组织蛋白酶是作为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超科一部分的一族 酶。组织蛋白酶B，H，L，N和S已经在文献中描述。最近，组织蛋白酶 K多肽和编码这类多肽的cDNA在U.S.5,501,969中公开(本文称为组织蛋白 酶O)。组织蛋白酶K最近已经被表达，纯化，和表征。参见Bossard，M.J. 等，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.等，(1996)J.Biol.Chem. 271，12511-12516；Bromme，D.等，(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。
组织蛋白酶K也已经在文献中被不同地表示为组织蛋白酶O或组织蛋 白酶O2。名称组织蛋白酶K被认为是最适合的一个。
组织蛋白酶在动物，包括人体内蛋白质降解，例如结缔组织的降解的 正常生理过程中起作用。但是，在体内这些酶的水平升高可能导致产生疾 病的病理条件。因此，组织蛋白酶已经在各种病症，包括但不限于被卡氏 肺囊虫，克氏锥虫，布氏锥虫，和短膜鞭毛虫感染；以及在血吸虫病，疟 疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌肉营养不良，肌萎缩等中被看 作病原体。参见1994年3月3日公开的WO94/04172，并引作本文参考文 献。也参见EP0603873A1，并引作本文参考文献。从P.gingivall是中分离 出的称为gingipains的两种细菌半胱氨酸蛋白酶与龈炎的发病机理有关。 Potempa，J.等(1994)Perspectives in Drug Discovery and Design，2，445-458。
组织蛋白酶K在过度骨或软骨损失的疾病中被认为起病因的作用。骨 头由其中掺入了梭状和片状羟基磷灰石结晶的蛋白基质组成。I型骨胶原代 表占大约90％蛋白基质的骨头的主要结构蛋白。剩余的10％的基质由多种 非骨胶原蛋白，包括骨钙蛋白蛋，白聚糖，骨桥蛋白，骨粘连蛋白，血小 板反应蛋白，纤维粘连蛋白，和涎蛋白组成。骨骼在一生中于分散的病灶 进行重构。这些病灶，或重构单元进行由骨吸收期，接着骨替换期组成的 循环。
骨吸收通过作为造血细胞谱系的多核细胞的破骨细胞而进行。破骨细 胞粘附在骨表面并形成一个紧紧密封的区，跟着在其上(即再吸收)表面不平 地覆盖延长的膜。这在不平的膜上通过质子泵酸化的骨表面产生了一个封 闭的细胞外分隔空间，并破骨细胞往其中分泌蛋白酶。分隔空间的低pH在 骨表面溶解羟基磷灰石结晶，而蛋白酶消化蛋白基质。以这种方式形成再 吸收腔隙或窝。在此循环过程的最后，破骨细胞兴建一个基本上矿化的新 蛋白基质。在几种病症，如骨质疏松和变形性骨炎中，骨再吸收和形成之 间的正常平衡被破坏，因而在各个循环中就有网状骨损失。最后，这将导 致骨头的弱化，并导致最小损伤引起骨折的危险增加。
一些已经发表的研究证明半胱氨酸蛋白酶的抑制剂对于抑制破骨细胞- 介导的骨再吸收是有效的，并表明在骨再吸收中半胱氨酸蛋白酶的重要作 用。例如，Delaisse等，Biochem.J.，1980，192，365，公开了在小鼠骨器官培 养体系中的一系列蛋白酶抑制剂，并表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如，亮 肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)预防骨再吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂无效。Delaisse 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984，125，441，公开了E-64和亮肽素 如通过大鼠钙缺少的饮食方面血清钙的急性变化所测量的在体内预防骨再 吸收也是有效的。Lerner等，J.Bone Min.Res.，1992，7，433，公开了cystatin， 一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在小鼠颅盖中抑制PTH刺激的骨再吸 收。其他研究，如Delaisse等，Bone，1987，8，305，Hill等，J.Cell.Biochem.，1994， 56，118，和Everts等，J.Cell.Physiol.，1992，150，221，也报道了半胱氨酸蛋 白酶活性抑制与骨再吸收之间的相关性。Tezuka等，J.Biol.Chem.，1994，269， 1106，Inaoka等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89和Shi等， FEBSLett.，1995，357，129公开了在正常条件下组织蛋白酶K，半胱氨酸蛋 白酶，在破骨细胞中被大量表达，而且可能是存在于这些细胞中主要的半 胱氨酸蛋白酶。
组织蛋白酶K在破骨细胞中的大量选择性表达有力地说明该酶对于骨 再吸收是至关重要的。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制可以对过度骨损 失，包括但不限于，骨质疏松，龈病如龈炎和牙周炎，变形性骨炎，恶性 高钙血，和代谢性骨病提供有效治疗。组织蛋白酶K水平已经被证明在骨 关节炎滑膜的破软骨细胞中被升高。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也 可以用于治疗过度的软骨或基质降解，包括但不限于，骨关节炎和类风湿 性关节炎。转移的瘤细胞也典型地表达高水平的降解周围基质的蛋白酶。 因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可用于治疗某些新生的疾病。
一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂是已知的。Palmer，(1995)J.Med.Chem.，38， 3193，公开了某些不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B，L，S， O2和cruzain的乙烯基砜。其他类型的化合物如醛类，腈类，α-酮羰基化 合物，卤代甲基酮类，重氮甲基酮类，(酰氧基)甲基酮类，酮基甲基锍盐和 环氧琥珀酰基化合物也已经被报道能够抑制半胱氨酸蛋白酶。参见Palmer， 同上，并引作本文参考文献。
US4,518,528公开了肽基氟甲基酮作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制 剂。公开的国际专利申请WO94/04172和欧洲专利申请EP0525420A1， EP0603873A1，及EP0611756A2描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白 酶B，H和L的烷氧基甲基和巯基甲基酮。国际专利申请PCT/US94/08868 和欧洲专利申请EP0623592A1描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化 酶的烷氧基甲基和巯基甲基酮。烷氧基甲基和巯基甲基酮已经被描述为丝 氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制剂(国际专利申请PCT/GB91/01479)。
被设计为将氮杂氨基酸运送到丝氨酸蛋白酶活性位点，并具有良好的 离去基的氮杂肽被公开于Elmore等，Biochem.J.，1968，1O7，103，Garker 等，Biochem.J.，1974，139，555，Gray等，Tetrahedron，1977，33，837，Gupton 等，J.Biol.Chem.，1984，259，4279，Powers等，J.Biol.Chem.，1984， 259，4288，并已知能够抑制丝氨酸蛋白酶。另外，J.Med.Chem.，1992，35， 4279，公开了某些作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的氮杂肽。
抗蛋白酶和亮肽素在McConnell等，J.Med.Chem.，33，86中被描述为 半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂；在Umezawa等，45 Meth.Enzymol.678中， 也已经被公开为丝氨酸蛋白酶的抑制剂。E64和其合成类似物也是已知的 半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Barrett，Biochem.J.，201，189，和Grinde，Biochem. Biophys.Acta，701，328)。
1，3-二酰胺基-丙酮类在US-4,749,792和4,638,010中已经被描述为止痛 剂。
在结构上不同的各种蛋白酶抑制剂已经被确认。但是，这些已知的抑 制剂不被认为适合用作动物，尤其是人的治疗剂，因为它们具有各种缺点。 这些缺点包括缺乏选择性，细胞毒性，溶解性差，和过度迅速的血浆清除 率。因而需要用于治疗由蛋白酶类，尤其是半胱氨酸蛋白酶类，更具体地 组织蛋白酶，最具体地组织蛋白酶K的病理水平引起的疾病的方法，以及 可用于这类方法中的新抑制剂化合物。
我们现已发现了一类新的作为蛋白酶抑制剂，最具体地是组织蛋白酶 K抑制剂的4-氨基-氮杂环庚烷-3-酮化合物。
发明提要
本发明的一个目标是提供4-氨基-氮杂环庚烷-3-酮羰基蛋白酶抑制剂， 具体地是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地是抑制半胱氨酸蛋白 酶的化合物，还更具体地是抑制木瓜蛋白酶超科的半胱氨酸蛋白酶的化合 物，还更具体地是抑制组织蛋白酶科的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体 地是抑制组织蛋白酶K的化合物，它们可用于治疗可通过改变这类蛋白酶 的活性而改善的疾病。
因此，第一方面，本发明提供式I的化合物。
另一方面，本发明提供包含式I化合物和可药用载体，稀释剂或赋形 剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供可用于制备式I化合物的中间体。
还一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中病理学可通过抑制蛋白 酶类，具体地为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶类，更具体地为半胱氨酸蛋白酶 类，还更具体地为木瓜蛋白酶超科的半胱氨酸蛋白酶，还更具体地为组织 蛋白酶科的半胱氨酸蛋白酶，最具体地为组织蛋白酶K而在治疗上改善。
在一个具体的方面，本发明的化合物对于治疗以骨损失为特征的疾病， 如骨质疏松和龈病，如龈炎和牙周炎，或以过度软骨或基质降解为特征的 疾病，如骨关节炎和类风湿性关节炎。 发明详述 本发明提供式I化合物： 其中：
R1选自如下的一组： 和
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷 基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，
R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9(R11)NSO2- 和R9SO2R11NC(O)-；
R3选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基[C2-6 alkenyl]，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基；
R3和R′可以连接形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R4选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基， Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，和 R5R12NC(S)-；
R5选自如下一组：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6 烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R7选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基， Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R13NC(O)-，和 R10R13NC(S)-；
R8选自如下一组：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6 烷基；
R9选自如下一组：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6 烷基；
R10选自如下一组：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het- C0-6烷基；
R11选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R12选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R13选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R′选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R″选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基；
R_选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R″″选自C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基；
X选自如下一组：CH2，S，和O；
Z选自如下一组：C(O)和CH2；
n是1至5的整数；
和其可药用盐，水合物和溶剂化物。
在式I化合物中，当R1是 时，
R3选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6 炔基，Het-C0-6烷基，和Ar-C0-6烷基；
R3优选地选自如下一组：H，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，Ar-C0-6 烷基，和C1-6烷基；
R3更优选地选自如下一组：
H，甲基，乙基，n-丙基，丙-2-基，n-丁基，异丁基，丁-2-基，环丙 基甲基，环己基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，1-羟基乙基，甲苯甲酰基，萘- 2-基甲基，苄氧基甲基，和羟基甲基。
R3更优选地选自如下一组：甲苯甲酰基，异丁基和环己基甲基。
R3最优选地是异丁基。
R4选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基， Het-C0-6烷基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R13NC(O)-，和 R5R13NC(S)-。
R4优选地选自如下一组：R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-。
R4最优选地是R5C(O)-。
在一些实施方案中，R4优选地是甲磺酰基。
R5选自如下一组：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6 烷基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。
优选地R5选自如下一组：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
更优选地，尤其是当R4是R5C(O)-时，R5选自如下一组：
甲基，尤其是卤代甲基，更特别是三氟甲基，特别是C1-6烷氧基取代 的甲基，更具体地是苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，尤其是杂环取代的 甲基，更具体地是2-噻吩基-甲基；
乙基，特别是哌啶-1-基乙基；
丁基，尤其是芳基取代的丁基，更具体地是4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
异戊基；
环己基；
戊酰基，尤其是4-戊酰基；
丁烯基，尤其是芳基取代的丁烯基，更具体地是4，4-二(4-甲氧基苯 基)-丁-3-烯基；
乙酰基；
苯基，尤其是被一个或多个卤素取代的苯基，更具体地是3，4-二氯苯 基和4-氟苯基，尤其是被一个或多个芳氧基或C1-6烷氧基取代的苯基，更 具体地是3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，尤其是被一个或多 个C1-6烷基磺酰基取代的苯基，更具体地是4-甲磺酰基-苯基；
苄基；
萘基，尤其是萘-2-基；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯基[benzo[1.3]dioxolyl]，尤其是苯并[1，3]二氧杂 环戊烯-5-基，
呋喃基，尤其是呋喃-2-基，特别是取代的呋喃基，如5-硝基-呋喃-2- 基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，更具体地 卤素取代的呋喃基，还更具体地5-溴-呋喃-2-基，更具体地芳基取代的呋喃 基，还更具体地5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基，更具体地C1-6烷基取代的呋喃基， 更具体地为3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基呋喃-2-基和2，4- 二甲基-呋喃-3-基；
四氢呋喃基，尤其是四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基，尤其是苯并呋喃-2-基，和取代的苯并呋喃基，更具体地 5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基-乙氧基)- 苯并呋喃-2-基；特别是C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，具体地7-甲氧基-苯 并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基，特别 是卤素取代的苯并呋喃基，更具体地5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯并呋 喃-2-基，具体地C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最具体地3-甲基-苯并呋喃-2- 基，3，5-二甲基苯并呋喃-2-基；和3-乙基-苯并呋喃-2-基。还包括5-氟-3-甲 基苯并呋喃-2-基，6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，和6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]呋喃基，特别是萘并[2，1-b]呋喃-2-基，烷基取代的萘并[2，1- b]呋喃基，特别是1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-基，
苯并[b]噻吩基，特别是苯并[b]噻吩-2-基；具体地C1-6烷氧基取代的苯 并[b]噻吩基，更具体地5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，和喹 啉-8-基；
喹喔啉基，尤其是喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基，尤其是1，8-二氮杂萘-2-基；
吲哚基，尤其是吲哚-2-基，具体地吲哚-6-基，吲哚-5-基，具体地C1-6 烷基取代的吲哚基，更具体地N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基，尤其是吡啶-2-基，吡啶-5-基，具体地C1-6烷基取代的吡啶基， 更具体地2-甲基-吡啶-5-基，和氧代-吡啶，具体地1-氧基-吡啶-2-基，1-氧- 吡啶-3-基；
呋喃并[3，2-b]吡啶基，尤其是呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和C1-6烷基取代 的呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；
噻吩基，尤其是噻吩-3-基，具体地C1-6烷基取代的噻吩基，更具体地 5-甲基-噻吩-2-基和5-甲基-噻吩-3-基，具体地卤素取代的噻吩基，更具体 地4，5-二溴-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，具体地噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地C1-6烷基 取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻 吩-2-基；
异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，具体地C1-6烷基取代的异噁唑基，更 具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
噁唑基，具体地噁唑-4-基，更具体地5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，2-苯基 -5-三氟甲基-噁唑-4-基；和
1-H-苯并咪唑基，特别是1-H-苯并咪唑-5-基
当R4是R5SO2时，R5优选地是吡啶-2-基或1-氧代-吡啶-2-基。
R′选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
优选地R′选自如下一组：H和萘-2-基-甲基。
最优选地R′是H。
R″选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
最优选地R″是H。
R_优选选自H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，C3-6环烷基C0-6烷基和Het-C0-6 烷基；
优选地R_是H，C1-6烷基；
R_更优选地选自H，甲基，和6，6-二-甲基；
还更优选选自H，和6，6-二-甲基； 最优选为H。
在式I的化合物中，当R1为
R3选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基；C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6 烷基和Ar-C0-6烷基。
R3是优选地C1-6烷基。
R3是更优选地选自甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，异丁基，t-丁基，环 己基甲基，和甲苯甲酰基。
R″″选自：C1-6烷基C3-6环烷基C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基；
R″″优选地C1-6烷基；
R″″更优选地选自甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，异丁基和t-丁基。
R″″最优选地甲基。
在这些化合物，R′，R″，R，R4，和R5为如上所述其中
在式I化合物中，当R1是 时，n优选地为1-5，R′，R″， R_，R4，和R5如上所述，其中R1是 ，n最优选地为3。
该环可为未取代或由一个或多个下述基团取代：C1-6烷基，C3-6环烷基- C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基或卤素；
该环优选未取代。
在式I化合物中，R2选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷 基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-， R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-，R9R11NSO2-， 和R9SO2R11NC(O)-。
优选地R2选自如下一组：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，R9R11NC(O)-， 和
更优选地，R2选自如下一组：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，和R9SO2。
最优选地R2是R9SO2。
在这些方案中：
R6选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或Het-C0-6烷基，优选 地是H。
R7选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基， Het-C0-6烷基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10OC(O)-，R10R14NC(O)-， R10R14NC(S)-，R7优选地是R10OC(O)。
R8选自如下一组：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6 烷基；优选地是C1-6烷基，更优选地是异丁基。
R9选自如下一组：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6 烷基。
R9优选选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。
更优选地，R9选自如下一组：
甲基；
乙基，具体地C1-6烷基-取代的乙基，更具体地2-环己基-乙基；
丁基，具体地C1-6烷基丁基，更具体地3-甲基丁基；
叔丁基，特别是当R2是R9OC(O)时；
异戊基；
苯基，具体地卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2- 氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，具体地C1-6 烷氧基苯基，更具体地3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基， 具体地氰基苯基，更具体地2-氰基苯基；具体地C1-6烷基取代的苯基，更 具体地为4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，更具体地，C1-6烷基磺酰 基取代的苯基，更具体地为4-甲基磺酰基苯基和2-甲磺酰基苯基；
甲苯甲酰基，具体地Het-取代的甲苯甲酰基，更具体地3-(吡啶-2-基) 甲苯甲酰基；
萘基，具体地萘-2-基；
苯甲酰基，具体地2-苯甲酰基；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基，具体地苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-3-基，具体地1-氧-吡啶基，更具体 地1-氧-吡啶-2-基，1-氧-吡啶-3-基；具体地C1-6烷基吡啶基，更具体地3-甲 基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，
噻吩，具体地噻吩-2-基；
噻唑基，具体地噻唑-2-基；
1H-咪唑基，具体地1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，更具体地C1-6烷基 取代的咪唑基，还更具体地1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基和1，2- 二甲基-1H-咪唑-4-基；
三唑，特别是1H-[1，2，4]三唑基，具体地1H-[1，2，4]三唑-3-基，更具体 地C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，还更具体地5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3- 基；和
异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，特别是C1-6烷基取代的异噁唑基，更 具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基。
当R2是R9SO2时，R9最优选地选自如下一组：吡啶-2-基和1-氧-吡啶- 2-基。
当R2是R9SO2R11NC(O)-时，R9优选为：Ar-C0-6烷基；更优选Ar，最 优选为取代的苯基，如2-甲基苯基；4-甲基苯基；2-氯苯基；4-氟苯基。
当R2是R9C(O)-时，R9优选地选自如下一组：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6 烷基，和Het-C0-6烷基；更优选地1-氧-吡啶-2-基，环己基乙基，3-甲基丁 基。
R11选自H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基。当R2为 R9SO2R11NC(O)-时，R11优选为H。
当R2是Ar-C0-6烷基，R2优选地为苯基，特别是取代的苯基，更特别 是卤素取代的苯基，更特别是2-氟苄基。
当R2为C1-6烷基，R2优选地选自1-丙基，1-丁基，和1-戊基。
当R2为Het-C0-6烷基，Het-C0-6烷基是优选地Het-甲基，和Het-甲基中 的Het优选地选自：
吡啶基，特别是吡啶-2-基，特别是C1-6烷基吡啶基，更特别是6甲基- 吡啶-2-基；
噻吩基(thiophenyl)，特别是噻吩-2-基，更特别是噻吩-2-基或苯并[b]噻 吩-2-基；
噻唑基，特别是噻唑-4-基如1-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)，和1-(异噻唑- 3-基)；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，特别是C1-6烷基取代 的咪唑基，更特别是1-甲基-1H-咪唑-2-基；
三唑基，特别是3H-[1，2，3]三唑基，更特别是3H-[1，2，3]三唑-4-基，特 别是C1-6烷基取代的3H-[1，2，3]三唑基，更特别是3-苯基-3H[1，2，3]三唑基-4- 基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-2-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是取代的呋喃基，如5-乙基-呋喃2- 基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，特别是C1-6烷基取 代的噻吩并[3，2-b]噻吩基，特别是3，4-二甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
R2也优选地是：
H；
甲苯甲酰基；
芳基取代的乙基，具体地2-苯基乙基，2-[3-(吡啶-2-基)苯基]乙基。
R″和R_均为H的式I化合物是优选的。
更优选的式I化合物是其中：
R1是
R2选自如下一组：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2-，R9R11NC(O)-，和
R3选自如下一组：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Ar-C0-6烷基；
R4选自如下一组：R5OC(O)-，R5C(O)-和R5SO2-；
R5选自如下一组：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6为H，
R7为R10OC(O)-；
R8为C1-6烷基；
R9选自如下一组：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R10选自如下一组：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R′是H；
R″是H；
R_为H。
Z选自如下一组：C(O)和CH2。
还更优选的是这类式I化合物，其中R2选自如下一组：Ar-C0-6烷基， R9C(O)-，R9SO2。
还更优选的式I化合物是其中：
R1是
R2选自如下一组：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-和R9SO2；
R3选自如下一组：H，甲基，乙基，n-丙基，丙-2-基，n-丁基，异丁 基，丁-2-基，环丙基甲基，环己基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，1-羟基乙基， 甲苯甲酰基，萘-2-基甲基，苄氧基甲基，和羟基甲基；
R4是R5C(O)-；
R5选自如下一组：甲基，具体地卤代甲基，更具体地三氟甲基，具体 地C1-6烷氧基取代的甲基，更具体地苯氧基-甲基，4-氟-苯氧基-甲基，具体 地杂环取代的甲基，更具体地2-噻吩基-甲基；
乙基，特别是哌啶-1-基-乙基；
丁基，具体地芳基取代的丁基，更具体地4-(4-甲氧基)苯基-丁基；
异戊基；
环己基；
戊酰基，具体地4-戊酰基；
丁烯基，具体地芳基取代的丁烯基，更具体地4，4-双(4-甲氧基苯基)- 丁-3-烯基；
乙酰基；
苯基，尤其是被一个或多个卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基 和4-氟苯基，尤其是被一个或多个C1-6烷氧基或芳氧基取代的苯基，更具体 地3，4-二甲氧基-苯基，3-苄氧基-4-甲氧基-苯基，尤其是被一个或多个C1-6烷 基磺酰基取代的苯基，更具体地4-甲磺酰基-苯基；
苄基；
萘基，特别是萘-2-基；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基，
呋喃基，具体地呋喃-2-基，具体地取代的呋喃基，如5-硝基-呋喃-2- 基，5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基，5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基，更具体地 卤素取代的呋喃基，还更具体地5-溴-呋喃-2-基，更具体地芳基取代的呋喃 基，还更具体地5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基，更具体地C1-6烷基取代的呋喃基， 更具体地为3-甲基-呋喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基呋喃-2-基和2，4- 二甲基-呋喃-3-基；
四氢呋喃基，具体地四氢呋喃-2-基；
苯并呋喃基，具体地苯并呋喃-2-基，和具体地取代的苯并呋喃基，更 具体地5-(2-哌嗪-4-羧酸叔丁基酯-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-苯并呋喃-2-基，5-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯并呋喃-2-基，5-(2-环己基- 乙氧基)-苯并呋喃-2-基；更具体地C1-6烷氧基取代的苯并呋喃基，如7-甲氧 基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基， 具体地卤素取代的苯并呋喃基，更具体地5-氟-苯并呋喃-2-基，5，6-二氟-苯 并呋喃-2-基，具体地C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最具体地3-甲基-苯并呋 喃-2-基，3，5-二甲基苯并呋喃-2-基；和3-乙基-苯并呋喃-2-基。还包括5-氟 -3-甲基苯并呋喃-2-基，6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基-苯并 呋喃-2-基，4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，和6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-基；
萘并[2，1-b]呋喃基，特别是萘并[2，1-b]呋喃-2-基，烷基取代的萘并[2，1- b]呋喃基，特别是1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-基，
苯并[b]噻吩基，具体地苯并[b]噻吩-2-基；具体地C1-6烷氧基取代的苯 并[b]噻吩基，更具体地5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基，具体地喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-6-基，和喹 啉-8-基；
喹喔啉基，具体地喹喔啉-2-基；
1，8-二氮杂萘基，具体地1，8-二氮杂萘-2-基；
吲哚基，具体地吲哚-2-基，具体地吲哚-6-基，吲哚-5-基，具体地C1-6 烷基取代的吲哚基，更具体地N-甲基-吲哚-2-基；
吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-5-基，具体地C1-6烷基取 代的吡啶基，更具体地2-甲基-吡啶-5-基，氧代吡啶，具体地1-氧基-吡啶- 2-基，和1-氧代吡啶-3-基；
呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基，和C1-6烷基取代 的呋喃并[3，2-b]吡啶基，具体地3-甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基；
噻吩基，具体地噻吩-3-基和噻吩-2-基，具体地C1-6烷基取代的噻吩基， 更具体地5-甲基-噻吩-2-基和5-甲基-噻吩-3-基，具体地卤素取代的噻吩基， 更具体地4，5-二溴-噻吩-2-基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，具体地噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地C1-6烷基 取代的噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，更具体地5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻 吩-2-基；
异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，具体地C1-6烷基取代的异噁唑基，更 具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基
噁唑基，具体地噁唑-4-基，更具体地5-甲基-2-苯基噁唑-4-基，2-苯基 -5-三氟甲基-噁唑-4-基；和
1H-苯并咪唑基，具体地1H-苯并咪唑-5-基，
R9选自：
甲基；
乙基，具体地C1-6烷基-取代的乙基，更具体地2-环己基-乙基；
醛；
丙基；
丁基，具体地C1-6丁基，更具体地3-甲基丁基；
叔丁基，特别是当R2是R9OC(O)时；
异戊基；
苯基，具体地卤素取代的苯基，更具体地3，4-二氯苯基，4-溴苯基，2- 氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，具体地C1-6 烷氧基苯基，更具体地3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基， 具体地氰基苯基，更具体地2-氰基苯基；具体地C1-6烷基取代的苯基，更 具体地为4-乙基-苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，更具体地，C1-6烷基磺酰 基取代的苯基，更具体为4-甲基磺酰基苯基和2-甲磺酰基苯基；
甲苯甲酰基，具体地Het-取代的甲苯甲酰基，更具体地3-(吡啶-2-基) 甲苯甲酰基；
萘基，尤其是萘-2-基；
苯甲酸，具体地2-苯甲酸；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，具体地苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；
苯并[1，2，5]噁二唑基，具体地苯并[1，2，5]噁二唑-4-基；
吡啶基，具体地吡啶-2-基，吡啶-3-基，具体地1-氧代-吡啶基，更具 体地1-氧代-吡啶-2-基，1-氧代-吡啶-3-基；具体地C1-6烷基吡啶基，更具体 地3-甲基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，
噻吩基，具体地噻吩-2-基；
噻唑基，具体地噻唑-2-基；
1H-咪唑基，具体地1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，更具体地C1-6烷基 取代的咪唑基，还更具体地1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-甲基-1H-咪唑-4-基和1，2- 二甲基-1H-咪唑-4-基；
三唑基，具体地1H-[1，2，4]三唑基，更具体地1H-[1，2，4]三唑-3-基，更 具体地C1-6烷基取代的1H-[1，2，4]三唑基，还更具体地5-甲基-1H-[1，2，4]三 唑-3-基；和
异噁唑基，具体地异噁唑-4-基，具体地C1-6烷基取代的异噁唑基，更 具体地3，5-二甲基-异噁唑-4-基；
R′是H；
R″是H；和
R_是H。
还更优选的式I化合物是其中：
R1是
R2是R9SO2；
R3是异丁基；
R4是R5C(O)；
R5选自如下一组：3-甲基-苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，5- 甲氧基苯并呋喃-2-基，喹喔啉-2-基和喹啉-2-基，优选3-甲基-苯并呋喃-2-基；
R9选自如下一组：吡啶-2-基和1-氧代-吡啶-2-基，优选地1-氧代吡啶- 2-基。
R′是H；和
R_是H。
下列为最优选的化合物，其中：
R5为3-甲基-苯并呋喃-2-基；
R9是1-氧代-吡啶-2-基。
本发明实施方案(IA)提供式IA的化合物： 其中：
R1选自： 和
R2选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，HetC0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2-， R9R11NC(O)-，和R9SO2R11NC(O)-；
R3选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，
C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6烷基和Ar-C0-6烷基，优选地C1-6烷基；
R3和R′可相连形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R4是R5C(O)-；
R5选自：C1-6烷基和Het-C0-6烷基，优选地Het-C0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，
Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和HetC0-6烷基，优选地H；
R′是H；
R″是H；
R_选自：H和C1-6烷基，优选地H；
R″″选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基；和
n为整数1至5，优选地n是3；和药物可接受盐，水合物和溶剂化物。
在实施方案IA中，当R1为
R3优选地为C1-6烷基；
R3更优选地选自：丁-2-基和异丁基。
R3优选地异丁基。
R4为R5C(O)-。
R5选自：C1-6烷基和Het-C0-6烷基，优选地Het-C1-6烷基；
更优选地，R5选自：
哌啶-乙基，特别是哌啶-1基-乙基；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是芳基取代的呋喃基，如5-(3-三氟甲 基-苯基)-呋喃-2-基，更特别是C1-6烷基取代的呋喃基，更特别是3-甲基-呋 喃-2-基，4-甲基-呋喃-2-基，2，5-二甲基-呋喃-2-基，和2，4-二甲基-呋喃-3- 基；
苯并呋喃基，特别是苯并呋喃-2-基，特别是C1-6烷氧基取代的苯并呋 喃基，更特别是5-甲氧基-苯并呋喃-2-基，特别是卤素取代的苯并呋喃基， 更特别是5-氟-苯并呋喃-2-基，特别是C1-6烷基取代的苯并呋喃基，最特别 是3-甲基-苯并呋喃-2-基，3，5-二甲基-苯并呋喃-2-基，和3-乙基-苯并呋喃- 2-基；以及5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基，5-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基，4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基，和6-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基；
萘并[2，1-b]-呋喃基，特别是萘并[2，1-b]-呋喃-2-基，C1-6烷基取代的萘 并[2，1-b]-呋喃基，特别是1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-基；
苯并[b]噻吩基，特别是苯并[b]噻吩-2-基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基；
喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-5-基，和氧代-吡啶基， 特别是1-氧代-吡啶-2-基和1-氧代-吡啶-3-基；
furo[3，2-b]-吡啶基，特别是furo[3，2-b]-吡啶-2-基，C1-6烷基取代的 furo[3，2-b]-吡啶-2-基，特别是3-甲基-furo[3，2-b]-吡啶-2-基；
噻吩基(thiophenyl)，特别是噻吩-3-基，和噻吩-2-基，C1-6烷基取代的 噻吩基，特别是5-甲基-噻吩-2-基和5-甲基-噻吩-3-基；和
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基；和
1H-苯并咪唑基，特别是1H-苯并咪唑-5-基。
R5是更优选地选自：
3-甲基-苯并呋喃-2-基，噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，5-甲氧基苯并呋喃-2- 基，喹喔啉-2-基，和喹啉-2-基。
在实施方案IA，当R1是
R3选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6 烷基和Ar-C0-6烷基。
R3优选地为C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和Ar-C0-6烷基。
R3更优选地选自甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，异丁基，t-丁基，环己 基甲基，和甲苯甲酰基。
R″″选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基；
R″″优选地C1-6烷基；R″″更优选地选自甲基，乙基，n-丙基，n-丁基， 异丁基和t-丁基。最优选地R″″是甲基。
在这些化合物中，R1和R4如上所述
在实施方案IA，当R1是
n为1至5的整数；优选地3；和
R和R4如上所述，其中
该环为未取代的或被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基，C3-6环烷基- C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基，ArC0-6烷基，或卤素。
该环优选地为未取代的。
在实施方案IA中，R2选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基， R9C(O)-，R9SO2-，R9R11NC(O)-，和R9SO2R11NC(O)-。
更优选地R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2，和R9R11NC(O)-。
更优选地，R2选自：Ar-C0-6烷基，R9C(O)-，和R9SO2。
最优选地R2为R9SO2。
在这些实施方案：
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷 基。
R9是优选地选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基。
更优选地，R9选自：
乙基，特别是C1-6烷基-取代的乙基，更特别是2-环己基-乙基；
丙基，特别是丙-1-基；
异戊基；
丁基，特别是丁-1-基；
苯基，特别是卤素取代的苯基，更特别是3-氟苯基，4氟苯基，2-氯 苯基；特别是C1-6烷基取代的苯基，更特别是4乙基-苯基，2-甲基苯基，4- 甲基苯基，特别是C1-6烷基磺酰取代的苯基，更特别是4-甲烷磺酰苯基， 和2-甲烷磺酰苯基；
吡啶基，特别是吡啶-2-基，1-氧-吡啶基，更特别是1-氧-吡啶-2-基；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基C1-6烷基取代的咪唑基，特别是1-甲 基-1H-咪唑-2-基；和
异噁唑，特别是异噁-4-基，C1-6烷基取代的异噁唑，特别是′3，5-二甲基 -异噁-4-基。
当R2为R9SO2，R9最优选地选自：吡啶-2-基和1-氧-吡啶-2-基。
当R2为R9SO2R11NC(O)-，R9优选地Ar-C0-6烷基，更优选地为Ar，最 优选地取代的苯基如2-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，4-氟苯基。
当R2为R9C(O)-，R9是优选地选自C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，和 Het-C0-6烷基，更优选地1-氧-吡啶-2-基，2-环己基乙基，和异戊基。
当R2为R9SO2R11NC(O)-，R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het- C0-6烷基。优选地在这些实施方案中，R11为H。
R2可适合地选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基，优选地C1-6 烷基和HetC0-6烷基，
当R2为Ar-C0-6烷基，R2优选地为苯基，特别是取代的苯基，更特别 是卤素取代的苯基，更特别是2-氟苄基。
当R2为C1-6烷基，R2优选地选自1-丙基，1-丁基，和1-戊基。
当R2为Het-C0-6烷基，Het-C0-6烷基优选地Het-甲基，和Het-甲基中的 Het优选地选自：
吡啶基，特别是吡啶-2-基，C1-6烷基吡啶基，特别是6-甲基-吡啶-2-基；
噻吩基，特别是噻吩-2-基；
苯并[b]噻吩-2-基；
噻唑基，特别是噻唑-4-基如异噻唑-3-基；
1H-咪唑基，特别是1H-咪唑-2-基，C1-6烷基取代的咪唑基，特别是1- 甲基-1H-咪唑-2-基；
三唑基，特别是3H-[1，2，3]三唑基，更特别是3H-[1，2，3]三唑-4-基，特 别是C1-6烷基取代的3H-[1，2，3]三唑基，更特别是3-苯基-3H[1，2，3]三唑基-4- 基；
喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-2-基；
呋喃基，特别是呋喃-2-基，特别是取代的呋喃基，如5-乙基-呋喃2- 基；
噻吩并[3，2-b]噻吩，特别是噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基，C1-6烷基取代的噻 吩并[3，2-b]噻吩-2-基，特别是3，4-二甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基。
实施方案IA的化合物与说明书中所述的式1化合物应用相同。实施方 案IA化合物可配制成药物组合物和用于说明书中所述的式1化合物的治疗 方法。
选自下列式I的化合物是本发明特别优选的实施方案：
实施例化学名
No.
