作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺

发明背景

哺乳动物神经系统中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，它通 过结合神经元激活细胞表面受体。这类表面受体的特征是离子型或者 代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体(″mGluR″)这种G蛋白偶联受 体在与谷氨酸结合时可以激活细胞内第二信使体系。mGluR的激活引 起各种细胞响应。具体地说，mGluR1和mGluR5激活磷脂酶C，随后 动员细胞内的钙。

调节代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)可用于治疗各种影响神经 系统的疾病(参见例如W.P.J.M Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.， 22：331-337(2001)以及其中引用的参考文献)。例如，最新迹象证实 mGluR5与感受伤害过程有关，使用mGluR5-选择性化合物调节 mGluR5可用于治疗各种疼痛状态，包括急性、持续性和慢性疼痛[K Walker等人，Neuropharmacology，40：1-9(2001)；F.Bordi，A.Ugolini Brain Res.，871：223-233(2001)]、炎性疼痛[K Walker等人， Neuropharmacology，40：10-19(2001)；Bhave等人.Nature Neurosci.4： 417-423(2001)]和神经性疼痛[Dogrul等人.Neurosci.Lett.292：115- 118(2000)]。

还有证据认为mGluR5调节剂可用于治疗各种精神病和神经障 碍。例如，mGluR5-选择性化合物如2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶(″MPEP″) 在心境障碍包括焦虑和抑郁的动物模型中有效[W.P.J.M Spooren等人， J.Pharmacol.Exp.Ther，295：1267-1275(2000)；E.Tatarczynska等人， Brit.J.Pharmacol.，132：1423-1430(2001)；A.Klodzynska等人，Pol.J. Pharmacol.，132：1423-1430(2001)]。来自人的基因表达数据表明，调节 mGluR5可用于治疗精神分裂症[T.Ohnuma等人，Mol.Brain.Res.，56： 207-217(1998)；同上，Mol.Brain.Res.，85：24-31(2000)]。有关研究还 显示mGluR5在运动障碍例如帕金森氏病中具有一定作用，因而 mGluR5-调节剂化合物可潜在地用于治疗上述疾病[W.P.J.M Spooren 等人，Europ.J.Pharmacol.406：403-410(2000)；H.Awad等人，J. Neurosci.20：7871-7879(2000)；K.Ossawa等人.Neuropharmacol.41： 413-420(2001)]。其它研究认为调节mGluR5在认知功能障碍[G.Riedel 等人，Neuropharmacol.39：1943-1951(2000)]、癫痫[A.Chapman等人， Neuropharmacol.39：1567-1574(2000)]和神经保护[V.Bruno等人， Neuropharmacol.39：2223-2230(2000)]的治疗中也具有一定作用。剔除 mGluR5的小鼠和MPEP还表明对这些受体的调节可用于治疗药物成 瘾、药物滥用和药物病理性退隐[C.Chiamulera等人.Nature Neurosci. 4：873-874(2001)]。

国际专利公开WO 01/12627和WO 99/26927描述了一类杂多环化 合物及其用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂的用途。

美国专利3,647,809描述了一类吡啶基-1，2，4-_二唑衍生物。美国 专利4,022,901描述了一类3-吡啶基-5-异硫氰苯基_二唑。国际专利公 开WO 98/17652描述了一类_二唑，WO 97/03967描述了各种被取代 的芳香化合物，JP 13233767A和WO 94/22846描述了各种杂环化合 物。

许多研究人员均公开指出含有环系的化合物在各种治疗和应用中 有效。例如，国际专利公开WO 98/25883描述了作为钙蛋白酶抑制剂 的酮基苯甲酰胺类，欧洲专利公开EP 811610以及美国专利5,679,712、 5,693,672和5,747,541描述了被取代的苯甲酰胍钠通道阻断剂，以及美 国专利5,736,297描述了可用作光敏组合物的环系化合物。

然而，仍然需要可以治疗性抑制mGluR5且同时具有最小副作用 的新化合物和组合物。

发明概述

本发明涉及诸如式(I)化合物的新酰胺：

其作为mGluR5调节剂可用于治疗或预防其中涉及mGluR5的疾病和 病况，包括但并不限于精神病和心境障碍，例如精神分裂症、焦虑、 抑郁、双相型障碍、和恐慌，还可以用于治疗疼痛、帕金森氏病、认 知功能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍例如轮班工作诱导的睡眠障 碍和时差综合症、药物成瘾、药物滥用、药物病理性退隐(drug withdrawal)、肥胖以及其它疾病。本发明还涉及含有上述化合物的药 物组合物。本发明进一步提供了一种通过施用有效量的上述新酰胺化 合物和/或含有上述化合物的组合物以治疗上述疾病和病况的方法。

发明详述

在一实施方案中，本发明提供了式I的新化合物或其可药用盐：

其中：

X是-N-、或-C-；

Y是-N-、-C-、或C-卤素；

R1选自：

1)氢、

2)C1-10烷基、

3)C2-10链烯基、

4)C2-10炔基、

5)C3-10环烷基、

6)杂环基、

7)芳基、

8)杂芳基、

9)-NRdRe、

10)-COxRd、

11)-ORd、

12)-CN、以及

13)卤素，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被1、2、3或4个选 自Ra中的取代基取代，芳基和杂芳基任选被1、2、3、4或5个独立选 自Rb中的取代基取代；

R2选自：

1)氢、

2)C1-10烷基、

3)C2-10链烯基、

4)C2-10炔基、

5)C3-10环烷基、

6)杂环基、

7)芳基、

8)-CN、

9)卤素、

10)-ORd、以及

11)杂芳基，

其中烷基、链烯基和炔基、环烷基和杂环基、芳基和杂芳基任选被1、 2、3、4或5个独立选自Rb中的取代基取代；

R3选自：

1)芳基、

2)-NRdRe、

3)卤素、

4)C1-10烷基、

5)-ORd、

6)氢、以及

7)-SRd，

其中烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自Ra中的取代基取代； R2和R3可以和与它们相连的原子一起形成含有0、1或2个独立选自 氧、硫和氮中的杂原子的4、5、6或7元饱和或不饱和环；

R4选自：

1)芳基、

2)杂芳基、

3)-NRdRe、

4)卤素、

5)-ORd、

6)氢、以及

7)SRd；

其中芳基和杂芳基任选被1、2、3、4或5个独立选自Rb中的取代基取 代；

Ra选自：

1)氢、

2)-ORd、

3)-NO2、

4)卤素、

5)-S(O)mRd、

6)-SRd、

7)-S(O)mNRdRe、

8)-NRdRe、

9)-C(O)Rd、

10)-CO2Rd、

11)-OC(O)Rd、

12)-CN、

13)-SiRcRdRe、

14)-C(O)NRdRe、

15)-NRdC(O)Re、

16)-OC(O)NRdRe、

17)-NRdC(O)ORe、

18)-NRdC(O)NRdRe、

19)-CRd(N-ORe)、

20)CF3、以及

21)-OCF3；

Rb选自：

1)Ra、

2)C1-10烷基、

3)C2-10链烯基、

4)C2-10炔基、

5)C3-10环烷基、

6)杂环基、

7)芳基、以及

8)杂芳基，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被1、 2、3、4或5个独立选自Rc中的取代基取代；

Rc选自：

1)卤素、

2)氨基、

3)羧基、

4)氰基、

5)C1-4烷基、

6)C1-4烷氧基、

7)芳基、

8)芳基C1-4烷基、

9)杂芳基、

10)羟基、

11)CF3、以及

12)芳氧基；

Rd和Re独立地选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和Cy，其 中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1、2、3、4或5个独立选自Rc中 的取代基取代；

或者Rd和Re和与它们相连的原子一起形成含有0、1或2个独立选自 氧、硫和氮中的杂原子的4、5、6或7元饱和或不饱和环；

Cy独立地选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；以及

m是1或2。

落入上述实施方案范围内的有这样的属化合物，其中：

R1选自：

1)氢、

2)C1-6烷基、

3)C2-6链烯基、

4)C2-6炔基、

5)C3-6环烷基、

6)杂环基、

7)芳基、

8)杂芳基、

9)-NRdRe、

10)-ORd、

11)-CO2Rd、

10)-CN、

12)卤素，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被1-4个独立选自Ra 中的取代基取代，其中芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自Rb 中的取代基取代；

