一种水体系光照促进6-烷基嘌呤核苷的合成方法 |
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| 申请号 | CN202311641068.3 | 申请日 | 2023-12-04 | 公开(公告)号 | CN117659015A | 公开(公告)日 | 2024-03-08 |
| 申请人 | 新乡学院; | 发明人 | 夏然; 孙莉萍; 薛涵月; 徐绍红; 马国扬; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种 水 体 系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法，属于药物合成技术领域。以 有机 溶剂 和水为混合溶剂，加入有机 碱 和光催化剂，在可见光照射下，嘌呤衍 生物 A和碘代烷 烃 在室温条件下反应，得到6‑烷基嘌呤核苷B。本发明合成方法缩短了反应步骤，避免使用金属 试剂 、配体和重金属催化剂，同时丰富了6‑烷基嘌呤核苷的结构多样性，对于优化其合成工艺、扩大其应用范围提供了借鉴。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种水体系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以有机溶剂和水为混合溶剂，加入有机碱和光催化剂，在可见光照射下，嘌呤衍生物A和碘代烷烃在室温条件下反应，得到6‑烷基嘌呤核苷B；反应方程式表示如下： |
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| 说明书全文 | 一种水体系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法技术领域[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种水体系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法。 背景技术[0002] 嘌呤碱基和嘌呤核苷是RNA和DNA的重要组成片段，具有显著而广泛的生理和药理用途，很多更是临床上广泛使用的抗病毒、抗癌药物。6位被烷基取代的嘌呤碱基或核苷是其中重要代表，具有受体调控、抗病毒、抗菌、抗癌等活性。这主要是因为6位烷基提高了核苷的脂溶性，改变了碱基之间的弱相互作用。如6‑甲基、乙基、环丙基取代嘌呤核苷具有显著的细胞毒性，研究证实具有较好的抗肿瘤活性。所以，多样化6‑烷基嘌呤核苷是一类具有较好药物开发前景的核苷类化合物。 [0003] 目前，6‑烷基嘌呤核苷主要通过传统金属偶联反应，即以6‑卤原子取代的嘌呤核苷和烷基取代的金属试剂反应而得到，既需要昂贵的配体或催化剂，还需要对后续产品进行重金属残留的去除，同时，能够合成得到的多样化的目标产物数量也非常有限，普适性不高，限制了对该类物质的深度开发应用。 [0004] 碘代烷烃是广泛应用的化学试剂，通过羧酸类、醇类、烯烃类等物质都可以合成，价格便宜，结构多样，是合成6‑烷基嘌呤核苷的良好原料。但是传统方法需要将碘代烷烃制备为锌试剂，通过Negishi偶联而得到。直接以碘代烷烃为原料，在温和条件下，和嘌呤核苷反应，得到6‑烷基嘌呤核苷，既可以缩短反应步骤，避免使用金属试剂、配体和重金属催化剂，还可丰富6‑烷基嘌呤核苷的结构多样性，对于优化其合成工艺、扩大其应用范围具有重要意义。 发明内容[0005] 为了解决现有技术的不足，本发明公开了一种水体系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法。以有机溶剂和水为混合溶剂，在光催化剂存在下和在可见光照射下，不需要额外加入氧化剂，嘌呤衍生物A和碘代烷烃在室温条件下反应，得到6‑烷基嘌呤核苷B。所用原料要么为商品化的试剂，要么具有很多成熟的报道方法。通过采用该方法得到6‑烷基嘌呤核苷及其类似物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。 [0006] 本发明的技术方案是：一种水体系光照促进6‑烷基嘌呤核苷的合成方法，通过以下反应方程式进行合成： [0007] [0008] 其中：R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2‑氯苄基、2 3 P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；R选自氢、卤素；R为烷基。 [0009] 包括以下步骤：以有机溶剂和水为混合溶剂，加入有机碱和光催化剂，在可见光照射下，嘌呤衍生物A和碘代烷烃在室温条件下反应，得到6‑烷基嘌呤核苷B； [0010] 进一步地，在上述技术方案中，所述光催化剂选自曙红Y、罗丹明6G、9‑均三甲苯基‑10‑苯基吖啶‑10‑四氟硼酸盐、三(2,2'‑联嘧啶)钌(II)(盐酸)盐、三(2‑苯基吡啶)合铱(III)或二[2‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑甲基吡啶][2,2'‑联(4‑叔丁基吡啶)]铱(III)(六氟磷酸)盐。 [0011] 进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、DIPEA(N,N‑二异丙基乙胺)、DABCO[1,4‑二氮杂双环(2.2.2)辛烷]、三乙烯二胺、吡啶及其衍生物。 [0012] 进一步地，在上述技术方案中，所述嘌呤衍生物A、碘代烷烃、有机碱与光催化剂摩尔比为1:1.1～5:1.5～8:0.002～0.02。 [0013] 进一步地，在上述技术方案中，溶剂为有机溶剂和水的混合体系，有机溶剂选自乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种，有机溶剂和水体积比为10:1～100。 [0015] 通过采用该方法得到6‑烷基嘌呤核苷，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。 具体实施方式[0016] 下面结合实施例对本发明做详细说明。 [0017] 实施例1： [0018] 在反应瓶内，将 (0.095g，0.25mmol)、碘代正丁烷(0.142mL，1.25mmol)、DIPEA(0.347mL，2mmol)和光催化剂三(2‑苯基吡啶)合铱(III)(0.33mg，0.5μmmol)，加入到二氯甲烷(1mL)和水(1mL)混合溶剂中，磁力搅拌，采用LED白光照射反应瓶 12h，LED白光功率50W，反应时LED灯距离反应容器2cm。如果稍有升温，可以通过鼓风机吹反应瓶降温，反应完毕，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析得到 1 0.096g，收率89％，无色油状物。HNMR(400MHz,CDCl3):8.91(s,1H),8.18(s,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.95(d,J＝4.8Hz,1H),5.