飽和 ＳＣＸ 固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム Ｓ _Ｎ Ａｒ 芳香族求核置換 ｔ 三重項 ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ ｔｅｒｔ−ブチルメチルクロロシラン ＴＣＩＤ _５０ ５０％組織培養感染量 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＩＰＳ−Ｃｌ クロロトリイソプロピルシラン ＴＭＢ ３．３'，５．５'−テトラメチルベンジジン ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジ
メチルキサンテン

一般手順 すべての出発材料および溶媒は、市販されている供給元から得るか、または引用されている文献に従い調製した。 特に言及しないかぎり、すべての反応物を攪拌した。 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで常法に従い乾燥した。 水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。

カラムクロマトグラフィーは、示した量を使用して充填済みシリカ（２３０−４０
０メッシュ、４０−６３μｍ）カートリッジで行った。 ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、そして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。 別の方法で述べられない限り、精製しようとする反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。 この溶液をＳＣＸに直接かけ、そしてＭｅＯＨで洗浄した。 所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ _３で洗浄することにより溶出した。

調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、流速２８ｍＬ／分で１０分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ _２ Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する。 勾配情報：０．０〜０．５分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０分；９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９分：５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る；８．０〜１０．０分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。

分析法逆相高速液体クロマトグラフィー：（方法１）：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）もしくはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、流速２．５ｍＬ／分で７分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１酸性）もしくはＮＨ _３ （方法１塩基性）のいずれかを含有するＨ _２ Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する。 勾配情報：０．０〜０．１分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５分：５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６分：５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／分に上げる；５．６〜６．６分、５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分；６．６〜６．７５分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍＬ／分；６．７５〜６．９分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分：６．９〜７．０分：９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。
逆相高速液体クロマトグラフィー：方法２：４０℃でＡｇｉｌｅｎｔ ＥｘｔｅｎｄＣ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）：２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、流速２．５〜４．５ｍＬ／分で４分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ _２ Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する。 勾配情報：０〜３．００分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ _２
Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００〜３．０１分、５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ／分に上げる：３．０１ ３．５０分、５％Ｈ _２ Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持：３．５０−３．６０分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速を３．５０ｍＬ／分に戻す；３．６０−３．９０分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮにて保持：３．９０−４．００分、９５％Ｈ _２ Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。 ^１ Ｈ ＮＭＲ分光法： 参照として残留非重水素化溶媒を使用するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で４００ＭＨｚにて^１ Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。

化合物例への一般経路１． ５−６環系を含む化合物例（Ｚ＝ＮＲ ^４ ）
ナフタレン核（Ｒ ^２およびＲ ^３およびそれらが結合している炭素原子が、融合フェニル環を含んでなる）、またはジクロロフェニル核（Ｒ ^２およびＲ ^３ ＝Ｃｌ）から構成される化合物例は、中間体Ａにより表される化合物と中間体Ｂにより表される化合物との間の最終カップリング反応により調製されて中央にウレアを形成した。

キノリン類似体（Ｒ ^２およびＲ ^３およびそれらが結合している炭素原子が、融合ピリジン環を含んでなる）については、化合物例は中間体Ｃにより表される化合物から、ニトロアレーンの還元、続いて生成したジアミンの環化により、末端イミダゾピリジノン環系（Ｙ＝ＣＨ）の形成により調製された。

２． ６−６環系を含む化合物例（Ｚ＝Ｎ＝ＣＲ ^４ ）
ナフタレン核（Ｒ ^２およびＲ ^３およびそれらが結合している炭素原子が、融合フェニル環を含んでなる）、またはジクロロフェニル核（Ｒ ^２およびＲ ^３ ＝Ｃｌ）を含んでなる化合物例は、中間体Ａにより表される化合物と中間体Ｄにより表される化合物との間の最終カップリング反応により調製され中央にウレアを形成した。

３． 一般的化合物中間体の調製 中間体Ｂ（Ｚ＝ＮＲ ^４ ）により表される化合物は、中間体Ｅにより表される化合物から、カルバメート窒素の化学選択的Ｎ−アルキル化、続いて塩基誘導型の環化によりイミダゾロン環系を生成することにより得た。 非置換イミダゾロン環（Ｒ ^４ ＝Ｈ）を含む中間体Ｂの例は、ＣＤＩのような求電子カルボニル等価体を用いたアリール１，２−ジアミンの環化により、中間体Ｆにより表される化合物から別の方法を使用して調製した。

中間体Ｆにより表される化合物は、アルキルクロロホルメートでの選択的アシル化、続いて保護基［Ｐ ^１ ］の除去により、中間体Ｅにより表される化合物に変換された。 この一連の変換に適する保護基の一例は、酸加水分解により除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。 中間体Ｂが電子不足（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｐｏｏｒ）アニリンを含んでなる場合（例えばＲ ^２ ＝Ｒ ^３ ＝Ｃｌ）、中間体Ｅにより表される必要な前駆体は、中間体Ｇにより表されるジアリールトリアミンの直接的な位置選択的アシル化により調製された。

中間体Ｃにより表される化合物は、中間体Ｈにより表される前駆体から、中間体Ａにより表される化合物とのウレアカップリング反応により得ることができる。

ピリドピラジノン（Ｙ＝ＣＨ）またはプテリジノン（Ｙ＝Ｎ）環系を包含する開示の化合物例の調製に必要とされる中間体Ｄにより表される構造は、中間体Ｆにより表される化合物から、α−カルボニルエステルを用いた縮合、続いてアニリノ窒素の脱保護により誘導された。 例えばＲ ^４ａ ＝Ｍｅの場合、α−カルボニルエステルはピルビン酸エチルのようなピルビン酸エステルである。 あるいは電子不足アニリン

