3-卤-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸及其衍生物的制备方法

本发明涉及1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸及其衍生物。特别是，本发明涉及7-酰氨基-（或7-氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸和其酯，以及用3-三氟甲磺酰氧基衍生物制备3-氯和3-溴-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸的方法。

1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸-下文为1-碳代头孢菌素，具有下式所代表的4，6-二环系-其中头孢烯命名体系的编号是为方便而用的。

欧洲专利14476号中公开了1-碳代头孢菌素及C-3氢和C-3卤素衍生物的制备方法。 于这些较新的β-内酰胺抗生素的重要性，故需要有更好的制备方法，并需要有提高抗感染和抗微生物效力的1-碳代头孢菌素。

本发明所提供的1-碳代头孢菌素类化合物是由式1所代表的（1）

其中A是氢、一种氨基保护基，或者是一个酰基其中R是氢;C1-C6烷基、由氰基、羧基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;苯基或由下式代表的取代苯基其中a和a′分别是氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨基甲酰基、羟甲基、氨甲基或羧甲基;

一个由下式所代表的基团其中a和a′具有如上述的同样意义Z是O或Sm是0或1一个式R1-CH2-代表的杂芳甲基其中R1是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、以及由氨基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C烷氧基、C1-C4烷磺酰氨基取代的这类杂芳基;

一个由式

代表的取代甲基基团-其中R2是环己-1，4-二烯基，苯基或由下式代表的取代苯基其中a和a′具有如上述的定义，或R2是如上述定义的R1，且Q是羟基、C1-C4烷酰氧基、羧基、磺基、氨基或者是由下式代表的取代的氨基其中R′是氢或C1-C3烷基，R″是C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、卤代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或基团其中R′是氢或C1-C3烷基，且R″′是氢、C1-C3烷磺酰基C1-C3烷基或C1-C4烷酰基;或Q是由下式代表的取代氨基

其中R″′的定义如前所述，q是2或3;或者Q是由下式代表的取代氨基或者是由下式代表的苯甲酰氨基其中t是1至3;

或者R是由下式代表的酮基或被取代肟基其中R3是如上定义的R1或R2，且R4是氢、C1-C4烷基，或由下式代表的羧基取代的烷基或环烷基其中b和b′分别是氢或C1-C3烷基，且b和b′与它们所键合的碳一起形成一个3-至6-元的碳环，而R5是羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4烷基）氨基，R2是氢或羧基保护基;且当R2是氢时，还包括其盐。

由式1所代表的化合物，其中A是酯酰基RCO且R2是氢，及其药学上可接受无毒性的盐，可抑制对人和动物有致病性微生物的生长。这类化合物的酯化形式（R2＝羧基保护基）可用于制备如下文所述的3-氯和3-溴-1-碳代-3-头孢烯酯以及酸类。这样的3-卤代-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸及其盐，也是对治疗人和动物感染性疾病有用的抗生素。

在式1代表的化合物的上述定义中，C1-C6烷基是指直链或枝链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等烷基基团;氰基取代的C1-C6烷基是指如氰甲基、氰乙基、4-氰丁基等;羧基取代的C1-C6烷基是指如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基等基团;卤素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;氨基取代的C1-C6烷基是指如2-氨乙基、氨甲基、3-氨丙基和4-氨丁基等基团;被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等基团;C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是指例如甲基硫代甲基、2-甲基硫代乙基、2-乙基硫代丙基、4-甲基硫代丁基、5-乙基硫代己基、3-叔丁基硫代丙基等基团;三氟甲基取代的C1-C6烷基的例子如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指如三氟甲基硫代甲基、2-三氟甲基硫代乙基、2-三氟甲基硫代丙基、4-三氟甲基硫代丁基、5-三氟甲基硫代己基等C1-C6烷基取代基团。

当式Ⅰ中R是一取代的苯基（其中a和a′代表取代基），这类基团的例子是卤代苯基，如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基和3，5-二氯苯基;羟苯基如2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2，4-二羟苯基和3，4-二羟苯基;烷氧基苯基如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;链烷酰氧基苯基如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基，4-甲酰氧基苯基，4-乙酰氧基苯基，3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷基硫代苯基如4-甲基硫代苯基、3-正丁基硫代苯基、2-乙基硫代苯基、3，4-二甲基硫代苯基和3-正丙基硫代苯基;氨基苯基如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;烷酰氨基如2-乙酰氨基、4-乙酰氨基、3-丙酰氨基和4-丁酰氨基;烷磺酰氨基如3-甲磺酰氨基、4-甲磺酰氨基、3，5-（二甲基磺酰氨基）苯基、4-正丁基磺酰氨基苯基和3-乙磺酰氨基苯基;羧基苯基如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和2，4-二羧基苯基;氨基甲酰基苯基如2-氨基甲酰基苯基、2，4-二氨基甲酰基苯基和4-氨基甲酰基苯基;羟甲基苯基如4-羟甲基苯基和2-羟甲基苯基;氨甲基苯基如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;以及羧基苯基如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及带有不同取代基的取代苯基基团，如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羟苯基、3，5-二氯-4-羟苯基、4-羟基-3-氯苯基、4-羟基-3-甲基苯基，4-乙基-3-羟苯基、4-甲氧基-3-羟苯基、4-叔丁氧基-2-羟苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基-4-氯苯基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-异丙基硫代-4-氯苯基、2-甲基硫代-4-羟甲基苯基、4-羧基-3-羟苯基、4-乙氧基-3-羟苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基以及2-羧甲基-4-羟苯基。

式1的RCO-基团的例子，其中R是由式代表的基团，且m＝0时，是：苯乙酰、4-羟苯乙酰、4-氯苯乙酰、3，4-二氯苯乙酰、4-甲氧基苯乙酰、3-乙氧基苯乙酰、2-氨甲基苯乙酰、3-羧基苯乙酰、4-乙酰氧基苯乙酰、3-氨基苯乙酰和4-乙酰氨基苯乙酰;在m＝1且Z＝0时，则是苯氧基乙酰、4-氯苯氧基乙酰、4-氟苯氧基乙酰、3-氨基苯氧基乙酰、3-羟苯氧基乙酰、2-甲氧基苯氧基乙酰、2-甲基硫代苯氧基乙酰、4-乙酰氨基苯氧基乙酰、3，4-二甲基苯氧基乙酰以及3-羟甲基苯氧基乙酰;在m＝1且Z＝S时，则是苯基硫代乙酰、4-氯苯基硫代乙酰、3，4-二氯苯基硫代乙酰、2-氟苯基硫代乙酰、3-羟苯基硫代乙酰以及4-乙氧基苯基硫代乙酰。

式1的R1-CH2CO-基团的例子，其中R1是杂芳基时有：2-噻吩基乙酰、3-噻吩基乙酰、2-呋喃基乙酰、2-苯并噻吩乙酰、2-苯并呋喃基乙酰、吲哚-2-基乙酰、1H-四唑-1-基乙酰、噁唑-2-基乙酰、噁唑-4-基乙酰、噻唑-4-基乙酰、2-氨基噻唑-4-基乙酰、1，3，4-噁二唑-2-基乙酰、1，3，4-噻二唑-2-基乙酰、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰，以及由氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代的杂芳基。