1{(S)-1-[1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基}氨基甲酸苄基酯；
2亚萘基-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲 基-丁基]酰胺；
3苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
4苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺；
5苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺；
6亚萘基-2-磺酰基[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]-酰胺；
7喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基- 丁基]酰胺；
8 3，4-二氯苯甲酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲 基-丁基]酰胺；
9 4-{(S)-甲基-2-[(喹啉-2-羰基)-氨基]戊酰基氨基}-3-氧代-1-[2-(3-吡啶- 2-基-苯基)-乙酰基]氮杂环庚鎓[azepanium]；
10 1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)-4-{(S)-4甲基-2-[(2-喹啉-2-羰 基)-氨基]-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚鎓；
11 1-苯甲酰基-4-((S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-羰基氨基)-4-甲基戊 酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚鎓；
12 1-苯甲酰基-4-((S)-2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酰基氨基)-3-氧 代-氮杂环庚鎓；
13 3-氧代-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环庚鎓；
14 5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1(1-苯磺酰基-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
15 4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2羰基]氨基}- 戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苯基酰胺；
16 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1- [2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
17 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(苯甲酰基-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
18 5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰基-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]酰胺；
19 5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1(1-苯磺酰基-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
20 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1- [2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
21 萘-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
22 1H吲哚-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
23 1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]酰胺；
24苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]酰胺；
25苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
26 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1- 苯乙基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
27亚萘基-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-苯乙基-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-丁基}酰胺；
28苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
29亚萘基-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
30 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)3-甲基-1-[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
31 4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯；
32 4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3- 甲基-1-(3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
33 4-甲基-戊酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基-乙酰基]-氮杂环庚-4- 基}-酰胺；
34((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基}-丁基)-亚萘基-2-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
35(S)-4-甲基-2-[(亚萘-2-基甲基)-氨基]-戊烯酸[3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2- 基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基}-酰胺；
36 4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
37 5-(2-Piperizin-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-丁基}-酰胺；
38 5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
39 5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3- 吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
40 4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基[氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁 酯；
41 5-(2-piperizin-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1- [2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
42(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰 基)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
43(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基- 苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基}酰胺；
44 5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸甲基((S)-3-甲基-1-{3-氧 代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺；
45苯并呋喃-2-羧酸甲基{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
46 2，2，2-三氟-N-((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)-乙酰基]- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-N-亚萘-2-基甲基-乙酰胺；
47 4-[(S)-(甲烷磺酰基-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-氧代 -氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；
48喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
49喹啉-8-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
50喹啉-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
51喹啉-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
52喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
53异喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
54异喹啉-1-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
55喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
56苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
57 1，8-二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
58 1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
59 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
60 5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
61呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺；
62 5-硝基-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
63 5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
64 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
65四氢-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
66(S)-4-甲基-2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-戊酸[3氧代(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺；
67(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
68苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-丁基]-酰胺；
69苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-羰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
70 4-((S)-2-叔丁基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1- 羧酸苄基酯；
71 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-甲基-1H- 咪唑-4-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
72苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(5-甲基-1H[1，2，4]三唑-3-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
73苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-3-磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
74苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1H-咪唑-2-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
75苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
76苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
77 5-(4-氧-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代- 1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
78苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
79苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-3-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
80喹啉-3-羧酸{(S)-1-(3，4-二氯-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)]-3-甲基-丁基}-酰胺；
81 5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
82苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)]-3-甲基-丁基}-酰胺；
83 2-(4-{(S)-2-{(苯并呋喃-2-羰基)-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代- 氮杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸；
84 3-(4-{(S)-2-{(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基戊酰基氨基}-3-氧代-氮 杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸；
85苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
86 5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
87 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
88 1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
89(S)-4-甲基-2-(吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺；
90(S)-2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺；
91(S)-4-甲基-2-(3-苯基-脲基)-戊酸[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺；
92苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[6，6-二甲基-3-氧代-1-(吡啶-磺酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
93 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
94噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
95喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
96喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
97噻吩-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
98 1H-吲哚-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
99苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶 -2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
100呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
101(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸[3氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
102 1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
103 4-氟-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4-氨 基甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺；
104 5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(1- 氧-吡啶2-磺酰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
105噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
106 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
107 6-甲基-N-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-烟酰胺；
108(S)-4-甲基-2-(2-噻吩基-乙酰基氨基)-戊酸-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基]-丁基}酰胺；
109 1H-吲哚-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
110苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
111 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酸{(S)-3 甲基-1-[3-氧代-1- (1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
112 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
113 4，5-二溴-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
114 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
115(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
116 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶 -2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
117 5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
118苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲氧基苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
119苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-溴苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
120苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(苯并[1，2，5]噁二唑4-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
121苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，5-二甲基-噁唑-4磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
122 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
123噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
124 5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
125 5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
126 2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
127喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺；
128 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
129呋喃-2-羧酸{[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；
130 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
131喹喔啉-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
132 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
133(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸(1-甲烷磺酰-3-氧 代-氮杂环庚-4-基)-酰胺；
134喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(2-腈基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
135 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{[(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
136呋喃-2-羧酸({(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-甲基)-酰胺；
137 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
138喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
139(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(2-氰基-苯磺 酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
140喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
141 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}酰胺；
142呋喃-2-羧酸({(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-甲基)-酰胺；
143 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
144喹喔啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
145(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-甲氧基-苯 磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
146 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
147呋喃-2-羧酸({(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-甲基)-酰胺；
148 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
149喹喔啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
150(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-氟-苯磺酰)- 3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
151苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
152 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
153 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
154 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
155 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
156苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
157 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
158喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
159苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}酰胺；
160 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
161 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
162 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
163 5-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
164苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
165 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
166(S)-4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基]-酰胺；
167喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
168 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3氧代1-(噻吩-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
169 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
170 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
171 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
172苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
173 1-甲基-1-H-吲哚-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
174喹喔啉-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
175苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
176 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
177 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
178 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
179 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
180苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
181 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
182喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
183苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
184 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
185 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
186 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
187 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
188苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
189 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}酰胺；
190喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}酰胺；
191苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
192苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2′，4-tridueterio)-3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
193苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
194苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丙基}-酰胺；
195苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
196苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-乙基}-酰胺；
197苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲烷亚磺酰-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺；
198苯并呋喃-2-羧酸{[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-甲基}-酰胺；
199苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-戊基}-酰胺；
200苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}-酰胺；
201苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺；
202苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-羟基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺；
203苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
204 1-(苯并呋喃-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺；
205 3，4-二甲氧基-N-{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰胺；
206苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
207苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3甲基-丁基}-酰胺；
208(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基]-酰胺；
209苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
210苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-苯甲酰基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
211(S)-4-甲基-2-(喹啉-8-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺；
212(S)-4-甲基-2-(亚萘基-2-磺酰氨基)-戊酸[3氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基]-酰胺；
213苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
214 N-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3-甲 基-丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
215环己烷羧酸{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基}-3-甲基-丁基}-酰胺；
216(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(甲烷磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基]-酰胺；
217苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰)3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
218苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
219苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
220 N-[(S)-1-(1-甲烷磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3-甲基- 丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
221(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代 -氮杂环庚-4-基]-酰胺；
222 N-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3- 甲基-丁基}-4-甲烷磺酰-1-苯甲酰胺；
223苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
224苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸-{(S)-[1-(2-氰基苯磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
225(S)-4-甲基-2-[4-氧代-4-((4-苯氧基-苯基)-丁酰氨基}戊酸[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
226 N-I(S)-1-[(I-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3- 甲基-丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；
227环己烷羧酸{(S)-1-[1-(4-甲氧基苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基}-3-甲基-丁基}-酰胺；
228 4-甲磺酰-N-{(S)-1-[4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-氨基甲酰 基]-3-甲基-丁基-苯甲酰胺；
229 4-甲磺酰-N-{(S)-1-[4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-氨基甲酰基]- 3-甲基-丁基-苯甲酰胺；
230(I(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 丁基氨基甲酰基}-氨基甲酸苄基酯；
231(S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
232(S)-2-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-4-甲基戊酸[3-氧代- 1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
233 5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
234(S)-4-甲基-2-(5-氧代-己酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺；
235苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
236 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
237 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
238 7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
239 5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
240(R)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
241(S)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
242苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环丙基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
243苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基sulfany1-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
244苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
245噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
246噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺；
247 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
248 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
249 5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
250 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2环己基-1-{3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
251 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-{3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
252苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-磺酰基)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
253 5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]乙基}-酰胺；
254 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧- 吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
255 5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
256 5，6-二甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]乙基}-酰胺；
257 5，5-双-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]}-丁基}-酰胺；
258喹啉-8-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
259亚萘基-1-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
260喹啉-8-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
261二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
262亚萘基-1-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
263 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(环己基-丙酰基 proprionyl)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；proprionyl译为丙酰基。
264 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(4-甲基-戊酰基)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
265 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-羰基)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
266(S)-乙酰基氨基-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺；
267喹啉-2-羧酸{1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-戊基}-酰胺；
268苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3氧代-1-(环己基-丙酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
269苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
270喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
271苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-苄氧基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
272苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-羟基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
273 5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
274 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
275 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
276苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
277 1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
278喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
279喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
下列化合物是本发明特别优选的实施方案：
280苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
281(S)-4-甲基-2-(3-哌啶-1基-丙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺；
282苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[-(4-乙基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
283 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-(1-氧- 吡啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
284苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-氧-吡 啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
285 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-环己基-丙酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
286苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-(3-环己基-丙酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
287 5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4甲基-戊酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
288苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-(4-甲基戊酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
289苯并呋喃-2-羧酸{(S)1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
290苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-[3-氧代-1-(乙烷磺酰-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-1-丁基]-酰胺；
291 5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
292 5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
293 6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
294 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(R)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
295 3-甲基-furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[-3-氧代-1-(1-氧-吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
296 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
297 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
298苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
299 3-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
300喹啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
301噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
302喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
303噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
304 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
305 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
306 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
307苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
308 3-甲基-呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
309喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺；
310噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺；
311喹喔啉-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
312噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺；
313 5-甲基-噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
314 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
315 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
316苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
317 3-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
318 2，5-二甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
319喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
320噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
321喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
322噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
323 5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺；
324 5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}-酰胺；
325 3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
326 3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
327 4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}-酰胺；
328 1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
329 6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}-酰胺；
330 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1，3-二甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
331苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
332 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
333苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
334苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
335 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨 基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
336苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
337苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
338 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
339苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨基)-甲 酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
340苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟苯磺酰氨基)-甲酰氧 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
341 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟-苯磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
342苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟-苯磺酰氨基)-甲 酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
343苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
344 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨 基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}丁基)-酰胺；
345苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
346苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
347 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6甲基-吡啶-2-基甲基)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
348苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
349苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
350 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
351 2，4-二甲基呋喃-3-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
352喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
353噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
354喹啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
355 4-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-Quoro-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
356 5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
357 4-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
358苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-丁基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺；
359苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-丙基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺；
360苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苄基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
361苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基甲基)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
362苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(5-乙基-呋喃-2-基甲基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
363苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲基-噻吩并[3，2b]噻吩-2-基甲基)- 3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基丁基}-酰胺；
364苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4- 基甲基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
365苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-[1-(异噻唑-3-基甲基-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基}-酰胺；
366苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-噻吩-2-基甲基-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；
367苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]-酰胺；
368苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-戊基-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-丁基]-酰胺；
369苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁酰胺；
370 1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
371 2-氧-吡啶-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
372 1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
373 4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰氧基)-氨基]-4-甲基戊酰基氨基}-1- 甲基-3-氧代-1-戊基-氮杂环庚鎓；
374苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(1，2-二甲基-1H咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基丁基}-酰胺；
375苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(1-甲基-1H咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基丁基}-酰胺；
376苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-甲烷磺酰苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
377苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-甲烷磺酰-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
378苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺；
379 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(1S，2R)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
380 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；和
381 Furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[-3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺。
实施方案IA特别优选的化合物为上述所列的实施例280至381。
本发明具体代表性化合物在实施例1-381中给出。
与相应的5-和6-元环化合物相比，本发明的7-元环化合物在酮的α碳 中心的构型更稳定。
本发明包括本发明化合物的氘代类似物。这类氘代化合物的代表性例 子在实施例192中给出。本发明氘代化合物的代表性合成途径在下面的流 程4中给出。与其质子异构体相比，本发明的氘代化合物显示出卓越的手 性稳定性。
若可能，本发明还包括这些创造性化合物的季盐。季盐的代表性例子 在实施例373中给出，其代表性的合成途径为下述流程6。
定义
本发明包括本发明化合物的所有水合物，溶剂化物，配合物和前药。 前药是在体内释放式I的活性母体药物的共价键化合物。如果在本发明化 合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则所有形式的这类异构体， 包括对映体和非对映体，都被本文所覆盖。含有手性中心的本发明化合物 可以以外消旋混合物，对映体富集的混合物使用，或可以用任何已知技术 分离外消旋混合物和可以单独使用单个对映体。在化合物具有不饱和碳-碳 双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的范围之内。在化合物 可以以互变异构形式，如酮-烯醇互变异构存在的情况下，不管其以平衡状 态，或一种占主要地位，各互变异构形式都包括在本发明范围之内。
除非特别说明，在式I或其任何亚式中任何位置的任何取代基的意义 独立于任何其他位置的其本身的意义，或任何其他取代基的意义。
常用于肽和化学领域的缩写和符号被用于本发明来描述本发明化合 物。一般说来，氨基酸的缩写按照Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中所述的 IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。
″蛋白酶″是能够催化通过酰胺键的亲核取代而进行的肽和蛋白质的酰 胺键裂解，最终导致水解的酶。这类蛋白酶包括：半胱氨酸蛋白酶，丝氨 酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，和金属蛋白酶。本发明化合物能比底物更强 地与酶结合，并且一般在酶催化的亲核试剂进攻后不裂解。因而它们能够 竞争性地防止蛋白酶识别和水解天然底物，从而作为抑制剂。
