本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）作用薬およびそれらの製造法に関する。 特に、本発明は、患者に投与した場合に生体蓄積性が低いキナゾリノン化合物に関する。

（発明の背景）
メラノコルチンは、プロオピオメラノコルチンの翻訳後の過程で形成されるペプチド産生物であり、多様な生理活性を有することが知られている。 天然メラノコルチンには、タイプが異なるメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ）やＡＣＴＨなどがある。 これらのうち、α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨが主要な内因性メラノコルチンと考えられている。

メラノコルチンは、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーであるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒｓ）を通して作用を発現する。 受容体には少なくとも５種類の異なるサブタイプが知られている（ＭＣ１−Ｒ〜ＭＣ５−Ｒ）。 ＭＣ１−Ｒは毛髪および皮膚の色素形成に関係している。 ＭＣ２−Ｒは、副腎におけるステロイド合成に対するＡＣＴＨの作用に関係している。 ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは主に脳内で発現される。 ＭＣＲ−５は、外分泌腺に関与していると考えられている。

メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）は、７回膜貫通型受容体である。 ＭＣ４−Ｒは、視覚および感覚情報の流れを調節すること、全身運動制御過程を調整すること、および／または心臓への流出を変調することに関与している可能性がある（Ｋ．Ｇ．Ｍｏｕｎｔｊｏｙほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７：１２４８〜１２５（１９９２））。 過食症、高インスリン血症および高血糖症に関連する成人発症型肥満症を発現するマウスでこの受容体が遺伝子ターゲッティングによって不活性化したことは重要な意味を持つ（Ｄ．Ｈｕｓｚｎａｒほか、Ｃｅｌｌ，８８（１）：１３１〜４１（１９９７））。 さらに、勃起障害、心臓血管障害、ニューロンの損傷または障害、炎症、発熱、認知症および性行動障害などの疾患でもＭＣ４−Ｒの関与が示唆されている（Ｍ．Ｅ．ＨａｄｌｅｙおよびＨａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ，Ｔｈｅ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８５；１（１９９９））。

さらに、内因性ＭＣ４−Ｒ拮抗物質との関連で得られた所見から、ＭＣ４−Ｒは内因性エネルギー調節に関係していることが示唆されている。 たとえば、アグーティタンパク質は通常皮膚に発現され、色素沈着に関与する皮膚ＭＣ受容体の拮抗物質である（Ｍ．Ｍ．Ｏｌｌｍａｎｎほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８；１３５−１３８（１９９７））。 しかしマウスにおけるアグーティタンパク質が過剰発現すると、ＭＣ１−Ｒの拮抗作用によって被膜は黄色に着色する一方、ＭＣ４−Ｒの拮抗作用によって摂食が亢進し、体重が増加する（Ｌ．Ｌ．Ｋｉｅｆｅｒほか、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６：２０８４〜２０９０（１９９７）； Ｄ．Ｓ．Ｌｕほか、Ｎａｔｕｒｅ，３７１：７９９〜８０２（１９９４））。 アグーティタンパク質のホモローグであるアグーティ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）はＭＣ４−Ｒと拮抗するが、ＭＣ１−Ｒとは拮抗しない（Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇほか、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、２３７：６２９〜６３１（１９９７））。 ＡＧＲＰをマウスに投与すると、摂食が亢進し肥満症が誘発されるが、色素沈着に変化は見られない（Ｍ．Ｒｏｓｓｉほか、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３９：４４２８〜４４３１（１９９８））。 上記のことと合わせて、本研究で得られた結果は、ＭＣ４−Ｒがエネルギー調節に関与していることを示唆しており、このことから、この受容体が肥満症処置する合理的な薬物の設計目標であると確信するに至った。

ＭＣ４−Ｒおよび肥満症および摂食の病理におけるＭＣ４−Ｒの役割との関連で、ＭＣ４−Ｒの作動薬または拮抗薬として働く化合物および組成物に関する報告が、先行技術として含まれる。 たとえば、米国特許第６，０６０，５８９号には、メラノコルチン受容体のシグナル活性を変調することができるポリペプチドが記載されている。 さらに、米国特許第６，０５４，５５６号および第５，７３１，４０８号には、ＭＣ４−Ｒ受容体に対する作動薬および拮抗薬のファミリーとして、環状構造を有するヘプタペプチドのラクタムが記載されている。 ＷＯ第０１／１０８４２号には多様な構造を有する、ＭＣ４−Ｒと結合する化合物と、ＭＣ４−Ｒが関係する障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載されている。 こうした化合物のなかに、アミジンおよびグアニジンを含有するアレーンおよびヘテロアレーンが記載されている。

ＭＣ４−Ｒ拮抗活性を有する化合物として他にも様々な種類の化合物が記載されているたとえば、ＷＯ第０１／７０７０８号およびＷＯ第００／７４６７９号にはＭＣ４−Ｒ拮抗物質としてピペリジン化合物および誘導体が記載されている。 それに対して、ＷＯ第０１／７０３３７号およびＷＯ第９９／６４００２号にはＭＣ−Ｒ拮抗物質としてスピロピペリジン誘導体が開示されている。 また別の公知メラノコルチン受容体作動薬として、アミノ酸残基、そして特にトリプトファン残基を有する芳香族系アミノ化合物がＷＯ第０１／５５１０６号に開示されている。 同様の作動薬は、ＷＯ第０１／０５５１０７号にも開示されており、そのような物質として三級アミド基または三級アミノ基を含む芳香族アミノ化合物が記載されている。 最後に、ＷＯ第０１／０５５１０９号には、芳香族アミンを含み、概括的には含窒素アルキルリンカーで分離されたビスアミドタイプのメラノコルチン受容体作動薬が開示されている。

様々な生物活性を有するグアニジン含有化合物も先行技術において公知である。 たとえばＳａｔｏｈらに付与された米国特許第４，７３２，９１６号には抗腫瘍薬として有用なグアニジン化合物が開示されており、Ｓｃｈｎｕｒらに付与された米国特許第４，８７４，８６４号、米国特許第４，９４９，８９１号および米国特許第４，９４８，９０１号、ならびにＥＰ第０３４３ ８９４号には、プロテアーゼ阻害剤として有用なグアニジン化合物、抗プラスミン剤および抗トロンビン剤として有用なグアニジン化合物が開示されており、Ｏｋｕｙａｍａらに付与された米国特許第５，３５２，７０４号には抗ウイルス剤として有用なグアニジン化合物が開示されている。 その他の文献にもグアニジン含有化合物が開示されている。 たとえばＧｅｎｔｉｌｅらに付与された米国特許第６，０３０，９８５号には、発作、精神分裂症、不安症および痛みの処置および酸化窒素シンセターゼの阻害に有利な条件を阻止するために有用なグアニジン化合物が開示されている。 Ｃｈｅｎらに付与された米国特許第５，９５２，３８１号にはαｖβ３の選択的阻害または拮抗に使用するある種のグアニジン化合物が開示されている。

Ｒａｓｍｕｓｓｅｎに付与された米国特許第４，２１１，８６７号には、抗分泌活性および抗高血糖活性を有するとして、グアニジンの様々な、完全に飽和した５員環、６員環、および７員環１−アザ炭素環−２−イリデン誘導体が開示されている。 心臓血管症の処置に対してもこのような化合物が有用であると開示されている。 Ｍａｃｄｏｎａｌｄらに付与された米国特許第５，８８５，９８５号には、炎症を処置する治療に有用であるとして別のグアニジン誘導体が開示されている。 ＷＯ第０２／１８３２７号には、各種グアニジノベンザミドが、ＩＩ型糖尿病および肥満症の処置に有用であるとして開示されている。

米国特許第２００４／００１９０４９号として２００４年１月２９日に公告された米国特許出願第１０／４４４，４９５号、、ＷＯ第０３／０９９８１８号として２００３年１２月４日に公告された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６４４２、仮出願第６０／３８２，７６２号、第６０／４４１，０１９号、第６０／４７３，３１７号、第６０／５２３，３３６号、および第６０／５２４，４９２号、には、各種キナゾリノン化合物の合成が公開されており、これらはそれぞれ参照することにより、ここに前文を記述したものとして、あらゆる目的のために、その全体をここに組み込む。

最近、ＭＣ４−Ｒに対する拮抗物質活性を示す各種化合物が開示されているが、ＭＣ４−Ｒが関係する病気や病的状態の処置に使用可能な新規化合物および医薬組成物に対する要求は依然として存在している。 さらに、望ましい薬理学的性質を有する化合物、たとえば患者に投与する場合、生体蓄積性が少ない化合物に対する要求も依然として存在している。

（発明の概要）
本発明は、小さい分子でかつ、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ作動薬を提供する。 たとえば、本発明の実施態様の一つによれば、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ：

Ｚ

^１はＣＲ

^４およびＮからなる群から選択され、

Ｚ

^２はＣＲ

^５およびＮからなる群から選択され、

Ｚ

^３はＣＲ

^６およびＮからなる群から選択され、

Ｒ

^１は置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、

Ｒ２は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択され、

Ｒ３は、Ｈおよび置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、

Ｒ

^４ 、Ｒ

^５およびＲ

^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択され、

Ｗは式ＩＩＡまたはＩＩＢ；

Ｒ

^１'は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換され、

Ｒ

^２'は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、

かつＲ

^１'およびＲ

^２'の少なくとも一方は置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基であり、

Ｒ

^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、

Ｒ

^４'は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）で表される化合物が提供される。

本発明は、本発明の第２の実施態様によって、式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ
（式中、
Ｚ ^１はＣＲ ^４およびＮからなる群から選択され、
Ｚ ^２はＣＲ ^５およびＮからなる群から選択され、
Ｚ ^３はＣＲ ^６およびＮからなる群から選択され、
Ｒ ^１は置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ ^２は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択され、
Ｒ ^３は、Ｈおよび置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択され、
Ｗは式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基であり、
Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成し、その環は置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換されており、
Ｒ ^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ ^４'は、Ｈおよび置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される）で表される化合物を提供する。

本発明によれば、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が提供される。

本発明は、いくつかの実施例において、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＷが式ＩＩＡで表される化合物を提供する。 いくつかのそのような実施例において、化合物は式ＩＡで表される。

本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ ^１'およびＲ ^２'の少なくとも一方が、たとえばピロリジニルメチル基またはピロジニルエチル基のようなピロリジニルアルキル基である化合物を提供する。

本発明は、さらに、式ＩＡおよびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ ^３がＨである化合物を提供する。

本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＺ ^１がＣＲ ^４基であり、Ｚ ^２がＣＲ ^５基であり、Ｚ ^３がＣＲ ^６基である化合物を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｚ ^４ 、Ｚ ^５ 、またはＺ ^６の少なくとも一つはＦである。

本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＺ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３の少なくとも一つがＮである化合物を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｚ ^１はＮである。 別のそのような実施例ではＺ ^２はＮである。

本発明は、さらに、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され、かつこれらの式のＲ ^３'が置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基およびアリール基からなる群から選択される化合物を提供する。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表され化合物の別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。
本発明は、さらに式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ ^１は、２，４−二置換フェニルエチル基である）を提供する。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基からなる群から選択される。
Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成したいくつかの実施例において、ヘテロ環は置換ピペラジンであり、別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジン環である。 いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、置換または非置換フェニル基、−アルキル−ＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、またはテトラヒドロフラニルアルキル基から選択される基で置換される。

本発明は、さらに別の実施形態において、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物であって、かつＲ ^１が置換または非置換のアルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。
さらに本発明は、式ＩＢで表される化合物であって、かつＲ ^２がＨである化合物も提供する。

本発明は、さらに別の実施形態において、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物であって、かつＲ ^３が置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。 本発明は、いくつかの実施形態において、Ｒ ^３が置換または非置換ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、置換および非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。

本発明は、さらに別の実施態様によれば、式ＶＡ、ＶＢ

Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、

Ｒ

^３は、置換または非置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基、から選択され、

Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、

Ｒ

^１'とＲ

^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成し、

Ｒ

^３'は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される）で表される化合物、および両者の混合物を提供する。

本発明は、さらに別の実施態様によれば、式ＶＩＡ、ＶＩＢ

Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、

Ｒ

^３は、Ｈ、または置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、

Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、

Ｒ

^３'は、Ｈ、または置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択され、

Ｚは、下式：

本発明は、さらに別の実施態様において、式ＶＩＩＡ、ＶＩＩＢ

Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、

Ｒ

^３は、Ｈ、または置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択され、

Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ、ＮＯ２、および置換および非置換アルコキシ基、およびアルキル基から選択され、