R2选自：

1)氢、

2)C1-6烷基、

3)C2-6链烯基、

4)C3-6环烷基、

5)芳基、

6)杂芳基、

7)-CN、

8)-ORd、以及

9)卤素，

其中烷基、链烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立选 自Rb中的取代基取代；

R3选自：

1)氢、

2)C1-6烷基、

3)芳基、

4)-NRdRe、

5)-ORd、

6)-SRd、

7)卤素；

其中烷基任选被1、2或3个独立选自Ra中的取代基取代；

R2和R3可以相连使得和与R2和R3相连的原子一起形成环己基或苯 环；

R4选自：

1)氢、

2)芳基、

3)杂芳基、

4)-NHRd、

5)-ORd、

6)-SRd、

7)卤素，

其中芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自Rb中的取代基取代；

Ra选自：

1)氢、

2)-ORd、

3)卤素、

4)-NRdRe、

5)-CN、

6)CO2Rd、

7)CF3；

Rb选自：

1)Ra、

2)C1-3烷基，

其中烷基任选被1、2或3个独立选自Rc中的取代基取代；

Rc选自：

1)氢、

2)羧基、

3)C1-3烷基；

Rd和Re独立地选自Ra、C1-4烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、 环烷基、芳基、或杂芳基任选被1、2或3个独立选自Rc中的取代基取 代，

或者Rd和Re和与它们相连的原子一起形成含有0、1或2个独立选自 氧、硫和氮中的杂原子的4、5、6或7元饱和或不饱和环。

落入该属范围内的有这样的亚属化合物，其中：

Ra选自：

1)氢、

2)-CN、

3)卤素；

Rb选自Ra。

落入该亚属范围内的有这样的一类化合物，其中：

R1选自：

1)氢，

2)甲基、乙基，

3)-C(O)-O-CH3，

4)吡啶基，

5)-CN，

6)咪唑基，

7)氯、溴，

8)-CH≡CH，以及

9)羟基，

其中烷基和杂环基任选被1或2个选自Ra中的取代基取代，杂芳基任 选被1或2个独立选自Rb中的取代基取代。

落入该亚属范围内的有这样的这样的另一类化合物，其中：

R2选自：

1)氢，

2)任选被选自卤素、-CH3和氰基中的取代基单或二取代的苯基，

3)CH3、乙基、丁基，

4)溴、氯，

5)-CN，

6)-OCH3，

7)吡啶基、噻吩基，以及

8)-CF3，

其中烷基、链烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立选 自Rb中的取代基取代。

落入该亚属范围内的有这样的另一类化合物，其中：

R3选自：

1)氢、

2)-N(CH3)CH3、

3)CH3、

4)哌啶基、

5)-S-CH3、

6)-NCH2CH3、

7)-OCH3、

8)-N-CH2-呋喃基、

9)-N-CH(CH3)2、

10)CF3、

11)苯基、

12)氯、以及

13)-NH2，

其中烷基任选被1、2或3个独立选自Ra中的取代基取代。

落入该亚属范围内的有这样的另一类化合物，其中：

R2和R3和与它们相连的原子一起形成选自环己基和苯基中的环。

落入该亚属范围内的有这样的另一类化合物，其中：

R4选自：

1)氢、

2)-NH2、

3)羟基、

4)-N-吡啶基、

5)-S-CH3、

6)-N(CH3)2、

7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2，

其中芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自Rb中的取代基取代。

落入该亚属范围内的有下式(Ia)的另一类化合物：

其中

R1选自：

1)氢，

2)甲基、乙基，

3)-C(O)-O-CH3，

4)吡啶基，

5)-CN，

6)咪唑基，

7)氯、溴，

8)-CH≡CH-Si(CH3)3，

9)-CH≡CH，以及

10)羟基；

R2选自：

1)氢、

2)任选被选自卤素、-CH3和氰基中的取代基单或二取代的苯基，

3)CH3、乙基、丁基，

4)溴、氯，

5)-CN，

6)-OCH3，

7)吡啶基、噻吩基，以及

8)-CF3；

R3选自：

1)氢、

2)-N(CH3)CH3、

3)CH3、

4)哌啶基、

5)-S-CH3、

6)-NCH2CH3、

7)-OCH3、

8)-N-CH2-呋喃基、

9)-N-CH(CH3)2、

10)CF3、

11)苯基、

12)氯、以及

13)-NH2；

R2和R3和与它们相连的原子一起形成选自环己基和苯基中的环；以及

R4选自：

1)氢、

2)-NH2、

3)羟基、

4)-N-吡啶基、

5)-S-CH3、

6)-N(CH3)2、

7)-N-C(O)-O-CH2C＝CH2。

落入该类的有这样的亚类化合物，其中：

R3是氢或甲基。

落入该类的有这样的亚类化合物，其中：

R4是羟基、-NH2或-NH-芳基。

落入该类的有这样的亚类化合物，其中：

R2是卤素或甲基。

落入该类的有这样的亚类化合物，其中：

R1是氢或甲基。

落入该类的有这样的亚类化合物，其中：

R1是氢或甲基；

R2是卤素或甲基；

R3是氢或甲基；以及

R4是羟基、-NH2或-NH-芳基。

示例性说明本发明的实例有下述化合物：

3-氨基-5，6-二苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺；

6-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

6-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

6-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺；

6-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺；

6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；

6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；

6-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯；

3-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-(2-氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

6-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-2，4′-联吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2-羧酰胺；

3-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-5-(异丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺；

3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰 胺；

6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

6-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；

N-2，3′-联吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺；

3-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺；

3-羟基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；

(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯；

3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；

4，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺；以及

6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-羧酰胺。

本文所使用的“烷基(alkyl)”以及英文中具有前缀“alk”的其它 基团例如烷氧基、烷酰基、链烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)等是指可以 为直链或支链形式或者两种形式都有的碳链。烷基的实例包括甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“链 烯基”、“炔基”等术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。

术语“C0-10烷基”包括含有10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个 碳原子或者不含碳原子的碳链。当烷基作为末端基团时，不含碳原子 的烷基即C0是指氢原子取代基，当烷基是桥基团时，所述烷基即C0 是指直接键。

术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，包括单-、二-和三环饱和 碳环以及稠合环系。这类稠合环系可以包括部分或全部不饱和的一个 环例如苯环形成稠合环系例如苯并稠合碳环。环烷基包括诸如螺合环 系的稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 十氢化萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。类似 地，“环烯基”是指不含杂原子但含有至少一个非芳香C-C双键的碳 环，包括单-、二-和三环部分饱和碳环以及苯并稠合的环烯。环烯基的 实例包括环己烯基、茚基等。环烷基和环烯基统称为“环状基团 (cyclyl)”。

术语“芳基”是指单环或者多个环稠合在一起的芳香性取代基。 当由多个环形式时，至少一个组成环具有芳香性。可能的芳基取代基 包括苯基和萘基。

除非另有限定，术语“环烷氧基”包括通过短的C1-2烷基长度与 氧连接原子相连的环烷基。

除非另有限定，术语“杂”包括一个或多个O、S、或N原子。例 如杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S、或N原子(包括 这类原子的混和形式)的环系。所述杂原子替代了环碳原子。因此，例 如杂环C5烷基是指含有4-0个碳原子的五元环。

杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、 苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、_唑基、苯并_唑基、 异_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、_ 二唑基、噻二唑基、三唑基、以及四唑基。杂环烷基的实例包括氮杂 环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑 啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、和硫代吗啉基。

类似地，术语“杂C0-4烷基”是指含有3、2、1个碳原子或者不 含碳原子的杂烷基。当然，必须存在至少一个杂原子。因此，例如不 含碳原子但含有一个N原子的杂C0-4烷基可以是-NH-(如果是桥基团的 话)和-NH2(如果是末端基团的话)。对于O或S杂原子而言，类似的桥 或末端基团也是清楚的。

除非另有限定，术语“胺”包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。

除非另有限定，术语“羰基”包括当羰基为末端基团时的C0-6烷 基取代基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“任选被取代的”意味着包括被取代和不被取代。因此，例 如任选被取代的芳基可以表示五氟苯基或苯基环。另外，任选被取代 的多个部分例如烷芳基是指其中烷基和芳基可以任选被取代。如果所 述多个部分中仅有一个被任选取代的话，则将明确指出，例如“烷芳 基，其中芳基任选被卤素或羟基取代”。

本文所述化合物含有一个或多个双键，因而可能产生顺式/反式异 构体以及其它构象异构体。本发明包括所有的这类可能的异构体以及 这类异构体的混合形式。

本文所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可能产生 非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有的这类可能的非对映异 构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映异构体、 所有可能的几何异构体、及其可药用盐。上述式I示出时，其中在适当 位置没有示出明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其 可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异 构体。在使用各种合成过程制备这类化合物的期间、或者在应用本领 域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可 以是立体异构体的混合物。

如在本领域已知的，对本文所公开的方法进行适当变型后可以实 现这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离。它们的绝对立体化学 可以通过对结晶产物或者被衍生化的结晶中间体进行X-射线结晶分析 而测定，如果需要的话，可以使用含有绝对构型已知的非对称中心的 试剂进行所述衍生化。

如果需要的话，化合物的外消旋混合物可以分离得到单独的对映 异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消 旋混合物与对映异构纯的化合物偶联形成非对映异构体混合物，然后 通过常规方法例如分步结晶或色谱法分离得到单独的非对映异构体。 偶联反应通常是指使用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后该非对映异 构体衍生物可以通过加入手性残基进行裂解而转化为纯的对映异构 体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过色谱方法，利用手性固定 相进行分离，这些方法都是本领域所熟知的。