本文所用的术语″氨基酸″指丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸， 半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖 氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸 和缬氨酸的D-或L-异构体。
本文所用的″C1-6烷基″包括取代的和未取代的甲基，乙基，正丙基，异 丙基，正丁基，异丁基和叔丁基，戊基，正戊基，异戊基，新戊基和己基 和其简单的脂族异构体。C1-6烷基可以被选自如下一组基团非强制性取代： OR14，C(O)R14，SR14，S(O)R14，NR142，R14NC(O)OR5，CO2R14，CO2NR142， N(C＝NH)NH2，Het，C3-6环烷基，和Ar；其中R5选自如下一组：H，C1-6烷 基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基； 和R14选自如下一组：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
本文所用的″C3-6环烷基″包括取代的和未取代的环丙烷，环丁烷，环戊 烷和环己烷。
本文所用的″C2-6烯基″指其中碳-碳单键被碳-碳双键代替的2至6碳烷 基。C2-6烯基包括乙烯，1-丙烯，2-丙烯，1-丁烯，2-丁烯，异丁烯和几种 异构体戊烯和己烯。顺式和反式异构体都包括在内。
″C2-6炔基″指其中一个碳-碳单键被碳-碳叁键代替的2至6碳烷基。C2-6 炔基包括乙炔，1-丙炔，2-丙炔，1-丁炔，2-丁炔，3-丁炔和戊炔和己炔的 简单异构体。
″卤素″指F，Cl，Br，和I。
″Ar″或″芳基″指苯基或萘基，非强制性地被一个或多个Ph-C0-6烷基； Het-C0-6烷基；C1-6烷氧基；Ph-C0-6烷氧基；Het-C0-6烷氧基；OH，(CH2)1-6NR15R16； O(CH2)1-6NR15R16；C1-6烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17， CON(R17)，F，Cl，Br或I取代；其中R15和R16是H，C1-6烷基，Ph-C0-6烷 基，萘基-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；和R17是苯基，萘基，或C1-6烷基。
本文所用的″Het″或″杂环″表示稳定的5-至7-元单环，稳定的7-至10- 员双环，或稳定的11-至18-元三环杂环，它们是饱和或不饱和的，并由碳 原子和一至三个选自N，O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以非 强制性地被氧化，而氮杂原子可以非强制性地被季铵化，并包括任意的如 上定义的杂环与苯环稠合的双环基团。该杂环可以与导致稳定结构产生的 任何杂原子或碳原子连接，并可以非强制性地被一个或两个选自C0-6Ar，C1-6 烷基，OR17，N(R17)2，SR17，CF3，NO2，CN，CO2R17，CON(R17)，F，Cl， Br和I的基团取代，其中R17是苯基，萘基，或C1-6烷基。这类杂环的例子 包括可以通过常规的化学合成途径得到并且稳定的下列基团：哌啶基 (piperidinyl)，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2- 氧代吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡 唑烷基，咪唑基，吡啶基，1-氧代-吡啶基，吡嗪基，噁唑烷基，噁唑啉基， 噁唑基，异噁唑基，吗啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，噻唑基，奎宁环基， 吲哚基，喹啉基，喹喔啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，苯并 噁唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基(thiophenyl)，苯并[b]噻吩基，噻吩 并[3，2-b]噻吩基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，1，8-二氮杂萘基，吡喃基，四 氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噁唑基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗 啉基砜，和噁二唑基，以及三唑基，噻二唑基，噁二唑基，异噻唑基，咪 唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基和四嗪基。本文所用的术语杂原子指氧， 氮和硫。
本申请全文所用的术语C0指直接跟随的取代基不存在；例如，在基团 ArC0-6烷基中，当C是0时，取代基是Ar，例如，苯基。相反，当基团ArC0-6 烷基鉴定为具体的芳基例如，苯基时，应该理解C的数值为0。
一些基团在本文被缩写。t-Bu指叔丁基，Boc指t-丁氧羰基，Fmoc指 芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指苄氧基羰基。
一些试剂在本文被缩写，m-CPBA指3-氯过氧苯甲酸，EDC指N-乙基 -N′(二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺，DMF二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亚砜， TEA指三乙胺，TFA三氟乙酸，而THF指四氢呋喃。
                        制备方法
通式I的化合物可由流程1-3类似的方式制得。用碱如氢化钠和5-溴-1- 戊烯对叔丁基N-烯丙基氨基甲酸酯(1)烷基化得到二烯2。用2，6-二异丙基 苯基亚氨基neophylidene钼双(叔丁氧化物)或双(三环己基膦)苯亚甲基二氯 化钌(IV)(Grubbs开发的烯烃置换催化剂)对二烯2进行处理，得到吖庚因3。 用本领域常用的标准氧化剂如m-CPBA对吖庚因3进行环氧化得到环氧化 物4。用试剂如叠氮化钠产生亲核环氧化物开环，得到叠氮醇(未示出)，可 在本领域常用的条件下如甲醇中的1，3-丙烷二硫醇和三乙基氨或在催化剂 如碳载钯存在下用氢气还原成氨基醇5。用酸如Cbz-亮氨酸在偶合剂如EDC 存在下对5进行酰化反应，接着在酸性条件除去BOC保护基得到氨盐6。 用偶合剂如EDC和Cbz-亮氨酸对6进行偶合得到中间体醇(未示出)，再用氧 化剂如在DMSO和三乙基氨中的吡啶硫三氧化物复合物进行氧化得到酮7。
                         流程1
试剂和条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)2，6-二异丙基苯基亚 氨基neophylidene钼双(叔丁氧化物)或双(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)二氯 化物催化剂，甲苯c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O，NH4Cl； e.)10％Pd/C，H2，f.)Cbz-亮氨酸，EDC，CH2Cl2；g.)HCl，EtOAc；h.)Cbz- 亮氨酸，EDC，CH2Cl2；i.)吡啶硫三氧化物复合物，DMSO，TEA。
其中R1和R2为酰胺的式I化合物可按流程2的方式制得。用碱如氢化 钠和5-溴-1-戊烯对N-Cbz烯丙基氨(8)烷基化得到二烯9。用双(三环己基膦) 苯亚甲基二氯化钌(IV)(Grubbs开发的烯烃置换催化剂)对二烯9进行处理， 得到吖庚因10。用本领域常用的标准氧化剂如m-CPBA对吖庚因10进行 环氧化得到环氧化物11。用试剂如叠氮化钠产生亲核环氧化物开环，得到 叠氮醇(未示出)，可在三乙氨存在下用还原剂如丙二硫醇还原成氨基醇12。 用N-BOC-亮氨酸和偶合剂如EDC对12进行酰化反应，接着在酸性条件除 去BOC保护基得到氨13。用偶合剂如EDC亮氨酸对13进行偶合接着用 酸如HCl或TFA除去酸不稳定的N-BOC保护基得到中间体14。
在本领域常用的偶合剂如EDC存在下用羧酸对14进行酰化反应，得 到中间体醇(未示出)。接着用氧化剂如在DMSO和三乙氨中的吡啶三氧化 硫复合物进行氧化得到酮15。
                       流程2
试剂和条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)双(三环己基膦)苯亚甲基 二氯化钌(IV)催化剂，CH2Cl2；c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O， NH4Cl；e.)丙二硫醇，CH3OH，TEA；f.)Boc-亮氨酸，EDC，CH2Cl2；g.)10％ Pd/C，H2；h.)R1CO2H2，CH2Cl2或R1COCl，CH2Cl2 i.)HCl/EtOAc；j.)R2CO2H， EDC，CH2Cl2；k.)吡啶硫三氧化物复合物，DMSO，TEA。
R2是烷基，脲或磺酰胺基和R1是酰胺的式I化合物可按流程3制得。 用醛接着用还原剂如三乙酰氧硼氢化钠处理，可对13进行还原性氨化。在 酸性条件下对N-Boc基团去保护得到氨盐16。用酰基氯或羧酸在常用的偶 合剂如EDC存在下对16进行偶合，然后用氧化剂如吡啶硫三氧化物复合 物(未示出)对中间体醇氧化得到酮17。另一种方案是，用异氰酸盐对氨13 处理，接着对N-Boc基团去保护得到氨盐18。经酰化和氧化得到酮19。氨 13进一步的衍化可用磺酰基氯化物处理，接着对N-Boc基团去保护得到氨 盐20。经酰化和氧化得到酮21。
                           流程3
试剂和条件：a.)R1CHO，NaBH(OAc)3；b.)HCl；c.)R2CO2H，EDC，CH2Cl2； d.)吡啶硫三氧化物复合物，DMSO，TEA；e.)R1NCO，碱；f.)R1SO2Cl，TEA， CH2Cl2。
实施例192的氘化的化合物可根据流程4制得。本领域的普通技术员 人员从实施例192和流程4理解如何制备本发明氘化的化合物。
苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2′，4-trideuterio)-3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺31和32的各非对映体可按流程4 制备。用5-溴-1-戊烯在碱如氢化钠存在下对烯丙基-氨基甲酸苄基酯22烷 基化得到二烯23。对二烯23用双(三环己基膦)苯亚甲基二氯化钌(IV)(Grubbs 开发)得到2，3，4，7-四氢-吖庚因-1羧酸苄基酯24。吖庚因24的环氧化可用 本领域常用的氧化剂如m-CPBA进行，得到环氧化物25。用试剂如叠氮化 钠产生亲核环氧化物开环，得到叠氮醇(未示出)。
                          流程4
试剂和条件：a.)NaH，5-溴-1-戊烯，DMF；b.)双(三环己基膦)苯亚甲 基二氯化钌(IV)，CH2Cl2；c.)m-CPBA，CH2Cl2；d.)NaN3，CH3OH，H2O，NH4Cl； e.)1，3-丙烷二硫醇，TEA，甲醇；f.)N-Boc-亮氨酸，EDC，CH2Cl2；g.)10％Pd/C， H2；h.)2-吡啶磺酰氯，TEA，CH2Cl2；i.)4N HCl/二噁烷，甲醇；j.)苯并呋 喃-2-羧酸，EDC，CH2Cl2；k.)吡啶硫三氧化物复合物，DMSO，TEA；1.)CD3OD； D2O(10∶1)，TEA；m.)HPLC分离。
中间体叠氮醇可在本领域常用的条件下如甲醇中的1，3-丙烷二硫醇和 三乙基氨或用四氢呋喃和水中的三苯基膦还原成氨基醇26。对26的酰化可 用酸如N-Boc-亮氨酸在偶合剂如EDC存在下进行。在10％Pd/C存在下用 氢气除去苄氧基羰基保护基得到氨27。用2-吡啶磺酰氯在三乙基氨或饱和 的碳酸氢钠和CH2Cl2存在下处理氨27，接着在酸性条件除去叔丁氧基羰基 保护基得到28。28与苯并呋喃-2-羧酸偶合可用偶合剂如EDC进行得到中 间体醇29。醇29用氧化剂如在DMSO和三乙基氨中的三氧化硫吡啶复合 物氧化得到非对映体混合物形式的酮30。用CD3OD∶D2O中的三乙基氨回 流处理酮30得到非对映体混合物形式的氘化的类似物，经HPLC分离得到 氘化的化合物31和32。
式I化合物可由流程5制得。化合物12的氨可用二-叔丁基碳酸氢酯 保护得到N-Boc衍生物33(流程2)。除去苄氧基羰基保护基可按如下进行： 用氢气在催化剂如10％Pd/C存在下处理33得到氨34。用磺酰氯如2-吡啶 磺酰氯在碱如N-甲基吗啉或三乙基氨存在下处理氨34得到磺酰胺衍生物 35。可用酸如盐酸除去叔丁氧基羰基保护基得到中间体36。用酸如N-Boc- 环己基丙氨酸在本领域普通的偶合剂如HBTU或聚合物承载的EDC存在下 偶合36得到醇中间体37。在酸性条件下除去叔丁氧基羰基保护基得到氨 38。用酸如苯并呋喃-2-羧酸在偶合剂如HBTU或聚合物承载的EDC存在 下偶合38得到醇39。用本领域普通的氧化剂如DMSO和三乙基氨中吡啶 硫三氧化物复合物或Dess-Martin periodinane氧化醇39得到酮40。
                            流程5
试剂和条件：(a)二-叔丁基碳酸氢酯，THF；(b)H2，10％Pd/C，EtOAc； (c)2-吡啶磺酰氯，TEA；(d)HCl，EtOAc；(e)N-Boc-环己基丙氨酸，P-EDC， CH2Cl2；(f)HCl，CH2Cl2；(g)苯并呋喃-2-羧酸，P-EDC，CH2Cl2；(h)Dess- Martin periodinane，二氯甲烷。
本发明季化的4-氨基-氮杂环庚-3-酮化合物可由根据流程6方便地地制 得。本领域的普通技术人员会理解由流程6如何制得本发明季铵化的4-氨 基-氮杂环庚-3-酮化合物。13的还原性氨化可按以下进行：用醛，接着用还 原剂如三乙酰氧硼氢化钠处理13。对N-Boc基团在酸性条件下去保护基得 到氨盐16。用酰基氯或用羧酸在本领域常用的偶合剂如EDC存在下处理 16，接着用氧化剂如吡啶硫三氧化物复合物氧化中间体醇(未示出)得到酮 17。17的氨的季化可用如下进行：用烷基化剂如碘代甲烷处理得到季铵盐 41。
                                 流程6
试剂和条件：a.)R1CHO，NaBH(OAc)3；b.)HCl；c.)R2CO2H，EDC，CH2Cl2； d.)吡啶硫三氧化物复合物，DMSO，TEA；e.)碘代甲烷。
本文所用的原料是可购买的氨基酸或通过本专业技术人员公知，并且 可以在标准参考书如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到的方法制备。
本文的形成酰胺键的偶合方法是本专业公知的。由Bodansky等，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHES，Springer-Verlag，Berlin，1984；E.Gross 和J.Meienhofer，PEPTIDES，Vol.1，1-284(1979)；和J.M.Stewart和J.D. Young，SOLID固体PHASE PEPTIDE SYNTHESIS，2dEd.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Ill.，1984。给出的肽的合成方法用于举例说明该技术，并引 作本文参考文献。
制备本发明化合物的合成方法常用保护基来保护反应活性的官能团， 或者使不需要的副反应最小化。这类保护基在Green，T.W，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，NewYork(1981)中 描述。术语″氨基保护基″通常指Boc，乙酰基，苯甲酰基，Fmoc和Cbz基 和其本专业已知的衍生物。保护和脱保护，和氨基保护基被其他部分置换 的方法是公知的。
式I化合物的酸加成盐可以标准方法在合适的溶剂中由母体化合物和 过量的酸，如盐酸，氢溴酸，氢氟酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，马 来酸，琥珀酸或甲磺酸制备。一些化合物形成可接受的内盐或两性离子盐。 阳离子盐通过用过量碱试剂，如含有合适的阳离子的氢氧化物，碳酸盐或 醇盐，或用合适的有机胺处理母体化合物而制备。阳离子如Li+，Na+，K+， Ca++，Mg++和NH4+是在药用盐中存在的阳离子的具体例子。卤化物，硫 酸盐，磷酸盐，烷羧酸盐(如乙酸盐和三氟乙酸盐)，苯甲酸盐，和磺酸盐(如 甲磺酸盐)是存在于药用盐中的阴离子的例子。用过量的烷基卤化物如甲基 碘处理母体氨化合物可制备季铵盐。
本发明也提供包含式I化合物和药用载体，稀释剂或赋形剂的药物组 合物。因此，式I化合物可用于生产医药。如前所述制备的式I化合物的药 物组合物可被配制为用于肠胃外给药的溶液或冻干的粉末。粉剂可以在使 用前加入合适的稀释剂或其他药用载体而重新构成。液体制剂可以是缓冲 等渗的水溶液。合适的稀释剂的例子有普通等渗盐溶液，标准5％葡萄糖水 溶液或缓冲的醋酸钠或醋酸铵溶液。这类制剂特别适合于肠胃外给药，但 也可以用于口服给药，或含于用于吹入法的计量吸入器或喷雾器中。可能 需要加入赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，羟基纤维素，阿拉伯胶，聚 乙二醇，甘露糖醇，氯化钠或柠檬酸钠。
另外，这些化合物可以被制成用于口服的胶囊，片剂，或被制成乳剂 或糖浆。药用固体或液体载体可被加入用于强化或稳定组合物，或促进组 合物的制备。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，白土，硬脂酸 镁或硬脂酸，滑石，果胶，阿拉伯胶，琼脂或明胶。液体载体包括糖浆， 花生油，橄榄油，盐水和水。载体也可以包括缓释材料如单独的甘油单硬 脂酸酯或甘油二硬脂酸酯与蜡一起。固体载体的量可以变化，但优选地每 剂量单位在约20mg至约1g之间。药物制剂按照制药的常规技术，包括研 磨，混合，造粒，对于片剂，需要时可压片，或对于明胶硬胶囊形式还有 研磨，混合和填充。当使用液体载体时，制剂将为糖浆，酏剂，乳剂或水 悬浮液或非水悬浮液。这类液体制剂可以通过p.o直接使用，或填充到软胶 囊中。
对于直肠给药，本发明化合物也可与赋形剂如可可脂，甘油，明胶或 聚乙二醇混合并模制为栓剂。
新中间体
参照在上面流程1-4中给出的制备式I化合物的方法，本专业技术人 员将会明白本发明包括制备式I化合物所需的所有新中间体。具体地本发 明提供式II化合物，和盐，水合物和溶剂化物： 其中：R1选自：
R2选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，ArC0-6烷基，Het-C0-6烷 基，R9C(O)-，R9C(S)-，R9SO2-，R9OC(O)-，R9R11NC(O)-，R9R11NC(S)-， R9(R11)NSO2-
和R9SO2R11NC(O)-；
R3选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC1-6烷基；
R3和R′可相连形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R4选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷 基，R5C(O)-，R5C(S)-，R5SO2-，R5OC(O)-，R5R12NC(O)-，私R5R12NC(S)-；
R5选自：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar- C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R6选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或HetC0-6烷基；
R7选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷 基，R10C(O)-，R10C(S)-，R10SO2-，R10(OC)(O)-，R10R13NC(O)-，和R10R13NC(S)-；
R8选自：H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6烷基和ArC0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R10独立地选自：C1-6烷基，C3-6环烷基C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6 烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R12选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C1-6烷基；
R13选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6烷基；
R′选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，和HetC0-6烷基；
R″选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，或HetC0-6烷基；
R_选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基，和Het-C0-6 烷基；
R″″选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基；
n为1至5的整数。
参考实施方案IA，本发明包括式IIA的新中间体：
其中：
R1选自：
R2选自：C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基，R9C(O)-，R9SO2-， R9R11NC(O)-，和R9SO2R11NC(O)-；
R3选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，Het-C0-6 烷基和Ar-C0-6烷基，优选地C1-6烷基；  
R3和R′可相连形成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R4是R5C(O)-；
R5选自：C1-6烷基和Het-C0-6烷基，优选地Het-C0-6烷基；
R9选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基和Het-C0-6烷基；
R11选自：H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基和HetC0-6烷基，优选地H；
R′是H；
R″是H；
R_选自：H和C1-6烷基，优选地H；
R″″选自：C1-6烷基，C3-6环烷基-C0-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，HetC0-6 烷基和ArC0-6烷基，优选地C1-6烷基；和
n为整数1至5，优选地n为3；和药物可接受盐，水合物和溶剂化物。
下述化合物是优选的新的中间体：
[(S)-1(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄基 酯；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基)-酰胺；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环 庚-4-基}-酰胺；
{(S)-1-[4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚-1--基甲基]- 3-甲基-丁基}-氨基甲酸苄基酯；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸-(1-苯甲酰基-3-羟基-氮杂环庚-4-基)-酰胺；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环庚-4-基]-酰 胺；
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(1-苯磺酰-3-羟基-氮杂环庚-4-基)-酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺； 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺；
喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺；和
喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺。
合成本发明化合物的方法
参照上面流程1-6，本发明提供合成式(I)化合物的方法，包括以下步骤： 用氧化剂氧化合适的式(II)化合物，得到非对映体混合物形式的式(I)化合 物。优选地，氧化剂是三氧化硫-吡啶复合物。
参照流程4，本发明也提供合成式(I)的氘代化合物的方法。特别是， 当需要氘代的异构体时，在氧化步骤之后，增加一个步骤，用氘代剂氘代 质子化的异构体以提供作为非对映体混合物的氘代的式(I)化合物。优选地， 氘代剂是三乙胺中的CD3OD∶D2O(10∶1)。
该方法还包括通过分离方法，优选高压液相色谱(HPLC)而分离式(I)的 非对映体的步骤。
参考流程6，本发明还提供一种方法合成式(I)的4-氨基-氮杂环庚-3-酮 的化合物季盐。
本发明的用途
式I化合物用作蛋白酶抑制剂，尤其是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的抑 制剂，更具体地是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更具体地是木瓜蛋白酶超 家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更具体地是组织蛋白酶家族的半胱氨 酸蛋白酶抑制剂，最具体地是组织蛋白酶K的抑制剂。本发明也提供有用 的所述化合物的组合物和制剂，包括所述化合物的药物组合物和制剂。
本发明的化合物可有用地用于治疗以下疾病：与半胱氨酸蛋白酶相关 的疾病，包括被卡氏肺囊虫，克氏锥虫，布氏锥虫，短膜鞭毛虫引起的感 染；以及在血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌肉营 养不良，肌萎缩，尤其是与组织蛋白酶K有关的疾病，最具体地是过度骨 或软骨损失，包括骨质疏松，龈病如龈炎和牙周炎，关节炎，更具体地骨 关节炎和类风湿性关节炎，变形性骨炎，恶性高钙血，和代谢性骨病。
转移的瘤细胞也典型地表达高水平的降解周围基质的蛋白酶，而某些 肿瘤和转移的瘤形成可以用本发明化合物有效地治疗。
本发明也提供治疗由蛋白酶，尤其是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具 体地半胱氨酸蛋白酶，还更具体地木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶， 还更具体地组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的病理水平引起的疾病的方 法，该方法包括对需要的动物，尤其是哺乳动物，最具体地是人给药本发 明的化合物。本发明具体地提供治疗由组织蛋白酶K的病理水平引起的疾 病的方法，该方法包括对需要的动物，尤其是哺乳动物，最具体地是人给 药组织蛋白酶K抑制剂，包括本发明的化合物。
本发明还提供治疗骨质疏松或抑制骨损失的方法，该方法包括对患者 内部单独给药有效量的式I化合物，或与其他骨再吸收抑制剂，如二膦酸 酯(即，allendronate)，激素替代治疗剂，抗雌激素，或降钙素联合给药。另 外，用本发明化合物和组织代谢剂，如骨形成蛋白，iproflavone的治疗可 被用于防止骨损失或增加骨质量。
对于急性治疗，式I化合物的肠胃外给药是优选的。在5％葡萄糖水溶 液或普通生理盐水中的化合物，或有合适的赋形剂的类似制剂的静脉灌注 是最有效的，尽管肌肉内注射也是有用的。典型地，肠胃外剂量为约0.01 至约100mg/kg；优选地在0.1和20mg/kg之间，保持药物在血浆中的浓度 能够有效地抑制组织蛋白酶K。本发明化合物每天给药1至4次，以达到 总的日剂量为约0.4至约400mg/kg/天。治疗有效的本发明化合物的精确量 和化合物的最佳给药途径可方便地由本专业技术人员通过比较药剂的血液 浓度与具有治疗效果所需要的浓度而决定。
本发明化合物也可以使药物的浓度达到足以抑制骨再吸收，或实现本 文所公开的其他治疗指标的方式对患者口服给药。典型地，含有本发明化 合物的药物组合物考虑患者的条件以约0.1至约50mg/kg之间的口服剂量 而给药。优选地，口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当本发明化合物根据本发明给药时，没有观察到不可接受的毒性作用。
生物试验
本发明化合物在几种生物试验之一中可以进行试验以测定达到给定药 理作用所需要的化合物的浓度。
组织蛋白酶K蛋白酶催蛋白水解化活性的测定
所有用于组织蛋白酶K的测定都用人重组酶进行。测定动力学常数的 标准试验条件使用荧光团底物，典型地为Cbz-Phe-Arg-AMC，并在含有 20mM半胱氨酸和5mMEDTA的100mM醋酸钠中，在pH5.5测定。储备 底物溶液以10或20mM的浓度在DMSO中制备，在试验中最终的底物浓 度为20μM。所有试验都含有10％DMSO。独立的实验发现，DMSO的这 一浓度对于酶活性或动力学常数没有影响。所有试验都在室温下进行。产 物的荧光(在360nM激发；460nM发射)用Perceptive Biosystems Cytofluor II 荧光板读数器监测。产物进展曲线在AMC产物形成后20至30分钟产生。
抑制研究
潜在的抑制剂用进展曲线法评估。试验在各种浓度的试验化合物存在 下进行。反应通过往抑制剂和底物的缓冲溶液中加入酶而引发。根据取决 于在抑制剂存在下进展曲线的外观的两种过程中一种进行数据分析。对于 其进展曲线为线性的化合物，其表观抑制常数(Ki，app)根据方程1计算 (Brandt等，Biochemitsry，1989，28，140)：
v＝VmA/[Ka(l+I/Ki，app)+A]                  (1) 其中v是反应速度，而最大速度是Vm，A是具有Michael常数Ka的底物 浓度，而I是抑制剂浓度。
对于其进展曲线显示向下时间-抑制弯曲特征时，从单个试验所得的数 据根据方程2进行分析，给出kobs：
[AMC]＝vsst+(v0-vss)[l-exp(-kobst)]/kobs    (2) 其中[AMC]在时间t时形成的产物的浓度，v0起始反应速度，而vss是最终 平稳状态的速率。然后kobs值作为抑制剂浓度的线性函数进行分析，产生 描述时间-抑制的表观第二顺序速率常数(kobs/抑制剂浓度或kobs/[I])。这一 动力学处理的完整讨论已有详细描述(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat. AreasMol.Biol.，1988，61，201)。
人破骨细胞再吸收试验
破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液的等分试样从液氮储存器中取出，迅速 在37℃温热，并在RPMI-1640培养基中通过离心(1000rpm，在4℃，5min) 洗涤1次。该培养基被吸出，并用鼠抗-HLA-DR抗体置换，在RPMI-1640 培养基中稀释1∶3，在冰上温育30min。细胞悬浮液被频繁地混合。
该细胞用冷的RPMI-1640通过离心(1000rpm，在4℃，5min)洗涤2次， 然后转移到无菌的15mL离心试管中。单核细胞的数量在改进的Neubauer 计数器内计数。
将用山羊抗小鼠IgG包衣的足量磁珠(5/单核细胞)从其储存瓶中取出， 并放置在5mL新鲜培养基中(洗去其毒性的叠氮化物防腐剂)。通过在磁铁 上固定小珠而除去培养基，并用新鲜的培养基置换。
将小珠与细胞混合，悬浮液在冰上温育30分钟。悬浮液被频繁地混合。 小珠包衣的细胞在磁铁上固定，保留的细胞(破骨细胞-富集的部分)被倾析 到无菌的50mL离心试管中。往小珠包衣的细胞中加入新鲜的培养基逐出 所有被捕获的破骨细胞。这一洗涤过程被重复10次。小珠包衣的细胞被丢 弃。
破骨细胞在计数器内计数，用大径一次性塑料巴氏移液管将样品装入 室内。细胞通过离心成粒，破骨细胞的密度在EMEM中被调节至1.5× 104/mL，用10％胎牛血清和1.7g/升碳酸氢钠补充。将3mL细胞悬浮液的等 分试样(每次处理)倾析到15mL离心试管内。这些细胞通过离心成粒。往各 试管中加入3mL适当处理物(在EMEM培养基中被稀释至50uM)。还包括 适当的载体对照，正对照(87MEM1稀释至100ug/mL)和同种型对照(IgG2a 稀释至100ug/mL)。各试管在37℃温育30min。
0.5mL细胞等分试样被接种到在48-孔板中无菌的牙质切片上，并在37℃ 温育2小时。每个处理被筛选4次。切片在6份不同的温热PBS(10mL/孔， 在6-孔板中)中洗涤，然后放入新鲜的处理液或对照中，在37℃温育48小 时。切片然后在磷酸缓冲盐水中洗涤，并固定在2％戊二醛(在0.2M卡可酸 钠中)中5分钟，接着用水洗涤，并在缓冲液中于37℃温育5分钟。然后将 切片用冷水洗涤，并在冷醋酸盐缓冲液/快红石榴中于4℃温育5分钟。吸 出过量的缓冲液，切片在水洗后空气干燥。
TRAP正破骨细胞通过明视场显微镜计数，然后通过超声波从牙表面 除去。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定小窝体积。
                         一般描述
核磁共振谱分别用Bruker AM 250或Bruker AC 400光谱仪在250或400 MHz记录。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6六氘代二甲亚砜，而CD3OD是 四氘代甲醇。化学位移以从内标四甲基硅烷往低磁场的ppm报道。NMR 数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝ 两个双峰，dt＝两个三重峰，app＝表观，br＝宽峰。J表示以赫兹测定的NMR 偶合常数。连续波红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 683红外光谱仪上记录，和 傅里叶变换红外(FTIR)光谱在Nicolet Impact 400 D红外光谱仪上记录。IR 和FTIR光谱以透射方式记录，而谱带位置以逆波数报道。质谱在VG 70 FE， PE Syx API III，或VG ZAB HF仪上测定，用快速原子轰击(FAB)或电雾化(ES) 离子化技术。元素分析用Perkin-Elmer 240C元素分析仪进行。熔点在 Thomas-Hoover熔点仪上测定，并且未经校正。所有的温度都以摄氏度报道。
Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板被用于薄层色谱。 快速和重力色谱都在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行。
如指出的那样，一些材料从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin， Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey，和Advanced Chemtech，Louisville，Kentucky购买。
                        实施例
在下列合成实施例中，温度为摄氏度(℃)。除非另外说明，所有的原 料都是购买的。不需要进一步详述，相信本专业技术人员能够使用说明书 最大限度使用本发明。这些实施例用于举例说明本发明，而不限制其范围。 参考权利要求书，其权利为发明人所有。
实施例1
制备{(S)-1-[1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基}氨基甲酸苄基酯
a.)烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸叔丁酯
向NaH(3.05g，76.33mmol 60％油中NaH；用己烷洗涤)的DMF(30mL) 悬浮液中滴加叔丁基N-烯丙基氨基甲酸酯(6.0g，38.2mmol)。混合物室温下 搅拌约10分钟，随后滴加加入5-溴-1-戊烯(6.78mL，57.24mmol)。反应加 热到40℃约2小时，随后反应物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水(2 次)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到10克题述油形式的化合物： MS(EI)226(M+H+)。
b.)2，3，4，7-四氢-吖庚因-1-羧酸叔丁酯
向实施例1a(4.5g)化合物的苯溶液中加入2，6二异丙基苯基亚氨基 neophylidene钼双(叔丁氧化物)(600mg)。反应加热回流1.5小时，随后反应 真空浓缩。残余物经色谱(50％CH2Cl2∶己烷)得到3.92g产品：
c.)8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯
向实施例1b化合物(3.0g，15.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入m- CPBA(7.8g，45.6mmol)。混合物室温下搅拌过夜，随后分配于CH2Cl2和饱 和的K2CO3。有机层用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过 滤和浓缩得到3.11g油形式的题述化合物：MS(EI)214(M+H+)。
d.)4-叠氮-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
向实施例1c的环氧化物(3.92g，20mmol)在甲醇：水的溶液中(180mL 的8∶1溶液)加入NH4Cl(3.18g，60mmol)和叠氮化钠(3.9g，60mmol)。反应 加热到40℃直到TLC分析观察到完全消耗起始环氧化物。大部分溶剂经真 空除去，余下的溶液用乙酸乙酯稀释和用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过 滤和浓缩。残余物经柱色谱(40％乙酸乙酯∶己烷)得到3.43g的题述化合物。
e.)4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
向实施例1d(3.4g)的叠氮醇和10％Pd/C(催化)的乙酸乙酯∶甲醇(2∶1溶液) 的溶液中接上氢气瓶。反应搅拌直到TLC分析观察到完全消耗起始物质。 反应物过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(25％甲醇∶二氯甲 烷)得到2.57g题述化合物：MS(EI)231(M+H+)。
f)4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1- 羧酸叔丁酯
向实施例1e(160mg，0.70mmol)氨基醇的CH2Cl2溶液中加入 EDC(134mg)，HOBt(94mg)和Cbz-亮氨酸(185mg)。反应维持在室温下直到 TLC分析观察到完全消耗起始物质。反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCI，饱 和的K2CO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物经柱色谱 (3％甲醇∶二氯甲烷)得到200mg题述化合物：MS(EI)478(M+H+)， 500(M+Na+)。
g.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄 基酯
向实施例If(200mg，0.42mmol)化合物的甲醇(5mL)溶液加入4M HCl(在 二噁烷中)(5mL)。反应室温下搅拌约2小时，随后溶剂经真空除去得到168mg 题述化合物：MS(EI)378(M+H+)。
h.){(S)-1-[4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环 庚烷-1-羰基]-3-甲基-丁基}氨基甲酸苄基酯
向实施例1g(168mg，0.42mmol)氨盐的CH2Cl2溶液中加入EDC(81mg)， HOBt(57mg)，三乙基氨(0.09mL)和Cbz-亮氨酸(111mg)。反应搅拌直到完全 (经TLC分析)。接着经柱色谱(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到159mg题述化合物： MS(EI)625(M+H+)。
i.){(S)-1-[4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环 庚烷-1-羰基]-3-甲基-丁基}氨基甲酸苄基酯
向实施例1h(130mg，0.21mmol)醇的DMSO溶液中加入TEA(0.17mL) 和吡啶硫三氧化物复合物(97mg，0.62mmol)。反应室温下搅拌约2小时， 随后分配于乙酸乙酯和水。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。 残余物经柱色谱(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到100mg非对映体混合物形式的题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，12H)，1.5-2.1(m，8H)，2.2(m，4H)，3.0(m， IH)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，4.01(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，1H)，5.0(m，5H)， 7.3(m，10H)：MS(EI)623(M+H+)，645(M+Na+)。非对映体经HPLC分离得到 非对映体1：MS(EI)623(M+H+)，645(M+Na+)和非对映体：S(ES)623(M+H+)， 645(M+Na+)。
实施例2
制备亚萘基-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
a.)烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄基酯
向NaH(1.83g，76.33mmol90％NaH)的DMF悬浮液中滴加加入苄基烯 丙基-氨基甲酸苄基酯(7.3g，38.2mmol)。混合物室温下搅拌约10分钟，随 后滴加入5-溴-1-戊烯(6.78mL，57.24mmol)。反应加热到40℃约4小时， 随后反应分配于二氯甲烷和水。有机层用水(2次)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和浓缩。残余物经柱色谱(10％乙酸乙酯∶己烷)得到10.3克油形式的题 述化合物：MS(EI)260(M+H+)。
b.)2，3，4，7-四氢-吖庚因-1-羧酸苄基酯
向实施例2a(50g)化合物的二氯甲烷溶液中加入双(三环己基膦)苯亚甲 基二氯化钌(IV)(5.0g)。反应加热回流直到完全(经TLC分析测定)。反应真 空浓缩。残余物经柱色谱(50％二氯甲烷∶己烷)得到35g题述化合物： MS(EI)232(M+H+)。
c.)8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯
除了用实施例2b的化合物代替外，根据的实施例1c通常方法制备题 述化合物：MS(EI)248(M+H+)，270(M+Na+)。
d.)4-叠氮-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2c(2.0g，8.1mmol)环氧化物的甲醇∶水(8∶1溶液)的溶液中加 入NH4Cl(1.29g，24.3mmol)和叠氮化钠(1.58g，24.30mmol)。反应加热到40 ℃直到TLC分析观察到完全消耗起始环氧化物。大部分溶剂经真空除去， 余下的溶液分配于乙酸乙酯和pH4缓冲液。有机层用饱和的NaHCO3，水， 盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物经柱色谱(20％乙酸乙酯∶己 烷)得到1.3g题述化合物：MS(EI)291(M+H+)和0.14g反-4羟基-3-叠氮-六氢 -1H-吖庚因。
e.)4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2d(1.1g，3.79mmol)叠氮醇的甲醇溶液中加入三乙基氨 (1.5mL，11.37mmol)和1，3-丙烷二硫醇(1.1mL，11.37mL)。反应搅拌直到TLC 分析观察到完全消耗起始物质，随后反应真空浓缩。残余物经柱色谱(20％ 甲醇∶二氯甲烷)得到0.72g题述化合物：MS(EI)265(M+H+)。
f.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚-1- 羧酸苄基酯
向实施例2e(720mg，2.72mmol)氨基醇的CH2Cl2溶液中加入 EDC(521mg)，HOBt(368mg)和N-Boc-亮氨酸(630mg)。反应维持室温下直 到TLC分析观察到完全消耗起始物质。反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl， 饱和的K2CO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物经柱色 谱(3％甲醇∶二氯甲烷)得到1.0g题述化合物：MS(EI)478(M+H+)。
g.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔 丁酯
向实施例2f(1.0g)化合物和10％Pd/C(催化性)的乙酸乙酯∶甲醇(2∶1溶液) 溶液中接上氢气瓶。反应搅拌直到TLC分析观察到完全消耗起始物质。反 应过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到0.82g题述化物：MS(EI)344(M+H+)。
h.)[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基 甲酸叔丁酯
向实施例2g(0.69g，2.01mmol)化合物的CH2Cl2溶液中加入苯甲醛 (0.32mL，3.01mmol)接着加入三乙酰氧硼氢化钠(0.85g，4.02mmol)。反应 搅拌直到完全(经TLC分析测定)，随后反应中加入几滴水破坏过量三乙酰 氧硼氢化钠。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到800mg 题述化合物：MS(ES)434(M+H+)。
i.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基)-酰胺
向实施例2h(800mg)化合物的甲醇(15mL)溶液中加入4M HCl的二噁 烷(15mL)。反应室温下搅拌过夜，随后真空浓缩得到800mg题述化合物： MS(ES)334(M+H+)。
j.)亚萘基-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3甲 基-丁基]-酰胺
向实施例2i(200mg，0.49mmol)氨盐的CH2Cl2溶液中加入三乙基氨 (0.17mL，1.22mmol)，EDC(103.5mg，0.54mmol)，HOBt(73mg，0.54mmol) 和2-萘甲酸(93mg，0.54mmol)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)。反应用 乙酸乙酯稀释，和用饱和的NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤 和浓缩。残余物经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到0.14g题述化合物： MS(EI)488(M+H+)。
k.)亚萘基-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲 基-丁基]-酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例2j化合物代替实施例1i化合 物来制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m， 2H)，2.9(m，1H)，3.2(dd，1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)， 7.2-8.4(m，12H)；MS(EI)：486(M+H+，100％)。经HPLC分离非对映体混合物 得到非对映体1：MS(EI)486.3(M+H+)，和非对映体2：MS(ES)486.3(M+H+)。
实施例3
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺除了用胡椒基酸代替2-萘甲酸，根据实施 例2j的通常方法制备题述化合物：MS(ES)482(M+H+)。
b.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例3a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)，3.0(m， 1H)，3.2(d，1H)，3.5(q，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，6.0(s，2H)， 6.8(m，2H)，7.2(m，6H)；MS(EI)：480(M+H+，100％)。经制备级HPLC分离非 对映体.洗脱液经冻干得到非对映体1：MS(EI)480.3(M+H+)，959.62 M+H+) 和非对映体2：MS(EI)480.3(M+H+)，959.62M+H+)。
实施例4
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
根据实施例2j的通常方法，除了用苯并呋喃-2羧酸代替2-萘甲酸制备 题述化合物：MS(ES)478(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例4a化合物制备题述化合物： 476 MS(EI)：492(M+H+，100％)。经制备级HPLC分离非对映体。洗脱液经 冻干得到非对映体1：MS(EI)476.4(M+H+)，951.6(M+H+)和非对映体2： MS(EI)476.4(M+H+)，951.62M+H+)。
实施例5
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基-3-甲基-丁基]酰胺
a.)苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例2j的通常方法，除了用苯并噻吩-2-羧酸2-萘甲酸制备题述 化合物：MS(ES)494(M+H+)。
b.)苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例5a化合物代替来制备题述化 合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)， 3.2(dd，1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，10H)： MS(EI)：492(M+H+，100％)。
经制备级HPLC分离非对映体。洗脱液经冻干得到非对映体1：MS(EI) 492.4(M+H+)，983.72 M+H+)和非对映体2：MS(EI)492.4(M+H+)， 983.72M+H+)。
实施例6
制备亚萘基-2-磺酰基[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
a.)亚萘基-2-磺酰基[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]-酰胺
向实施例2i(200mg，0.49mmol)氨盐的CH2Cl2溶液中加入三乙基氨 (0.24mL，1.72mmol)和2-萘磺酰氯(122mg，0.54mmol)。反应室温下搅拌直 到完全(经TLC分析测定)。反应完成，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。
残余物经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得到52mg题述化合物： MS(EI)524(M+H+)。
b.)亚萘基-2-磺酰基[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]-酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例6a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(dd， 1H)，3.3(m，1H)，3.6(m，2H)，3.7(m，1H)，4.7(m，1H)，5.3(m，1H)，7.2-8.4(m， 12H)：MS(EI)：522(M+H+，100％)。
实施例7
制备喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲 基-丁基]酰胺
a.)喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基- 丁基]酰胺
根据实施例2j的通常方法，除了用2-喹啉羧酸代替2-萘甲酸制备题述 化合物：MS(ES)489(M+H+)。
b.)喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基 丁基]酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用化合物实施例7a制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)，3.2(dd， 1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，11H)；MS(EI)： 487(M+H+，100％)。经制备级HPLC分离非对映体。洗脱液经冻干得到非对 映体1：MS(EI)492.4(M+H+)，983.72M+H+)和非对映体2：MS(EI)492.4 (M+H+)，983.72M+H+)。
实施例8
制备3，4-二氯苯甲酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
a.)3，4-二氯苯甲酸[(S)-1-(1-苄基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3甲 基-丁基]酰胺
根据实施例2j的通常方法，除了用3，4-二氯苯甲酸代替2-萘甲酸制备 题述化合物：MS(ES)506(M+H+)。
b.)3，4-二氯苯甲酸[(S)-1-(1-苄基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的通常方法，除了用实施例8a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)，3.2(dd， 1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，8H)；MS (EI)：504(M+，100％)。
实施例9
制备4-{(S)-甲基-2-F(喹啉-2-羰基)-氨基]戊酰基氨基}-3-氧代-1-[2-(3-吡 啶-2-基-苯基)-乙酰基]氮杂环庚鎓
a.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-1-[2-(3-吡啶- 2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚鎓
向实施例2g(0.5g，1.46mmol)化合物的CH2Cl2溶液中加入 EDC(307mg，1.60mmol)，HOBt(216mg，1.60mmol)和3-(2-吡啶基)苯基乙 酸(341mg，1.60mmol)。反应室温下搅拌直到完全(经TLC分析测定)。收集 物质，并经柱色谱(2％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(ES)539(M+H+)。
b.)4-((S)-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰 基]-氮杂环庚鎓
向溶于甲醇(20ml)的实施例9a(1.3g)化合物的溶液中加入4M HCl的二 噁烷(20mL)溶液。反应搅拌直到完全(经TLC分析)，随后真空浓缩得到1.1g 题述化合物：MS(EI)439(M+H+)。
c.)4-{(S)-甲基-2-[(喹啉-2-羰基)-氨基]戊酰基氨基}-3-羟基-1-[2-(3-吡啶- 2-基-苯基)-乙酰基]氮杂环庚鎓
根据实施例7a的步骤，除了用实施例9b化合物制备题述化合物： MS(EI)594(M+H+)。
d.)4-{(S)-甲基-2-[(喹啉-2-羰基)-氨基]戊酰基氨基}-3-氧代-1-[2-(3-吡啶- 2-基-苯基)-乙酰基]氮杂环庚鎓
根据实施例1i的步骤，除了用实施例9c化合物制备题述化合物：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)，3.4(dd，1H)， 3.8(m，3H)，4.1(m，2H)，4.7(m，3H)，5.4(m，1H)，7.2-8.4(m，14H)；MS(EI)： 592(M+H+，100％)。
实施例10
制备1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)-4-{(S)-4-甲基-2-[(2-喹啉-2- 羰基)-氨基]-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚鎓
a.)1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)-4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4- 甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚鎓
根据实施例2h的步骤，除了用Cbz-leucinal代替苯甲醛制备题述化合 物：MS(EI)577(M+H+)。
b.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-1-((S)-2-叔-苄基氧羰基氨基-4-甲 基-戊基)-3-羟基-氮杂环庚鎓
根据实施例2i的步骤，除了用实施例10a化合物制备题述化合物： MS(EI)477(M+H+)。
c.)1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)-4-{(S)-4-甲基-2-[(2喹啉-2-羰 基)-氨基]-戊酰基氨基}-3-羟基-氮杂环庚鎓
根据实施例7a的步骤，除了用实施例10b化合物制备题述化合物： MS(EI)632(M+H+)。
d.)1-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)-4-{(S)-4-甲基-2-[(2-喹啉-2-羰 基)-氨基]-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚鎓
根据实施例1i的步骤，除了用实施例10c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，12H)，1.5-2.1(m，10H)，2.2(m，4H)，2.9(m，1H)， 3.4(M，2H)，3.7(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，1H)，7.6(m， 1H)，7.7(m，1H)，8.1(m，1H)，8.2(m，2H)，8.5(m，1H)；MS(EI)：630(M+H+， 100％)。
实施例11
制备1-苯甲酰基-4-((S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯羰基氨基)-4-甲基- 戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚鎓
a.)1-苯甲酰基-4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3羟基- 氮杂环庚鎓
根据9a实施例的步骤，除了用苯甲酸代替3-(2-吡啶基)苯基乙酸制备 题述化合物：MS(EI)448(M+H+)。
b.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-1-苯甲酰基-3-羟基-氮杂环庚鎓
根据实施例2i的步骤，除了用实施例11a化合物制备题述化合物： MS(EI)348(M+H+)。
c.)1-苯甲酰基-4-((S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-羰基氨基)-4-甲基-戊 酰基氨基)3-羟基-氮杂环庚鎓
根据实施例2j的步骤，除了用实施例11b化合物代替实施例2j化合物 和用胡椒基酸代替2-萘甲酸制备题述化合物：MS(EI)496(M+H+)。
d.)1-苯甲酰基-4-((S)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-羰基氨基)-4-甲基-戊 酰基氨基)-3氧代-氮杂环庚鎓
根据实施例1i的步骤，除了用实施例11c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，1H)，3.2(dd， 1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，6.0(s，2H)，7.2-8.4(m，8H)； MS(EI)：494(M+H+，70％)。
实施例12
制备1-苯甲酰基-4-((S)-2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酰基氨基)-3- 氧代-氮杂环庚鎓
a.)1-苯甲酰基-4-((S)-2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基 -氮杂环庚鎓
根据实施例11c的步骤，除了用4-氟苯甲酸代替胡椒基酸制备题述化合 物：MS(EI)470(M+H+)。
b.)1-苯甲酰基-4-((S)-2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酰基氨基)-3-氧代 -氮杂环庚鎓
根据实施例1i的步骤，除了用实施例12a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(dd， 1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，2H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，9H)；MS(EI)： 468(M+H+，10％)。
实施例13
制备3-氧代-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基化)-苯并呋喃-2- 羰基]氨基}-戊酰基氨基)-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环庚鎓
a.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-1-(4-甲基-戊 酰基)-氮杂环庚鎓
根据实施例9a的步骤，除了用异己酸代替3-(2-吡啶基)苯基乙酸制备 题述化合物：MS(EI)442(M+H+)。
b.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环 庚鎓
根据2i实施例的步骤，除了用实施例13a化合物制备题述化合物： MS(EI)342(M+H+)。
c.)3-羟基-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环庚鎓
向实施例13b化合物(200mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液中加入 EDC(111mg，0.58mmol)，HOBt(78mg，0.58mmol)，TEA(0.11mL，0.79mmol) 和5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸。
反应室温下搅拌直到完全(经TLC分析)。收集物质，经柱色谱(5％甲 醇∶二氯甲烷)得到160mg题述化合物：MS(EI)615(M+H+)。
d.)3-氧代-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环庚鎓
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例13d制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，12H)，1.5-2.1(m，8H)，2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，2.4- 2.5(m，2H)，2.6(m，5H)，2.7(m，2H)，2.9(m，1H)，3.4(m，1H)，3.7(m，4H)，4.1(m， 2H)，4.5-4.6(m，2H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，4H)：MS(EI)：613(M+H+，100％)。 经制备级HPLC分离非对映体。洗脱液经冻干得到非对映体1和非对映体 2。
实施例14 制备3-氧代-4-((S)-4-甲基-2-{5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基氨 基}-戊酰基氨基)-1-苯磺酰氮杂环庚鎓
a.)1-苯磺酰基-4-((S)-2-叔丁氧基羰氨基-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂 环庚鎓
向实施例2g氨(0.5g，1.46mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙基氨 (0.4mL，2.92mmol)，接着加入苯磺酰氯(0.28mL，2.18mmol)。反应室温下 搅拌直到完全(经TLC分析测定)。残余物经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得 到450mg题述化合物：MS(EI)484(M+H+)。
b.)4-((S)-2-氨基-甲基-戊酰基氨基)1-苯磺酰基-3-羟基-氮杂环庚鎓
根据2i实施例的步骤，除了用实施例14a化合物制备题述化合物： MS(EI)384(M+H+)。
c.)3-羟基-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-1-苯磺酰基-氮杂环庚鎓
根据实施例13c的步骤，除了用实施例14b化合物制备题述化合物： MS(EI)657(M+H+)。
d.)3-氧代-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-1-苯磺酰基-氮杂环庚鎓
根据1i实施例的步骤除了用实施例14c化合物制备题述化合物：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.4(m，1H)，2.7(m，4H)， 2.8(m，2H)，3.5(m，1H)，3.8(m，4H)，4.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.4(m，1H)，4.5(m， 1H)，4.7(m，1H)，5.1(m，1H)，7.0(m，3H)，7.3(m，2H)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)： MS(EI)：655(M+H+，100％)。
分析非对映体混合物用分析HPLC进行(40∶60至45∶55 CH3CN∶20mm KHPO4(pH7缓冲液)60分钟梯度1mL/分钟；inertsil ODS-3柱4.6×250mm； 于215nM处进行UV检测)出现双峰(Rt＝44.6分钟和45.9分钟)。经制备级 HPLC分离非对映体(40∶60至50∶50 CH3CN∶mm KHPO4(pH7缓冲液)梯度， 12mL/分钟，60分钟；inertsil ODS-3柱250×20mm；于215nM处进行UV 检测)。洗脱液经冻干得到非对映体1(分析Rt＝44.6分钟)和非对映体2(分析 Rt＝45.9分钟)。
实施例15
制备4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]氨 基}-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苯基酰胺
a.)[(S)-1-(3-羟基-1-苯基氨基甲酰基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基- 丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g氨(0.5g，1.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入苯基异 氰酸酯(0.24mL，2.18mmol)。反应室温下搅拌直到完全(经TLC分析测定)。 残余物经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到578mg题述化合物： MS(EI)463(M+H+)。
b.)4-((S)-2-氨基-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苯基酰胺
根据实施例2i的步骤，除了用化合物实施例15a制备题述化合物： MS(EI)363(M+H+)。
