本发明涉及一系列羟基嘌呤类化合物及其作为PDE2或TNFα抑制剂的应用，具体涉及式(Ι)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。

磷酸二酯酶(PDE)催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP,通过控制这两个重要的二级信号因子的分子内浓度调控各种生理反应.环化核苷酸cGMP和cAMP分子内的调控异常是导致许多疾病的原因,现在已经有多个药物通过抑制PDE活性来改善和治疗疾病,如PDE5抑制剂用于肺动脉高压,PDE4抑制剂用于银屑病引起的关节炎.目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一个大类,每一类又可以表达若干亚型,总共有超过100种PDE亚型.不同的亚型具有不同的结构,不同的组织分布,对环化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同,调控的生理功能也是千差万别.

PDE2磷酸二酯酶可以催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，同时cAMP活性受cGMP调控，对于细胞内的cGMP和cAMP功能平衡起关键作用。PDE2在人体组织中广泛表达，分布主要是心脏,中枢神经系统,肝脏,肾上腺,内皮细胞,和血小板等。PDE2参与调节各项生理活性,如中枢的学习、记忆和认知等过程，维持心脏,平滑肌和内皮细胞的基本节律,内皮细胞的通透性,调节炎症反应。PDE2基因敲初小鼠直接导致胚胎死亡。通过抑制PDE2活性可能用于各种中枢，心血管疾病，和控制炎症反应。

多种天然和合成的嘌呤类化合物的非选择性PDE抑制活性很早就被发现，如咖啡因，茶碱，己酮可可碱等。己酮可可碱(PDE2活性)临床上批准用于周边血管诸塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液粘度，提高红细胞变形，抑制血小板凝聚等。新型的高选择性PDE2抑制剂也有报道用于控制内皮细胞的分裂和血管再生，和改善中枢认知障碍。但总体新型的选择性PDE2抑制剂的开发和应用还非常有限，发现和应用新型PDE2抑制剂具有广阔的前景。

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是一种具有多种生物学活性的细胞因子，对多种疾病的发生、发展及转归具有重要影响。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞系产生，参与机体的免疫调节和细胞因子网络协调。正常情况下，TNF-α对免疫防御和免疫监督起着重要作用，但在某些情况下却有不良作用。研究显示，TNF-α过量表达可诱导促炎细胞因子如白介素1(interleukon-1，IL-1)、IL-6等的表达、增加内皮细胞通透性、上调粘附分子表达、激活中性白细胞和嗜酸细胞，并且诱导骨滑膜细胞和软骨细胞分泌急性期物质和组织降解酶等促进炎症的发生。这些病理反应在许多免疫介导的炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases，IMID)的发生发展中起着非常重要的作用，如风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、牛皮癣关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、炎症性肠炎(inflammatory bowel disease，IBD)、幼年型慢性关节炎(juvenile chronic  arthritis，JCA)以及脉管炎(vasculitis)等。研究表明，TNF-α是以上多种IMID的理想靶标，使用TNF-α拮抗药物(TNF-αinhibitors)来中和过量的TNF-α，是有效防治因TNF-α过度表达所致慢性炎症性疾病的理想途径。PDE2从机理上可以调控TNF-α的表达，因此可以通过调节PDE2活性了控制TNF-α的水平，从而可以实现控制炎症反应。

本发明提供式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

结构单元
可替换为

环A选自任选被1或2个R
₁取代的5～6元芳基或杂芳基；

G选自：任选被1～3个R取代的5～9元芳环或杂芳环、
或任选被1～3个R取代的

其中一个X选自C(R)
₂或者单键，其余X选自C(R)
₂、N(R)、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)
₂、-C(＝O)N(R)-；

其中一个Y选自C(R)
₂或者单键，另外四个Y中至少两个分别独立地选自杂原子或杂原子团，其余Y为C(R)
₂；

所述杂代表杂原子或杂原子团，分别独立地选自N(R)、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)
₂、-C(＝O)N(R)-，每个被限定基团上杂原子的数目分别独立地选自1、2或3；

L为

R
₁分别独立地选自H、卤素、OH、NH
₂、任选被1～3个R
₂取代的：C
_1-6烷基或杂烷基、3～6元环烷基或杂环烷基、被3～6元环烷基或杂环烷基取代的C
_1-6烷基或杂烷基、被5～6元环芳基或杂芳基取代 的C
_1-6烷基或杂烷基；

R
₂选自卤素、OH、NH
₂、Me、CF
₃、OMe、OCF
₃；

L为
时，任选地R
₁连接到G上共同形成一个螺环；

R选自H、卤素、N(R’)(R’)、任选被1～3个R’取代的C
_1-3烷基或杂烷基；

R’选自H、卤素、NH
₂、Me、CF
₃、OMe、OCF
₃。

本发明的一个方案中，上述R
₁分别独立地选自H、卤素、OH、NH
₂、任选被1～3个R
₂取代的：C
_1-4烷基或杂烷基、3～5元环烷基或杂环烷基、被3～6元环烷基或杂环烷基取代的C
_1-3烷基或杂烷基、被5～6元环芳基或杂芳基取代的C
_1-3烷基或杂烷基。

本发明的一个方案中，上述R
₁分别独立地选自H、卤素、OH、NH
₂、任选被1～3个R
₂取代的：

本发明的一个方案中，上述R
₁选自：H、卤素、OH、NH
₂、Me、

本发明的一个方案中，上述L选自

本发明的一个方案中，上述环A选自优选自任选被1或2个R
₁取代的：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基。

本发明的一个方案中，上述环A选自任选被1或2个R
₁取代的：

本发明的一个方案中，上述环A选自：

本发明的一个方案中，上述结构单元
选自：

本发明的一个方案中，上述R
₁连接到G上共同形成一个螺环选自

本发明的一个方案中，上述R选自：H、Me、

本发明的一个方案中，上述G选自
或任选被1～3个R取代的：咪唑基、吡唑基、噻唑基、异恶唑基、恶唑基、1,3,4-恶二唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-四唑基、1H-四唑基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。

本发明的一个方案中，上述G选自：

本发明的化合物，其选自：

本发明还提供了上述化合物、其互变异构体或其化学上可接受的盐在制备PDE2抑制剂和TNFα抑制剂中的应用。

相关定义

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

C
_1-12选自C
₁、C
₂、C
₃、C
₄、C
₅、C
₆、C
₇、C
₈、C
₉、C
₁₀、C
₁₁和C
₁₂；C
_3-12选自C
₃、C
₄、C
₅、C
₆、C
₇、C
₈、C
₉、C
₁₀、C
₁₁和C
₁₂。

这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸 根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。

本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的拆分方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外， 对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
³H)，碘-125(
¹²⁵I)或C-14(
¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。

术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生 稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
或
表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置发生取代。

烷基和杂烷基原子团的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO
₂R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)
₂R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)
₂R’、-S(O)
₂NR’R”、NR”SO
₂R’、-CN、–NO
₂、-N
₃、-CH(Ph)
₂和氟代(C
₁-C
₄)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF
₃、-CH
₂CF
₃)和酰基(例如-C(O)CH
₃、-C(O)CF
₃、-C(O)CH
₂OCH
₃等)。

与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)
₂R’、-S(O)
₂NR’R”、NR”SO
₂R’、-CN、–NO
₂、-N
₃、-CH(Ph)
₂、氟(C
₁-C
₄)烷氧基和氟(C
₁-C
₄)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)
₂-、-S(O)
₂NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)
₂-或–S(O)
₂NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未 被取代的(C
₁-C
₆)烷基。

除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C
₁-C
₄)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。

卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C
_1-6烷氧基包括C
₁、C
₂、C
₃、C
₄、C
₅和C
₆的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C
₃、C
₄、C
₅、C
₆和C
₇环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。

术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)
₂-，以及任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)
₂N(H)-或-S(＝O)N(H)-。

除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他 取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。

杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。

除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C
₁-C
₁₀表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、 1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。

除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH
₂-CH
₂-O-CH
₃、-CH
₂-CH
₂-NH-CH
₃、-CH
₂-CH
₂-N(CH
₃)-CH
₃、-CH
₂-S-CH
₂-CH
₃、-CH
₂-CH
₂、-S(O)-CH
₃、-CH
₂-CH
₂-S(O)
₂-CH
₃、-CH＝CH-O-CH
₃、-CH
₂-CH＝N-OCH
₃和–CH＝CH-N(CH
₃)-CH
₃。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH
₂-NH-OCH
₃。

术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。

除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。

除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。

为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶 氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。

术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH
₃代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc
₂O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl
₂代表氯化亚砜；CS
₂代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu
₄NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；TMSCF
₃代表三氟甲基三甲基硅烷；Ti(Oi-Pr)
₄代表钛酸四异丙酯；MSCl代表甲烷磺酰氯；DMAP代表N,N-二甲基-4-氨基吡啶；TEA代表三乙胺；BnBr代表苄溴；DIEA代表二异丙基乙胺；BH
₃DMS代表硼烷二甲硫醚；DMP代表戴斯马丁过碘烷；TBAF代表四丁基氟化胺；HOBT代表1-羟基苯并三唑；AIBN代表偶氮二异丁腈；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺。

化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

实施例1

5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酰胺

将5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈(300mg，1.03mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，在0℃加入碳酸钾(272mg，1.97mmol)和双氧水(0.5mL)，反应液于20℃搅拌12小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酰胺(150mg)，产率：52％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.76(s，1H)，4.13(s，3H)，4.05-4.04(m，2H)，3.58(s，3H)，2.54-2.52(m，2H)，1.75-1.73(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺280，实测值280。

实施例2

5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N，N-二甲基戊酰胺

5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基戊酰胺

将5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酰胺(200mg，0.717mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃加入钠氢(86.0mg，2.15mmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时后。加入碘甲烷(305mg，2.15mmol)，反应液于25℃搅拌12小时。加入水(30mL)淬灭反应，用 乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N，N-二甲基戊酰胺(产物1)(50.0mg)，产率：24％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.35(s，1H)，4.06(s，3H)，4.04-4.03(m，2H)，3.56(s，3H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，1.76-1.67(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺308，实测值308。

5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基戊酰胺(产物2)(50.0mg)，产率：23％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.54(s，1H)，4.09(s，3H)，4.05-4.03(m，2H)，3.57(s，3H)，2.82(s，3H)，2.39-2.37(m，2H)，1.71-1.68(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺294，实测值294。

实施例3

3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸

将1-(3-羟丙基)吡咯烷-2-酮(200mg，1.40mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。氮气保护，在0℃时加入三乙胺(282mg，2.80mmol)，甲烷磺酰氯(192mg，1.68mmol)。反应液慢慢升至室温，搅拌2小时。加入水(40mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸(164mg，黄色油状)，产率：53％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺222，实测值222。

第二步

3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸(164mg，0.740mmol)溶于无水N，N-甲基甲酰胺(5mL)中。氮气保护，室温条件加入碳酸钾(205mg，1.48mmol)，碘化钾(13.0mg，0.0740mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(160mg，0.888mmol)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。加入水(40mL) 淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得物3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：10％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺306，实测值306。

实施例4

3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

0℃下，将钠氢(27.6mg，0.690mmol)加入到噁唑烷-2-酮(68.3mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。反应液在20℃搅拌1个小时。将1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液于0℃下滴加到反应液中。反应液在20℃下搅拌12小时后降温到0℃，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：27％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.85(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.61-3.57(m，2H)，3.09-3.08(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.28-2.25(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.63-1.60(m，1H)，1.24-1.23(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺320，实测值320。

实施例5

3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

0℃下，将钠氢(27.6mg，0.690mmol)加入到噁唑烷-2-酮(60.0mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。反应液在20℃搅拌1个小时。将1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液于0℃下滴加到反应液中。反应液在20℃下搅拌12小时后降温到0℃，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：28％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.85(s，1H)，4.38-4.34(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.95(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32-3.29(m，2H)，2.21-1.88(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺308，实测值308。

实施例6

1-(2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基甲磺酸酯

将4-(2-羟乙基)硫代吗啉1，1-二氧化物(300mg，1.67mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。氮气保护，在0℃时加入三乙胺(423mg，4.17mmol)，甲烷磺酰氯(228mg，2.01mmol)。反应液慢慢升至室温，搅拌2小时。加入水(40mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基甲磺酸酯(230mg，黄色油状)，产率：53％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺258，实测值258。

第二步

1-(2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.780mmol)溶于无水N，N-甲基甲酰胺(5mL)中。氮气保护，室温条件加入碳酸钾(215mg，1.56mmol)，碘化钾(13.0mg，0.0780mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(168mg，0.936mmol)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。加入水(40mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30 mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得物1-(2-(1，1-二氧化物吗啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(23.0mg)，产率：10％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，3.97(s，3H)，3.53-3.35(m，4H)，3.34(s，3H)，2.40-2.36(m，2H)，2.11-2.04(m，4H)，1.92-1.88(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺342，实测值342。

实施例7

3，7-二甲基-1-((2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羟基环己基甲酸乙酯

在氮气保护下于-65℃下将二异丙基氨基锂(1.6mL，2M正己烷溶液，3.2mmol)加入到无水四氢呋喃(5mL)中搅拌，然后滴加醋酸叔丁酯(0.360g，3.08mmol)，滴加完毕后，将反应液一并滴加到对环己酮甲酸乙酯(0.500g，2.93mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，反应液在-65℃搅拌1小时。向反应液中加入20mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液(20mL)及饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羟基环己基甲酸乙酯(0.650g，黄色油状物)，收率：78％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ4.15-4.09(m，2H)，2.46-2.03(m，3H)，2.00-1.54(m，8H)，1.50(s，9H)，1.26-1.23(m，3H)。

第二步

2-(4-(乙氧羰基)-1-羟基环己基)甲酸乙酯

将4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羟基环己基甲酸乙酯(25.2g，0.0880mol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，反应液于0℃下滴加三氟乙酸(100g，0.880mol)，反应液在0℃搅拌1小时后至室温继续反应4小时。反应液加入碳酸钠固体至多余的三氟乙酸消耗完全，用无水二氯甲烷(50mL x 3)洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得2-(4-(乙氧羰基)-1-羟基环己基)甲酸乙酯(11.5g，棕色油状物)，收率：56％。

¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)4.06-3.97(m，2H)，2.39-2.25(m，3H)，1.78-1.35(m，8H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。

第三步

乙基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯

将2-(4-(乙氧羰基)-1-羟基环己基)甲酸乙酯(500mg，2.17mmol)溶于甲苯(30mL)中，室温条件下加入N，N-二异丙基乙胺(560mg，4.34mmol)及叠氮磷酸二苯酯(718mg，2.60mmol)，反应液在氮气保护下搅拌并加热回流过夜。浓缩反应液并硅胶柱色谱法纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到乙基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(380mg，白色固体)，产率：77％。

第四步

8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮

在0℃下将四氢铝锂(1.6g，4.62mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，缓慢滴加乙基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯溶液(1.00g，4.40mmol in 5mL四氢呋喃)，反应液在0℃搅拌1小时,然后依次加水(1mL)，含量15％的氢氧化钠水溶液(3mL)及水(1mL)淬灭反应。混合物在0℃下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩并用硅胶色谱柱法纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(550mg，白色固体)，收率：67％。

¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)7.41(br，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.25-3.14(m，4H)，1.91-0.96(m，9H)。

第五步

(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯

将8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(200mg，1.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(0.81mL，1.62mmol)，在0℃下缓慢滴加甲基磺酰氯(148mg，1.30mmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时。反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱法纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯(285mg，白色固体)，收率：100％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺264，实测值264。

第六步

3，7-二甲基-1-((2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯(285mg，1.08mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸钾(300mg，2.16mmol)，碘化钾(18.0mg，0.100mmol)和3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(205mg，1.13mmol)。反应液加热至120℃反应2小时。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备高效液相色谱纯化得3，7-二甲基-1-((2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：13％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)7.85(s，1H)，4.10-3.87(m，5H)，3.52-3.04(m，5H)，2.00-1.19(m，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺348，实测值348。