或者，化合物的任意对映异构体也可以借助立体有择合成，通过 本领域熟知的方法，使用构型已知的光学纯起始原料或试剂制备得 到。

本文所使用的术语“可药用”是指落入合理的医学判断范畴的那 些化合物、材料、组合物、和/或剂型，它们适合与人和动物的组织相 接触而不产生过度的毒性、刺激、过敏响应、或者其它问题或并发症， 且与合理的利益/风险比相称。

术语“可药用盐”是指由可药用无毒性碱或酸制备得到的盐。当 本发明化合物具有酸性时，其相应盐可以方便地由可药用无毒性碱制 备得到，包括无机碱和有机碱。由无机碱衍生得到的盐包括铝、铵、 钙、铜(正价和亚价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(正价和亚价)、钾、 钠、锌等盐。在本发明某些实施方案中，所述盐是铵、钙、镁、钾和 钠盐。由可药用有机无毒碱衍生得到的盐包括伯、仲、和叔胺、以及 环状胺和取代胺例如天然形式和合成形式的取代胺的盐。可以成盐的 其它可药用有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖 啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、 葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌 嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、 三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明化合物具有碱性时，其相应盐可以方便地由可药用无毒 酸制备得到，包括无机和有机酸。这类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯 甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴 酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、 黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺 酸等。在部分实施方案中，所述相应盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马 来酸、磷酸、硫酸、和酒石酸盐。

本发明的药物组合物含有式I所示化合物(或其可药用盐)作为活性 成分、可药用载体以及任选的其它治疗成分或辅料。这些其它的治疗 成分包括例如：i)阿片剂激动剂或拮抗剂、ii)钙通道拮抗剂、iii)5HT 受体激动剂或拮抗剂、iv)钠通道拮抗剂、v)NMDA受体激动剂或拮 抗剂、vi)COX-2选择性抑制剂、vii)NK1拮抗剂、viii)非甾类抗炎药 (″NSAID″)、ix)GABA-A受体调节剂、x)多巴胺激动剂或拮抗剂、xi) 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(″SSRI″)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂(″SSNRI″)、xii)三环抗抑郁药、xiv)去甲肾上腺 素调节剂、xv)L-DOPA、xvi)丁螺环酮、xvii)锂、xviii)丙戊酸盐、 ixx)neurontin(加巴喷丁)、xx)奥氮平、xxi)烟碱激动剂或拮抗剂包括 烟碱、xxii)毒蕈碱激动剂或拮抗剂、xxiii)海洛因替代药物例如美沙 酮、左旋-α-乙酰基地美庚醇、丁丙诺啡和纳曲酮、以及xxiv)双硫仑 和阿坎酸。所述组合物包括适合口服、直肠、局部、和非肠道(包括皮 下、肌内、和静脉内)给药的组合物，但在任一特定情形中最适合的给 药途径取决于具体的宿主、施用活性成分所针对病况的性质和严重程 度。所述药物组合物可以方便地以单位剂型存在，且可以通过药学领 域所熟知的任何一种方法制备得到。

本发明化合物还可以联合一种或多种其它药物用于治疗、预防、 控制、缓解可使用式I化合物或所述其它药物的疾病或病况、或者降低 罹患上述疾病或病况的风险，其中这些药物的联合给药比单独使用任 何一种药物更安全和有效。这类其它药物可以通过其常规使用途径、 按照其常规用量、同时或者依次与式I化合物给药。当式I化合物与一 种或多种其它药物同时使用时，可以使用含有这类其它药物和式I化合 物的药物组合物的单位剂型。当然，联合治疗还可以包括其中式I化合 物和一种或多种其它药物按照不同的重叠时间方案进行给药的治疗。 另外还预期当与一种或多种其它活性成分联合时，本发明化合物以及 所述其它活性成分可以按照比各自单独使用时更低的剂量使用。因 此，本发明的药物组合物包括那些除了含有式I化合物之外、还含有一 种或多种其它活性成分的药物组合物。

上述联合不仅包括本发明化合物和一种其它活性化合物的联合， 还包括本发明化合物与两种或更多种其它活性化合物的联合。类似 地，本发明化合物可以与可用于治疗、预防、控制、缓解其中本发明 化合物对其有益的疾病或病况、或者降低罹患上述疾病或病况风险的 其它药物联合使用。这类其它药物可以通过其常规使用途径、按照其 常规用量、同时或者依次与本发明化合物给药。当本发明化合物与一 种或多种其它药物同时使用时，可以使用除了含有这类其它药物、还 含有本发明化合物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那 些除了含有本发明化合物之外、还含有一种或多种其它活性成分的药 物组合物。

含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、或混悬剂可 供局部使用。口腔洗剂和含漱剂被包括在满足本发明目的的局部给药 范围内。

所有的方法均包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体结合 的步骤。一般来说，将活性成分均匀并紧密地与液体载体或精细粉碎 固体载体或两者结合，然后如果需要的话，将所述产品压制成所需的 制剂，从而制备得到药物组合物。药物组合物中所含活性化合物的含 量足以对疾病的过程或病况产生所需的疗效。本文中所使用的术语“组 合物”包括含有特定含量的特定成分的产品、以及由含有特定含量的 特定成分的联合物直接或间接得到的产品。

所述含有活性成分的药物组合物可以为适合口服给药的形式，例 如片剂、糖锭、锭剂、含水或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳 剂、硬或软胶囊剂、或者糖浆剂或酏剂。适合口服给药的组合物可以 按照本领域已知用于制备这类药物组合物的任何一种方法制备得到， 这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、和防 腐剂中的试剂，以得到药学上精致和可口的制剂。片剂中含有与适合 用于制备片剂的无毒可药用赋型剂相混和的活性成分。这些赋型剂可 以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠； 制粒和崩解剂，如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿 拉伯树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包 衣，也可以将其通过已知的方法进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解 和吸收，从而在长时间内获得持续的作用。例如，可以使用延时材料 如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以按照如美国专利 4,256,108、4,166,452、和4,265,874中描述的方法包衣，形成用于控制 释出的渗透性治疗片剂。还可以将口服片剂配制成即释型例如快速熔 化片剂或糯米纸囊剂、速溶性片剂或者速溶性薄膜。

含水混悬剂中含有与适合制备含水混悬剂的赋型剂相混和的活性 物质。这类赋型剂有助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树 胶；分散或润湿剂，其可以是天然形式的磷脂如卵磷脂、或者烯烃氧 化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者氧化乙烯与长链 脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯十六醇、或者氧化乙烯与由脂肪酸和 己糖醇得到的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或者氧 化乙烯与由脂肪酸和己糖醇脱水物得到的偏酯的缩合产物如聚乙烯去 水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬剂中还可以含有一种或多种防腐剂， 例如对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂， 一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖和糖精。

油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄 油、芝麻油或椰子油、或者矿物油例如液体石蜡中制备得到。该油性 混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可以加入诸 如前述的甜味剂、以及调味剂以得到可口的口服制剂。这些组合物可 以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行防腐。

适合通过加入水制备得到含水混悬剂的可分散散剂和颗粒剂可以 提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂相混和的活性成 分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂例如在前面提到的那些。还可以存 在其它赋型剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗 糖配制。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。

本发明的药物组合物可以为无菌注射含水或油性混悬剂形式。这 种混悬剂可以按照本领域已知的方法、使用前面提到的适宜分散或润 湿剂和助悬剂进行配制。该无菌注射制剂还可以是在无毒的非肠道可 接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的 溶液剂。可使用的可接受媒介和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠 溶液。此外，无菌的不挥发油通常也可用作溶剂或助悬介质。任何一 种温和的不挥发油均可用于该目的，包括合成的甘油单酯或二酯。另 外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。

大约0.01mg/kg至大约140mg/kg体重/天的剂量范围可用于治疗 精神病和心境障碍，例如精神分裂症、焦虑、抑郁、恐慌、双相型障 碍、和昼夜节律障碍、以及对抑制mGluR5有反应的疼痛，剂量范围 还可以为大约0.5mg至大约7g每位患者每天。例如，通过施用大约 0.01mg至75mg化合物/千克体重/天、或者大约0.5mg至大约3.5g每 位患者每天的剂量可以有效地治疗精神分裂症、焦虑、抑郁、和恐慌。 通过施用大约0.01mg至125mg化合物/千克体重/天、或者大约0.5mg 至大约5.5g每位患者每天的剂量可以有效地治疗疼痛。另外，应该理 解的是，可以按照预防有效的剂量范围施用本发明的mGluR5抑制化 合物以预防上述病况。

当然应该理解的是，针对特定患者的具体剂量范围和给药频率可 以不同，这取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、化合物 作用的代谢稳定性和时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、 饮食、给药模型和时间、排泄速率、联合用药情况、具体病况的严重 程度、以及待治疗宿主。

