[0001] 本发明涉及药物化学技术。

[0002] 在当今药物化学领域，杂环并嘧啶结构单元无处不在，在其基础上衍生的化合物更具有广泛的生物学及药物活性。如吡咯并嘧啶衍生物可以作为胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶(DHFR)双重抑制剂，杰纳斯相关激酶(Jak2)抑制剂；噻吩并嘧啶衍生物可以作为DPP-Ⅵ抑制剂；呋喃并嘧啶衍生物可作为蛋白激酶B(AKT/PKB)抑制剂；吡啶并嘧啶衍生物可作为CCR4拮抗剂，且对各类癌症均表现出一定的抗肿瘤活性(参见J Med Chem.2003,46,591-600.；J Med Chem.2014,57,144-158.；CN101817833A，2010.；WO2011/055115A1,
2011.；Bioorganic&Medicinal Chemistry.2008,16,7021-7032.；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2016,26,1090-1096.)。因此合成杂环并嘧啶化合物，这种可以承载多种药理活性的亚结构对药物化学研究具有重要的实际意义和应用价值。

[0003] 传统合成杂环并嘧啶二酮化合物的方法有三种：1，以邻氨基甲酸或邻氨基甲酸酯与尿素为原料，在180-210℃，强碱性条件下反应(参见J Med Chem.2016,59,1370-1387.；European Journal of Medicinal Chemistry.2015,93,64-73)；2，以邻氨基甲酸化合物与氰酸化合物为原料，在190℃条件下反应(参见Chemistry Letters.2005,34,1438-1439.；
MedChemComm,2014,5,1821-1828.)；3，以邻氨基甲酰胺为底物与酰氯或光气反应(参见WO2016/44429A1,2016.)。但这些方法存在明显不足：反应温度高，毒性大，时间长，对环境不友好等。

[0004] 二氧化碳是最主要的温室气体，也是造成全球变暖的主要原因。但因其无毒、易得、不易燃易爆、可再生，被认为是一种理想的C1资源。另外离子液体不仅具有低蒸汽压、良好的离子导电导热性、液体状态温度范围广、易回收和可设计性等优点，还能作为催化剂参与化学反应。通过离子液体催化二氧化碳进行有机合成成为化学合成的热点。Yanfei Zhao等人报道了[HDBU+][TFE-]催化邻氨基苯腈与二氧化碳环化反应生成喹唑啉-2,4-二酮类化合物的研究；随后Wenjing Lu等人报道了以离子液体[Bmin+][CH3COO-]为催化剂催化邻氨基苯腈与二氧化碳环化反应生成喹唑啉-2,4-二酮类化合物的研究(参见Angew Chem Int Ed.2014,53,5922-5925.；Green Chem.2014,16,221-225.)。不过这些研究报道仅限于离子液合成喹唑啉-2,4-二酮类化合物，而在利用离子液体催化二氧化碳合成杂环并嘧啶二酮得研究仍然缺失。

[0005] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种通过利用离子液体催化二氧化碳合成系列杂环并嘧啶二酮化合物的方法，具有简单、绿色的特点。

[0006] 本发明解决所述技术问题采用的技术方案是，杂环并嘧啶二酮类化合物制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

[0007] 1)邻氨基甲腈杂环化合物与催化剂混合形成混合物，所述催化剂为[HDBN+][TFE-]；

[0008] 2)在CO2环境下，混合物加热，反应；

[0009] 3)待温度冷却到室温，调节PH值至中性，萃取去除水分，收集有机相，干燥，过滤，然后蒸发，得到杂环并嘧啶二酮类化合物。

[0010] 进一步的，所述步骤2)中，二氧化碳为常压，温度为60-90℃

[0011] 所述步骤3)中，用CH2Cl2萃取，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥去除水分，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离得到杂环并嘧啶二酮类化合物。

[0012] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0013] 1、成本低，本发明使用的离子液体[HDBN+][TFE-]既作为催化剂又作为反应溶剂，并且利用廉价的温室气体二氧化碳作为原料；

[0014] 2、环境友好，本发明利用温室气体二氧化碳作为原料，不再使用异氰酸酯，酰氯和光气等剧毒的反应试剂，并且二氧化碳为常压，反应所需温度为60-90℃，不再需要190℃的高温；