式1化合物的RCO-的例子其中R是由式R2-CH（Q）-所代表的取代的甲基，且Q是氨基、羧基、羟基或硫时有：2-羧基-2-苯基乙酰、2-羧基-2-（4-羟苯基）乙酰、2-氨基-2-苯基乙酰、2-氨基-2-（4-羟苯基）乙酰、2-氨基-2-（3-氯-4-羟苯基）乙酰、2-氨基-2-（环己-1，4-二烯-1-基）乙酰、2-羟基-2-苯基乙酰、2-甲酰氧基-2-苯基乙酰、2-硫代-2-苯基乙酰、2-硫代-2-（4-甲基苯基）乙酰、以及2-乙酰氧基-2-（3-羟苯基）乙酰、2-氨基-2-（2-噻吩基）乙酰、2-氨基-2-（3-苯并噻吩基）乙酰、2-氨基-2-（1H-四唑-1-基）乙酰、2-羟基-2-（1，3，4-噻二唑-2-基）乙酰、2-氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰、2-羧基-2-（2-噻吩基）乙酰、2-羧基-2-（苯并噻吩-2-基）乙酰以及2-羟基-2-（苯并呋喃-2-基）乙酰;当Q是由式代表的取代氨基时，这样的酰基的例子是：2-（N-甲基-N-苯甲酰氨基甲酰氨基）-2-苯基乙酰、2-（N-甲基-N-肉桂酰氨基甲酰氨基）-2-（2-呋喃基）乙酰、2-（N，N-二甲基氨基甲酰脲基）-2-（4-氯苯基）乙酰、2-〔N-甲基-N-（2-氯肉桂酰基）氨基甲酰氨基〕-2-（2-噻吩基）乙酰以及2-（N-乙基-N-乙酰基氨基甲酰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰;而当Q是由式代表的取代氨基时，酰基R（CO 的例子是2-〔（3-甲基咪唑啉-2-酮-1-基）碳酰氨基〕-2-苯基乙酰、2-〔（3-乙酰基咪唑啉-2-酮-1-基）碳酰氨基〕-2-苯基乙酰、2-〔（3-甲磺酰基咪唑啉-2-酮-1-基）-2-（2-噻吩基）乙酰、以及2-〔（3-乙酰基六氢嘧啶-2-酮-1-基）碳酰氨基〕-2-苯基乙酰;当Q是式代表的羟基取代的苯甲酰氨基时，这类酰基的例子是2-（2，4-二羟苯甲酰氨基）-2-苯基乙酰、2-（4-羟苯甲酰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰、2-（3，4-二羟苯甲酰氨基）-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰、2-（3，5-二羟苯甲酰氨基）-2-（3-噻吩基）乙酰和2-（2-羟苯甲酰氨基）-2-（2-苯并呋喃基）乙酰。

式1所代表的化合物RCO酰基的例子，当R是下式表示的酮基或肟基取代的基团时，酮基的是2-氧代-2-苯基乙酰、2-氧代-2-（2-噻吩基）乙酰、2-氧代-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰;是肟基取代的基团是2-苯基-2-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-噻吩基）-2-乙氧亚氨基乙酰、2-（2-呋喃基）-2-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-苯并噻吩基）-2-羧基-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-噻吩基）-2-（2-羧基乙氧基）-亚氨基乙酰、2-（2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-氯噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧基丙-2-基）-氧代亚氨基乙酰、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氨基甲酰基丙-2-基）氧代亚氨基乙酰，以及2-（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）-2-甲氧亚氨基乙酰。

羧基保护基团R2是在β内酰胺抗生素技术中惯用的羧基保护基团，当反应在分子另一位置进行时，起到保护酸性羧基的功能。这种基团用来暂时性的保护或阻断羧基。这种基团的例子是叔丁基、卤代烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、烯丙基，1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、苄基、取代苄基，如4-硝基苄基和4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三烷基甲硅烷基或混合的烷芳基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙基和β-甲基磺酰乙基。

式1所代表的3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代头孢菌素（其中A是RCO或氨基保护基），可将相应的3-羟基-1-碳代头孢菌素酯O-酰化来制备如下面所阐明的。

其中R2是羧基保护基。在酰化时，在侧链基团R中的也能酰化的任何反应活性基团应按要求加以保护。例如，任何氨基取代基可用常用的氨基保护基保护，以防止在所需的酯形成中与之竞争生成酰胺。酰化作用是在一种惰性溶剂中、最好温度大约在0℃至35℃间进行的。反应可使用一种碱如叔胺来完成。适用的胺包括三乙胺、三正丁胺、吡啶、二乙基-叔丁胺、二异丙基乙胺等胺类。受阻碍的（即非亲核的，但为碱性的）三烷基胺是优选的。酰化剂可以是三氟甲磺酸酐（triflic anhydride）或三氟甲磺酰氯（triflic chlor-ide）、或三氟甲磺酸的其它活化衍生物。用于该方法的惰性溶剂是卤化烃，如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等;醚溶剂如四氢呋喃、酯类溶剂如乙酸乙酯;或者其它惰性溶剂，如乙腈。

用常规分离方法，如萃取法，由反应混合物中回收三氟甲磺酸酯类。酯化后，可除去C4羧基保护基R2，以提供在式1中R2是氢的3-三氟甲磺酸酯的游离酸。另外，亦可原样保留羧基保护基，二酯可在下文所述方法中用来制备相应的3-卤代-1-碳代头孢菌素。

亦可用羧酸RCOOH-其中R具有如式1所规定的同样意义，使7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸酯（式1，A＝氢）进行N-酰化作用，以制备式1所代表的3-三氟甲磺酰氧基化合物。酸的一种羧基活性衍生物可按要求地用于酰化作用。例如，在酰化作用中可用酰基卤、酰基迭氮，以及活性酯或酸酐。同样地，游离酸可在脱水剂如一种碳化二亚胺像二环己基碳二亚胺的存在下与胺偶联。

可以使用的羧酸活性酯有，如与N-羟基琥珀酰亚胺和羟基苯并三唑形成的，或者是与卤代甲酸酯，如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，形成的。

下列反应式说明7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯酯的N-酰化作用：其中R具有如式1所规定的意义，R2是羧基保护基，X代表OH（游离酸）、OCOR（酐）或一反应活性衍生物，如氯代衍生物。

可用酰化头孢菌素母核结构如7-ACA和7-ADCA的方法进行N-酰化作用。在一个酰化7-氨基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的例子中，是在乙腈中，在一种酸结合剂如三乙胺或吡啶的存在下，用苯氧基乙酰氯处理，以制备7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。

通过对一种其中Q是氨基的化合物的N-酰化，得到其中Q是取代氨基的、式1所代表的化合物。例如，可用式所代表的一种化合物，其中R′、R″、R′″、t和q具有式1所规定的同样意义，于一种酸清除剂存在下，酰化式代表的化合物，其中R2是一羧基保护基。

式1所代表的本发明的3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸和酯的例子如下所示。

R R2H    苄基CH3- ″NCCH2- ″Cl-CH2- PMBCF3SCH2- H2，6-二甲氧基苯基    H4-甲基苯基    H4-氯代苯基    苄基3-羟苯基    ″苯氧基甲基    ″″    H″    PNB4-氯代苯氧基甲基    H4-羟苯氧基甲基    H苯基硫代甲基    H苄基    H″    苄基4-氯代苯基硫代甲基    H4-氟代苯基硫代甲基    H4-氯代苄基    H2-氨基甲苄基    H

R R23-羧甲基苄基    H2-噻吩基甲基    苄基″    H″    PNB2-苯并噻吩基甲基    H2-苯并呋喃基甲基    H1，3，4-噻二唑-2-基甲基    H1，3，4-噁二唑-2-基甲基    H1H-四唑-1-基甲基    Hα-氨基苄基    PMB″    2，2，2-三氯乙基″    Hα-氨基-（4-羟苄基）    Hα-氨基-（3-甲磺酰氨基苄基）    Hα-羟基苄基    Hα-甲酰氧基苄基    Hα-羧基苄基    Hα-羧基-（4-羟苄基）    Hα-硫代苄基    Hα-〔N3-甲基-N3-（2-氯苯甲酰基）脲基〕苄基    Hα-〔N3-（甲氨基碳酰基）N3-甲〕-4-羟苄基    H

R R2α-（3-乙酰咪唑啉-2-酮-1-基碳酰氨基）苄基    Hα-（3-甲磺酰咪唑啉-2-酮-1-基碳酰氨基）苄基    Hα-（4-乙基哌嗪-2-二酮-1-基碳酰氨基）苄基    Hα-（4-羟苯甲酰氨基）苄基    Hα-（3，4-二羟苯甲酰氨基）苄基    H以及当R2是H时，包括其药物上可接受的无毒性的盐。

式1所代表的本发明之化合物，优选的是其中R为苄基或苯氧基甲基。更好是R为R2-CH ，特别是当Q为氨基或取代氨基。这样的化合物的列子有7β-（α-氨苯基乙酰氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸、7β-〔α-氨基-α-（4-羟苯基）乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸，7β-〔α-氨基-α-（3-羟基-4-氯苯基）乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸，及其药物上可接受的盐。上述名称化合物具有一个在7位侧链上接有氨基的不对称性碳原子的，则最好是D型的。