可与载体材料混和得到单剂量形式的活性成分用量可以不同，这 取决于带治疗的宿主和给药的具体模型。例如，用于对人口服给药的 制剂合宜地可以含有大约0.5mg至大约5g活性剂，将其与占总组成 大约5至大约95％的适当和合宜用量的载体材料混和。单位剂型通常 含有大约1mg至大约1000mg活性成分，一般为25mg、50mg、100 mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg。

当然，可以理解的是，针对特定患者的具体剂量范围将取决于各 种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、 给药途径、排泄速率、联合用药情况以及待治疗具体疾病的严重程度。

在实践中，本发明式I所示的化合物、或其可药用盐可以作为活性 成分与药学载体按照常规药学混和技术紧密混和。载体可以为各种不 同形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或非肠道给药(包括 静脉内给药)。因此，本发明的药物组合物可以呈现为适合口服给药的 离散单位形式，例如每枚含有预定用量的活性成分的胶囊剂、扁胶囊 或片剂。另外，所述组合物还可以呈现为散剂、颗粒剂、溶液剂、在 含水液体中的混悬剂、非含水液体、水包油乳剂或者油包水液体乳剂 形式。除了上述常规剂型之外，式I所示化合物、或其可药用盐还可以 通过控制释出方式和/或递送装置给药。所述组合物可以通过任何一种 药学方法制备。一般来说，这类方法包括使活性成分与构成一种或多 种必需成分的载体相结和。所述组合物通常可以通过将活性成分与液 体载体或精细粉碎固体载体或两者进行均匀且紧密的混和而制备得 到。然后可以方便地将产品压制成所需的呈现形状。

因此，本发明的药物组合物可以含有可药用载体和式I化合物或其 可药用盐。式I化合物、或其可药用盐还可以联合一种或多种其它治疗 活性化合物一起混合在药物组合物中。

所用药物载体可以是例如固体、液体、或气体。固体载体的实例 包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬 脂酸镁、以及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、和 水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备用于口服给药的组合物时，可以使用任何一种合宜的药学 介质。例如，可以使用水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、 着色剂等形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂；同时诸如淀粉、 糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的 载体可用于形成口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。由于易于给药， 因此片剂和胶囊剂是应用固体药物载体时常见的口服剂量单位。片剂 还可以任选地采用标准含水或非含水技术包衣。

含有本发明组合物的片剂可以通过与任选的一种或多种助剂或辅 料一起压制或模制而制备得到。通过将自由流动形式例如粉末或颗粒 形式的活性成分(任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或 分散剂混和)在适当的机器中进行压制，可以制备得到压制片剂。通过 将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在适宜的机器中进 行模制，可以得到模制片剂。每枚片剂可以含有大约0.1mg至大约500 mg活性成分，每枚扁胶囊或胶囊剂可以含有大约0.1mg至大约500mg 活性成分。因此，片剂、扁胶囊、或胶囊剂合宜地含有0.1mg、1mg、 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、或者500mg 活性成分，可以服用一枚或两枚这样的片剂、扁胶囊、或胶囊剂，每 天一次、两次、或三次。

适合非肠道给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水 中的溶液剂或混悬剂形式。可以含有适当的表面活性剂，例如羟丙基 纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇、以及它们在油中的混合物中 制备分散体。另外，还可以含有防腐剂以防止微生物的不利生长。

适合注射用的本发明药物组合物含有无菌含水溶液或分散体。此 外，所述组合物还可以为用于临时配制这种无菌注射溶液或分散体的 无菌散剂形式。在所有情形中，最后的注射形式必须是无菌，且必须 具有易于注射的有效流动性。所述药物组合物在制造和储存条件下必 须是稳定的；因而可以抵抗各种微生物例如细菌和真菌的污染作用。 载体可以是溶剂或分散介质，其中含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、 丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、以及它们的适当混合物。

本发明的药物组合物可以为适合局部给药的形式，例如气雾剂、 乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等形式。另外，所述组合物还可以为适 合在经皮装置中使用的形式。这些制剂可以利用本发明的式I所示化合 物、或其可药用盐通过常规加工方法制备得到。举例来说，乳膏剂或 软膏剂可以通过将亲水性材料和水、以及大约5重量％至大约10重量 ％的化合物进行混和而制备，得到具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。

本发明的药物组合物可以为适合直肠给药的形式，在这种形式中 载体是固体。混合物可以形成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可 脂以及本领域常用的其它材料。栓剂合宜地是这样制备的，即首先将 组合物与(一种或多种)软化或熔化载体混和，然后再在模型中冷却并成 型。

除了前述载体成分外，如果适合的话，上述药物制剂还可以含有 一种或多种其它载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、 表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可 以含有其它的辅料以使得制剂与受纳者中的血液等渗。还可以将含有 式I所示化合物、或其可药用盐的组合物制备成散剂或液体浓缩形式。

据发现，本发明的化合物和药物组合物具有作为mGluR5抑制剂 的生物活性。因此，本发明另一方面在于治疗哺乳动物中诸如精神分 裂症、焦虑(包括恐慌、广场恐慌或者其它特异性恐怖、强迫症、创伤 后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、饮食障碍、物质诱导的 焦虑症、非特异性焦虑症)、抑郁、双相型障碍、痴呆、精神病、昼夜 节律和睡眠障碍、疼痛(包括急性疼痛、持续性疼痛、慢性疼痛、炎性 疼痛或神经性疼痛)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知功能障碍、 癫痫、肥胖、药物成瘾、药物滥用以及药物病理性退隐(包括烟草病理 性退隐(tobacco withdrawal))的疾病，这些疾病可以通过施用有效量的 本发明化合物抑制mGluR5而得到改善。术语“哺乳动物”包括人、 以及其它动物例如狗、猫、马、猪、和牛。因此，可以理解治疗除人 以外的哺乳动物就是对上述那些人所受折磨例子的临床相关性折磨进 行治疗。

另外，如上所述，本发明化合物可以与其它的治疗性化合物联合 使用。具体地说，本发明的mGluR5抑制化合物可以有利地与下述物 质联合使用：i)阿片剂激动剂或拮抗剂、ii)钙通道拮抗剂、iii)5HT 受体激动剂或拮抗剂、iv)钠通道拮抗剂、v)NMDA受体激动剂或拮 抗剂、vi)COX-2选择性抑制剂、vii)NK1拮抗剂、viii)非甾类抗炎药 (″NSAID″)、ix)GABA-A受体调节剂、x)多巴胺激动剂或拮抗剂、xi) 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(″SSRI″)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂(″SSNRI″)、xii)三环抗抑郁药、xiii)去甲肾上腺 素调节剂、xiv)L-DOPA、xv)丁螺环酮、xvi)锂、xvii)丙戊酸盐、xviii) neurontin(加巴喷丁)、xix)奥氮平、xx)烟碱激动剂或拮抗剂包括烟 碱、xxi)毒蕈碱激动剂或拮抗剂、xxii)海洛因替代药物例如美沙酮、 左旋-α-乙酰基地美庚醇、丁丙诺啡和纳曲酮、以及xxiii)双硫仑和阿 坎酸。

本发明化合物与(一种或多种)所述其它活性成分的重量比可以不 同，这取决于各成分的有效剂量。通常可以使用各自的有效剂量。因 此，例如当本发明化合物与另一种药剂联合时，本发明化合物与其它 药剂的重量比通常为大约1000∶1至大约1∶1000、或者大约200∶1至大 约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的联合通常也落入上述范围 内，但是在各情形中，应当使用各活性成分的有效剂量。

在这类联合用药中，本发明化合物和其它活性剂可以分开或一道 给药。此外，其中一种成分可以在施用(一种或多种)其它药剂之前、或 者两者同时、或者之后通过相同或不同的给药途径给药。

主题化合物可用于一种调节需要这种拮抗作用的患者例如哺乳动 物中的mGluR5的方法中，所述方法包括施用有效量的所述化合物。 本发明涉及本文所公开的化合物作为mGluR5调节剂的用途。除了灵 长类特别是人之外，各种各样的其它哺乳动物都可以按照本发明的方 法进行治疗。

本发明另一实施方案涉及一种治疗、控制、缓解患者中涉及 mGluR5的疾病或障碍、或者降低罹患上述疾病或障碍的风险的方法， 所述方法包括向患者施用治疗有效量的mGluR5调节剂化合物。

本发明进一步涉及一种制备用于调节人和动物中mGluR5受体活 性的药物的方法，所述方法包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂 混和。

术语“治疗有效量”是指能够发挥出使组织、系统、动物或人产 生生物学或医学响应的主题化合物的用量，该用量可以由研究人员、 兽医、医生或者其它临床人员寻求得到。本文中所使用的术语“治疗” 是指针对上述病况进行的治疗以及防止或预防性治疗，特别是那些倾 向于罹患上述疾病或障碍的患者。