を含んでなる中間体Ｄ（例えばＲ ^２ ＝Ｒ ^３ ＝Ｃｌである場合）の例では、およびＸがＯＣＨ _２により表される中間体Ｄの例では、α−カルボニルエステルと中間体Ｇにより表される化合物との縮合により調製することができ、この場合、アニリノ窒素の選択的保護／脱保護は必要ではない。 例えばＲ ^４ａ ＝Ｈの場合、α−カルボニルエステルはグリオキシル酸エチルのようなグリオキシル酸エステルである。 この一連の変換に適する保護基の例はＢｏｃ基であり、これはフッ化物への暴露、例えばＴＢＡＦでの処理により除去することができる。

中間体Ｆおよび中間体Ｇにより表される化合物は、中間体Ｊにより表されるニトロアレーンの還元により得た。 前者の場合では、オルトゴナルである窒素保護基［Ｐ ^１ ］、すなわち安定かつ還元工程を行うために使用する条件下で除去されないものが選択される。 この変換に適する還元法の一例は接触水素化法であり、そしてこれらの条件に対してオルトゴナルであり、そして都合よく選択できる適切な保護基の一例はＢｏｃ基である。 第二の場合では、ニトロアレーンを還元するために使用する条件下で不安定な保護基［Ｐ ^１ ］を使用することが有利となり得る。 この転換に適する還元法の一例は、

塩酸中の鉄のような溶解している金属の還元であり、そして不安定であり、しかもこの方法に都合よく選択できる保護基の一例は、フェニルジアゼンのようなアリールジアゼンである。 ［すなわちＰ ^１ ＝ＰｈＮ＝］。 場合により（例えばＲ ^２ ＝Ｒ ^３ ＝Ｃｌの場合）、保護基は必要ないかもしれない［すなわちＰ ^１ ＝Ｈ］。

中間体Ｊにより表される化合物は、適当に保護されたアリールアミン誘導体から、塩基性条件下で活性化ハロピリジンとハロピリミジンのＳ _Ｎ Ａｒ反応により形成された。 これらの出発材料は市販されているか、また既知の化合物であるか、または当該技術分野で知られている標準的な手順により容易に入手できる前駆体から調製することができる。 場合によっては、例えばアニリン成分に電子が欠損している（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）場合（例えばＲ ^２ ＝Ｒ ^３ ＝Ｃｌの場合）は、Ｓ _Ｎ Ａｒカップリング工程中の化学選択性を維持するために窒素保護基は必要ではないかもしれない［すなわちＰ ^１ ＝Ｈ］。

中間体Ｈにより表される化合物は、塩基性条件下で４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンとアミノキノリン求核剤とのＳＮＡｒ縮合により同様に得た。

化合物例への中間体 本開示の化合物例を調製するために使用した以下の中間体は、以前に記載されているか、または市販の供給元から入手可能であり、そして購入したか、または以下に引用する参照中の手順を使用して調製した（表２）。

本開示の化合物例の合成に必要な追加の中間体は、以下のように調製した。
中間体Ａ１２：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．

（４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノール（Ｉｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，国際公開第２０１０／０６７１３１号パンフレット）（８．５０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２．７１ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、Ｎ _２下でクロロトリイソプロピルシラン（８．１６ｍＬ，３８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で５日間維持した。 生じた混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて表題化合物である中間体Ａ１２を暗赤色の固体として得た（１４．６ｇ，９７％）；Ｒ ^ｔ ３．２６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ａ１３：１−（４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド．

１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液（６Ｍ，１０ｍＬの塩酸中）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１８１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）溶液（３．０ｍＬの水中）を５分間にわたり加えた。 反応混合物を０℃で２．５時間維持し、塩酸（６Ｍ，１５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．３３ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で６４時間温めた。 生じた混合物をａｑ． ＮａＯＨ（６．０Ｍ）でｐＨ１２の塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて残渣を得、これをエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、そして４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｍ，１０６μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。 生じた混合物を５時間、加熱還流し、そしてさらに室温で２３時間後、真空下で蒸発させてエタノールを除去した。 生じた水性混合物をａｑ ＮａＯＨ（２．０Ｍ）で塩基性とし、次いでＤＣＭ（２ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させて表題化合物である中間体Ａ１３をオレンジ色の固体として得た（１４６ｍｇ，８５％純度，１５％）；Ｒ ^ｔ １．３４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）． この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。

中間体Ａ１４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．

２−ヨード−４−メチルチオフェン（国際公開第２００８／１２１６６６号パンフレット）（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液（１５．０ｍＬの無水トルエン中）に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６８３ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ ^１ ，Ｎ ^２ −ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物をＮ _２でパージし、ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ _２下で１６時間、加熱還流し、その間にほとんどの溶媒を失った。 生じた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配し、そして有機層を分離し、そしてクエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ，１５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で抽出し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２０ｇ，ＤＣＭ，単一溶媒溶出）、表題化合物である中間体Ａ１４を、茶色い固体として得た，（３４０ｍｇ，３２％）；Ｒ ^ｔ １．９４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ａ１５：３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．

アセトニトリル（５００μＬ，３９０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中）に、室温でカリウム２−メチルブタン−２−オレート溶液（１．７Ｍ，１７．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌのトルエン中）を加え、続いてエチルシクロプロパンカルボキシレート（４．５６ｍＬ，４．３７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。 生じた混合物を真空下で〜１５ｍＬの容量に濃縮し、次いでＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物は濃塩酸を加えることによりｐＨ１の酸性とし、そして生じた不均一な混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして真空下で〜２０ｍＬの容量に濃縮した。 この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ ａｑ ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に調整し、そしてジエチルエーテル（２ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をイソヘキサン（２０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物である中間体Ａ１５をベージュ色の固体として得た（１．６０ｇ，７７％）；Ｒ ^ｔ ３．３５ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ａ１６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．