其中Q是氨基优选化合物是由在β内酰胺抗生素工艺中所用的已知酰化方法制备的。例如，可使用苯基甘氨酰氯盐酸盐，在非水介质中，于一种酸结合剂存在下，酰化7-氨基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸的三甲基甲硅烷酯。

另外，可用一种卤代甲酸酯如氯甲酸乙酯将叔丁氧基碳基保护的苯基甘氨酸转化为活性衍生物，并用来酰化7-氨基-1-碳代母核的酯，即苄基酯。

另一组由式1代表的优选化合物是其中R为由式所代表的肟基;特别是，其中肟基具有顺式构型者是优选的，尤其当R3为噻唑基，如2-氨基噻唑-4-基、2-卤代噻唑-4-基和2-甲基噻唑-4-基;且R4是C1-C4烷基或被羧基取代的C1-C4烷基者。

由式1代表的化合物（其中R2是氢）可与无机和有机碱形成盐。如碱和碱土金属盐，即钠、钾和钙盐等，是与有关的碱或碱土金属氢氧化物、氨基甲酸酯和重氨基甲酸酯形成的盐。胺盐是与碱性胺-如苄胺、二苄胺、乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、普鲁卡因和二环己胺形成的盐。1-碳代-3-头孢烯化合物的这些盐形式是用于制备抗生素在药物上可接受的配方。

用于上述N-酰化的7-氨基-1-碳代头孢菌素母核化合物是用7位保护的氨基母核化合物，经除掉保护基制得的。本发明也提供了由下式2代表的优选的7-氨基和7-（保护氨基）-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯核化合物：2

其中R0是氢或氨基保护基，R2是氢或羧基保护基。由R0所代表的氨基保护基是在β内酰胺抗生素技术方面用的惯用保护基或阻断基，当在分子的其它部位进行反应时，暂时保护氨基功能。适当的保护基的例子有甲酰基，三氯乙酰基，三溴乙酰基，三苯甲基，烷基，环烷基或芳氧基羰基，如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氯乙氧基羰基、环戊氧基羰基、苄氧基羰基、对一硝基苄氧基羰基，以及二苯基甲氧基羰基;烯丙氧基羰基，二环氧基羰基，如金刚烷氧基羰基或二环庚氧基羰基;或者是其它惯用的氨基保护基。优选的氨基保护基R0是由式代表的，其中R01是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、苄基、硝基苄基、卤代苄基或甲氧基苄基。

优选的氨基保护基是苄氧基羰基、对一硝基苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。

式2所代表的7-氨基（或保护氨基）-3-三氟甲磺酰氧基母核化合物，是用我们共同未决的美国专利申请775982号中所述得到的相应3-羟基-1-碳代头孢菌素制得的。如该文中所描述的，提供了一种制备3-羟基-1-碳代头菌素的不对称制备方法。根据该方法，先制备3β-〔4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-氮杂环丁烷-2-酮，并不对称地转化为7-氨基保护的或7-酰氨基-3-羟基-1-碳代头孢菌素。下式（结构式见下页）代表的氮杂环丁烷酮-2，其中Ar是苯基、C1-C4烷基苯基、卤

代苯基、C1-C4烷氧基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并呋喃基;G是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基或卤代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;且G′是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、卤代苯基、呋喃基或萘基。

上式所代表的优选的氮杂环丁烷酮为其中Ar和G是苯基或取代苯基，且G′是苯基或取代苯基者。这样的优选化合物的例子有1-苄基-3β-〔4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-苯乙烯基氮杂环丁烷-2-酮和1-苄基-3β-〔4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3基〕-4β-（3-甲氧基苯乙烯基）氮杂环丁烷-2-酮。

氮杂环丁烷酮是由一个4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰卤，与一个与苄胺形成的亚胺及一个3-芳基丙烯醛进行环加成而制得的。酰卤就地被三烷基胺转化为相应的同手型烯酮。烯酮与亚胺经环加成作用得到氮杂环丁烷酮。另外，还可用噁唑酮乙酸酐和三氟乙酸，或与磷酰氯或磷酰溴生成烯酮。在制备1-碳代-（1-去硫）头孢菌素的不对称方法中，环加成反应是关键性的一步。

在环化作用中所用的4（S）-酰基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰卤是用式1a所代表的L-芳基甘氨酸制得，1a

其中Ar具有如上述相同的意义。制备的反应程序如下所述。

上述反应流程中，“alk”是指C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基和叔丁基;X是指卤素、特别是氯或溴;X′是氯、溴、三氟乙酰氧基或-OP（＝O）X2，其中X是卤素;且Ar具有如前所规定的意义。

在制备4-芳基噁唑烷酮4a的过程中，首先是将L-芳基甘氨酸转化为氨基甲酸酯2a。将芳基甘氨酸溶解于碱的水溶液内，用仅能形成可溶性盐所必需的碱量，再略微过量一些。将溶液冷却至温度约0℃-10℃，并于搅拌下分几批加入非化学计算量的卤代甲酸酯。再次另外加碱，以重新溶解芳基甘氨酸，并再次于搅拌下分批加卤代甲酸酯。在冷却下重复此过程，直到加入超过化学计算量的卤代甲酸酯，并使氨基甲酸酯完全形成。该反应应尽可能快地进行。最好使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，最好用3N氢氧化钠。经酸化并用与水不相混的溶剂，如卤化烃溶剂象二氯甲烷，萃取沉淀的氨基甲酸酯，以此由反应混合物中收得L-氨基甲酸酯衍生物2a。

用在四氢呋喃中的过量甲硼烷-二甲硫醚，于约20℃-40℃温度中还原L-氨基甲酸酯2a，得到L-醇3a。将甲硼烷-二甲硫醚试剂加到在四氢呋喃中冷却至大约0℃的氨基甲酸酯溶液中，并将混合物于温度范围，通常是室温，搅拌约10至20小时。用水使混合物骤冷破坏过量甲硼烷，并经蒸发浓缩混合物以收得3a，必要时可用更多的水稀释浓缩物，并用与水不相混的溶剂如二氯甲烷提取3a。得到的3a的纯度是可直接用于环合，生成4a，但亦可在用于环合前先重结晶以纯化。

随后在含有正丁基锂或碱金属醇盐如乙醇锂或乙醇钠的惰性溶剂中，使L-醇3a环合成（S）-4+芳基噁唑烷-2-酮（4a）。正丁基锂是优选的碱，并通常用小于化学计算量。反应是在温度大约25°至65℃间，最好在大约55℃进行2至8小时。适宜的惰性溶剂是四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和这类醚。环合作用完成后，用相当于所用碱量的乙酸处理反应混合物，并浓缩之。用适当的有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷萃取浓缩物，收得噁唑烷-2-酮（4a）。

用卤代乙酸酯使（S）-4-芳基噁唑烷-2-酮（4a）N-烷基化，使该酯去酯并将酸转化为酰卤5a。

用卤代乙酸酯将4a烷基化是在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用氢化钠进行的，得到（S）-4-芳基噁唑烷-2-酮-3基乙酸酯。在前述反应程序图中，由式X-CH2COOalk代表卤代乙酸酯，其中X是氯或溴，alk是C1-C4烷基。最好的alk是叔丁基或乙基。卤代烷基酯的例子有溴乙酸叔丁酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸异丙酯等酯类。优选的卤代酯是溴乙酸叔丁酯和溴乙酸乙酯。

噁唑烷酮乙酸酯的去酯是用标准去酯方法完成的。例如，可用三氟乙酸处理酯，以除去叔丁基酯基;而其它低级烷基酯，如乙酯则可可皂化除去。

将噁唑烷乙酸转化为酰基卤（5a，X′＝卤素），优选是酰基氯，与三氟乙酸形成酐（X′＝OCOCF3），或与磷酰卤成酐（X′＝-O-P（＝O）X2）。该酰基卤，更好是酰基氯，是用于随后环加成反应烯酮的较好来源。例如酰基氯可以是用草酰氯在一种惰性溶剂，如苯、甲苯或二甲苯中制得的。也可以使用其它惯用的酰基卤生成试剂。