本文中所使用的术语“组合物”包括含有特定含量的特定成分的 产品、以及由联合特定含量的特定成分所直接或间接得到的任何产 品。涉及药物组合物的上述术语包括含有(一种或多种)活性成分、和(一 种或多种)构成载体的惰性成分的产品，以及由联合、络合或聚集任意 两种或更多种成分、或者由分解一种或多种成分、或者由一种或多种 成分其它类型的反应或相互作用所直接或间接得到的任何产品。因 此，本发明的药物组合物包括通过混和本发明的化合物与可药用载体 所制得的任何组合物。“可药用的”是指能够与制剂中的其它成分配 伍的载体、稀释剂或赋型剂，它们不能对其受纳者产生有害作用。

术语“给药”和/或“施用”一种化合物应该被理解为向需要该治 疗的个体提供本发明的化合物或者本发明化合物的前药。

本发明化合物作为mGluR5调节剂的能力使得其成为可用于人和 动物(特别是人)中涉及mGluR5的障碍的有用药剂。

主题化合物进一步可以联合其它药剂用于预防、治疗、控制、缓 解上述疾病、障碍和病况、或者降低罹患上述疾病、障碍和病况的风 险的方法中。

                  生物活性证实测定

测试了本发明的化合物可对抗稳定表达在小鼠成纤维Ltk-细胞中 的hmGluR5a受体(hmGluR5a/L38-20细胞系)，通过使用荧光Ca++-敏 感性染料fura-2测量的[Ca++]i变化检测了其活性。在稳定表达 hmGluR5a的小鼠成纤维Ltk-细胞(LM5a细胞系)中完成了InsP测定。 可以使用描述在国际专利公开WO 0116121中的测定方法。

钙通量测定

测量了化合物对抗稳定表达在人胚肾HEK293细胞中的 hmGluR5a受体(将hmGluR5a细胞系命名为hm5a)的活性。通常参见 Daggett等人，Neuropharmacology 34：871-886(1995)。通过使用荧光钙 敏性染料fura-2测量的细胞内钙([Ca2+]i)变化检测了受体的活性。将 hm5a细胞置于96-孔板上，在1小时内填入3μM fura-2。洗去细胞中 未被掺合的染料，将细胞板转移至96-通道荧光计(SIBIA-SAIC，La Jolla，CA)中，后者被集成在全自动板处理和液体递送系统中。用合并 有滤光片的氙源在350和385nm处刺激细胞。通过分色镜和510nm 干涉滤光片收集来自样品中的发光，然后引入冷却的CCD照相机 (Princeton Instruments)中。每隔大约1秒钟收集一次图像对，在本底 扣除之后得到比例图像。在基数阅读20秒钟后，向孔中加入EC80浓度 的谷氨酸(glutamate，10μM)，再评价60秒钟内的响应情况。将在筛选 化合物存在下的由谷氨酸诱发的[Ca′]i增加与单独的谷氨酸响应(阳性 对照)进行对比。

磷脂酰肌醇水解(PI)测定

磷脂酰肌醇测定按照如Berridge等人所述的方法(进行轻微变型) 进行[Berridge等人，Biochem.J.206：587-5950(1982)；和Nakajima等 人，J.Biol.Chem.267：2437-2442(1992)]。将表达hmGluR5的小鼠成纤 维Ltk细胞(hmGluR5/L38-20细胞)按照8×105细胞/孔的密度接种在 24-孔板中。向各孔中加入1μCi的[3H]-肌醇(Amersham PT6-271； Arlington Heights，Ill.；比活性＝17.7Ci/mmol)，在37℃下培养16小 时。细胞洗涤两次后，在0.5mL的标准Hepes缓冲盐水缓冲液(HBS；125 mM NaCl、5mM KCl、0.62mM MgSO4、1.8mM CaCl2、20mM HEPES、6mM葡萄糖、pH为7.4)中培养45分钟。细胞用含有10mM LiCl的HBS洗涤，然后向各孔中加入400μL缓冲液。细胞在37℃下 培养20分钟。为了测试，加入50μL 10X用于本发明实践中的化合物(制 备在HBS/LiCl(100mM)中)，培养10分钟。细胞通过加入100μM谷 氨酸激活，培养板在37℃下放置1小时。通过向各孔中加入1mL冰冷 的甲醇结束培养。为了分离肌醇磷酸酯(IPs)，刮出孔中的细胞，然后 置于数个玻璃试管中。向各试管中加入1mL氯仿，试管进行混和后， 通过离心分离各相。IPs在Dowex阴离子交换柱(AG 1-X8 100-200目甲 酸盐形式)分离。将上层水层(750μL)加入至Dowex柱中，柱子用3mL 蒸馏水洗脱。洗脱液弃去，柱子用10mL 60mM甲酸铵/5mM Borax 洗脱，后者也作为废液弃去。最后，将柱子用4mL 800mM甲酸铵/0.1 M甲酸洗脱，样本收集在闪烁瓶中。向各瓶中加入闪烁体，振摇小瓶， 2小时后在闪烁计数器中计数。将在用某些示例性化合物处理的细胞中 磷脂酰肌醇水解情况与在没有化合物且使用单独的激动剂处理的细胞 中磷脂酰肌醇水解情况对比。

一般来说，本申请的化合物具有如钙通量测定中低于10μM的IC50 值所示的mGluR5抑制活性，或者在PI测定中在100μM的浓度下具 有抑制作用。所述化合物在钙通量测定中应当具有低于1μM的IC50 值，以及在PI测定中具有低于10μM的IC50值。或者，所述化合物在 钙通量测定中应当具有低于500nM的IC50值，以及在PI测定中具有 低于1μM的IC50值。

实施例1-68所述的化合物具有如在10μM或更低浓度的钙通量测 定、或者在100μM或更低浓度的PI测定中的抑制作用所示的mGluR5 抑制活性。很多化合物在10μM或更低浓度的钙通量测定、或者100μM 或更低浓度的PI测定中具有抑制作用。例如实施例29、38、和58的 IC50分别为0.5μM、1.3μM、和3μM。

下面的实施例是为了对本发明某些实施方案进行示例性说明，并 不意味着对本发明构成限制。

除非另有描述，所有的试验步骤是在下面的条件下完成的。所有 的操作是在室温或环境温度也就是18-25℃的温度下完成的。溶剂的蒸 发是在减压下使用旋转蒸发仪(600-4000帕斯卡：4.5-30mm.Hg)、浴温 至多为60℃下完成的。反应步骤之后接着进行薄层色谱分析(TLC)， 反应时间仅仅是举例说明。所有最终产物的结构和纯化通过至少一种 下面的方法测定：TLC、质谱、核磁共振(NMR)谱或HPLC分析。如 果给出的话，收率也仅仅是举例说明而已。如果给出的话，NMR数据 为对于主要诊断性质子而言的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷 (TMS)的百万分之几(ppm)给出，并且使用指定溶剂在500MHz下测 得。对于信号形状使用下面的常规缩写：s.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多 重峰；br.宽峰；等。各化学符号具有其常用含义；使用下面的缩写：v (体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、 mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。

合成方法

本发明化合物可以按照下述方法制备得到。除非另外定义，各取 代基与式(I)中相同，或者具有本领域技术人员所显而易见的含义。

在下述流程图中，R1、R2、R3、R4、X、和Y定义同上。其它变 量由本领域技术人员根据上下文内容理解。

                  流程图1

因此，在流程图1中，可以将被适当取代的氨基-吡啶与适当官能 化的羧酸(参见：Cragoe，E.J.；Bicking，J.B.1968，Merck，美国专利 3,361,748)在常见肽偶联试剂(例如DCC、N，N′-羰基二咪唑、HATU、 PyOAP等)(有关使用偶联试剂形成肽的综述参见Klausner，Y.S.； Bodansky，M.Synthesis，1972，453-463)的存在下进行偶联。通常还可以 存在碱(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)， 反应在适当的溶剂(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二 _烷、甲苯、苯等)中进行。反应在室温下的惰性气氛(N2或氩气)下进 行，但是也可以在20-100℃的温度下进行。然后将反应混合物在适宜 温度下保持大约2至48小时的时间，通常12小时已经足够。由该反 应得到的产物可以采用标准技术分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱分 离、结晶、蒸馏等。

                     流程图2

本发明另一实施方案如流程图2所示，其中Z是卤素原子(Cl、Br、 I)。然后该酰胺产物可以与R2-基团在金属催化的交联条件下偶联，其 中M是能够进行金属催化的交联反应的金属或类金属物质例如 B(OR)2、LiR、RMgHal、SnR3、RZnHal、SiR3、NaR等。该偶联反 应可以用均相催化剂例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、 Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促进。通常还可以存在碱(例如K2CO3、 Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反应在适宜的溶剂(DCM、 THF、MeOH、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等) 中进行。另外，可以加入诸如BINAP、二叔丁基膦基联苯、二环己基 膦基联苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂、反式-1，2-环己烷二 胺、1，10-菲咯啉等的配体。还可以使用其它促进剂例如CsF等。反应 混合物保持在室温下或者加热至30℃-150℃的温度。然后将反应混合 物在适宜温度下保持大约4至48小时，通常大约18小时已经足够(关 于Pd的实例，参见Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95， 2457-2483。关于Cu的实例，参见Klaspar，A.；Antilla，J.；Huang，X.； Buchwald，S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7723-7729)。或者，上述反应 可以在微波辐射下的密闭试管中进行。这些反应通常在110-180℃的温 度下进行5分钟至2小时的时间，通常20分钟已经足够。由该反应得 到的产物可以采用标准技术分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱分离、 结晶、蒸馏等。