４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（３．００ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液（１．０Ｍ，３０ｍＬの塩酸中）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）溶液（５．０ｍＬの水中）を、５分間にわたり加えた。 反応混合物を０℃に５時間維持し、次いで塩酸中（１Ｍ，６０ｍＬ）の塩化スズ（ＩＩ）（９．５３ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温に６４時間温めた。 濃厚な沈澱物が形成し、これを濾過により単離し、水（５０ｍＬ）そしてエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて２−メトキシ−４−ヒドラジン安息香酸塩酸塩をベージュ色の固体として得た（１．０５ｇ，９０％純度，２４％）；Ｒ ^ｔ ０．１７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ １８１（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）． この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。

濃塩酸（１２Ｍ，０．４４ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を含む２−メトキシ−４−ヒドラジン安息香酸塩酸塩（１．０５ｇ，９０％純度，４．３４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（６６４ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液（２０ｍＬのエタノール中）を、２８時間、加熱還流し、次いで室温に冷却した。 反応混合物をａｑ ＮａＯＨ（２．０Ｍ，８．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２０時間維持し、次いで真空下で元の容量の半分に濃縮した。 次いで残渣をＤＣＭ（２ ｘ １５ｍＬ）で洗浄し、そして水性層を濃塩酸（１２Ｍ，１．０ｍＬ）でｐＨ５の酸性とし、そしてＤＣＭ（５ ｘ ３０ｍＬ）で再抽出した。 合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて ４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸を茶色い固体として得た（９００ｍｇ，６１％）；Ｒ ^ｔ １．４７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（９００ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）溶液（６．０ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でＮ _２下にてＴＨＦ中のボラン溶液（１．０Ｍ ８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり加え、そして反応混合物を室温に温めた。 追加のボラン溶液のアリコートを２２時間後（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）および２７時間後（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）および４６時間後に加えた後、反応をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、室温に１０分間維持し、次いで真空下で蒸発させた。 残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間に分配し、そして水性層を分離し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機層を真空下で乾燥および蒸発させて３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを暗いオレンジ色の油として得た（８４０ｍｇ，９０％純度，８８％）；Ｒ ^ｔ ３．６２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）． この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８４０ｍｇ，９０％純度，２．７５ｍｍｏｌ）溶液（１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）にＮ _２下でイミダゾ―ル（２４０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（７２０μＬ，６５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持した。 生じた混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で希釈し、そしてクロロトリイソプロピルシラン（７２０μＬ，６５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の第二アリコートで処理し、そしてさらに５時間後、追加のイミダゾール（２４０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）で処理した。 ２０時間後、反応混合物を三度目のクロロトリイソプロピルシラン（３６０μＬ，３３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾ−ル（１２０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして３日後に真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、次いでＳＣＸ 捕捉そして遊離により精製して、出発材料と所望する生成物の混合物からなる茶色い油を得た。 この混合物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロトリイソプロピルシラン（２００μＬ，２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温に２４時間維持し、次いで真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、そして有機相を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で抽出し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、表題化合物である中間体Ａ１６を黄色い油（５１０ｍｇ，３７％）として得た；Ｒ ^ｔ ５．７４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｂ３：７−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン．

中間体Ｅ１（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、０℃でＮ _２にて水素化ナトリウム（鉱物油中の６０ｗｔ％，５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間後、混合物を１時間にわたりヨードエタン（１２０μＬ，２３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）溶液（１．５ｍＬのＤＭＦ中）で滴下処理した。 生じた混合物を室温に温め、そして２時間後、０℃に再冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱物油中の６０ｗｔ％，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を室温に１時間温め、次いで氷水（１００ｍＬ）に注いだ。 混合物をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（３ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて茶色い油を得た。 この残渣をエーテルでトリチュレートし、そして生じた固体を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄して、中間体Ｂ３を淡い茶色の固体として得た（３３２ｍｇ，ＨＰＬＣにより８９％純度，６３％）；Ｒ ^ｔ １．５０ｍｉｎ（方法２，８９％純粋）；ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｂ４：７−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

中間体Ｅ１（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、０℃でＮ _２下にて水素化ナトリウム（鉱物油中の６０ｗｔ％，５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間後、生じた混合物を２−ブロモプロパン（１４０μＬ，１８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）溶液（１．５ｍＬのＤＭＦ中）で１時間にわたり滴下処理した。 混合物を室温に４８時間温め、次いで８０℃に加熱し、そして２−ブロモプロパン（３３μＬ，４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液（０．５ｍＬのＤＭＦ中）の第二アリコート、続いて直ちに水素化ナトリウム（鉱物油中の６０ｗｔ％，１４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。 反応混合物を８０℃に１時間維持し、次いで室温に冷却した。 さらに４日後、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０ｗｔ％，１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間維持し、次いで氷水（１００ｍＬ）に注いだ。 混合物をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（３ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて茶色い油を得た。 残渣をエーテルでトリチュレートし、そして生成した固体を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄して中間体Ｂ４を淡い茶色の固体として得た（２２３ｍｇ，ＨＰＬＣにより８１％純度，３６％）；Ｒ ^ｔ １．６６ｍｉｎ（方法２，８１％純粋）；ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｂ５：７−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン．

中間体Ｅ２（２３０ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液（４．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、０℃でＮ _２下にて水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物，２６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を２分間にわたり数回に分けて加えた。 ０℃で４５分後、反応混合物を２分間にわたりＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のヨードメタン（４０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで室温に６．５時間温め、そして乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のヨードメタン（８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）の第二アリコートで処理した。 ３日後、反応混合物を０℃に再冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物，５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を２分間にわたり数回に分けて加えた。 生じた混合物を室温に２２時間温め、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）および飽和ブライン（１５ｍＬ）の混合物との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ 、０−８％，勾配溶出）、中間体Ｂ５を茶色い固体として得た（１１ｍｇ，５％）；Ｒ ^ｔ １．６４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｂ６：６−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン．