实施例8

1-((2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.340mmol)，碳酸铵(80.0mg，0.750mmol)溶于乙醇/水(1mL/1mL)中，室温下缓慢加入氰化钠(35.0mg，0.720mmol)的水溶液(0.4mL)。反应液加热至50℃反应16小时，冷却至室温，加入饱和碳酸钠(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得到产物1-((2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(12.0mg)，产率：10％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.87(s，1H)，3.98(s，3H)，3.92(d，J＝7.0Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.79-1.64(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺361，实测值361。

实施例9

第一步

(4，4-二氟-环己基)甲醇

将4，4-二氟-环己烷甲酸甲酯(500mg，2.60mmol)，溶于四氢呋喃(15mL)，0℃下分批加入四氢锂铝(1.48g，3.90mmol)，氮气保护下搅拌反应18小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(1.50mL)，15％氢氧化钠(1.50mL)及水(4.50mL)。过滤，滤液减压浓缩得到产物(4，4-二氟-环己基)甲醇(300mg，无色液体)，产率：77％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ3.58-3.44(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.93-1.42(m，6H)，1.40-1.20(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺151，实测值151。

第二步

甲磺酸4，4-二氟环己基甲基酯

将(4，4-二氟-环己基)甲醇(300mg，2.00mmol)及三乙胺(303mg，3.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(458mg，4.00mmol)。反应液于0℃下，搅拌4小时。加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到甲磺酸4，4-二氟环己基甲基酯(350mg，白色固体)，产率：77％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺229，实测值229。

第三步

1-(4，4-二氟-环己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(78.9mg，0.438mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入甲磺酸4，4-二氟环己基甲基酯(78.9mg，0.438mmol)，碳酸钾(121mg，0.876mmol)和碘化钾(87.3mg，0.526mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时。减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得1-(4，4-二氟-环己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(30.0mg)，产率：22％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.53(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(d，J＝6.8Hz，2H)，3.59(s，3H)， 2.18-2.05(m，2H)，2.02-1.87(m，1H)，1.82-1.62(m，4H)，1.60-1.40(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺313，实测值313。

实施例10

1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(9.00g，49.9mmol)溶于甲醇(12mL)，加入新鲜制备的甲醇钠(9.64g，49.9mmol)和1-溴-3-氯丙烷(47.2g，299mmol)。在80℃氮气保护下反应12小时。减压浓缩后将其溶于二氯甲烷(50mL)，过滤，滤液浓缩后真空干燥得到1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0g，白色固体)，产率：78％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.49(s，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.96(s，3H)，3.69-3.66(m，2H)，3.58(s，3H)，2.25-2.24(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺257，实测值257。

第二步

1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(12.8g，49.9mmol)溶于丙酮(250mL)，加入碘化钠(9.36g，62.4mmol)。反应液在70℃搅拌48小时后减压浓缩。用硅胶色谱柱纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0g，浅黄色固体)，产率：58％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(s，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.97(s，3H)，3.56(s，3H)，3.20-3.17(m，2H)，2.23-2.20(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺349  实测值349。

第三步

1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

在0℃下，将向钠氢(28.0mg，0.690mmol)加入到咪唑(46.9mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应液在20℃搅拌1小时。将1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.570mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液于0℃下滴加到反应液中。反应液缓慢升至20℃，搅拌12小时后降温到0℃，反应液加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：30％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.21(s，1H)，6.96(s，1H)，4.13-4.09(m，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺289，实测值289。

实施例11

1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯

氮气保护，0℃将氢化钠(3.38g，84.6mmol，60％)加入四氢呋喃(300mL)中。然后缓慢加入乙酰乙酸乙酯(10.0g，76.9mmol)，反应液缓慢升至-10℃，搅拌10分钟。然后在该温度下，缓慢加入的正丁基锂(0.3mL，2.5M正己烷溶液，0.75mmol)，继续搅拌10分钟。向该反应液中缓慢滴加((2-氯乙氧基)甲基)苯(12.6g，80.7mmol)，反应30分钟。加入氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱法分离纯化(1：40石油醚：乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯(9.02g，黄色油状物)，产率：47％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.35-7.27(m，5H)，4.50(s，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.47(s，2H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，1.26(t，J＝6.0Hz，3H)。

第二步

5-(苄氧基)-3–羟基戊酸乙酯

0℃条件，向5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯(6.00g，24.0mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入硼氢化钠(864mg，24.0mmol)，反应液在该温度下搅拌2.5小时。反应结束后，用稀盐酸淬灭该反应，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚：乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化得5-(苄氧基)-3–羟基戊酸乙酯(3.40g，黄色油状物)，产率：56％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.37-7.29(m，5H)，4.53(s，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.18-4.14(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，2.51-2.49(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.29-1.26(m，3H)。

第三步

5-(苄氧基)-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺

氮气保护，-10℃向异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液，44.0mL，57.2mmol)中缓慢滴加5-(苄氧基)-3-羟基戊酸乙酯(3.20g，12.7mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.02g，31.8mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。反应液缓慢升至0℃，搅拌3小时。用氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，由硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚：乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到5-(苄氧基)-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(2.50g，黄色油状物)，产率：74％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺268，实测值268。

第四步

7-(苄氧基)-5-羟基庚烷-3-酮

氮气保护，-5℃下向5-(苄氧基)-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(380mg，1.42mmol)的四氢呋喃溶液(10.0mL)中缓慢加入乙基溴化镁(1.2mL，3M乙醚溶液，3.5mmol)。反应液慢慢升至0℃，搅拌3小时。用氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(6mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(5.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到7-(苄氧基)-5-羟基庚烷-3-酮(180mg，无色油状物)，产率：74％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺237，实测值237。

第五步

1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮

氮气保护，-65℃下向二甲基亚砜(1.50g，19.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢滴加草酰氯(1.21g，9.54mmol)。反应液在该温度下搅拌20分钟，加入7-(苄氧基)-5-羟基庚烷-3-酮(750mg，3.18mmol)，继续搅拌2小时。加入三乙胺(3.30g，32.5mmol)，在-65℃继续搅拌1小时，缓慢升至25℃。加入食盐水(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，由制备TLC板分离纯化(5：1石油醚：乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(220mg，黄色油状物)，产率：30％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.37-7.29(m，5H)，5.56(s，2H)，4.54-4.50(m，2H)，3.77-3.74(m，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.30(m，2H)，1.14(t，J＝8.0Hz，3H)。

第六步

5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑

3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑

将1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(120mg，0.513mmol)与甲基肼盐酸盐(423mg，5.13mmol)溶于乙醇(10mL)中。反应液回流1.5小时。减压浓缩，得到5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，黄色油状物)，产率：80％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺245，实测值245。

第七步

2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇

2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇

25℃条件，向三氯化铁(665mg，4.09mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，0.409mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，25℃搅拌20分钟。加入水(5mL)淬灭反应，调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取(10.0mL x 5)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，由制备TLC分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇的混合物(52.0mg，黄色油状物)，产率：88％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺155，实测值155。

第八步

2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯

2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯

将2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇的混合物(56.0mg，0.364mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，加入N，N-二异丙基乙基胺(186mg，1.44mmol)。反应液降至0℃，滴加甲磺酰氯(46.1mg，0.404mmol)，缓慢升至25℃，搅拌3.5小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(102mg，黄色油状物)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺233，实测值233。

第九步

1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(100mg，0.431mmol)，3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(116mg，0.646mmol)，碳酸钾(178mg，1.29mmol)和碘化钾(10.7mg，0.0650mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中， 反应液加热至130℃，搅拌2.5小时。减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到化合物1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(产物1)(15.0mg)和1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(产物2)(16.0mg)，产率：29％。

1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.87(s，1H)，5.88(s，1H)，4.19(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.96(t，J＝8.0Hz，2H)。2.54-2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，5.96(s，1H)，4.20(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.68(s，3H)，3.52(s，3H)，2.86(t，J＝8.0Hz，2H)，2.64-2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例12

3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

8-氯辛烷-2，4-二酮

将戊烷-2，4-二酮(1.00g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氮气保护，0℃条件加入60％氢化钠(440mg，11.0mmol)。反应液在0℃下搅拌40分钟，降温至-78℃，滴加正丁基锂(4.2mL，2.5M正己烷溶液，10.5mmol)，并在-78℃搅拌40分钟。加入1-溴-3-氯丙烷(1.65g，10.5mmol)，搅拌3小时。反应液升温至0℃，加入饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离纯化(10：1石油醚 /乙酸乙酯，Rf＝0.7)，得到8-氯辛烷-2，4-二酮(1.30g，黄色油状物)，产率：74％。

1H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ5.50(s，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.86-1.63(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺177，实测值177。

第二步

5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑

将8-氯辛烷-2，4-二酮(500mg，2.83mmol)溶于乙醇(10mL)，加入85％水合肼(160mg，4.25mmol)，反应液加热回流16小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑(100mg，无色油状物)，产率：20％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.07(brs，1H)，5.83(s，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.88-1.73(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺173，实测值173。

第三步

3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑(100mg，0.580mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(104mg，0.580mmol)，碳酸钾(120mg，0.870mmol)和碘化钾(115mg，0.700mmol)。反应液加热到120℃，搅拌16小时。减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(25.0mg)，产率：14％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.99(s，1H)，6.46(s，1H)，4.06-3.90(m，5H)，3.52(s，3H)，2.88-2.77(m，2H)，2.44(s，3H)，1.84-1.62(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例13

3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

第一步

3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯

将3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸(150mg，0.974mmol)溶于甲醇(3mL)中，0℃下加入氯化亚砜(229mg，1.95mmol)，反应0.5小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.5)，得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯(140mg，黄色油状)，产率：83％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺169，实测值169。

第二步

3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇

将3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯(140mg，0.833mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(67.0mg，1.70mmol)，反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.5)，得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇(90.0mg，黄色油状)，产率：77％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺141，实测值141。

第三步

3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯

将3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇(90.0mg，0.642mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(128mg，1.14mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯(90.0mg，黄色油状)，产率：69％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺219，实测值219。

第四步

3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

将3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯(90.0mg，0.413mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(74.3mg，0.413mmol)和碳酸钾(114mg，0.826mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(25.0mg)，产率：30％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.87(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(s，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(s，3H)，3.52(s，3H)，2.57-2.53(m，2H)，1.97-1.89(m，2H).

MS-ESI计算值[M+H]
⁺303，实测值303。

实施例14

1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑

5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑

将8-氯辛烷-2，4-二酮(500mg，2.83mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入甲基肼(195mg，4.25mmol)，反应液加热回流16小时。反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑和5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，无色油状物)，产率：20％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ5.80(s，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，2.25-2.15(m，3H)，1.90-1.68(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺187，实测值187。

第二步

1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑和5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑的混合物(330mg，1.76mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(364mg，2.64mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(315mg，1.76mmol)和碘化钾(350mg，2.11mmol)。反应液加热到120℃，搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入水(30mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到取代异构混合物(350mg，黄色油状物)，产率：60％。该异构体混合物用制备SFC分离纯化，分别得到取代异构产物。分离方法：分离柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.，10um流动相：超临界二氧化碳/甲醇(0.1％)氨水＝60/40at 80mL/min波长：220nm。

1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)(异构体1，第一个峰)。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(s，1H)，5.79(s，1H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.70(s，3H)，3.57(s，3H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺331，实测值331。

1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg)(异构体2，第二个峰)。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.49(s，1H)，5.81(s，1H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺331，实测值331。

实施例15

1-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

(3-异丙基异恶唑-5-基)甲醇

将(3-异丙基异恶唑-5-基)甲醛(200mg，1.44mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氢化钠(109mg，2.88mmol)，反应1小时。加水(10mL)淬灭。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到(3-异丙基异恶唑-5-基)甲醇(150mg，黄色油状物)，产率：74％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.27(s，1H)，4.63(s，2H)，3.06–2.99(m，1H)，1.22(d，J＝3.4Hz，6H)。

第二步

5-(氯甲基)-3-异丙基异恶唑

将(3-异丙基异恶唑-5-基)甲醇(150mg，1.06mmol)和三乙胺(322mg，3.16mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。在0℃下加入甲磺酰氯(237mg，2.12mmol)。反应液缓慢升至25℃，搅拌2小时。 向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(氯甲基)-3-异丙基异恶唑(72.5mg，黄色油状物)，产率：43％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.44(s，1H)，4.74(s，2H)，3.27–3.25(m，1H)，1.35(d，J＝3.4Hz，6H)。

第三步

1-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(氯甲基)-3-异丙基异恶唑(72.5mg，0.457mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(85.5mg，0.457mmol)，碘化钾(7.2mg，0.0457mmol)和碳酸钾(126mg，0.913mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((3-异丙基异恶-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：14％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，6.24(s，1H)，5.23(s，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，1.22(d，J＝3.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例16

3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸

将3，5-二甲基异噁唑(5.00g，51.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。氮气保护，-78℃下加入正丁基锂(23mL，2.5M正己烷溶液，57mmol)，搅拌1小时。反应液通入二氧化碳，一个大气压下，继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵(30mL)淬灭，减压浓缩，调节水相至pH值至3，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 缩，得2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(2.40g，白色固体)，产率：89％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.14(s，1H)，3.85(s，2H)，2.30(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺142，实测值142。

第二步

2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸甲酯

将2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(2.40g，17.0mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入浓硫酸(8.34g，85.0mmol)，加热回流2小时。反应液减压浓缩，残余物用水稀释(30mL)，用饱和碳酸氢钠(20mL)调节至pH值至8，加入乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到甲基2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸甲酯(2.00g，黄色油状物)，产率：76％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.10(s，1H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺156，实测值156。

第三步

2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙醇

将甲基2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸甲酯(2.00g，12.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。氮气保护，0℃下分批加入四氢铝锂(725mg，19.4mmol)，反应液在0℃搅拌1小时。向反应液中加入水(0.7mL)和15％氢氧化钠溶液(0.7mL)，再加水(2.1mL)淬灭反应。过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙醇(1.20g，黄色油状物)，产率：72％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ5.94(s，1H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69(br，1H)，2.26(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺128，实测值128。

第四步

2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯

将2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙醇(1.00g，7.87mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(1.19g，11.8mmol)和甲烷磺酰氯(1.35g，11.8mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，加入1N盐酸(20mL)，充分搅拌后静止分层，分取有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯(350mg，黄色油状物)，产率：22％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.01(s，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺206，实测值206。

第五步

3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯(150mg，0.730mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(132mg，0.730mmol)和碳酸铯(357mg，1.10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至100℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用制备高效液相色谱法分离纯化得3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：10％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.38(s，1H)，6.13(s，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.54(s，3H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺290，实测值290。

实施例17

1-(2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮1-(2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基异噁唑

3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基异噁唑

将1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(100mg，0.427mmol)与盐酸羟胺(299mg，4.27mmol)溶于乙醇(2mL)中。反应液回流1.5小时。减压浓缩，得到5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基异噁唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基异噁唑的混合物(81.0mg，黄色油状物)，产率：82％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺232，实测值232。

第二步

2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙醇

2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙醇

25℃条件，向三氯化铁(562mg，3.46mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基异噁唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基异噁唑的混合物(80.0mg，0.346mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，25℃搅拌20分钟。加入水(5mL)淬灭反应，调节pH值至6，用乙酸乙酯萃取(20mL x 5)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基异唑-3-基)乙醇的混合物(52.0mg，黄色油状物)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺142，实测值142。

第三步

2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯

2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙基甲磺酸酯

将2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基异唑-3-基)乙醇的混合物(36.0mg，0.255mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，加入N，N-二异丙基乙基胺(98.7mg，0.765mmol)。反应液降至0℃，滴加甲烷磺酰氯(630mg，5.53mmol)，缓慢升至25℃，搅拌3.5小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(60.0mg，黄色油状物)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺220，实测值220。