c.)3-羟基-4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-戊酰基氨基)-氮杂环庚烷-1-羧酸苯基酰胺
根据实施例13c的步骤，除了用实施例15b化合物制备题述化合物： MS(EI)636(M+H+)。
d.)4-((S)-4-甲基-2-{[5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]氨基} 戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苯基酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例15c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，4H)， 3.0(m，2H)，3.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(m，4H)，4.2(m，1H)，4.3(m，2H)，4.9(m， 2H)，5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，9H)：MS(EI)：634(M+H+，100％)。
分析非对映体混合物用分析HPLC进行(40∶60 CH3CN∶20mM KHPO4(pH7缓冲液)isocratic，1mL/分钟；inertsil ODS-3柱4.6×250mm；于 215nM处进行UV检测)出现双峰(Rt＝27.3分钟和30.1分钟)。经制备级HPLC 分离非对映体(40∶60至50∶50 CH3CN∶20mM KHPO4(pH7缓冲液)梯度， 12mL/分钟，60分钟；inertsil ODS-3柱250×20mm；
于215nM进行LTV)。洗脱液用NaHCO3∶乙酸乙酯萃取，然后冻干和 脱盐得到非对映体1(分析Rt＝27.3分钟)和非对映体2(分析Rt＝30.1分钟)。
实施例16
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代- 1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基1-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基-丁基)酰胺
a.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1- [2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例13c的步骤，除了用实施例9b化合物制备题述化合物： MS(EI)712(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1- [2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据1i实施例的步骤除了用实施例16c化合物制备题述化合物：1HNMR (CDCl3)：)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，4H)，2.8(m，2H)， 2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H)，3.9(m，3H)，4.3(m，2H)，4.7(m，2H)，5.4(m， 1H)，7.2-8.0(m，13H)，8.5(m，1H)；MS(EI)：710(M+H+，100％)MS(EI)。
分析非对映体混合物用分析HPLC进行(40∶60 CH3CN∶20mM KHPO4(pH7缓冲液)isocratic，1mL/分钟；inertsil ODS-3柱4.6×250mm；于 215nM处进行UV检测)出现双峰(Rt＝33.9分钟和37.9分钟)。经制备级HPLC 分离非对映体(40∶60至45∶55 CH3CN∶20mM KHPO4(pH7缓冲液)梯度， 12mL/分钟，60分钟；inertsil ODS-3柱250×20mm；于215nM处进行UV 检测)。洗脱液用NaHCO3∶乙酸乙酯萃取，然后冻干和脱盐得到非对映体 1：MS(EI)710.3(M+H+)(分析Rt＝33.9分钟)和非对映体2：MS(EI)710.3(M+H+) (分析Rt＝37.9分钟)。
实施例17
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(苯甲酰基-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(苯甲酰基-3羟基- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例13c的步骤，除了用实施例11b的化合物制备题述化合物： MS(EI)621(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(苯甲酰基-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例17a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，4H)，2.9(m， 2H)，3.0(m，1H)，3.7(m，5H)，4.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.7(m，2H)，5.4(m，1H)， 7.2-8.4(m，11H)：MS(EI)：619(M+H+，100％)。
分析非对映体混合物用分析HPLC进行(40∶60至55∶45 CH3CN∶20mM KHPO4(pH7缓冲液)30分钟梯度，1mL/分钟；inertsil ODS-3柱4.6×250mm； 于215nM处进行UV检测)出现双峰(Rt＝分钟13.5和17.6分钟)。经制备级 HPLC分离非对映体(40∶60至45∶55 CH3CN∶mM KHPO4(pH7缓冲液)60分 钟梯度，15mL/分钟，60分钟；inertsil ODS-3柱250×20mm；于215nM处 进行UV检测)。洗脱液经NaHCO3∶乙酸乙酯萃取，然后冻干和脱盐得到非 对映体1(分析Rt＝13.5分钟)和非对映体2(分析Rt＝17.6分钟)。
实施例18
制备5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰3-羟基- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例14c的步骤，除了用5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2- 羧酸代替5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2羧酸制备题述化合物： MS(EI)641(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(苯甲酰基-3氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例18a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，9H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，2.7(m， 4H)，3.0(m，2H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.5(m，1H)，4.6(m，1H)， 5.0(m，1H)，7.2-8.4(m，11H)：MS(EI)：639(M+H+，100％)。
实施例19
制备5-(2-哌啶-1基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-I--Cl-苯磺酰-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)5-(2-哌啶-1基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例14c的步骤，除了用5-(2-哌啶-1基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧 酸代替5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2羧酸制备题述化合物： MS(EI)655(M+H+)。
b.)5-(2-哌啶-1基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-羟基-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例18a制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，11H)，2.2(m，2H)，2.5(m，5H)，2.7(m， 2H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.5(m，1H)，4.6(m，1H)，5.0(m，1H)， 7.2-8.4(m，11H)：MS(EI)：653(M+H+，100％)。
实施例20
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代- 1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲氧基甲基酰胺
向3-(2-吡啶基)苯基乙酸(1g)的二氯甲烷溶液中加入N，O-二甲基羟基氨 盐酸化物(0.92g)，三乙基氨(1.3mL)，HOBt(0.96g)和EDC(1.1g)。反应搅拌 直到完全。余下物经柱色谱(40％乙酸乙酯∶己烷)得到1.1g题述化合物： MS(EI)257(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛[caraldehyde]
向实施例20a的5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲氧基甲基酰 胺(0.2g)的THF溶液中加入LAH(2.0mL 1M在THF中的溶液)。反应搅拌 直到完全消耗起始物质。反应完成得到160mg题述化合物。
c.)((S)-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例2g的通常方法，除了用5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并呋喃-2- 甲醛代替苯甲醛制备题述化合物：MS(EI)525(M+H+)。
d.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基]-氮杂 环庚-4-基}-酰胺
根据实施例2i的步骤，除了用化合物实施例20c制备题述化合物。
e.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1{3羟基-1-[2- (3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例13c的步骤，除了用化合物实施例20d制备题述化合物。
f.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧-1-[2- (3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例20e制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，4H)，2.8(m， 6H)，3.1(m，1H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H)，4.2(m，3H)，4.6(m，1H)， 5.2(m，1H)，7.2-8.4(m，13H)，8.6(m，1H)；MS(EI)：696(M+H+，80％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)：696 (M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：696(M+H+，100％)。
实施例21
制备萘-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)萘-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例20f的步骤，除了用2-萘甲酸代替5-(2-吗啉-4-基-乙氧基) 苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)579(M+H+)。
b.)萘-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例21b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，6H)，2.2(m，2H)，2.9(m，4H)，3.0(m， 1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8-7.2(m，6H)，7.3(m，1H)， 7.5(m，2H)，7.9(m，6H)，8.2(M，1H)，8.7(m，1H)：MS(EI)：577(M+H+，100％)。
实施例22
制备1H-吲哚-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-3-吡啶-2-基-苯基)乙 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例20f的步骤，除了用1H-吲哚-2羧酸代替5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)568(M+H+)。
b.)((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例22b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.52.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.9(m，4H)，3.0(m， 1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8-7.2(m，6H)，7.0-7.9(m， 12H)，8.7(m，1H)，9.5(m，1H)：MS(EI)：566(M+H+，100％)。
实施例23
制备1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
根据实施例2j的步骤，除了用实施例14b化合物和用1H-吲哚-2-羧酸 代替萘甲酸制备题述化合物：MS(EI)527(M+H+)。
b.)1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例23b制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(dd， 1H)，3.9(m，1H)，4.5(dd，2H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2-7.6(m，10H)，9.5(b， 1H)；MS(EI)：525(M+H+，10％)。
实施例24
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例23a的步骤，除了用苯并呋喃-2羧酸代替IH-吲哚2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)528(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-苯磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例24b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.6(m，1H)，3.5(d， 1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.2(m，10H)。
实施例25
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-f2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例20e的步骤，除了用苯并呋喃-2羧酸代替5-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)苯并呋喃-2-羧基制备题述化合物：MS(EI)569(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例25b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，5H)，3.0(m， 1H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-7.7(m，14H)，8.7(m， 1H)；MS(EI)：567(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 656(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：656(M+H+，100％)。
实施例26
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代- 1-苯乙基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例20c-f步骤，除了用苯基乙醛代替实施例20c的5-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)苯并呋喃-2-甲醛制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)， 1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.4(m，1H)，2.6(m，4H)，2.7(m，6H)，3.0(m，1H)， 3.3(dd，1H)，3.5(q，1H)，3.7(m，4H)，4.2(m，2H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2- 7.2(m，11H)；MS(EI)：619(M+H+，80％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 619(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：619(M+H+，100％)。
实施例27
制备亚萘基-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-苯乙基-氮杂环庚4-基氨基 甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例2h-k的步骤，除了用苯基乙醛代替实施例2h的苯甲醛制 备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)， 2.4(m，1H)，2.7(m，4H)，3.0(m，1H)，3.7(d，1H)，3.5(q，1H)，4.7(m，1H)，5.1(m， 1H)，6.9-7.2(m，7H)，7.5(m，2H)，7.9(m，4H)8.4(m，1H)；MS(EI)：500 (M+H+，100％)。
实施例28
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例14a-b的步骤，除了用2-吡啶磺酰氯代替实施例14a的苯 磺酰氯制备题述化合物：MS(EI)385(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例28a(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基]-酰胺(0.15g)的二氯甲烷溶液中加入TEA(0.11mL)，HOBt(49mg)， EDC(69mg)和苯并呋喃-2-羧酸(58mg)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％ 甲醇∶乙酸乙酯)得到题述化合物：MS(EI)529(M+H+)。
c.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例28b的化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(dd， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(m，1H)， 8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：527(M+H+，40％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR：δ 1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.7(d，1H)；4.0(d，1H)，4.7(m， 2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(m，1H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)； MS(EI)：527(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；1HNMR：δ1.0(m，6H)， 1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.7(d，1H)；4.0(d，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m， 1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(m，1H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)： 527(M+H+，100％)。
实施例29
制备亚萘基-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)亚萘基-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用2-萘甲酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题 述化合物：MS(EI)539(M+H+)。
b.)亚萘基-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例29a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(dd， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5(m，3H)，7.9(m，6H)， 8.3(m，1H)，8.4(m，1H)；MS(EI)：537(M+H+，50％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)：537 (M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：537(M+H+，100％)。
实施例30
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代- 1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例13c的步骤，除了用化合物实施例28a制备题述化合物： MS(EI)658(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例29a制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.5(m， 4H)，3.7(m，6H)，4.1(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，4H)， 7.4(m，2H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：656(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)：656 (M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：656(M+H+，100％)。
实施例31
制备4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
a.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
向实施例1化合物(0.89g)的乙酸乙酯∶甲醇(30mL的2∶1混合物)溶液中 加入10％Pd/C并连上氢气瓶。反应搅拌直到完全(经TLC分析)，随后过滤 和浓缩得到题述化合物(0.57g)。
b.)4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]氨基}- 戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
根据实施例13c的步骤，除了用实施例31a化合物制备题述化合物。
c.)4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
根据实施例1i的步骤，除了用实施例31b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5(m，9H)，1.7(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，5H)， 2.7(m，2H)，3.5(m，1H)，3.8(m，4H)，4.1(m，3H)，4.2(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m， 1H)，7.2-7.3(m，5H)；MS(EI)：615(M+H+，100％)。
实施例32
制备4-((S)-4-甲基-2-{[(5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸[(S)- 3-甲基-1-(3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例31c化合物的THF(5mL)溶液中加入1M HCl的乙醚(5mL)。 反应搅拌过夜，随后浓缩得到题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)， 1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，4H)，3.2(dd，3H)，3.7(m，6H)，4.0(m，3H)， 4.5(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，6H)；MS(EI)：515(M+H+，100％)。
实施例33
制备4-甲基-戊酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基-乙酰基]-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
a.)3-羟基-4-(4-甲基-戊酰基氨基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
根据实施例1f的步骤，除了用4-甲基戊酸代替Cbz-亮氨酸制备题述化 合物：MS(EI)329(M+H+)。
b.)4-甲基戊酸(3-羟基-氮杂环庚-4-基)-酰胺
向实施例33a化合物(200mg)的甲醇(5mL)溶液中加入4M HCl的二噁 烷(5mL)。反应搅拌直到完全，随后浓缩得到题述化合物(132mg)： MS(EI)229(M+H+)。
c.)4-甲基-戊酸{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基-乙酰基]-氮杂环庚-4-基} 酰胺
根据实施例9a的步骤，除了用实施例33b化合物制备题述化合物： MS(EI)424(M+H+)。
d.)4-甲基-戊酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基-乙酰基]-氮杂环庚-4-基} 酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例33c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m， 1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.1(m，3H)，4.6(m，1H)，5.3(m，1H)，7.2-8.0(m，7H)， 8.7(m，1H)；MS(EI)：422(M+H+，100％)。
实施例34
制备((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基}-丁基)-亚萘基-2-甲基-氨基甲酸叔丁酯
a.)(S)-4-甲基-2-[萘-2-基甲基)-氨基]-戊酸甲基酯
向亮氨酸甲基酯盐酸化物(0.5g)的二氯甲烷溶液中加入三乙基氨 (0.9mL)，2-萘醛(0.43g)和三乙酰氧硼氢化钠(0.87g)。混合物搅拌直到完全。 余下经柱色谱(5％乙酸乙酯∶二氯甲烷)得到0.4g题述化合物： MS(EI)286(M+H+)。
b.)(S)-2-(叔丁氧基羰基-萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基]戊酸甲基酯
向实施例34a化合物(0.35g)的二氯甲烷溶液中加入三-叔丁基碳酸氢 酯(0.29g)。2小时后，室温下加入三乙基氨，反应加热回流。反应浓缩和残 余物经柱色谱纯化(50％己烷∶二氯甲烷)得到0.17g题述化合物： MS(EI)386(M+H+)。
c.)(S)-2-(叔-丁氧基羰基-萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基戊酸
向实施例34b化合物(0.17g)的THF∶甲醇(15mL的2∶1溶液)溶液中加 入LiOH(0.019g)。反应搅拌过夜，随后浓缩得到题述化合物。
d.)4-[(S)-叔丁氧基羰基-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-羟 基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2e化合物(0.11g)的二氯甲烷溶液中加入EDC(0.08g)， HOBt(0.06g)和实施例34c的酸。一旦反应完成，收集反应物和层析(5％甲 醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.18g)：MS(EI)618(M+H+)。
e.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-亚萘-2-基甲 基氨基甲酸叔丁酯
向实施例34d化合物(0.17g)的乙酸乙酯∶甲醇(20∶10mL)溶液中加入 10％Pd/C。连上氢气瓶和反应搅拌直到完全消耗起始物质。反应过滤和浓 缩得到题述化合物(0.10g)：MS(EI)484(M+H+)。
f.)((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基}-丁基)-亚萘基-2-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例9a的步骤，除了用实施例34e化合物制备题述化合物： MS(EI)679(M+H+)。
g.)((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基}-丁基)-亚萘基-2-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1i的步骤，除了用实施例34f化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，16H)，2.7(m，1H)，3.2(m，1H)，3.7(m， 3H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.2-7.3(m，16H)，8.6(m，1H)；MS(EI)： 677(M+H+，100％)。
实施例35
制备(S)-4-甲基-2-[(亚萘-2-基甲基)-氨基]-戊烯酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶- 2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基}-酰胺
向实施例34g化合物(20mg)的THF溶液中，加入1M HCl的乙醚。反 应搅拌直到完全消耗起始物质，随后浓缩得到题述化合物：1HNMR(CDCl3)： δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(m，5H)，4.0(m，1H)， 4.7(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2-8.0(m，16H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：577(M+H+， 100％)。
实施例36
制备4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯
a.)4-[2-(2-((S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向实施例28a化合物(0.15g)的二氯甲烷溶液中加入EDC(0.07g)， HOBt(0.05g)，三乙基氨(0.11mL)和4-[2-(2-羧基苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(10％甲醇∶乙酸乙酯) 得到题述化合物(0.10g)：MS(EI)757(M+H+)。
b.)4-[2-(2-1(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例36a制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，14H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m， 2H)，3.5(m，4H)，3.7(m，6H)，4.1(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)， 7.0-7.6(m，6H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：755(M+H+，100％)。
实施例37
制备5-(2-Piperizin-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代 -1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-丁基]-酰胺
实施例36b(0.02g)化合物溶于4M HCl的二噁烷。反应搅拌直到完全 随后，浓缩得到题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-1.7(m，7H)， 2.7(m，2H)，3.3(M，2H)，3.5(m，1H)，3.8(m，5H)，4.1(m，3H)，4.7(m，4H)，5.0(m， 1H)，7.0-7.3(m，2H)，7.4(m，6H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)：MS(EI)：655(M+H+， 100％)。
实施例38
制备5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例28a化合物(0.15g)的二氯甲烷溶液中加入EDC(0.07g)， HOBt(0.05g)，三乙基氨(0.11mL)和5-(2-环己基-乙氧基)苯并呋喃羧酸 (0.01g)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)。余下经柱色谱(100％乙酸乙酯) 得到题述化合物(0.15g)：MS(EI)655(M+H+)。
b.)5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例38a制备题述化合物： MS(EI)653(M+H+)。
实施例39
制备5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2- (3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3- 吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
向实施例20d(0.15g)化合物的二氯甲烷溶液中，加入EDC(0.06g)， HOBt(0.04g)，三乙基氨(0.14mL)和5-(2-环己基-乙氧基)苯并呋喃羧酸 (0.09g)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)。余下经柱色谱(100％乙酸乙酯) 得到题述化合物(0.10g)：MS(EI)695(M+H+)。
b.)5-(2-环己基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3- 吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例39a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，18H)，2.2(m，2H)，2.7(m，3H)，3.2(m， 1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，4H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2-7.3(m，13H)，8.7(m， 1H)：MS(EI)：693(M+H+，100％)。
实施例40
制备4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基[氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
a.)4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基[氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
向实施例20d化合物(0.15g)的二氯甲烷溶液中，加入EDC(0.06g)， HOBt(0.04g)，三乙基氨(0.14mL)和4-[2-(2-羧基苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)。余下经柱色谱 (10％甲醇∶乙酸乙酯)得到题述化合物(0.09g)：MS(EI)797(M+H+)。
b.)4-[2-(2-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙基[氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-苯并呋喃-5-基氧)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁 酯
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例40a制备题述化合物： MS(EI)795.9(M+H+)。
实施例41
制备5-(2-piperizin-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代 -1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例37的步骤，除了用化合物实施例40b制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，3.4-3.6(m，19H)， 4.5(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H)，7.7(m， 2H)，7.8(m，1H)，8.1(m，2H)，8.4(m，1H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：695(M+H+， 70％)。
实施例42
制备(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰 基)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
a.)4-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-羟基-氮杂 环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2e(0.35g)化合物的二氯甲烷溶液中加入N-甲基-N-Boc-亮氨 酸(0.36g)，HOBt(0.2g)和EDC(0.28g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％ 甲醇∶二氯甲烷)得到0.6g题述化合物：MS(EI)492(M+H+)。
b.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯
向实施例42a化合物(0.6g)的甲醇∶乙酸乙酯(10∶20mL)溶液中加入 10％Pd/C和接上氢气瓶。反应搅拌过夜，随后过滤和浓缩得到0.50g题述： MS(EI)358(M+H+)。
c.){(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁 基}甲基-氨基甲酸叔丁酯
向实施例42b化合物(0.2g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.16mL) 和2-吡啶磺酰氯(0.15g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶乙酸 乙酯)得到题述化合物(0.23g)：MS(EI)499(M+H+)。
d.)(S)-4-甲基-2-甲基氨基-戊酸[3-羟基-1-(2-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4- 基]-酰胺
向实施例42c化合物(0.23g)的甲醇(3.0mL)溶液中加入4MHCl的二噁 烷(3.0mL)。反应搅拌直到完全。浓缩得到题述化合物：MS(EI)399(M+H+)。
e.)(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰基)- 氮杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例42d(0.05g)化合物的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨 (0.07mL)，2-萘醛(0.05g)和三乙酰氧硼氢化钠(0.11g)。反应搅拌直到完全。 余下经柱色谱(5％甲醇乙酸乙酯)得到题述化合物(0.03g)： MS(EI)539(M+H+)。
f.)(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰基)- 氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例42e化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，5H)，2.6(m，1H)，3.3(m， 1H)，3.7(m，2H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-8.0(m，10H)，8.7(m， 1H)；MS(EI)：537(M+H+，100％)。
实施例43
制备(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸{3氧代-1-[2-(3-吡啶-2- 基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基}-酰胺
a.)((S)-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基}-3-甲基-丁基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向实施例42b化合物(0.25g)的溶液中，加入3-(2-吡啶基)苯基乙酸 (0.16g)，HOBt(0.12g)和EDC(0.15g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％ 甲醇∶乙酸乙酯)得到题述化合物(0.24g)：MS(EI)553(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-甲基氨基-戊酸{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基]- 氮杂环庚-4-基}-酰胺
根据实施例42d的步骤，除了用实施例43a化合物制备题述化合物： MS(EI)453(M+H+)。
c.)(S)-4-甲基-2-(甲基-萘-2-基甲基-氨基)戊酸{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基- 苯基)-乙酰基]-氮杂环庚-4-基}-酰胺
根据实施例42e-f的步骤，除了用实施例43b化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，5H)，3.0(m，1H)，3.5(m， 1H)，3.7(m，4H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.2-8.0(m，15H)，8.7(m， 1H)；MS(EI)：591(M+H+，100％)。
实施例44
制备5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸甲基((S)-3-甲基-1-{3- 氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
a.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸甲基((S)-3-甲基-1-{3-羟基 -1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
向实施例43b化合物(0.1g)的二氯甲烷溶液中，加入5-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)苯并呋喃-2-羧酸(0.06g)，HOBt(0.026g)，TEA(0.07mL)和EDC(0.04g)。 反应搅拌直到完全。余下色谱(20％甲醇∶乙酸乙酯)得到题述化合物 (0.07g)：MS(EI)726(M+H+)。
b.)5-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸甲基((S)-3-甲基1-{3-氧代 -1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)乙酰基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用化合物实施例44a制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，SH)，2.2(m，5H)，2.7(m，4H)，2.8(m， 2H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H)，3.9(m，3H)，4.3(m，2H)，4.7(m，2H)， 5.4(m，1H)，7.2-8.0(m，12H)，8.5(m，1H)；MS(EI)：724(M+H+，100％)。
实施例45
制备苯并呋喃-2-羧酸甲基{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸甲基{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
向实施例42d化合物(0.1g)的二氯甲烷溶液中，加入苯并呋喃-2-羧酸 (0.04g)，TEA(过量)，HOBt(0.03g)，和EDC(0.04g)。反应搅拌直到完全。 余下经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.04g)： MS(EI)542.9(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸甲基{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例45a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，8H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m， 1H)，3.7(m，2H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-8.0(m，8H)，8.7(m，1H)； MS(EI)：541(M+H+，10％)。
实施例46
制备2，2，2-三氟-N-((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-N-亚萘-2-基甲基-乙酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-[亚萘-2-基甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-戊酸甲基酯
向实施例34a化合物(0.5g)的二氯甲烷溶液中，加入碳酸钾(催化量)， 和三氟乙酸(0.44g)。反应室温下搅拌1小时，随后浓缩和层析(20％乙酸乙 酯∶己烷)得到题述化合物。
b.)(S)-4-甲基-2-[亚萘-2-基甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-戊酸锂盐
向实施例46a化合物(0.49g)的THF∶水(3mL 2∶1溶液)溶液中，加入氢氧 化锂一水合物(0.06g)。反应搅拌过夜，随后浓缩得到题述化合物(0.46g)： MS(EI)366(M+H+)。
c.)3-羟基-4-{(S)-4-甲基-2-[亚萘-2-基甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)氨基]-戊 酰基氨基}-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2e化合物(0.29g)的二氯甲烷溶液中，加入EDC(0.24g)， HOBt(0.16g)和实施例46b化合物(0.46g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色 谱(5％甲醇∶乙酸乙酯)得到题述化合物(0.25g)：MS(EI)614(M+H+)。
d.)2，2，2-三氟-N-[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-N 萘-2-基甲基-乙酰胺
根据实施例42b的步骤，除了用实施例46c化合物制备题述化合物： MS(EI)480(M+H+)。
e.)2，2，2-三氟-N-((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基] 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-N-亚萘-2-基甲基-乙酰胺
根据实施例43a的步骤，除了用实施例46d化合物制备题述的化合物： MS(EI)675(M+H+)。
f.)2，2，2-三氟-N-((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基-苯基)-乙酰基] 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-N-亚萘-2-基甲基-乙酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例46e化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.2(m， 1H)，3.7(m，3H)，4.1(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.2-8.0(m， 14H)，8.7(m，1H)：MS(EI)：673(M+H+，100％)。
实施例47
制备4-[(S)-(甲烷磺酰基-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-氧 代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
a.)(S)-2-(甲烷磺酰-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酸甲基酯
向实施例34a化合物(0.5g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.36mL) 和甲磺酰氯(0.16mL)。反应室温下搅拌直到完全。余下色谱(20％乙酸乙酯∶ 己烷)得到题述化合物(0.24g)。
b.)(S)-2-(甲烷磺酰-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酸锂盐
根据实施例46b的步骤，除了用实施例47a化合物制备题述化合物： MS(EI)348(M+H+)。
c.)4-[(S)-(甲烷磺酰基-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基-戊酰基氨基]-3-羟基- 氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
根据实施例46c的步骤，除了用实施例47b化合物制备题述化合物： MS(EI)596(M+H+)。
d.)4-[(S)-(甲烷磺酰基-亚萘-2-基甲基-氨基)-4-甲基戊酰基氨基]-3-氧代- 氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
根据实施例1i的步骤，除了用实施例47c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，5H)，3.0(m，1H)，3.5(m， 1H)，4.1(m，1H)，4.5(m，3H)，4.7(m，1H)，5.2(m，3H)，7.2-8.0(m，13H)；MS(EI)： 596(M+3H+，100％)。
实施例48
制备喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例48a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.0-7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)， 7.7(m，1H)，7.8(m，3H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.7(m，2H)；MS(EI)：538(M+H+， 100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 538(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例49
制备喹啉-8-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-8-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹啉-8-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)喹啉-8-羧酸{(S)-3-甲基[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例49a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.5(m，4H)，7.6(m，1H)，7.7(m，3H)， 8.2(m，1H)，8.6(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(m，1H)；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例50
制备喹啉-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹啉-6-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)喹啉-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例50a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.0(m，2H)，7.5(m，2H)，7.9(m，2H)， 8.0(m，3H)，8.2(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(m，1H)；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)：538 (M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例51
制备喹啉-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹啉-4-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)喹啉-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例51a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.57.2(m，2H)，7.4(m，2H)，7.5(m，1H)， 7.7(m，1H)，7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(m，1H)；MS(EI)： 538(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 538(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例52
制备喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹啉-3-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例52a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(m2H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7- 7.9(m，4H)，8.1(m，1H)，8.5(m，1H)，8.6(m，1H)，9.3(m，1H)；MS(EI)：538(M+H+， 100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 538(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例53
制备异喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)异喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用异喹啉-3羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)异喹啉-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例53a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.0(m，1H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)， 7.9(m，4H)，8.7(m，3H)，9.2(m，1H)；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
实施例54
制备异喹啉-1-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)异喹啉-1-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用异喹啉-1-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)540(M+H+)。
b.)异喹啉-1-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例54a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)，7.7-8.0(m，6H)， 8.7(m，3H)，9.5(m，1H)；MS(EI)：538(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 537(M+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：537(M+，100％)。
实施例55
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-r3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基1-丁基}酰胺
a.)喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用喹喔啉-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)541(M+H+)。
b.)喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例55a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7..07.2(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，3H)， 8.2(m，2H)，8.3(m，1H)，8.7(m，1H)，9.5(m，1H)；MS(EI)：539(M+H+，30％)。
实施例56
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用苯并[b]噻吩-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸制备题述化合物：MS(EI)545(M+H+)。
b.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例56a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，SH)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.87.2(m，1H)，7.5(m，3H)，8.0(m，6H)， 8.7(m，1H)；MS(EI)：543(M+H+，60％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，1H)， 4.7(m，2H)，5.1(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：543(M+H+，100％)， 和较慢洗脱的非对映体；1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)， 4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.1(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)，8.7(m，1H)；MS(EI)： 543(M+HT，100％)。
实施例57
制备1，8-二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)1，8-二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用1，8-二氮杂萘-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物：MS(EI)541(M+H+)。
b.)1，8-二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例57a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.6(m，2H)，7.9(m，2H)， 8.3(m，1H)，8.4(m，2H)，8.5(m，2H)，9.2(m，1H)；MS(EI)：539(M+H+，100％)。
实施例58
制备1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用1H-吲哚-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)528(M+H+)。
b.)1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例58a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，3H)， 7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)，9.4(b，1H)；MS(EI)： 526(M+H+，80％)。
实施例59
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)559(M+H+)。
b.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2 磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例59a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 4H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.0(m，4H)，7.6(m，3H)，8.0(m，2H)， 8.7(m，1H)；MS(EI)：557(M+H+，70％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.7(m，4H)，4.0(d， 1H)，4.7(m，2H)，5.0(d，1H)，7.0(m，4H)，7.6(m，3H)，8.0(m，2H)，8.7(d，1H)； MS(EI)：557(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：557(M+H+， 100％)。
实施例60
制备5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-溴-2-糠酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)558(M+H+)。
b.)5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例60a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.5(m，1H)，6.7(m，1H)，7.1(m，2H)， 7.5(m，1H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：555(M+H+，60％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 555(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：555(M+H+，100％)。
实施例61
制备呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用2-糠酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述 化合物：MS(EI)479(M+H+)。
b.)呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例61a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.5(m，1H)，7.2(m，3H)，7.5(m，2H)， 8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：477(M+H+，50％)。
实施例62