中間体Ｆ１（３３０ｍｇ，５６％純粋，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液（６．０ｍＬのＤＭＦ中）に、室温でＮ _２下にてＣＤＩ（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で維持し、そして４．５時間後、２２．５時間後、および２７時間後に追加のＣＤＩ（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）部分で処理した。 全部で４８時間後に生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （３５ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（４ ｘ ３５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ］，０−１００％，勾配溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメートを淡い茶色の固体として得た（１１９ｍｇ，５９％）；Ｒ ^ｔ １．８１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

上で得た生成物（１１９ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液（６．０ｍＬのＤＣＭ中）に、０℃でＮ _２下にてＴＦＡ（２．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に３時間温め、次いで真空下で蒸発させた。 残渣をＳＣＸ捕捉そして遊離により精製して、中間体Ｂ６を得た；Ｒ ^ｔ ０．９４ｍｉｎ（方法２，８９％純粋）；ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）． この物質をさらに精製せずに得たまま次の工程に使用した。

中間体Ｃ１：１−（８−（（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）キノリン−５−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア．

ＣＤＩ（５００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液（６．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（７６０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温に４時間維持し、次いで中間体Ｈ１（６００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液（５．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）で処理した。 ２時間後、反応をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）で５分間、室温でクエンチし、次いで真空下で蒸発させた。 残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，８０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−５％，勾配溶出）、中間体Ｃ１を黄色い固体として得た（５２０ｇ，４５％）；Ｒ ^ｔ ２．１２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）；

中間体Ｄ２；８−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン．

中間体Ｇ１（４４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、Ｎ _２下で還流しながらエチルグリオキシレート（トルエン中の０．５Ｍ，４００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物は１．５時間、還流で維持し、次いで室温に冷却し、この間に沈澱が形成した。 沈澱を濾過により単離し、そしてイソヘキサンで洗浄して表題化合物である中間体Ｄ２を赤い煉瓦色の固体として得た（１２８ｍｇ，９２％純度，２４％）；Ｒ ^ｔ １．７２ｍｉｎ（方法２，９２％純粋）；ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｄ３；４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン．

中間体Ｆ１（６．９ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液（６．０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、室温でＮ _２下にてエチル ２−オキソアセテート（トルエン中の５０％溶液、５．６ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に１６時間維持し、次いで５時間、加熱還流し、この間に沈澱が形成した。 反応混合物を室温に冷却し、そして沈澱を濾過により単離して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバメートを淡いピンク色の固体として得た（３．５ｇ，４２％）；Ｒ ^ｔ １．９０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

上で得た生成物（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬのＤＣＭ中）に、室温でＴＦＡ（０．４７ｍＬ，０．７０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で３０分後、反応混合物を真空下で蒸発させて中間体Ｄ３を暗い茶色の油として得た（９０ｍｇ，ＨＰＬＣにより８０％純度 ＞１００％）；Ｒ ^ｔ １．１０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）． この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。

中間体Ｄ４：８−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン．

中間体Ｇ２（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液（５．０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、還流でエチル ２−オキソアセテート（トルエン中の５０ｖ／ｖ％、１９０μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で３０分間維持し、この間に茶色い沈澱が形成した。 反応混合物を室温に冷却し、そして固体を濾過により単離し、メタノールでトリチュレートし、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ，単一溶媒溶出）。 そのようにして得た粗生成物をＭｅＯＨでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、次いでＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で懸濁した。 塩酸（１Ｍ，０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間超音波処理し、その間に白色沈澱が形成した。 濾過により集められた固体をＴＨＦ（２ ｘ １．０ｍＬ）で洗浄して表題化合物である中間体Ｄ４を淡い黄色の固体として得た（７．５
ｍｇ，ＨＰＬＣにより８５％純度，４％）；Ｒ ^ｔ １．１４ｍｉｎ（方法２ 塩基性）；ｍ／ｚ ３１７（Ｍ−Ｈ） ⁻ ，（ＥＳ ⁻ ）。

中間体Ｅ２：エチル（２−アミノ−４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート．

中間体Ｇ１（４４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５０μＬ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でＮ _２下にてエチル クロロホルメート（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１．６２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり加えた。 反応混合物を０℃に１．５時間維持し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （４０ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１０％，勾配溶出）、中間体Ｅ２を淡い紫色の固体として得た（２３５ｍｇ，ＨＰＬＣにより９０％純度，３８％）；Ｒ ^ｔ １．３６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）

中間体Ｆ１；６−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン．

中間体Ｊ１（８．０２ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬのＡｃＯＨ中）に、鉄粉末（６．７５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を５０℃に１時間加熱し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。 このパッドをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，５００ｍＬ）で洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そして固体Ｎａ _２ ＣＯ _３でｐＨ８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，２００ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ _２ ＳＯ _４ ）、そして真空下で蒸発させて中間体Ｆ１を茶色い固体（６．９ｇ，９３％）として得た；Ｒ ^ｔ １．５９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｇ１：４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２，３−ジアミン．

４−アミノ−２，３−ジクロロフェノール（１．００ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、Ｎ _２下でＫ _２ ＣＯ _３ （８５４ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温に１０分間維持し、次いで４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０２４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）の溶液（５．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を用いて１回で処理した。 反応混合物を室温に１９時間維持し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（４ ｘ ７０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−７０％，勾配溶出）、４−（４−アミノ−２，３−ジクロロフェノキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミンを暗い固体として得た（１．２８ｇ，７０％）；Ｒ ^ｔ １．８５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

上で得たニトロアレーン（１．２８ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１．３６ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液（２００ｍＬのＡｃＯＨ中）を５５℃に１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。 混合物はセライトのパッドを通して濾過し、これを次いでＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。 濾液および洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させ、そして残渣を飽和の水性ＮａＨＣＯ _３とＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，１００ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，２ ｘ ８０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させて、中間体Ｇ１を暗い紫色の油として得た（８８６ｍｇ，７５％）；Ｒ ^ｔ ０．９９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｇ２：４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２，３−ジアミン．