（S）-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰卤或酐是用于形成由上式所代表的氮杂环丁烷酮中间体的β内酰胺环的，手征性辅助部分的功能化形式。

乙酰卤（5a）可与用苄胺制得的亚胺和3-芳基丙烯醛反应，形成1-苄基-3β-〔（S）-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-（2-芳基乙烯基）氮杂环丁烷酮。也形成小量的异构体环加成产物。以下列反应图式说明环加成反应：（反应图见下页）其中G、G′和Ar具有前述的相同意义。

反应是在温度约-78℃和约25℃之间，在一种惰性有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、甲苯或二一或三氯乙烷中，于一种三（C1-C4

烷基）胺存在下进行的。将亚胺（6a）的溶液加到含有超过化学计算量的三-（C1-C4烷基）胺的5a的惰性溶液内。三-（C1-C4烷基）胺是在加亚胺6a之前加到5a的溶液内的。在温度大约-80℃和-50℃之间，使酸衍生物5a和胺混合，就地形成烯酮。之后加亚胺6a形成氮杂环丁烷酮。为方便起见，用于亚胺的溶剂是按下述方法所制备的溶剂。这种溶剂如苯、甲苯和二甲苯是适宜的。在加入亚胺后，将反应物加温并在大约0℃保持2至4小时。依如下述方法由反应混合物中收得主要异构体和小量次要异构体的混合物。用不与水相混的有机溶剂如二氯甲烷或氯仿，稀释反应混合物，并先用弱酸如酒石酸或柠檬酸洗，随后用饱和的碱金属碳酸氢盐水溶液洗。干燥后，将洗过的混合物蒸发至干。绝大多数情况下，可用乙酸乙酯-己烷（己烷约占体积的30%），由残留物中结晶出主要异构体。另外，可用硅胶色谱法，经分步洗脱或梯度洗脱，将主要异构体与次要异构体分离开。用乙酸乙酯-二氯甲烷（其中乙酸乙酯体积的百分比约为20%）作分步洗脱，一般可洗脱氮杂环丁烷酮，当增加极性（乙酸乙酯体积增至40%-50%）将能洗脱出次要成分。色谱法后可将氮杂环丁烷酮重结晶，以提高其纯度。

用于环加成反应的亚胺6a是用3-芳基丙烯醛在一种适当溶剂中与苄胺或取代苄胺缩合而得的。可用一种干燥剂，或用共沸蒸馏法除去反应期间产生的水。最好使用稍为超过化学计算量的丙烯醛。适用的干燥剂，如硫酸镁或分子筛。有机溶剂可使用二乙醚或一种芳香烃，如苯或甲苯。

形成亚胺的缩合作用，于温度大约25℃至65℃间在一种干燥剂存在下，或者共沸除水迅速进行。

可以使用的3-芳基丙烯酮的例子，可由式代表，其中G′是苯基，C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、卤代苯基、呋喃基或萘基。这类醛的例子有肉桂醛、4-甲基肉桂醛、3-乙基肉桂醛、4-乙氧基肉桂醛、3-甲氧基肉桂醛、3-叔丁氧基肉桂醛、3-乙氧基肉桂醛、3-溴代肉桂醛、2-（2-呋喃基）丙烯醛、2-（2-萘基）丙烯醛及类似的醛。

用于亚胺形成中苄胺类的例子有苄胺和C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及卤素取代的苄胺，如4-甲基苄胺、3-氯苄胺、3，4-二氯苄胺、4-甲氧基苄胺、2-溴苄胺、3-乙基苄胺、3，4-二甲基苄胺、2、4-二甲基苄胺、4-氯代-3-甲基苄胺、4-异丙基苄胺、4-叔丁基苄胺等。

亚胺6a未经先前分离即可用于环加成反应。例如，可将制备亚胺的反应混合物直接用于环加成。

（S）-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯（5a）可与用苄胺和间位-烷氧基肉桂醛制得的亚胺（6a）按上面描述的环加成反应作用，生成由上式代表的氮杂环丁烷酮，其中Y是-CH＝CH-，G′是间位-C1-C4烷氧基苯基。氮杂环丁烷酮被氢化成相应的4β-〔2-（间位-烷氧基苯基）乙基〕氮杂环丁烷酮，后者在叔丁醇存在下用锂-氨还原，以实现苯环还原，除去手征性辅助部分和1-苄基，得到3β-氨基-4β-〔2-（5-烷氧基环己-1，4-二烯基）乙基〕氮杂环丁烷酮。以惯用的氨基保护基保护氮杂环丁烷酮的3-氨基，并使3β-保护氨基氮杂环丁烷酮受到臭氧分解、产生β-酮酯，5〔3β-（保护氨基）氮杂环丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸C1-C4烷基酯。

将β-酮酯臭氧分解产物转化为α-重氮基衍生物，并用铑Ⅱ环合重氮基衍生物，得到3-羟基-1-碳代头孢菌素酯。

以下列反应式阐明本方法。

参照上列反应程序图可以看出，在该方法中亚胺6a是结构选择性的。通过5-烷氧基环己-1，4-二烯8a的臭氧分解，亚胺的间位-烷氧苯基最后提供β-酮酯9a，5-烷氧基环己-1，4-二烯8a本身则是在氮杂环丁烷酮（其中Y＝-CH2-CH2-）的锂氨还原中，生成的。

根据本发明，氮杂环丁烷酮（Y＝-CH＝CH-）是经一种钯催化剂氢化的，钯催化剂如支持的钯催化剂，如5%或10%钯/碳、碳酸钡或其它适当的支持物。还原作用可在大气压下，或在稍高的压力下，于一种惰性溶剂中，室温进行。可用的惰性溶剂如二氯甲烷、二或三氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

在含叔丁醇的液氨中，用锂使4β-〔2-（间-烷氧基苯基）乙基〕氮杂环丁烷酮还原为3β-氨基-4β-〔2-（5-烷氧基环己-1，4-二烯基）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮（7a）。还原可在温度约-30℃至约-90℃之间，更好是在大约-70℃和-80℃之间进行。还原作用是将锂溶解于液氨中，并将溶液冷却到大约-50℃至大约-90℃进行的。加入过量的叔丁醇，随后加在惰性溶剂中的氮杂环丁烷酮溶液。氮杂环丁烷酮的溶液内可含有叔丁醇作为助溶剂。用于氮杂环丁烷酮的适当溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。

加入氮杂环丁烷酮溶液后，将还原混合物搅拌大约30分钟至2小时。对于实验室范围的小量反应，可在冷却下搅拌约30分钟完成还原作用，而对于大规模生产，则需要较长还原时间，以使反应物完全还原成二烯7a。

还原作用影响使通过环加成与6a结合的手征性辅助部分除去，留下3-氨基。还原作用也影响使1-苄基或1-取代苄基的除去。

可由还原混合物中分离出3-氨基氮杂环丁烷酮7a，并如反应程序图式所示，在氨基保护后用于下一步反应。另外，在下面反应过程中，最好在同一反应容器内使7a酰化，以提供酰化的氨基氮杂环丁烷酮8a。还原后，用足够的苯处理反应混合物，以除去混合物的兰颜色。向混合物内加入乙酸铵并大部分氨蒸除。蒸发除去溶剂和残留的氨。用与水混溶的有机溶剂如四氢呋喃处理残留物7a并将混合物或溶液酸化至约PH7-9。之后用酰化剂处理7a的溶液，以提供3β-酰氨基-4β-〔2-（5-烷氧基环己-1，4-二烯基）乙基〕氮杂环丁烷酮8a。在本方法随后的臭氧分解步骤中，3β-氨基被酰化，以保护其完整性。

酰化剂可用任何羧酸制成，其酰基残基在本方法继后的臭氧分解步骤中是稳定的。羧酸可以是烷基羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸等;芳基羧基如苯甲酸、萘甲酸，可以是由低级烷基、低级烷氧基或卤素任意取代的;或者芳基乙酸如苯基乙酸、苯氧基乙酸、苯基硫代乙酸，这些酸可任意地被取代。将用于酰化作用的所需羧酸转化为活性衍生物，如酰氯、酸酐，或与卤代甲酸酯如卤化甲酸C1-C4烷基酯，如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸异丁酯形成一活性酯。