第四步

1-(2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基异唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(60.0mg，0.274mmol)，3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(74.0mg，0.411mmol)，碳酸钾(113mg，0.822mmol)和碘化钾(5.0mg，0.027mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中，反应液加热至130℃，搅拌2.5小时。减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得到化合物1-(2-(3-乙基异噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(异构体1)(13.0mg)。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，6.15(s，1H)，4.30(t，J＝7.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.63(m，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。1-(2-(5-乙基异噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(异构体2)(13.0mg)，产率：30％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.87(s，1H)，6.13(s，1H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78-2.72(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz， 3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例18

3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-丙醇

将3，5-二甲基-异噁唑(1.90g，19.6mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护，-68℃时缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M正己烷溶液，8mL，19.6mmol)，反应液在-68℃搅拌2小时。缓慢加入环氧乙烷(862mg，19.6mmol)，继续搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.6)得到3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-丙醇(1.10g，黄色油状)，产率：40％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺142，实测值142。

第二步

3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯

将3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-丙醇(260mg，1.84mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。氮气保护，在0℃时加入三乙胺(465mg，4.60mmol)，甲烷磺酰氯(252mg，2.20mmol)。反应液慢慢升至室温，搅拌2小时。加入水(60mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(215mg，黄色油状)，产率：53％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺220，实测值220。

第三步

3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(100mg，0.450mmol)溶于无水N，N-甲基甲酰胺(5mL) 中。氮气保护，室温条件加入碳酸钾(126mg，0.900mmol)，碘化钾(8.0mg，0.045mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(98.0mg，0.550mmol)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。加入水(40mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得物3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(23.0mg)，产率：16％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.52(s，1H)，5.93(s，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.58(s，3H)，2.80(t，J＝8.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例19

5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑

第一步

将3，5-二甲基异恶唑(2.00g，20.6mmol)，1，3二溴丙烷(25.0g，124mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护-60℃下滴加二异丙基氨基锂(10.3mL，2M四氢呋喃溶液，20.6mmol)，反应液在-60℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至20℃，继续搅拌2小时。向反应液加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(2.00g，白色固体)，产率：50％。

1H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ5.81(s，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.82(m，4H)。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺218和220，实测值218和220。

第二步

3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.833mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(272mg，1.25mmol)，碳酸钾(345mg，2.50mmol)。反应 液在80℃搅拌12小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：19％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.85(s，1H)，6.03(s，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.79-2.76(m，2H)，2.22(s，3H)，1.72-1.70(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例20

3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-(4-氯丁基)-3-甲基异噁唑

3-(4-氯丁基)-5-甲基异噁唑

将8-氯辛烷-2，4-二酮(1.00g，5.70mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，在氮气保护，室温条件加入盐酸羟胺(3.90g，57.0mmol)。反应液加热至100℃，搅拌3小时。加入水(60mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到5-(4-氯丁基)-3-甲基异噁唑和3-(4-氯丁基)-5-甲基异噁唑的混合物(900mg，黄色油状)，产率：92％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺174，实测值174。

第二步

3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-氯丁基)-3-甲基异噁唑和3-(4-氯丁基)-5-甲基异噁唑的混合物(400mg，2.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。氮气保护，室温条件加入碳酸钾(638mg，4.64mmol)，碘化钾(38.0 mg，0.230mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(502mg，2.80mmol)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。加入水(60mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相。用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效制备板纯化得到两个取代异构产物混合物(400mg，黄色固体)，产率：68％。混合物通过手性拆分分别得到3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(实施例19，第一个峰)(40.0mg)和3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(实施例20，第二个峰)(50.0mg)。

3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(s，1H)，5.81(s，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)，2.66-2.62(m，2H)，2.34(s，3H)，1.70-1.69(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例21

1-(2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙腈

将4-氯甲基-3，5-二甲基异恶唑(300mg，2.07mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，在25℃下加入氰化钠(121mg，2.48mmol)。反应升温至60℃，反应3小时。反应冷却到25℃，加水(10mL)，反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙腈(200mg，黄色油状)，产率：71％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ3.67(s，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)。

第二步

2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙酸甲酯

将2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙腈(200mg，1.08mmol)溶于盐酸甲醇(5mL)。反应升温至60℃， 反应3小时。反应冷却到25℃，加水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调pH约为7，反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到甲基2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙酸甲酯(200mg，黄色油状物)，产率：80％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ3.72(s，3H)，3.46(s，2H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。

第三步

2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙醇

将2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙酸甲酯(180mg，1.06mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，0℃下加入四氢铝锂(80.5mg，2.12mmol)。反应液升温至25℃，搅拌1小时。加水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得到2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙醇(100.0mg，黄色油状物)，产率：67％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ3.65-3.62(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)。

第四步

2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基甲磺酸酯

将2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙醇(100mg，0.708mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入三乙胺(143mg，1.42mmol)和甲烷磺酰氯(79.3mg，0.708mmol)。反应液在25℃下反应2小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基甲磺酸酯(100mg，黄色油状物)，产率：64％。

第五步

1-(2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基甲磺酸酯(100mg，0.457mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(82.2mg，0.457mmol)，碘化钾(7.2mg，0.046mmol)和碳酸钾(126mg，0.914mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-(2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：36％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.97(s，3H)，3.54(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例22

1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-异丙基异恶唑-4-羧酸甲酯

将5-异丙基异恶唑-4-羧酸(1.00g，6.45mmol)溶于甲醇(2mL)中，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(1.51g，12.9mmol)，反应液慢慢升至25℃，搅拌12小时。加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物5-异丙基异恶唑-4-羧酸甲酯(800mg，黄色油状物)，产率：73％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.55(s，1H)，3.95(s，3H)，3.20-3.17(m，1H)，1.35(d，J＝3.4Hz，6H)。

第二步

(5-异丙基异恶唑-4-基)甲醇

氮气保护，0℃将氢化铝锂(231mg，5.92mmol)缓慢溶于四氢呋喃(60mL)中，并缓慢加入5-异丙基异恶唑-4-羧酸甲酯(500mg，2.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液慢慢升至25℃，搅拌1.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(2.3mL)，15％氢氧化钠溶液(2.3mL)及水(9.9mL)。反应液升温至25℃，搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(10mL x 3)。滤液减压浓缩得到产物(5-异丙基异恶唑-4-基)甲醇(250mg，黄色油状物)，产率：60％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.18(s，1H)，4.62(s，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.32(d，J＝3.4Hz，6H)。

第三步

(5-异丙基异恶唑-4-基)甲基甲磺酸酯

将(5-异丙基异恶唑-4-基)甲醇(250mg，1.77mmol)及三乙胺(358mg，3.55mmol)溶于二氯甲烷 (5mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(238mg，2.12mmol)。反应液慢慢升至25℃，搅拌过夜。加入水(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(5-异丙基异恶唑-4-基)甲基甲磺酸酯(200mg，黄色油状物)，产率：52％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.38(s，1H)，5.29(s，2H)，3.28(s，3H)，3.11-3.06(m，1H)，1.24(d，J＝3.4Hz，6H)。

第四步

1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将(5-异丙基异恶唑-4-基)甲基甲磺酸酯(219mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碘化钾(17.0mg，0.100mmol)，反应加热至120℃，搅拌3小时。反应液冷却至25℃加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：17％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.92(s，1H)，6.27(s，1H)，5.27(s，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，1.26(d，J＝3.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例23

1-((5-异丙基异恶唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-异丙基异恶唑-3-羧酸甲酯

将5-异丙基异恶唑-3-羧酸(1.00g，6.45mmol)溶于甲醇(20mL)中，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(1.51g，12.9mmol)，反应液慢慢升至25℃，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL  x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物5-异丙基异恶唑-3-羧酸甲酯(800mg，黄色油状物)，产率：73％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.05(s，1H)，3.93(s，3H)，3.12-3.08(m，1H)，1.30(d，J＝3.6Hz，6H)。

第二步

(5-异丙基异恶唑-3-基)甲醇

氮气保护，0℃将氢化铝锂(231mg，5.92mmol)缓慢溶于四氢呋喃(60mL)中，并缓慢加入5-异丙基异恶唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液慢慢升至25℃，搅拌1.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(0.2mL)，15％氢氧化钠(0.2mL)及水(0.7mL)。反应液升温至25℃，搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(10mL x 3)。滤液减压浓缩得到产物(5-异丙基异恶唑-3-基)甲醇(250mg，黄色油状物)，产率：60％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.29(s，1H)，4.64(s，2H)，3.08-3.01(m，1H)，1.29(d，J＝3.4Hz，6H)。

第三步

(5-异丙基异恶唑-3-基)甲基甲磺酸酯

将(5-异丙基异恶唑-3-基)甲醇(250mg，1.77mmol)及三乙胺(358mg，3.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(238mg，2.12mmol)。反应液慢慢升至25℃，搅拌过夜。加入水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(5-异丙基异恶唑-3-基)甲基甲磺酸酯(200mg，黄色油状物)，产率：52％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.67(s，1H)，5.37(s，2H)，3.27(s，3H)，3.02-2.99(m，1H)，1.20(d，J＝3.4Hz，6H)。

第四步

1-((5-异丙基异恶唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将(5-异丙基异恶唑-3-基)甲基甲磺酸酯(219mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碘化钾(17.0mg，0.100mmol)，反应加热至120℃，搅拌3小时。反应液冷却至25℃加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱纯化，得到1-((5-异丙基异恶唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：17％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.91(s，1H)，6.13(s，1H)，5.22(s，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，3.09-3.03(m，1H)，1.29(d，J＝3.4Hz，6H)。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例24

1-(5-乙基-异恶唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

第一步

5-乙基异恶唑-3-羧酸甲酯

将5-乙基异恶唑-3-羧酸(500mg，3.54mmol)溶于甲醇(4mL)中，0℃下加入氯化亚砜(631mg，5.31mmol)，反应0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到5-乙基异恶唑-3-羧酸甲酯(490mg，黄色油状)，产率：89％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺156，实测值156。

第二步

(5-乙基-异恶唑-3-基)甲醇

将5-乙基异恶唑-3-羧酸甲酯(100mg，0.645mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下分批加入四氢锂铝(36.7mg，0.967mmol)，氮气保护下搅拌反应1小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(0.04mL)，15％氢氧化钠(0.04mL)及水(0.12mL)。过滤，滤液减压浓缩得到产物(5-乙基-异恶唑-3-基)甲醇(70.0mg，黄色油状物)，产率：85％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.04(s，1H)，4.71(s，2H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.57(br，1H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。

第三步

甲磺酸5-乙基-异恶唑-3-基甲酯

将(4，4-二氟-环己基)甲醇(70.0mg，0.551mmol)及三乙胺(167mg，1.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(126mg，1.10mmol)。反应液于0℃下，搅拌4小时。加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到甲磺酸5-乙基-异恶唑-3-基甲酯(90.0mg，黄色油状物)，产率：80％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.17(s，1H)，5.28(s，2H)，3.08(s，3H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H).MS-ESI计算值[M+H]
⁺206，实测值206。

第四步

1-(5-乙基-异恶唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(79.0mg，0.439mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入甲磺酸甲磺酸5-乙基-异恶唑-3-基甲酯(90.0mg，0.439mmol)，碳酸钾(121mg，0.876mmol)和碘化钾(87.3mg，0.526mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时。减压浓缩，剩余物用制备TLC板分离纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得1-(5-乙基-异恶唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(48.0mg)，产率：38％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.53(s，1H)，6.00(s，1H)，5.26(s，2H)，4.00(s，3H)，3.60(s，3H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺290，实测值290。

实施例25

1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将4-氯甲基-3，5-二甲基异恶唑(100mg，0.689mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(124mg，0.689mmol)，碘化钾(10.9mg，0.0689mmol)和碳酸钾(190mg，1.38mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，产率：15％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.73(s，1H)，4.94(s，2H)，4.03(s，3H)，3.60(s，3H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺290，实测值290。

实施例26

3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-氯甲基-5-甲基-1，3，4-恶二唑(100mg，0.758mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(136mg，0.758mmol)，碘化钾(12.0mg，0.0758mmol)和碳酸钾(209mg，1.52mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，产率：34％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.94(s，1H)，5.39(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)，2.54(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺277，实测值277。

实施例27

3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)环己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-甲基-5-(三丁基甲锡基)异噁唑

将硝基乙烷(1.65g，22.0mmol)和异氰酸苯酯(10.4g，87.7mmol)溶于干燥甲苯(20mL)中，加热至50℃搅拌5分钟后，加入三丁基乙炔基锡烷(6.30g，20.0mmol)和三乙胺(3.7mg，0.0364mmol)。反应液继续在加热50℃搅拌14小时。加入乙酸乙酯(70mL)稀释，有机相用水洗涤(50mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到3-甲基-5-(三丁基甲锡基)异噁唑(6.35g，黄色油状物)，产率：85％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.19(s，1H)，2.31(s，3H)，1.55-1.53(m，5H)，1.35-1.29(m，7H)，1.15-1.11(m，5H)，0.90-0.87(m，10H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺374，实测值374。

第二步

3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异噁唑

将3-甲基-5-(三丁基甲锡基)异噁唑(4.00g，10.7mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，反应液于25℃条件下加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(2.57g，8.93mmol)和四三苯基膦钯(1.02g，0.883mmol)。反应液加热至120℃搅拌2小时，反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(70mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异噁唑(1.21g，黄色油状物)，产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺222，实测值222。

第三步

3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)异噁唑

将3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异噁唑(800mg，3.62mmol)溶于甲醇(30mL)中，25℃条件下加入Pd/C(10％，20.0mg，0.171mmol)，反应液在氢气球的条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，浓缩得到3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)异噁唑(500mg，无色油状物)，产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺224，实测值224。

第四步

4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己酮

将3-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)异噁唑(500mg，2.24mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，25℃条件下加入10％盐酸(5mL)，反应液于50℃搅拌1小时，冷却至25℃，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己酮(220mg，无色油状物)，产率：55％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺180，实测值180。

第五步

4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己醇

将4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己酮(400mg，2.23mmol)溶于甲醇(30mL)中，25℃条件下加入硼氢化钠(84.9mg，2.23mmol)，反应液在25℃下搅拌4小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己醇(200mg，无色油状物)，产率：50％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺182，实测值182。

第六步

4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己基甲磺酸酯

将4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己醇(100mg，0.552mmol)和三乙胺(111mg，1.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下加入甲磺酰氯(94.9mg，0.829mmol)。反应液于25℃搅拌2小时后，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己基甲磺酸酯(100mg，无色油状物)，产率：50％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺260，实测值260。

第七步

3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己基甲磺酸酯(40.0mg，0.154mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液于25℃条件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(55.6mg，0.309mmol)和碳酸铯(110mg，0.309mmol)。反应液加热至100℃，反应2小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱纯化得3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基异噁唑-5-基)环己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.0mg)，产率：9％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.84(s，1H)，6.32(s，1H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，3.21(m，1H)，2.91-2.72(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，2.33(s，3H)，2.27(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.55-1.56(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例28

第一步

3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己-2-烯酮

将3，5-二甲基异噁唑(5.00g，51.5mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护，-78℃时缓慢滴加正丁基锂溶液(62mL，3M正己烷溶液，155mmol)，反应液在-78℃搅拌2小时。缓慢加入3-乙氧基-2环己烯-1-酮(7.22g，51.5mmol)，继续搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己-2-烯酮(5.10g，黄色油状)，产率：52％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺192，实测值192。

第二步

3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己酮

将3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己-2-烯酮(1.50g，7.84mmol)溶于甲醇(30mL)中，室温条件下加入10％Pd/C(20.0mg，0.171mmol)，反应液在氢气球(15psi)的条件下搅拌1小时，过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，合并滤液，浓缩得到3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己酮(1.20g，无色油状物)，产率：80％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺194，实测值194。

第三步

3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己醇

将3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己酮(2.00g，10.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，室温条件下加入硼氢化钠(0.790g，20.8mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己醇(1.21g，无色油状物)，产率：60％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺196，实测值196.