                   流程图3

本发明另一实施方案如流程图3所示，其中Z是卤素原子(Cl、Br、 I)。然后该酰胺产物可以与R1-基团在金属催化的交联条件下进行偶 联，其中M是能够进行金属催化的交联反应的金属或类金属物质例如 B(OR)2、LiR、RMgHal、SnR3、RZnHal、SiR3、NaR等。该偶联反 应可以用均相催化剂例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、 Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促进。通常还可以存在碱(例如K2CO3、 Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反应在适宜的溶剂(DCM、 THF、DME、DMF、DMAC、MeOH、CH3CN、二_烷、甲苯、苯等) 中进行。另外，可以加入诸如BINAP、二叔丁基膦基联苯、二环己基 膦基联苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂等、反式-1，2-环己烷 二胺、1，10-菲咯啉等的配体。还可以使用其它促进剂例如CsF等。反 应混合物保持在室温下或者加热至30℃-150℃的温度。然后将反应混 合物保持在适当的温度下，持续大约4至48小时，通常大约18小时 已经足够(关于Pd的实例，参见Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev. 1995，95，2457-2483。关于Cu的实例，参见Klaspar，A.；Antilla，J.； Huang，X.；Buchwald，S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7723-7729)。或 者，上述反应可以在微波辐射下的密闭试管中进行。这些反应通常在 110-180℃的温度下进行5分钟至2小时的时间，通常20分钟已经足 够。由该反应得到的产物可以采用标准技术分离和纯化，例如溶剂萃 取、色谱分离、结晶、蒸馏等。

                     流程图4

本发明另一实施方案如流程图4所示，其中Z是卤素原子(Cl、Br、 I)。然后该酰胺产物可以与R4-基团在金属催化的交联条件下进行偶 联。该偶联反应可以用均相催化剂例如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、 Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppf、CuI等促进。通常还可以存在碱(例 如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu等)，反应在适 宜的溶剂(DCM、THF、MeOH、DME、DMF、DMAC、CH3CN、二 _烷、甲苯、苯等)中进行。另外，可以加入诸如BINAP、二叔丁基膦 基联苯、二环己基膦基联苯、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂、 反式-1，2-环己烷二胺、1，10-菲咯啉等的配体。还可以使用其它促进剂 例如CsF等。反应混合物保持在室温下或者加热至30℃-150℃的温度。 然后将反应混合物在适当的温度下保持大约4至48小时，通常大约18 小时已经足够(参见例如Yang，B.H.；Buchwald，S.L.，J.Organometallic Chem.1999，576，125-146)。或者，上述反应可以在微波辐射下的密闭 试管中进行。这些反应通常在110-180℃的温度下进行5分钟至2小时 的时间，通常20分钟已经足够。由该反应得到的产物可以采用标准技 术分离和纯化，例如溶剂萃取、色谱分离、结晶、蒸馏等。

使用实施例和本文中所公开的化合物对本发明进行示例性说明。 落入本发明范围内的具体化合物包括那些选自下述实施例中所公开的 化合物及其其可药用盐以及它们的单独非对映异构体。

                   实施例1

3-氨基-5，6-二苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

通用步骤A：由酸起始形成酰胺。

将吡啶-2-胺(48mg，0.51mmol)、3-氨基-5，6-二苯基吡嗪-2-羧酸(100 mg，0.34mmol)、N-[(二甲氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基) 亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(155mg，0.41mmol)、和乙基(二异丙基) 胺(0.18mL，1.02mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温下搅拌24 小时。向反应混合物中加入含有CH2Cl2和MeOH的混合物以溶解不溶 性物质。通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到 107mg为黄色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.34(s， 1H)，8.38(m，2H)，7.77(t，1H)，7.44(d，1H)，7.39(m，2H)，7.35(m，1H)， 7.28(m，6H)，7.08(t，1H)。MS(ESI+)368(M++1)。

                     实施例2

3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照 通用步骤A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-[(2-呋喃甲基)氨基] 吡嗪-2-羧酸以及吡啶-2-胺作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 9.73(s，1H)，8.33(d，1H)，8.32(d，1H)，7.71(t，1H)，7.40(s，1H)，7.02(t， 1H)，6.35(d，1H)，6.30(d，1H)，5.75(s，1H)，4.65(s，2H)，1.62(s，2H)。MS (ESI+)345(M++1)。

                        实施例3

6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃甲基)氨基]-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰 胺按照通用步骤A合成，使用吡啶-2-胺和6-氯-3-(二甲氨基)-5-[(2-呋喃 甲基)氨基]吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 9.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32(d，1H)，8.26(d，1H)，7.69(1，1H)，7.35(s， 1H)，7.02(t，1H)，6.31(s，1H)，6.22(s，1H)，4.65(s，2H)，3.23(s，6H)。MS (ESI+)373(M++1)。

                         实施例4

            3-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-N-苯基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用苯胺 和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 9.46(s，1H)，8.35(s，1H)，7.70(d，2H)，7.34(t，2H)，7.17(t，1H)，1.71(s， 2H)。MS(ESI+)249(M++1)。

                     实施例5

       6-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

通用步骤B：由酯起始形成酰胺。

将LiOH水溶液(1M，1mL)加入至冷却后的6-氯-3-(甲氨基)吡嗪- 2-羧酸甲酯(44mg，0.22mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中的溶液中，所得 到的混合物搅拌2小时。通过加入1M HCl水溶液调节pH至6。水层 随后用EtOAc萃取(3x)。有机相合并后用Na2SO4干燥，蒸发至干得到 为黄色固体的6-氯-3-(甲氨基)吡嗪-2-羧酸。

6-氯-3-(甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成， 使用吡啶-2-胺和6-氯-3-(甲氨基)吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR (CDCl3，500MHz)δ10.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(d，1H)，8.25(m，2H)， 7.73(t，1H)，7.09(t，1H)，3.08(s，3H)。MS(ESI)264(M++1)。

                     实施例6

           6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶 -2-胺和6-甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.26(s，1H)，9.31(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(m，2H)，7.79(t，1H)，7.13(t， 1H)，2.66(s，3H)。MS(ESI+)215(M++1)。

                    实施例7

         3-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤B合成，使 用吡啶-2-胺和3-氨基-6-苯基吡嗪-2-羧酸甲酯作为起始原料。1H NMR (CDCl3，500MHz)δ10.39(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(m，2H)，7.96(d，2H)， 7.78(t，1H)，7.50(t，2H)，7.43(d，1H)，7.10(t，1H)，1.62(s，2H)。MS(ESI+) 292(M++1)。

                    实施例8

       3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤 B合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(甲硫基)吡嗪-2-羧酸甲酯作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.91(s，1H)，8.35(d，1H)，8.28 (d，1H)，7.75(t，1H)，7.07(t，1H)，2.58(s，3H)。MS(ESI+)296(M++1)。

                    实施例9

      6-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

6-溴-3-(甲硫基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤B合成， 使用吡啶-2-胺和6-溴-3-(甲硫基)吡嗪-2-羧酸甲酯作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.05(s，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H)，8.36 (d，1H)，7.75(t，1H)，7.11(t，1H)，2.55(s，3H)。MS(ESI+)325(M+)。

                      实施例10

               6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶- 2-胺和6-溴吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.22(s，1H)，8.39(m，2H)，8.25(d，1H)，7.79(m，2H)，7.67(d，1H)，7.11 (t，1H)。MS(ESI+)278(M+)。

                      实施例11

              6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

6-甲基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶 -2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.60(s，1H)，8.45(d，1H)，8.37(d，1H)，8.10(d，1H)，7.76(m，2H)，7.33 (d，1H)，7.07(t，1H)，2.61(s，3H)。MS(ESI+)214(M++1)。

                      实施例12

            6-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

通用步骤C：微波辅助的Suzuki偶联。

将6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺(50mg，0.18mmol)、苯基硼酸(26 mg，0.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(6.5mg，0.01mmol)、和碳酸钾(50mg，0.36 mmol)在DME/H2O(1∶1，3mL)中的混合物在160℃下微波炉中搅拌10 分钟。所得到的黑色混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后倾入 EtOAc/盐水混合物。分离两层，水层用EtOAc萃取(3x)。有机相合并 后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化， 用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到38mg 6-苯基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧 酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.59(s，1H)，8.47(d，1H)，8.39(d， 1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，2H)，7.94(m，2H)，7.75(t，1H)，7.52(m，3H)， 7.10(t，1H)。MS(EST+)276(M++1)。