Ｒ

^３'はＨ、または置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択され、

Ｙは、下記構造式

Ｒ

^１'は、置換または非置換アルキル基から選択され、

Ｒ

^２' 、Ｒ

^４' 、Ｒ

^５'は、それぞれ独立して、Ｈ、または置換または非置換アルキル基から選択され、

Ｒ

^６'は、置換または非置換アルキル基から選択され、またはＲ

^５'およびＲ

^６'は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成し、

Ｒ

^７'は、ＣＮまたは、置換または非置換アルキル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基から選択される）で表される構造から選択される）で表される化合物、および両者の混合物を提供する。

本発明によって提供される化合物には、さらにＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６が、すべてＨである）を提供する。

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^３'が、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される）を提供する。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^３'は、置換または非置換多環シクロアルキル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３'は、式ＩＩで表される置換または非置換多環シクロアルキル基である化合物を提供する。

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基または２，４−二置換フェニルエチル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、から選択される。

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基または置換もしくは非置換ヘテロアリール基から選択される）を提供する。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアジル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は下記構造式

式ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物の別の実施例において、Ｒ ^３は下記構造式

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、およびＶＩＢ、で表される化合物を提供し、式中、Ｒ ^３は置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択される。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ ^３は下記構造式

本発明は、さらに、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^３は置換または非置換アリール基、シクロアルキル基、またはアミノシクロアルキル基から選択される）を提供する。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ ^３は下記構造式

本発明は、さらに、式ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクロアルキルアミノ基から選択される）を提供する。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、たとえば置換または非置換シクロプロピルアミノ基； 置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基もしくはＮ−メチルピペラジニルメチル基； またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基もしくはピペリジニルエチル基などの基から選択される。

本発明は、さらに、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物を供給する。 式中、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ピペラジニル基を形成する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、少なくとも一つの基がフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基から選択される基で置換されたピペラジニル基を形成する。 別の実施例において、Ｒ ^１'およびＲ ^２'は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になってピペラジニル基を形成する。 この基は少なくとも一つのカルボニル基で置換されたピペラジノンである。 ピペラジノンは、追加的に置換されてもよい。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１'およびＲ ^２'は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成する。 ピペラジノンはさらに置換されてもよい。

^１'とＲ

^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成し、ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚは次式で表されるピペラジノンである。

^１'およびＲ

^２'は互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成するか、またはＺが次式で表されるピペラジノンである。

^１'とＲ

^２'とは、互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、次式で表されるピペラジノンを形成する。

本発明の別の実施態様によって、組成物、たとえば即時発明による化合物と製薬的に許容される担体とを含む処方薬または薬剤も提供されている。 本発明は、さらに、ＭＣ４−Ｒが関係する病気の処置に使用する医薬または医薬調剤の調製における本発明の化合物の使用方法も提供する。 いくつかの実施例におけるそのような病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。

本発明の別の実施態様によって、ＭＣ４−Ｒが関係する病気の処置を必要とする患者に、即時発明の化合物または組成物を投与することを含む処置方法が提供されている。 いくつかのそのような実施例において、本発明の化合物は、患者の組織および細胞質における生体蓄積性が低い。

一つの実施例において、即時発明の上記方法によって処置すべき病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。

一つの実施例において、本発明の化合物または組成物は、鼻を通じて投与される。

一つの実施例において、本発明の化合物または組成物は、ヒトの患者に投与される。

本発明の別の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明によって明らかになろう。 ただ、当業者であれば、ここに記述する詳細な説明によって、本発明の精神と範囲の中で様々な変更や改変が可能であることは明白であるため、本願では本発明の好ましい実施例を挙げつつも、詳細な説明および特定実施例は、図解によってのみ行われることを理解しなければならない。

（発明の詳細な説明）
本発明は、新タイプの小さい分子、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）拮抗薬に関する。 これらの化合物は組成物として調製することが可能であり、、ＭＣ４−Ｒの活性化に、あるいはＭＣ４−Ｒが関係する病気、たとえば肥満症、ＩＩ型糖尿病、勃起障害、多嚢胞性卵巣疾患、肥満症および糖尿病による合併症、あるいは肥満症および糖尿病が関係する合併症およびＸ症候群などの処置に有用である。

本明細書では一貫して、以下に挙げる定義を使用する。

アルキル基は、炭素原子が１個ないし約８個の直鎖または分枝アルキル基である。 直鎖アルキル基は、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオクチル基などである。 分枝アルキル基は、たとえばイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基などである。 代表的な置換アルキル基は、たとえばアミノ基、チオ基、アルコキシ基、またはハロゲン基、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ基で１回以上置換されてもよい。

シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基などの環状アルキル基である。 シクロアルキル基には上で定義した直鎖または分枝アルキル基で置換された環、そしてさらにデカニル基、テトラヒドロナフチル基、およびインダニル基などの縮合環を含む他の環で置換されたシクロアルキル基も含まれる。 さらにノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などもシクロアルキル基に含まれる。 代表的な置換シクロアルキル基としては、１個以上の置換基で置換されたシクロアルキル基、たとえば２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロアルキル基や、一、二または三置換ノルボニル基やシクロヘプチル基などを挙げることができ、これらの基は、たとえばアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、チオ基、シアノ基、またはハロゲン基で置換されてもよい。

アルケニル基は、炭素原子が２個ないし約８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含む直鎖、分枝、または環状低級アルキル基であって、たとえばビニル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、およびヘキサジエニル基などを挙げることができる。

アルキニル基は、炭素原子が２個ないし約８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝低級アルキル基であって、たとえばエチニル基やプロペニル基などを挙げることができる。

アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。 アリール基は、たとえばフェニル基、アズレン基、ヘプタレン基、ビフェニレン基、インダセン基、フルオレン基、フェナントレン基、トリフェニレン基、ピレン基、ナフタセン基、クリセン基、ビフェニレン基、アントラセン基、およびナフテニル基などである。 「アリール基」という語句には、縮合環を含む基、たとえば縮合芳香族脂肪族環系は含まれるが、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基またはハロゲン基を有するアリール基は含まれない。 それに対して、たとえばトリル基などは置換アリール基と呼ばれる。 代表的な置換アリール基は、一置換または多置換されてもよく、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で、たとえば２−、３−、４−、５−または６−置換されたフェニル基またはベンジル基などである。

シクロアルキルアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したシクロアルキル基との結合で置換されたアルキル基である。

アリールアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したアリール基との結合で置換されたアルキル基である。

ヘテロシクリル基は、三員環以上の非芳香族環化合物であって、環構成員の一つ以上がヘテロ原子、たとえばＮ、ＯおよびＳなどである非芳香族環化合物である。 「ヘテロシクリル基」という語句には縮合環が含まれ、その中には、化学種縮合芳香族基と非芳香族基とを含む縮合環化学種が含まれる。 この語句には、ヘテロ原子を含む多環環系、たとえばキヌクリジルなども含まれる。 しかしこの語句には、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基またはハロゲン原子などが結合したヘテロシクリル基は含まれない。 そのような基は、むしろ「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。 ヘテロシクリル基は、たとえばピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、およびホモピペラジノ基などである。 代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換または多置換されてもよく、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で、たとえば２−、３−、４−、５−または６−置換または二置換されたモルホリノ基またはピペラジノ基などである。

ヘテロアリール基は、三員環以上の芳香族環化合物であって、環構成員の一つ以上がヘテロ原子、たとえばＮ、ＯおよびＳなどである、芳香族環化合物である。 ヘテロアリール基は、たとえばフラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソオキサジン、オキサチアジン、アゼピンオキセピンチエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどである。 「ヘテロアリール基」という語句は縮合環化合物を含んでいるが、環構成員の一つに他の基、たとえばアルキル基が結合したヘテロアリール基は含まない。 このような置換を持つヘテロアリール基は、むしろ「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。 代表的なヘテロアリール基は、たとえばアミノ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基またはハロゲン基などの基で一置換または多置換されてもよい。

ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したヘテロシクリル基との結合で置換されたアルキル基である。

ヘテロアリールアルキル基は、上で定義したアルキル基において、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義したヘテロアリール基との結合で置換されたアルキル基である。

アミノカルボニル基は、式ＲＲ'ＮＣ（Ｏ）−で表される基であって、式中、ＲまたはＲ'は同じあっても違っていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、または上で定義した置換または非置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基から選択される。

一般に、「置換された」という表現は、上で定義した基において、そこに含まれる１個以上の水素原子との結合が、水素および炭素以外の原子、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子、たとえばヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、およびエステル基などの基の酸素原子、チオール基、アルキルスルフィドおよびアリールするフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子など、様々な基の中のヘテロ原子との結合で置換された基を意味する。 同様に、置換アルキル基および置換シクロアルキル基などには、炭素原子または水素原子との１個以上の結合が、たとえばカルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基の酸素原子、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルの窒素原子のようなヘテロ原子との結合で置換された基が含まれる。

同様に、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリールには、水素原子との結合が炭素原子との結合に置換された環および縮合環系が含まれる。 したがって、置換シクロアルキル基、置換アリール基、置換ヘテロシクリル基、および置換ヘテロアリール基は、上で定義したアルキル基で置換されてもよい。

薬学的に受容可能な塩には、無機塩基、有機塩基、無機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。 本発明は、無機塩基の塩として、たとえばナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウム、またはアルミニウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニアを含む。 本発明は、有機塩基の塩として、たとばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。 本発明は、無機酸の塩として、たとえば、塩酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。 本発明は、有機酸の塩として、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。 本発明は、塩基性アミノ酸として、たとえばアルギニン、リシン、およびオルニチンを含む。 酸性アミノ酸には、たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。

ヒドロキシル基、アミノ基、およびスルフヒドリル基に対する「保護された」という用語は、当業者によく知られた保護基によってこれらの官能基を望ましくない反応から保護された形を意味する。 保護されたこれらの形は、たとえばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ． Ｗ． ；Ｗｕｔｓ，Ｐ． Ｇ． Ｍ． ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ． Ｙ． （第３版、１９９９年）に記載されており、この書籍に記載された方法を使って保護基を導入し除去することができる。 保護されたヒドロキシル基の例として、ヒドロキシル基にｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬を反応させて得られるシリルエステル；置換メチルエーテルおよびエチルエーテル、たとえばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル、たとえばベンゾイルフォーメート、フォーメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートを挙げることができる。 保護されたアミノ基の例として、アミド、たとえばホルマミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、およびベンザミド； イミド、たとえばフタルイミドおよびジチオスクシンイミド； およびその他、を挙げることができる。 保護されたスルフヒドリル基の例として、チオエーテル、たとえばＳ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル； 置換Ｓ−メチル誘導体、たとえばヘキチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール； およびその他、を挙げることができる。

本発明の中で使用されるプロドラッグとして、ｉｎ ｖｉｖｏでの酵素反応または非酵素反応による代謝生体反応を受けて本発明の化合物を生成する、本発明化合物のプロドラッグ誘導体を挙げることができる。 プロドラッグは、製薬的または生物学的性質、たとえば溶解性、融点、安定性および関連する物理化学的性質、吸収、薬力学およびその他の薬物送達に関係する性質の改善に使用することができる。

本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬を提供する。 本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される第１および第２グループの化合物を提供する。 さらに、本発明の化合物には、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物は下記の構造を有する。

^１は、ＣＲ

^４およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ

^１はＣＲ

^４基であり、別の実施例において、Ｚ

^１はＮである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ ^２は、ＣＲ ^５およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ ^２はＣＲ ^５基であり、別の実施例において、Ｚ ^２はＮである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ ^３は、ＣＲ ^６およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ ^３はＣＲ ^６基であり、別の実施例において、Ｚ ^３はＮである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｚ ^１はＣＲ ^４基、Ｚ ^２はＣＲ ^５基、およびＺ ^３はＣＲ ^６基である。 このように、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、およびＺ ^３を含む環は、炭素環系芳香環であってもよい。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物において、Ｚ ^１がＣＲ ^４基、Ｚ ^２がＣＲ ^５基、そしてＺ ^３がＣＲ ^６基であるいくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、またはＲ ^６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌまたはＦである。 別のそのような実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、またはＲ ^６の少なくとも一つはＦである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループのいくつかの実施例において、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３の少なくとも一つはＮである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリ−ル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、置換フェネチル基、たとえば２，４−二置換フェニルエチル基または４−置換フェニルエチル基である。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の別の実施例において、Ｒ ^１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−エチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、インドリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、または（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^１は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。