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.47‑4.35(m,3H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.46‑1.41(m,2H),1.30‑1.16(m,2H), 13 0.94(t,J＝7.5Hz,3H)；CNMR(100MHz,CDCl3):170.1,169.4,169.0,163.2,152.5,150.3, 142.1,133.1,86.6,80.2,63.1,35.6,22.1,20.5,20.2,20.1,14.1,12.3； + HRMScalcdforC20H27N4O7[M+H ]465.2344,found465.2340；IR(KBr)νmax:2962,1740,1591,‑1 1210,1046,642cm 。 [0019] 实施例2：以0.5mmol 和碘代环己烷为原料，LED灯产生的白光，功率50W，反应时LED灯距离反应容器2cm。改变其他反应条件，反应结果如下： [0020] [0021] [0022] 产物表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):9.35(s,1H),8.42(s,1H),7.43(s,5H),13 5.51(s,2H),3.56‑3.50(m,1H),2.02‑1.60(m,11H)；CNMR(100MHz,CDCl3):162.1,153.2, 148.3,147.2,133.1,130.3,129.4,128.1,48.2,41.0,30.6,28.2,25.5,25.2,25.0； + HRMScalcdforC18H21N4[M+H ]293.1761,found293.1759；IR(KBr)νmax:3222,1710,1393,‑1 1224,711cm . [0023] 实施例3： [0024] 在反应瓶内，将 (0.095g，0.25mmol)、2‑碘代丙烷(0.075mL，0.75mmol)、DIPEA(0.23mL，1.13mmol)和光催化剂三(2‑苯基吡啶)合铱(III)(0.66mg，1μmmol)，加入到二氯甲烷(1mL)和水(1mL)混合溶剂中，磁力搅拌，采用LED蓝光(波长475nm)照射，功率30W，反应时LED灯距离反应容器2cm，反应8h，反应完毕，TLC显示原料反应完全， 1 将反应液减压浓缩，柱层析得到 0.095g，收率91％。无色油状物。HNMR (400MHz,CDCl3):8.82(s,1H),8.11(s,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.92(t,J＝5.2Hz,1H), 5.61(t,J＝5.2Hz,1H),4.41‑4.37(m,2H),4.31‑4.27(m,1H),3.72‑3.64(m,1H),2.07(s, 13 3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),1.38(s,3H),1.39(s,3H)；CNMR(100MHz,CDCl3):170.1, 169.7,169.2,167.5,152.6,150.1,141.7,132.1,86.7,80.1,73.0,70.3,63.1,31.6,21.2,+ 20.3,20.1,20.0；HRMScalcdforC19H25N4O7[M+H ]421.1718,found421.1716；IR(KBr)νmax: ‑1 2929,1742,1598,1210,1040,643cm . [0025] 实施例4： [0026] 在反应瓶内，将 (0.08g，0.25mmol)、碘代叔丁烷(0.045mL，0.375mmol)、DIPEA(0.097mL，0.56mmol)和光催化剂三(2‑苯基吡啶)合铱(III)(0.66mg，1μmmol)，加入到二氯甲烷(1mL)和水(1mL)混合溶剂中，磁力搅拌，采用LED蓝光(波长475nm)照射，功率50W，反应时LED灯距离反应容器10cm，反应16h，反应完毕，TLC显示原料反应完 1 全，将反应液减压浓缩，柱层析得到 0.067g，收率72％。无色油状物。HNMR(400MHz,CDCl3):9.12(s,1H),8.35(s,1H),6.02(d,J＝5.4Hz,1H),5.40(t,J＝2.4Hz,1H), 4.40‑3.36(m,3H),3.52‑3.46(m,1H),2.92‑2.83(m,1H),2.80‑2.71(m,1H),2.12(s,3H), 13 2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.58(s,9H)；CNMR(100MHz,CDCl3):170.1,163.0,152.1,148.2, 145.8,131.2,85.3,83.1,74.4,70.6,63.1,38.2,29.1,20.5,20.3,20.2； + HRMScalcdforC18H25N4O5[M+H ]377.1825,found377.1823；IR(KBr)νmax:2927,1746,1595,‑1 1214,1042,644cm . [0027] 实施例5： [0028] 在反应瓶内，将 (0.141g，0.25mmol)、碘代正丙烷(0.049mL，0.5mmol)、DIPEA(0.13mL，0.75mmol)和光催化剂三(2‑苯基吡啶)合铱(III)(0.66mg，1μmmol)，加入到二氯甲烷(2mL)和水(1mL)混合溶剂中，磁力搅拌，采用LED白光照射，功率 30W，反应时LED灯距离反应容器2cm，反应20h，反应完毕，TLC显示原料反应完全，将反应液 1 减压浓缩，柱层析得到 0.124g，收率82％。无色油状物。HNMR(400MHz,CDCl3): 8.82(s,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.90(d,J＝ 7.2Hz,2H),7.61‑7.55(m,3H),7.45‑7.31(m,6H),6.45(s,2H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),4.90(dd,J1＝3.2Hz,J2＝12Hz),4.85‑4.82(m,1H),3.47‑3.41(m,1H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H), 13 1.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)；CNMR(100MHz,CDCl3):167.5,166.6, 165.5,165.3,152.7,150.4,142.3,133.7,133.2,132.1,129.2,129.1,128.2,128.0,87.3,+ 80.2,73.4,71.2,63.2,41.6,31.1,26.0；HRMScalcdfor C34H31N4O7[M+H ]607.2193,‑1 found607.2197；IR(KBr)νmax:2923,1720,1261,1090,704cm . |
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