[0001] 本发明属于长春胺制备技术领域，具体涉及一种长春胺的自动连续流半合成方法。

[0002] 长春胺属单吲哚生物碱类，具有很强的生理活性。早期国外集中研究其降血压活性，由于能穿透血脑屏障，后发现在扩张血管、增加脑血流量方面有很好的效果，而对心脏、血管和血压等无影响。目前是治疗脑缺血一线药物，临床适应症有适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑血栓形成及出血后遗症等。

[0003] 此外，中国药科大学目前动物实验表明长春胺及其药学上可接受的盐能够明显促进外周感觉神经元突起生长，改善糖尿病鼠的神经传导速度和感觉缺失的症状，同时还具有明显促进糖尿病大鼠足部溃疡伤口愈合，从而达到治疗糖尿病足的作用(中国药科大学.长春胺及其盐在制备治疗与外周神经元轴突损伤、糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用:中国, 202111435423.2 [P]. 2022‑02‑11)。在长春胺这一活性成分具有广泛的药学作用前提下，开发一种稳定高效且环保的长春胺合成工艺具有很重要的应用前景。

[0004] 长春胺的合成，主要路线有3条：(1)先合成中间体它波宁，再通过还原、过氧化、重排得到长春胺（Janos Eles, GyorgyKalaus, Istvan Greiner, et al., ASynthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. 100. Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with the idospermane and Quebrachamine Ring System. First Synthesis of Some Alkaloids Containing the Epoxy Ring. J. Org. Chem. 2002, 67:7255‑7260. Christophe Dupont, Daniel Guenard, LubaTchertanov, et al., D‑Ring Substituted Rhazinilam Analogues: Semisynthesis and Evaluation of Antitubulin Activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry,1999,7:2961‑2969. Martin E. Kuehne, Upul K. Bandarage, AbdelhakimHammach, et al., Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Syntheses of Indolenine Alkaloids: Enantioselective  Syntheses  of  Vincadifformine, α‑  and 20‑epi‑α‑Vincadifformines, Tabersonine, Ibophyllidine, and Mossambine. J. Org. Chem. 
1998, 63, 2172‑2183. et al.）。（2）先合成中间体长春佛明，再经过过氧化和重排既得长春胺（Martin E. Kuehne, Tiansheng Wang, and Pamela J. Seaton. Total Syntheses of  Vincadifformine,  3‑Oxovincadifformine,  Pseudo‑  and  20‑epi‑Pseudovincadifformine, Tabersonine, and 18‑Tabersonine through Radical Reactions and Heck Reactions. J. Org. Chem., 1996, 61 (17), 6001‑6008. James P. Kutney, Ka Kong. Chan, Amedeo. Failli, et al., Total synthesis of some monomeric Vinca alkaloids: dl‑vincadine, dl‑vincaminoreine, dl‑vincaminorine, dl‑vincadifformine, dl‑minovine, and dl‑vincaminoridine. J. Am. Chem. Soc., 
1968, 90 (14), 3891‑3893. Martin E. Kuehne, Burlinton Vt. Vincadifformine synthesis progcess. USP. 4220774. et al.）。（3）直接以吲哚母核衍生物为原料全合成(J. L. Herrmann, R. J. Cregge, J. E. Richman, Total synthesis of the indole alkaloids dl‑eburnamonine and dl‑vincamine. J. Am.Chem.Soc., 1979, 101 (6), 
1540‑1544. Martin E. Kuehne, The Total Synthesis of Vincamine. J. Am. Chem. Soc.,1964,86(14), 2946‑2946. Guy Rossey, Alexander Wick, Ernest Wenkert. Synthesis of vincamine. J. Org. Chem., 1982, 47 (24), 4745‑4749. Mauri Lounasmaa, ArtoTolvanen. A new synthesis of (.+‑.)‑vincamine via Oppolzer's aldehyde. J. Org. Chem., 1990, 55 (13), 4044‑4047. et al.)。

[0005] 但是无论哪种方法，目前均无法实现长春胺的自动化生产，有鉴于此，本申请寻找一种能够实现自动化生产长春胺的装置和方法，为长春胺的自动化生产提供思路，填补自动化生产长春胺的市场空白。

[0006] 本发明的目的是提供一种长春胺的自动连续流半合成方法，选用两个微通道反应器串联组成的装置，以它波宁盐（结构式2）为原料，经过中和氢化、过氧化、重排和结晶重结晶制备长春胺，建立一种环境友好、简洁安全的从它波宁半合成长春胺的连续流工艺路线，为长春胺原料药的工业自动化生产提供依据。