式ＩＢで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^２は、Ｈ、および置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルカルボニル基、およびアリールカルボニル基からなる群から選択される。 式ＩＢで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ ^２はＨである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^３は、Ｈ、および置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ ^３はＨである。 さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^３が、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である化合物を提供する。 いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ ^３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である化合物を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、置換および非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のいくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はＦであり、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はすべてＨである。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｗは、式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される下記構造の基である。

^１'は、Ｈまたは、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ

^２'は、Ｈまたは、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１'およびＲ

^２'の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。 いくつかのそのような実施例において、化合物は式ＩＡまたはＩＣで表され、Ｗは式ＩＩＡで表される基である。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第２グループにおいて、Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。 そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。 いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。

式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループおよび第２グループにおいて、Ｒ ^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の一つの実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物のさらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ ^３'シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、たとえば下記の構造を有する。

^４'は、Ｈおよび、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の一つの実施例において、Ｒ

^４'はＨである。

式ＩＡで表される化合物の第１グループおよび第２グループの一つの実施例において、式ＩＡで表される化合物は、下記構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物からなる群から選択される。 式中、Ｒ ^１ 、Ｗ、Ｒ ^１' 、Ｒ ^２' 、Ｒ ^３' 、およびＲ ^４'の意味は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物および様々な実施例に関して、上で説明した意味と同一である。

^１ 、Ｗ、Ｒ

^１' 、Ｒ

^２' 、Ｒ

^３' 、およびＲ４'は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物に関して、上で定義した内容と同一である。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物は下記の構造を有する。

^１は、ＣＲ

^４基およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される第２の化合物のいくつかの実施例において、Ｚ

^１はＣＲ

^４基であり、別の実施例において、Ｚ

^１はＮである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｚ ^２は、ＣＲ ^５基およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される第２の化合物のいくつかの実施例において、Ｚ ^２はＣＲ ^５基であり、別の実施例において、Ｚ ^２はＮである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｚ ^３は、ＣＲ ^６基およびＮからなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第２のグループのいくつかの実施例において、Ｚ ^３はＣＲ ^６基であり、別の実施例において、Ｚ ^３はＮである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｚ ^１はＣＲ ^４基、Ｚ ^２はＣＲ ^５基、そしてＺ ^３はＣＲ ^６基である。 このように、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、およびＺ ^３を含む環は炭素環系芳香環であってもよい。 Ｚ ^１がＣＲ ^４基、Ｚ ^２がＣＲ ^５基、そしてＺ ^３がＣＲ ^６基である式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、またはＲ ^６の少なくとも一つはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。 別のそのような実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、またはＲ ^６の少なくとも一つはＦである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、またはＺ ^３の少なくとも一つはＮである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。 さらに別の実施例において、Ｒ ^１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基である。

さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ ^１は、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である）を提供する。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^３は、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロシクリル基からなる群、および式−ＬＲ ^７の群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３は、２，４−二置換フェニルエチル基である。 別の実施例において、Ｒ３は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、および置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３はこのパラグラフに記載されているいずれの意味も有し、Ｒ ^１はＨか、または置換もしくは非置換アルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨである。

分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換または非置換アルキル基、たとえば置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシアルキル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換アリールオキシメチル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、−ＣＨ２−Ｏ−アリール基からなる群から選択され、アリール基は１個以上のハロゲン基、たとえば１個以上のＣｌまたはＦで置換されたアリール基である。 いくつかのそのような実施例において、アリール基は、追加的にアルコキシ基、たとえばメトキシ基またはエトキシ基で置換される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３は−ＣＨ２−Ｏ−アリール基であり、アリール基は、２，４−ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、および２−クロロ−４−メトキシフェニル基からなる群から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^３はヘテロシクリルアルキル基である。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物のいくつかの別の実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。

さらに、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第３グループおよび第４グループの化合物の発明のいくつかの実施態様において、本発明は、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換ヘテロシクリルメチル基である。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロシクリル基は、置換および非置換１Ｈ−テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基は、１Ｈ−テトラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、またはモルホリン基である。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのさらに別の実施例において、Ｒ ^３はヘテロシクリル基である。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ピペラジニル基、たとえばＮ−メチルピペラジニル基、置換または非置換ピリジン基、置換または非置換テトラゾール基、置換または非置換シクロアルキル基、たとえば４−メチルシクロヘキシル基、または置換または非置換フェニル基である。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３は、アルコキシアルキル基、たとえばメトキシアルキル基またはエトキシアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、アルコキシアルキル基、たとえばアルコキシメチル基、たとえばメトキシメチル基である。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの別の実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。 いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ ^３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、アリールアルキル基、たとえばＲ ^３について上で述べたアリールアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１は、置換または非置換フェニルエチル基であり、Ｒ ^３は、アルキル基、たとえばメチル基である。 別の実施例において、Ｒ ^１は、アルキル基、たとえばメチル基であり、Ｒ ^３は、置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基、またはＲ ^７が式ＩＩＣで表される−ＬＲ ^７基から選択される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。 式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループの別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６の少なくとも一つはＦであり、それに対して、式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループの別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はすべてＨである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。

^１は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ

^２は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１'およびＲ

^２'の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。 いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第４グループにおいて、Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。 そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。 いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。 一つの実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^４'は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基から選択される。 一つの実施例において、Ｒ ^４'はＨである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群から選択される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^７は、置換および非置換アリールアミノアルキル基、アリール基およびアリールオキシアルキル基からなる群から選択されるか、または式ＩＩＣで表される基から選択される。

^９からなる群から選択される。 式中、Ｒ

^９は。 いくつかの実施例において、ＹはＮＲ

^９基であり、いくつかのそのような実施例において、ｍは１である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^９はアルキル基、たとえばメチル基かまたはＨである。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、Ｒ ^８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ならびに置換または非置換アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、カルボニル基、およびアミノカルボニル基からなる群から選択される。

式ＩＡおよびＩＣで表される化合物の第３グループおよび第４グループにおいて、ｍは０，１，および２からなる群から選択される整数。 いくつかの実施例において、ｍは１である。

本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループを提供する。 たとえば、本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＤで表される化合物の第５および第６グループを提供する。 さらに、本発明の化合物には、式ＩＤで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物が含まれる。

式ＩＤで表される化合物は下記の構造を有する。

^４ 、Ｒ

^５ 、またはＲ

^６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。 別のそのような実施例において、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、またはＲ

^６の少なくとも一つはＦである。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。 別の実施例において、Ｒ ^１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基である。

さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ ^１が、置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である）を提供する。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^２およびＲ ^３は、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ヘテロシクリル基からなる群、および式−ＬＲ ^７の群から、それぞれ独立して択される。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^２は、−Ｈまたは置換もしくは非置換アルキル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、２，４−二置換フェニルエチル基である。 別の実施例において、Ｒ ^３は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、および置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３はこのパラグラフに記載されているいずれの意味も有し、かつＲ ^１またはＲ ^２は、Ｈかまたは置換もしくは非置換アルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨである。 別のそのような実施例において、Ｒ ^２はＨである。

分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループの本発明のいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換または非置換アルキル基、たとえば置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシアルキル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換アリールオキシメチル基である。 いくつかの別のそのような実施例において、Ｒ ^３は、−ＣＨ２−Ｏ−アリール基からなる群から選択され、アリール基は１個以上のハロゲン基、たとえば１個以上のＣｌまたはＦで置換されたアリール基である。 いくつかのそのような実施例において、アリール基は、追加的にアルコキシ基、たとえばメトキシ基またはエトキシ基で置換される。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^３は−ＣＨ２−Ｏ−アリール基であり、アリール基は、２，４−ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、および２−クロロ−４−メトキシフェニル基からなる群から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^３はヘテロシクリルアルキル基である。 いくつかの別の実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換アリールアルコキシアルキル基またはヘテロアリールアルコキシアルキル基である。

強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第５グループおよび第６グループの化合物の発明のいくつかの実施態様において、本発明は、さらに、式ＩＤで表される化合物（式中、Ｒ ^３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基である）を提供する。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換ヘテロシクリルメチル基である。 さらに別のそのような実施例において、ヘテロシクリル基は、置換および非置換１Ｈ−テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、およびモルホリン基からなる群から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、−ＣＨ２−ヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基は、１Ｈ−テトラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、またはモルホリン基である。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのさらに別の実施例において、Ｒ ^３はヘテロシクリル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ピペラジニル基、たとえばＮ−メチルピペラジニル基、置換または非置換ピリジン基、置換または非置換テトラゾール基、置換または非置換シクロアルキル基、たとえば４−メチルシクロヘキシル基、または置換または非置換フェニル基である。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３は、アルコキシアルキル基、たとえばメトキシアルキル基あるいはエトキシアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、アルコキシアルキル基、たとえばアルコキシメチル基、たとえばメトキシメチル基である。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの別の実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換アルケニル基、たとえば置換または非置換アリル基または置換または非置換ビニル基である。 いくつかの実施例において、本発明は、Ｒ ^３が置換または非置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアミノ基、またはシクロアルキルアミノ基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジン基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびシクロプロピルアミノ基から選択される。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、アリールアルキル基、たとえばＲ ^３について上で述べたアリールアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１は、置換または非置換フェニルエチル基であり、Ｒ ^３は、アルキル基、たとえばメチル基である。 化合物の第５グループおよび第６グループの別の実施例において、Ｒ ^１はアルキル基、たとえばメチル基、Ｒ ^３は、置換アリールオキシアルキル基、フェニルアミノアルキル基、または−ＬＲ ^７基においてＲ ^７は、式ＩＩＣの基である基から選択される。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループの別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６の少なくとも一つはＦであり、それに対して別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、すべてＨである。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。

^１'は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ

^２'は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１'およびＲ

^２'の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。 いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。

式ＩＤで表される化合物の第６グループにおいて、Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。 そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。 いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ ^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。 一つの実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ ^３'シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループに対して上で定義した構造を含むが、これらの構造に限定されるものではない。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ ^４'は、Ｈ、および、置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループの一つの実施例において、Ｒ ^４'はＨである。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｌは共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群から選択される。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ ^７は、置換および非置換アリールアミノアルキル基、アリール基、およびアリールオキシアルキル基からなる群から選択されるか、または式ＩＩＣで表される基から選択される。

^９からなる群から選択される。 式中、Ｒ

^９は・・・。 いくつかの実施例において、ＹはＮＲ

^９基であり、いくつかのそのような実施例において、ｍは１である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^９はアルキル基、たとえばメチル基かまたはＨである。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、Ｒ ^８は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、ならびに置換または非置換アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、カルボニル基、およびアミノカルボニル基からなる群から選択される。

式ＩＤで表される化合物の第５グループおよび第６グループにおいて、ｍは０，１，および２からなる群から選択される整数。 いくつかの実施例において、ｍは１である。

本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的な作用を示すＭＣ４−Ｒ拮抗薬である化合物の第７グループおよび第８グループを提供する。 たとえば、本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＩＥで表される化合物の第７および第８グループを提供する。 さらに、本発明の化合物には、構造式式ＩＥで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、またはそれらの溶媒和物のプロドラッグが含まれる。

式ＩＥで表される化合物は、下記の構造を有する。

^４ 、Ｒ

^５ 、またはＲ

^６の少なくとも一つは、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆである。 別のそのような実施例において、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、またはＲ

^６の少なくとも一つはＦである。

式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈ、置換および非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルキル基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１は、２，４−二置換フェニルエチル基である。 別の実施例において、Ｒ ^１は、２，４−ジハロフェニルエチル基および２，４−ジアルキルフェニルエチル基から選択される。 式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのさらに別の実施例において、Ｒ ^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基を含む群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈかまたは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨであり、別のそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基、エチル基、またはプロピル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はメチル基である。

さらに別の実施例において、本発明は、式ＩＥで表される化合物において、Ｒ ^１が、置換または非置換アルケニル基、たとえば、置換もしくは非置換アリル基、または置換もしくは非置換ビニル基である化合物を提供する。

式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのいくつかの実施例において、Ｒ ^１は、Ｈかまたは置換もしくは非置換アルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１はＨである。

式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、Ｈまたはハロゲン、たとえばＣｌもしくはＦから選択される。 別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６の少なくとも一つはＦであり、それに対して別の実施例において、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、すべてＨである。

式ＩＥで表される化合物の第７ループおよび第８グループにおいて、Ｗは下記構造式ＩＩＡまたはＩＩＢで表される基である。

^１'は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはヘテロシクリルアルキル基から選択され、Ｒ

^２'は、Ｈ、または置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、およびヘテロシクリルアルキル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１'およびＲ