                      实施例13

        6-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

6-(3，5-二氯苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤C合 成，使用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和(3，5-二氯苯基)硼酸作为起 始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.41(s，1H)，8.45(d，1H)，8.41(d， 1H)，8.34(d，1H)，8.03(t，1H)，7.93(s，2H)，7.89(d，1H)，7.79(t，1H)，7.47 (s，1H)，7.12(t，1H)。MS(ESI+)344(M++1)。

                       实施例14

         N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺

N-吡啶-2-基-6-(2-噻吩基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤C合成，使 用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和2-噻吩基硼酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.46(s，1H)，8.44(d，1H)，8.42(d，1H)，8.15 (d，1H)，7.91(t，1H)，7.83(d，1H)，7.75(t，1H)，7.71(d，1H)，7.45(d，1H)， 7.16(d，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)282(M++1)。

                       实施例15

         6-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

6-(2，4-二甲氧苯基)-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤C合 成，使用6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺和(2，4-二甲氧苯基)硼酸作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.60(s，1H)，8.47(d，1H)，8.37 (d，1H)，8.17(d，1H)，8.08(d，1H)，7.95(d，1H)，7.88(t，1H)，7.75(t，1H)， 7.07(t，1H)，6.68(d，1H)，6.59(s，1H)，3.89(s，6H)。MS(ESI+)336 (M++1)。

                      实施例16

              N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺

N-吡啶-2-基喹啉-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶-2-胺和 喹啉-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.76(s，1H)， 8.49(d，1H)，8.42(d，1H)，8.36(m，2H)，8.18(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(m， 2H)，7.64(t，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)250(M++1)。

                      实施例17

          6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用6-甲基吡啶-2-胺和6-溴吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.09(s，1H)，8.25(d，1H)，8.20(d，1H)，7.76(t，1H)，7.66(m， 2H)，6.96(d，1H)，2.52(s，3H)。MS(ESI+)292(M+)。

                      实施例18

        6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合成， 使用6-甲基吡啶-2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR (CDCl3，500MHz)δ10.47(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，7.75(t，1H)， 7.62(t，1H)，7.31(d，1H)，6.94(d，1H)，2.64(s，3H)，2.52(s，3H)。MS (ESI+)228(M++1)。

                         实施例19

              6-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

6-甲氧基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤B合成，使用 吡啶-2-胺和6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯作为起始原料。1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.20(s，1H)，8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(m， 2H)，7.08(t，1H)，6.96(d，1H)，4.07(s，1H)。MS(ESI+)230(M++1)。

                         实施例20

      3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤 B合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-哌啶-1-基吡嗪-2-羧酸甲酯作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.84(s，1H)，8.34(d，1H)，8.28 (d，1H)，7.71(t，1H)，7.02(t，1H)，3.57(m，4H)，1.68(m，6H)。MS(ESI+) 333(M++1)。

                         实施例21

6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯

6-{[(3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯按照通用步 骤A合成，使用6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.94(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09 (d，1H)，7.64(t，1H)，6.95(d，1H)，2.51(s，3H)。MS(ESI+)307(M+)。

                        实施例22

       3-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用3-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.73(s，1H)，8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，7.61(d， 1H)，7.14(t，1H)，2.36(s，3H)。MS(ESI+)264(M++1)。

                        实施例23

           3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用 吡啶-2-胺和3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸作为起始原料。MS(ESI+)293.9 (M+)。

                   实施例24

  3-氨基-6-(2-氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

将3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺(100mg，0.34mmol)、(2- 氰基苯基)溴化锌(1M的THF溶液，1mL，0.51mmol)、和Pd(PPh3)4(39 mg，0.034mmol)在THF(2mL)中的混合物微波炉加热至160℃，持续 25分钟。所得到的黑色混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤后倾入 EtOAc/盐水混合物。两层分离后，水层用EtOAc萃取(3x)。有机相合 并后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯 化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到9mg为黄色固体的3-氨基-6-(2- 氰基苯基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.46(s，1H)，8.68(s，1H)，8.42(d，1H)，8.30(d，1H)，7.86-7.69(m，4H)， 7.51(t，1H)，7.08(t，1H)，1.61(s，2H)。MS(ESI+)317(M++1)。

                    实施例25

       3-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤C合 成，使用3-氨基-6-溴-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺和3-(二乙基硼烷基) 吡啶作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.31(s，1H)，9.18(s， 1H)，8.86(s，1H)，8.66(d，1H)，8.39(d，1H)，8.36(d，1H)，8.28(d，1H)， 7.78(t，1H)，7.44(t，1H)，7.11(t，1H)。MS(ESI+)293(M++1)。

                      实施例26

       3-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤B 合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯作为起始原 料。

将3-氨基-6-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺(100mg，0.32 mmol)、碘化铜(6mg，0.032mmol)、1，10-菲咯啉(12mg，0.064mmol)、 和碳酸铯(208mg，0.64mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在140℃下微 波炉加热5分钟。所得到的混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤后倾 入EtOAc/盐水混合物。两层分离后，水层用EtOAc萃取(3x)。有机相 合并后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法 纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到9mg 3-氨基-6-甲氧基-N-(6-甲 基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.87(s，1H)， 8.20(d，1H)，8.04(s，1H)，7.65(t，1H)，6.34(s，2H)，4.02(s，3H)，2.50(s， 3H)。MS(ESI+)260(M++1)。

                      实施例27

        6-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺

通用步骤D：钯催化的氰化反应。

将6-溴-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺(100mg，0.36mmol)、氰化钠(27 mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、和碘化铜(7mg，0.036 mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在180℃下微波炉加热10分钟。所得到 的混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤后倾入EtOAc/盐水混合物。两 层分离后，水层用EtOAc萃取(3x)。有机相合并后用硫酸钠干燥，过 滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷混合 物洗脱，得到23mg 6-氰基-N-吡啶-2-基吡啶-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.22(s，1H)，8.55(d，1H)，8.40(m，2H)，8.12(t，1H)，7.90(d， 1H)，7.79(t，1H)，7.13(t，1H)。MS(ESI+)225(M++1)。

                      实施例28

    3-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用6-溴吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。

3-氨基-6-氯-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤C合 成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺和苯基硼酸作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.09(s，1H)，8.44(m，2H)，8.05 (d，1H)，7.81(t，1H)，7.55-7.42(m，5H)。MS(ESI+)326(M++1)。

                      实施例29

      3-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-N-(6-氰基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤D合 成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(参见实施例27) 作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.15(s，1H)，8.60(d，1H)， 8.26(s，1H)，7.89(t，1H)，7.49(d，1H)。MS(ESI+)275(M++1)。

                      实施例30

   3-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺

将3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(参见实施例27) (100mg，0.3mmol)、咪唑(41mg，0.6mmol)、碘化铜(6mg，0.032mmol)、 1，10-菲咯啉(10mg，0.06mmol)、和碳酸铯(214mg，0.66mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在180℃下微波炉加热10分钟。所得到的混合物冷 却至室温，通过硅藻土过滤后倾入EtOAc/盐水混合物两层分离后，水 层用EtOAc萃取(3x)。有机相合并后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。 残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷混合物洗脱，得到 17mg 3-氨基-6-氯-N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]吡嗪-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.03(s，1H)，8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，8.28(d， 1H)，7.92(t，1H)，7.71(s，1H)，7.24(s，1H)，7.17(d，1H)。MS(ESI+)316 (M++1)。

                    实施例31

      3-氨基-N-2，4′-联吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-2，4′-联吡啶-6-基-6-氯吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤C合 成，使用3-氨基-N-(6-溴吡啶-2-基)-6-氯吡嗪-2-羧酰胺(参见实施例27) 和吡啶-4-基硼酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.10(s， 1H)，8.75(d，2H)，8.41(d，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，2H)，7.90(t，1H)， 7.61(d，1H)。MS(ESI+)327(M++1)。

                         实施例32

               3-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶 -2-胺和3-氨基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(D4-MeOH，500 MHz)δ8.25-8.4(m，2H)，8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.1- 7.2(m，1H)。MS(ESI+)216(M++1)。

                         实施例33

             3-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用 吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.1(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，7.8(t，1H)， 7.15(t，1H)。MS(ESI+)250(M++1)。

                         实施例34

       3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-甲氧基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A 合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸作为起始原 料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.9(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，7.8 (t，1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)279(M++1)。

                    实施例35

       6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和6-氯-5-(二甲氨基)吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.8(s，1H)，8.9(s，1H)，8.3-8.45(m，2H)，7.8(t， 1H)，7.10(t，1H)。MS(ESI+)275.9(M+)。

                    实施例36

    3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步 骤A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(二甲氨基)吡嗪-2羧酸作为 起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.7(s，1H)，8.3(d，1H)，8.27(d， 1H)，7.7(t，1H)，7.05(t，1H)，4.2-4.4(m，1H)，1.25(d，6H)。

                  实施例37

      3-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用吡啶-2-胺和3-氨基-6-甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR (CDCl3，500MHz)δ10.35(s，1H)，8.4(d，1H)，8.25(d，1H)，8.1(s，1H)， 7.8(t，1H)，7.1(t，1H)，2.45(s，3H)。