第四步

3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己基甲基甲磺酸酯

将3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己醇(300mg，1.54mmol)和三乙胺(311mg，3.08mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下加入甲磺酰氯(264mg，2.31mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己基甲基甲磺酸酯(400mg，无色油状物)，产率：96％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺274，实测值274。

第五步

3，7-二甲基-1-(3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己基甲基甲磺酸酯(100mg，0.366mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液于室温条件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(66.0mg，0.366mmol)，碘化钾(6.1mg，0.037mmol)和碳酸钾(758mg，0.549mmol)。反应液加热至100℃，反应2小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱纯化得3，7-二甲基-1-(3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)环己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：15％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.48(s，1H)，5.89(s，1H)，5.19-5.12(m，1H)，3.97(s，3H)，3.54(s，3H)，2.94(d，J＝8.0Hz，2H)，2.77-2.75(m，1H)，2.73-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.70-1.68(m，3H)，1.58-1.51(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺358，实测值358。

实施例29

1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇

将(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯(500mg，2.70mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入四氢铝锂(205mg，5.40mmol)，反应1小时。加水(10mL)淬灭，反应液用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇(300mg，黄色固体)，产率：77％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ4.68(s，2H)，2.64(s，3H)，2.33(s，3H)。

第二步

5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑

将(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇(300mg，2.09mmol)和三乙胺(635mg，6.29mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中。在0℃下加入甲烷磺酰氯(468mg，4.18mmol)。反应液缓慢升至25℃，搅拌2小时。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(15mL x 3)。合并有机相，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑(182mg，黄色固体)，产率：54％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ4.86(s，2H)，2.65(s，3H)，2.73(s，3H)。

第三步

1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑(182mg，1.13mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(203mg，1.13mmol)，碘化钾(17.9mg，0.113mmol)和碳酸钾(312mg，2.26mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(130mg)，产率：38％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.54(s，3H)，2.58(s，3H)，2.52(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺306，实测值306。

实施例30

3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯

将2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸(50.0mg，0.270mmol)溶于甲醇(2mL)中，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(0.1mL)，反应液慢慢升至室温，搅拌2.5小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用高效制备TLC板纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(40.0mg，黄色液体)，产率：87％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.21(s，1H)，3.78(s，2H)，3.70(s，3H)，2.67(s，3H)。

第二步

2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇

在氮气保护，0℃将氢化铝锂(34.0mg，0.890mmol)缓慢溶于四氢呋喃(20mL)中，并缓慢加入甲基2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯(40.0mg，0.230mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。反应液慢慢升至室温，搅拌1.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(0.1mL)，15％氢氧化钠溶液(0.1mL)及水(0.3mL)。反应液升温至室温，搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(10mL x 3)。滤液减压浓缩，用高效制备TLC板纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到产物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇(22.0mg，黄色液体)，产率：67％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.04(s，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67(s，3H)。

第三步

2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯

将2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇(22.0mg，0.150mmol)及二异丙基乙基胺(40.0mg，0.310mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(50.0mg，0.440mmol)。反应液慢慢升至室温，搅拌过夜。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(26.0mg，黄色液体)，产率： 79％。

第四步

3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(218mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸钾(414mg，3.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中，加入碘化钾(17.0mg，0.100mmol)，反应加热至130℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(44.0mg)，产率：15％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，7.04(s，1H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.51(s，3H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺306，实测值306。

实施例31

1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸(50.0mg，0.250mmol)溶于甲醇(2mL)中，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(0.1mL)。反应液缓慢升至室温，搅拌2.5小时。加入水(20mL)淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效制备板分离纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯(32.0mg， 黄色液体)，产率：70％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.61(s，3H)，2.27(s，3H)。

第二步

2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇

在氮气保护，0℃将氢化铝锂(47.0mg，1.20mmol)缓慢溶于四氢呋喃(60mL)中，并缓慢加入2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯(159mg，0.820mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。反应缓慢升至室温，搅拌1.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(0.1mL)，15％氢氧化钠溶液(0.1mL)及水(0.3mL)。反应液升至室温，搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(10mL x 3)，滤液减压浓缩，用高效制备TLC板分离纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得产物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(61.0mg，黄色液体)，产率：48％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H)。

第三步

2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(61.0mg，0.400mmol)及二异丙基乙基胺(103mg，0.800mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(124mg，1.10mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(70.0mg，黄色液体)，产率：75％。

第四步

1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(70.0mg，0.300mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.330mmol)及碳酸钾(124mg，0.900mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(5.0mg，0.0300mmol)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到产物1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：21％。

¹H NMR：(400MHz，Methoanl-d
₄)δ7.87(s，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.59(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺320，实测值320。

实施例32

1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮

第一步

4-溴-5-氧代己酸

将5-氧代己酸(2.00g，15.4mmol)溶于浓盐酸(20mL)中，0℃下加入液溴(2.46g，15.4mmol)。室温反应2小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.5)得到4-溴-5-氧代己酸(2.50g，黄色油状)，产率：76％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺209和211，实测值209和211。

第二步

乙基3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯

将4-溴-5-氧代己酸(2.50g，11.9mmol)，硫代乙酰胺(1.00g，13.3mmol)混合溶于乙醇(30mL)中，氮气保护下加热回流3小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.6)，得到3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(120mg，黄色油状)。产率：6％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺214，实测值214。

第三步

2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇

将乙基3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(150mg，0.703mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(40.0mg，1.05mmol)，反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.1)，得到2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(100mg，无色油状)，产率：83％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺172，实测值172。

第四步

2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(75.0mg，0.477mmol)和三乙胺(96.0mg，0.949mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(54.6mg，0.477mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(100mg，黄色油状)，产率：89％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺250，实测值250。

第五步

1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(100mg，0.425mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(76.5mg，0.425mmol)，碘化钾(7.0mg，0.042mmol)和碳酸钾(117mg，0.846mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备型高效液相色谱纯化，得到1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(22.0mg)，产率：16％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.26(s，3H)，2.00-1.91(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺334，实测值334。

实施例33

3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-恶二唑(100mg，0.541mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(97.3mg，0.541mmol)，碘化钾(8.5mg，0.0541mmol)和碳酸钾(143mg，1.08mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-恶二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，产率：34％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.95(s，1H)，5.53(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺331，实测值331。

实施例34

1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(773mg，4.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温条件下加入6-氯己-1-炔(500mg，4.15mmol)，碳酸钾(859mg，6.23mmol)和碘化钾(103mg，0.623mmol)。反应液加热到100℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.15g，黄色油状物)产率：95％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺261，实测值261。

第二步

1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，3.85mmol)溶于叔丁醇(15mL)和水(15mL)中。室温条件下加入叠氮钠(375mg，5.77mmol)，抗败血酸钠(305mg，1.54mmol)和五水合硫酸铜(96.3mg，0.385mmol)。反应液加热至60℃，搅拌24小时。冷却至室温加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸得到1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg)，产率：19％)。

¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ7.88(s，1H)，7.61(s，1H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.73(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

实施例35

3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.990mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。室温条件下加入碘甲烷(281mg，2.00mmol)和碳酸钾(276mg，2.00mmol)。反应液于室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯(40mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸，用高效液相色谱纯化得到3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(15.0mg)产率：10％。
¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ7.88(s，1H)，7.46(s，1H)，4.10(s，3H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.53(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，1.69-1.71(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例36

3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(965mg，5.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。室温条件下加入5-氯戊-1-炔(500mg，4.88mmol)，碳酸钾(1.35g，9.76mmol)和碘化钾(162mg，0.976mmol)。反应液加热至100℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干得到产物3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.02g，黄色油状物)，产率：94％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺247，实测值247。

第二步

1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.40g，5.69mmol)溶于叔丁醇(20mL)和水(20mL)中。室温条件下加入叠氮钠(444mg，6.83mmol)，抗败血酸钠(450mg，2.28mmol)和五水合硫酸铜(142mg，0.569mmol)。反应液加热至60℃，搅拌24小时。冷却至室温加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干得到1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(300mg，黄色油状物)，产率：19％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺290，实测值290。

第三步

3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3,7,9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-2,6-二氧-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮

将1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(300mg，1.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温条件下加入碘甲烷(295mg，2.08mmol)和碳酸钾(287mg，2.08mmol)。反应液于室温搅拌2小时，加入乙酸乙酯(40mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 2)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，经高效液相色谱纯化得到两个取代异构产物和一个三取代的季铵盐：3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)(异构体1，第一个峰)，产率：10％；3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(8.0mg)(异构体2，第二个峰)，产率：3％；3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(异构体3，第三个峰)，产率：6％.

3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：
¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ7.87(s，1H)，7.48(s，1H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)，3.52(s，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.07(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：
¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，4.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.99(s，3H)，3.53(s，3H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.03(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺304，实测值304。

3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：
¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ8.64(s，1H)，7.91(s，1H)，4.33(s，3H)，4.24(s，3H)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.13-2.19(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺319，实测值319。

实施例37

1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈

将6-氯戊腈(1.00g，8.56mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在氮气保护，室温条件加入碳酸钾(2.40g，17.1mmol)，碘化钾(142mg，0.850mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(1.85g，10.3mmol)。反应液加热到130℃，搅拌3小时。反应液降到室温，加入水(100mL)淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈(2.30g，黄色油状)，产率：100％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺262，实测值262。

第二步

1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊腈(400mg，1.53mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叠氮钠(299mg，4.60mmol)和氯化铵(244mg，0.740mmol)。反应液加热到130℃，搅拌80小时。反应液降到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(250mg)，产率：54％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，4.07-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，3.05-3.01(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺305，实测值305。

实施例38

3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.658mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘甲烷(280mg，1.97mmol)和碳酸钾(272mg，1.97mmol)，反应液于20℃搅拌12小时。反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得两个取代异构产物：3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)(异构体1，第一个峰)，产率：33％。和3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)(异构体2，第二个峰)，产率：33％。

3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，4.32(s，3H)，4.04-4.02(m，2H)，3.99(s，3H)，3.54(s，3H)，2.93-2.91(m，2H)，1.82-1.73(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺319，实测值319。

3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，4.08(s，3H)，4.06-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.53(s，3H)，3.03-2.99(m，2H)，1.88-1.76(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺319，实测值319.

实施例39

1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)己腈

将6-溴己腈(1.00g，5.70mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(15mL)中，在氮气保护，室温条件依次加入碳酸钾(1.60g，11.7mmol)，碘化钾(94.0mg，0.570mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(1.20g，6.80mmol)。反应液加热到130℃，搅拌3小时。反应混合物慢慢降到室温，加入水(60mL)淬灭 反应。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)己腈(1.80g，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺276，实测值276。

第二步

1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)己腈(300mg，1.09mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)中，在氮气保护，室温条件加入叠氮钠(355mg，5.45mmol)，氯化铵(300mg，5.45mmol)。反应液加热到130℃，搅拌10小时。反应混合物慢慢降到室温，加入水(60mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得到产物1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，产率：23％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.60(s，1H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.67(s，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺319，实测值319。

实施例40

3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg，0.250mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(3mL)中，在氮气保护，室温条件加入碘甲烷(72.0mg，0.500mmol)，碳酸钾(69.0mg，0.500mmol)。反应液在室温条件下搅拌3小时。加入水(40mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得到两个取代异构产物：3，7-二甲基-1-(5-(1- 甲基-1H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(异构体1，第一个峰)。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.87(s，1H)，4.06(s，3H)，4.02-4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，3.52(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺333，实测值333。

3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(异构体2，第二个峰)，产率：23％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.88(s，1H)，4.32(s，3H)，4.02-3.99(m，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺333，实测值333。

实施例41

1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(1H-吲哚-3-)-丙酸甲酯

将3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(200mg，1.06mmol)溶于无水甲醇(3mL)中，在0℃下加入氯化亚砜(249mg，2.12mmol)，反应0.5小时。加水(10mL)淬灭。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(180mg，绿色固体)，产率：85％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺204，实测值204。

第二步

3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇

将3-(1H-吲哚-3-)-丙酸甲酯(180mg，0.890mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入四氢铝锂(67.0mg，1.70mmol)，反应1小时。加水(10mL)淬灭。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3) 萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇(100mg，绿色固体)，产率：65％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺176，实测值176。

第三步

3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸

将3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇(100mg，0.570mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。在0℃下加入甲烷磺酰氯(128mg，1.14mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸(100mg，绿色固体)，产率：69％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺254，实测值254。

第四步

1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸(100mg，0.395mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(71.1mg，0.395mmol)，碘化钾(7.1mg，0.039mmol)和碳酸钾(109mg，0.790mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，产率：30％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.05(s，1H)，7.50(d，J＝3.8Hz，1H)，7.01(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，3H)，4.17-4.13(m，2H)，3.92(s，3H)，3.40(s，3H)，2.88-2.84(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺338，实测值338。

实施例42

1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

2-(4-氯丁基)苯并呋喃

将2-甲基苯并呋喃(400mg，3.03mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，冷却至-78℃，滴加二异丙基氨基锂 (2M四氢呋喃溶液，1.7mL，3.33mmol)，反应液液在-78℃搅拌1小时，加入1-溴-3-氯丙烷(525mg，3.33mmol)，混合液在-78℃下继续搅拌2小时。加入饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。混合物加入乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-(4-氯丁基)苯并呋喃(500mg，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺209，实测值209。

第二步

1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(500mg，2.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(662mg，4.80mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(432mg，2.40mmol)和碘化钾(478mg，2.88mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg)，产率：24％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(m，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.39(s，1H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88-1.71(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺353，实测值353。

实施例43

1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯

将3-(苯并[d]噻唑-2-)丙酸(200mg，0.970mmol)溶解在甲醇(3mL)中，0℃下加入氯化亚砜(229mg，1.96mmol)，氮气保护下反应0.5小时。反应用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取， 无水硫酸钠干燥并减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯(150mg，黄色固体)，产率：70％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺222，实测值222。

第二步

3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇

将3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯(150mg，0.680mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入四氢铝锂(52.0mg，1.36mmol)，反应1小时。反应用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇(100mg，黄色固体)，产率：52％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺194，实测值194。

第三步

3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯

将3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇(100mg，0.520mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，0℃下加入甲烷磺酰氯(128mg，1.14mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯(100mg，黄色固体)，产率：71％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺272，实测值272。

第四步

1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮

将3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯(100mg，0.370mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(66.4mg，0.370mmol)，碘化钾(7.1mg，0.037mmol)和碳酸钾(109mg，0.790mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，搅拌3小时。反应液冷却至20℃，过滤，制备高效液相色谱纯化，得到1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，产率：30％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.15(d，J＝4.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，3.50(s，3H)，3.48-3.46(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺356，实测值356。

实施例44

3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯

将3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙酸(150mg，0.770mmol)溶于无水甲醇(7mL)中，在室温条件加入氯化亚砜(0.1mL)，反应液在室温搅拌4小时。加水(10mL)淬灭。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(150mg，白色固体)，产率：94％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺209，实测值209。

第二步

3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙醇

将3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(150mg，0.720mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入四氢铝锂(41.0mg，1.08mmol)，反应液缓慢升至室温，搅拌3小时。依次加入水(0.04mL)，15％氢氧化钠溶液(0.04mL)和水(0.12mL)。过滤，滤液减压浓缩得到3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙醇(110mg，黄色液体)，产率：85％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺181，实测值181。

第三步

3-(2-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙基甲磺酸

将3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙醇(110mg，0.610mmol)和二异丙基乙基胺(236mg，1.83mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中。在0℃下加入甲烷磺酰氯(139mg，1.22mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌0.5小时。向反应中加入水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(2-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙基甲磺酸(50.0mg，黄色油状物)，产率：25％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺337，实测值337。