^２'の少なくとも一方は、ヘテロシクリルアルキル基、たとえば置換または非置換ピロリジニルメチル基またはピロリジニルエチル基などである。 いくつかのそのような実施例において、ＷはＩＩＡで表される基である。

式ＩＥで表される化合物の第８グループにおいて、Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。 そのヘテロ環は、置換および非置換アリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、およびアルキルチオアルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基で置換される。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環はピペラジン環であり、また別のそのような実施例において、ヘテロ環はピペリジンである。 いくつかのそのような実施例において、ピペラジン環またはピペリジン環は、フェニルアルキル基、置換または非置換フェニル基、−アルキルＳＣＨ３基、インドリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピリジル基、ピペリジニル基、およびテトラヒドロフラニルアルキル基からなる群から選択される基で置換される。

式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ ^３'は、Ｈおよび置換および非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、およびシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。 式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループの一つの実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロアルキル基、多環シクロアルキル基、アルケニル基、アルキル基、およびアリール基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループのさらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 挙げた例によって限定されるものではないが、フッ素を含む好適なＲ ^３'シクロアルキル基、シクロヘキシル基、および多環シクロアルキル基は、式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣで表される化合物の第１グループに対して上で定義した構造を含むが、これらの構造に限定されるものではない。

式ＩＥで表される化合物の第７グループおよび第８グループにおいて、Ｒ ^４'は、Ｈ、ならびに置換および非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基から選択される。 一つの実施例において、Ｒ ^４'はＨである。

式ＩＩＡおよびＩＩＢで表されるＷ基を有し、Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になってヘテロ環基を形成した本発明の化合物のいずれも、そのいくつかの実施例において、ヘテロ環基は、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＦ３基、−ＣＨ２Ｆ基、−ＣＨＦ２基、−ＣＨ２ＣＮ基、−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２Ｏ−アルキル基、またはシクロアルキル基、たとえばシクロプロピル基で置換されている。 いくつかのそのような実施例において、ヘテロ環化合物は、ピペリジンまたはピペラジンである。 いくつかのそのような化合物において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ピペラジン環を形成し、グアニジン環の一部を構成しない、そのピペラジン環のＮ原子は、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＮ基、またはシクロアルキル基で置換されている。 Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成しているいくつかの化合物において、そのヘテロ環はスピロ中心を持つ二環系構造をとり、そのヘテロ環はスピロ環系の一部をなしている。 Ｒ ^１'とＲ ^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環を形成しているいくつかの化合物において、ヘテロ環は置換され、ヘテロ環炭素原子がカルボニル炭素であるか、またはヘテロ環炭素が硫黄で置換され、その硫黄に１個以上の酸素原子が結合している。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、環の炭素原子の一つがカルボニル炭素原子であるピペラジン環を形成する。 ピペラジン化合物はラクタムであるため、さらに、たとえばメチル基などのアルキル基で置換されてもよい。

本発明は、分子が小さく、強力かつ特異的に作用し、患者に投与した場合の生体蓄積が軽減されたＭＣ４−Ｒ拮抗薬を提供する。 本発明は、その実施態様の一つによれば、式ＶＡおよびＶＢで表される化合物を提供する。 さらに、本発明によって提供される化合物には式ＶＡおよびＶＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、およびそれらの溶媒和物が含まれる。 式ＶＡおよびＶＢで表される化合物は、下記の構造を有する。

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。

式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ ^３は、置換または非置換アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはシクロアルキルアミノ基から選択される。 式ＶＡおよびＶＢで表され、Ｒ ^３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。 一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、下記構造式で与えられるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、

^３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクロアルキルアミノ基から選択される）を提供する。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基； 置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基； またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^３は、置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択することができる。 例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基、および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６はそれぞれＨである。

式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環基を形成する。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または飽和ヘテロ環基、ピペラジニル基、ピペリジニル基などを形成する。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、置換または非置換ピペラジニル基を形成する。 いくつかの実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基から選択される少なくとも一つの基で置換されたピペラジニル基を形成する。 別の実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、少なくとも一つのカルボニル基で置換され、ピペラジニル基がピペラジノンであるようなピペラジニル基を形成し、そのピペラジノンは追加的に置換されてもよい。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^１'とＲ ^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成し、そのピペラジノンは追加的に置換されてもよい。

^１'とＲ

^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成する。

^１'とＲ

^２'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成する。

^１'とＲ

^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、下記構造式で表されるピペラジノンを形成した化合物を提供する。

^１およびＲ

^２が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。 一般的に言って、このような化合物は、さらに血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値および大脳室内（ｉｃｖ）に対する効果の向上も考えられる。 式ＶＡおよびＶＢで表される化合物の中には、一部の患者に対して１６時間、３０ｍｐＫ（ｍｇ／ｋｇ）で摂食量（ＦＩ）の有意な低下も観察された。 Ｒ

^１'とＲ

^２'とが互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、特に遠位ＮＨ基の塩基性を低くしたピペラジンを形成した化合物は、生体蓄積性が低いという点で特に好適であることが明らかになった。 このような化合物の例は、上記の様々な実施例の中で明らかにされている。 式ＶＡおよびＶＢで表され、式中のＲ

^１'とＲ

^２'とが、互いに連結して、モノフルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、および／またはトリフルオロアルキル基で置換されたピペラジンまたはピペラジノン、たとえばアルキルピペラジノンを形成した化合物は、生体蓄積性が低く、かつ優れた効果を示す化合物のほんのく一部の例である。

式ＶＡおよびＶＢで表される化合物において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は置換または非置換多環シクロアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３'は、下記構造式ＩＩＩで表される置換または非置換多環シクロアルキル基である。

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。 、さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。

式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ ^３は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。 式ＶＩＡおよびＶＩＢで表され、かつＲ ^３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。 一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、下記構造式で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。

^３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクリルアミノ基から選択される）を提供する。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ

^３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基； 置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基； またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^３は、置換または非置換アリール基またはシクロアルキル基から選択することができる。 例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６はそれぞれＨである。

式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｚは下記構造式で表されるピペラジノンである。 ピペラジノンは追加的に置換されてもよい。

^３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明しているように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。 一般的に言って、このような化合物は、さらに血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値および大脳室内（ｉｃｖ）に対する効果の向上も考えられる。 式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物の中には、一部の患者に対して１６時間、３０ｍｐＫ（ｍｇ／ｋｇ）で摂食量（ＦＩ）の有意な低下も観察された。 式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物は、生体蓄積性が低いという点で特に好適であることが明らかになった。 このような化合物の例は、上記の様々な実施例の中で明らかにされている。

式ＶＩＡおよびＶＩＢで表される化合物において、Ｒ ^３'は、Ｈまたは、置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は置換または非置換多環シクロアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換多環シクロアルキル基であり、下記構造式ＶＩＩＩを有する。

本発明の一つの実施様態によれば、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物が提供される。 さらに、本発明によって提供される化合物には、式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物のプロドラッグ、製薬的に許容されるそれらの塩類、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの水和物、およびそれらの溶媒和物が含まれる。 式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物は下記構造を有する。

^１は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基、たとえば置換または非置換フェニルエチル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ

^１は、置換フェニルエチル基、たとえば４−置換フェニルエチル基、または２，４−二置換フェニルエチル基、たとえば４−ハロフェニルエチル基、２−ハロ−４−アルコキシフェニルエチル基、および２，４−ジハロフェニルエチル基である。 いくつかの実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、イントリルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、および（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−クロロ−４−メトキシフェニルエチル基、４−フルオロフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４−クロロ−２−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、または４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル基から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ

^１は、フェニルエチル基、２，４−ジクロロフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４−フェノキシフェニルエチル基、４−ブロモフェニルエチル基、４−メチルフェニルエチル基、４−クロロフェニルエチル基、４ーエチルフェニルエチル基、シクロヘキセニルエチル基、２−メトキシフェニルエチル基、２−クロロフェニルエチル基、２−フルオロフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、３−フルオロフェニルエチル基、チエニルエチル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基、２−クロロ−４−ヨードフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メチルフェニルエチル基、２−フルオロ−４−クロロフェニルエチル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニルエチル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルエチル基、２，４−ジフルオロフェニルエチル基、２，４−ジメチルフェニルエチル基、２，４−ジメトキシフェニルエチル基、（２−ピリジル）エチル基、（３−ピリジル）エチル基、（４−ピリジル）エチル基、（ピリジル）（ヒドロキシメチル）エチル基、（フェニル）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヒドロキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（アリールアルコキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロアリールオキシメチル）エチル基、置換および非置換（ヘテロアリール）（ヘテロシクリルオキシメチル）エチル基から選択される。

式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ ^３は、Ｈまたは、置換または非置換アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アミノシクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルキル基から選択される。 式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表され、Ｒ ^３が、たとえば上記の意味を有する化合物は、これらの化合物を投与した被験者の血漿のｔ１／２値が低いことが証明するように、生体蓄積性が低いことが明らかにされた。 一般的に言って、このような化合物は、血漿のＣｍａｘ値の改善が見られるばかりでなく、脳のＣｍａｘ値の改善も考えられる。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３は、置換または非置換ヘテロシクリル基または置換または非置換ヘテロアリール基から選択される。 別の実施例において、Ｒ ^３は置換または非置換ピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キヌクリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、またはピリダジニル基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３は、下記構造式で表されるヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択され、これらの基は追加的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。

^３は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基またはシクリルアミノ基から選択される）。 たとえば、いくつかの実施例において、Ｒ

^３は、たとえば置換または非置換シクロプロピル基； 置換または非置換ピペラジニルアルキル基、たとえばピペラジニルメチル基またはＮ−メチルピペラジニルメチル基； またはピペリジニルアルキル基、たとえばピペリジニルメチル基またはピペリジニルエチル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^３は、置換または非置換アリール基、シクロアルキル基、またはアミノシクロアルキル基から選択することができる。 例として、たとえば下記構造式で表される化合物を挙げることができ、これらの化合物は追加的に置換されてもよい。

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ基、ＮＨ２基、ＣＮ基、ＮＯ２基および置換および非置換アルコキシ基およびアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６はそれぞれＨである。

式ＶＩＩＡおよび式ＶＩＩＢの化合物において、Ｙは下記構造式

^１'は、置換または非置換アルキル基から選択され； Ｒ

^２' 、Ｒ

^４' 、Ｒ

^５'は、それぞれ独立してＨまたは、置換または非置換アルキル基から選択され； Ｒ

^６'は、置換または非置換アルキル基から選択されるか； またはＲ

^５'とＲ

^６'とは互いに連結し、両者が結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成し； Ｒ

^７'はＣＮ基、または置換または非置換アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択される。

いくつかの実施例において、Ｙは下記構造式で表される基から選択される。

式ＶＩＩＡおよびＶＩＩＢで表される化合物において、Ｒ ^３'は、Ｈまたは、置換または非置換アリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロアルキル基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換シクロヘキシル基、２−アルキルシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、３−アルキルシクロヘキシル基、４−アルキルシクロヘキシル基、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２，４−ジアミノシクロヘキシル基、３，４−ジアミノシクロヘキシル基、２，５−ジアミノシクロヘキシル基、２，６−ジアミノシクロヘキシル基、２，２−ジアミノシクロヘキシル基、２−アルコキシシクロヘキシル基、３−アルコキシシクロヘキシル基、４−アルコキシシクロヘキシル基、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、２，２−ジアルコキシクロヘキシル基、２−アルキルチオシクロヘキシル基、３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、フルオロシクロアルキル基、フルオロアルキルシクロアルキル基、トリフルオロメチルシクロアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロオクチル基、２−アリールシクロヘキシル基、２−フェニルシクロヘキシル基、２−アリールアルキルシクロヘキシル基、２−ベンジルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、アダマンチル基、イソカンフェニル基、カレニル基、７，７−ジアルキルノルボニル基、ボルニル基、ノルボニル基、およびデカリニル基からなる群から選択される。 さらに別の実施例において、Ｒ ^３'は、置換および非置換シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基、２，３−ジメチルシクロヘキシル基、２，４−ジメチルシクロヘキシル基、２，５−ジメチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、３，４−ジメチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基、７，７−ジメチルノルボニル基、４−イソプロピルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘプチル基、２−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル基、４−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−メチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、２−フルオロメチルシクロヘキシル基、トリフルオロメチル（多環シクロアルキル）基、フルオロメチル（多環シクロアルキル）基、およびフルオロ（多環シクロアルキル）基からなる群から選択される。 いくつかの実施例において、Ｒ ^３'は置換または非置換多環シクロアルキル基である。 いくつかのそのような実施例において、Ｒ ^３'は、置換または非置換多環シクロアルキル基であり、下記構造式ＶＩＩＩを有する。