酰化剂也能是一种芳氧基碳酰卤，如苄氧基碳酰氯或对-硝基苄氧基碳酰氯。

较好的酰化剂是由式代表的，其中R1的定义如上述;

其中不稳定的功能基是适当保护的;

且W是氯、溴或由下式代表的成酐基团其中R1具有如上述的相同意义。

由上式代表的酰基卤的例子是乙酰氯、乙酰溴、丁酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、苯氧基乙酰氯、4-氯苯氧基乙酰氯、苯基乙酰氯、3-乙基苯基乙酰溴、苯基巯基乙酰氯、4-氯苯基巯基乙酰氯、苄氧基碳酰氯、环己氧基碳酰氯、环戊氧基碳酰氯、乙氧基碳酰氯等。

由上式代表的酸酐的例子有苯甲酸酐、苯氧基乙酸酐、苯基乙酸酐、对氯苯氧基乙酸酐、苯基巯基乙酸酐、重碳酸二叔丁酯、重碳酸二苄基酯、重碳酸二（对硝基苄基）酯、重碳酸二乙酯、重碳酸二环己酯等酸酐。

用萃取法由混合物中收得N-酰化的还原产物并用硅胶色谱法纯化之。

随后经臭氧分解将3-酰氨基氮杂环丁烷酮8a转化为β-酮酯9a。臭氧分解作用最好在温度大约-5℃和约-80℃之间在50%甲醇的二氯甲烷中或其它适宜溶剂混合液中进行。臭氧通入二烯8a的溶液，直到反应完成为止。臭氧是在气流中由常用的臭氧发生器极为方便地得到的。可用二烯指示剂如溶剂红（Sudan    Ⅲ，Aldrich化学公司）检测臭氧分解作用的完成。之后在冷条件下，用二甲硫醚或其它适当的还原剂如亚硫酸盐或亚磷酸盐破坏各臭氧化物和过量的臭氧，并由混合物中收得产物9a。例如，可将反应混合物升至室温，倾入盐水中，用与水不相混的溶剂如二氯甲烷萃取产物。可用硅胶色谱法进一步纯化β-酮酯9a。

随后经过重氮基化合物10a，使β-酮酯9a转化为7-酰氨基-1-碳代（1-去硫）-3-羟基-3-头孢烯酯11a，并用铑（Ⅱ）使重氮酯环合成1-碳代头孢菌素。

10a

11a在一种惰性溶剂如乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷等等中，于一种有阻碍的叔胺如二异丙基乙胺存在下，用对一甲苯磺酰基叠氮化物（tosyl    azide）使β-酮酯9a很好地转化为重氮酯10a。反应一般是在室温进行的。一般所用的苯甲磺酰基叠氮化物（tosyl    azide）是超过化学计算量的，而所用的胺则为其化学计算量的约四分之一。通过用与水不相混的溶剂如二氯甲烷和含有一定量酒石酸或柠檬酸的盐水之间分配混合物，可由反应混合物中回收重氮酯。重氮酯是通过硅胶色谱和重结晶，由抽提物中得到纯品的。

经过如反应流程图中所示的环合步骤，10a的酯部分“alk”变成1-碳代头孢菌素11a的酯基。酯基如低级正烷基，如甲基和乙基，比其它基团更不容易从羧基上除去。从合成的观点看，这可能更需要是形成1-碳代头孢菌素11a，其中酯基是比甲基或乙基更容易除去的常用的羧基保护基。本共同未决专利申请的另一个方面，是提供如下所示10a的酯基（alk）经酯基转移，形成重氮酯10b的方法。

其中R1和alk具有前述的定义，R2是通常用的羧基保护基，如烯丙基、2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三溴代乙基、β-三（C1-C4烷基）甲硅烷乙基、苄基、C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、硝基苄基或氯代苄基。

该方法是将过量醇，R2OH与四异丙氧化钛混合，并经蒸发除去异丙醇完成的。将重氮酯加到Ti（OR2）4在过量醇的溶液内，必要时可加一种惰性溶剂，并使溶液保持在温度大约25℃至45℃间，直到酯基转移完成。

显然，在上述反应序列中的7-氨基上亦可存在有经典氨基保护基，如叔丁氧基羰基。

可用的惰性溶剂，例如有二氯甲烷、二或三氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或二噁烷。当在该方法中使用苄醇以生成R2酯基时，它也可用作本方法中的一种溶剂。

随后重氮酯10a或通过酯基转移方法得到的重氮酯10b，用溶于氯仿的乙酸铑Ⅱ，于回流温度环合成1-碳代头孢菌素11a。反应加热大约15分钟至1小时，并由反应混合物中或收得7-酰氨基-3-羟基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-羧酸酯本身，或者将其转化成衍生物后再分离。

由反应混合回收3-羟基1-碳代头孢菌素酯是首先用水或盐水稀释混合物，之后酸化，再用一种溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物。提取液洗涤、干燥并蒸发，得到产物。该产物可进一步经色谱法或重结晶法纯化。

本方法的一优选实施方案中，用氯代甲酸乙酯将L-苯基甘氨酸转化为氨基甲酸乙酯，用甲硼烷-二甲硫醚将氨基甲酸酯的酸还原为L-1-乙氧基碳酰氨基-1-苯基乙醇（3a，alk为乙基），并用正丁基锂使苯基乙醇环合成（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮4a。后者通过用溴代乙酸乙酯烷基化、皂化并用草酰氯处理酸而转化为5a。

（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯与用苄胺和间-甲氧基肉桂醛（形成6a，alk是甲基，R是苯基）制得的亚胺缩合，生成氮杂环丁烷酮（Ar＝苯基，alk＝甲基）。经5%Pb-C催化还原得到氮杂环丁烷酮（Y＝CH2-CH2-），它在液氨锂及正丁醇中还原，产生3-氨基氮杂环丁烷酮（7a，alk＝甲基）。不经分离，即用重碳酸二-（叔丁基）酯使3-氨基氮杂环丁烷酮酰化形成3-叔丁氧基碳酰氨基氮杂环丁烷酮（8a，R1＝叔丁氧基，alk＝甲基）。用3-叔丁氧基碳酰氨基保护二烯产物在溶于二氯甲烷的50%甲醇中经臭氧分解得到β-酮甲酯9a。β-酮甲酯在乙腈中，在二异丙基乙胺存在下与对甲苯磺酰基叠氮化物反应，得到重氮甲酯（10a，R1＝叔丁氧基，alk＝甲基）。重氮甲酯在过量苄醇中用四异丙氧基钛在约36℃加热42小时经酯基转移成相应的苄基酯，在回流氯仿中，用乙酸铑Ⅱ处理重氮苄酯，得到7β-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-羟基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。

由式1代表、其中A和R1是氢以外基团的3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯化合物，在制备3-氯或3-溴-1-碳代-3-头孢烯化合物时是有用的。

根据本发明的这一个方面，式（3）（3）化合物中的3-三氟甲磺酸酯基被氯或溴离子取代，生成由式（4）代表的3-卤代-1-碳代-3-头孢烯化合物（4）其中A′是氨基保护基或酰基RCO，其中R具有如式Ⅰ所规定的相同意义，R2是羧基保护基，和X″是氯或溴。

所用氯或溴离子较好的是得自可溶性氯化物或溴化物的盐，如碱金属氯化物或溴化物，最好是由氯化锂或溴化锂得到的。

可使用的非质子传递极性溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等溶剂。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。

本方法较好是在温度大约60℃至95℃之间，最好在大约75℃至85℃之间进行。较好是使用超过化学计算量的卤化物盐。

所用羧基保护酯基R2（式3）是常用的羧基保护酯基，且较好是一个没有立体位阻的。这样基团的例子有苄基和取代苄基，如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、3，5-二甲基苄基和4-氯代苄基;甲硅烷基酯如三烷基甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基;以及卤素取代的烷基酯，如2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三溴代乙基和2-碘代乙基。有位阻的酯基如叔丁酯基，由于它们的体积，抑制了卤化物离子取代CF3SO3基，结果是使3-卤产物的产率降低。较好的酯基是苄基或取代苄酯基。