制备5-硝基-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基)酰胺
a.)5-硝基-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-硝基-2-糠酸代替苯并呋喃-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)524(M+H+)。
b.)5-硝基-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例62a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)， 7.9(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：522(M+H，80％)。
实施例63
制备5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-(4-硝基苯基)-2-糠酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物：MS(EI)600(M+H+)。
b.)5-(4-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例63a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，2H)， 7.9-8.0(m，4H)，8.5(m，1H)，8.6(m，1H)；MS(EI)：598(M+H+，80％)。
实施例64
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-[3(三氟甲基)苯基]-2-糠酸代替苯并 呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)623(M+H+)。
b.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例64a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.5(m，3H)，8.0(m， 4H)8.7(m，1H)；MS(EI)：621(M+H+，80％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 621(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：621(M+H+，100％)。
实施例65
制备四氢-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)四氢-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用四氢呋喃-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)483(M+H+)。
b.)四氢-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例65a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，12H)，2.7(m，1H)，3.8(m，3H)，4.0(m， 1H)，4.5(m，2H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，1H)，7.5(m，1H)，7.9(m，2H)， 8.7(m，1H)，MS(EI)：481(M+H+，80％)。
实施例66
制备(S)-4-甲基-2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-戊酸[3-羟基-(吡啶-2磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用苯氧基乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)519(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例66a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.7(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.5(m，3H)，4.7(m，1H)，5.1(m，1H)，7.0(m，3H)，7.3(m，2H)， 7.5(m，1H)，7.9(m，2H)，8.6(m，1H)；MS(EI)：517(M+H+，60％)。
实施例67
制备(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-羟基(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用4-氟苯氧基乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)537(M+H+)。
b.)(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例67a化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.6(d， 1H)，4.0(m，1H)，4.5(，3H)，4.8(m，1H)，5.1(m，1H)，7.0(m，4H)，7.5(m，1H)， 7.9(m，2H)，8.6(m，1H)；MS(EI)：535(M+H+，50％)。
实施例68
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁 基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g化合物(0.25g)的二氯甲烷溶液中，加入吡啶甲酸(0.09g)， EDC(0.14g)和HOBt(0.10g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶乙 酸乙酯)得到题述化合物(0.35g)。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例68a(化合物0.34g)的甲醇(6mL)溶液中，加入4M HCl的二噁 烷(6mL)。反应搅拌直到完全，随后浓缩得到题述化合物(0.34g)： MS(EI)349(M+H+)。
c.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-丁基]-酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用实施例68b化合物制备题述化合物： MS(EI)493(M+H+)。
d.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-羰基)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-丁基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例68c化合物制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，3.7(m， 1H)，4.7(m，4H)，5.0(m，1H)，7.0-7.5(m，8H)，8.2(m，1H)；MS(EI)：491(M+， 100％)。
实施例69
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-羰基)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例68a-d的步骤，除了用吡啶甲酸N-氧化物代替实施例68C 的吡啶甲酸制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)， 2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(d，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，3H)，5.5(m，1H)，7.0(m， 2H)，7.2-7.5(m，7H)，8.1(m，2H)；MS(EI)：507(M+，20％)。
实施例70
制备4-((S)-2-叔丁基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-氧代-氮杂环庚烷- 1-羧酸苄基酯
根据实施例92j的步骤，除了用4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊 酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯代替苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3- 羟基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}- 酰胺，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)： 476.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-6.95(m，7H)，5.25-4.60(m，4H)，4.40- 4.06(m，2H)，3.70-3.58(t，1H)，2.70-2.50(m，1H)，2.25-1.30(m，16H)；和第二洗 脱非对映体：1.00-0.85(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)476.2。
实施例71
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-甲基-1H- 咪唑-4-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-H-咪唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基- 丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g氨的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入吡啶(92μL，1.14mmol)， 接着加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.112g，0.623mmol)。反应室温下搅拌16h。 溶液用饱和的NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤。产品经柱色谱纯化(硅胶∶甲 醇/二氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.172g，68％)：1HNMR(400MHz， CDCl3)δ7.6(d，1H)，7.5(d，1H)，6.6(d，1H)，3.8(s，3H)，1.5(s，9H)，1(d，6H)； MS(ESI)：488.2(M+H)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基]-酰胺
向实施例71a化合物(0.172g，0.353mmol)的最小量MeOH溶液中，加 入4M HCl的二噁烷(10mL)。搅拌室温下4小时。反应混合物浓缩和用甲 苯(2次)共沸得到题述化合物灰白色固体：MS(ESI)：388.2(M+H)+。
c.)5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例71b化合物(0.137g，0.353mmol)，5，6二甲氧基苯并呋喃-2- 羧酸(0.86g，0.388mmol)，三乙基氨(246mL，1.77mmol)和1-羟基苯并三唑 (0.01g，0.070mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)3- 乙基碳化二亚胺盐酸化物(0.074g，0.388mmol)。室温下搅拌16h，溶液用 EtOAc稀释，并顺序地用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2次)，和饱和的盐水 洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(silicagel；甲 醇/二氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.088g，42％)：MS(ESI)： 592.1(M+H)+。
d.)5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
将草酰氯(52μL，0.596mmol)氯化物冷却至-78℃。滴加入二甲亚砜 (106μL，1.49mmol)的二氯甲烷溶液。于-78℃搅拌15min，缓慢加入醇的二 氯甲烷搅拌1小时，加入Et3N(416μL，2.98mmol)。溶液冷却至室温，用水 中止反应和用二氯甲烷萃取。分离有机层和用盐水洗涤，用MgSO4干燥， 过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(硅胶∶甲醇/二氯甲烷)得到题述化合物的白 色固体(0.068g，78％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.8-7.6(m，14H)，4(d，12H)， 1(d，12H)；MS(ESI)：590.1(M+H)+。
实施例72
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰)- 3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例2f化合物(3.5g，7.33mmol)的EtOAc(0.5mL)搅拌溶液加入4M HCl的二噁烷(12.8mL)。混合物室温下搅拌1h。反应混合物浓缩和用甲苯 (2×20mL)共沸得到题述化合物浅黄色油(3.13g，100％)： MS(ESI)378.4(M+H)+。
b.)4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮杂 环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例72a化合物(3.13g，7.57mmol)，苯并呋喃-2-羧酸(1.35g， 8.32mmol)，三乙基氨(1.17ml，8.25mmol)和1-羟基苯并三唑(0.2g，1.48mmol) 的DMF(30mL)搅拌溶液，加入1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐 酸化物(1.6g，8.33mmol)。室温下搅拌16h，溶液用EtOAc稀释和用饱和的 碳酸氢钠水溶液，水(2次)，和盐水顺序地洗涤。有机层用Na2SO4干燥， 过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(硅胶；乙基乙酯/二氯甲烷)得到题述化合 物(3.7g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.8-7.7(m，12H)，5.35(s，2H)，1.0(d， 6H)：MS(ESI)：522(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁 基]-酰胺
向实施例72b化合物(2.6g，4.9mmol)的EtOAc(150mL)溶液加入10％ 炭载钯(1.3g)，并室温下在氢气氛下搅拌64h。混合物然后经硅藻土过滤， 滤液浓缩得到题述化合物白色固体(1.92g，100％)：1HNMR(400MHz，CDCl3) δ6.8-7.7(m，7H)，1.02(d，6H)；MS(ESI)388(M+H)。
d.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(5-甲基-IH-[1，2，4]三唑-3磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例72c化合物(0.100g，0.25mmol)和三乙基氨(35L，0.25mmol) 的二氯甲烷(2mL)搅拌溶液，加入5-甲基-1H-1，2，4-三唑磺酰氯(0.043g， 0.25mmol)。反应搅拌10分钟和用饱和的NaHCO3水溶液，水和饱和的盐 水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。化合物经柱色谱纯化(硅胶； 乙基乙酯/己烷)得到题述化合物浅黄色油(0.111，84％)： MS(ESI)532.73(M+H)+。
e.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例72d化合物(0.108g，0.206mmol)的二甲亚砜(2mL)搅拌溶液 中，加入三乙基氨(172μL，1.23mmol)，接着加入三氧化硫吡啶(0.116g， 0.718mmol)。室温下搅拌16h。反应混合物用EtOAc稀释和用水(二次)洗 涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇 /二氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.08g，81％)：1HNMR(400MHz，CDCl3) δ7.1-7.7(m，7H)，2.65(s，3H)，1.0(d，6H)；MS(ESI)：552.71(M+Na)+。
实施例73
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-3-磺酰-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-3磺酰)-3-羟基-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例72c化合物(0.100g，0.25mmol)和三乙基氨(3511L，0.25mmol) 搅拌溶液中，加入1-甲基咪唑磺酰氯(0.046g，0.255mmol)。反应搅拌10分 钟和用饱和的NaHCO3水溶液，水和饱和的盐水洗涤。有机层用Na2SO4干 燥，过滤和浓缩。化合物经柱色谱纯化(硅胶；乙基乙酯/己烷)得到题述化 合物浅黄色油(0.113g，82％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.9-7.7(m，9H)， 3.9(2s，3H)，1.0(d，6H)；MS(ESI)：531.8(M+H)+。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-3-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例73a化合物(0.085g，0.159mmol)的二甲亚砜搅拌溶液中，加 入三乙基氨(133p.L，0.95mmol)，接着加入三氧化硫吡啶(0.08g，0.5mmol)， 室温下搅拌16h。反应混合物用EtOAc稀释和用水(二次)洗涤。有机层干 燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。粗产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇/二氯甲烷)得到 题述化合物白色固体(0.072g，83％).MS(ESI)：529.76(M+H)+。
实施例74
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1H-咪唑-2-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1H-咪唑-2-磺酰)-3氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例72c的化合物(0.100g，0.25mmol)和三乙基氨(35L，0.25mmol) 搅拌溶液中，加入2-咪唑磺酰氯(0.046g，0.255mmol)。反应搅拌10分钟， 用饱和的NaHCO3水溶液，水和饱和的盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥， 过滤和浓缩。化合物经柱色谱纯化(硅胶；乙基乙酯/己烷)得到题述化合物 浅黄色油(0.113g，82％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.1-7.7(m，9H)，4.8(s， 1H)，d，6H)；MS(ESI)：517.76(M+H)+。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1H-咪唑-2-磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例74a化合物(0.107g，0.206mmol)的二甲亚砜(2mL)搅拌溶液 中，加入三乙基氨(172AL，1.23mmol)，接着加入三氧化硫吡啶(0.115g， 0.718mmol)。室温下搅拌16h。反应混合物用EtOAc稀释和用水(二次)洗涤。 有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇/二 氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.09g，85％)；MS(ESI)：515.84(M+H)+。
实施例75
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁 基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g化合物(2.50g，7.29mmol)的DCE(100mL)溶液中加入P- NMM(4.0g)和噻唑-2-磺酰基氯(1.6g，8.75mmol)。摇动后室温下过夜，溶液 过滤。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(2.50g，5.10mmol，70％)；MS： 490.91(M+H)+。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例75b化合物(0.15g，0.45mmol)的CH2Gl2(20mL)溶液中加入苯 并呋喃-2-羧酸(0.109g，0.172mmol)，1-羟基苯并三唑(0.106g，0.762mmol)， 和P-EDC(0.85g，1mmol/g)的CH2Cl2(10mL)溶液。摇动后室温下过夜，溶液 用tisamine(0.589g，3.75mmol.g)处理。另摇动2小时，溶液过滤和浓缩得 到题述化合物白色固体(166.7mg，70％)；MS(ESI)：535.3(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸{S}-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例75c化合物(166.7mg，0.313mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶 液加入Dess-Martin试剂(265.5mg，0.626mmol)。室温下搅拌2小时，溶液 中同时加入硫代硫酸钠(2mL10％的水)和饱和的碳酸氢钠(2mL)溶液。用二 氯甲烷(2x)萃取。合并有机相，用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和 浓缩。残余物经HPLC纯化(50∶50乙醇∶己烷，20mL/min，25min，Whelk-1(R， R)21×250mm柱，280nm和305nm下UV测定)得到第一洗脱物白色固体 (84.8mg，50.8％)。MS(ESI)：533.2(M+H)+和第二洗脱物白色固体(50.1mg， 30.0％)MS：533.2(M+H+)。
实施例76
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基}-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g氨的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(92RL，1.14mmol)接 着加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.112g，0.623mmol)。室温下反应搅拌16h。 溶液然后用饱和的NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤。产品经柱色谱纯化(硅 胶∶甲醇/二氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.172g，68％)：1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.6(d，1H)，7.5(d，1H)，6.6(d，1H)，3.8(s，3H)，1.5(s，9H)， 1(d，6H)；MS(ESI)：488.2(M+H)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基]-酰胺
向实施例76a化合物(0.172g，0.353mmol)的少量MeOH溶液中加入4M HCl的二噁烷(1OmL)。室温下搅拌4小时。反应混合物浓缩和用甲苯 (toulene)(2次)共沸得到题述化合物灰白色固体。MS(ESI)：388.2(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-羟基-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例72c化合物(0.2g，0.471mmol)，苯并呋喃-2-羧酸(0.084g， 0.388mmol)，三乙基氨(72gel，0.517mmol)和1-羟基苯并三唑(0.012g， 0.088mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液，加入1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化 二亚胺盐酸化物(0.099g，0.515mmol)。室温下搅拌16h，溶液用EtOAc稀 释和顺序地用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2x′s)，和饱和的盐水洗涤。
有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇/ 二氯甲烷)得到题述化合物白色固体(0.226g，90％)：1HNMR(400MHz，CDCl3) δ6.9-8.1(m，18H)，3.75(2s，6H)，1(d，12H)；MS(ESI)：531.80(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例76a化合物(0.226g，0.426mmol)的二甲亚砜(2mL)搅拌溶液 中，加入三乙基氨(355L，2.55mmol)接着三氧化硫吡啶(0.238g，1.48mmol) 和室温下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释和用水(X2)洗涤。有机层 用Na2SO4干燥，过滤和浓缩粗产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇/二氯甲烷)得 到题述化合物白色固体(0.168g，76％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.1-7.79m， 18H)，3.7(2s，6H)，0.9(d，12H)；MS(ESI)：529.80(M+H)+。
实施例77
制备5-(4-氧-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3甲基-1-[3-氧 代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例30b化合物(0.01g)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入m- CPBA(0.008g)。反应搅拌过夜。余下经柱色谱(30％甲醇∶二氯甲烷)得到题述 化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，4H)， 2.7(m，1H)，2.8(m2H)，3.7(m，4H)，3.8(q，1H)，4.0(m，3H)，4.7(m，1H)，4.8(m， 1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，3H)，7.4(m，2H)，7.5(m，1H)，7.9(m，2H)，8.6(m，1H)； MS(EI)：671(M+，100％)。
实施例78
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯 向实施例2f的4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂 环庚-1-羧酸苄基酯(4.0g)的甲醇(20mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷 (20mL)。反应室温下搅拌2小时，随后浓缩得到题述化合物(3.8g)： MS(EI)378(M+H+)。
b.)4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮杂 环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例78a的4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷- 1-羧酸苄基酯(3.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入EDC(1.48g)， HOBt(1.05g)，TEA(1.29mL)和苯并呋喃-2-羧酸。反应搅拌直到完全。余下 经柱色谱(2％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(3.78g)：MS(EI)521(M+H+)。
c.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁 基]-酰胺
向实施例78b4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3- 羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(1.6g)的甲醇∶乙酸乙酯(50mL∶100mL)溶液 中，加入10％Pd/C。反应在氢气瓶下搅拌2小时，随后过滤和浓缩得到题 述化合物(1.16g)：MS(EI)387(M+H+)。
d.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例78c的苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺(0.3g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.17mL)接 着3-吡啶磺酰氯(0.25g)。反应室温下搅拌直到完全(经TLC分析测定)。余 下经柱色谱(5％甲醇∶乙酸乙酯)得到0.32g题述化合物：MS(EI)528(M+H+)。
e.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例78d的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲 基-1-[3-羟基-1-(吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m， 1H)，3.5(d，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，2H)， 7.2-7.5(m，6H)，8.1(m，1H)，8.9-9.0(m，2H)；MS(EI)：526(M+，100％)。
实施例79
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-3-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-3-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例78d苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-3-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺(0.05g)的二氯甲烷溶液中，加入m- CPBA(0.05g)。反应搅拌过夜。余下经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得到题述 化合物(0.03g)：MS(EI)544(M+H+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-3磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例79a苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基- 1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-3-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备 题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m， 1H)，3.5(d，1H)，4.0(m，1H)，4.5(m，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2-7.5(m，7H)， 8.1-8.2(m，2H)，MS(EI)：542(M+，50％)。
实施例80
制备喹啉-3-羧酸{(S)-1-(3，4-二氯-苯-磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75a-d步骤，除了用3，4二氯磺酰氯代替实施例75的噻唑- 2-磺酰基氯和用喹啉3-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：1HNMR (CDCl3，400MHz)δ9.34(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(m，1H)，7.81(m，3H)，7.60(m， 3H)，7.19m，2H)，5.09(m，1H)，4.88(m，1H)，4.50(m，1H)，3.92(m，1H)，3.51(m， 1H)，2.57(m，1H)，2.23(m，2H)，1.60(m，5H)，1.01(m，6H)。
实施例81
制备5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺 酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3- 羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例76b化合物(0.1g，0.235mmol)，5-羟基苯并呋喃-2-羧酸 (0.046g，0.256mmol)，三乙基氨(36(iL，0.258mmol)和1-羟基苯并三唑 (0.006g，0.044mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)3- 乙基碳化二亚胺盐酸化物(0.05g，0.26mmol)。室温下搅拌16h，溶液用EtOAc 稀释和顺序地用饱和的水溶液碳酸氢钠，水(2X)，和饱和的盐水洗涤。有 机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(硅胶；甲醇/二氯甲 烷)得到题述化合物白色固体(0.129g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.8-8(m，16H)，3.6(2s，6H)，0.85(d，12H)。MS(ESI)：547.88(M+H)+。
b.)5-羟基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
草酰氯(13μL，0.149mmol)氯化物降至-78℃。滴加二甲亚砜(28uL， 0.394mmol)的二氯甲烷溶液。于-78°搅拌15分钟，缓慢加入实施例81a醇 的二氯甲烷溶液和搅拌1小时，加入Et3N(7μL，0.05mmol)。溶液然后至室 温和用水中止反应和萃取进入二氯甲烷。有机层分离和用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤和浓缩。产品经柱色谱纯化(硅胶∶甲醇/二氯甲烷)得到题 述化合物的白色固体(0.021g，78％)：MS(ESI)545.9(M+H)+。
实施例82
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基)]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例78c苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-杂氮环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺(0.10g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.07mL)接 着2-吡啶磺酰基氯N-氧化物。反应室温下搅拌过夜。余下物经色谱(10％甲 醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.01g)：MS(EI)544(M+H+)。
b.){(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例82a苯并呋喃-2羧酸{(S)-3-甲基- 1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)]-3-甲基-丁基}-酰 胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)， 2.7(m，1H)，3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.0- 7.5(m，9H)，8.1-8.2(m，2H)，MS(EI)：542(M+，20％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d， 1H)，4.7(m，1H)，4.8(d，1H)，5.0(m，1H)，7.0-7.5(m，9H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)： 542(M+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：542(M+H+，100％)。
实施例83
制备2-(4-{(S)-2-{(苯并呋喃-2-羰基)-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代 -氮杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸
a.)2-(4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮 杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸甲基酯
根据实施例75a-c的步骤，除了用2-羧基甲基磺酰基氯代替2-噻唑磺 酰氯，制备题述化合物：MS(M+H+)＝585.56，M+Na+＝607.76，2 M+H+＝1170.48。
b.)2-(4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮 杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸
将2-(4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮 杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸甲基酯(化合物83a，180mg，0.309mmol)溶于 5∶1MeOH/水(6ml)加入LiOH(14mg，0.34mmol)。反应混合物搅拌和回流6 小时。反应混合物然后用水中止反应和6N HCl(调节至pH＝2)，用 EtOAc(3×10ml)萃取，干燥用MgSO4，过滤，浓缩，和层析(硅胶，1％乙酸 /4％MeOH/CH2Cl2)得到题述化合物白色固体(48mg，27％)：M+H+＝572.2
c.)2-(4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代-氮 杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸
根据实施例75d的步骤，除了用2-(4-{(S)-2[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 4-甲基-戊酰基氨基}-3-羟基-氮杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸代替苯并呋喃-2-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺，制备题述化合物：
MS(M+H+)：570.2(M+H+).1HNMR(400Hz，CDCl3-CD3OD)：δ8.05-7.95 (m，1H)，7.707.15(m，8H)，5.15-5.00(m，1H)，4.95-4.75(m，2H)，4.15-4.00(m，1H)， 3.65(d，1H)，2.852.70(m，1H)，2.25-2.05(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.60-1.45(m， 1H)，0.95(d，6H)。
实施例84
制备3-(4-{(S)-2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3-氧代- 氮杂环庚烷-1-磺酰)-苯甲酸
根据实施例83的步骤，除了用3-羧甲基苯磺酰基氯代替2-羧基甲基 苯磺酰氯，制备题述化合物：MS570.2(M+H+)；1HNMR(400Hz，CDCl3-CD30D)： δ8.46(d，1H)，8.31-8.25(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.55-7.46(m， 1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.95-4.78(m，1H)， 4.754.55(q，1H)，4.00(d，1H)，3.5(d，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)， 1.95-1.70(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，0.98(t，6H)。
实施例85
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基 丁基-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨 基甲酸叔丁酯(2.5g)的二氯甲烷(100mL)和饱和的碳酸氢钠溶液中加入新制 的2-吡啶磺酰基氯N-氧化物(在2-巯基吡啶-氧化物的9M HCl溶液中通入 氯气鼓泡约90分钟制得)。真空除去过量的氯得到2-吡啶磺酰氯-N-氧化物)。 反应室温下搅拌1小时。余下物经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合 物(2.0g)：MS(EI)500(M+H+)。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰 胺
向实施例85a的{(S)-I-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基-氨基甲酸叔丁酯(2.0g)的甲醇(20mL)溶液中，加入4M HCl的二噁烷(20mL)。反应室温下搅拌1.5小时，随后浓缩得到题述化合物 (1.8g)：MS(EI)400(M+H+)。
c.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例85b(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺(0.25g)的二氯甲烷(12mL)溶液中，加入三乙基氨(0.12mL)， EDC(0.11g)，HOBt(0.077g)和苯并[b]噻吩-2-羧酸。反应搅拌直到完全。余 下经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.26g)： MS(EI)560(M+H+)。
d.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例85c苯并[b]噻吩-2羧酸{(S)-3-甲 基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制 备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)， 2.7(m，1H)，3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.5(m， 4H)，7.8(m，3H)，8.1-8.2(m，2H).MS(EI)：558(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体； MS(EI)：558(M+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：558(M+，100％)。
实施例86
制备5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-溴-2-糠酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)574(M+H+)。
b.)5-溴-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂环 庚a4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例86a5-溴-呋喃-2羧酸{(S)-3-甲基- 1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备 题述化合物：1HNMR(CDCl3)δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，2H)， 7.4(m，2H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：570(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快的非对映体：MS(EI)：572 (M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；验MS(EI)：572(M+H+，100％)。
实施例87
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧酰胺
a.)5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替苯 并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)604(M+H+)。
b.)5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例87a的5，6二甲氧基苯并呋喃-2- 羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)， 2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(m，7H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m， 1H)，7.0-7.5(m，5H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：602(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)：602 (M+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：602(M+，100％)。
实施例88
制备1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基]}酰胺
a.)1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用吡啶甲酸N-氧化物代替苯并呋喃-2-羧 酸制备题述化合物：MS(EI)505(M+H+)。
b.)1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例88的1-氧-吡啶-2羧酸{(S)-3-甲 基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(q，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，7.5(m，3H)，7.9(m2H)，8.3- 8.4(m，2H)，8.6(m，1H)；MS(EI)：503(M+，100％)。
实施例89
制备(S)-4-甲基-2-(吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺
向实施例28a的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺(0.25g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.27mL)和2-吡啶 磺酰氯(0.15g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到 题述化合物(0.09g)：MS(EI)525(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例89a的(S)-4-甲基-2(吡啶-2-磺酰 氨基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(q， 1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，5.5(m，1H)，7.0(m1H)，7.5(m，2H)， 7.9(m3H)，8.6(m，2H).MS(EI)：523(M+，100％)。
实施例90
制备(S)-2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基1-酰胺
a.)(S)-2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
向实施例28a(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺(0.25g)的二氯甲烷溶液中，加入三乙基氨(0.17mL)和苄基异氰酸 酯(0.088g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到题述 化合物(0.12g)。
b.)(S)-2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例89a(S)-2-(3-苄基-脲基)-4-甲基- 戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)， 4.0(m，3H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(，5H)，7.5(m，1H)，7.9(m，2H)， 8.6(m，1H)；MS(EI)：515(M+，60％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 516(M+H+，100％)，和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：516(M+H+，100％)。
实施例91
制备(S)-2-(3-苯基-脲基)-4-甲基戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基]-酰胺
a.)(S)-2-(3-苯基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
根据实施例90a的步骤，除了用苯基异氰酸酯代替苄基异氰酸酯制备 题述化合物：MS(EI)503(M+H+)。
b.)(S)-2-(3-苯基-脲基)-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例91a的(S)-2-(3-苯基脲基)-4-甲 基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(q， 1H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.0-7.9(m，8H)，8.6(m，1H). MS(EI)：501(M+，60％)。
实施例92
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[6，6-二甲基-3-氧代-1(吡啶-磺酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.)烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-亚烯基)-胺
将2，2-二甲基-4-戊醛(2.8g，25mmol)溶于15mL苯。溶液中加入烯丙基 氨(2.85g，50mmol)。用少量分子筛吸去反应中产生的水。混合物室温下搅 拌过夜。旋转蒸发除去溶剂和过量烯丙基氨得到3.76g题述化合物透明液体 (产率100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，5.99-5.90(m，1H)， 5.80-5.70(m，1H)，5.15-4.99(m，4H)，4.01-3.99(m，2H)，2.17(d，2H)，1.06(s， 6H)。
b.)烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-氨
将实施例92a烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-亚烯基)-氨(3.76g，25mmol)稀释 在5mlMeOH。溶液中0℃加入NaBH4(0.95g，25mmol)。加入后，混合物室 温下搅拌5小时。旋转蒸发除去甲醇，残余物分配于EtOAc/20％NaOH。 有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到2.26g题述化合物：MS(M+H+)：154.0； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.93-5.76(m，2H)，5.29-4.99(m，4H)，3.22(d，2H)， 2.34(s，2H)，2.01(d，2H)，0.94(s，6H)。
c.)吡啶-2-磺酸烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺
将烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-氨(0.43g，2.8mmol)和NMM(0.57g， 5.6mmol)混合在30mL CH2Cl2中。溶液中缓慢加入2-吡啶磺酰基氯，同时 冰水浴中冷却。加入后，反应混合物室温下搅拌过夜。用10％NaHCO3和 盐水洗涤。经柱色谱纯化得到0.6g无色油，产率为73％。MS(M+H+)：295.2； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.71-8.70(d，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.48-7.46(m， 1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.55-5.45(m，1H)，5.13-5.00(m，4H)，4.05-4.04(d，2H)， 3.24(s，2H)，2.07-2.05(d，2H)，0.96(s，6H)
d.)3，3-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因
将吡啶-2-磺酸烯丙基-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-酰胺(0.6g，2mmol)稀释 在CH2Cl2(50ml)中。经Ar仔细脱气后，在Ar保护下加入Gmbbs催化剂 (0.17g，0.2mmol)。混合物然后回流2小时，经旋转蒸发除去溶剂。粗产品 经柱色谱纯化(5％-20％E/H)得到0.47g题述化合物，87％产率。MS(M+H+)： 267.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.70-8.69(d，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.49- 7.46(m，1H)，5.815.70(m，2H)，3.93-3.92(d，2H)，3.26(s，2H)，2.13-2.12(d，2H)， 1.00(s，6H)
e.)5，5-二甲基-3-(吡啶-2-磺酰)-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷
向实施例92d化合物(1.2g，4.5mmol)的50mL CH2Cl2溶液分批加入 NaHCO3(2.4g，13.5mmol)和MCPBA(1.2g，13.5mmol)。反应室温下搅拌4 小时，然后用15％NaOH，饱和的K2CO3，盐水洗涤和干燥(Na2SO4)得到1.0g 粗产品，产率为79％(良好，可用于下步反应，无需进一步纯化。)MS(M+H+)： 283.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.68-8.67(d，1H)，8.03-7.87(m，2H)，7.49- 7.40(m，1H)，4.44-3.89(q，1H)，3.62-3.59(d，1H)，3.50(m，1H)，3.00(m，1H)，2.78- 2.62(m，2H)，2.122.06(m，1H)，1.52-1.46(q，1H)，1.20(s，3H)，0.89(s，3H)。
f.)4-叠氮-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇
将实施例92e的5，5-二甲基-3-(吡啶-2-磺酰)-8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0] 辛烷(1.2g，4.3mmol)溶于7ml MeOH和1ml H2O的混合物。溶液中加入NaN3(0.83g，13mmol)和NH4Cl(0.7g，13mmol)。所得混合物回流过夜。除去MeOH， 残余物用EtOAc稀释和用10％NaHCO3和盐水洗涤。经柱色谱纯化得到0.4g 4-叠氮-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇(产率29％)；MS(M+H+)： 326.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.68-8.67(m，1H)，8.05-7.90(m，2H)，7.53- 7.50(m，1H)，3.75-3.60(m，3H)，3.49-3.30(m，3H)，1.73-1.66(m，1H)，1.561.52(d， 1H)，1.07(s，3H)，0.99(s，3H)。
g.)4-氨基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇
将实施例9f的24-叠氮-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇 (0.4g，1.23mmol)溶于THF(50ml)和H2O(0.2ml)。加入PPh3(0.48g，1.85mmol)。 反应混合物于45℃搅拌过夜。TLC表明无原料存在。蒸发THF，用甲苯(2x′s) 共沸。所得重油溶于MeOH，用醚中的HCl调节pH为酸性。加入更多的 醚和溶液变浊。收集0.22g白色沉淀题述化合物(45％率)；1H-NMR (400MHz，CD30D)：8.68(m，1H)，8.107.93(m，2H)，7.62(m，1H)，3.90(m，1H)， 3.68(m，1H)，3.40-2.90(m，4H)，1.82(m，1H)，1.53(d，1H)，1.05(s，6H)。
h.){(S)-1-[3-羟基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将实施例92g的4-氨基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇的 HCl盐(0.22g，0.6mmol)溶于5ml DMF。溶液中加入Boc-Leu OH(0.22g， 0.9mmol)和HBTU(0.34g，0.9mmol)和NMM(0.24g，2.4mmol)。混合物搅拌 室温下过夜。高真空除去DMF。残余物用EtOAc稀释和用H2O，10％NaHCO3和盐水洗涤。经柱色谱纯化得到0.22g题述化合物(72％产率)；
MS(M+H+)：512.9；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.68-8.67(d，1H)，7.97- 7.88(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，6.62-6.53(m，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.03- 3.18(m，7H)，1.80-1.42(m，15H)，1.04-0.92(m，12H)。
i.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-羟基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例92h的{(S)-1-[3-羟基-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.43mmol)中加入 HCl/二噁烷(4M，20ml，80mmol)。混合物搅拌室温下2小时，经旋转蒸发 除去溶剂和过量HCl。所得白色固体溶于5ml DMF。溶液中加入2-苯并呋 喃羧酸(84mg，0.52mmol)，HBTU(0.2g，0.52mmol)和NMM(0.2g，2mmol)。 混合物搅拌室温下过夜。然后除去DMF和残余物再溶于EtOAc(50ml)，用 10％NaHCO3(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤。溶剂得到粗产品0.26g。纯化经 柱色谱得到0.15g题述化合物，总产率为63％；MS(M+H+)：556.8；1H-NMR (400MHz，CDCl3)：8.66-8.63(m，1H)，7.94-7.11(m，10H)，4.72(m，1H)，4.01- 2.98(m，7H)，1.78-1.39(m，5H)，1.02-0.85(m，12H)。
j.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
室温下向实施例92i(100mg，0.18mmol)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-羟基- 6，6-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺的 2ml CH2Cl2溶液中，加入Dess-Martin试剂(76mg，0.18mmol)。溶液搅拌2 小时，加入20ml CH2Cl2和然后用NaHCO3和盐水洗涤。经柱色谱纯化(50％ 乙酸乙酯的己烷)得到70mg题述化合物产率为70％。MS(M+H+)：555.4；1H- NMR(400MHz，CDCl3)：8.68-8.67(d，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.69-7.28(m，6H)， 7.32-6.92(m，2H)，5.24(m，1H)，4.79-4.69(m，2H)，3.80-3.71(m，2H)，2.54-2.50(d， 1H)，1.92-1.76(m，4H)，1.45-1.40(m，4H)，1.01-0.91(m，9H)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体； MS(M+H+)：555.2，和较慢洗脱的非对映体；MS(M+H+)：555.2。
实施例93
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基1-丁基}酰胺
a.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(I-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃2-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)574(M+H+)。
b.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例93a的5-甲氧基苯并呋喃-2羧酸 {(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m， 2H)，2.7(m，1H)，3.8(m，4H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4- 8.6(m，8H)8.0-8.2(m，2H)；MS(EI)：572(MF，30％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d， 1H)，4.0(d，1H)，4,7(m，1H)，4.8(d，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.6(m，8H)8.0-8.2(m， 2H)；MS(EI)：573(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：573(M+H+， 100％)。
实施例94
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基酰胺
a.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用噻吩并[3，2b]噻吩-2-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)566(M+H+)。
b.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例94a的噻吩并[3，2-b]噻吩-2羧酸 {(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m， 2H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4- 7.5(m，6H)，7.7(d，1H)，8.0-8.2(m，2H).MS(EI)：564(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(t，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d， 1H)，4,5(m，1H)，4.7(d，1H)，5.0(m，1H)，7.4-7.5(m，6H)，7.7(d，1H)，8.0-8.2(m， 2H)；MS(EI)：565(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：565(M+H+， 100％)。
实施例95
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用喹喔啉-2羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)556(M+H+)。