さらに、本発明には、化合物の互変異性体、プロドラッグ、化合物または互変異性体の薬物的に許容される塩類、それらの立体異性体、水和物および溶媒和物が含まれる。

本発明の一つ以上の化合物を処方薬または薬剤に配合することができる。 そのような組成物には、本発明の少なくとも一つの化合物と製薬的に許容される担体とを含む。 従って、本発明の化合物は、ＭＣ４−Ｒが関係する病気、たとえば肥満症、ＩＩ型糖尿病、勃起障害多嚢胞性卵細胞疾患、およびＸ症候群などの処置に使用する薬剤および処方薬を調製するために使用することができる。 いくつかの実施例において、ＭＣ４−Ｒが関係する病気は肥満症またはＩＩ型糖尿病である。

ＭＣ４−Ｒが関係する病気を処置する方法として、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物を投与することである。 いくつかのそのような実施例において、本発明の化合物は、患者の組織、たとえば脳または血漿に対して低い生体蓄積性を示す。 本発明の化合物および組成物の投与は、本明細書に記載するような様々な方法によって行うことができる。 一つの実施例において、化合物または組成物は鼻内に投与される。 いくつかのそのような実施例において、化合物または組成物はの鼻内を通じてヒトに投与される。

本発明の化合物は、一つ以上の立体異性体として存在することも可能である。 立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロープ異性体、および幾何異性体などが含まれる。 いくつかの異性体において、一つの立体異性体が別の異性体より、あるいは別の異性体と分離した場合に、活性が高いか、あるいは有益な効果を発揮する場合もあろうし、活性が高くかつ有益な効果を発揮する場合もあろう。 しかし前記異性体を分離すること、および／または選択的に前記異性体を調製することは、通常の当業者にとってはよく知られたことである。 従って、本発明で言う「立体異性体」という用語は、必然的に立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性体を含む。

本発明は、多様な障害を処置したり緩和するために、本発明の一つ以上の化合物、薬学的に受容可能な塩またはそれらの互変異性体と、製薬的に許容される担体、賦形剤、バインダー、希釈剤、またはその他の添加物とを混合して調製する組成物も想定している。 そのような障害の例としては、たとえば肥満症、勃起障害、心臓血管障害、神経系の損傷または障害、炎症、発熱、認知症、性行動障害などが含まれる。 さらに、治療的に有効な用量とは、本発明の一つ以上の化合物によって障害の症候を改善するに必要な量を意味する。 本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた方法、たとえば通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または混練（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）工程によって製造することができる。 組成物は、たとえば顆粒、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射液、乳剤、エキス、懸濁液または溶液の形が可能である。 本組成物は、さまざまな経路による投与、たとえば、経口投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与のほか、鞘内、静脈内、筋内、腹腔内、鼻腔内、眼球内、または脳室内注射などに対して製剤化することができる。 本組成物の化合物は、持続的に放出する製剤として、全身よりむしろ局所的に注射投与することもできる。 以下に剤形を例示するが、これによって本発明の範囲を制限するものではない。

口、頬および舌下投与の場合、固体剤形にとしては、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、ゲルキャップ、およびキャップレットが許容可能である。 これらの剤形は、たとえば本発明の一つ以上の化合物、または薬学的に受容可能な塩、またはそれらの互変異性体と、少なくとも一つの添加物または賦形剤、たとえばデンプン、その他の添加物を混合して調製することができる。 好適な添加物または賦形剤の例を挙げれば、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポオリビニルピロリドンなどである。 経口剤形には、投与しやすくするため、任意選択的にその他の成分、たとえば不活性な希釈剤、または潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、または保存剤、たとえばパラベンまたはソルビン酸、または抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、トコフェロール、またはシステイン、崩壊剤、バインダー、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、フレーバーまたは香料を添加することができる。 さらに、識別のために染料または顔料を添加してもよい。 さらに、錠剤およびピルを適当な公知の被覆剤で処理してもよい。

経口投与する液体剤形には、製薬的に許容される乳液、シロップ、エキス、懸濁液、スラリー、および溶液が可能であり、それらには不活性な希釈剤、たとえば水を含んでもよい。 製剤は、滅菌した液体、たとえば油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを使って懸濁液または溶液の形で調製することができる。 経口または腹腔投与するには、製薬的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加することができる。

上で述べたように、懸濁液に油を含むことができる。 そのような油として落花生油、ごま油、綿実油、コーン油およびオリーブ油を挙げることができる。 懸濁液製剤には脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドを含むことができる。 懸濁液製剤にはアルコール、たとえば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、およびプロピレングリコールを含むことができる。 懸濁液製剤にエーテル、たとえばポリ（エチレングリコール）など、石油系炭化水素、たとえば鉱油およびワセリンを使用することもできる。

鼻腔内投与（たとえば、脳へ化合物を輸送するため）するか、吸入によって投与（たとえば、肺を通して化合物を輸送するため）する場合、医薬製剤は適当な溶媒および、任意選択的に他の化合物、たとえば安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含む溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルとすることができる。 鼻腔投与製剤の例および投与法は、ＷＯ第０１／４１７８２号、ＷＯ第００／３３８１３号、ＷＯ第９１／９７９４７号、米国特許第６，１８０，６０３号、および米国特許第５，６２４，８９８号に記載されている。 エアロゾル製剤の噴射剤としては、圧縮した空気、窒素、二酸化炭素、または低沸点溶媒をベースとする炭化水素などを挙げることができる。 本発明の化合物は、噴霧装置などからエアロゾルスプレーの形で輸送すると便利である。

注射用剤形には一般的に水性懸濁液か油性懸濁液が含まれ、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して調製することができる。 注射液は、溶液相か懸濁相の形をとり、溶媒か希釈剤を使って調製される。 許容される溶媒または媒質の例としては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水などを挙げることができる。 別の例として、無菌の油を溶媒または懸濁液として使用することも可能である。 使用する油または脂肪酸は非揮発性であることが好ましく、天然油または合成油、脂肪酸、モノ、ジ、またはトリグリセリドを挙げることができる。

注射用製剤は、上で述べた適当な溶液で注射液とすることが可能な粉末製剤とすることが考えられる。 粉末製剤の例としては、凍結乾燥による粉末、回転式蒸発器で調製した粉末、スプレードライヤーで乾燥した粉末、アモルファスな粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。 注射用製剤には、任意選択的に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含むことができる。 化合物は腹腔内投与用注射剤、たとえばボーラス注射剤または連続注入液用製剤とすることができる。 注射用単位剤形は、アンプル入りとするか、多用量容器入りとすることができる。

直腸投与用製剤は、化合物を小腸、Ｓ字結腸曲および／または直腸に放出させるため、坐薬、軟膏、浣腸、錠剤、またはクリームとすることができる。 直腸用坐薬は、本発明の一つ以上の化合物、または薬学的に受容可能な塩、または化合物の互変異性体と、通常の保管温度では固体状態で存在し、体内、たとえば直腸内の薬物を放出するために適する温度で液状を呈する製薬的に許容される媒質、たとえば、ココアバターまたはプロピレングリコールとを混合して調製される。 軟質ゼラチンタイプの製剤や坐薬の調製には油を使用することもできる。 懸濁液製剤の調製には水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液を使用することができ、製剤には、懸濁剤、たとえばペクチン、カルボマーメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシセルロースのほか、緩衝剤および保存剤を添加することもできる。

以上述べてきた代表的な剤形以外にも、製薬的に許容される賦形剤および担体が当業者に広く知られており、それらのものも本発明に含められる。 そのような賦形剤および担体は、たとえば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ． 、ニュージャージー州（１９９１）に記載されている。 この文献を、参照してここに組み込む。

本発明の製剤は、以下で説明するように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および持続的放出型に設計することができる。 従って、医薬製剤を放出制御型または徐放型に調製することも可能である。

本発明の組成物は、たとえばミセルもしくリポソーム、またはその他のカプセル化した形を含むこともできるし、保存および／または輸送効果の時間を延長するために放出時間を長くした形で投与することもできる。 それゆえ、医薬製剤をペレットまたは円筒状に成形したり、デポー注射剤として筋内または皮下に埋め込んだり、ステントとして留置することが考えられる。 このようなインプラントには公知の不活性材料、たとえばシリコーンおよび生分解性ポリマーが使用できる。

治療有効量とは症候の改善がもたらされる化合物の量を指す。 具体的な用量は病気の状態、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、患者の食事、投与間隔、投与経路、排泄速度、および薬物の組み合わせに応じて調節することができる。 有効量を含む上記剤形は、いずれであっても問題なく日常的試験の範囲内にあるため、本発明の範囲内にあって問題ない。 治療的有効量は、投与経路と剤形とによって変動する可能性がある。 本発明の好ましい化合物は治療指数が高い製剤である。 治療指数とは、毒性効果と治療効果との用量比であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。 ＬＤ５０は、母集団の５０％に対して致死的な量であり、ＥＤ５０は、母集団の５０％に対して治療的に有効な量である。 ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または試験動物を使用する標準的薬物試験法によって決定される。

本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物におけるＭＣ４−Ｒの活性を高める方法も提供する。 方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を前記哺乳動物またはヒト以外の動物に投与することを含む。 本発明の化合物の有効量には、ＭＣ４−Ｒを活性化する化合物の量が含まれる。 その量は、Ｇタンパク質結合受容体の活性化を通して、生化学的経路にある検出シグナルの変換を、たとえば対照モデルと比べたｃＡＭＰレベルの上昇の測定によって検出する、たとえば実施例に記載するアッセーか、または当業者に知られている他のいずれのアッセーによっても検出可能である。 従って、「活性化する」という表現は化合物が検出可能なシグナルの引き金を引く能力を意味する。 有効量は、ＭＣ４−Ｒを活性化することで処置が可能なＭＣ４−Ｒ障害の症候を軽減する量も含む。

提供される方法によって処置することが可能なＭＣ４−Ｒ障害、またはＭＣ４−Ｒが関係する病気には、ＭＣ４−Ｒの関与が示唆されているか、あるいは障害または病気がある状態で働いていない生化学的経路がＭＣ４−Ｒの阻害によって活性化される、何らかの生物学的障害または病気が含まれる。 そのような病気の例は、肥満症、勃起障害、心臓血管障害、神経系の損傷または障害、炎症、発熱、認知症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵細胞病、Ｘ症候群、肥満症および糖尿病による合併症、および性行動障害である。 好ましい実施例において、本発明は化合物、組成物、およびエネルギー摂取量と体重の減量、血清インスリンおよびブドウ糖のレベルの引き下げ、インスリン抵抗の緩和、および血清中の遊離脂肪酸レベルの引き下げに有効な方法を提供する。 従って、本発明は、特に肥満症またはＩＩ型糖尿病が関係するこれらの障害または病気の処置に有効である。

従って、本発明で使用される「処置する」という表現は、障害または病気が関係する症候の軽減、またはこれらの症候がさらに進行したり悪化するのを止めること、または病気または障害の防止または予防を意味する。 たとえば、肥満症に関して言えば、体重の減少または食事量もしくはエネルギー摂取量の減少が測定されれば、症候の緩和または病気の進行阻止として、これを処置の成功の中に入れることができよう。 同様に、たとえば高インスリン血症または高血糖症患者における血清中ブドウ糖またはインスリンの低下が測定されれば、症候の緩和または病気の進行阻止として、これをＩ型およびＩＩ型糖尿病の処置の成功に入れることができよう。

スキーム１ａは、各種グアニジニル置換キナゾリノン化合物の合成に使用される一般的合成経路を図解したものである。 スキーム１ａに示すように、ニトロおよびアミノキナゾリノン化合物、たとえば（ｄ）および（ｅ）は、アミノ官能基を、たとえば化合物（ｆ）が有するイソシアネート官能基に変換することにより、容易に過度なグアニジニルキナゾリノンに変換することができよう。 それは、アミノ基にチオホスゲンを反応させることによって行うことができる。 次に、イソチオシアネート化合物、たとえば（ｆ）は、適当なアミン、たとえば（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェイルアミンと反応させることにより、容易にチオ尿素、たとえば化合物（ｇ）に変換することができる。 目的とするグアニジニルアミン、たとえば化合物（ｈ）は、チオ尿素と化合物、たとえば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを反応させ、それから適当なアミン、たとえばｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンまたは（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピペラジンなどを反応させて調製することができる。 各種のフッ素置換化合物は、スキーム１ａに示す合成戦略に従い、適当な４−ニトロアントラニル酸置換誘導体を使って調製することができる。 他の化合物は４−ニトロアントラニル酸の代わりに５−ニトロアントラニル酸を使って調製することができる。