该反应过程完成后，经常规分离方法由反应混合物中收得3-卤代-1-碳代-3-头孢烯酯，并用色谱法纯化之。

本过程进行中，任何在原料中的氨基需加以保护。例如，当式1代表的化合物中Q是氨基，或者有一个氨基或氨甲基取代基连接于苯环上，当R是取代苄基或苯基时，则在本反应过程中需用一种氨基被保护的衍生物作为原料。本方法的一个实施例是将7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯溶解于二甲基甲酰胺中，并加入过量（过量3-4摩尔）的氯化锂。将溶液加热约至80℃并搅拌约5-6小时。不时地从反应混合物中取出一小部分作薄层色谱，以追踪反应进行情况。当反应完成时，该混合物用一种与水不相混的有机溶剂稀释，用水洗、干燥并蒸发之。可用硅胶等色谱法纯化粗产物7β-苯氧基乙酰氨基-3-氯代-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。

式（4）的化合物，其中A代表式RCO的基团，在这里R是R2CHQ而Q是氨基，可优选下述方法来制备：首先生成式（4）的一个化合物，其中（A）不是这样的基团，经经典方法如使用PCl5裂解侧链，以产生7-氨基母核，用适当保护的苯基甘氨酰衍生物再酰化，然后除去各氨基或羧酸保护基。这样的技术本身是工艺已知的，例如见美国专利说明书3925372号。

下述实施例旨在进一步阐明本发明。

7β-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-羟基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的制备（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮向一搅拌的、L-苯基甘氨酸（25.3克，167.4毫摩尔）在60毫升3N NaOH中的水溶液中，在0°时分批加入氯代甲酸乙酯（8毫升）。加入另一份3N NaOH水溶液（35毫升）以重新溶解沉淀的苯基甘氨酸，之后加氯代甲酸乙酯（4毫升）。这一过程再继续;在约10分钟时间内加3N NaOH水溶液（65毫升）和氯代甲酸乙酯（8毫升，总量20毫升，209毫摩尔）。于0℃搅拌1小时后用6MH2SO4酸化溶液，用含8%异丙醇的二氯甲烷（2×300毫升）萃取沉淀的氨基甲酸酯。干燥（用Na2SO4）合 的有机层，浓缩得到37.3克N-乙氧基碳酰基L-苯基甘氨酸，为白色固体。将氨基甲酸酯溶解于170毫升THF中，冷却至0℃，用甲硼烷-二甲硫醚（33.5毫升10摩尔溶液）处理，并于室温搅拌17小时。用水（100毫升）小心地使过量甲硼烷熄灭并于减压下除去大部分THF。再加水（350毫升）稀释白色淤浆，并用二氯甲烷（2×500毫升）提取。用100毫升饱和NaHCO3水溶液洗合 的有机层，干燥（Na2SO4）并浓缩，得到27.4克（S）-2-乙氧碳酰氨基-2-苯基乙醇，为白色固体。将粗品醇溶于200毫升THF，冷却至0℃，并用溶于己烷的正丁基锂（6毫升2摩尔溶液）处理。于55℃加热6小时后，用乙酸（1毫升）处理溶液并浓缩之。将残留物溶于二氯甲烷（300毫升），用100毫升盐水洗，干燥（Na2SO4）并浓缩成白色固体。用甲苯重结晶，得到17.14克（63%）（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮：熔点132-133℃;〔α〕20D+49.5°（C＝2.1，CHCl3）;IR（CHCl3）3460，3020，1760，1500，1480，1460，1400，1230Cm-1;1HNMRδ7.45-7.30（多重峰，5，ArH），6.42（宽单峰，1，NH），4.96（宽三重峰，1，J＝7.8Hz，OCH2CH），4.72（三重峰，1，J＝8.6Hz，OCH2CH之一），4.17（两组双峰，1，J＝6.7，8.7Hz，OCH2CH之一）。

元素分析，C9H9NO2计算值：C，66.24;H，5.56;测定值：C，66.16;H，5.62。

（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸向在0℃、搅拌下的（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮（1.07克，6.54毫摩尔）在15毫升THF的溶液内加入氢化钠（0.32克60%油状分散体，8.0毫摩尔）。当停止放出气体时（约10分钟），加入溴代乙酸乙酯（0.87毫升，7.8毫摩尔）。0℃搅拌2小时后，用50毫升2N NaOH水溶液处理混合物，于室温迅速搅拌1小时，然后在己烷（50毫升）和水（50毫升）之间分配。分离水层，用6摩尔H2SO4水液酸化，并用二氯甲烷（2×200毫升）提取。干燥（Na2SO4）合 的有机相并浓缩成粘稠油，将其溶解于4毫升温的甲苯中、放入晶种并结晶过夜;过滤得到1.33克（92%）（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸：熔点106-108℃;〔α〕22D+173°（C＝2.0，CHCl3）;IR（CHCl3）3500-2500（V.宽），1760（宽），1480，1460，1430，1230Cm-1;1HNMRδ11.2（宽单峰，1，COOH），7.47-7.25（多重峰，5，ArH），5.05（三重峰，1，J＝8.4Hz，OCH2CH），4.72（三重峰，1，J＝8.8Hz，OCH2CH之一），4.32（双峰，1，J＝18.4Hz，NCH2之一），4.17（三重峰，1，J＝8.4Hz，OCH2CH之一），3.41（双峰，1，J＝18.4Hz，NCH2之一）。

元素分析：C11H11NO4。计算值：C，59.72;H，5.01;测定值：C，59.83;H，5.00。

（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氨向装有一迴流冷凝器和-CaSO4干燥管的250毫升圆底烧瓶内装入（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸（5.3克，23.96毫摩尔）和60毫升甲苯。用草酰氯（3.2毫升，36.7毫摩尔）处理悬浮液并于60℃搅拌3小时。此时即停止放出气体并且反应物呈均相。于减压下除去溶剂得到标题酰氯，为粘稠油。

由苄胺和3-甲氧基肉桂醛制备亚胺向3-甲氧基肉桂醛（4.27克，26.33毫摩尔）在40毫升甲苯的溶液中加入苄胺（2.73毫升，25.01毫摩尔）。将溶液短暂地加温至约40℃，经冷却因释放出水而成混浊。加入经氩吹洗的4A分子筛（18克，新鲜活化的）并将混合物于室温静置16小时。该亚胺溶液直接用于随后的环合中。

1-苄基-3β-〔（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-（3-甲氧基苯乙烯基）氮杂环丁烷-2-酮的生成将噁唑烷酮酰氯溶解于二氯甲烷（70毫升）中，冷却至-78℃，并用三乙胺（5.0毫升，35.9毫摩尔）处理。经过15分钟形成一精细的、重的沉淀物。通过套管向该混合物内加入上述方法制备的亚胺甲苯溶液。用二氯甲烷（2×10毫升）洗亚胺溶液中的分子筛，并将各份洗液加入反应液中。除去冷浴，将反应液温热并于0℃保持2小时。将混合物倾入200毫升二氯甲烷内，用0.5摩尔酒石酸和饱和的NaHCO3水溶液（各50毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩成一种带红色的油。用约150毫升含30%己烷的乙酸乙酯使结晶，得到6.87克标题化合物，为白色针状晶体。母液在170克硅胶上进行色谱分离，用含20%乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到另外1.9克氮杂环丁烷酮（总共8.77克，80%）。进一步用含40%乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到次要异构体，然后在硅胶上用含30%己烷的乙酸乙酯经色谱法纯化。

主要异构体，标题化合物：熔点142-143℃;〔α〕22D+46.4°（C＝1.0，CHCl3）;IR（CHCl3）3020，1760，1600，1410Cm-1;1HNMR（CDCl3）δ7.45-6.75（多重峰，14，ArH），6.45（双峰，1，J＝16Hz，ArCH＝CH），5.81（两组双峰，1，J＝16，8.9Hz，ArCH＝CH），4.88（两组双峰，1，J＝8.9，7.4Hz，OCH2CH），4.61（三重峰，1，J＝8.9Hz，OCH2CH之一），4.55（双峰，1，J＝5Hz，C3H），4.53（双峰，1，J＝14.7Hz，ArCH2之一），4.23-4.12（多重峰，3，ArCH2之一，OCH2CH之一，C4H），3.82（单峰，3，OCH3）。