b.)喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例95a喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1- [3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺制备题述 化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)， 3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.9(m， 1H)，8.0-8.4(m，4H，9.6(d，1H)；MS(EI)：554(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 555(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：555(M+H+，100％)。
实施例96
制备喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用喹啉-2-羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)555(M+H+)。
b.)喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例96a的喹啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1- [3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ 1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.6(m，10H)； MS(EI)：553(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 554(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：554(M+H+，100％)。
实施例97
制备噻吩-3-羧酸{S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基酰胺
a.)噻吩-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用噻吩-3羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)510(M+H+)。
b.)噻吩-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例97a的噻吩-3-羧酸{(S)-3-甲基-1- [3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}酰胺制备题述 化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)， 3.8(q，1H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，4H)，7.8(m， 1H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：508(M+，80％)。
实施例98
制备1H-吲哚-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)1H-吲哚-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用1H-吲哚-5-羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧 酸制备题述化合物：MS(EI)543(M+)。
b.)1H-吲哚-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例98a1H-吲哚-5-羧酸{(S)-3-甲基-1- [3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，7H)， 8.1-8.2(m，2H)，8.6(b，1H)；MS(EI)：541(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 542(M+H+，80％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：542(M+H+，80％)。
实施例99
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基)酰胺
a.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5羧酸代替 苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)548(M+)。
b.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶- 2磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例99a的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯- 5羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)， 2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4.5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m， 1H)，6.0(s，2H)，7.4-8.0(m，5H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：546(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体；MS(EI)： 547(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：547(M+H+，100％)。
实施例100
制备呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用糠酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述 化合物：MS(EI)494(M+)。
b.)呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例100a呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3- 羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题述 化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)， 3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)，8.1- 8.2(m，2H)；MS(EI)：492(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体MS(EI)： 493(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：493(M+H+，100％)。
实施例101
制备(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-1-1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用噻吩-2-乙酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物。
b.)(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例101a的(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-2-基 -乙酰基氨基)-戊酸[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(m，3H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)， 8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：522(M+，20％)。
实施例102
制备1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基]}酰胺
a.)1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用1H-吲哚-2-羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧 酸制备题述化合物：MS(EI)543(M+)。
b.)1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例102a的1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲 基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制 备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)， 2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m， 7H)，8.1-8.2(m，2H)，9.4(b，1H)；MS(EI)：541(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 542(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体；MS(EI)：542(M+H+，100％)。
实施例103
制备4-氟代-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4- 氨基甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺
a.)4-氟-I(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4-氨基 甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用4-氟苯甲酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)522(M+)。
b.)4-氟-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4-氨基 甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例103a的4-氟-{(S)-3-甲基-1-[3-羟 基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚-4-氨基甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.7(m， 1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，6H)， 8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：520(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱物非对映体：MS(EI)： 521(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：521(M+H+，100％)。
实施例104
制备5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(1- 氧-吡啶2-磺酰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-(1-氧- 吡啶2-磺酰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-羧 酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)673(M+)。
b.)5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(1-氧- 吡啶2-磺酰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例104a的5-(2-吗啉-4-基乙氧基)- 苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-(1-氧-吡啶2-磺酰基)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}-酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)， 1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.5(m，4H)，2.7(m，3H)，3.7(m，4H)；3.9(m，1H)， 4.5(m，3H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，6H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)： 671(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 672(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：672(M+H+，100％)。
实施例105
制备噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤除了用噻吩-2-羧酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制备 题述化合物：MS(EI)510(M+)。
b.)噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例105a噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3- 羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题述 化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，SH)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)， 3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)，8.1- 8.2(m，2H)；MS(EI)：508(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 509(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：509(M+H+，100％)。
实施例106
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2羧酸代替苯并[b]噻 吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)558(M+)。
b.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了代替实施例106a的3-甲基苯并呋喃-2羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)， 2.2(m，2H)，2.5(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4.5(t，1H)，4.7(m， 1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，6H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：556(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(t，1H)，3.8(d， 1H)；4.1(d，1H)，4，7(m，1H)，4.7(d，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，2H)，7.3(m，2H)， 7.4(m，4H)，8.1(d，1H)，8.2(d，1H)；MS(EI)：557(M+H+，100％)和较慢洗脱的非 对映体MS(EI)：557(M+H+，100％)。
实施例107
制备6-甲基-N-(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-烟酰胺
a.)6-甲基-N-{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}-烟酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用6-甲基烟酸代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制 备题述化合物：MS(EI)519(M+)。
b.)6-甲基-N-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}-烟酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例107a的6-甲基-N-{(S)-3-甲基-1-[3- 羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-烟酰胺制备题 述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，SH)，2.2(m，2H)，2.6(s，3H)， 2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m， 3H)，8.1-8.2(m，3H)，9.0(m，1H)；MS(EI)：517(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 518(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：518(M+H+，100％)。
实施例108
制备(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-乙酰基氨基)-戊酸-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰基)- 氮杂环庚-4-基]-丁基}酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-乙酰基氨基)-戊酸-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用噻吩-2-乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备 题述化合物：MS(ESI)508.8(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-乙酰基氨基)-戊酸-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例108a的(S)-4-甲基-2-(2-噻吩-乙 酰基氨基)-戊酸-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]丁基}酰胺制备题述 化合物：MS(ESI)506.8(M+H+)。
实施例109
制备1H-吲哚-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)1H-吲哚-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用1H-吲哚-6羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)527(M+H+)。
b.)1H-吲哚-6-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例109a的1H-吲哚-6-羧酸{(S)-3-甲 基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题 述化合物：MS(EI)525(M+H+)。
实施例110
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用胡椒基酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题 述化合物：MS(EI)532.7(M+H+)。
b.)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例110a的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯 -5羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：MS(EI)530.8(M+H+)。
实施例111
制备3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1- (1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1- 氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepine-7-羧酸 代替苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)576(M+)。
b.)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepine-7-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1- 氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例111a的3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]dioxepine-7-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m， 6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，4H)，2.5(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)， 4.2(m，4H)，4.5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)，8.1-8.2(m，2H)； MS(EI)：575(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 575(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：575(M+H+，100％)。
实施例112
制备5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-甲基噻吩-2羧酸代替苯并[b]噻吩-2- 羧酸制备题述化合物：MS(EI)524(M+)。
b.)5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例112a的5-甲基-噻吩-2羧酸{(S)- 3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰 胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m，2H)， 2.5(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m， 1H)，7.4-8.0(m，4H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：523(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 523(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：523(M+H+，100％)。
实施例113
制备4，5-二溴-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)4，5-二溴-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用4，5-二溴噻吩-2-羧酸代替苯并[b]噻吩- 2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)668(M+)。
b.)4，5-二溴-噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例113a的4，5-二溴噻吩-2-羧酸 {(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m， 2H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4.5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4- 8.0(m，3H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：665(M+H+，100％)。
实施例114
制备3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)524(M+H+)。
b.)3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了et实施例114a的3，5-二甲基-异噁唑4-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)， 2.2(m，2H)，2.4(m，3H)，2.6(m，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t， 1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：521(M+， 100％)。
实施例115
制备(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲 基-丁基}-氨基甲酸-叔丁酯
将[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸-叔- 丁酯(化合物2g，0.8g，2.33mmol)溶于1，2-二氯乙烷(DCE，20ml)。加入吗 啉甲基聚苯乙烯树脂球(1.26g，3.7mmol/g，Nova)。溶液振动5分钟。然后， 将p-甲氧基苯磺酰氯(0.48g，2.33mmol)溶于DCE(10ml)，将此溶液加入至 反应混合物。反应振动过夜，过滤，用DCE(2×10ml)，然后CH2Cl2(10ml)洗 涤。合并有机相。真空浓缩，无需纯化用于下步反应：M+H+＝514.2。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰)-氮杂环庚-4-基]- 酰胺-HCl盐
将{(S)-1-[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲 基-丁基}-氨基甲酸-叔丁酯(化合物207a，0.59g，1.15mmol)溶于 CH2Cl2(8ml)，然后加入4M HCl的二噁烷(8ml)溶液，反应室温搅拌4小时。 反应混合物真空浓缩，共沸二次(10ml)真空，用于下步反应无需纯化： M+H+＝413.8。
c.)(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰 胺-HCl盐(粗产品反应混合物115b)溶于MeOH(10ml)用碳酸酯-聚苯乙烯树 脂球(1.75g，2.63mmol/g，4.6mmol)处理和振动2小时，过滤，洗涤用 MeOH(10ml)和合并有机物真空浓缩。产品然后溶于DCE(2ml)加入吗啉甲 基聚苯乙烯树脂球(0.25g，3.77mmol/g，0.91mmol，Nova)和反应振动5分 钟。然后，加入苄基乙酰基氯(0.081g，0.44mmol)和反应混合物振动过夜。 然后，加入trisamine聚苯乙烯球(0.1g，3.66mmol/g，0.366mmol)，反应混 合物振动1.5h。反应混合物然后过滤，用DCE(2×10ml)和CH2Cl2(10ml)洗 涤，和合并有机物真空浓缩。粗产品用于下步反应无需进一步纯化： M+H+＝562.2。
d.)(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
将(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(4-甲氧基-苯磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺(化合物207c，0.24g，0.44mmol)溶于CH2CI，(5ml)， 然后加入Dess-Martin periodinane(0.3g，0.7mmol)，反应搅拌30分钟反应， 用CH2Cl2(20ml)稀释，然后用水溶液10％Na2S2O5(10ml)，然后10％ NaHCO3(10ml)水溶液，水(10ml)，盐水(10ml)提取。合并有机物，真空浓缩。 残余物经HPLC纯化(50∶50 乙醇∶己烷，20mL/min，25min，Whelk-1(R， R)21×250mm经柱，于280nm和305nmUV检测)得到第一洗脱物白色固体 (47mg，43％)：MS560.4(M+H+)。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.73(d，2H)，7.40- 7.30(m，5H)，7.05(d，2H)，3.99(s，2H)，3.88(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，0.95(t，6H) 和第二洗脱非对映体：MS560.2(M+H+)。
实施例116
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-羧酸代替 苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)638(M+)。
b.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例116a的5-(3-三氟甲基-苯基)-呋 喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m， 5H)，2.2(m，2H)，2.6(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.1(m，1H)，4,7(t，1H)， 4.8(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，9H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：637(M+H+， 100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 637(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：637(M+H+，100％)。
实施例117
制备5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)585(M+)。
b.)5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例117a的5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，5H)，2.2(m， 2H)，2.6(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(q，1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)， 5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，7H)，8.1-8.2(m，2H)；MS(EI)：584(M+H+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 584(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：584(M+H+，100％)。
实施例118
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例78c的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲氧基苯磺酰)-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺(0.175g)的二氯甲烷溶液中，加入 三乙基氨(0.1mL)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.12g)。反应搅拌直到完全。余 下经柱色谱(5％甲醇：二氯甲烷)得到题述化合物(0.21g)：MS(EI)587(M+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰)-3-氧代氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例118a的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1- [1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺制 备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，6H)，2.6(m，1H)， 3.5(d，1H)；3.7(t，6H)，4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m， 8H)；MS(EI)：586(M+H+，100％)。
实施例119
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-溴-苯磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-溴-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例118a的步骤，除了用4溴苯磺酰氯化物代替3，4-二甲氧基 苯磺酰氯制备题述化合物：MS(EI)606(M+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-溴-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例119a的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1- [1-(4-溴-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺制备 题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，6H)，2.6(m，1H)，3.5(d， 1H)；4.0(m，1H)，4,5(t，1H)，4.7(m，1H)，5.0(m，1H)，7.4-8.0(m，9H)；MS(EI)： 604(M+，100％)。
实施例120
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰)-3羟基-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例118a的步骤，除了用benzo furazan-4-磺酰氯代替3，4-二甲 氧基苯磺酰氯制备题述化合物：MS(EI)569(M+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰)-3氧代氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例120a苯并呋喃-2羧酸{(S)-1-[1-(苯 并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰 胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.1(m，6H)，2.6(m，1H)， 3.7(m，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)；MS(EI)： 568(M+H+，100％)。
实施例121
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，5-二甲基-噁唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，5-二甲基-噁唑-4-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例118a的步骤，除了用3，5-二甲基噁唑-4-磺酰基氯代替3，4- 二甲氧基苯磺酰氯制备题述化合物：MS(EI)546(M+)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，5-二甲基-噁唑-4-磺酰)-3-氧代氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例121a的苯并呋喃-2羧酸{(S)-1- [1-(3，5-二甲基-噁唑-4-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁 基}-酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.2(m，2H)，2.4(d，3H)，2.7(t，3H)，3.6(d，1H)，4.1(m，1H)，4.4(t，1H)，4.7(m，1H)， 5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，5H)；MS(EI)：544(M+，100％)。
实施例122
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃2-羧酸代替苯并呋喃- 2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)542(M+)。
b.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例122a的3-甲基苯并呋喃-2羧酸 {(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰 胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m，2H)， 2.6(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4- 8.0(m，7H)；8.7(m，1H)；MS(EI)：540(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(m，1H)，3.8(d， 1H)；4.1(d，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，7H)；8.7(m，1H)；MS(EI)： 541(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：541(M+H+，100％)。
实施例123
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用噻吩并[3，2b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋喃 -2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)550(M+)。
b.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例123a的噻吩并[3，2-b]噻吩2-羧酸 {(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰 胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m，2H)， 2.7(m，1H)，3.8(m，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)； 8.7(m，1H)；MS(EI)：548(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：1HNMR (CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m，2H)2.7(t，1H)，3.8(d，1H)；4.1(d， 1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)；8.7(d，1H)；MS(EI)：549(M+H+， 100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：549(M+H+，100％)。
实施例124
制备5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代- 1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2- 羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)620(M+)。
b.)5-叔丁基-3-甲基-噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例124a的5-叔丁基-3-甲基噻吩并 [3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.45(s， 9H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m，2H)2.4(d，3H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)；4.1(m，1H)， 4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4-8.0(m，4H)；8.7(m，1H)；MS(EI)：618(M+，100％)。
实施例125
制备5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)569(M+)。
b.)5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例125a的5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.2(m， 2H)，2.7(m，1H)，2.6(m，3H)，3.8(m，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)， 7.4-8.0(m，8H)；8.7(m，1H)；MS(EI)：567(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体： MS(EI)：568(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体MS(EI)：568(M+H+，100％)
实施例126
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3氧代-1-(吡啶-2-磺 酰基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用2-苯基-5三氟甲基-噁唑-4-羧酸代替 苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)623(M+)。
b.)2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例126a的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑- 4-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.2(m，1H)，7.4- 8.0(m，8H)；8.7(m，1H)；MS(EI)：621(M+，100％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体： MS(EI)：622(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体：MS(EI)：622(M+H+， 100％)。
实施例127
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和用2- 喹啉羧酸代替苯并呋喃-2羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。 第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：475.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(d，1H)， 8.35-8.28(q，2H)，8.20-8.18(d，1H)，7.91-7.89(d，1H)，7.80-7.78(t，1H)，7.67- 7.65(t，1H)，7.10(d，1H)，5.08(m，1H)，4.73(m，1H)，4.56-4.51(d，1H)，4.00(m， 1H)，3.67-3.62(d，1H)，2.91(s，3H)，2.70(m，1H)，2.32-2.10(m，2H)，1.95- 1.40(m，SH)，1.02-1.00(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：475.2
实施例128
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和用N- 甲基吲哚-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：477.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.65-7.63(d，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.17-7.14(t，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.65(d， 1H)，5.08(m，1H)，4.68(m，1H)4.56-4.52(d，1H)，4.03(m，4H)，3.67-3.63(d，1H)， 2.92(s，3H)，2.71(m，1H)，2.32-2.10(m，2H)，1.95-1.40(m，SH)，1.02-1.00(d， 6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：477.2。
实施例129
制备呋喃-2-羧酸{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和N-(2- 呋喃-羰基)-甘氨酸代替苯并呋喃2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：471.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.50(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.90(d，1H)，6.55(m，2H)，5.08(m，1H)， 4.55(m，2H)，4.12(m，2H)，4.05(m，1H)，3.70(d，1H)，2.92(s，3H)，2.75(m，1H)， 2.20-1.40(m，7H)，0.95(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：471.4。
实施例130
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸((S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基1-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和5-甲 氧基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：494.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.42-7.40(d，2H)，7.08-6.94(m，4H)，5.10(m，1H)，4.71(m，1H)，4.56-4.52(d，1H)， 4.02(m，1H)，3.86(s，3H)，3.68-3.63(d，1H)，2.92(s，3H)，2.72(m，1H)，2.30- 1.15(m，2H)，1.951.40(m，5H)，0.99(d，6H)；和第二洗脱非对映体： MS(M+H+)：494.2。
实施例131
制备喹喔啉-2-羧酸[(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和喹喔 啉-2-羧酸代替苯并呋喃2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。 第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：476.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.66(s，1H)， 8.38(d，1H)，8.20-8.18(m，2H)，7.88(m，2H)，7.01(d，1H)，5.10(m，1H)，4.77(m， 1H)，4.57-4.52(d，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.69-3.64(d，1H)，2.92(s，3H)，2.71(m， 1H)，2.422.15(m，2H)，1.95-1.42(m，5H)，1.02-1.01(d，6H)；和第二洗脱非对映 体：MS(M+H+)：476.2。
实施例132
制备5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 根据实施例28b的步骤，除了用5-(4-氯苯基)-2-糠酸代替苯并呋喃-2-羧酸 制备题述化合物：MS(EI)590(M+H+)。
b.)5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例132a的5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基} 酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl31.0(m，6H)，1.5-2.1(m，SH)，2.2(m，2H)， 2.7(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.7(m，1H)，7.2(m， 1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.0(m，2H)，8.7(m，1H)；MS(EI)： 587(M+，80％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体： MS(EI)：587(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体：MS(EI)：587(M+H+，100％)。
实施例133
制备(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸(1-甲烷磺酰-3- 氧代-氮杂环庚-4-基)-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲烷磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和2-(4- 甲氧基苯基)-乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：468.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.19-7.17(d，2H)，6.90-6.88(d，3H)，5.83-5.81(d，1H)，5.00(m，1H)，4.53-4.40(m， 2H)，4.033.99(m，1H)，3.81(s，3H)，3.66-3.61(d，1H)，3.53(s，2H)，2.91(s，3H)， 2.73(t，1H)，2.222.10(m，2H)，1.99(m，1H)，1.62-1.35(m，4H)，0.90-0.88(d，6H)； 和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：468.2。
实施例134
制备喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 喹啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。 第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：562.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(d，1H)， 8.48-8.40(q，2H)，8.25-8.10(q，2H)，7.91-7.65(m，6H)；和第二洗脱非对映体： 7.12(d，1H)，5.10(m，1H)，4.73(m，1H)4，61-4.56(d，1H)，4.20(m，1H)，3.73-3.68(d， 1H)，2.80(m，1H)，2.27(m，2H)，1.91-1.40(m，SH)，1.031.01(m，6H)；和第二洗 脱非对映体：MS(M+H+)：562.2。
实施例135
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{[(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和N-甲基吲哚-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：564.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 8.13(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77-7.67(m，3H)，7.38-7.16(m，4H)，6.97(s，1H)， 6.70(d，1H)，5.05(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.55-4.50(d，1H)，4.07(m，1H)， 4.05(s，3H)，3.76-3.71(d，1H)，2.75(m，1H)，2.30(m，2H)，2.00-1.45(m，SH)， 1.00(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)564.2。
实施例136
制备呋喃-2-羧酸({(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和N-(2-呋喃-羰基)-甘氨酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：558.2；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：8.14-8.12(d，1H)，7.91-7.90(d，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.48(s，1H)， 7.14(d，2H)，6.98(d，1H)，6.80(d，1H)，6.52-6.51(t，1H)，5.03(m，1H)，4.60-4.53(m， 2H)，4.174.14(m，3H)，3.74-3.69(d，1H)，2.80(m，1H)，2.25(m，2H)，2.00-1.40(m， SH)，1.03-1.01(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)558.2。
实施例137
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和5-甲氧基苯并呋喃-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余 物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：581.4；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：8.15-8.13(d，1H)，7.92-7.90(d，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)， 7.08-7.03(m，3H)，6.96(d，1H)，5.10(m，1H)，4.72-4.60(m，2H)，4.17(d，1H)， 3.85(s，3H)，3.75-3.70(d，1H)，2.83-2.76(t，1H)，2.27(m，2H)，1.92-1.51(m，5H)， 1.02-1.01(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)581.2。
实施例138
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和喹喔啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：563.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.65(s， 1H)，8.40(m，1H)，8.22-8.10(m，3H)，7.90-7.22(m，SH)，7.00(d，1H)，5.10(m，1H)， 4.75(m，1H)，4.65-4.60(d，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.72-3.70(d，1H)，2.70(m，1H)， 2.38(m，2H)，1.95-1.40(m，SH)，1.02(d，6H)；和第二洗脱非对映体： MS(M+H+)563.2。
实施例139
制备(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(2-氰基-苯磺 酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和2-(4-甲氧基苯基)-乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：555.2；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：8.14-8.12(d，1H)，7.91-7.89(d，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.19-7.17(d，2H)， 6.90-6.88(d，3H)，5.80(d，1H)，5.02(m，1H)，4.59-4.55(d，1H)，4.45-4.42(m，1H)， 4.18-4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.72-3.67(d，1H)，3.53(s，2H)，2.82-2.79(t，1H)， 2.22(m，2H)，1.92(m，1H)，1.601.30(m，4H)，0.91-0.89(d，6H)；和第二洗脱非对 映体：MS(M+H+)555.2。
实施例140
制备喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲氧基苯磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯 和2-喹啉羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯 化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：567.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.72- 8.61(d，1H)，8.35-8.28(q，2H)8.21-8.18(d，1H)，7.91-7.60(m，5H)，7.10-6.99(m， 3H)，5.05(m，1H)，4.73(m，1H)4，59-4.52(d，1H)，4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.45- 3.38(d，1H)，2.42(m，1H)，2.30-1.35(m，7H)，1.03-1.01(m，6H)；和第二洗脱非 对映体：MS(M+H+)567.2。
实施例141
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲氧基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰 氯和N-甲基-吲哚-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：569.2；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：7.78-7.72(d，2H)，7.70-7.65(d，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.17-7.14(t，1H)， 7.05-6.95(m，4H)，6.65(d，1H)，5.05(m，1H)，4.70-4.50(m，2H)，4.03(s，3H)， 3.88(s，3H)，3.45-3.40(d，1H)，2.45(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.35(m， 6H)；和第二洗脱非对映体：1.00(d，6H)；和第二洗脱非对映体： MS(M+H+)569.2。
实施例142
制备呋喃-2-羧酸(f(S)-1-r1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基1-3-甲基-丁基氨基甲酰基-甲基)-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4甲氧基苯基磺酰氯化物代替噻唑-2- 磺酰氯化物和N-(2-呋喃-羰基)甘氨酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合 物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：563.2；1H- NMR(400MHz，CDCl3)：7.74-7.72(d，2H)，7.47(s，1H)，7.15-6.99(m，4H)，6.91(d， 1H)，6.70(d，1H)，6.52-6.51(m，1H)，5.01(m，1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.17-4.14(m， 2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.45-3.41(d，1H)，2.47(m，1H)，2.17(m，2H)， 1.85-1.40(m，SH)，0.95(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)563.2。
实施例143
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基苯磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲氧基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰 氯和5甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残 余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：586.2；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：7.75-7.73(d，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.086.99(m，SH)，6.91(d，1H)， 5.05(m，1H)，4.70-4.55(m，2H)，4.05-4.00(m，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.45- 3.40(d，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.35(m，5H)，1.01(m， 6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)586.2。
实施例144
制备喹喔啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲氧基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰 氯和喹喔啉-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：568.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.66(s， 1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.1 9(m，2H)，7.88(m，2H)，7.757.73(d，2H)，7.02-6.90(m， 3H)，5.10-5.05(m，1H)，4.75(m，1H)，4.60-4.55(d，1H)，4.053.95(m，1H)，3.89(s， 3H)，3.45-3.41(d，1H)，2.45(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.95-1.40(m，SH)，1.04- 1.02(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)568.2。
实施例145
制备(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4甲氧基-苯 磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-甲氧基苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰 氯和2-(4-甲氧基苯基)乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：560.4；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：7.74-7.71(d，2H)，7.19-7.17(d，2H)，7.01-6.99(d，2H)，6.90-6.88(d，2H)， 6.85(d，1H)，5.81(d，1H)，4.99(m，1H)，4.55-4.44(m，2H)，3.97(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.81(s，3H)，3.53(s，2H)，3.43-3.38(d，1H)，2.43(t，1H)，2.14(m，2H)，1.85- 1.35(m，5H)，0.90-0.89(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)560.2。
实施例146
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{S)-1-(1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 N-甲基-吲哚-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：557.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.84-7.80(m，2H)，7.66-7.65(d，1H)，7.40-7.14(m，5H)，6.95(m，2H)，6.65-6.63(d， 1H)，5.07(m，1H)，4.68-4.55(m，2H)，4.04(s，3H)，3.48-3.43(d，1H)，2.49(m，1H)， 2.25(m，2H)，1.89-1.38(m，6H)；和第二洗脱非对映体：1.01(d，6H)；和第二 洗脱非对映体：MS(M+H+)557.4。