^１ 、Ｒ

^３ 、Ｚ

^１ 、Ｚ

^２ 、Ｚ

^３ 、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６は、構造式ＩＡで表される化合物に関する上記定義のいずれかを有し、Ｙ

^１はＮＯ２基、保護されたアミノ基、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、−ＮＣＳ基、およびＮ３基からなる群から選択される。 方法のいくつかの実施例において、Ｒ

^１は、置換または非置換アリールアルキル基である。 方法のいくつかの実施例において、Ｒ

^３はＨである。 方法のいくつかの実施例において、Ｙ

^１はＦ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。 方法のいくつかの実施例において、Ｒ

^１は置換または非置換アリールアルキル基であり、Ｒ

^３はＨであり、そしてＹ

^１は、Ｆ、ＮＯ

_２基、またはＮ３基から選択される。 いくつかのそのような実施例において、Ｚ

^１ 、Ｚ

^２ 、Ｚ

^３はそれぞれ炭素原子であり、Ｒ

^４ 、Ｒ

^５ 、およびＲ

^６はそれぞれＨである。 スキーム１ａおよび本明細書に記載する方法に示すように、構造式ＩＸＡで表される化合物は容易に構造式ＩＡで表される化合物に変換することができる。 典型的には、手順１ａに記載するように、構造式ＩＡで表される化合物に第一のアミンを反応させ、それから第二のアミンを反応させる。 アミンには、構造式ＩＡで表される化合物のＲ

^１' 、Ｒ

^２' 、およびＲ

^３'によって定義されるアミンのうちのいずれでも使用できる。 この手順は汎用性が高いため、式ＩＡで表される広範な化合物（式中、Ｗは式ＩＸＡで表される化合物（式中、Ｙ

^１は−ＮＣＳ基）から調製されるグアニジン基である）を調製することができる。 式ＩＡで表される化合物（式中、Ｙ

^１はＮ３基）から式ＩＸＡで表される化合物を調製するために使用されるかもしれない別の手順をスキーム１ｂ（式ＩＡで表される化合物のＲ

^１' 、Ｒ

^２' 、およびＲ

^３'基のいずれであれ、それを有する含窒素化合物が使用されるかもしれない）に示す。

^３を有する求電子的な炭素、たとえばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルエステルなど、オルトギ酸トリアルキル（Ｒ

^３はＨ）； Ｇｏｌｄ試薬、置換または非置換ハロゲン化アルカノイル； 酸ハロゲン化物を形成する反応剤、たとえば塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、各種ハロゲン化リンなど（たとえば、式Ｒ

^３ ＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸とＰＯＣｌ３との組み合わせ）の存在下における置換または非置換アルカン酸； 塩化ベンゾイルまたは類似のヘテロアリール酸塩化物； または置換または非置換安息香酸または類似のヘテロアリールカルボン酸化合物と、塩化物を形成する反応剤の組み合わせを反応させて環化することを含む。 この反応は式ＩＸＡで表される化合物を提供する。 式ＩＸＢで表される化合物は下記構造式を有する。

^１ −ＮＨ２で表されるアミンとを反応させて、構造式ＩＸＢで表される化合物を作ることを含む（Ｒ

^１は、構造式ＩＸＡおよびＩＸＢで表される化合物の意味のいずれをも有し、構造式ＩＸＣで表される化合物の構造変数は、構造式ＩＸＡおよびＩＸＢで表される化合物の定義の意味を持ち、Ｙ

^２はヒドロキシル基か、それと等価な基である）。 式ＩＸＣで表される化合物は下記の構造を有する。

^３ −ＮＨ２で表されるアミンおよびＲ

^３基を有する求電子炭素、たとえば式Ｒ

^１ −ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸との反応を含む。 また、構造式ＩＡで表される化合物は、スキーム２ｂの手順に従い、構造式ＩＸＣで表される化合物と式Ｒ

^１ −Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ

^３で表されるアミドとを、ＰＯＣｌ３または類似化合物の存在下に反応させて調製することもできる。

構造式ＩＸＡで表される化合物の類似体を合成する方法６の記載と同様にして、式ＩＥで表される化合物は、構造式ＩＸＢ（Ｙ ^１はＮＯ２基である）で表される化合物にＮａＮＯ２と反応させ、つづいて化合物（式中、Ｙ ^１は−Ｎ３基か−ＮＣＳ基である）から式ＩＥで表される化合物に変換することにより調製することができる。

構造式ＩＢで表される化合物は、実施例２の工程２の記載に従い、式ＩＸＢで表される化合物にホスゲンまたはその等価体を反応させ、それから標準的手順により、Ｎ３または−ＮＣＳを経てグアニジン化合物に変換することにより合成することができる。 最後に、構造式ＩＤで表される化合物は、方法７に記載する手順（工程１および２）により、構造式ＩＤで表される化合物に関する上記構造変数を持つフラグメントを使って調製することができる。

上で触れたように、本発明は、構造式ＩＣで表される化合物、およびそれらの塩類Ｎおよび中間体化合物の合成法も提供する。 たとえば、構造式ＸＡ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^３ 、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は構造式ＩＣで表される化合物および構造式ＩＣで表される化合物の実施例に関する上記構造変数の意味のいずれをも有し、Ｙ ^１はＮＯ２基、保護されたアミノ基、ハロゲン、たとえばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ、−ＮＣＳ基、およびＮ３基から選択される）を有する化合物の合成法が提供される。 この方法のいくつかの実施例において、Ｒ ^１は置換または非置換アリールアルキル基である。 この方法のいくつかの実施例においてＲ ^３はＨである。 この方法のいくつかの実施例において、Ｙ ^１は、Ｆ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。 この方法のいくつかの実施例において、Ｒ ^１は置換または非置換アリールアルキル基、Ｒ ^３はＨ、そしてＹ ^１は、Ｆ、ＮＯ２基、またはＮ３基から選択される。 いくつかの実施例において、Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、およびＺ ^３はそれぞれ炭素原子であり、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、およびＲ ^６は、それぞれＨである。 スキーム１ａおよび本明細書に記載する手順が示すように、構造式ＸＡで表される化合物は、容易に、構造式ＩＣで表される化合物に変換されよう。 典型的には、手順１ａに記載するように、構造式ＸＡ（Ｙ ^１は−ＮＣＳである）で表される化合物に第一のアミンを反応させ、それから第二のアミンを反応させる。 構造式ＩＣで表される化合物のＲ ^１' 、Ｒ ^２' 、およびＲ ^３'によって定義されるアミンであれば、いずれも使用が可能である。 この手順は汎用性が高いため、式ＩＣで表される広範な化合物（式中、Ｗは式ＸＡで表される化合物（式中、Ｙ ^１は−ＮＣＳ基）から調製されるグアニジン基である）を調製することができる。 式ＸＡで表される化合物（式中、Ｙ ^１はＮ３基）から式ＩＣで表される化合物を調製するために使用されるかもしれない別の手順をスキーム１ｂ（式ＩＣで表される化合物のＲ ^１' 、Ｒ ^２' 、およびＲ ^３'基のいずれであれ、それを有する含窒素化合物が使用されるかもしれない）に示す。

^３を有する求電子的な炭素、たとえばオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルエステルなど、オルトギ酸トリアルキル（Ｒ

^３はＨ）； Ｇｏｌｄ試薬、置換または非置換ハロゲン化アルカノイル； 酸ハロゲン化物を形成する反応剤、たとえば塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、各種ハロゲン化リンなど（たとえば、式Ｒ

^３ ＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸とＰＯＣｌ３との組み合わせ）の存在下における置換または非置換アルカン酸； 塩化ベンゾイルまたは類似のヘテロアリール酸塩化物； または置換または非置換安息香酸または類似のヘテロアリールカルボン酸化合物と、塩化物を形成する反応剤の組み合わせを反応させて環化することを含む。 この反応は式ＸＡで表される化合物を提供する。 式ＸＢで表される化合物は下記構造式を有する。

^１ −ＮＨ２で表されるアミンとを反応させて、構造式ＸＢで表される化合物を作ることを含む（Ｒ

^１は、構造式ＸＡおよびＸＢで表される化合物の意味のいずれをも有し、構造式ＸＣで表される化合物の構造変数は、構造式ＸＡおよびＸＢで表される化合物の定義の意味を持ち、Ｙ

^２はヒドロキシル基か、それと等価な基である）。 式ＸＣで表される化合物は下記の構造を有する。

^１ −ＮＨ２で表されるアミンおよびＲ

^３基を有する求電子炭素、たとえば式Ｒ

^３ −ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸との反応を含む。 また、構造式ＩＣで表される化合物は、スキーム２ｂに示す手順と類似の手順に従い、構造式ＩＣで表される化合物と式Ｒ

^１ −Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ

^３で表されるアミドとを、ＰＯＣｌ３または類似化合物の存在下に反応させて調製することもできる。

ここまでは、本発明を包括的に説明してきたが、図解的に挙げた以下の実施例を参照することによって、さらに容易に本発明を理解することができよう。 ここに挙げた実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例を通して使用される略号および用語は以下の通りである：
Ｂｏｃ： ｔ−ブチルカルバメート保護基Ｃｅｌｉｔｅ ^Ｒ ： ケイ藻土濾過助剤ＤＡＳＴ： （ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリドＤＣＭ： ジクロロメタンＤＩＢＡＬ： 水素化ジイソプチルアルミニウムＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシドＥＤＣｌ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチルＥｔＯＨ： エタノールＧｏｌｄ 試薬：（ジメチルアミノメチレンアミノメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドＨＯＢｔ： ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＰＬＣ： 高性能液体クロマトグラフィＨＣｌ： 塩酸ＨＢＴＵ： Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートＫＯＨ： 水酸化カリウムＬＣ： 液体クロマトグラフィＭＳ： 質量分析ＭｅＯＨ： メタノールｍＬ： ミリリットルＮＭＯ： モルホリン−Ｎ−オキシドＮＭＰ： １−メチル−２−ピロリジノンＮＭＲ： 核磁気共鳴分析法ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸ＴＨＦ： テトラヒドロフラン （６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１当量）およびＮ−ベンジルグリシンメチルエステル（１当量）をジクロロメタンに溶かした溶液を攪拌しながら、ＴＥＡ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を加え、それからＥＤＣｌ（１当量）を加えた。 溶液を窒素の雰囲気下に室温で４８時間攪拌を続けた。 反応混合物を１０％ＨＣｌで希釈し、有機相を分離し、それからＭｇＳＯ４で乾燥した。 粗生成物をシリカによるクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、目的生成物（１）を透明油状物として得た（７５％）。

（工程２： ［ベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノ］酢酸メチルエステル（２）の合成）
攪拌しながらＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２当量）にジペプチド（１）のＴＨＦ溶液を滴下した。 それから反応混合物を室温に２４時間維持し、その後塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。 粗生成物をシリカによるクロマトグラフィにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して目的物（２）を透明油状物として得た（４０％）。

（工程３： １−ベンジル−５−（Ｓ）−メチル−３−オキソピペラジン（３）の合成）
エステル（２）をＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２の５０：５０溶液中で１時間攪拌した。 つづいて、溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに再溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。 それから、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して目的化合物を白色固体として得た（８７％）。

（工程４： ６−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン（４））
３のジクロロエタン溶液に室温でクロロギ酸クロロエチル３当量およびＨｕｎｉｇ塩基（３当量）を加えた。 溶液を一晩攪拌し、それから反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）で展開した。 単離した中間体カーバメートをメタノールに溶かし、２時間還流した。 メタノールを除去し、目的ピペラジン−２−オン（４）を灰色を帯びた白色固体（最適化した収率ではないが、２工程で約６０％であった）を得た。 本発明の６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン化合物を、次に述べる方法に従い、チオ尿素中間体のカルボジイミドへのＥＤＣ活性化と、それにつづく６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとのカップリングによって合成した。

（６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン＝グアニジン化合物の合成）
ここに記載する方法に従い、チオ尿素中間体のＥＤＣ活性化によるカルボジイミドの生成と、それに続く６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オンとのカップリングによって、本発明の６（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン＝グアニジン化合物を調製した。