元素分析：C28H26N2O4计算值：C，73.99;H，5.77;测定值：C，74.06;H，5.74。

使用实施例1中所述的方法，用由苄胺和肉桂醛制得的亚胺及4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯制备1-苄基-3β-〔4（S）-苄基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-苯乙烯基氮杂环丁烷-2-酮：熔点186.5-187.5℃;〔α〕22D＝+56.9°（C＝1.7，CHCl3）;1R（CHCl3）3010，1760，1500，1460，1410Cm-1;1HNMR（CDCl3）δ7.45-7.10（多重峰，15，ArH），6.48（双峰，1，J＝16Hz，CH＝CH-Ar），5.87（两组双峰，1，J＝9，16Hz，CH＝CH-Ar），4.88（两组双峰，1，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH），4.61（三重峰，1，J＝8.9，OCH2CH之一），4.55（双峰，1，J＝16Hz，ArCH2之一），4.54（双峰，1，J＝4.7Hz，C-3H，于4.55处双峰重叠），4.21（两组双峰，1，J＝4.7，9.0Hz，C-4H），4.17（两组双峰，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH之一），4.14（双峰，1，J＝16Hz，ArCH2之一）。

元素分析：C27H24N2O3计算值：C，76.39;H，5.70;测定值：C，76.53;H，5.69。

使用实施例1中所述的方法，用由苄胺和3-（2-呋喃基）-丙烯醛制得的亚胺与4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酰氯缩合，得到1-苄基-3β-〔4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-〔2-（2-呋喃基）乙烯基〕-氮杂环丁烷-2-酮：熔点181-182℃;〔α〕20D＝+13.6°（C＝1.6，CHCl3），IR（CHCl3）3020，1760，1660，1500，1460，1410Cm-1;1HNMR（CDCl3）δ7.45-7.07（多重峰，11，ArH），6.39（两组双峰，1，J＝1.8，3.3Hz，OCH＝CH），6.27（双峰，1，J＝16Hz，N-CH-CH＝CH），6.25（双峰，1，J＝3.3Hz），O-C＝CH），5.75（两组双峰，1，J＝16，8.9Hz，N-CH-CH＝CH），4.91（两组双峰，1，J＝8.8，7.4Hz，OCH2CH），4.65（三重峰，1，J＝8.9Hz，OCH2CH之一），4.61（双峰，1，J＝15Hz，ArCH2之一）4.55（双峰，1，J＝4.8Hz，C-3H），4.20（两组双峰，1，J＝7.4，8.8Hz，OCH2CH之一），4.11（两组双峰，1，J＝4.8，8.9Hz，C-4H），4.02（双，1，J＝15Hz，ArCH2之一）。

元素分析：C25H22N2O4计算值：C，72.44;H，5.35;测定值：C，72.44;H，5.41。

1-苄基-3β-〔（S）-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-〔2-（3-甲氧基苯基）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮按实施例1所述方法制得的3-甲氧基苯乙烯基取代的氮杂环丁烷酮（0.552克，1.22毫摩尔）于二氯甲烷（20毫升）中，在室温下，用0.052克5%Pd/碳催化氢化（球压）3小时。通过硅藻土过滤并于减压下除去溶剂，得到0.555克（100%）相应的4β-〔2-（3-甲氧基苯基）-乙基〕氮杂环丁烷酮（化合物8），为白色固体。用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到长针状结晶：熔点134-135℃;〔α〕23D+38.6°（C＝2.2，CHCl3）;IR（CHCl3）3010，1755，1605，1590，1410Cm-1;1HNMRδ7.44-6.42（多重峰，14，ArH），4.97-4.84（宽三峰，1，OCH2CH），4.68（三重峰，1，J＝9Hz，OCH2之一），4.64-4.59（宽双峰，1，C6H），4.32（单峰，2，ArCH2），4.27（两组双峰，1，J＝6.4，9.0Hz，OCH2之一），3.77（单峰，3，OCH3），3.57（两组三峰，1，J＝6.6，4.9Hz，C4H），2.36（宽三峰，1，J＝8Hz，ArCH2CH2），1.56-1.44（宽四重峰，1，ArCH2CH2）。

元素分析：C20H24N4O6计算值：C，73.66;H，6.18。测定值：C，73.48;H，6.11。

5-〔3β-（叔丁氧基碳酰氨基）氮杂环丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯将锂丝（0.548克，79毫摩尔）加到在-78℃的55毫升氨中，将混合物短暂加温使成金属的溶液，之后于正氩气压力下再次冷却至-78℃。先用叔丁醇（12毫升）处理暗兰色溶液。之后通过套管经5分钟时间加入1-苄基-3β-（4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-〔2-（3-甲氧基苯基）乙基〕氮杂环丁烷-2-酮（2.36克，5.17毫摩尔）在THF：叔丁醇（24毫升，3∶1混合物）所成的溶液。继续搅拌正好30分钟后，加入干燥苯（2毫升）。约1分钟后兰颜色脱去。加乙酸铵（6.08克，79毫摩尔），去掉冷浴，并通过汞扩散器馏出大量氨。于40℃减压下除去溶剂和残留的氨。将余留的白色固体悬浮于50毫升THF∶H2O（1∶1）中，用3NHCl酸化至pH8，并用重碳酸二叔丁酯（1.8毫升，7.8毫摩尔）处理。将两相混合物快速搅拌12小时，然后使之在二氯甲烷（200毫升）和水（5.0毫升）之间分配。用二氯甲烷（50毫升）再次提取水相，并用50毫升饱和的NaHCO3水溶液洗涤合 的有机相，干燥（Na2SO4）和浓缩。以110克硅胶，用有40%己烷的乙酸乙酯色谱法分残留物，得到1.23克部分纯化的二氢芳族的3β-叔丁氧基碳酰氨基-4β-〔2-（5-甲氧基环己-1，4-二烯）乙基〕-氮杂环丁烷-2-酮，如一种蜡状固体。

将二烯产物溶解于25毫升含有50%甲醇的二氯甲烷中，用一滴吡啶和约1毫克SudanⅢ染料（Aldrich化学公司）处理，并于-78℃进行臭氧化，直到红颜色消失。加入二甲硫醚（3毫升），除去冷浴，并于室温将反应混合物搅拌5小时。将浅桔黄色溶液倾入100毫升盐水中并用二氯甲烷（1×200毫升，1×50毫升）提取。干燥（Na2SO4）合 的有机层并浓缩。在65克硅胶上，用含有7%异丙醇的二氯甲烷对残留物色谱法处理，得到5-〔3β-（叔丁氧基碳酰氨基）氮杂环丁烷-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯（0.97克，从8计为60%），为灰白色固体。由甲苯重结晶得到无色针状结晶：熔点122-123℃;〔α〕20D+48.6°（C＝1.4，CHCl3）;IR（CHCl3）3430，3420，3340（宽峰），3020，2990，1770，1720，1510，1370，1250，1160Cm-1;1HNMR（CDCl3）δ6.51（宽单峰，1，β-内酰胺的NH），5.50（宽双峰，1，BOCNH），5.05-4.98（多重峰，1，C-3H），3.83-3.71（多重峰，1，C-4H），3.75（单峰，3，OCH3），3.48（单峰，2，COCH2CO），2.74-2.56（多重峰，2，CH2CH2CO），1.93-1.74（三重峰，2，CH2CH2CO），1.45（单峰，9，叔丁基）。

元素分析：C14H22N2O6计算值：C，53.49;H，7.06。测定值：C，53.56;H，7.11。

之后将按上述方法制得的3-叔丁氧基碳酰氨基氮杂环丁烷基β-酮酯，依下述实施例1的方法转化为3-羟基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯酯。