[0007] 为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：首先，本发明提供一种1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物的自动化合成方法，在自动连续流半合成装置中进行，所述装置包括加氢微通道反应器、氧化微通道反应器和液液分离装置，所述加氢微通道反应器上包括进液口、排气口，所述氧化微通道反应器上包括进料口1、进料口2，加氢微通道反应器中的反应物由进料口1进入氧化微通道反应器中，氧化微通道反应器中的反应物进入液液分离装置中，
所述方法包括以下步骤：
（1）含有化合物II的溶液经进液口进入加氢微通道反应器，催化加氢，反应完成后反应液过滤，得含有化合物III的反应液；
（2）含有化合物III的反应液从进料口1进入氧化微通道反应器中，氧化剂从进料口2进入氧化微通道反应器中，氧化反应完成后，得含有化合物IV的反应液；
（3）含有化合物IV的反应液流入液液分离装置，分出有机相，得化合物IV，
。

[0008] 优选地，所述液液分离装置为自动液液萃取仪。

[0009] 优选地，步骤（1）中，氢气压力3.0‑4.0 MPa，进液口的输液泵流速为1.8‑2.2 mL/min，加氢微通道反应器中的保留时间15‑35s。进一步优选地，氢气压力3.5MPa，进液口的输液泵流速为2.0mL/min，加氢微通道反应器中的保留时间20‑30s。

[0010] 优选地，所述加氢微通道反应器中含有多相催化剂，进一步优选地，所述多相催化剂为Raney镍、PdCO3、Fe、钯碳等中的至少一种。

[0011] 优选地，步骤（2）中，进料口1和进料口2的输液泵流速为1.8‑2.2 mL/min，氧化微通道反应器中的保留时间为10‑40s。进一步优选地，输液泵流速为2mL/min，氧化微通道反应器中的保留时间为10‑30s。

[0012] 优选地，步骤（1）具体为：盐酸它波宁溶于溶剂中，加入氨水，充分搅拌反应，静置分层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶杂质，滤液经进液口进入加氢微通道反应器，催化加氢，反应完成后反应液过滤，得含有化合物III的反应液。

[0013] 其中，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇等。

[0014] 优选地，步骤（2）具体为：含有化合物III的反应液从进料口1进入氧化微通道反应器中，氧化剂溶解于溶剂中，过滤，滤液从进料口2进入氧化微通道反应器中，氧化反应完成后，得含有化合物IV的反应液。

[0015] 进一步优选地，所述氧化剂选自叔丁过氧酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧甲酸、间氯过氧苯甲酸、间氟过氧苯甲酸、间溴过氧苯甲酸中的至少一种。

[0016] 优选地，步骤（3）具体为：含有化合物IV的反应液加1% 氢氧化钠溶液调至反应液pH为中性，流入液液分离装置，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物IV粗品。

[0017] 进一步优选地，步骤（3）还包括：将化合物IV粗品以二氯甲烷‑乙醇打浆结晶，干燥得化合物IV。

[0018] 其次，本发明提供一种长春胺的自动连续流半合成方法，按照上述方法制备1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物，按照以下步骤制备长春胺：将1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物、有机酸和三苯基膦在乙醇溶液中反应，反应完全后冷却至室温，调pH至7‑8，结晶得长春胺。

[0019] 优选地，所述有机酸选自冰乙酸、甲酸、丙酸或卤代冰乙酸、卤代丙酸中的至少一种。

[0020] 优选地，所述反应的温度为20‑30℃。

[0021] 优选地，所述长春胺的自动连续流半合成方法还包括以下步骤：粗品以二氯甲烷和乙醇体系重结晶，得高纯度长春胺。

[0022] 最后，本发明提供一种长春胺的自动连续流半合成装置，包括加氢微通道反应器（1）、氧化微通道反应器（2）和液液分离装置（7），所述加氢微通道反应器（1）上包括进液口（3）、排气口（4），所述氧化微通道反应器上包括进料口1（6）、进料口2（5），加氢微通道反应器（1）中的反应物由进料口1（6）进入氧化微通道反应器（2）中，氧化微通道反应器（2）中的反应物进入液液分离装置（7）中。

[0023] 本发明的有益效果为：（1）通过设计串联微通道反应器，实现还原和氧化过程的自动化生产，过程监控及可控性强，生产操作简单；
（2）以它波宁盐为原料，经过中和氢化、过氧化、重排和结晶重结晶制备长春胺，建立一种环境友好、简洁安全的从它波宁半合成长春胺的自动连续流工艺路线。
附图说明

[0024] 图1为本发明工艺的装置图，图中，1‑加氢微通道反应器，2‑氧化微通道反应器，3‑进液口，4‑排气口，5‑进料口2，6‑进料口1，7‑液液分离装置。

[0025] 以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。

[0026] 下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下文中所述含量均为质量含量。

[0027] 本发明的实施例均在如附图1所示的自动连续流半合成装置中进行，其包括加氢微通道反应器1、氧化微通道反应器2和液液分离装置7，所述加氢微通道反应器1上包括进液口3、排气口4，所述氧化微通道反应器上包括进料口1 6、进料口2 5，加氢微通道反应器1中的反应物由进料口1 6进入氧化微通道反应器2中，氧化微通道反应器2中的反应物进入液液分离装置7中。