（２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）

セリンメチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解した溶液に、攪拌しながらベンズアルデヒド（１当量）を加え、それから無水ＭｇＳＯ４ ２ｇを加えた。 混合物をシールしたフラスコ中、室温で２０時間攪拌し、それから固体を濾過して除き、濾液を蒸発させた。 残留物をメタノール（５０ｍＬ）に再溶解し、ホウ水素化ナトリウム（１当量）を注意しながら加えた。 混合物を３０分間攪拌したのち、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥した。 標題目的物を黄色油状物として得た。 粗製品のまま使用した。 ベンズアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを使用し、同様にして、Ｎ−４−メトキシベンジルセリンメチルエステルを合成した。

（工程２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロアセチルセリンメチルエステルの合成）
工程１の記載にしたがって粗製ベンジルアミノ酸およびトリエチルアミン（１当量）を塩化メチレンに溶かした氷冷溶液に、塩化クロロアセチル（１当量）を滴下した。 １時間反応させたのち、反応混合物を１０％塩酸で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィにかけ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ＝０．３）で展開し、標題目的物を無色油状物として得た（６７％）。

（工程３ ジ−Ｎ−ベンジルシクロセリングリシンの合成）
工程２で調製した塩化物をアセトニトリルに溶解し、ベンジルアミン（３等量）を加えた。 溶液を２０時間還流した。 この間に固体がフラスコ中に生成した。 反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。 残留物を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。 粗生成物をシリカゲル層に通し（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）、白色固体を得た（８０％）。 ｐ−メトキシベンジルアミンおよび出発物質のｐ−メトキシベンジル誘導体を使用し、同様にしてジ−Ｎ−４−メトキシベンジルシクロセリングリシンを調製した。

（工程４ １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノールの合成）
Ｎ２雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（１０当量）と無水ＴＨＦの氷冷混合物に、工程３で合成した環状ジペプチドのＴＨＦ溶液を滴下した。 生成した灰色混合物を１６時間加熱還流した。 反応混合物をＨ２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ（１：１：３）で注意深く分解し、生成した白色混合物を、セライトの層を通して濾過した。 濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して目的生成物を無色油状物として得た（９３％）。

（工程５ １，４−ジベンジル−２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
Ｎ２雰囲気下、塩化メチレンにＤＡＳＴ（２当量）を溶解した氷冷溶液に、工程４で調製したアルコールの塩化メチレン溶液を滴下した。 黄色溶液を室温で２０時間攪拌した。 反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィにかけ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開し、標題目的化合物を黄色油状物として得た（４０％）。

（工程６ ２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンの合成）
工程５で合成した１，４−ジベンジルフルオロメチルピペラジンをジクロロエタンに溶解し、クロロギ酸α−クロロエチル（３当量）を添加した。 生成した溶液を１６時間加熱還流した。 反応混合物を直接シリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィにかけ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開した。 中間体ジカーバメートを透明油状物として単離した。 得られた中間体ジカーバメート油状物をメタノールに溶解し、２時間加熱還流した。 つづいて、溶媒を完全に除去し、保護基を除去した目的ピペラジンを白色固体として得た（２工程を通じて９０％）。

（１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンカルボキサルデヒド １，４−−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンの合成）
乾燥フラスコ中、塩化メチレンにオキサリルクロリド（２．０Ｍ、１．２当量）を溶かし、−７８℃に冷却した溶液に、窒素ガスを流しながらＤＭＳＯ（２．４当量）を滴下した。 １５分間攪拌したのち、塩化メチレンに１，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル−２−（Ｒ）−ピペラジンメタノール（１当量）を滴下し、生成した溶液を１時間攪拌した。 ＴＥＡ（５当量）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。 濾過したのち、濾液を−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴを滴下する（１．２当量）。 生成した橙色溶液を１２時間攪拌した。 それから、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して有機層を分離し、シリカゲルによるクロマトグラフィにかけ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、目的とする標題ジフルオロ化合物を淡褐色油状物として得た（３３％）。 工程６の記載と同様、クロロギ酸α−クロロエチルを使ってジフルオリドを脱保護し、白色固体を得た（８５％）。

（２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物の合成）
本発明による２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンおよび２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジングアニジン化合物は、本明細書に記載の方法に従い、チオ尿素中間体のＥＤＣ活性化によってカルボジイミドを調製し、それから２−（Ｒ）−フルオロメチルピペラジンまたは２−（Ｒ）−ジフルオロメチルピペラジンとカップリングすることにより調製した。

（（６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

（工程２ ベンジル（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメートの合成）

（工程３ Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）グリシンメチルエステルの合成）

（工程４ （６Ｓ）−６−メチルピペラジン−２−オンの合成）

（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成）

（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ピロリジンジオール塩酸塩の合成）

（チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩の合成）

（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジノール・トリフルオロ酢酸塩の合成）

（３−メチルアゼチン−３−オール塩酸塩の合成）

（工程２ １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンの合成）

（ピペリジン−４−オン Ｏ−メチルオキシム塩酸塩の合成）

（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−プロリン＝エチルエステル塩酸塩の合成）

（工程２ Ｎ−３−アゼチジニルメタンスルホンアミドの合成）

（（４Ｅ）−３−メチル−４−ピペリジノン−Ｏ−メチルオキシムの合成））

（４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成）

（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミンの合成）

（Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＡ）

（Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］カルボジイミドの合成）
（カルボジイミドＢ）

（２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンの合成）

（工程２ ３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，２Ｈ）キナゾリンジオンの合成）

（工程３ ２−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−４（３Ｈ）キナゾリノンの合成）

（工程２ ３−アゼチジニルカルバミド酸１，１−ジメチルエチルの合成）

（工程３ ３−アミノ−Ｎ−｛３−｛２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル｝−Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−１−アゼチジンカルボキシミドアミド｝

（窒素結合Ｃ−２アナローグの一般合成法）
（工程１ ２−アミノアナローグの合成）

（工程２ ニトロ化合物からアニリンへの還元）

（工程３ アニリンからチオ尿素への変換）

（工程４ チオ尿素からグアニジンへの変換）

（アリールグアニジンの一般合成法）
特に断らない限り、カルボジイミド、たとえばカルボジイミドＡまたはカルボジイミドＢのＴＨＦ溶液と、約１．５当量の第一アミンまたは第二アミンとを室温で１０分間攪拌した。 （アミンが塩の形をしている場合は、そのアミンをできるだけ少量のメタノールに溶かし、２当量のトリエチルアミンを加えた）。 反応混合物を窒素気流中で濃縮したのち、メタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。

（Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−７−キナゾリニル）−Ｎ'−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−Ｎ”−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］グアニジン・トリフルオロ酢酸塩の合成）

（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）

_２ Ｏ（１当量）で処理した。 混合物を室温で一晩攪拌し、クロロホルムに溶解し、水で洗浄して固体を得た。 この固体を精製しないで使用した。

（工程２ ｃｉｓ−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−フルオロシクロヘキシル）カルボキサミドの合成）

（工程３ ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシルアミンの合成）

（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）

（工程２ ４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンの合成）

（手順１ ７−アジドキナゾリン−４−オンの６−フルオロアナローグの合成）

（工程２： ６，７−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

（工程３ ７−（アザジアゾムビニル）−６−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

化合物１の形成につづいて、下記合成法（合成手順１Ａ）に従って最終目的であるグアニジンキナゾリン類が生成した。

（手順１Ａ）
化合物（１）のＴＨＦ溶液にトリメチルホスフィン（１．５当量）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。 イミノホスホラン溶液に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−１−イル＝イソシアネート（１．６当量）を加えた。 溶液を一晩７０℃に加熱した。 カルボイミド溶液の半量を（６Ｓ，２Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）のＴＨＦ溶液を加えた。 ７０℃に２時間加熱したのち、残留物をＨＰＬＣで精製し、グアニジン生成物のＴＦＡ塩を得た。

上記と同じ合成経路により、２−フルオロ−４−メトキシ、２，４−ジフルオロおよび２，４−ジクロロの各アナローグを合成した。 上記経路によって合成した化合物群の一部は、実施例４２、４４および４５に記載されている。

（実施例１ （３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー７ーイル）−３，５−ジメチル−Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成）

（工程２ 化合物（ｄ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

（工程３ 化合物（ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

^Ｒの層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を得た。 生成物はそれ以上精製を行わないで次の反応に使用した。

（工程４ 化合物（ｆ）の合成：３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−イソチオシアナト−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）

（工程５ 化合物（ｇ）の合成：１−｛３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝−３−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）チオ尿素）

（工程６ 化合物（ｈ）の合成：（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンー７ーイル）−３，５−ジメチル−Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシミドアミド）

（構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべき置換基を有するピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＦ、およびＩＩＩＧで表される化合物が調製される。 次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。 加えて、当業者であれば、ピリジンにさらなる置換基を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、および／またはＲ ^６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。

（構造式ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、およびＩＩＩＥで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべきフッ素置換４−ニトロアントラニル酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、およびＩＩＩＥで表される化合物が調製される。 次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。 加えて、当業者であれば、フッ素置換４−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、および／またはＲ ^６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。

（構造式ＩＣで表される化合物の合成）
工程１に記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべきフッ素置換５−ニトロアントラニル酸を使用すれば、上記方法によって構造式ＩＣで表される化合物が調製される。 次に、工程２〜６を実行すれば最終生成物を得ることができる。 加えて、当業者であれば、フッ素置換５−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入すればさまざまな化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、および／またはＲ ^６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。

（実施例２ 化合物（ｃ）の合成：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン｝

（工程２ 化合物（ｄ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−７−ニトロ−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）

（工程３ 化合物（ｅ）の合成：７−アミノ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）

^Ｒの層を通して濾過し、減圧濃縮して生成物（（ｅ）：７−アミノ−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン）を得た。 生成物はそれ以上精製を行わないで次の反応に使用した。

（工程４ 化合物（ｆ）の合成：３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロキナゾリン−７−イソチオシアネート）

（工程５ 化合物（ｇ）の合成：７−（｛［（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）アミノ）チオキソメチル｝アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン］

（工程６ （ｈ）の合成：７−｛［１−（（５Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオン｝

（構造式ＩＶＡおよびＩＶＢで表される化合物の合成）
工程１ｂに記載する４−ニトロアントラニル酸（ｂ）の代わりに、それぞれしかるべき置換基を有するピリジン、ピラジン、またはピリミジン安息香酸を使用すれば、上記方法によって、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢで表される化合物が調製される。 次に、合成手順１Ａを実行すれば最終生成物を得ることができる。 加えて、当業者であれば、ピリジンにさらなる置換基を導入したものを使用すればさまざまな化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、および／またはＲ ^６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。

合成手順Ａによって化合物が調製される。 次に、合成手順１Ａを実行すれば最終生成物を得ることができる。 加えて、当業者であれば、フッ素置換４−ニトロアントラニル酸にさらなる置換を導入したものを使用すればさまざまな化合物（式中、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、および／またはＲ ^６は、本明細書に記載する基もいずれでもあり、たとえばフルオロ、クロロ、アルキル、およびアルカリールなどである）が生成することも理解できよう。

（実施例３ ７−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

（工程２ 化合物（ｃ）の合成：７−｛［１−（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］アミノ−３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン｝

（方法２ ２−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

（方法３ ３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチルピペラジニル）−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｂ）および３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−２−［イミノ（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（Ｃ）の合成）

（方法４ ３−［２−（２−フルオロ−４メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロ−２−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）は目的物の生成に一致した。 生成物は、本明細書に記載の合成手順により、実施例７８の化合物に変換した。

（方法５ ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）
（工程１ ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセタミド（１）の合成）

（工程２ ２−クロロメチル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２）の合成）

（工程３ ３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（３）の合成）

（工程３ａ ２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−７−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オンの合成）

（方法６ ３−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−７−ニトロベンゾ［ｄ］１，２，３−トリアジン−４−オンの合成）

（方法７ ６−アミノ−２−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキナゾリン−１−オンの合成）
（工程１）

（工程２）

^Ｒを通して濾過し、粗製ピリドンアミン（Ｄ）を得た。 化合物Ｄは、本明細書に記載の合成手順により、実施例１０３の化合物に変換した。 同様の化学操作によって最後の表に記載する実施例１０４の化合物を調製した。