[0015] 3、制备过程简单，本发明所制备的杂环并嘧啶二酮化合物可以方便的以令人满意的纯度从反应体系中纯化出来；

[0016] 4、底物适应范围广泛，本发明使用的离子液体[HDBN+][TFE-]催化体系可以适应于多种含甲腈氨基的杂环底物，可通过该法合成广泛的杂环并嘧啶二酮化合物。

[0017] 3.本发明利用离子液体[HDBN+][TFE-]作为催化剂与溶剂，邻氨基甲腈杂环化合物为底物，在二氧化碳环境下合成系列杂环并嘧啶二酮类化合物。合成路线如下，详细的制备方法会因原料，温度，时间的不同而变化，但均经过以下反应完成：

[0018]

[0019] 发明中所述的邻氨基甲腈杂环化合物为下述化合物之一：

[0020]

[0021] 本发明所述的杂环并嘧啶二酮类化合物为：

[0022]

[0023] 所述催化剂为离子液体[HDBN+][TFE-]。反应在常压的二氧化碳环境下进行。

[0024] 本发明所述的制备杂环并嘧啶二酮类化合物步骤如下：将邻氨基甲腈杂环化合物与离子液体[HDBN+][TFE-]加入到反应装置中，在二氧化碳环境下于60～90℃持续搅拌3～96h，待反应完全，分离得到杂环并嘧啶二酮。本发明的数值范围皆包含端值本数。

[0025] 分离步骤如下：反应完全后停止搅拌，待温度冷却到室温后，加入饱和的氯化铵水溶液调节溶液PH值至中性，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，收集有机相溶液并经过无水硫酸钠干燥。干燥后过滤，收集二氯甲烷溶液经减压蒸发除去溶剂，所得固体经硅胶柱色谱分离得产物。

[0026] 本发明所述的离子液体为[HDBN+][TFE-]，制备方法是等当量的DBN与TFE进行简单的酸碱中和而得，反应式为：

[0027]

[0028] DBN为1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，TFE为三氟乙醇，所述反应无需溶剂，在室温条件下搅拌6h完成。

[0029] 下面以具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

[0030] 实施例1：合成化合物2a

[0031]

[0032] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1a(1mmol,119mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至60℃反应3小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得155mg白色固体化合物2a，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.70(s,1H),11.51(s,
1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝162.94,155.09,152.91,150.96,136.92,119.41,110.43；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C7H6N3O2]+,164.0460；found,164.0462.

[0033] 实施例2：合成化合物2b

[0034]

[0035] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1b(1mmol,133mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至60℃反应3小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得1
163mg白色固体化合物2b，收率92％。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.41(s,1H),11.24(s,
1H),8.31(d,J＝0.7Hz,1H),7.33(d,J＝0.3Hz,1H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝161.79,150.48,146.36,139.85,138.47,129.77,123.46,18.71；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C8H8N3O2]+,178.0617；found,178.0618.

[0036] 实施例3：合成化合物2c

[0037]

[0038] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1c(1mmol,119mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至60℃反应3小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得145mg白色固体化合物2c，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.62(s,1H),11.45(s,
1H),8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝162.61,150.62,143.24,139.12,136.65,120.35,119.67；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C7H6N3O2]+,164.0460；found,164.0459.

[0039] 实施例4：合成化合物2d

[0040]

[0041] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1d(1mmol,120mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应20小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得141mg淡黄色固体化合物2d，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.92(s,1H),11.68(s,1H),11.08(s,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝161.42,150.36,149.97,148.63,140.55,128.44；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C6H5N4O2]+,165.0413；found,165.0417.

[0042] 实施例5：合成化合物2e

[0043]

[0044] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1e(1mmol,120mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应48小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得131mg白色固体化合物2e，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.15(s,1H),11.69(s,
1H),9.04(d,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝162.50,162.00,158.27,157.12,151.05,
109.01；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C6H5N4O4]+,165.0413；found,165.0409.[0045] 实施例6：合成化合物2f

[0046]

[0047] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1f(1mmol,134mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应48小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得151mg白色固体化合物2f，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.01(s,1H),11.59(s,
1H),8.94(s,1H),2.60(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝172.50,162.00,158.31,
157.45,151.07,106.35,26.51；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C6H5N4O4]+,179.0569；found,
179.0571.