第四步

3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(2-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)-丙基甲磺酸(50.0mg，0.150mmol)，3，7- 二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(32.0mg，0.180mmol)，碘化钾(2.5mg，0.015mmol)和碳酸钾(41.0mg，0.300mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应液加热至130℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，产率：32％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.84(s，1H)，4.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.49(s，3H)，2.66-2.59(m，2H)，2.52(t，J＝5.4Hz，2H)，2.43(t，J＝5.4Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.78-1.66(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺343，实测值343。

实施例45

3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基异噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

第一步

4-(3-甲基异噁唑-5-)-苯甲酸乙酯

将3-甲基-5-(三正丁基甲锡基)异噁唑(200mg，0.540mmol)和4-溴-苯甲酸乙酯(122mg，0.540mmol)溶于无水二氧六环(3mL)中，氮气保护下加入四三苯基膦钯(15.0mg，0.0141mmol)，反应液加热至100℃，搅拌2小时。反应冷却至20℃，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到4-(3-甲基异噁唑-5-)-苯甲酸乙酯(100mg，黄色固体)，产率：80％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺232，实测值232。

第二步

[4-(3-甲基异噁唑-5-)-苯基]-甲醇

将4-(3-甲基异噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯(100mg，0.430mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，0℃ 下加入四氢铝锂(33.0mg，0.860mmol)，升温至25℃，搅拌1小时。反应加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到[4-(3-甲基异噁唑-5-)-苯基]-甲醇(70.0mg，黄色固体)，产率：86％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺190，实测值190。

第三步

4-(3-甲基异噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯

将[4-(3-甲基异噁唑-5-基)-苯基]-甲醇(70.0mg，0.370mmol)和三乙胺(112mg，1.11mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入甲磺酰氯(83.0mg，0.740mmol)。反应液慢慢升至25℃，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4-(3-甲基异噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯(80.0mg，黄色油状物)，产率：82％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺268，实测值268。

第四步

3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基异噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮

将4-(3-甲基异噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯(80.0mg，0.300mmol)，3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(55.0mg，0.300mmol)，碘化钾(7.0mg，0.0300mmol)和碳酸钾(109mg，0.790mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化得到3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基异噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(40.0mg)，产率：30％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.04(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，5.07(s，2H)，3.87(s，3H)，3.41(s，3H)，2.25(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺352，实测值352。

实施例46

3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯

将3-(吡啶-4-基)丙酸(200mg，1.32mmol)溶于甲醇(5mL)中，在0℃下缓慢加入二氯亚砜(471mg，3.96mmol)，反应液25℃搅拌3小时.反应液减压浓缩，得到粗产品3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(311mg，黄色固体).
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ8.75(d，J＝6.4Hz，2H)，8.02(d，J＝6.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H).

第二步

3-(吡啶-4-基)丙-1-醇

0℃时，在氮气保护下将四氢铝锂(107mg，2.82mmol)缓慢加入溶有3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(310mg，1.88mmol)的四氢呋喃(10mL)中，反应25℃搅拌4小时，反应液用冰水浴中冷却至0℃，依次缓慢加入水(107mg，5.94mmol)，15％氢氧化钠(107mg，2.68mmol)及水(321mg，17.8mmol).反应液升温至25℃后搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃(8mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩得产物3-(吡啶-4-基)丙-1-醇(182mg，黄色固体)，产率：71％.
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ8.44-8.41(m，2H)，7.33(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79-2.74(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)。

第三步

3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯

将3-(吡啶-4-基)丙-1-醇(180mg，1.31mmol)，三乙胺(398mg，3.93mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(300mg，2.62mmol).反应液25℃搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯(741mg，红色固体)。

第四步

3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯(1.20g，5.57mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮 (502mg，2.79mmol)及碘化钾(92.5mg，0.557mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(847mg，6.13mmol)，反应130℃加热回流3小时.反应液冷却至25℃，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(163mg)，产率：10％.
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ8.36(d，J＝6.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.50(s，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09-2.00(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺300，实测值300。

实施例47

第一步

2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯

将2，4，6-三甲基吡啶(1.00g，8.25mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护0℃下滴加二异丙基氨基锂(8.2mL，2M四氢呋喃溶液，16.5mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时，反应液中加入碳酸二甲酯(743mg，8.25mmol)，然后缓慢升温至20℃，继续搅拌2小时。向反应液加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.20g，黄色油状物)，产率：81％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ6.91(s，1H)，6.87(s，1H)，3.77(s，2H)，3.70(s，3H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺180，实测值180。

第二步

2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇

将2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，2.79mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(211mg，5.58mmol)，反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20mL  x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用用硅胶柱色谱法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇(410mg，黄色油状物)，产率：92％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺152，实测值152。

第三步

2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯

将2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇(421mg，3.07mmol)和三乙胺(1.18g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下加入甲磺酰氯(794mg，6.94mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(400mg，无色油状物)，产率：61％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺230，实测值230。

第四步

1-(2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.929mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液于室温条件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(167mg，0.929mmol)，碳酸钾(192mg，1.39mmol)和碘化钾(184mg，1.11mmol)。反应液加热至100℃，反应2小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱纯化得1-(2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(120mg)，产率：43％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.53(s，1H)，6.99(s，1H)，6.91(s，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.56(s，3H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺314，实测值314。

实施例48

1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，1.67mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(263mg，1.67mmol)，碘化钾(332mg，2.00mmol)和碳酸钾(461mg，3.34mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：4％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.28(s，1H)7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺302，实测值302。

实施例49

7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，6.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，反应液于室温条件下加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.84g，12.0mmol)，碳酸钾(1.66g，12.0mmol)。反应液加热至95℃，反应8小时后，反应液冷却至室温，反应液浓缩蒸干，加入乙酸乙酯(80mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H， 7H)-二酮和9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮混合物(300mg，黄色固体)，产率：23％。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺217，实测值217。

第二步

7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和和9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮混合物(200mg，0.917mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液于室温条件下加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异噁唑(200mg，0.917mmol)，碳酸钾(190mg，1.38mmol)和碘化钾(86.3mg，0.520mmol)。反应液加热至100℃，反应2小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱纯化得7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(异构体1)(50.0mg)，产率：15％，
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.07(s，1H)，7.93-7.63(m，1H)，5.83(s，1H)，4.02(m，2H)，3.58(s，3H)，2.73(m，2H)，2.23(s，3H)，1.71(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺354，实测值354。

9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基异噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(异构体2)(20.0mg)，产率：6％，

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.86(s，1H)，7.73-7.43(m，1H)，5.84(s，1H)，4.06(m，2H)，3.75(s，3H)，2.74(m，2H)，2.24(s，3H)，1.72(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺354，实测值354。

实施例50

7-乙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，0.260mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(60.0mg，0.335mmol)，碳酸钾(70.0mg，0.520mmol)和碘化钾(4.0mg，0.0260mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液加热至110℃，反应两小时。把反应液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸干燥，过滤，浓缩，用制备TLC板纯化得到7-乙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，产率：39％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)：δ7.94(s，1H)，6.03(s，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.04-4.02(m，2H)，3.53(s，3H)，2.81-2.78(m，2H)，2.23(s，3H)，1.73-1.71(m，4H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺332，实测值332。

实施例51

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶于甲醇(50mL)中，室温下分批加入钠氢(760mg，19.0mmol)。反应液加热至40℃，搅拌1.5小时。2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(5.45g，23.5mmol)，反应液于40℃下继续搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(20mL)洗涤。干燥后得到3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.90g，白色固体)，产率：42％。

¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.32(s，1H)，8.19(s，1H)，5.23(q，J＝4.2Hz，2H)，3.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺249，实测值249。

第二步

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(130mg，0.600mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.60mmol)和碘化钾(119mg，0.720mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，产率：26％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.70(s，1H)，5.83(s，1H)，5.05(q，J＝8.4Hz，2H)，4.12-3.98(m，2H)，3.60(s，3H)，2.77-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.80-1.66(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺386，实测值386。

实施例52

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入溶有氢氧化钾(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加热至80℃，搅拌1.5小时。降温至50℃，加入1-碘丙烷(5.33g，31.3mmol)，反应液于50℃下继续搅拌24小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.30g，白色固体)，产率：46％。

¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.12(s，1H)，8.05(s，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.83-1.68(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺209，实测值209。

第二步

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(218mg，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(208mg，1.00mmol)和碘化钾(199mg，1.20mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，产率：17％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.54(s，1H)，5.82(s，1H)，4.24(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10-3.97(m，2H)，3.58(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.97-1.84(m，2H)，1.81-1.65(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺346，实测值346。

实施例53

7-环丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基异恶唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

混合物6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.46g，40.0mmol)和溴代丁二酰亚胺(7.56g，42.0mmol)的乙腈(100mL)溶液在氮气保护加热回流1.5小时。反应液冷却到室温，过滤，除去溶剂，所得固体用水(20mL)洗涤，干燥得到6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8.6g，白色固体)，产率：98％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.04(s，2H)，3.28(s，3H)。

第二步

6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.19g，10.0mmol)溶解于环丙胺(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中。反应液加热回流5小时。反应液过滤除去溶剂，得到粗产品6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮直接用于下一步反应。

第三步

7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

在氮气保护下将6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.96g，10.0mmol)，原甲酸三甲酯(2.12g，20.0mmol)和对甲基苯磺酸(86.0mg，0.500mmol)溶解于的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。反应液加热到100℃反应过夜。反应液过滤，除去溶剂，得到粗产品7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用于下一步反应。

第四步

7-环丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基异恶唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

在氮气保护下将7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(96.0mg，0.470mmol)，3-(4-溴丁 基)-5-甲基异恶唑(152mg，0.700mmol)和碳酸钾(130mg，0.940mmol)溶解于的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，反应3小时。冷却至室温后用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用高效液相色谱法分离纯化得到7-环丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基异恶唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，产率：63％)。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.95(s，1H)，6.05(s，1H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.53(s，3H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.75-1.34(m，4H)，1.19-1.10(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例54

7-异丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中，室温下分批加入钠氢(760mg，19.0mmol)。反应液加热至40℃，搅拌1.5小时。加入2-碘丙烷(4.00g，23.5mmol)。反应液于40℃下继续搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.20g，白色固体)，产率：59％。
¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.11(s，1H)，8.15(s，1H)，4.90-4.75(m，1H)，3.35(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺209，实测值209。

第二步

7-异丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将4-溴丁基-3-甲基异恶唑(91.1mg，0.424mmol)，7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.466mmol)，碘化钾(7.4mg，0.047mmol)和碳酸钾(109mg，0.790mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，搅拌3小时。反应冷却至20℃，过滤，滤液用制备高效液相色谱法分离纯化，得到7-异丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，产率：55％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.89(s，1H)，6.06(s，1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.58(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.75-1.72(m，4H)，1.65(d，J＝3.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺346，实测值346。

实施例55

7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入溶有氢氧化钾(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加热至80℃，搅拌1.5小时。降温至50℃，加入1-碘丁烷(5.76g，31.3mmol)，反应液于50℃下继续搅拌24小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.80g，白色固体)，产率：52％。

¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.11(s，1H)，8.05(s，1H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37(s，3H)，1.81-1.67(m，2H)，1.30-1.12(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺223，实测值223。

第二步

7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(218mg，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)，7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(222mg，1.00mmol)和碘化钾(199mg，1.20mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，产率：17％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.53(s，1H)，5.82(s，1H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10-3.99(m， 2H)，3.58(s，3H)，2.81-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.79-1.67(m，4H)，1.42-1.28(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺360，实测值360。

实施例56

7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中，室温下分批加入钠氢(760mg，19.0mmol)。反应液加热至40℃，搅拌1.5小时。加入溴甲基环丙烷(3.17g，23.5mmol)和碘化钾(3.60g，2.17mmol)，反应液于40℃下继续搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.70g，白色固体)，产率：43％。

¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.14(s，1H)，8.08(s，1H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.37-1.20(m，1H)，0.55-0.34(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺221，实测值221。

第二步

7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(91.1mg，0.424mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(102mg，0.466mmol)，碘化钾(7.4mg，0.047mmol)和碳酸钾(109mg，0.790mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至120℃，搅拌3小时。反应冷却至20℃，过滤，滤液用制备高效液相色谱分离纯化，得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，产率：53％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.56(s，1H)，6.05(s，1H)，4.30-4.29(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.57(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.75-1.72(m，4H)，1.47-1.44(m，1H)，0.67–0.65(m，2H)，0.54-0.51(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺358，实测值358。

实施例57

7-(环丙基甲基)-1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环丙基甲基)-1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

将4-氯甲基-3，5-二甲基异恶唑(200mg，1.37mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(332mg，1.51mmol)，碘化钾(22.7mg，0.137mmol)和碳酸钾(568mg，4.11mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-1-((3，5-二甲基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(200mg)，产率：44％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.01(s，1H)，4.98(s，2H)，4.22(d，J＝3.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.47(s，3H)，2.29(s，3H)，1.44-1.39(m，1H)，0.64-0.60(m，2H)，0.50-0.47(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺330，实测值330。

实施例58

7-(环丙基甲基)-1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环丙基甲基)-1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

将4-(氯甲基)-5-异丙基异恶唑(100mg，0.627mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(138mg，0.627mmol)，碘化钾(10.4mg，0.0627mmol)和碳酸钾(260mg，1.88mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-1-((5-异丙基异恶唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H- 嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(80.0mg)，产率：37％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.34(s，1H)，8.08(s，1H)，5.00(s，2H)，4.23(d，J＝3.6Hz，2H)，3.68-3.65(m，1H)，3.56(s，3H)，1.44-1.41(m，1H)，1.32(d，J＝3.4Hz，6H)，0.63-0.61(m，2H)，0.49-0.48(m，2H)。

MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例59

7-(环丙基甲基)-1-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环丙基甲基)-1-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮

将5-(氯甲基)-3-异丙基异恶唑(72.5mg，0.456mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(94.0mg，0.456mmol)，碘化钾(7.5mg，0.046mmol)和碳酸钾(189mg，1.37mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-1-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(50.0mg)，产率：31％。

¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.04(s，1H)，6.27(s，1H)，5.27(s，2H)，4.21(d，J＝3.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)，1.25(d，J＝3.4Hz，6H)，0.64-0.59(m，2H)，0.50-0.47(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例60

7-异丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中，室温下分批加入钠氢(760mg，19.0mmol)。反应液加热至40℃，搅拌1.5小时。加入1-溴-2-甲基丙烷(3.22g，23.5mmol)，反应液于40℃下继续搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.80g，白色固体)，产率：45％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺223，实测值223。

第二步

7-异丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(196mg，0.900mmol))溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(248mg，1.80mmol)，7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.90mmol)和碘化钾(179mg，1.08mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到7-异丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)，产率：33％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(s，1H)，5.81(s，1H)，4.12-3.95(m，4H)，3.57(s，3H)，2.80-2.67(m，2H)，2.28-2.12(m，4H)，1.80-1.65(m，4H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺360，实测值360。

实施例61

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

3-甲基-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入溶有氢氧化钾(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加热至80℃，搅拌1.5小时。降温至50℃，加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(3.77g，31.3mmol)和碘化钾(4.80g，28.9mmol)，反应液于50℃下继续搅拌24小时。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗涤。干燥后得到3-甲基-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.40g，白色固体)，产率：40％。

¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.18(s，1H)，8.14(s，1H)，4.58-4.40(m，4H)，4.19(d，J＝6.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.20(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺251，实测值251。

第二步

3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(174mg，0.80mmol)溶于N，N-二甲基酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(220mg，1.60mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.80mmol)和碘化钾(159mg，0.96mmol)。反应液加热至120℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，产率：13％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.57(s，1H)，5.82(s，1H)，4.64-4.52(m，4H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.59(s，3H)，2.82-2.68(m，2H)，2.25(s，3H)，1.80-1.65(m，4H)，1.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺388，实测值388。