４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）の溶液（４００ｍＬのジオキサンと５０ｍＬの水の混合物中）に、二酸化セレン（２９．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。 パッドをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，１００ｍＬ）の混合物で洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で希釈した飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （１５０ｍＬ）の間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，４ ｘ １００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させて２−アミノ−３−ニトロイソニコチンアルデヒドを茶色い固体として得た（２．７３ｇ，２５％）；Ｒ ^ｔ ０．７５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たアルデヒド（８５０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液（２５ｍＬのＭｅＯＨ中）に、０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１９０ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に２時間温め、次いで塩酸（１Ｍ，５．０ｍＬ）を添加してクエンチした。 混合物を飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（８０ｍＬ，６ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させて、（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）メタノールをオレンジ色の固体として得た（６３０ｍｇ，６９％）；Ｒ ^ｔ ０．４０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ １７０（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たアルコール（５００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、４−ニトロナフタレン−１−オール（５００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８０ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液（５．０ｍＬのＴＨＦ中）に、−７８℃でＤＩＡＤ（７８０μＬ，８１０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。 添加を完了したら、反応混合物を室温に３時間温め、次いでメタノールの添加によりクエンチし、そして真空下で蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして、３−ニトロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミンを黄色い固体として得た（１７０ｍｇ，１９％）；Ｒ ^ｔ ２．３０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たニトロアレーン（１７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液（３．０ｍＬのＡｃＯＨ中）を６０℃で３時間加熱した。 追加部分の鉄粉末（０．８５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに２時間加熱し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。 このセライトのパッドをＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させた。 残渣をトルエンと真空下で共蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，１００ｍＬ）と水との間に分配した。 固体Ｎａ _２ ＣＯ _３をこの混合物に水性層が塩基性になるまで加えた（汎用的な指示紙）。 層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，２ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。 有機抽出物を合わせ、ブライン（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて、中間体Ｇ２を茶／黒色の固体として得た（１４０ｍｇ，ＨＰＬＣにより８５％純度，８５％）． Ｒ ^ｔ ０．８１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｈ１：８−（（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）キノリン−５−アミン．

５−アミノキノリン−８−オール ジヒドロクロライド（２．００ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（３０ｍＬのＤＭＳＯ中）に、Ｎ _２下でＫ _２ ＣＯ _３ （３．７９ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間後、混合物を４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．３４ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。 反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。 沈澱が形成し、これを濾過により単離し、水（２ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下、４０℃で乾燥して、表題化合物である中間体Ｈ１を暗い茶色の固体として得た （１．５０ｇ，５３％）；Ｒ ^ｔ ０．９９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

中間体Ｊ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−アミノ−５−ニトロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート．

ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（２０．０ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液（２００ｍＬのＭｅＣＮ中）に、Ｎ _２下でＤＢＵ（１３ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間後に生じた混合物を４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１５．５ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）の溶液（１５０ｍＬのＭｅＣＮ）で滴下処理した。 室温で２．５時間後、混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびイソヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートした。 不溶性残渣を分離し、そして取っておき、そしてトリチュレートしたものを真空下で蒸発させた。 そのようにして得た残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （２００ｍＬ）との間に分配し、そして有機層を分離し、そして真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートしてオフホワイト色の固体を得た（バッチ１）。 ＥｔＯＡｃでトリチュレートしたものを真空下で〜２０ｍＬに濃縮し、そして形成した沈澱を濾過により単離し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、同じ物質の第二バッチを、これもオフホワイト色の固体として得た。 生成物の第一および第二バッチを合わせてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（１０．４ｇ，３４％）を得た；Ｒ ^ｔ ２．６９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４３９／４４１（Ｍ＋Ｎａ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

元の不溶性残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびイソヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を１６時間、激しく攪拌した。 上清の液体を混合物からデカントし、そして濾過した。 濾液を真空下で蒸発させ、そして残渣をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１ｖ／ｖ）でトリチュレートして、同じ生成物の第三バッチを淡いピンク色の固体として得た（６．３ｇ，２１％）。

上で得たジ−アリールエーテル（１５．７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）の溶液（１６０ｍＬのＴＨＦ中）に、室温でＮＨ _３ （ＩＰＡ中の２Ｍ溶液，７５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間後、反応混合物を真空下で蒸発させた。 残渣をＣＨＣｌ _３ ／ＭｅＯＨ（９：１ｖ／ｖ，３５０ｍＬ）の混合物と水（３５０ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そして真空下で乾燥および蒸発させ、そして残渣をエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートして中間体Ｊ１を黄色い固体として得た（８．２ｇ，５５％）；Ｒ ^ｔ ２．１７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）。

化合物例 生物学的スクリーニングの標準に使用した参照化合物、および以前に開示された本発明の化合物例は、引用する文献を基にして記載された手法に従い調製した（表３）。

実施例９：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（６３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（９５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に４日間維持し、次いで中間体Ｂ１（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＤＣＭ（２．０ｍＬ）で希釈した。 さらに１６時間後、反応は室温で５分間、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、そして真空下で蒸発させた。 残渣を水（５０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物である実施例９を暗い茶色の固体として得た（７２ｍｇ，５２％）；Ｒ ^ｔ ２．０２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１０：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（５００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液（６．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（７６０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に４時間維持した。 生じた溶液のアリコート（０．７０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２（６０ｍｇ，２０μｍｏｌ）の懸濁液（１．５ｍＬのＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持し、次いでＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチした。 さらに室温で５分後、混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１０を淡い茶色の固体として得た（９９ｍｇ，８６％）；Ｒ ^ｔ ２．１６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．０７−８．０９（２Ｈ，重複する ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１１．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１１：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（１４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（２１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間維持した。 生じた溶液のアリコート（０．９０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ３（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に滴下し、そして反応混合物を室温で３日間維持し、次いでＤＣＭ（５．０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （５．０ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そして乾燥させ、そして活性炭で処理し、そして真空下で蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−５％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１１を淡い茶色の固体として得た（１１２ｍｇ，５８％）；Ｒ ^ｔ ２．２４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１２：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；