实施例147
制备呋喃-2-羧酸({(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 N-(2-呋喃-羰基)甘氨酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：551.4；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.81(m，2H)，7.48(s，1H)，7.27-7.16(m，3H)，7.05(m，1H)，6.90(d，1H)，6.52(m， 2H)，5.00(m，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.14(m，2H)，4.00-3.90(d，1H)，3.48-3.44(d， 1H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，1.90-1.40(m，SH)，0.95(m，6H)；和第二洗脱非 对映体：MS(M+H+)551.2。
实施例148
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和5- 甲氧基苯并呋喃-2羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：574.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.84-7.81(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.08-7.04(m，3H)，6.93(d， 1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.69-4.55(m，2H)，4.05-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)， 3.473.43(d，1H)，2.49(m，1H)，2.24(m，2H)，1.90-1.40(m，SH)，1.01(m，6H)；和 第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：574.2。
实施例149
制备喹喔啉-2-羧酸{[(S)-1-(1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 喹喔啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯 化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：556.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.66(s， 1H)，8.40-8.35(d，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.90-7.81(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)， 6.97(d，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.75(m，1H)，4.59-4.55(d，1H)，4.054.39(m，1H)， 3.48-3.44(d，1H)，2.49(m，1H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.40(m，SH)，1.031.02(d， 6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)556.2。
实施例150
制备(S)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基)4-甲基-戊酸[1-(4-氟-苯磺 酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 2-(4-甲氧基苯基)乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：548.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 7.83-7.80(m，2H)，7.27-7.17(m，4H)，6.90-6.88(d，3H)，5.85(d，1H)，4.98(m，1H)， 4.55-4.43(m，2H)，4.00-3.97(m，1H)，3.81(s，3H)，3.53(s，2H)，3.45-3.41(d，1H)， 2.48(t，1H)，2.17-2.14(m，2H)，1.90-1.30(m，5H)，0.90-0.88(d，6H)；和第二洗脱 非对映体：MS(M+H+)：548.4。
实施例151
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁 基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g化合物(2.50g，7.29mmol)的DCE(100ml)溶液中加入P- NMM(4.0g)和3-氯苯磺酰基氯化物(1.85g，8.75mmol)。摇动后室温下过夜， 溶液过滤。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(3.13g，83.3％)。MS：539.78 (M+Na)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(3-氯-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基1-酰 胺
向实施例151a化合物(1.0g，1.93mmol)的甲醇(10ml)搅拌溶液，加入 HCl(4M，于二噁烷中)(10ml)。室温下搅拌3小时，溶液浓缩得到白色固体。 向白色固体(0.68g，1.50mmol，78％)的甲醇(37ml)溶液中加入P-CO3，(2.85g， 2.63mmol/g)。摇动2小时，溶液过滤和浓缩得到题述化合物的白色固体 (0.59g，1.42mmol，95％)。MS：417.86(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例151b化合物(0.14g，0.33mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加 入苯并呋喃-2-羧酸(0.81，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑(0.77g，0.57mmol)， 和P-EDC(0.67g，1mmol/g)的CH2Cl2(10mL)。摇动后室温下过夜，溶液用 tisamine(0.45g，3.75mmol/g)处理。另摇动2小时，溶液过滤和浓缩得到题 述化合物白色固体(122mg，65％)。MS(ESI)：562.2(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例151c化合物(122mg，0.22mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液 中，加入Dess-Martin试剂(185mg，0.44mmol)。室温下搅拌2小时，溶液 中同时加入硫代硫酸钠(2mL10％的水)和饱和的水溶液碳酸氢钠(2mL)。含 水层用二氯甲烷(2x)萃取。合并有机相，用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和浓缩。残余物经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体(62.7mg， 51.6％)，MS(ESI)：560.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(40.2mg， 33.1％)。MS(ESI)：560.2(M+H)+。
实施例152
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替实施 例151c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(64.4mg，50.3％)：MS(ESI)：590.2(M+H)+和第二洗脱非对映 体白色固体(44.4mg，34.7％)：MS(ESI)：590.2(M+H)+。
实施例153
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替的实 施例151c苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(51.1mg，39.9％)，MS(ESI)：590.2(M+H)+和第二洗脱非对映 体白色固体(36.7mg，28.7％)：MS(ESI)：590.2(M+H)+。
实施例154
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替 实施例151c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗 脱非对映体白色固体(51.1mg，39.9％)，MS(ESI)：622.2(M+H)+和第二洗脱非 对映体白色固体(36.7mg，28.7％)：MS(ESI)：622.2(M+H)+。
实施例155
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替在步骤 151c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(78.6mg，63.1％)，MS(ESI)：574.2(M+H)+和第二洗脱非对映体 白色固体(40.7mg，32.6％)。MS(ESI)：574.2(M+H)+。
实施例156
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替在步骤151c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(41.0mg，32.8％)，MS(ESI)：576.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色 固体(31.0mg，24.8％)。MS(ESI)：576.4(M+H)+。
实施例157
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替在步骤151c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(28.5mg，22.9％)，MS(ESI)：573.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色 固体(28.5mg，22.9％)。MS(ESI)：573.2(M+H)+。
实施例158
制备喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例151c-d的步骤，除了用喹喔啉-2羧酸代替在步骤151c的 苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白 色固体(63.1mg，50.8％)，MS(ESI)：572.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(43.2mg，34.8％)，MS(ESI)：572.2(M+H)+。
实施例159
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基丁 基}-氨基甲酸叔-丁酯
向实施例2g化合物(1.03g，3.00mmol)的DCE(20ml)溶液中，加入P- NMM(1.65g，3.64mmol/g)和2-氟苯磺酰氯(0.70g，3.60mmol)。摇动后室温 下过夜，溶液过滤。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(1.13g， 75.1％)：MS：523.88(M+Na)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(2-氟-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例159a化合物(1.13g，2.25mmol)的甲醇(methnol)(15ml)搅拌溶 液，加入HCl(4M HCl的二噁烷)(15ml)。室温下搅拌3小时，溶液浓缩得 到白色固体。向白色固体(1.11g，2.60mmol，75％)的甲醇(50ml)溶液中加入 P-CO3，(5.70g，2.63mmol/g)。摇动2小时后，溶液过滤和浓缩得到题述 化合物的白色固体(0.868g，2.16mmol，96％)：MS：401.96(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-羟基氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例159b化合物(0.11g，0.26mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加 入苯并呋喃-2-羧酸(64.7mg，0.39mmol)，1-羟基苯并三唑(61.1g，0.45mmol)， 和P-EDC(0.53g，1mmol/g)的CH2Cl2(10mL)。摇动后室温下过夜，溶液用 tisamine(0.35g，3.75mmol/g)处理。另摇动2小时(2h)，溶液过滤和浓缩得 到题述化合物白色固体(103.5mg，70％)：MS(ESI)546.2(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例159c化合物(103.5mg，0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液 中，加入Dess-Martin试剂(164.7mg，0.39mmol)。室温下搅拌2小时，溶液 同时加入硫代硫酸钠(2mL10％的水)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。水相 用二氯甲烷(2x)萃取。合并有机相萃取，用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和浓缩。残余物经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体(76.2mg， 73.6％)：MS(ESI)544.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(20.7mg， 20.0％)MS(ESI)544.4(M+H)+。
实施例160
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替在步 骤159c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(48.3mg，59.2％)MS(ESI)：574.2(M+H)+和第二洗脱非对映体 白色固体(24.2mg，29.6％)MS(ESI)：574.2(M+H)+。
实施例161
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替在步 骤159c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(47.7mg，58.5％)：MS(ESI)574.2(M+H)+和第二洗脱非对映体 白色固体(27.7mg，33.9％)。
实施例162
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替 在步骤159c苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱 非对映体：MS(ESI)606.4(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 MS(ESI)606.4(M+H+)。
实施例163
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用3甲基苯并呋喃-2-羧酸代替在步骤 160c苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映 体白色固体(50.5mg，63.7％)：MS(ESI)558.2和第二洗脱非对白色固体 (20.6mg)；MS558.2(M+H)+。
实施例164
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替在步骤159c 苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白 色固体(52.5mg，65.9％)：MS(ESI)560.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(20.7mg，26.0％)：MS(ESI)560.2(M+H)+。
实施例165
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸在步骤159c得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白 色固体(51.4mg，64.9％)：MS(ESI)557.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(21.0mg，26.5％)：MS557.2(M+H)。
实施例166
制备(S)-4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例28a化合物(0.1g)的二氯甲烷(10mL)和饱和的NaHCO3溶液中 3分钟滴加加入2-吡啶磺酰氯N-氧化物(0.9mL)。反应室温下搅拌30分钟. 余下经柱色谱得到9.2mg题述化合物：MS(ESI)541(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(1-氧-吡啶-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例166a化合物制备题述化合物： MS(ESI)539(M+H+)。
实施例167
制备喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氟-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例159c-d的步骤，除了用喹喔啉-2羧酸代替在步骤159c苯 并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色 固体(49.7mg，62.9％)：MS(ESI)556.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (19.9mg，25.1％)：MS556.4(M+H)+。
实施例168
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1(噻吩-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例75a-d的步骤，除了用2-噻吩磺酰氯代替实施例75a的2- 噻唑磺酰氯和用5-甲氧基苯并呋喃-2羧酸代替在步骤75c苯并呋喃-2-羧酸 得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体(71mg， 65％)：MS(ESI)562.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(21.6mg， 20.0％)MS(ESI)：562.2(M+H)+。
实施例169
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替5-甲氧 基苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体 白色固体(88mg，80％)：MS(ESI)562.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(18mg，16％)MS(ESI)：562.2(M+H)+。
实施例170
制备5.6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替5- 甲氧基苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对 映体MS(ESI)594.2(M+H)+和第二洗脱非对映体。
实施例171
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替5-甲氧基 苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白 色固体(88mg，83％)：MS(ESI)546.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (16mg，15％)：MS(ESI)546.2(M+H)+。
实施例172
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用苯并[b]噻吩-2羧酸5-甲氧基苯并呋喃 -2-羧酸得到题述化合物，经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体 (43.4mg，41％)：MS(ESI)548.4(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (33.4mg，31.5％)：MS(ESI)548.2(M+H)+。
实施例173
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替5-甲氧基苯并 呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白色固 体(35.8mg，34.0％)：MS(ESI)545.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (45.8mg，43％)：MS(ESI)545.2(M+H)+。
实施例174
制备喹喔啉-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用喹喔啉-2羧酸代替5-甲氧基苯并呋喃- 2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白色固体 (60mg，56％)：MS(ESI)544.4(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(38.7mg， 37％)：MS(ESI)544.4(M+H)+。
实施例175
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[1-(3-氯-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基丁 基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g(2.50g，7.29mmol)化合物的DCE(100ml)溶液中，加入 P-NMM(4.0g)和4-氯苯磺酰基氯(1.85g，8.75mmol)。摇动后室温下过夜， 溶液过滤。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(3.13g，83.3％)。MS： 539.78(M+Na)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(3-氯-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基]-酰胺
实施例175a化合物(1.0g，1.93mmol)的甲醇(10ml)搅拌溶液，加入 HCl(4M HCl的二噁烷)(10ml)。室温下搅拌3小时，溶液浓缩得到白色固体。 向白色固体(0.68g，1.50mmol，78％)甲醇(37ml)溶液中加入P-CO3(2.85g， 2.63mmol/g)。摇动2小时，溶液过滤和浓缩得到题述化合物的白色固体 (0.59g，1.42mmol，95％)：MS：417.86(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-羟基氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例175b化合物(0.14g，0.335mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加 入苯并呋喃-2-羧酸(0.81，0.50mmol)，1-羟基苯并三唑(0.77g，0.569mmol)， 和P-EDC(0.67g，1mmol/g)(在CH2Cl2中)(10mL)。摇动后室温下过夜，溶液 用tisamine(0.446g，3.75mmol/g)处理。另摇动2小时，溶液过滤和浓缩得 到题述化合物白色固体(122.2mg，65％)。MS(ESI)：562.2(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例175c化合物(122.2mg，0.217mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶 液加入Dess-Martin试剂(184.8mg，0.436mmol)。室温下搅拌2小时，溶液 中同时加入硫代硫酸钠(2mL10％in水)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)。水 相用二氯甲烷(2x)萃取。合并有机相，用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和浓缩。残余物经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体(62.7mg， 51.6％)：MS(ESI)560.2(M+H)+和第二洗脱物白色固体(32.7mg，26.9％)： MS(ESI)560.2(M+H)+。
实施例176
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替步骤 175c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(64.4mg，50％)：MS(ESI)590.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(32.2mg，25.2％)：MS(ESI)590.0(M+H)+。
实施例177
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替步骤 175c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(51.1mg，40％)：MS(ESI)590.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(41mg，32％)：MS(ESI)590.2(M+H)+。
实施例178
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替 步骤175c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱 非对映体：MS(ESI)622.2(M+H)+和第二洗脱非对映体： MS(ESI)622.2(M+H)+。
实施例179
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替步骤 175c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(78.6mg，63％)：MS(ESI)574.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(27.6mg，22％)：MS(ESI)574.2(M+H)+。
实施例180
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替步骤175c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(41mg，33％)：MS(ESI)576.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(32.6mg，26％)：MS(ESI)576.2(M+H)+。
实施例181
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替步骤175c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(28.5mg，23％)：MS(ESI)573.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(38.5mg，31％)：MS(ESI)573.2(M+H)+。
实施例182
制备喹喔啉-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氯-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例175c-d的步骤，除了用喹喔啉-2-羧酸代替步骤175c的苯 并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白色 固体(63mg，51％)：MS(ESI)572.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (44.5mg，36％)：MS(ESI)572.2(M+H)+。
实施例183
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3甲 基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例2g化合物(1.60g，4.66mmol)的DCE(50ml)溶液中，加入P- NMM(2.56g，3.64mmol/g)和3-甲氧基-苯磺酰基氯(1.15g，5.59mmol)。摇动 后室温下过夜，溶液过滤。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(1.70g， 71.1％)：MS535.8(M+Na)。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(3-甲氧基-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基]- 酰胺
向实施例183a化合物(1.70g，3.31mmol)的甲醇(22ml)搅拌溶液，加入 HCl(4M，在二噁烷中)(22ml)。室温下搅拌3小时，溶液浓缩得到白色固体， 向白色固体(1.19g，2.64mmol，80％)甲醇(50ml)溶液中加入P-CO3，(5.02g， 2.63mmol/g)。摇动2小时，溶液过滤和浓缩得到题述化合物的白色固体 (1.03g，2.49mmol，96％)：MS413.90(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-羟基-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例183b化合物(0.11g，0.26mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加 入苯并呋喃-2-羧酸(64.69mg，0.399mmol)，1-羟基苯并三唑(61.1g， 0.452mmol)，和P-EDC(0.532g，1mmol/g)的CH2Cl2(10mL)溶液。摇动后室 温下过夜，溶液用tisamine(0.355g，3.75mmol/g)处理。另摇动2小时，溶 液过滤和浓缩得到题述化合物白色固体(103.5mg，70％)： MS(ESI)558.2(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例183c化合物(103mg，0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液加 入Dess-Martin试剂(157mg，0.37mmol)。室温下搅拌2小时，同时加入硫 代硫酸钠(2mL10％in水)和饱和的碳酸氢钠(2mL)水溶液。水溶液用二氯甲 烷(2x)萃取。合并有机相，用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。 残余物经HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体(76.2mg，73.6％)： MS(ESI：556.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(24.1mg，23.3％)： MS(ESI)556.2(M+H)+。
实施例184
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替步骤 183c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(33mg，31％)：MS(ESI)586.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(35.2mg，32％)：MS(ESI)586.2(M+H)+。
实施例185
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替步骤 183c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(41mg，38％)：MS(ESI)586.4(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(39.5mg，36％)：MS(ESI)586.2(M+H)+。
实施例186
制备4，5-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替 在步骤183c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗 脱非对映体：MS(ESI)618.4(M+H)+和第二洗脱非对映体。
实施例187
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替在步骤 183c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(76mg，72％)：MS(ESI)570.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(23.2mg，22％)：MS(ESI)570.2(M+H)+。
实施例188
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替在步骤183c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(37mg，35％)：MS(ESI)572.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(31mg，29％)：MS(ESI)572.2(M+H)+。
实施例189
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替在步骤183c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(34mg，32％)：MS(ESI)569.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(38mg，38％)：MS(ESI)569.4(M+H)+。
实施例190
制备喹喔啉-{(S)-1-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例183c-d的步骤，除了用喹喔啉-2-羧酸代替在步骤183c的 苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白 色固体(71mg，67％)：MS(ESI)568.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (27mg，24％)：MS(ESI)568.2(M+H)+。
实施例191
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻吩-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例168的步骤，除了用苯并呋喃-2羧酸代替5-甲氧基苯并呋 喃-2-羧酸得到题述化合物，用HPLC纯化得到第一洗脱非对映体白色固体 (76mg，73％)：MS(ESI)532.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体(25mg， 23％)MS(ESI)：532.2(M+H)+。
实施例192
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(2，2′，4-trideuterio)-3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例28c的苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺(0.03g)D2∶CD3OD(0.4∶4mL)溶液中，加 入三乙基氨(0.04mL)。反应加热到回流2小时，随后浓缩和真空干燥。残余 物再溶于相同的混合物，加热回流过夜。反应浓缩和残余物经柱色谱纯化(5％ 甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.02g)：1HNMR：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m， 6H)，2.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，7.4-8.0(m，8H)，8.7(m，1H)；MS(EI)： 529(M+，45％)。
非对映体混合物经HPLC分离得到较快洗脱的非对映体：MS(EI)： 530(M+H+，100％)和较慢洗脱的非对映体：MS(EI)：530(M+H+，100％)。
实施例193
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
实施例2e化合物(1.04g，3.92mmol)的THF搅拌溶液中，加入二-叔丁 基碳酸氢酯(0.864g)。室温下搅拌30分钟，反应混合物用二乙基醚稀释和 用饱和的NaHCO3萃取。用无水Na2SO4有机层干燥，过滤，浓缩和经硅胶 柱纯化得到黄色油状题述化合物(0.963g，2.64mmol，67％)。MS(ESI)： 365.03(M+H)+。
b.)(3-羟基-氮杂环庚-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
实施例193a化合物(0.963g，2.64mmol)的乙酸乙酯(16ml)向溶液中， 加入10％炭载钯(500mg)。室温下搅拌溶液48小时，混合物经硅藻土过滤， 滤液浓缩得到题述化合物(0.529g，2.29mmol，87％)：MS(ESI)： 231.92(M+H)+。
c.)[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向实施例193b化合物(0.53，2.29mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加 入三乙基氨(232mg)和吡啶-2-磺酰氯(410mg，2.32mmol)。室温下搅拌30分 钟，混合物用饱和的NaHCO3洗涤，有机层干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱 纯化得到题述化合物固体(0.58g，1.57mmol，68％)：MS(ESI)：372.95(M+H)。
d.)4-氨基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇
向实施例193c化合物(0.583g，1.57mmol)的乙酸乙酯(0.5ml)搅拌溶 液，加入HCl(4M HCl的二噁烷，3.9ml)。室温下搅拌反应混合物30分钟， 混合物浓缩得到白色固体。固体用NaOH洗涤和然后用乙酸乙酯萃取。有 机层干燥，过滤，和浓缩得到黄色固体(0.35g，1.28mmol，81％)： MS(ESI)272.93(M+H)+。
e.){(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-2-甲基-丁 基}氨基甲酸叔丁酯
向实施例193d化合物(19mg，0.070mmol)的CH2Cl2溶液中，加入N-Boc- 异亮氨酸(24.5mg，0.10mmol)，1-羟基苯并三唑(16.1mg，0.12mmol)，和P- EDC(140mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液。摇动后室温下过夜，混合物用PS- Trisamine处理。另摇动2小时，混合物过滤和浓缩得到题述化合物固体。 MS(ESI)484.97(M+H)+。
f.)(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
实施例193e化合物(34mg，0.07mmol)的CH2Cl2(0.50ml)搅拌溶液，加 入HCl(4M，于二噁烷中)(0.165ml)。室温下搅拌30分钟，混合物浓缩，得 到白色固体。白色固体用甲苯共沸然后用MP-碳酸酯(0.35mmol)的甲醇溶液 处理。摇动4小时，混合物过滤和浓缩得到题述化合物固体： MS(ESI)384.9(M+H)+。
g.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例193f化合物(27mg，0.070mmol)的CH2Cl2溶液中，加入2-苯 并呋喃羧酸(17.0mg，0.106mmol)，1-羟基苯并三唑(16.1mg，0.12mmol)， 和P-EDC(140mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液。摇动后室温下过夜，混合物 用PS-Trisamine处理。另摇动2小时，混合物过滤和浓缩得到题述化合物 固体：MS(ESI)528.9(M+H)+。
h.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例193g化合物(37mg，0.07mmol)的CH2Cl2(0.5ml)搅拌溶液， 加入Dess-Martin试剂(45mg，0.105mmol)。搅拌30分钟，反应中同时加入 硫代硫酸钠(10％的水溶液，0.50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.50ml)溶液。 混合物然后用二氯甲烷(2次)萃取。有机层干燥，过滤，和浓缩。残余物经 HPLC纯化得到两种非对映体题述化合物固体(第一洗脱：7mg，第二洗脱： 5.5mg)：MS(ESI)526.91(M+H)+。
实施例194
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-α-氨基丁酸代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：5mg，第二洗脱： 5mg)MS(ESI)543.8(M+H)+。
实施例195
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc环己基丙氨酸代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：4.5mg第二洗脱： 4.5mg)：MS(ESI)：566.87(M+H)+。
实施例196
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-丙氨酸代替步骤193e，题 述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：5.5mg，第二洗脱：5mg)。
实施例197
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲烷亚磺酰-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-L-methionine代替步骤1(f)， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：3mg，第二洗脱：3mg)。 MS(ESI)：560.7(M+H)+。
实施例198
制备苯并呋喃-2-羧酸{[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-甲基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-甘氨酸代替步骤193e，题 述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：3mg，第二洗脱：3mg)。 MS(ESI)：470.81(M+H)+。
实施例199
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-戊基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-norleucine代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：4mg，第二洗脱：5mg)。 MS(ESI)：526.85(M+H)+。
实施例200
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-norvaline代替193e步骤， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：7.5mg，第二洗脱： 3.5mg)。MS(ESI)：512.8(M+H)+。
实施例201
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-valine代替步骤193e，题述 化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：6mg，第二洗脱：4.5mg)。 MS(ESI)：512.8(M+H)′。
实施例202
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-羟基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-L-threonine代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：3mg，第二洗脱：3mg)。
实施例203
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc苯基丙氨酸代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：5mg，第二洗脱：5mg)。 MS(ESI)：560.8(M+H)+。
实施例204
制备l(苯并呋喃-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-L-proline代替步骤193e， 题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：4mg，第二洗脱：5mg)。 MS(ESI)：(M+H)+。
实施例205
制备3，4-二甲氧基-N-{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用3，4二甲氧基苯甲酰基氯代替苄氧基 乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS576.4(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.00(d，1H)，6.89(s， 2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，6H)，2.38(t，1H)，0.94(d，6H)：MS576.4(M+H+)。
实施例206
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-噻吩-羰基氯代替苄氧基乙酰基氯， 制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS572.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.80-7.68(m，5H)，7.38-7.34(m， 2H)，7.01-6.93(m，4H)，3.83(s，3H)，2.38(t，1H)，0.97(d，6H)。第二洗脱非对映 体：MS572.2(M+H+)。
实施例207
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和用3，4-亚甲基二氧苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS548.2(M+H+)；1HNMR(400Hz， CDCl3)：δ7.85-7.78(m，2H)，7.38-7.20(m，4H)，7.05(d，1H)，2.52-2.40(m，1H)， 1.0(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS548.2(M+H+)。
实施例208
制备(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS548.2(M+H+)。1HNMR(400Hz，CDCl3-CD3OD)δ7.88-7.80(m，2H)，7.45- 7.30(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，4.00(s，2H)，2.60-2.48(m，1H)，0.96(t，6H)： MS548.2(M+H+)。
实施例209
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和苯并[b]噻吩羰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS560.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.80-7.72(m，5H)，7.37-7.34(m，2H)，7.33-7.15(m，4H)，2.43(t，1H)， 0.96(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS560.2(M+H+)。
实施例210
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-苯甲酰基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-苯甲酰基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例78c苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺(0.2g)的二氯甲烷溶液中，加入苯甲酸(0.12g)， HOBt(0.07g)和EDC(0.99g)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶ 二氯甲烷)得到题述化合物(0.2g)：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m， 6H)，2.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.1(m，1H)，7.0-7.7(m， 10H)，8.7(m，1H)；MS(EI)：492(M+H+，100％)。
b.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-苯甲酰基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例210a苯并呋喃-2羧酸{(S)-1-[1- 苯甲酰基-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺制备题述化 合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.7(m，1H)，3.7(m，1H)， 4.0(m，1H)，4.7(m，2H)，5.1(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)；MS(EI)：490(M+H+， 100％)。
实施例211
制备(S)-4-甲基-2-(喹啉-8-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(喹啉-8-磺酰氨基)-戊酸[3-羟基-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺
根据实施例89a的步骤，除了用8-喹啉磺酰氯代替2-吡啶磺酰氯制备 题述化合物：MS(EI)576(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(喹啉-8-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2磺酰)-氮杂环 庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例211a(S)-4-甲基-2-(喹啉-8-磺酰氨 基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ0.5-0.8(m，6H)，1.4-1.8(m，7H)，2.5(m，1H)，3.5-3.9(m，3H)， 4.4(m，1H)，4.6(m，1H)，5.5(m，1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.5(m，3H)，8.0(m，2H)， 8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；MS(EI)：674(M+H+，100％)。
实施例212
制备(S)-4-甲基-2-(亚萘基-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基]-酰胺
a.)(S)-4-甲基-2-(亚萘基-2-磺酰氨基)-戊酸[3-羟基-1(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
根据实施例89a的步骤，除了用2-亚萘基磺酰氯代替2-吡啶磺酰氯制 备题述化合物：MS(EI)575(M+H+)。
b.)(S)-4-甲基-2-(亚萘基-2-磺酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例212a(S)-4-甲基-2(亚萘基-2-磺酰 氨基)-戊酸[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚4-基]-酰胺制备题述化合物： 1HNMR(CDCl3)：δ0.50.8(m，6H)，1.4-1.8(m，7H)，2.5(m，1H)，3.5-3.9(m，3H)， 4.5(m，1H)，4.6(m，1H)，5.5(m，1H)，6.7(m，1H)，7.5-8.0(m，9H)，8.5-8.6(m，2H)； MS(EI)：673(M+H+，100％)。
实施例213
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和2-苯并呋喃羰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS544.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.79-7.77(m，2H)，7.61(d，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.25-7.06(m，5H)， 2.43(t，1H)，0.95(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS544.4(M+H+)。
实施例214
制备N-{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3-甲 基-丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和3，4二甲氧基苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余 物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS564.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.80-7.76(m，2H)，7.19(t，2H)，7.05(d，1H)，6.88(s，2H)，6.78(d，1H)， 6.53(s，1H)，3.77(s，6H)，2.43(t，1H)，0.94(d，6H)。第二洗脱非对映体： MS546.2(M+H+)。
实施例215
制备环己烷羧酸{(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和环己基羰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体：MS510.4(M+H+)。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ 7.83-7.80(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，2.50(t，1H)，1.90- 1.20(m，15H)，0.94(t，6H)。第二洗脱非对映体：MS510.2(M+H+)。
实施例216
制备(S)-2-(2-苄氧基-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(甲烷磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用甲烷磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰氯， 制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS468.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.37-7.24(m，4H)，6.93-6.91(m， 2H)，5.02-5.00(m，1H)，2.88(s，3H)，2.70(t，1H)，0.92(t，6H)。第二洗脱非对映 体：MS468.2(M+H+)。
实施例217
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用甲烷磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰氯 和苯并[b]噻吩羰基氯化物代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS480.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.83-7.78(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，6.94(d，1H)，6.75(d，1H)，2.89(s， 3H)，2.68(t，1H)，0.97(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS480.2(M+H+)。
实施例218
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用甲烷磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰氯 和胡椒基羰基氯化物代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物HPLC 纯化。第一洗脱非对映体：MS468.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.31-7.24(m，2H)，6.91(d，1H)，6.00(s，2H)，2.89(s，3H)，2.67(t，1H)，0.95(d， 6H)。第二洗脱非对映体：MS468.2(M+H+)。
实施例219
制备苯并呋喃-2-羧酸-{(S)-1-(1-甲烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用甲烷磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰氯 和2-苯并呋喃羰基氯化物代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物 HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS464.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.51-7.37(m，3H)，7.29-7.28(m，1H)，2.89(s，3H)，2.67(t， 1H)，0.97(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS464.2(M+H+)。
实施例220
制备N-{(S)-1-(1-甲烷磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-3-甲基- 丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用甲烷磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰氯 和3，4-二甲氧基苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余 物HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS484.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ6.94-6.88(m，3H)，6.58-6.55(m，2H)，3.80(s，6H)，2.89(s，3H)，0.95(d， 6H)。第二洗脱非对映体：MS484.2(M+H+)。
实施例221
制备(S)-2-(2-苄基氧-乙酰基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯 磺酰氯，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS555.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.10(d，1H)，7.86(d，1H)， 7.76-7.70(m，2H)，7.35-7.31(m，5H)，6.93(d，2H)，4.61-4.47(m，4H)，2.77(t，1H)， 0.92(t，6H)。第二洗脱非对映体：MS555.2(M+H+)。
实施例222
制备N-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3- 甲基-丁基}-4-甲烷磺酰-1-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯 磺酰氯和4-甲烷磺酰苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS589.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ8.10(d，1H)，7.96(s，4H)，7.88(d，1H)，7.78-7.71(m，2H)，3.05(s，3H)， 2.79(t，1H)，0.97(t，6H)。第二洗脱非对映体：MS589.2(M+H+)。
实施例223
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯 磺酰氯和苯并[b]噻吩-2-羰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残 余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS567.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ8.10(d，1H)，7.86-7.70(m，6H)，7.37-7.30(m，2H)，2.76(t，1H)，0.98(d， 6H)。第二洗脱非对映体：MS567.2(M+H+)。
实施例224
制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯 磺酰氯和胡椒基酰氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体：MS555.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ 8.11(d，1H)，7.87(d，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，6.00(s，2H)，2.77(t， 1H)，0.97(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS555.4(M+H+)。
实施例225
制备(S)-4-甲基-2-[4-氧代-4-((4-苯氧基-苯基)-丁酰氨基)-戊酸[3-氧代-1- (吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和4- 苯氧基苯基-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)635.4；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.69(d，1H)，7.99-7.94(m，4H)，7.53-7.39(m，3H)，7.23-6.95(m，7H)，6.20(d，1H)， 5.07(m，1H)，4.77-4.72(d，1H)，4.46(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.85-3.80(d，1H)， 3.33(m，2H)，2.702.64(m，3H)，2.20-1.40(m，6H)；和第二洗脱非对映 体：，0.96-0.92(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)635.4。
实施例226
制备N-{(S)-1-[(1-(2-氰基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3- 甲基-丁基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-氰基苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯 磺酰氯和3，4-二甲氧基苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS571.4(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ8.10(d，1H)，7.87(d，1H)，7.76-7.70(m，2H)，6.98(s，2H)，6.89(s，2H)， 3.79(s，6H)，2.76(t，1H)，0.96(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS571.4(M+H+)。
实施例227
制备环己烷羧酸{(S)-1-[1-4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用环己基羰基氯化物代替苄氧基乙酰基 氯，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS522.4(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.70(d，2H)，6.97(d，2H)，2.40(t， 1H)，1.90-1.20(m，16H)，0.92(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS522.4(M+H+)。
实施例228