实施例62

7-(环丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.00g，12.0mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，在0℃下缓慢加入钠氢(530mg，13.2mmol，60％)。反应液升温至80℃并搅拌30分钟，然后在氮气保护下缓慢加入(溴甲基)环丁烷(1.97g，13.2mmol)。反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷却至25℃，并加入水(150mL)，过滤，滤饼用水(10mL x 2)冲洗。固体用油泵减压干燥得到产物7-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.29g，黄色固体)，产率：46％。
¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ11.10(s，1H)，8.05(s，1H)，4.22(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.79-2.70(m，1H)，1.97-1.61(m，6H).MS-ESI计算值[M+H]
⁺235，实测值235。

第二步

7-(环丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-(环丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.427mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(93.1mg，0.427mmol)及碘化钾(7.1mg，0.043mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃加入碳酸钾(118mg，0.854mmol)。反应130℃加热回流3小时。反应液冷却至25℃，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物7-(环丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(64.0mg)，产率：40％。
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ7.94(s，1H)，6.02(s，1H)，4.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.90-2.77(m，3H)，2.22(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.95-1.77(m，4H)，1.76-1.73(m，4H).MS-ESI计算值[M+H]
⁺372，实测值372。

实施例63

7-(环戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(350mg，2.11mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，在0℃下缓慢加入钠氢(92.7mg，2.32mmol，60％)。反应液升温至80℃并搅拌30分钟，然后在氮气保护下 缓慢加入(碘甲基)环戊烷(487mg，2.32mmol)。反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷却至25℃，并加入水(50mL)，过滤，滤饼用水(5mL x 2)冲洗。固体用油泵减压干燥得到产物7-(环戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(125mg，黄色固体)，产率：24％。
¹H NMR：(400M Hz，DMSO-d
₆)δ11.11(s，1H)，8.07(s，1H)，4.11(d，J＝7.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，1.60-1.46(m，6H)，1.24-1.18(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺249，实测值249。

第二步

7-(环戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-(环戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.403mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(87.8mg，0.403mmol)及碘化钾(6.7mg，0.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃加入碳酸钾(111mg，0.806mmol)。反应130℃加热回流3小时。反应液冷却至25℃，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物7-(环戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(41.0mg)，产率：26％。
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ7.98(s，1H)，6.05(s，1H)，4.27(d，J＝7.6Hz，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.25(s，3H)，1.76-1.68(m，8H)，1.37-1.31(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺386，实测值386。

实施例64

7-(环己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-(环己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.00g，12.0mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，在0℃下缓慢加入钠氢(530mg，13.2mmol，60％)。反应液升温至80℃并搅拌30分钟，然后在氮气保护下缓慢加入(溴甲基)环己烷(2.34g，13.2mmol)。反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷却至25℃，并加入水(150mL)，过滤，滤饼用水(10mL x 2)冲洗。固体用油泵减压干燥得到产物7-(环己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.80g，黄色固体)，产率：89％。
¹H NMR：(400M Hz， DMSO-d
₆)δ11.09(s，1H)，8.00(s，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.67-1.55(m，4H)，1.18-1.09(m，4H)，0.95-0.79(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺263，实测值263。

第二步

7-(环己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-(环己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.381mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(83.0mg，0.381mmol)及碘化钾(6.3mg，0.038mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃加入碳酸钾(105mg，0.763mmol)。反应130℃加热回流3小时。反应液冷却至25℃，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物7-(环己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(75.0mg)，产率：49％。
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ7.90(s，1H)，6.03(s，1H)，4.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.53(s，3H)，2.82-2.76(m，2H)，2.23(s，3H)，1.92-1.80(m，1H)，1.72-1.61(m，7H)，1.59(d，J＝12.8Hz，2H)，1.26-1.16(m，3H)，1.08-0.96(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺400，实测值400。

实施例65

7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

第一步

7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，1.20mmol)，苄溴(153mg，1.20mmol)及碘化钾(19.9mg，0.120mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(182mg，1.32mmol)，反应60℃加热回流12小时。反应液冷却至25℃，并加入水(50mL)，过滤，滤饼用水(5mL x 2)冲洗。固体用油泵减压干燥得到产物7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(271mg，黄色固体)，产率：88％。
¹H NMR：(400M Hz，DMSO-d
₆)δ8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.37-7.27(m，5H)，5.45(s，2H)，3.34(s，3H)。

第二步

7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮

将7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(270mg，1.05mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(230mg，1.05mmol)及碘化钾(17.4mg，0.105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，25℃加入碳酸钾(290mg，2.10mmol)。反应130℃加热回流3小时。反应液冷却至25℃，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(92.0mg)，产率：22％。
¹H NMR：(400M Hz，Methonal-d
₄)δ8.05(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，6.02(s，1H)，5.54(s，2H)，4.04-3.08(m，2H)，3.53(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，2.23(s，3H)，1.73-1.67(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺394，实测值394。

实施例66

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮

第一步

1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮

将混合物6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.00g，15.7mmol)，乙酸钠(1.30g，15.7mmol)和2-氯乙醛(3.70g，47.2mmol)的水(7mL)溶液加热至70℃，反应液搅拌2小时，冷却至室温，过滤，滤饼干燥后得到1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(400mg，淡棕色固体)，产率：15％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.66(s，1H)，10.70(s，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，6.30(d，J＝3.2Hz，1H)，3.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺166，实测值166。

第二步

叔丁基1-甲基-2，4二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7(2H)-羧酸酯

15℃下，在二甲基亚砜(10mL)的钠氢(96.0mg，2.40mmol)悬浮液中，依次加入1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(396mg，2.40mmol)和二叔丁基二碳酸酯(785mg，3.60mmol)。 反应液加热至30℃搅拌过夜。反应液倒入冰水(20mL)中淬灭。过滤，滤饼干燥后得到叔丁基1-甲基-2，4二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7(2H)-羧酸酯(400mg，淡棕色固体)，产率：62％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.29(s，1H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.57(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺266，实测值266。

第三步

叔丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸叔丁酯

将叔丁基-1-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸叔丁酯(196mg，0.734mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)中，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(200mg，0.917mmol)，碘化钾(15.0mg，0.0917mmol)和碳酸钾(253mg，1.83mmol)。反应液在20℃搅拌72小时。加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效制备板纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得叔丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，黄色固体)，产率：54％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺403，实测值403。

第四步

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮

在0℃，将叔丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.497mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，反应液在0℃搅拌5小时。反应液直接减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(60.0mg)，产率：40％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.75(d，J＝3.2Hz，1H)，6.49(d，J＝3.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.54(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.74-1.72(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺303，实测值303。

实施例67

1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮

第一步

1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮

将1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.199mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(3mL)中，在0℃，加入钠氢(24.0mg，0.596mmol)，搅拌30分钟后加入碘甲烷(85.0mg，0.596mmol)。反应液于25℃搅拌12小时。加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(20.0mg)，产率：32％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.59(d，J＝3.2Hz，1H)，6.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，2.79-2.76(m，2H)，2.21(s，3H)，1.70-1.68(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例68

1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]-1，4-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯

将2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.00g，21.6mmol)溶于甲醇(120mL)，加入干钯碳(钯10％，水1％，400mg)，室温下，反应液于30psi氢气压力下反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.00g，类白色固体)，产率：90％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.10(s，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺156，实测值 156。

第二步

2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯

将4-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.00g，19.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，氮气保护下滴加三氟乙酸酐(4.47g，21.3mmol)，反应液室温下搅拌20分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.20g，黄色油状物)，产率：86％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺252，实测值252。

第三步

2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯

将2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.20g，16.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下，分批加入氢化钠(736mg，18.4mmol)，氮气保护，反应液于0℃条件下搅拌40分钟，加入碘甲烷(3.56g，25.1mmol)，反应液室温下搅拌18小时。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.60g，黄色油状物)，产率：85％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.49(s，1H)，4.20(s，3H)，3.90(s，3H)，3.27(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺266，实测值266。

第四步

4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸

将2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.90g，10.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)，依次加入一水合氢氧化锂(1.84g，43.8mmol)，三乙胺(2.21g，21.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.16g，32.8mmol)，反应液于室温下反应24小时，反应液减压浓缩，用2N盐酸水溶液(20mL)调节pH＝4，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2.20g，黄色油状物)，产率：79％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.47(s，1H)，4.15(s，3H)，3.20(s，3H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺256，实测值256。

第五步

(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯

将4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(1.60g，6.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(7.15g，18.8mmol)和氯化铵(671mg，12.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)， 室温下滴加三乙胺(952mg，9.40mmol)。反应液室温搅拌18小时，向反应液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)，得到(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(600mg，黄色油状物)，产率：38％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.38(s，1H)，4.10(s，3H)3.19(s，3H)，1.47(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺255，实测值255。

第六步

2-甲基-4-甲基氨基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺盐酸盐

将(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(550mg，2.16mmol)溶于4N盐酸乙酸乙酯溶液(15mL)，反应液室温下搅拌18小时。减压浓缩，得到2-甲基-4-甲基氨基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺盐酸盐(300mg，白色固体)，产率：73％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.19(br，2H)，7.67(s，1H)，3.96(s，3H)，2.88(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺155，实测值155。

第七步

1，4-二甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2-甲基-4-甲基氨基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺盐酸盐(300mg，1.57mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，0℃下，分批加入氢化钠(378mg，9.44mmol)。氮气保护下，反应液于0℃搅拌0.5小时。加入1，1-羰基二咪唑(766mg，4.72mmol)，反应液加热至75℃反应3小时。加入水(30mL)淬灭反应，过滤，用乙醇(5mL)洗涤滤饼，得到1，4-二甲基-1，4-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(210mg，类白色固体)，产率：74％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.35(s，1H)，7.69(s，1H)，4.07(s，3H)，3.30(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺181，实测值181。

第八步

1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将1，4-二甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.278mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(60.5mg，0.278mmol)，碳酸钾(76.7mg，0.555mmol)和碘化钾(55.3mg，0.333mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时。减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法纯化，得1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]--吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg)，产率：34％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.36(s，1H)，5.82(s，1H)，4.22(s，3H)，4.12-3.97(m，2H)，3.47(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.85-1.60(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例69

2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]-2，4-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯

将4-硝基吡唑-3-羧酸(27.5g，175mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(800mL)，室温下加入K
₂CO
₃(53.2g，385mmol)。反应液加热至80℃下，搅拌3小时。冷却至室温，加入碘甲烷(74.6g，525mmol)，反应液于室温下反应15小时。加水(2.5L)稀释反应液，用乙酸乙酯萃取(1L x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(800mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf
₁＝0.5，Rf
₂＝0.3)得到2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.00g，黄色液体)，产率：19％，1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯(11.0g，白色固体)，产率：34％。

¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.15(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺186，实测值186。

第二步

1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸酰胺

将1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯(5.00g，27.0mmol)溶于氨水(30mL)，反应液加热至80℃，搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙醇(10mL)洗涤，过滤，得到1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸酰胺(2.30g，白色固体)，产率：50％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺171，实测值171。

第三步

4-氨基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺

将1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸酰胺(2.30g，13.5mmol)溶于甲醇(50mL)，加入干钯碳(钯10％，水1％，230mg)，室温下，反应液于30psi氢气压力下反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到4-氨基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(2.00g，白色固体)，产率：96％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺141，实测值141。

第四步

4-(2，4-二硝基-苯磺酰基氨基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺

将4-氨基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(140mg，0.999mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，室温下加入三乙胺(152mg，1.50mmol)和2，4-二硝基-苯磺酰氯(200mg，1.05mmol)。反应液于室温下搅拌1.5小时。反应液过滤，用水(5mL)洗涤滤饼，过滤，得到4-(2，4-二硝基-苯磺酰基氨基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(200mg，黄色固体)产率：54％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺371，实测值371。

第五步

4-[(2，4-二硝基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺

将4-(2，4-二硝基-苯磺酰基氨基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(100mg，0.270mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(56.0mg，0.405mmol)，反应液加热至80℃，搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入碘甲烷(57.5mg，0.405mmol)，反应液于室温下搅拌16小时。反应液加水(15mL)稀释，过滤，用乙醇(1mL)洗涤滤饼，过滤，得到4-[(2，4-二硝基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(90.0mg，黄色油状物)，产率：87％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.8,2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.35-7.30(br，1H)，7.15-7.10(br，1H)，3.88(s，3H)，3.33(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺385，实测值385。

第六步

1-甲基-4-甲基氨基-吡唑-3-羧酸酰胺

将4-[(2，4-二硝基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸酰胺(110mg，0.286mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸铯(280mg，0.859mmol)和苯硫酚(34.7mg，0.315mmol)。反应液于室温搅拌3小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到1-甲基-4-甲基氨基-吡唑-3-羧酸酰胺(42.0mg，黄色固体)，产率：95％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺155，实测值155。

第七步

2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将1-甲基-4-甲基氨基-吡唑-3-羧酸酰胺(670mg，4.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，0℃ 下，分批加入氢化钠(365mg，9.14mmol)。氮气保护下，反应液于0℃搅拌0.5小时。加入1，1-羰基二咪唑(1.41g，8.70mmol)，反应液加热至75℃反应3小时。加入水(45mL)淬灭反应，过滤，用乙醇(5mL)洗涤滤饼，得到2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(640mg，类白色固体)，产率：82％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.01(s，1H)，7.93(s，1H)，3.97(s，3H)，3.25(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺181，实测值181。

第八步

2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(100mg，0.555mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(133mg，0.611mmol)，碳酸钾(153mg，1.11mmol)和碘化钾(111mg，0.611mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时。减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法纯化，得2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(40.0mg)，产率：23％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ7.26(s，1H)，5.84(s，1H)，4.15-4.00(m，5H)，3.42(s，3H)，2.82-2.69(m，2H)，2.25(s，3H)，1.83-1.60(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例70

6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-硝基-吡唑-5-甲酸(45.0g，286mmol)溶于甲醇(700mL)，0℃下滴加氯化亚砜(102g，859mmol)。反应液在25℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(49.0g，白色固体)， 产率：100％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.53(s，1H)，4.06(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺172，实测值172。

第二步

4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(25.0g，146mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)，0℃下分批加入氢化钠(6.43g，161mmol)。0℃下搅拌反应1小时，滴加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(33.9g，146mmol)。反应液在25℃下搅拌反应18小时。向反应液中加入水(1.2L)，用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(500mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(8.00g，无色油状物)，产率：22％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.13(s，1H)，5.06(q，J＝8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺254，实测值254。

第三步

4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(7.50g，29.6mmol)溶于甲醇(100mL)，加入干钯碳(钯10％，水1％，750mg)，室温下，反应液于40psi氢气压力下反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，类白色固体)，产率：95％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.25(s，1H)，5.10(q，J＝8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.94(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺224，实测值224。

第四步

4-(2，2，2-三氟乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，28.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，氮气保护下滴加三氟乙酸酐(8.89g，42.4mmol)，反应液室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-(2，2，2-三氟乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.20g粗产品，黄色油状物)。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ9.66(s，1H)，8.45(s，1H)，5.18(q，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺320，实测值320。

第五步

4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-(2，2，2-三氟乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.20g，28.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(5.98g，43.3mmol)。反应液加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入碘甲烷(6.14g，43.2mmol)。反应液室温搅拌18小时。向反应液中加入水(300mL)， 用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.80g粗产品，黄色油状物)。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.65(s，1H)，5.45-5.15(m，2H)，3.93(s，3H)，3.29(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺334，实测值334。

第六步

4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸

将4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.90g，29.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(40mL)，加入一水合氢氧化锂(6.23g，148.6mmol)，室温搅拌反应18小时。加入二碳酸二叔丁酯(13.0g，59.4mmol)，反应液室温下继续反应6小时，反应液减压浓缩，用2N盐酸水溶液调节pH＝4，过滤，干燥滤饼，得到4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸(8.00g，白色固体)，产率：83％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.58(s，1H)，5.25(q，J＝8.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，1.42(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺324，实测值324。

