一种长春西汀与D‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法 |
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| 申请号 | CN201610510173.7 | 申请日 | 2016-07-01 | 公开(公告)号 | CN106117198A | 公开(公告)日 | 2016-11-16 |
| 申请人 | 江苏正大清江制药有限公司; | 发明人 | 马玉恒; | ||||
| 摘要 | 一种长春西汀与D‑ 酒石酸 形成的盐的晶型及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本 发明 制备的长春西汀与D‑酒石酸形成的盐，经热失重（TGA）、X‑射线粉末衍射（P‑XRD）、X‑射线单晶衍射（S‑XRD）差示扫描量热（DSC）以及红外 光谱 （IR）等分析方法检测为长春西汀与D‑酒石酸形成的盐。由于长春西汀是一种难溶性药物( 溶解度 ≈5μg/mL and pKa=7.31)，长春西汀与D‑酒石酸形成的盐的制备，经过测试在 固体制剂 制备的过程中具有良好的溶解度与 稳定性 ，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了 基础 。其空间结构见如图1。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以长春西汀作为药物活性成分，以D-酒石酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其空间群为单斜晶系，长春西汀和D-酒石酸分子按1：1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成长春西汀与D-酒石酸盐的基本单元，同时，D-酒石酸分子之间通过羟基形成氢键进行组合，其晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a= 7.5540(15)Å，b= 8.4190(17) Å，c=19.555(4) Å，α=90 o，β=84.57(3)o，γ=90 o。 |
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| 说明书全文 | 一种长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型及制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种长春西汀和D-酒石酸形成的盐晶及其制备方法，具体地说，本发明涉及长春西汀和D-酒石酸形成盐的新晶型及其制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。 背景技术[0002] 长春西汀首先由由匈牙利GedeonRichter公司研发并于1978年上市。其药理作用包括：增加脑血流；促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；减轻脑缺氧损害，保护神经元；增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血性损害；清除自由基、抗脂质过氧化；增强长期和短期记忆；提高警醒程度；减轻衰老性脑功能障碍；清除动脉粥样硬化斑块；增加心输出量和至各器官的营养血流；促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；改善血液中脂蛋白构成；提高红细胞的变形能力。 [0003] 长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其他脑前庭问题及头痛等。另外，长春西汀也用于治疗多种原因导致的急慢性眼科疾病，治疗感觉神经性听力损伤。 [0004] 目前为止很少有关于长春西汀的盐的晶型的相关报道。有鉴于此，本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，本发明在于提供一种长春西汀新盐晶及制备方法，具有良好的溶解度与稳定性，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。 发明内容[0005] 本发明目的是涉及一种长春西汀与D-酒石酸的新盐晶并提供了它的制备方法，制备方法简单，重现性好。 [0006] 本发明的技术特征在于该药物盐晶的晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a=7.5540(15)Å，b=8.4190(17)Å，c=19.555(4)Å，α=90o,β=84.57(3)o,γ=90o；热失重谱图特征：熔点191.1℃，在约338℃完成分解过程。X-射线粉末衍射光谱特征：11.43Å，11.76Å， 12.20Å，13.00Å，13.64Å，13.90Å，14.18Å，15.79Å，16.12Å，16.74Å，17.24Å，17.68Å，18.85Å， 18.87Å，20.16Å，21.07Å，21.58Å，23.07Å，23.65Å，24.21Å，25.20Å，25.51Å，25.96Å，26.25Å， 26.78Å，26.92Å，28.31Å，29.77Å，31.16Å，32.55Å，37.73Å处有衍射峰；红外特征（KBr压片，cm-1：3486，3268，2981，2688，1720，1635，1457，1295，1263，1213，1132，1076，755，680，619， 520，487）。 [0007] 本发明还涉及长春西汀与D-酒石酸的新盐型的制备方法，包括下列步骤：(a)称取过量的长春西汀和D-酒石酸按1：1的比例，加入到以一定量无水甲醇，并在低温下（约0～15℃）搅拌，当溶液中有浑浊现象停止，立即加热40度，固体会立即析出。 [0009] 本发明的有益效果：本发明发现并制备了长春西汀与D-酒石酸的新盐型，，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。 [0010] 附图说明：图1为长春西汀与D-酒石酸成盐的单晶衍射图（H原子被省略）图2为长春西汀和D-酒石酸盐晶的DSC和TG示意图 图3为长春西汀和D-酒石酸盐晶的粉末衍射示意图 图4为长春西汀和D-酒石酸盐晶的红外示意图。 [0011] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。 [0012] 实施例1：在0℃，将长春西汀(350mg,1mmol)和D-酒石酸（150mg，1mmol）加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌办小时后，直接加热至 40℃，有大量固体析出，过滤干燥，得到产品. 实施例2： 在10℃，将长春西汀(350mg,1mmol)和D-酒石酸（150mg，1mmol）加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌办小时后，直接加热至40℃，有大量固体析出，过滤干燥，得到产品. 实施例3：固体制剂（长春西汀片）稳定性实验数据： 在长期六个月稳定性放样期间，该新盐晶的稳定性好，未出现新增杂质，同时还有能进一步提高原料的纯度，溶解性也大幅提高。 [0013] 实验数据总结如下：稳定性：通过HPLC检测新增杂质。 [0014] 溶解度数据：通过长春西汀标准品，来测定长春西汀原料药和盐晶的溶解度（按长春西汀计算）。。 |
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