实施例17β-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯A.重氮基转移向β-酮酯（1.13克，3.6毫摩尔）在10毫升乙腈中的溶液在0℃加入对甲苯磺酰叠氮（3.6毫升在二氯甲烷中的1.5摩尔溶液）和二异丙基乙胺（0.13毫升，0.75毫摩尔）。反应混合物复盖以箔片，于室温搅拌2小时，之后在二氯甲烷（100毫升）和含有10毫升0.5摩尔酒石酸的盐水（50毫升）之间分配。用二氯甲烷（50毫升）重新抽提水层，干燥（Na2SO4）并浓缩合 的有机层。残留物在100克硅胶，用混有5%异丙醇的二氯甲烷进行色谱法，得到1.15克（94%）重氮酮酯，为白色固体。由乙酸乙酯-己烷重结晶得到小针状结晶：熔点136-137℃（分解）;〔α〕20D+65.8°（C＝0.6，CHCl3）;IR（CHCl3）3440，3420，3360（宽），3020，2990，2150，1770，1720，1650，1510，1440，1370，1320，1160Cm-1;1H NMRδ6.49（宽单峰，1，β-内酰胺的NH）;5.46（双峰，1，J＝8.6，BocNH）;5.06（两组双峰，1，J＝4.8Hz，8.1Hz;C3H）;3.85（单峰，3，OCH3）;3.85-3.78（多重峰，1，C4H）;3.06-2.82（多重峰，2，CH2CH2CO）;2.0-1.75（多重峰，2，CH2CH2CO）;1.45（单峰，9，叔丁基）。

元素分析：C14H20N4O6计算值：C，49.40;H，5.92。测定值：C，49.47;H，5.93。

B.酯基转移将苄醇（20毫升，193毫摩尔）和异丙氧基钛（0.78毫升，2.62毫摩尔）的溶液于真空（1mm Hg）搅拌45分钟，以除去异丙醇。烧瓶复盖以箔片，通入氩气并加重氮β-酮甲酯（0.953克，2.80毫摩尔）。将溶液于36℃加热42小时，用60毫升二乙醚稀释，并用饱和的Na2SO4水溶液（3毫升）处理。将混合物快速搅拌过夜，之后通过硅藻土垫层过滤。在旋转蒸发器上除去醚后，用球形管（kugelrohr）炉（15毫米汞柱，50℃）蒸除苄醇。将残留物经100克硅胶色谱，得到相应的重氮β-酮苄酯（0.837克，72%），为白色固体：熔点152-153℃（分解）;〔α〕20D+55.6°（C＝0.7，CHCl3）;IR（CHCl3）3450，3420，3350（宽），3020，2990，2150，1770，1715，1655，1510，1370，1305，1165Cm-1;1H NMRδ7.45-7.3（多重峰，5，ArH），6.4（宽单峰，1，β-内酰氨的NH），5.40（双峰，1，J＝8.6，BOC-NH），5.26（单峰，2，ArCH2），5.06（宽两组双峰，1，J＝4.5Hz，8.5Hz;C3H），3.79（两组三峰，J＝4.5，8.5Hz，C4H），3.05-2.82（多重峰，2，CH2CH2CO）;2.0-1.73（多重峰，2，CH2CH2CO），1.45（单峰，9，叔丁基）。

元素分析：C20H24N4O6计算值：C，57.68;H，5.81。测定值：C，57.57;H，5.74。

C.用铑（Ⅱ）环合将重氮β-酮苄酯（0.12克，0.29毫摩尔）在6毫升氧化铝过滤的氯仿中所成的溶液加热至回流并用乙酸铑（Ⅱ）二聚物（1.5毫克，0.0034毫摩尔）处理。加热20分钟后，将混合物放入冰浴中并相继用二异丙基乙胺（0.10毫升，0.6毫摩尔）和三氟甲基磺酸酐（0.049毫升，0.29毫摩尔）处理。反应于0℃维持15分钟，之后在二氯甲烷（75毫升）和0.5摩尔酒石酸水溶液（25毫升）之间分配。干燥（Na2SO4）有机层，浓缩成一种浅红色油状物，将其用20克硅胶，以混有6%乙酸乙酯的二氯甲烷进行色谱分离，得到7β-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯（0.118克，78%），为一种硬的无色泡沫体：[α]20D+31.5°（C＝0.5，CHCl3）;IR（CHCl3）3420，3010，2990，1790，1725，1505，1435，1250，1160，1140cm-1;1HNMR（CDCl3）δ7.46-7.3（多重峰，5，ArH），5.39和5.25（两个双峰（AB），2，J＝12.1Hz，ArCH2），5.22-5.10（多重峰，2，BOCNH和C7H），3.86（两组三峰，1，J约4.2，11.9Hz，C6H），2.63（两组双峰，2，J＝4.0，8.8Hz，C＝CCH2），2.20-2.08和1.78-1.60（多重峰，2，CH-CH2），1.44（单峰，9，叔丁基）。

元素分析：C21H23N2F3O8S。计算值：C，48.46;H，4.45。测定值：C，48.61;H，4.49。

实施例27β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯。

向溶于1毫升苯甲醚的按实施例6所述方法制得的7β-叔丁氧基氨基碳代头孢菌素（0.12克，0.23毫摩尔）的溶液内加入2毫升三氟乙酸。30分钟后减压（1mmHg）将溶液浓缩成一种带灰白色固体。固体中加入苯氧基乙酸酐（0.094克，0.33毫摩尔）和二氯甲烷（2.5毫升），将混合物冷却至0℃并用二异丙基乙胺（0.13毫升，0.75毫摩尔）处理。将溶液搅拌30分钟后在0.5当量酒石酸水溶液（50毫升）和二氯甲烷（75毫升）之间分配。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥（Na2SO4）并浓缩成油状物。在20克硅胶上，用混有6%乙酸乙酯的二氯甲烷进行色谱分离，得到0.115克（90%）7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯，为一种硬泡沫体：[α]23D。+35.8°（C＝0.6，CHCl3）;IR 3420，3040，1790，1740，1695，1605，1525，1500，1435，1250Cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.45-6.88（多重峰，11，ArH和NH），5.45-5.23（三重峰，3，ArCH2的AB和C-7H），4.54（单峰，2，ArOCH2），3.94（两组二重双峰，J＝3.5，5.1，11.7Hz，C-6H），2.65-2.57（多重峰，2，CHCH2CH2），2.10-1.98和1.70-1.54（多重峰，2，CHCH2CH2）。

实施例37β-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸在二氯甲烷中，于氧化丙烯存在下用2-噻吩基乙酰氯使7β-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯酰化，然后脱酯基得到标题化合物。

实施例47β-（D-苯基甘氨酰氨基）-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸于三乙胺存在下，用三氟甲磺酸酐处理7β-〔D-2-（叔丁氧基碳酰氨基-2-苯基）-乙酰氨基〕-3-羟基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯，使生成叔丁氧基碳酰氨基保护的3-三氟甲磺酰氧基酯。用对甲苯磺酸除去叔丁氧基碳酰保护基并用氯化铝和苯甲醚除去苄酯，得到标题化合物。

实施例57β-苯氧基乙酰氨基-3-氯-1-碳代（去硫）-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯将240毫克7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（去硫）-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯和500毫克氯化锂在3毫升DMF的溶液中于80℃加热5.5小时。反应混合物然后冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩。浓缩物用硅胶色谱用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱。蒸发洗脱液，得到112毫克标题化合物，为黄色泡沫状物。产物再进一步硅胶色谱纯化。

实施例67β-苯氧基乙酰氨基-3-氯-1-碳代（去硫）-3-头孢烯-4-羧酸在DMF中，于80℃将7β-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代（去硫）-3-头孢烯-4-羧酸苄酯与过量的氯化锂加热，产生相应的3-氯-3-头孢烯苄酯。用三氯化铝和苯甲醚除去苄酯基，得到标题化合物。

实施例77β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸在乙腈中，在三乙胺存在下用顺式-2-（2-三苯基甲基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氯与7β-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯反应，将酰化作用产物7β-〔2-（2-三苯基甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸苄酯用甲酸处理除去三苯甲基并用氯化铝在苯甲醚中，去掉苄酯基，得到标题化合物。