第七步

4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酰胺

将4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-羧酸，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(13.8g，36.2mmol)和氯化铵(2.98g，55.7mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，室温下滴加三乙胺(4.23g，41.8mmol)。反应液室温搅拌18小时，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用乙醇(20mL)，得到4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酰胺(6.00g，白色固体)，产率：67％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.54(s，1H)，5.25(q，J＝8.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.48(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺323，实测值323。

第八步

4-(甲基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲酰胺

将4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酰胺(5.00g，15.51mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(50mL)。室温下搅拌反应18小时，减压浓缩。剩余物用甲醇(50mL)溶解，加入碳酸钾(5.36g，38.8mmol)，室温搅拌2小时。减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(100mL)萃取，过滤，滤液旋干，得到4-(甲基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲酰胺(2.90g，白色固体)，产率：84％。
¹H NMR：(400MHz，Methanol-d
₄)δ7.93(s，1H)，5.26(q，J＝8.4Hz，2H)，3.13(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺223，实测值223。

第九步

4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将4-(甲基氨基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲酰胺(2.70g，12.2mmol)和1，1-羰基二咪唑(3.94g，24.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，反应液加热至140℃反应1小时。冷却至室温，向反应液中加入水(100mL)，固体析出，过滤收集，烘干滤饼，得到4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(1.80g，白色固体)，产率：60％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.56(s，1H)，7.95(s，1H)，5.35(q，J＝8.8Hz，2H)，3.33(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺249，实测值249。

第十步

6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg，0.120mmol)，(3-异丙基异恶唑-5-基)甲基甲磺酸酯(39.7mg，0.181mmol)，碳酸钾(33.4mg，0.242mmol)和碘化钾(4.0mg，0.024mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，产率：22％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.83(s，1H)，6.26(s，1H)，5.33-5.27(m，4H)，3.50(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺372，实测值372。

实施例71

6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(30.0mg，0.127mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(31.6mg，0.127mmol)，碳酸钾(35.2mg，0.255mmol)和碘化钾(4.2 mg，0.026mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，产率：20％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.86(s，1H)，5.34-5.25(m，2H)，4.29(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺388，实测值388。

实施例72

6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(30.0mg，0.143mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(35.7mg，0.143mmol)，碳酸钾(39.7mg，0.287mmol)和碘化钾(4.7mg，0.029mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.79(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.46(s，1H)，5.34-5.28(m，2H)，4.07(t，J＝6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.75(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺421，实测值421。

实施例73

6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.118mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(29.4mg，0.118mmol，)，碳酸钾(32.7mg，0.236mmol)和碘化钾(3.9mg，0.024mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(15.0mg)，产率：31％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.70(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-6.97(m，3H)，5.22(q，J＝8.4Hz，2H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19-2.12(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺406，实测值406。

实施例74

4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙-1-醇

将3，5-二甲基异恶唑(4.00g，41.2mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，-78℃缓慢加入正丁基锂(16.5mL，2.5M正庚烷溶液，41.2mmol)。反应液在-78℃，搅拌2小时后加入环氧乙烷(1.81g，41.2mmol)，继续反应1小时。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙-1-醇(5.00g，黄色油状)，产率：86％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ6.05(s，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.27(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺142，实测值142。

第二步

3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙-1-醇(5.00g，35.4mmol)和三乙胺(7.17g，70.8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，氮气保护，0℃缓慢加入甲烷磺酰氯(6.09g，53.1mmol)。反应液在0℃，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(6.50g，黄色油状)，产率：84％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺220，实测值220。

第三步

4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.136mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(33.9mg，0.136mmol)，碳酸钾(37.8mg，0.273mmol)和碘化钾(4.5mg，0.027mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，产率：39％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.81(s，1H)，6.06(s，1H)，5.35-5.29(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.50(s，3H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺372，实测值372。

实施例75

4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(70.0mg，0.282mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(73.8mg，0.338mmol)，碳酸钾(78.0mg，0.564mmol)和碘化钾(56.2mg，0.338mmol)。反应液加热到120℃，搅拌1小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法纯化，得4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(44.0mg)，产率：40％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.55(s，1H)，5.83(s，1H)，5.22(q，J＝8.0Hz，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.51(s，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.26(s，3H)，1.83-1.67(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺386，实测值386。

实施例76

1-(环丙基甲基)-6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

1-(环丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(22.0g，129mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)，0℃下分批加入氢化钠(5.66g，141mmol)。反应在0℃下搅拌1小时，加入碘化钠(21.2g，141mmol)，滴加溴甲基环丙烷(19.1g，141mmol)。反应液在25℃下搅拌18小时。向反应液中加入水(1.2L)，用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(500mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到1-(环丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，无色油状物)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.04(s， 1H)，4.14(d，J＝7.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.40-1.23(m，1H)，0.75-0.55(m，2H)，0.47-0.34(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺226，实测值226。

第二步

4-氨基-1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将1-(环丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，22.2mmol)溶于甲醇(70mL)，加入干钯碳(钯10％，水1％，500mg)，室温下，反应在40psi氢气压力下反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到4-氨基-1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯(4.30g，类白色固体)，产率：99％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.11(s，1H)，4.27(d，J＝7.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.91(s，3H)，1.46-1.21(m，1H)，0.53-0.43(m，2H)，0.41-0.32(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺196，实测值196。

第三步

1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将4-氨基-1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯(4.30g，22.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，氮气保护下滴加三氟乙酸酐(6.94g，33.1mmol)，反应液室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，无色油状物)，产率：98％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ9.72(s，1H)，8.28(s，1H)，4.37(d，J＝7.6Hz，2H)，4.09(s，3H)，1.39-1.23(m，1H)，0.60-0.48(m，2H)，0.45-0.37(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺292，实测值292。

第四步

1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯

将1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.20g，21.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(4.41g，31.9mmol)。反应液加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入碘甲烷(4.53g，31.9mmol)。反应液室温搅拌18小时。向反应液中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.44g，黄色油状物)，产率：99％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.50(s，1H)，4.43(d，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.28(s，3H)，1.43-1.27(m，1H)，0.60-0.47(m，2H)，0.45-0.33(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺306，实测值306。

第五步

4-[叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸

将1-(环丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰氨基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.40g，21.0mmol)溶于 四氢呋喃(30mL)和水(30mL)，加入一水合氢氧化锂(4.40g，105mmol)，室温搅拌反应18小时。加入二碳酸二叔丁酯(9.15g，41.9mmol)，反应液室温下继续反应16小时，反应液减压浓缩，用2N盐酸水溶液调节pH＝4，过滤，干燥滤饼，得到4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸(4.50g，白色固体)，产率：73％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.46(s，1H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.58-1.25(m，10H)，0.60-0.47(m，2H)，0.45-0.37(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺296，实测值296。

第六步

(5-氨基甲酰基-1-(环丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将4-[叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]1-(环丙基甲基)-吡唑-5-甲酸(3.40g，11.5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(5.69g，15.0mmol)和氯化铵(1.23g，23.0mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，室温下滴加三乙胺(1.75g，17.3mmol)。反应液室温搅拌18小时，向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL x 2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用乙醇(20mL)，得到(5-氨基甲酰基-1-(环丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，粗产品，黄色油状物)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺295，实测值295。

第七步

1-(环丙基甲基)-4-(甲基氨基)-吡唑-5-甲酰胺

将(5-氨基甲酰基-1-(环丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.30g，11.2mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(25mL)。室温下搅拌反应18小时，减压浓缩，剩余物用甲醇(40mL)溶解，加入碳酸钾(3.10g，22.4mmol)，室温搅拌2小时。反应液过滤，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(60mL)萃取，过滤，滤液旋干，剩余物用二氯甲烷(15mL)打浆，过滤，得到1-(环丙基甲基)-4-(甲基氨基)-吡唑-5-甲酰胺(1.45g，白色固体)，产率：67％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.34(br，2H)，7.17(s，1H)，4.62-4.47(q，J＝5.6Hz，1H)，4.21(d，J＝7.6Hz，2H)，2.65(d，J＝5.6Hz，3H)，1.22-1.10(m，1H)，0.43-0.34(m，2H)，0.31-0.23(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺195，实测值195。

第八步

1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将1-(环丙基甲基)-4-(甲基氨基)-吡唑-5-甲酰胺(1.45g，7.47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，0℃下，分批加入氢化钠(627mg，15.7mmol)。氮气保护下，反应液于0℃搅拌1小时。加入1，1-羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)，反应液加热至75℃反应2小时。反应液冷至室温，加入水(80mL)淬灭反应，过滤，烘干滤饼，得到1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(1.60g，白色固体)，产率：97％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.35(s，1H)，7.72(s，1H)， 4.29(d，J＝7.6Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.17-1.07(m，1H)，0.54-0.32(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺221，实测值221。

第九步

1-(环丙基甲基)-6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将3-异丙基异恶唑-5-甲基甲磺酸酯(29.9mg，0.136mmol)，1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg，0.136mmol)，碘化钾(2.3mg，0.014mmol)和碳酸钾(56.5mg，0.408mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到1-(环丙基甲基)-6-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(8.0mg)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.43(s，1H)，6.14(s，1H)，5.32(s，2H)，4.44(d，J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.07-3.00(m，1H)，1.43-1.40(m，1H)，1.26(d，J＝7.2Hz，6H)，0.56-0.47(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例77

1-(环丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

1-(环丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(80.1mg，0.340mmol)，1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.227mmol)，碘化钾(3.8mg，0.0227mmol)和碳酸钾(94.1mg，0.681mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到1-(环丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，产率：25％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.68(s，1H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，4.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.46(s，3H)，1.36-1.31(m，1H)，0.55-0.42(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺360，实测值360。

实施例78

6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(80.6mg，0.318mmol)，1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.227mmol)，碘化钾(3.8mg，0.0227mmol)和碳酸钾(88.0mg，0.636mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，产率：25％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.54-7.50(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-6.96(m，3H)，4.35(d，J＝7.6Hz，2H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.35-1.31(m，1H)，0.55-0.45(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺378，实测值378。

实施例79

6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(37.0mg，0.177mmol)，1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5， 7-二酮(30.0mg，0.136mmol)，碘化钾(2.3mg，0.0136mmol)和碳酸钾(24.5mg，0.177mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，产率：37％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.59(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.44(m，1H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.34-1.31(m，1H)，0.50-0.44(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺393，实测值393。

实施例80

1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(50.0mg，0.228mmol)，1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(38.6mg，0.175mmol)及碳酸钾(72.7mg，0.526mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘化钾(3.8mg，0.023mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(26.0mg)，产率：43％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.63(s，1H)，6.07(s，1H)，4.41(d，J＝7.6Hz，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.40-1.35(m，1H)，0.55-0.47(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺344，实测值344。

实施例81

1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

第一步

1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮

将1-(环丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(62.1mg，0.282mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(73.8mg，0.338mmol)，碳酸钾(78.0mg，0.564mmol)和碘化钾(56.2mg，0.338mmol)。反应液加热到120℃，搅拌1小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法纯化，得1-(环丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(24.0mg)，产率：24％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.40(s，1H)，5.83(s，1H)，4.43(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13-3.98(m，2H)，3.49(s，3H)，2.83-2.75(m，2H)，2.25(s，3H)，1.82-1.67(m，4H)，1.44-1.31(m，1H)，0.60-0.50(m，2H)，0.49-0.40(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺358，实测值358。

实施例82

5-异丁基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮

第一步

5-异丁基恶唑-4-羧酸乙酯

将异戊酸酐(4.50g，24.1mmol)和2-异氰基乙酸乙酯(2.73g，24.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，室温条件下加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(3.68g，24.1mmol)，继续搅拌12小时。反应液加 入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(30：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)得到5-异丁基恶唑-4-羧酸乙酯(2.50g，黄色油状物)，产率：57％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ7.76(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.93(d，J＝7.6Hz，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H).MS-ESI计算值[M+H]
⁺198，实测值198。

第二步

5-异丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将5-异丁基恶唑-4-羧酸乙酯(1.50g，7.61mmol)溶于甲酰胺(15mL)中，加热150℃反应12小时后，反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到5-异丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.20g，黄色固体)，产率：80％。MS-ESI计算值[M+H]
⁺197，实测值197。

第三步

1-胺基-4-异丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将5-异丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.00g，5.10mmol)和二苯基磷酰羟胺(1.43g，6.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，反应液于-10℃条件下加入六甲基二硅基胺基锂(6.12mL，1M正己烷溶液，6.12mmol)，室温反应12小时。反应液浓缩，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1-胺基-4-异丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(800mg，黄色油状物)，产率：74％，产品直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]
⁺212，实测值212。

第四步

5-异丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮

将1-胺基-4-异丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(1.00g，4.73mmol)溶于甲酰胺(10mL)中，加热150℃反应4小时后，反应液冷却至室温，高效液相色谱纯化得到5-异丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(500mg，黄色油状物)，产率：55％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺193，实测值193。

第五步

5-异丁基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮

将5-异丁基锂咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮(50.0mg，0.260mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(85.1mg，0.390mmol)及碘化钾(12.9mg，0.0780mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中， 加入碳酸钾(71.9mg，0.520mmol)，120℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物5-异丁基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮(24.0mg)，产率：28％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.00(s，1H)，7.38(s，1H)，5.83(s，1H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，1.83-1.74(m，4H)，0.98-0.94(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺330，实测值330。

实施例83

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

第一步

1-甲基喹唑啉-2，4-二酮

将2-(甲基氨基)苯甲酸(4.50g，0.0300mol)及冰乙酸(0.3mL)溶于水(158mL)中，室温下缓慢加入异氰酸钠(2.76g，42.0mmol)的水(54mL)溶液。反应液加热至40℃，加入氢氧化钠(34.8g，0.870mol)，加料完毕继续升温至75℃，搅拌4小时。自然冷却至室温，过滤，并将滤饼溶于沸水中(10mL)。将体系用50％硫酸溶液(15mL)调节pH至1-2，过滤，滤饼用少量水(3mL)洗涤并用减压干燥得到产物1-甲基喹唑啉-2，4-二酮(3.64g，黄色固体)，产率：69％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.55(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，3.44(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺177，实测值177。

第二步

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4-二酮

将1-甲基喹唑啉-2，4-二酮(50.0mg，0.280mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(98.0mg，0.420mmol)，碘化钾(5.0mg，0.030mmol)及碳酸钾(83.0mg，0.600mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。反应液加热至130℃，反应2.5小时。反应液冷却至室温加入饱和食盐水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备高效液相色谱纯化得到产物1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4-二酮(41.0mg)，产率：47％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.16-8.13(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31 (t，J＝8.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.61(s，3H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.73(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺314，实测值314。

实施例84

3-((3-异丙基异恶唑5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

2-(甲基氨基)烟腈

将2-氯-3-氰基吡啶(30.0g，216mmol)加入40％甲胺水溶液(300mL)中，加热至80℃搅拌2小时.反应液减压蒸馏浓缩，过滤所得到的固体用水(30mL x 3)洗涤，干燥得2-(甲基氨基)烟酰胺(22.3g，淡黄色固体)，产率：76％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.25-8.22(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，2.96(s，3H)。

第二步

2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺

将2-(甲基氨基)烟腈(600mg，4.51mmol)，碳酸钾(1.87mg，0.130mmol)，双氧水(0.1mL)溶于二甲基亚砜(10mL)中，室温反应1小时，加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。制备硅胶板板纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.2)，得到2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(500mg，白色固体)，产率：73％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.45-8.40(br，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.35-7.30(br，1H)，6.53(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺152，实测值152。

第三步

1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.661mmol)和苯基异氰酸酯(157mg，1.32mmol)溶于甲苯(10mL)中，110℃搅拌12小时。加入水(10mL)淬灭反应。过滤得到1-甲基吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(20.0mg，黄色固体)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.72(s，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6,2.0Hz，1H)，3.48(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺178，实测值178。