ＣＤＩ（１３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（０．２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間維持した。 生じた溶液のアリコート（０．９０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ４（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に滴下し、そして反応混合物を室温で維持し、そして１時間後、予備形成したＣＤＩ付加物（２５μＬ，２０μｍｏｌ）の追加部分で処理した。 室温で３日後、生じた混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （５．０ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そして乾燥させ、次いで活性炭で処理し、そして真空下で蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−５％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１２を淡い茶色の固体として得た（９５ｍｇ，５１％）；Ｒ ^ｔ ２．３４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）ウレア．

ＣＤＩ（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液（１．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（２６０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）（２．０ｍＬのＤＣＭ中）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持した。 生じた溶液のアリコート（０．１５ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ５（１１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温で７時間維持し、次いで予備形成したＣＤＩ付加物（３０μＬ）の追加アリコートで処理した。 ２４時間後、反応はＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （２５ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，４．０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−５％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１３を淡い茶色の固体として得た（１１ｍｇ，４８％）；Ｒ ^ｔ ２．２６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９６／５９８（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，重複する ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１４：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）キノリン−５−イル）ウレア．

中間体Ｃ１（５１０ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）および鉄粉末（２５０ｍｇ，４．５ｏｍｍｏｌ）の混合物（１５ｍＬのＡｃＯＨ中）を５０℃に１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして固体Ｋ _２ ＣＯ _３ （１８ｇ）に注いだ。 生じた混合物をＴＨＦ（２ ｘ ５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を真空下で蒸発させた。 残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （３０ｍＬ
）との間に分配した。 有機層を分離し、そして水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートして１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（８−（２，３−ジアミノピリジン−４−イルオキシ）キノリン−５−イル）ウレアを灰色の固体として得た（２３０ｍｇ，４５％）；Ｒ ^ｔ １．５８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

ＣＤＩ（３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、上で得たジアミン（１００ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして反応混合物を室温で４日間維持した。 次いで追加部分のＣＤＩ（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらに２４時間後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。 生じた沈澱を濾過により集め、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１０％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１４を淡い黄色の固体として得た（３６ｍｇ，３４％）；Ｒ ^ｔ １．８０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６３（２Ｈ，重複する ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄｄ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

実施例１５：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）溶液（２．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ１（２８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１５時間維持した。 生じた溶液のアリコート（１．０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ６（８９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液（５．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温で３日間維持し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （４０ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２ ｘ ４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ _４で乾燥した。 乾燥剤を濾過により除去し、そしてＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３：１ｖ／ｖ，ｘ ３）で洗浄した。 これらの洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−８％，勾配溶出）。 このようにして得た不純な生成物は、エーテルでトリチュレートして表題化合物である実施例１５を淡い茶色の固体として得た（５７ｍｇ，３３％）；Ｒ ^ｔ １．８０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３９（３Ｈ，重複する ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１６：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（１６０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ３（３４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に４日間維持した。 生じた溶液のアリコート（１．２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に滴下し、そして反応混合物を室温で２４時間維持し、そして真空下で蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレアを灰色の固体として得た（６８ｍｇ，３０％）；Ｒ ^ｔ ２．８４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６７６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たシリル保護中間体（６８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液（１．５ｍＬのＴＨＦ中）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１００μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に２．５時間維持し、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ，５０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３との間に分配した。 有機層を分離し、そしてブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして、表題化合物である実施例１６をベージュ色の固体として得た（２６ｍｇ，４６％）；Ｒ ^ｔ １．８３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），６．３８−６．４０（２Ｈ，重複するｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２６−８．２８（２Ｈ，重複するｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１７：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（２．０６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液（４０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１２（５．１０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に４時間維持した。 生じた溶液のアリコート（２．１ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ１（８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液（４．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温で維持し、そして追加のＣＤＩ付加物のアリコートで１７時間後（１．１ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および２３時間後（１．１ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）に処理した。 ２日後、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （４０ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−４％，勾配溶出）、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレアをオフホワイト色の固体として得た（５２ｍｇ，２２％）；Ｒ ^ｔ ３．２１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ７３２（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たシリル保護中間体（５１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液（１．７５ｍＬのＴＨＦ中）に、Ｎ _２下、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦの１Ｍ溶液，７７μＬ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に温めた。 ２時間後、混合物を水（２５ｍＬ）と２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そしてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をエーテルでトリチュレートし、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭのＭｅＯＨ，０−１０％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１７を淡い黄色の固体として得た（２４ｍｇ，５８％）；Ｒ ^ｔ １．８７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．００（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１８：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（９６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）溶液（１．２ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ１６（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に２４時間維持した。 生じた溶液のアリコート（０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ１（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温に３時間維持し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （２０ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をＤＣＭでトリチュレートして、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレアを黄色い固体として得た（１１３ｍｇ，７８％）；Ｒ ^ｔ ２．９５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ７２０（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）。

上で得たシリル保護中間体（１１０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍＬのＴＨＦ中）に、Ｎ _２下、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦの１Ｍ溶液，０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温に２．５時間温めた。 ＴＢＡＦの追加のアリコート（ＴＨＦ中の１Ｍ，０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間後、混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （１０ｍＬ）との間に分配した。 有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして表題化合物である実施例１８を黄色い固体として得た（２８ｍｇ，３０％）；Ｒ ^ｔ １．８４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｔ），６．３９（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１６（２Ｈ，重複する ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例１９：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）フェニル）ウレア；