[0048] 实施例7：合成化合物2g

[0049]

[0050] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1g(1mmol,203mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应96小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得128mg白色固体化合物2g，收率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.40(s,1H),11.06(s,
1H),8.60(s,1H).3.79(m,4H),1.59(m,2H),1.48(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝
162.32,162.07,159.37,151.60,147.09,98.32,45.16,26.15,24.81；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C11H14N5O4]+,248.1147；found,248.1140.

[0051] 实施例8：合成化合物2h

[0052]

[0053] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1h(1mmol,124mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应48小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得158mg淡黄色固体化合物2h，收率94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.94(s,1H),11.18(s,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝
159.83,152.84,151.18,122.34,117.60,115.73；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C6H5N2O2S]+,169.0072；found,169.0074.

[0054] 实施例9：合成化合物2j

[0055]

[0056] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1j(1mmol,138mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应48小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得160mg淡黄色固体化合物2j，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.77(s,1H),11.05(s,1H),6.82(s,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝159.45,151.19,151.03,
130.53,119.51,115.22,15.18；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C7H7N2O2S]+,183.0228；
found,183.0227.

[0057] 实施例10：合成化合物2k

[0058]

[0059] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1k(1mmol,152mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应48小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得168mg淡黄色固体化合物2k，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.76(s,1H),10.99(s,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝160.43,150.91,150.57,
129.04,122.66,114.06,13.16,12.33；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C8H9N2O2S]+,
197.0385；found,197.0388.

[0060] 实施例11：合成化合物2l

[0061]

[0062] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1l(1mmol,193mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应24小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得1
178mg淡黄色固体化合物2l，收率75％。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.82(s,1H),11.02(s,1H),3.41(s,2H),2.80(m,2H),2.59(m,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝
160.13,151.70,151.06,129.42,123.39,112.92,52.98,51.63,45.55,25.97；HRMS(ESI):
[M+H+]calcd.for[C10H12N3O2S]+,238.0650；found,238.0655.

[0063] 实施例11：合成化合物2m

[0064]

[0065] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1m(1mmol,182mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至60℃反应20小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得158mg淡黄色固体化合物2m，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.41(s,1H),10.06
13
(s,1H),8.72(s,1H),3.85(s,3H)；C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝162.25,158.28,150.88,
142.32,137.22,123.15,108.44,52.77；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C8H7N2O4S]+,
227.0127；found,227.0124.

[0066] 实施例12：合成化合物2n

[0067]

[0068] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1n(1mmol,122mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应72小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得108mg淡黄色固体化合物2n，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.00(s,1H),10.84(s,1H),7.78(s,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝158.72,151.51,144.96,
135.87,99.84,35.69；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C6H7N4O2]+,167.0569；found,
167.0573.

[0069] 实施例13：合成化合物2o

[0070]

[0071] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1o(1mmol,158mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应18小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得186mg白色固体化合物2o，收率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.04(s,1H),11.42(s,
1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(m,1H),7.45(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝155.99,155.45,151.90,133.84,131.16,130.32,124.42,122.16,
118.08,113.38；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C10H7N2O3]+,203.0457；found,203.0451.[0072] 实施例14：合成化合物2p

[0073]

[0074] 于10ml圆底烧瓶中加入化合物1p(1mmol,199mg)，[HDBN+][TFE-](6mmol,1.35g)，在CO2环境下，加热至90℃反应18小时，停止反应，待温度冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液调节PH值至中性，分别用20ml CH2Cl2萃取三次，收集CH2Cl2溶液并加入无水硫酸钠干燥，过滤，溶液经减压蒸发除去，所得固体通过硅胶柱色谱分离(洗脱剂CH2Cl2:CH3OH＝15:1)得177mg白色固体化合物2p，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.73(s,1H),11.64(s,
1H),11.08(s,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.37(m,1H),7.10(m,
1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝157.61,151.89,138.55,128.07,127.29,121.00,
119.88,115.40,114.37,113.23；HRMS(ESI):[M+H+]calcd.for[C10H8N3O2]+,202.0617；
found,202.0617。