第四步

3-((3-异丙基异恶唑5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将5(氯甲基)-3-异丙基异恶唑(25.0mg，0.157mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.5mg，0.172mmol)及碘化钾(7.8mg，0.055mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(64.9mg，0.470mmol)，反应120℃加热回流2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗产品用制备高效液相色谱分离纯化得到3-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(8.0mg)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.32(s，1H)，5.33(s，2H)，3.71(s，3H)，3.04-2.93(m，1H)，1.24(d，J＝8.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺301，实测值301。

实施例85

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(30.0mg，0.127mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(22.6mg，0.127mmol)，碳酸钾(35.2mg，0.255mmol)和碘化钾(4.2mg，0.026mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：25％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.76-8.74(m，1H)，8.52-8.45(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.71(s，3H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.49(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例86

3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.118mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg，0.118mmol)，碳酸钾(32.7mg，0.237mmol)和碘化钾(3.9mg，0.024mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：25％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.65-8.63(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.23-4.19(m，2H)，3.60(s，3H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.22-2.15(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺335，实测值335。

实施例87

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(30.0mg，0.143mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(35.7mg，0.143mmol)，碳酸钾(39.7mg，0.287mmol)和碘化钾(4.8mg，0.029mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.72-8.71(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.49(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.56(s，1H)，3.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，1.71-1.66(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺350，实测值350。

实施例88

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.136mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(24.2mg，0.136mmol)，碳酸钾(37.8mg，0.273mmol)和碘化钾(4.5mg，0.027mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃，搅拌3小时。反应液冷至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，产率：49％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.72-8.69(m，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，6.07(s，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.70(s，3H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺301，实测值301。

实施例89

1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(20.0mg，0.112mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基-异恶唑(30.5mg，0.139mmol)，碘化钾(2.1mg，0.124mmol)和碳酸钾(31.5mg，0.228mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备型高效液相色谱纯化，得到1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：28％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.79-1.72(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺315，实测值315。

实施例90

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(甲基氨基)异烟酸

将3-氟异烟酸(3.00g，21.3mmol)溶于二氧六环(6mL)，加30％甲胺水溶液(22.0g，213mmol)。反应液升温至140℃，搅拌14小时。加入浓盐酸(12N，3mL)，调节pH值至3，过滤，滤饼干燥后 得到3-(甲基氨基)异烟酸(3.00g，黄色固体)，产率：93％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.46(br，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，2.80(s，3H)。

第二步

3-(甲基氨基)异烟酰胺

将3-(甲基氨基)异烟酸(4.00g，26.3mmol)，1-羟基苯并三唑(10.7g，78.9mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(15.1g，78.9mmol)和氯化铵(5.63g，105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液25℃下，搅拌24小时。加入水(100mL)淬灭反应。混合物用异丙醇/氯仿(1：3)(50mL x 2)萃取。合并有机相，减压浓缩。剩余物加入二氯甲烷/甲醇(10：1，30mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后得到3-(甲基氨基)异烟酰胺(3.50g，黄色固体)，产率：88％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.12-8.06(m，2H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62-7.61(br，1H)，7.52-7.48(br，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，2.84(d，J＝5.2Hz，3H)。

第三步

1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

在0℃条件下，向3-(甲基氨基)异烟酰胺(3.40g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(1.80g，45.0mmol)。反应液在0℃搅拌1小时。加入羰基二咪唑(5.47g，33.7mmol)。反应混合物在室温反应1小时。反应液冷却至0℃，加水(20mL)淬灭。有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得得到1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(3.50g，黄色固体)，产率：95％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.83(s，1H)，8.86(s，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(d，J＝4.8Hz，1H)，3.49(s，3H)。

第四步

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(48.4mg，0.221mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化钾(2.8mg，0.017mmol)和碳酸钾(46.8mg，0.338mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：18％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.85(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.11(m，5H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺301，实测值301。

实施例91

3-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(43.8mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化钾(2.8mg，0.017mmol)和碳酸钾(46.8mg，0.338mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg)，产率：38％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.87(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例92

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸脂(47.2mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化钾(2.8mg，0.017mmol)和碳酸钾(46.8mg，0.338mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：18％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.70(s，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz， 1H)，7.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(br，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.11(m，3H)，4.28-4.24(m，2H)，3.63(s，3H)，2.93-2.89(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺335，实测值335。

实施例93

3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(4-氯丁基)苯并呋喃(38.9mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化钾(2.8mg，0.017mmol)和碳酸钾(46.8mg，0.338mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(11.0mg)，产率：17％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.87(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.48(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.65(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)，1.86-1.80(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺350，实测值350。

实施例94

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(40.6mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化钾(2.8mg，0.017mmol)和碳酸钾(46.8mg，0.338mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：19％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.84(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(d，J＝5.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.11-4.08(m，2H)，3.67(s，3H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.74(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺315，实测值315。

实施例95

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

4-(甲基氨基)烟酸

将4-氯烟酸(7.00g，44.3mmol)溶于二氧六环(14mL)，加30％甲胺水溶液(55.2g，444mmol)。反应液在微波中升温至100℃，搅拌50分钟。加入盐酸水溶液(4N，5mL)，调节PH值至3，过滤，滤饼干燥后得到4-(甲基氨基)烟酸(5.00g，白色固体)，产率：74％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.52(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，2.95(d，J＝4.4Hz，3H)。

第二步

4-(甲基氨基)烟酰胺

将4-(甲基氨基)烟酸(5.20g，34.2mmol)，1-羟基苯并三唑(27.7g，205mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(39.3g，205mmol)和氯化铵(14.6g，273mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。反应液25℃下，搅拌8小时。加入水(100mL)淬灭反应。混合物用异丙醇/氯仿(1：3)(30mL x 5)萃取。合并有机相，减压浓缩。剩余物加入二氯甲烷/甲醇(10：1，50mL)， 搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后得到4-(甲基氨基)烟酰胺(4.70g，白色固体)，产率：91％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ9.67(br，1H)，8.77(s，1H)，8.52(br，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(br，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，3.01(s，3H)。

第三步

1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

在0℃条件下，向4-(甲基氨基)烟酰胺(4.80g，31.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氢化钠(1.52g，63.5mmol)。反应液在0℃搅拌1小时。加入羰基二咪唑(7.72g，47.6mmol)。反应混合物在75℃反应2小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)淬灭。加入盐酸水溶液(12N，5mL)，调节PH值至3，有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得得到1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(3.50g，黄色固体)，产率：95％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ11.76(s，1H)，8.97(s，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，3.39(s，3H)。

第四步

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(48.0mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.017mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg)，产率：39％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ9.10(s，1H)，8.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.08(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.80(t，J＝6.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.74(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺315，实测值315。

实施例96

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(51.8mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.0169mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(8.0mg)，产率：15％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ9.31(s，1H)，8.76(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H)，4.24(t，J＝7.8Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.08(t，J＝7.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例97

3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(42.9mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.017mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(37.0mg)，产率：65％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.99(s，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(br，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99-6.92(m，2H)，4.20(d，J＝7.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.17(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺335，实测值335。

实施例98

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(4-氯丁基)苯并呋喃(45.9mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.017mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg)，产率：42％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ9.11(s，1H)，8.66(d，J＝6.0Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.79(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺350，实测值350。

实施例99

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(51.3mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.017mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(38.0mg)，产率：69％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ9.09(s，1H)，8.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，3H)， 2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺301，实测值301。

实施例100

1-甲基-3-[3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

N-(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁脂

将2-氯吡啶-3-胺(30.0g，233mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中并加入三乙胺(47.2g，467mmol)。0℃下滴加二碳酸二叔丁酯(102g，467mmol)。反应液在25℃下搅拌18小时。加入水(100mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(15：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.6)，得到N-(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁脂(11.0g，白色固体)，产率：21％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.89(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，1.47(s，9H)。

第二步

(2-氯吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁脂

将N-(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁脂(11.0g，48.1mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，在氮气保护，0℃时缓慢加入钠氢(1.39g，57.7mmol)，反应液在0℃搅拌半小时。缓慢加入碘甲烷(10.2g，72.2mmol)，室温搅拌12小时。加入水(50mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(2-氯吡啶 -3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁脂(11.0g，无色油状物)，产率：94％。
¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ8.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，3.06(s，3H)，1.45-1.14(m，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺243，实测值243。

第三步

2-氯-N-甲基吡啶-3-胺

将(2-氯吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁脂(11.0g，45.3mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，0℃下滴加4M盐酸乙酸乙酯(150mL)后于25℃搅拌15小时。反应液减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到2-氯-N-甲基吡啶-3-胺(5.50g，无色油状物)，产率：85％。
¹H NMR：(400Hz，DMSO-d
₆)δ7.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，5.74(br，1H)，2.73(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺143，实测值143。

第四步

3-(甲基氨基)吡啶甲酸甲酯

将2-氯-N-甲基吡啶-3-胺(5.50g，38.6mmol)溶于甲醇(100mL)中，反应液于25℃条件下加入1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.82g，3.86mmol)。在50℃下，反应液于一氧化碳氛围中(50psi)，反应56小时，反应液冷却至25℃，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到3-(甲基氨基)吡啶甲酸甲酯(6.00g，无色油状物)，产率：94％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.94(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺167，实测值167。

第五步

3-(甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺

将3-(甲基氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(6.00g，36.1mmol)溶于甲醇(100mL)，并加入氨水(1.27g，36.1mmol)。反应液在40℃下搅拌18小时。反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3-(甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺(3.50g，黄色固体)，产率：64％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02-7.98(br，1H)，7.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)。

第六步

N-[(2-甲酰氨基-3-吡啶基)-N-甲基]-氨基甲酸乙酯

将3-(甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺(1.70g，10.9mmol)溶于氯甲酸乙酯(35.3g，326mmol)，反应液在90℃下搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。有机相减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得N-[(2-甲酰氨基-3-吡啶基)-N-甲基]-氨基甲酸乙酯(2.00g，白色固体)，产率：83％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆) δ8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.88(br，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.48(br，1H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。

第七步

1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将N-[(2-甲酰氨基-3-吡啶基)-N-甲基]-氨基甲酸乙酯(2.00g，8.96mmol)和氢氧化钠(717mg，17.9mmol)溶于甲苯(25mL)，反应液在110℃下搅拌0.5h。反应液加入水(15mL)稀释，用1N盐酸水溶液调节pH＝7。过滤，滤饼用甲醇(15mL)稀释，减压浓缩得1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(1.09g，白色固体)，产率：69％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ12.72(s，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，3.41(s，3H)。

第八步

1-甲基-3-[3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，169mmol)，3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(48.3mg，220mmol)及碳酸钾(70.2mg，508mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碘化钾(2.8mg，16.9ummol)，反应120℃加热回流3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-甲基-3-[3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：20％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.58-8.53(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，6.09(s，1H)，4.22(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18-2.11(m，5H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺301，实测值301。

实施例101

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(40.0mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化钾(2.3mg，0.014mmol)和碳酸钾(39.0mg，0.282mmol)溶 于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：22％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.56-8.50(m，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺317，实测值317。

实施例102

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(40.5mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化钾(2.3mg，0.014mmol)和碳酸钾(39.0mg，0.282mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，产率：42％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(br，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，7.10-7.08(m，3H)，4.32-4.28(m，2H)，3.52(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺335，实测值335。

实施例103

3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(35.3mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化钾(2.3mg，0.014mmol)和碳酸钾(58.5mg，0.423mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱纯化得到3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，产率：40％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.53-8.52(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，1.84-1.82(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺350，实测值350。

实施例104

1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮

将1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，169mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基-异恶唑(40.6mg，186mmol)及碳酸钾(58.5mg，423mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碘化钾(2.8mg，0.017mmol)，反应120℃加热回流3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-甲基-3-[4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(7.2mg)，产率：13％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.83-1.76(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺315，实测值315。

实施例105

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

第一步

6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮

在25℃下，将金属钠(7.80g，340mmol)分批加入到搅拌的无水乙醇(180mL)中，加热到80℃回流0.5小时。然后分批加入甲基脲(12.6g，170mmol)，继续回流0.5小时。反应液滴加氰乙酸乙酯(19.0g，170mmol)，有大量沉淀产生。继续回流3小时，减压回收乙醇。剩余物加水(50mL)溶解，用稀盐酸(1N)调节pH＝7，过滤得到产物6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(7.60g，白色固体)，产率：32％。
¹H NMR：(400MHz，DMSO-d
₆)δ10.39(br，1H)，6.79(br，2H)，4.54(s，1H)，3.14(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺142，实测值142。

第二步

5，6-二氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮

将6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(10.0g，70.1mmol)溶于水(100mL)中，在0℃搅拌下滴加盐酸(7mL，84.0mmol，12N)。再将亚硝酸钠(5.80g，84.2mmol)溶于水(50mL)滴加到反应物中，出现紫色沉淀。反应液在25℃搅拌2小时，过滤，冷水洗涤，得紫色固体。将固体溶于水(100mL)中，在搅拌中分批加入低亚硫酸钠(18.7g，118mmol)，加热到60℃搅拌0.5小时，降温至25℃搅拌16小时。过滤，分别用冷水(50mL)、乙醇(50mL)、丙酮(50mL)洗涤。干燥得产物5，6-二氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(8.60g，淡黄色固体)，产率93％。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d
₆)δ10.49(br，1H)，6.15(br，2H)，3.25(s，3H)，2.95(br，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺157，实测值157。

第三步

1-甲基蝶啶-2，4-二酮

将5，6-二氨基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(4.00g，25.6mmol)溶于水(150mL)中，在25℃下，一次性加入乙二醛(5.58g，38.4mmol，40％水溶液)。加热到60℃搅拌16小时。过滤，所得固体用水洗(50 mL)得到产物1-甲基蝶啶-2，4-二酮(3.60g，黄色固体)，产率：79％。

第四步

3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

将2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(172mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸钾(233mg，1.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘化钾(9.3mg，0.056mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(9.0mg)，产率：5％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，4.30(t，J＝8.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.11(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺318，实测值318。

实施例106

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

第一步

3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

将3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(185mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸钾(233mg，1.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘化钾(9.3mg，0.0561mmol)，反应液在120℃搅拌3小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(10.0mg)，产率：5％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90-7.85(br，1H),7.61-7.59(m，1H)，7.26(s，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27-2.20(m，2H)。MS-ESI计算值[M+Na]
⁺358，实测值358。

实施例107

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

第一步

3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮

将1-甲基蝶啶-2，4-二酮(60.0mg，0.342mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在25℃加入2-(4-氯丁基)苯并呋喃(84.0mg，0.401mmol)，碘化钾(67.0mg，0.401mmol)和碳酸钾(93.0mg，0.670mmol)，反应液加热到120℃，搅拌16小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用制备高效液相色谱纯化得产物3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(11.0mg)，产率：9％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.41(s，1H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.83(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺351，实测值351。

实施例108

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮

将3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基甲磺酸酯(160mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸钾(233mg，1.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘化钾(9.3mg，0.056mmol)，反应液在120℃搅拌15小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，粗产品用制备高 效液相色谱纯化得产物1-甲基-3-(3-(3-甲基异恶唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮(6.0mg)，产率：3.6％。
¹H NMR：(400MHz，Methonal-d
₄)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.17-2.12(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺302，实测值302。

实施例109

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮

将1-甲基蝶啶-2，4-二酮(300mg，1.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中。在25℃下，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基异恶唑(366mg，1.68mmol)，碳酸钾(465mg，3.37mmol)和碘化钾(335mg，2.02mmol)。反应液加热到120℃，搅拌17小时。反应液冷至室温，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱法纯化，得到1-甲基-3-(4-(3-甲基异恶唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮(13.00mg)，产率：3％。
¹H NMR：(400MHz，CDCl
₃)δ8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，8.58(d，J＝4.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.15(t，J＝4.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.76(t，J＝4.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
⁺316，实测值316。

实施例110

3-((3-异丙基异恶唑-5-基)甲基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮

第一步

1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