ＣＤＩ（１１０ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）の溶液（１．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（１７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に４時間維持した。 生じた溶液のアリコート（１．２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ２（６５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）溶液（３．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に加え、そして反応混合物を室温に３日間維持し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ _３ （３０ｍＬ）との間に分配した。 水性層を分離し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥および蒸発させた。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭのＭｅＯＨ，０−７％，勾配溶出）、表題化合物である実施例１９を淡い茶色の固体として得た（５２ｍｇ，４３％）；Ｒ ^ｔ ２．２７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９４／５９６（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ）８．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例２０：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（１６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ９（２７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に２時間維持した。 生じた溶液を、中間体Ｄ１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に滴下し、そして反応混合物を室温に１８時間維持し、次いで真空下で蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして、ライラック色の固体（６３ｍｇ）を生成した。 この固体の一部を（３０ｍｇ）を、調製用ＨＰＬＣで精製して表題化合物である実施例２０をオフホワイト色の固体として得た（１５ｍｇ，比例して１６％）；Ｒ ^ｔ １．９７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．３９−６．４２（２Ｈ，重複するｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９５（２Ｈ，重複するｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．２５−８．２７（２Ｈ，重複するｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

実施例２１：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（１００ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液（１．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ１４（１４０ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、、そして反応混合物を室温に１６時間維持した。 生じた溶液の一部（０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ１（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に滴下し、そして反応混合物を室温で維持した。 ５分後に沈澱が形成し、そして１時間後、これを濾過により集め、そしてＭｅＯＨで洗浄して表題化合物である実施例２１を黄色い固体として得た（８０ｍｇ，７１％）；Ｒ ^ｔ ２．１８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），６．４１−６．４２（２Ｈ，重複する ｍ），７．１０−７．１２（２Ｈ，重複する ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２６−８．２８（２Ｈ，重複する ｍ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）。

実施例２２：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（６６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液（１．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ２（９９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持した。 生じた溶液を中間体Ｄ３（９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液（２．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中）に加え、その後、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温に２時間維持した。 反応はＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）でクエンチし、そして混合物をシリカ上で蒸発させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ _２ ，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１００％，勾配溶出）。 このようにして得た純粋ではない物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物である実施例２２をオフホワイト色の固体として得た（１．５ｍｇ，２％）；Ｒ ^ｔ ２．１０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ） ^＋ （ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）。

実施例２３：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−８−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．

ＣＤＩ（７７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液（５００μＬの乾燥ＤＣＭ中）に、室温で中間体Ａ２（１２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に１０分間維持し、４０℃に５分間温め、次いで室温に再冷却した。 さらに１時間後、溶液をＤＣＭ（５００μＬ）で希釈し、そしてこの溶液のアリコート（７５μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ４（７．５ｍｇ，８５％純粋，０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。 この反応混合物を室温に１．５時間維持し、次いでＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして真空下で蒸発させた。 残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）でトリチュレートし、次いでＭｅＯＨ（２ ｘ １ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物である実施例２３を黄色い固体として得た（８．５ｍｇ，６８％）；Ｒ ^ｔ ２．２６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ，（ＥＳ ^＋ ）； ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（４Ｈ，重複する ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

本発明のさらなる化合物例は、一般的な合成法および本明細書中、上記の中間体を使用して調製した（表４）。

実施例３４
乾燥粉末製剤は以下のように調製することができる：
本発明の化合物、例えば３μｍの質量中位径の０．２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１２ｍｇの粉砕ラクトースとブレンドする（ここで８５％以下の粒子が６０−９０μｍの質量中位径を有し、そして１５％以上の粒子が１５μｍの質量中位径を有する）。 次いで生じた混合物は、ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）、例えば６０個のブリスターを含む剥離可能なブリスターストリップに充填することができる。

実施例３５
式（Ｉ）の化合物を含有するエアゾル製剤は、以下のように調製することができる：
本発明の化合物、例えば３μｍの質量中位径の２５０μｇの式（Ｉ）の化合物を、（１回の作動あたり）５０μＬ量の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを１２０回作動させるための総量と混合する。 次いで５０μＬを分配するために適合された計量バルブ付きの容器に製剤を充填する。

生物学的プロファイリング 既知のｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤であるＢＩＲＢ ７９６は、比較目的のアッセイ系で試験した。 単離されたｐ３８酵素のαアイソフォームに対して、およびＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ−誘導型ＴＮＦα放出に対して観察された化合物の阻害効力は、公開されている結果と一致した。 これらのアッセイの説明を以下に続ける。

化合物の阻害効力 対 ＨＲＶ−１６複製、およびｐｏｌｙ Ｉ：Ｃ誘導型のＩＣＡＭ−１発現も測定した。

酵素阻害アッセイ 試験化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用して蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。 組換えリン酸化ｐ３８ ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をＨＥＰＥＳバッファーで希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。 ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加し、そして１時間インキュベートした。 発色試薬（プロテアーゼ）は蛍光マイクロプレートリーダーで検出する１時間前に添加した。 部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてＦＲＥＴシグナルを除外する。 各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化レベルを、そして低い比は低リン酸化レベルを示す。 各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ _５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。

ｐ３８ ＭＡＰＫα（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した。 ｐ３８ ＭＡＰＫαタンパク質を化合物と２時間、室温で混合した。 次いでＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）、不活性ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＡＴＰ（１０μＭ）を該酵素／化合物の混合物に添加し、そして１時間インキュベートした。 発色試薬をその後添加し、そして１時間、該混合物をインキュベートした後、蛍光による検出でアッセイプロトコルを終了した。

化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ'−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用して蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。

ＨＣＫアッセイについて、ＨＣＫ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、化合物と室温で２時間インキュベートした。 次いでＦＲＥＴペプチド（Ｚ'−ＬＹＴＥ（商標）キット−チロシン２ペプチド）（２μＭ）および１５μＭ ＡＴＰ溶液を、酵素／化合物混合物に加え、そして１時間インキュベートした。 ｃ−ＳＲＣアッセイに関して、ＦＲＥＴペプチド（Ｚ'−ＬＹＴＥ（商標）キット−チロシン ２ペプチド）（２μＭ）および２００μＭ
ＡＴＰ溶液をｃＳｒｃ酵素（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／化合物の混合物に加え、そして１時間インキュベートした。 発色試薬を加えた後、混合物を１時間インキュベートし、そしてアッセイプロトコールは、マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標）Ｆｌａｓｈ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の蛍光レベルの検出により完了した。