後記するように、当業者であれば容易に理解でき、あるいは公知の合成法を使用して合成できる市販の出発物質から、本明細書に記載の方法によって次表に記載の化合物を調製した。 たとえば実施例１１の化合物は、スキーム１ａに記載の方法と対応するアミノインダノールを使って調製した。 スキーム１ａの一般合成法と、対応するアミノアルコールとを使って、ヒドロキシメチル置換アリールアルキル基を含む実施例１４および１８の化合物も調製した。 Ｎ−シアノ置換ピペラジン化合物実施例３６は、第一に、２，６−ｔｒａｎｓジメチルピペラジンをＢｏｃ基で保護し、第二に、モノＢｏｃ基保護化合物を臭化シアノゲン（２．５当量）およびＨｕｎｉｇ塩基（１．１当量）で処理し、第三に、得られたニトリルピペラジン化合物をシリカゲル上で精製し、第四に、精製した化合物を脱保護し、そして第五に、本明細書に記載の方法に従い、精製したニトリルｔｒａｎｓジメチルピペラジン化合物を反応させて調製した。 実施例７３および７６の化合物は、方法２の合成手順により、メタクリル酸の相当するアミドと酢酸とから合成した。

構造式ＩＢの化合物（Ｒ２はアルキル基）、たとえば実施例５９の化合物（Ｒ ^２はメチル基）は、本明細書の記載によって調製されるジオン（式中、Ｒ ^２はＨ）のアルキル化によって調製することができる。 たとえば、実施例５９の化合物は下記メチル化法を使って調製した（ＤＭＦ中、ジオンとヨウ化メチルおよび炭酸カリウム（１：２：２）とを６０℃で反応させてＮ−メチルニトロ化合物とし、さらにこれを、本明細書に記載する標準手順を使って実施例５９の化合物に変換した）。

（ＨＰＬＣ−方法Ａ 半極性法）

この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、１５％メタノールから１００％メタノールまで３．５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は１．５ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

（ＨＰＬＣ−方法Ｂ 半極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、１５％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は１ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

（ＨＰＬＣ−方法Ｃ 極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は１ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

（ＨＰＬＣ−方法Ｄ 極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで３．５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに０．５分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は１．５ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

（ＨＰＬＣ−方法Ｅ 極性法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、２％メタノールから１００％メタノールまで５分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は０．８ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

（ＨＰＬＣ−方法Ｆ 標準法）
この方法は、ＳｙｎｅｒｇｉＨｙｄｒｏ−ＲＰ（５０×２．０ｍｍ）カラム（粒径４μｍ）に試料３μＬを注入して行った。 溶出液の組成は、１０％メタノールから１００％メタノールまで３分間かけて変化させ、それから１００％メタノールに１分間維持した。 カラム温度は室温とし、流速は２．０ｍＬ／分に設定した。 水はギ酸を０．１体積％、メタノールを０．０７５体積％加えたものを使用した。 ＤＡＤスキャンは２２０〜４００ｎｍの波長範囲で行った。

試験化合物のＥＣ５０値を決定するため、ＭＣ４−Ｒ発現細胞を試験化合物で処理し、そして処理した細胞を溶解し、それからＡｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製ＲＰＡ−５５９ ｃＡＭＰシンチレーション・プロキシミティ・アッセー（ＳＰＡ）キットを使って、細胞間ｃＡＭＰを測定した。 試験化合物のＥＣ５０値は、Ｇｏｅｔｚらが報告した下記方法でも決定した（その報告の内容は、参照により、その全体を本明細書に記載したものとしてここに組み込む： Ｇｏｅｔｚ，Ａ．Ｇ．； Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｊ．Ｌ．； Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，Ｔ．Ｒ．； Ｉｇｎａｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｆａｃｉｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙｓ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，５，ｐｐ．３７７〜３８４（２０００））。 ヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒを発現するＣＨＯ−６ｘＣＲＥ−ｌｕｃ＋レポーター細胞株（ＧｅｎＢａｎｋのａｃｃｅｓｉｏｎ番号Ｘ６５６３４，ＬＯ６１５５，Ｓ７７４１５およびＵ０８３５３）およびＣＨＯホストレポーター遺伝子細胞株Ｔ２２５を、フラスコ中、完全培地で増殖させた。 アッセーを行う４８時間前に０．０５％トリプシン２ｍＬを加えて細胞を集め、完全培地で洗浄し、完全培地中の濃度４０００個細胞／ウェルで注入した。 アッセーの１６時間前に細胞から培地を分離し、無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２μＬ／ウェルで置換した。 アッセー時には、作動物質を１０μＬ体積添加し、プレートを細胞培養インキュベーターに入れ、３７℃で４時間培養した。 培地を吸引し、ＬｕｃＬｉｔｅ ^ＴＭと１ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むｄＰＢＳとの１：１混合物５０μＬを加えた。 プレートにシールをし、室温で１０分間暗所適応させ、それから、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ^ＴＭミクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、ウェル当たりのカウント時間３秒で、ルシフェラーゼ活性を測定した。 各受容体サブタイプに対して、ＮＤＰ−αＭＳＨをコントロールとする折りたたみ刺激百分率をＮＤＰ−αＭＳＨ濃度−応答曲線の形で表示した。 １×１０ ^−７ Ｍ ＮＤＰ−αＭＳＨで処理したウェル２個の平均値をコントロール値とした。

上記化合物は、上記に従って合成したものを上記アッセーの操作手順に従って試験した。 各実施例は約３より大きな−ｌｏｇＥＣ５０値を表示した。 そのため、例示した各化合物はそれ自体でも好ましく、グループとしても好ましい化合物である。 これらの化合物の命名には、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃから購入できるＡＣＤ Ｎａｍｅ バージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月４日）と、ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ． の商標名ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋ＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭとを使用した。 一部の出発物質は、ＩＵＰＡＣ命名法による標準名で命名した。 実施例として記載した化合物は、単に例示するためのものであり、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。

（エネルギー摂取、体重、高インスリン血、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒ作動物質の効果のＩｎ Ｖｉｖｏ試験）
エネルギー摂取、体重、高インスリン血、および血糖値に対するＭＣ４−Ｒ作動物質の効果を確認するためにＩｎ Ｖｉｖｏ試験が行われる。 すべての試験は、レプチンの欠乏によって、肥満症、インスリン耐性、および糖尿病を早期に発症する９〜１０週齢のｏｂ／ｏｂマウスのオスを使って行われる。 マウスは、試験開始前に１週間施設に入れて馴化させてから一頭ずつケージに入れて飼育される。 試験には、基剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）で処置したマウス（コントロール）と薬物で処置したマウスとが、必ず並列して使用される。 複数日試験では、マウス（１グループ８〜１５頭）の基礎体重、ブドウ糖、インスリン、血中脂質、およびエネルギー消費量をモニターしたのち、本発明のＭＣ４−Ｒ作動薬は、３ｍｇ／ｋｇが、４週間にわたって一日２回ずつ（９ａ．ｍ．および５ｐ．ｍ．）注射される。 体重と、食餌および水の摂取量とは、毎日モニターされる。 一晩飢餓状態にした動物のブドウ糖、インスリン、および脂質の飢餓レベルは、毎週１回、試験が終了するまで測定される。 試験終了時には、食餌を与えた動物を気密な部屋に入れてエネルギー消費量（休息代謝速度、、すなわちＯ２消費量およびＣＯ２発生量）がモニターされる。 Ｏ２消費量およびＣＯ２発生量は、Ｏｘｙｍａｘシステム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使って測定される。 経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ−糖尿病およびブドウ糖不耐性に対するルーチン検査法）は、試験終了時にマウスを一晩飢餓状態にして行われる。 血糖負荷試験および経口糖負荷試験は、ブドウ糖モニター（Ｌｉｆｅｓｃａｎから市販されているワンタッチタイプ）を使って測定される。 遊離脂肪酸は、非エステル化脂肪酸酵素試験法（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用して測定される。 血清中インスリン量はインムノアッセー法によって測定される（Ａｌｐｃｏ）。

（結果）
摂食量に対する本発明の化合物の効果は、４週間にわたってグラム数／マウス／日を測定して決定される。 食餌は毎朝モニターされる。 累積摂食量は試験中にマウスが消費した総グラム数を表す。 本発明の化合物で腹腔内投与したマウスで食餌量の有意な減少が立証される。

体重に対する本発明の化合物の効果は、４週間にわたってグラム数／マウスを測定して決定される。 マウスの体重は毎朝測定される。 本発明の化合物で腹腔内投与したマウスで体重の有意な減少が立証される。

血糖値に対する本発明の化合物の効果は、グルコースのｍｇ数／血液ｄＬで表示される血糖値を測定して決定される。 マウスを一晩飢餓状態にして、次の朝に血糖値を測定する。 基剤で処置したマウスは血糖値が上昇し、この血統のマウスで糖尿病が迅速に進行することと一致するのに対して、薬物で処置したマウスでは糖尿病の進行が大きく減速する。 本発明の化合物で腹腔内処置したマウスで、空腹時ブドウ糖値が有意に減少することが立証される。

経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中のブドウ糖値に対する本発明の化合物の効果は、一晩飢餓状態にしたマウスの血糖値を測定して決定される。 血糖値は、グルコースのｍｇ数／血液ｄＬで表示される。 経口投与したブドウ糖は、食餌と同様、速やかに血糖値を上げ、外部からのブドウ糖に対する応答は、身体がブドウ糖ホメオスタシスをどの程度うまく調節しているかを判断する指標となる。 基剤で処置したマウスのブドウ糖に対する応答が高く、糖尿病状態に一致するのに対して、薬物で処置したマウスではブドウ糖の分解が大幅に向上する。

遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に対する本発明の化合物の効果は、ＦＦＡ／Ｌのミリモル数を測定して決定される。 マウスを一晩飢餓状態にして次の朝に遊離脂肪酸量が測定される。 基剤で処置したマウスは、試験期間を通してＦＦＡレベルが上昇し、肥満状態と一致するのに対して、薬物で処置したマウスの糖尿病状態は劇的に低下する。

血清中インスリンレベルに対する本発明の化合物の効果は、一晩飢餓状態にしたｏｂ／ｏｂマウスに対して１ｍｇおよび３ｍｇ／ｋｇを腹腔内に単回投与して１時間後の血清中インスリンレベルを測定して決定される。 血清中インスリンレベルはインスリンのｎｇ数／血清ｍＬ数で表される。 薬物で処置されたマウスは、基剤で処置したマウスを基準にして、インスリンレベルの低下を示し、その大きさは用量に依存する。

（ｔ１／２、ＦＩ、バイオアベイラビリティ、ＣＩ、ＶＳＳおよび夜間有効性の決定）
構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＩＢで表される化合物の被験動物における効果を確認するため、Ｉｎ Ｖｉｖｏ試験を行った。 試験には、受け入れ時の体重が２０グラムのオスのＣＤ−１マウスを使用した。 ＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ溶液または懸濁液状態にした化合物３０ｍｇ／ｋｇを、強制的に口からマウスに投与した。 投与して１，２，４，８，および２４時間後に、血漿、脳、および肝臓の試料を採取した。 一つの時点でマウス１頭を使用した。 従って各試験化合物に対して全部で５頭のマウスを使用した。 試料を採取するに当たってはマウスをＣＯ２で安楽死させた。 血液試料は心臓に穿刺して採取し、氷とともに保存した。 脳および肝臓の試料は、出血後ただちに採取し、ドライアイスとともに保存した。 組織内半減期（ｔ１／２ｓ）を計算するため、組織内濃度−時間曲線の末期対数回帰直線の傾きの絶対値から末期速度定数ｋを推定した。 組織内半減期ｔ１． ／２はｌｎ（２）／ｋである。

これらの試験には、６〜９週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。 マウスは試験の少なくとも５日前には１頭ずつケージに入れた。 暗サイクル開始の２時間半前にはケージの上部から餌を取り去った。 暗サイクル開始の２時間前には、本発明の化合物または基剤を強制的に口からマウスに投与した。 あらかじめ重さを測った餌を暗サイクル開始直前に各マウスに与えた。 給餌から１６時間後と２４時間後に餌の重さをはかり、累積摂食量を求めた。 ＣＯ _２でマウスを安楽死させたあと、頸部脱臼させた。

次表は、経口投与後の血漿、脳、腎臓および肝臓におけるｔ１／２である。

（種々のキナゾリン化合物の組織半減期データ（ＰＯ））

本明細書に引用したすべての参照文献は、参照により、その全体を本明細書に記載したものとして組み込む。

本発明は、説明のために本明細書に記載された実施例に限定されるものでなく、そのあらゆるそうした形態が特許請求の範囲内に入るものとして包含されることは理解されよう。