[0028] 实施例1 1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物（化合物IV）的合成称取盐酸它波宁50.0g，二氯乙烷250mL，室温搅拌溶解，再加入氨水300mL，充分搅拌反应。然后静置分层，有机相加入无水硫酸钠20.0g干燥，过滤除去不溶杂质。将滤液经进液口进入加氢微通道反应器，加氢微通道反应器内装有PdCO3，控制氢气压力3.5MPa，控制进液口的输液泵流速为2mL/min，加氢微通道反应器1中的保留时间25s。反应完成后反应液经过过滤装置后，滤液由微反应器进料口1进入通入氧化微反应器内。同时称取间氯过氧苯甲酸45.0g，溶解于250mL二氯乙烷，过滤后取滤液由微反应器进料口2通入微反应器内，控制进料口1、2的输液泵流速为2ml/min，氧化微反应器保留时间为20s。

[0029] 反应完成后流出反应液，向反应液中加1%氢氧化钠溶液调至反应液pH为中性，流入自动液液萃取仪分出有机相，用无水硫酸钠20g干燥，减压浓缩得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品56 g，纯度91%，摩尔收率79.2%，为油状物。

[0030] 油状物加入10mL二氯甲烷和50mL乙醇，于三口瓶内加热回流打浆，然后降温至5‑10℃结晶，抽滤后固体干燥，得到1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物干燥品51.5 g，纯度大于98.0%，摩尔收率72.8%。

[0031] 实施例2长春胺（化合物I）的合成向200mL三口烧瓶加入三苯基磷15.0 g和乙醇400mL搅拌均匀，再加入三氯乙酸
32.4g搅拌均匀后控制温度20‑30℃分两次加入117g实施例1制备的1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物油状物与10mL乙醇配置的溶液，保持温度反应6h，取样TLC检测反应进程，至1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物基本消失。

[0032] 反应完成后向反应液中加1%氢氧化钠溶液调至反应液pH为中性，然后降温至5‑10℃结晶，过滤得长春胺粗品54g，纯度97%，摩尔收率80.2％。粗品加入10mL二氯甲烷和100mL乙醇，于三口瓶中加热回流打浆，然后降温至5 10℃进行结晶，抽滤后固体干燥得长春胺纯~品52.3 g，摩尔收率77.7％，纯度大于99.0%。

[0033] 实施例3 长春胺（化合物I）的合成向200mL三口烧瓶加入三苯基磷15.0 g和乙醇500mL搅拌均匀，再加入三氯乙酸
32.4g搅拌均匀后控制温度20‑30℃分两次加入100.0g 实施例1制备的1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物干燥品，然后保持温度反应6h，取样TLC检测反应进程，至
1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物基本消失。配置1％的氢氧化钠溶液，控制温度20‑30℃滴加入三口瓶中，调节反应液pH为中性。然后降温至5‑10℃结晶，过滤得得长春胺粗品54.5 g，纯度97%，摩尔收率80.9％。粗品加入10mL二氯甲烷和100mL乙醇,加热回流打浆，然后降温至5 10℃进行结晶，干燥得长春胺纯品52.8 g，摩尔收率78.5%，纯度~
大于99.0%。

[0034] 实施例4和实施例1不同的是，步骤（1）中，进液口的输液泵流速为1.8 mL/min，加氢微通道反应器中的保留时间30s。

[0035] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品56g，纯度92%，摩尔收率80%。

[0036] 实施例5和实施例1不同的是，步骤（1）中，进液口的输液泵流速为2.2 mL/min，加氢微通道反应器中的保留时间20s。

[0037] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品57g，纯度89%，摩尔收率81%。

[0038] 实施例6和实施例1不同的是，步骤（2）中，进料口1、2的输液泵流速为1.8ml/min，氧化微反应器保留时间为30s。

[0039] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品59g，纯度88%，摩尔收率84%。

[0040] 实施例7和实施例1不同的是，步骤（2）中，进料口1、2的输液泵流速为2.2 ml/min，氧化微反应器保留时间为10 s。

[0041] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品56g，纯度90%，摩尔收率80%。

[0042] 对比例1和实施例1不同的是，步骤（1）中，进液口的输液泵流速为1 mL/min，加氢微通道反应器中的保留时间40s。

[0043] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品51g，纯度83%，摩尔收率72%。

[0044] 对比例2和实施例1不同的是，步骤（2）中，进料口1、2的输液泵流速为1ml/min，氧化微反应器保留时间为50s。

[0045] 得1,2‑脱氢‑16‑甲氧羰基‑16‑羟基‑长春佛明氮氧化物粗品50g，纯度81%，摩尔收率70%。

[0046] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。