                  实施例38

   3-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-三氟甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.3(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s， 1H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)。MS(ESI+)284.0(M+1)。

                  实施例39

      3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-三氟甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。 MS(ESI+)306.0(M+23)。

                    实施例40

    3-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步骤A 合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-2-羧酸作为起始原 料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.35(s，1H)，8.3-8.4(m，2H)，7.8(t， 1H)，7.1(t，1H)，2.7-2.8(m，4H)，1.9-2.0(m，4H)。MS(ESI+)270.0 (M+1)。

                    实施例41

    3-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-5-氯-6-苯基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-氯-6-苯基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。 MS(ESI+)326.0(M+1)。

                     实施例42

          3-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺

3-氨基-N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡 啶-2-胺和3-氨基喹喔啉-2-羧酸作为起始原料。MS(ESI+)266.0(M+1)。

                     实施例43

     3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A 合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯-5-(乙氨基)吡嗪-2-羧酸作为起始原 料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.7(s，1H)，8.35-8.2(m，2H)，7.7(t，1H)， 7.0(t，1H)，5.4(s，1H)，3.5(q，2H)，1.3(t，3H)。MS(ESI+)293.0(M+)。

                     实施例44

       3-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-乙基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用吡啶-2-胺和3-氨基-6-乙基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。MS(ESI+) 244.0(M+1)。

                 实施例45

          6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

6-氯-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶- 2-胺和6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.0(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(s，1H)，8.4(d，2H)，7.8(t，2H)，7.1(t，1H)。 MS(ESI+)235.4(M+1)。

                 实施例46

     3-氨基-5-(异丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-5-(异丙氨基)-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5-(异丙氨基)吡嗪-2-羧酸作为起始原料。 1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ9.8(s，1H)，8.3(d，1H)，8.2(d，1H)，7.8 (t，1H)，7.7(br s，1H)，7.0(t，1H)，4.0-4.2(m，1H)，1.1(d，6H)。MS(ESI+) 273.5(M+)。

                    实施例47

         3-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-丁基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用吡啶-2-胺和3-氨基-6-正丁基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。MS(ESI+) 272.6(M+1)。

                    实施例48

        3-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-5，6-二甲基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.3(s，1H)，8.3-8.4(m，2H)，7.7(t，1H)，7.0(t， 1H)，2.4(s，6H)。

                    实施例49

             N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺

N-吡啶-2-基喹喔啉-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使用吡啶-2- 胺和喹喔啉-2-羧酸作为起始原料。MS(ESI+)251.6(M+1)。

                   实施例50

     3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A 合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-6-甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。MS (ESI+)44.1(M+1)。

                   实施例51

    3-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-5，6-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步 骤A合成，使用吡啶-2-胺和3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-羧酸作为起始原 料。MS(ESI+)258.2(M+1)。

                   实施例52

3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧酰胺

向6-溴吡啶-2-胺(4g，23mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.5mL，32 mmol)、和CuI(88mg，0.46mmol)在Et2NH(75mL)中的溶液中加入 PdCl2(Ph3P)2(650mg，0.92mmol)。反应在室温下搅拌18小时后，真空 浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到为油状物的6- [(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]吡啶-2-胺。

3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡嗪-2-羧 酰胺按照通用步骤A合成，使用6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2- 胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz) δ10.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.2(s，1H)，7.7(t，1H)，7.3(t，1H)，0.3(s，9H)。 MS(ESI+)346.1(M+)。

                    实施例53

6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺

6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺按 照通用步骤A合成，使用6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-胺和6- 氯吡啶-2羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.7(s，1H)， 8.5(d，1H)，8.1(s，1H)，7.8(t，1H)，7.7(t，1H)，7.4(d，1H)，7.28(d，1H)， 2.6(s，3H)，0.4(s，9H)。MS(ESI+)310.3(M+1)。

                    实施例54

     3-氨基-6-氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

向0℃的3-氨基-6-氯-N-{6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}吡 嗪-2-羧酰胺(0.57g，1.84mmol)在THF(10mL)的溶液中加入TBAF(2.8 mL，2.8mmol)。当通过TLC判断起始原料耗尽时，将反应真空浓缩， 然后通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到为浅黄色固体的3-氨基-6- 氯-N-(6-乙炔基吡啶-2-基)吡嗪-2羧酰胺。MS(ESI+)273.9(M+)。

                    实施例55

          N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照与实施例54所述 相同的通用步骤制备。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.6(s，1H)，8.5(d， 1H)，8.1(d，1H)，7.75-7.9(m，2H)，7.4(d，1H)，7.28(d，1H)，3.2(s，1H)， 2.6(s，3H)。MS(ESI+)238.1(M+)。

                    实施例56

        N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

将N-(6-乙炔基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺(100mg)和10％ Pd/C以及EtOAc的混合物在H2气球中搅拌16小时。通过硅胶过滤除 去催化剂，浓缩得到为无色固体的N-(6-乙基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2- 羧酰胺。MS(ESI+)242.2(M+1)。

                       实施例57

           N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用6-溴吡啶-2-胺和6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.6(s，1H)，8.6(d，1H)，8.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)， 7.4(d，1H)，7.26(d，1H)，2.6(s，3H)。MS(ESI+)292.2(M+)。

                       实施例58

        6-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

6-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤C合成， 使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和苯基硼酸作为起始原 料。MS(ESI+)290.5(M+1)。

                       实施例59

        N-2，3′-联吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

N-2，3′-联吡啶-6-基-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤C合成，使 用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和3-吡啶基硼酸作为起始原 料。MS(ESI+)291.5(M+1)。

                    实施例60

        N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

N-(6-氰基吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤D合成， 使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和NaCN作为起始原料。 MS(ESI+)239.3(M+1)。

                    实施例61

    N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺

N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-羧酰胺按照实施例 30所述方法合成，使用N-(6-溴吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-羧酰胺和咪唑 作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.5(s，1H)，8.4(d，2H)， 8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.4(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1 (d，1H)，2.7(s，3H)。MS(ESI+)280.5(M+1)。

                    实施例62

      3-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氰基-N-吡啶-2-基吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合成，使 用吡啶-2-胺和3-氨基-6-氰基吡嗪-2-羧酸作为起始原料。1H NMR (CDCl3，500MHz)δ10.1(s，1H)，8.8(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(s，1H)， 8.3(d，1H)，7.8(t，1H)，7.1(t，1H)，5.9(br s，1H)。MS(ESI+)241.2 (M+1)。

                    实施例63

       3-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺

3-氨基-6-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡嗪-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸作为起始原料。 MS(ESI+)264.4(M+)。

                    实施例64

      3-羟基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

3-羟基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A 合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-羟基-6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原 料。MS(ESI+)244.3(M+1)。

                       实施例65

(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙酯

(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯丙 酯按照通用步骤A合成，使用6-甲基吡啶-2-胺和3-{[(烯丙氧基)羰基] 氨基}-6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原料。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 11.3(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(d，1H)，7.7(t，1H)，7.4(d，1H)， 6.9(d，1H)，5.9-6.0(m，1H)，5.4(d，1H)，5.3(d，1H)，4.7(d，2H)，2.6(s， 3H)，2.55(s，3H)。MS(ESI+)327.6(M+1)。

                       实施例66

       3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

向(6-甲基-2-{[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}吡啶-3-基)氨基甲酸烯 丙酯(370mg，1.1mmol)和PhSiH3(245mg，2.3mmol)在THF(5mL)的 溶液中加入Pd(Ph3P)4(130mg，0.11mmol)。当通过TLC判断起始原料 耗尽时，反应用H2O(0.1mL)猝灭，并真空浓缩得到为灰白色固体的3- 氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺。MS(ESI+)243.5 (M+1)。

                   实施例67

        4，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺

4，6-二氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-羧酰胺按照通用步骤A合 成，使用6-甲基吡啶-2-胺和4，6-二氯吡啶-2-羧酸作为起始原料。MS (ESI+)283.2(M+1)。

                   实施例68

6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-羧酰胺

将3-溴吡啶(112mg，0.71mmol)、3-氨基-6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2- 基)吡啶-2-羧酰胺(115mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.04mmol)、 BINAP(59mg，0.10mmol)、和叔丁醇钠(91mg，0.95mmol)在甲苯(3mL) 中的混合物置于密闭试管中，在140℃下微波炉(Personal Chemistry， Model：Smith Creator)加热15分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤后， 用EtOAc冲洗并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯 /己烷)，得到为浅黄色固体的6-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基 氨基)吡啶-2-羧酰胺。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.8(s，1H)，10.1(s， 1H)，8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，1H)，7.7(t，1H)，7.51(d，2H)，7.27- 7.35(m，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，2.6(s，3H)，2.58(s，3H)。MS(ESI+) 320.2(M+1)。

对于本领域技术人员显而易见的其它变型或修饰同样落入本发明 范围和教导范畴内。本发明仅仅受权利要求书内容的限制。