我々が国際公開第ＷＯ２０１１／０７０３６９号パンフレット（引用により本明細書に編入する）で報告したように、ＨＣＫ阻害活性はインフルエンザウイルスに対する活性と関連している。 本発明者は、ｃ−ＳＲＣの阻害がライノウイルスに対する活性と関連することも見出した（引用により本明細書に全部編入するＧＢ１０１０１９６．２に基ずく未公開の国際特許出願を参照にされたい）。

ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘導型ＴＮＦα／ＩＬ−８放出 ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍＬ）との４８から７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させ、その時細胞は接着性となった。 細胞を最終濃度の試験化合物と２時間プレインキュベートし、次いで０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（ Ｅ．Ｃｏｌｉ ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激した。 上清はサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のために集めた。 ＴＮＦα生産の阻害は、各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたものを賦形剤対照に対する比較によりパーセントとして計算した。 相対的５０％有効濃度（ＲＥＣ _５０ ）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。 ＩＬ−８生産の阻害は、賦形剤対照に対する比較により各濃度の試験化合物で算出した。 ５０％阻害濃度（ＩＣ _５０ ）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ−誘導型のＴＮＦα放出 ヒト単核細胞株ＴＨＰ−１細胞を、３μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（ Ｅ．Ｃｏｌｉ ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激し、そして上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定用に回収した。 ＴＮＦα生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。 ５０％阻害濃度（ＩＣ _５０ ）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるＰｏｌｙＩ：Ｃ誘導型のＩＣＡＭ−１誘導 ＰｏｌｙＩ：Ｃ（１μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎｅ Ｌｔｄ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いてＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。 細胞を最終濃度の試験化合物で２時間プレインキュベートし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ１発現レベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。 ＰｏｌｙＩ：Ｃのトランスフェクションから１８時間後の時点で、細胞をＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを０．１％のアジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素の添加により停止させた。 細胞を洗浄バッファー（ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄し、そしてウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％ミルクで１時間ブロッキングした後、細胞を抗−ヒトＩＣＡＭ−１抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）と１％ ＢＳＡ ＰＢＳ中で一晩、４℃でインキュベートした。 細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして２次抗体（ＨＲＰ−結合抗―ウサギＩｇＧ， Ｄａｋｏ Ｌｔｄ．，Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）とインキュベートした。 ＩＣＡＭ−１シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対する４５０ｎｍの吸収を読み取ることにより検出した。 次いで細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に５９５ｎｍの吸収の読み取りにより測定し、そして１％ＳＤＳ溶液により溶出した。 測定されたＯＤ４５０−６５５の読み取りは、各ウェル中のＯＤ５９５の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。 ＩＣＡＭ−１発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。 ５０％阻害濃度（ＩＣ _５０ ）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

我々は多くのウイルス感染の結果を摸する単純な薬理学的攻撃として、ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃチャレンジ感染を使用した。

ライノウイルス−力価アッセイ ＭＲＣ５細胞（ヒト肺線維芽細胞、ＡＴＣＣ）に、１ＭＯＩ（１．０の感染多重度）のＨＲＶ１６を接種し、そして３３℃で１時間、吸着を刺激するために穏やかに振とうしながらインキュベートした。 次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに９６時間インキュベートした。 上清を集め、そしてウイルスを含有する上清の１０倍連続希釈物を調製した。 すべての滴定は、コンフルエントなＨｅｌａ細胞単層に連続希釈した上清（１０ ^−１ 〜１０ ^−５ ）で感染させ、そして細胞障害効果を感染から４日後の視覚検査で評価することにより行った。 ５０％のＨｅｌａ細胞を感染するために必要なウイルス量は、ＴＣＩＤ _５０として各処置で算出した。 試験化合物（０．０４μｇ／ｍＬ）はＨＲＶ感染の２時前に加え、および非感染ＨＲＶが洗い出された時、感染から１時間後に加えた。 各試験化合物の抗−ＨＲＶ活性は、該化合物の存在下でのＨＲＶ１６のｌｏｇ ＴＣＩＤ _５０と該化合物の不存在下でのＨＲＶ１６のｌｏｇ ＴＣＩＤ _５０の差として測定した。 次いで試験化合物の比較効力は、既知の抗−ＨＲＶ剤であるプレコナリル（Ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）の固定用量（０．１μｇ／ｍＬ）に対するそれらの抗ウイルス活性の比として表した。 また抗−ＨＲＶ活性は、ＴＣＩＤ _５０の阻害％ 対 ＨＲＶ１６感染対照としても示した。

ＭＴＴアッセイ：細胞生存能 分化したＵ９３７細胞を各試験化合物とともに２通りの手順でプレインキュベートした：第一は５％ＦＣＳ中で４時間、そして第二は１０％ＦＣＳ中で２４時間。 上清を２００μＬの新たな培地で置き換え、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。 １時間のインキュベーション後に培地を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを１時間軽く振とうした後、５５０ｎｍでの吸収を読み取った。 各ウェルについて細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して計算した。 その結果、賦形剤に対して薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。

これらのデータは、試験した化合物の抗炎症および抗ウイルス能を証明する。

本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈が他を要求しない限り、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及した整数、工程、整数の群、または工程の群を含むことを意味するが、他の整数、工程、整数の群または工程の群を排除しない。

本明細書で参照するすべての特許および特許出願は、引用によりそれら全部を編入する。

本記載および請求の範囲が重要部分を形成する本出願は、任意の後の出願に関して優先権の基礎として使用されるかもしれない。 そのような後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載する任意の特徴または特徴の組み合わせを対象とする可能性がある。 それらは生成物、組成物、方法または使用を請求する形態をとり、そして限定するわけではないが例として請求の範囲を含む可能性がある。