制备4-甲磺酰-N-{(S)-1-[4-甲氧基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-甲烷磺酰苯甲酰基氯代替苄氧基乙 酰基氯，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体： MS594.2(M+H+)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.96(s，4H)，7.69(d，2H)，7.25(d， 1H)，6.98(d，3H)，3.85(s，3H)，3.04(d，3H)，2.42(t，1H)，0.95(d，6H)。第二洗脱非 对映体：MS594.2(M+H+)。
实施例229
制备4-甲磺酰-N-{(S)-1-[4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-氨基甲酰基]- 3-甲基-丁基-苯甲酰胺
根据实施例115的步骤，除了用4-氟苯基磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺 酰氯和用4-甲烷磺酰苯甲酰基氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS582.2(M+H+)。1HNMR(500MHz， CDCl3)：δ7.94(s，4H)，7.80-7.77(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，7.00(d，1H)，3.04(s， 3H)，0.96(d，6H)。第二洗脱非对映体：MS582.2(M+H+)。
实施例230
制备({(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-丁基氨基甲酰基}-氨基甲酸苄基酯
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替苯磺酰氯和N-carbo 苄氧基羰基-甘氨酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：574.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 8.60(d，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.50(m，1H)，7.42-7.25(m，5H)，6.90(m，1H)， 6.42(m，1H)，5.38(m，1H)，5.18-5.10(m，4H)，4.78-4.72(d，1H)，4.50(m，1H)， 4.12-4.05(m，1H)，3.953.85(m，2H)，2.72(m，1H)，2.25-2.10(m，2H)，1.90-1.40(m， 5H)，0.92(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)574.2。
实施例231
制备(S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替苯磺酰氯和5-(4- 甲氧基苯基)-戊酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC 纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：573.4；1H-NMR(400MHz，CDCl3)： 8.59(d，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.53(m，1H)，7.09-7.07(d，2H)，6.89-6.81(m，3H)， 5.90(m，1H)，5.12(m，1H)，4.79-4.74(d，1H)，4.48(m，1H)，4.12(m，1H)，3.86- 3.81(d，1H)，3.79(s，3H)，2.69(m，1H)，2.59-2.57(m，2H)，2.23-2.10(m，3H)，1.75- 1.45(m，10H)，0.96-0.95(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)573.4。
实施例232
制备(S)-2-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-4-甲基戊酸[3-氧代 -1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替苯磺酰氯和(3-苄 氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余物 经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：637.4；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：8.69(d，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.53-7.30(m，6H)；和第二洗脱非对映 体：，6.89-6.82(m，4H)，5.82(m，1H)，5.14-5.07(m，3H)，4.78-4.73(d，1H)，4.43(m， 1H)，4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.82(d，1H)，3.49(s，2H)，2.69(m，1H)，2.14(m， 2H)，1.82-1.40(m，5H)，0.89(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)637.4。
实施例233
制备5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(1-(吡啶-2-磺酰-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5，6-二氟苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸得到题述化合物：MS(M+H+)：564
b.)5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例233a化合物得到题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：562；和第二洗脱 非对映体：MS(M+H+)562。
实施例234
制备(S)-4-甲基-2-(5-氧代-己酰氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基]-酰胺
根据实施例115的步骤，除了用2-吡啶磺酰基氯代替4-甲氧基苯磺酰 氯和用5-氧代-己酰氯代替苄氧基乙酰基氯，制备题述化合物。残余物经 HPLC纯化。第一洗脱非对映体：MS495.4(M+H+)；第二洗脱非对映体： MS495.4(M+H+)。
实施例235
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)6-甲基-吡啶-2-磺酰基氯
以实施例85a所述的类似方式制备题述化合物代替制备2-吡啶磺酰氯- N-氧化物。
b.){(S)-1-[3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3- 甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
向实施例2g[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨 基甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入饱和的碳酸氢钠 (50mL)。此溶液中加入6-甲基-吡啶-2磺酰基氯(6.44mL，0.13g/mL溶液， 于9M HCl中)。反应搅拌直到完全。余下经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得 到题述化合物(1.2g)。
c.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
向实施例235a的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺(1.2g)的甲醇(20mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷 (20mL)。反应搅拌直到完全，随后浓缩得到题述化合物(1g)。
d.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用实施例235c的(S)-2-氨基-4甲基-戊酸 [3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物： MS(EI)542(M+)。
e.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例235d苯并呋喃-2羧酸{(S)-3-甲 基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺 制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.6(m，3H)， 2.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0(m，8H)；MS(EI)； 540(M+，100％)。
实施例236
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和实施例235c的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺代替实施例28b的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基 -1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺制备题述化合物：MS(EI)572(M+)。
b.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例236a的5-甲氧基苯并呋喃2-羧 酸{(S)-3-甲基-1-f1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.6(m，3H)，2.7(m，1H)，3.8(s，3H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0 (m，7H)；MS(EI)：570(M+，100％)。
实施例237
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例236a的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃2-羧酸代替5-甲氧 基苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)556(M+)。
b.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2磺酰)-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例237a的3-甲基苯并呋喃-2羧酸 {(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.6(m，3H)，2.7(m，1H)，3.8(s，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4- 8.0(m，6H)；MS(EI)：564(M+，100％)。
实施例238
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基酰胺
a.)7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)559(M+H+)。
b.)7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例238a的7-甲氧基苯并呋喃2-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 丁基}酰胺制备题述化合物：MS(EI)557(M+H+)。
实施例239
制备5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基吡啶-2-磺 酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸代替 苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)604(M+)。
b.)5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基吡啶-2-磺 酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例239a的5，6-二甲氧基苯并[b]噻 吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-丁基}酰胺制备题述化合物：MS(EI)602.9(M+H+)。
实施例240
制备(R)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯和 (R)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。 残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：584.4；1H-NMR (400MHz，CDCl3)：8.69(d，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.52(m，1H)，7.32-7.22(m，SH)， 6.92(d，1H)，6.38(d，1H)，5.15-5.08(m，2H)，4.80-4.75(d，1H)，4.47-4.44(m，1H)， 4.14-4.10(m，1H)，3.89-3.80(m，3H)，2.75-2.63(m，2H)，2.46-1.44(m，10H)， 0.95(d，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)584.4。
实施例241
制备(S)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替苯磺酰氯和(S)-1- 苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合物。残余 物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：584.4；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：8.69(d，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.52(m，1H)，7.32-7.22(m，5H)，6.92(d， 1H)，6.38(d，1H)，5.22-5.18(d，1H)，5.10(m，1H)，4.80-4.75(d，1H)，4.51(m，1H)， 4.12-4.08(m，1H)，3.91-3.79(m，3H)，2.71-1.38(m，12H)，0.97(d，6H)；和第二洗 脱非对映体：MS(M+H+)：584.4。
实施例242
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环丙基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-Boc-环丙基丙氨酸代替步骤 193e，题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：8mg，第二洗脱： 8mg)：MS(ESI)：525(M+H)+。
实施例243
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基sulfanyl-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
根据实施例193e-g的步骤，除了取代在步骤193e的N-Boc-L- methionine。加入三氧化硫-吡啶复合物(34mg，0.211mmol)和三乙基氨 (0.077ml)至醇中间体的DMSO溶剂(0.200ml)氧化实施例193g。室温下搅拌 2小时，混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，过滤，浓缩，和 HPLC纯化得到两种非对映体题述化合物固体(第一洗脱：8mg，第二洗脱： 5mg)。MS(ESI)：545(M+H)+。
实施例244
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用N-(叔-丁氧基羰基)-3-(2-萘基)-L-丙 氨酸，题述化合物纯化得到两种非对映体固体(第一洗脱：5.3mg，第二洗 脱：3.3mg)：MS(ESI)：610.8(M+H)+。
实施例245
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例236a的步骤，除了用噻吩并[3，2b]噻吩-2-羧酸代替5-甲氧 基苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(EI)564(M+)。
b.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例245a的噻吩并[3，2-b]噻吩2-羧酸 {(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.6(m，3H)2.7(m，1H)，3.8(s，1H)；4.1(m，1H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0(m， 6H)；MS(EI)：562(M+，100％)。
实施例246
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
根据实施例235b-c的步骤，除了用3-甲基吡啶-2-磺酰氯代替6-甲基- 吡啶-2-磺酰氯制备题述化合物：MS(EI)399(M+)。
b.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
向实施例246a的(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[3-羟基-1-(3-甲基-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺(0.25g)的二氯甲烷溶液中，加入噻吩并[3，2-b]噻吩 (0.10g)，三乙基氨(0.12mL)，HOBt(0.085g)和EDC(0.12g)。反应搅拌直到完 全。余下经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到题述化合物(0.18g)： MS(EI)564(M+)。
c.)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例245a的噻吩并[3，2-b]噻吩2-羧酸 {(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.6(m，3H)3.0(m，1H)，3.8(s，3H)；4.1(m，2H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0(m， 5H)，8.4(m，1H)；MS(EI)：562(M+，100％)。
实施例247
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例246c的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃2-羧酸代替噻吩并 [3，2-b]噻吩制备题述化合物：MS(EI)556(M+)。
b.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2磺酰)-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例247a的3-甲基苯并呋喃-2羧酸 {(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁 基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)，2.6(d， 3H)，2.6(m，3H)，3.0(m，1H)，4.1(m，2H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0(m，6H)， 8.4(m，1H)；MS(EI)：554(M+，100％)。
实施例248
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟 基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例246c的步骤，除了用5甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替噻吩并 [3，2-b]噻吩制备题述化合物：MS(EI)572(M+)。
b.)5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例247a的5-甲氧基苯并呋喃2-羧 酸{(S)-3-甲基-1-[1-(3-甲基-吡啶-2-磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 丁基}酰胺制备题述化合物：1HNMR(CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.5-2.2(m，6H)， 2.6(d，3H)，3.0(m，1H)，3.8(s，3H)；4.1(m，2H)，4.7(m，2H)，5.3(m，1H)，7.4-8.0(m， 6H)，8.4(m，1H)；MS(EI)：570(M+，100％)。
实施例249
制备5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
a.)5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例85c的步骤，除了用5，6-二氟苯并呋喃2-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物：MS(ESI)580.9(M+H+)。
b.)5，6-二氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例249a化合物制备题述化合物： MS(ESI)578.87(M+H+)。
实施例250
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-{3-氧代-1-(吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
a.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酰氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷- 1-羧酸苄基酯
向实施例2e化合物(3.2g，12.2mmol)的DMF(35mL)溶液中，加入N-Boc- 环己基丙氨酸(3.3g)，HOBt(1.8g)和EDC(2.56g)。反应搅拌直到完全。余下 残余物经柱色谱(65％己烷∶乙酸乙酯)得到5.5g题述化合物。
b.)[(S)-环己基-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯
向实施例250a化合物(5.5g)的乙酸乙酯∶甲醇(185mL∶40mL)溶液中，加 入10％Pd/C。混合物在一大气压氢下搅拌直到完全消耗起始物质观察到。 反应过滤和浓缩得到3.75g题述化合物。
c.){(S)-2-环己基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例250b化合物(1.0g，1.91mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入 水(10mL)和碳酸氢钠(1g)。混合物中滴加入2-吡啶磺酰氯(0.55g的5mL二 氯甲烷)。混合物搅拌20分钟，随后有机层分离和用水，盐水洗涤，干燥、 过滤和浓缩。残余物经柱色谱(2％甲醇∶二氯甲烷)得到1.0g题述化合物： MS(ESI)525(M+H+)。
d.)(S)-2-氨基-3-环己基-N-[3-羟基-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]丙酰胺 [proprionamide]
向实施例250c化合物(1.0g)的甲醇(10mL)溶液中，加入HCl(10mL 4M HCl的二噁烷)。反应搅拌直到完全消耗起始物质，随后浓缩。残余物用甲 苯共沸，然后用乙醚洗涤得到0.95g题述化合物。
e.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-{3-羟基-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
向实施例250d化合物(0.20g，0.4mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，加入 二异丙基乙基氨(0.16mL)，HOBt(0.06g)，EDC(0.084g)和5-[3-(三氟甲基)苯 基]-2-糠酸(0.11g)。反应搅拌直到完全消耗起始物质。余下经柱色谱4％甲 醇∶二氯甲烷)得到0.23g题述化合物。
f.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-{3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用实施例250e化合物制备题述化合物。 经HPLC分离非对映体得到第一洗脱非对映体(52mg)：MS(ESI)661.4和第 二洗脱非对映体(45.8mg)：MS(ESI)661.6。
实施例251
制备5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-{3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例250e-f步骤，除了用5-(4-氯苯基)-2-糠酸代替实施例252e 的5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得 到第一洗脱非对映体(57mg)：MS(ESI)627.4和第二洗脱非对映体(53mg)： MS(ESI)627.4。
实施例252
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[6-甲基-3-氧代-1-(吡啶-磺酰基)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例92的步骤，除了用2-甲基-4-pentenal代替2，2-二甲基-4- pentenal制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体； MS(M+H+)：541.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.71-8.66(m，1H)，7.98-7.93(m， 2H)，7.91(d，1H)，7.67-7.29(m，5H)，7.15-6.92(m，2H)，5.28-5.20(m，1H)，4.82- 4.47(m，2H)，3.97-3.78(m，1H)，3.65-2.98(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，2.20- 1.55(m，3H)，1.22-1.19(m，3H)，1.00-0.86(m，9H)。
实施例253
制备5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例250c-f的步骤，除了用2-吡啶磺酰氯N-氧化物代替实施例 250c的2-吡啶磺酰氯和用5-(4-氯苯基)-2-糠酸代替实施例252e的5-[3-(三 氟甲基)苯基]-2-糠酸制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到第一洗 脱非对映体：MS(ESI)643.4和第二洗脱非对映体：MS(ESI)643.2
实施例254
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧- 吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例250c-f步骤，除了用2-吡啶磺酰氯N-氧化物代替实施例250c 的2-吡啶磺酰氯制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到第一洗脱非 对映体：MS(ESI)677.2和第二洗脱非对映体：MS(ESI)677.4。
实施例255
制备5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用5-氟苯并呋喃-2羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物：MS(ESI)547(M+H+)。
b.)5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例255a的化合物制备题述化合物： MS(ESI)544.9(M+H+)。
实施例256
制备5，6-二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-环己基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例250c-f步骤，除了用2-吡啶磺酰氯N-氧化物代替实施例250c 的2-吡啶磺酰氯和用5，6二甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替实施例252e的5-[3- (三氟甲基)苯基]-2-糠酸制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到第一 洗脱非对映体：MS(ESI)643.4和第二洗脱非对映体：MS(ESI)643.2。
实施例257
制备5，5-双-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用2-吡啶基磺酰氯代替噻唑-2-磺酰氯化 物和5，5-双-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸代替苯并呋喃-2-羧酸，制备题述化合 物。残余物经HPLC纯化。第一洗脱非对映体；MS(M+H+)677.4；1H- NMR(400MHz，CDCl3)：8.69(d，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.27- 6.77(m，10H)，6.005.87(m，2H)，5.08(m，1H)，4.76-4.72(d，1H)，4.48(m，1H)， 4.08(m，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，2.70-1.35(m，12H)，0.91(d，6H)；和第二 洗脱非对映体：MS(M+H+)677.4。
实施例258
制备喹啉-8-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
a.)4-氨基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-3-醇
向实施例193c化合物(1.5g)的甲醇(10mL)溶液中，加入HCl(10mL 4M HCl的二噁烷)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)，随后浓缩得到1.2g题述 化合物白色固体。
b.){(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-2-亚萘-2 基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例258a化合物(225mg)的二氯甲烷溶液中，加入TEA(0.15mL)， HOBt(99mg)，EDC(140mg)和N-Boc-L-2-萘基丙氨酸(230mg)。反应搅拌直 到完全。余下残余物经柱色谱(3％甲醇∶二氯甲烷)得到0.35g题述化合物： MS(ESI)569(M+H+)。
c.)(S)-2-氨基-N-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-3-亚萘-2-基丙 酰胺
向实施例258b化合物(0.35g)的甲醇(5mL)溶液中，加入HCl(5mL 4M HCl的二噁烷)。反应搅拌直到完全(经TLC分析)，随后浓缩得到0.31g题 述化合物白色固体。
d.)喹啉-8-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
向实施例258c化合物(131mg)的二氯甲烷溶液中，加入TEA， HOBt(39mg)，EDC(55mg)和喹啉-8-羧酸(51mg)。反应搅拌直到完全。余下 残余物经柱色谱(5％甲醇∶二氯甲烷)得到0.35g题述化合物： MS(ESI)574(M+H+)。
e.)喹啉-8-羧酸{(S)-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例258d化合物制备题述化合物。
实施例259
制备亚萘基-1-羧酸{(S-2-亚萘-2-基-1-[3-氧代-1-(吡啶2-磺酰)-氮杂环庚 -4-基氨基甲酰基)-乙基1-酰胺
根据实施例258d-e步骤，除了用1-萘甲酸代替喹啉-8-羧酸制备题述化 合物。
实施例260
制备喹啉-8-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺
根据实施例258a-e步骤，除了用N-Boc苯基丙氨酸代替N-Boc-L-2-萘 基丙氨酸制备题述化合物。
实施例261
制备二氮杂萘-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例28b的步骤，除了用1，6-二氮杂萘-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物。
实施例262
制备亚萘基-1-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺
根据实施例260的步骤，除了用1-萘甲酸代替喹啉-8-羧酸制备题述化 合物。
实施例263
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(环己基-丙酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)4-{(S)-2-[(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}-3羟基 -氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例72a化合物(1.2g，2.67mmol)溶液中加入EDC(0.56g)， HOBt(0.36g)，TEA(0.67g)和3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(0.47g)。反应搅拌直到 完全消耗起始物质观察到。余下经柱色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到1.05g题 述化合物：MS(ESI)536(M+H+)。
b.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]-酰胺
根据实施例2g的步骤，除了用实施例263a化合物制备题述化合物： MS(ESI)402(M+H+)。
c.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(环己基-丙酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例263a的步骤，除了用实施例263b化合物和3-环己基丙酸 代替3-甲基苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(ESI)540(M+H)。
d.)3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(环己基-丙酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例1i的步骤，除了用实施例263c化合物制备题述化合物： MS(ESI)538(M+H+)。
实施例264
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(4-甲基戊酰基)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-1-酰胺
根据实施例263c-d步骤，除了用4-甲基戊酸代替3-环己基丙酸制备题 述化合物：MS(ESI)498(M+H+)。
实施例265
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-羰 基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例263c-d步骤，除了用吡啶甲酸氧化物代替3-环己基丙酸 (propionic acid)制备题述化合物：MS(ESI)498(M+Hi)。
实施例266
制备(S)-乙酰基氨基-4-甲基-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4-基 1-酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用乙酸代替步骤75c苯并呋喃-2-羧酸 得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体：MS(M+H+)425.2； 1H-NMR(400Hz，CDCl3)：8.69(d，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.53-7.52(m，1H)， 7.05(m，1H)，5.92(m，1H)，5.08(m，1H)，4.69-4.53(m，2H)，4.05-3.90(m，2H)， 2.80(m，1H)，2.25-2.12(m，2H)，1.64(s，3H)，1.90-1.40(m，5H)，0.95(m，6H)；和 第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：425.2。
实施例267
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-戊基}-酰胺
a.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-己酰氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄 基酯
向实施例2e氨基醇化合物(200mg，0.74mmol)的DMF(4ml)搅拌溶液 加入N-Boc-正亮氨酸(175mg，0.76mmol)，EDC-HCl(145mg，0.76mmol)， 和1-羟基苯并三唑(21mg，0.16mmol)。反应室温下过夜。第二天上午混合 物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3，H2O，和盐水洗涤。MgSO4干燥， 过滤和经柱色谱纯化得到300mg题述化合物：MS(ESI)478.11(M+H)+。
b.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
向实施例267a化合物(300mg，0.63mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加 入10％炭载钯(160mg)和来自气瓶的H。室温下搅拌溶液48小时，混合物 经硅藻土(celite)过滤。滤液浓缩得到题述化合物(粗，161mg，0.47mmol)： MS(ESI)：344.19(M+H)+。
c.){(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-戊基}氨 基甲酸叔丁酯
向实施例267b化合物(161mg，0.47mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加 入三乙基氨(0.065ml，0.47mmol)和吡啶-2磺酰氯(83mg，0.47mmol)。室温 下搅拌混合物1小时，用饱和的NaHCO3洗涤。有机层干燥，过滤，浓缩 和经硅胶柱纯化得到题述化合物(142mg，0.29mmol)：MS(ESI)： 485.10(M+H)+。
d.)(S)-2-氨基-己酸{3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例267c化合物(142mg，0.29mmol)的乙酸乙酯搅拌溶液加入 HCl(4M，在二噁烷中)(0.760ml，3.0mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时， 混合物浓缩得到白色固体。固体在rotavap上用甲苯共沸两次，然后用树脂 粘合的碳酸酯(1.47mmol)的甲醇液处理，放在摇动机上。4小时后，悬浮液 过滤和浓缩得到104mg粗产品：MS(ESI)385.08(M+H)+。
e.)喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-戊基}-酰胺
向实施例267d化合物(104mg，0.27mmol)的CH2Cl2溶液中，加入喹哪 啶酸(47mg，0.27mmol)，1-羟基苯并三唑(7.4，0.55mmol)，EDC-HCl(52mg， 0.27mmol)的DMF(2ml)溶液。室温下搅拌过夜，混合物用乙基乙酯稀释， 用饱和的NaHCO3，H2O洗涤，经MgSO4干燥，和过滤得到172mg粗产品： MS(ESI)539.90(M+H)+。
f.)喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-戊基}-酰胺
向实施例267e化合物(172mg粗，0.32mmol)的1ml DMSO的搅拌溶液 中，加入三氧化硫-吡啶复合物(260mg，1.6mmol))和三乙基氨(0.88ml， 3.2mmol)。室温下搅拌两小时，混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机 层干燥，过滤，浓缩，和经HPLC纯化得到两种非对映体题述化合物固体(第 一种：40mg：第二种：43mg)：MS(ESI)537.86(M+H)+。
实施例268
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(环己基-丙酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例263a-d步骤，除了用苯并呋喃-2羧酸代替实施例263a的3- 甲基苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(ESI)524(M+H+)。
实施例269
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(4-甲基-戊酰基)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例263a-d步骤，除了用苯并呋喃-2羧酸代替实施例263a的3- 甲基苯并呋喃-2-羧酸和5-甲基戊酸代替环己基丙酸制备题述化合物： MS(ESI)484(M+H+)。
实施例270
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺
根据实施例267a-f的步骤，除了用N-Boc苯基丙氨酸代替在步骤267a 的N-Boc-正亮氨酸制备题述化合物。
经HPLC分离混合物得到两种非对映体固体(第一洗脱：20.5mg；第 二洗脱：27mg)：MS(ESI)571.95(M+H)+。
实施例271
制备苯并呋喃-2-羧酸(S)-2-苄基氧-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
根据实施例193e-h的步骤，除了用在步骤193e的N-Boc-O-苄基L-丝 氨酸制备题述化合物混合物形式的非对映体。向苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-苄 氧基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 (90mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入10％Pd/C(50mg)。一旦水解至起始苄 基醚约50％，反应过滤和浓缩。经HPLC纯化4组分的混合物得到第一洗 脱非对映体题述化合物(1mg)和第二洗脱非对映体题述化合物(0.3mg)： MS(ESI)：590.94(M+H)+。
如下述实施例272所述，分离得到苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-羟基-1-[3-氧 代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺另两种单独的 非对映体。
实施例272
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-2-羟基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚 烷-4-基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
题述化合物按上述实施例271方式获得。混合物经HPLC纯化得到两 种非对映体固体(第一洗脱：1.6mg；第二洗脱2.1mg)：MS(ESI)： 500.9(M+H)+。
实施例273
制备5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替在步 骤75c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(144.3mg，85.1％)：MS(ESI)563.2(M+H)+和第二洗脱非对 映体白色固体(16.9mg，10.0％)MS(ESI)：563.0(M+H)+。
实施例274
制备7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替在步 骤75c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非 对映体白色固体(75mg，47％)：MS(ESI)563.2(M+H)+和第二洗脱非对映体 白色固体(57mg，35％)：MS(ESI)563.0(M+H)+。
实施例275
制备3-甲基苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰胺)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替在步骤 75c的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对 映体白色固体(69.5mg，42％)：MS(ESI)547.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白 色固体(65mg，40％)：MS(ESI)547.2(M+H)+。
实施例276
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰胺)-氮杂 环庚-4基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替在步骤75c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(79.5mg，48％)：MS(ESI)549.3(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(50.5mg，31％)：MS(ESI)549.2(M+H)+。
实施例277
制备1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用1-甲基吲哚-2羧酸代替在步骤75c 的苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体 白色固体(75mg，47％)：MS(ESI)563.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固 体(57mg，35％)：MS(ESI)563.0(M+H)+。
实施例278
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(噻唑-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例75c-d的步骤，除了用的喹喔啉-2羧酸代替在步骤75c苯 并呋喃-2-羧酸得到题述化合物，经HPLC分离得到第一洗脱非对映体白色 固体(126mg，77％)：MS(ESI)545.2(M+H)+和第二洗脱非对映体白色固体 (25mg，15％)：MS(ESI)545.2(M+H)+。
实施例279
制备喹啉-2-羧酸{[(S)-1-[1-(4-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例75的步骤，除了用4-氟苯基磺酰氯代替苯磺酰氯和用2- 喹啉羧酸代替苯并呋喃-2羧酸，制备题述化合物。残余物经HPLC纯化。 第一洗脱非对映体；MS(M+H+)：555.2；1H-NMR(400Hz，CDCl3)：8.62(d，1H)， 8.34-8.23(q，2H)8.19-8.17(d，1H)，7.90-7.88(d，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.66- 7.64(t，1H)，7.25-7.07(m，3H)，5.08(m，1H)，4.72(m，1H)，4.58-4.53(d，1H)， 4.00(m，1H)，3.46-3.42(d，1H)，2.47(m，1H)，2.27-2.12(m，2H)，1.90-1.40(m，5H)， 1.03-1.01(m，6H)；和第二洗脱非对映体：MS(M+H+)：555.4。
实施例280
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
a.)烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄基酯
向NaH(1.83g，76.33mmol 90％NaH)的DMF悬浮液中，滴加加入烯 丙基-氨基甲酸苄基酯(7.3g，38.2mmol)。混合物室温下搅拌约10分钟，随 后滴加加入5-溴-1-戊烯(6.78mL，57.24mmol)。反应加热到40C约4小时， 随后反应分配于二氯甲烷和水。有机层用水(2x′s)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和浓缩。残余物经柱色谱(10％乙酸乙酯∶己烷)得到10.3克油形式的题 述化合物：MS(ES)260(M+H+)。
b.)2，3，4，7-四氢-吖庚因-1-羧酸苄基酯
向实施例280a化合物(50g)的二氯甲烷溶液中，加入双(三环己基膦)苯 亚甲基二氯化钌(IV)(5.0g)。反应加热到回流直到完全(经TLC分析测定)。 反应真空浓缩。残余物经柱色谱(50％二氯甲烷∶己烷)得到35g题述化合物： MS(ES)232(M+H+)。
c.)8-氧杂-3-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-羧酸苄基酯
向实施例280b化合物(35g，1.5mol)的CH2Cl2溶液中，加入M- CPBA(78g，0.45mol)。混合物室温下搅拌过夜，随后过滤除去固体s.滤液 用饱和的水和饱和的NaHCO3(数次)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓 缩得到35g题述化合物，产物具有足够的纯度用于下一步骤： MS(ES)248(M+H+)，270(M+Na+)。
d.)4-叠氮-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例280c环氧化物(2.0g，8.1mmol)的甲醇∶水(8∶1溶液)的溶液中， 加入NH4Cl(1.29g，24.3mmol)和叠氮化钠(1.58g，24.30mmol)。反应加热到 40C直到完全消耗起始环氧化物观察到(经TLC分析)。大部分溶剂经真空 除去和余下的溶液分配于乙酸乙酯和pH4缓冲液。有机层用饱和的 NaHCO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经柱色谱(20％乙酸 乙酯∶己烷)残余物得到1.3g题述化合物：MS(ES)291(M+H+)和0.14g反-4-羟 基-3-叠氮-六氢-1H-吖庚因。
e.)4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例280d的叠氮醇(1.1g，3.79mmol)的甲醇溶液中，加入三乙氨 (1.5mL，11.37mmol)和1，3-丙烷二硫醇(1.1mL，11.37mmoL)。反应搅拌直 到完全消耗起始物质观察到(经TLC分析)，随后反应真空浓缩。残余物经 柱色谱(20％甲醇∶二氯甲烷)得到0.72g题述化合物：MS(ES)265(M+H+)。
f.)4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚-1- 羧酸苄基酯
向实施例280e氨基醇(720mg，2.72mmol)的CH2Cl2溶液中，加入 EDC(521mg)，HOBt(368mg)和N-Boc-亮氨酸(630mg)。反应维持室温下直 到完全消耗起始物质观察到(经TLC分析)。反应用乙酸乙酯稀释和用1N HCl，饱和的K2CO3，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物 经柱色谱(3％甲醇∶二氯甲烷)得到1.0g题述化合物：MS(ES)478(M+H+)。
g.)[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔 丁酯
向实施例280f化合物(1.0g)和10％Pd/C(催化用)的乙酸乙酯∶甲醇(2∶1溶 液)的溶液中接通上氢气瓶。反应搅拌直到观察到完全消耗起始物质(经TLC 分析)。反应过滤除去催化剂和滤液浓缩得到0.82g题述化合物： MS(ES)344(M+H+)。
h.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(3-氟-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基]-酰胺
向实施例280g化合物(0.2g)的二氯乙烷(20mL)溶液中，加入p-NMM (0.32g)和3-氟苯磺酰氯(0.11g)。反应搅拌直到完全(MS分析测定)，随后过 滤，浓缩。残余物溶于甲醇(10mL)，加入4M HCl的二噁烷(10mL)。反应 维持室温下直到完全消耗起始物质，随后浓缩。残余物溶于甲醇，随后加 入p-碳酸酯树脂。室温下混合物振动4小时，然后过滤和浓缩得到0.64g 题述化合物。
i.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例280h化合物(0.15g)的CH2Cl2溶液中，加入苯并呋喃-2-羧酸 (0.56mmol)，HOBt(0.09mg)，和p-EDC(0.75mg)。反应搅拌过夜，随后加入 trisamine(0.50g)和另搅拌1.5小时。反应过滤和浓缩得到题述化合物。
j.)苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例280i化合物(0.3mmol)的CH2Cl2溶液中，加入Dess-Martin periodinane(0.25g)。反应搅拌直到完全(按MS分析测定)。余下HPLC色谱 得到非对映体1：MS(ES)543.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)543.2(M+H)+。
实施例281
制备(S)-4-甲基-2-(3-哌啶-1基-丙酰基氨基)-戊酸[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基]-酰胺
根据实施例280h-j通常的步骤，除了用2-吡啶磺酰氯代替3-氟苯磺酰 氯和用1-哌啶丙酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物： MS(ES)521.9(M+H)+。
实施例282
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[-(4-乙基-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j通常的步骤，除了用4-乙基苯磺酰氯代替3-氟苯磺 酰氯制备题述化合物：分离非对映体得到非对映体1 MS(ES)554.4(M+H)+和 非对映体2 MS(ES)554.4(M+H)+。
实施例283
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-(1-氧- 吡啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
a.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例280f化合物(7.32g)的甲醇溶液中，加入4M HCl的二噁烷 (38mL)。反应搅拌直到完全，随后浓缩得到6.9g题述化合物白色固体。
b.)3-羟基-4-[(S)-4-甲基-2-({1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酰氧 基}-氨基)-戊酰基氨基]氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯
向实施例283a化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液中加入TEA(0.93mL)， EDC(0.56g)，HOBt(0.36g)和5-[3-(三氟甲基)苯基]-2糠酸(0.68g)。反应室温 下搅拌直到完全(经TLC分析测定)。余下经柱色谱得到1.35g题述化合物： MS(ES)616(M+H)+。
c.)5-[3-(三氟甲基)苯基]-呋喃-2-羧酸[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
向实施例283b化合物(1.3g)的乙酸乙酯∶甲醇(20mLan8∶1混合物)的溶 液中，加入10％Pd\C。混合物氢气下搅拌直到观察到完全消耗起始物质(经 TLC分析)。反应过滤和浓缩得到0.96g题述化合物，其可直接用于下步反 应无需进一步纯化。
d.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[1-(1-氧-吡 啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
向实施例283c化合物(0.3g)的二氯甲烷溶液中，加入TEA(0.22mL)，EDC (0.13g)，HOBt(0.8g)和吡啶甲酸N-氧化物(0.09g)。
反应室温下搅拌直到完全(经TLC分析测定)。余下经柱色谱得到0.16g 题述化合物：MS(ES)603(M+H)+。
e.)5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-(1-氧-吡 啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
向实施例283d化合物(0.15g)的DMSO(1.5mL)溶液中，加入TEA(0.37mL) 和吡啶硫三氧化物复合物(0.21g)。反应搅拌直到完全(经LCMS测定)。余下 经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)得到0.12g题述化合物：MS(ES)601(M+H)+。 非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例284
制备苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-氧-吡 啶-2-基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例283b-e通常的步骤，除了用胡椒基酸代替5-[3-(三氟甲基) 苯基]-2-糠酸制备题述化合物：MS(ES)511(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例285
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-环己基-丙酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例283b-e通常的步骤，除了用3-环己基丙酸代替吡啶甲酸N- 氧化物制备题述化合物：MS(ES)618(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例286
制备苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-(3-环己基-丙酰基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例283b-e通常的步骤，除了用3-环己基丙酸代替吡啶甲酸N- 氧化物和用胡椒基酸代替5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸制备题述化合物： MS(ES)528(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例287
制备5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(4-甲基戊酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例283b-e通常的步骤，除了用4-甲基-戊酸代替吡啶甲酸N- 氧化物制备题述化合物：MS(ES)578(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例288
制备苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-羧酸{(S)-1-[1-(4-甲基-戊酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例283b-e通常的步骤，除了用4-甲基-戊酸代替吡啶甲酸N- 氧化物和用胡椒基酸代替5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-糠酸制备题述化合物： MS(ES)488(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例289
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j通常的步骤，除了用丙烷磺酰氯代替3-氟磺酰氯制 备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)491.2(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)491.2(M+H)+。
实施例290
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-[3-氧代-1-(乙烷磺酰-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基)-3-甲基-1-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j通常的步骤，除了用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯 制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)477.4(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)477.4(M+H)+。
实施例291
制备5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3甲 基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
制备2-吡啶磺酰氯-N-氧化物：向0℃2-巯基吡啶-N-氧化物(2.23g， 17.55mmol)的9M HCl(33mL)溶液通入氯气约90分钟。0℃真空除去溶解 的氯。
向实施例280g的[(S)-1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁 基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.28mmol)的CH2Cl2(100mL)和饱和的 NaHCO3(400mL)溶液中分批滴加加入溶液2-吡啶磺酰氯-N-氧化物(27mL， 102mg/mL)。加入另外的饱和的NaHCO3以维持pH约8-9。加完后磺酰氯 反应另外搅拌1小时。随后除去有机层和用盐水洗涤。有机层蒸发和残余物 层析(5％甲醇∶二氯甲烷)得到2.5g题述化合物：MS(ES)500(M+H+)。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4- 基]-酰胺
向实施例291a的(S)-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨 基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(2.0g)的甲醇(20mL)溶液中，加入 4M HCl的二噁烷(20mL)。反应室温下搅拌1.5小时，随后浓缩得到1.8g题 述化合物：MS(ES)400(M+H+)。
c.)5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例291b化合物(0.30g)的CH2Cl2溶液中，加入5氟-苯并呋喃-2- 羧酸(0.11g)，EDC(0.13g)，HOBt(0.086g)，和TEA(0.22mL)。反应搅拌直到 完全(按LCMS测定)，随后用乙酸乙酯稀释和用水，饱和的K2CO3，1N HCl， 盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经柱色谱(10％甲醇∶二氯甲烷)残余 物得到0.27g题述化合物：MS(ES)563(M+H)+。
d.)5-氟-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶2-磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例291c化合物(0.19g)的DMSO(1.5mL)溶液中，加入三氧化硫 吡啶复合物(0.26g)。反应搅拌直到完全(按LCMS测定)，随后用乙酸乙酯稀 释和用饱和的NaHCO3，盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩。残余物经柱色谱 得到0.15g题述化合物混合物非对映体：MS(ES)561(M+H)+。经HPLC分离 非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例292
制备5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用5-氟3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代 替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)575(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例293
制备6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸 代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)575(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例294
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(R)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例280f-i通常的步骤，除了用N-Boc-D-亮氨酸代替N-Boc-L- 亮氨酸，用2-吡啶磺酰氯N-氧化物代替3-氟苯磺酰氯用3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸代替苯并呋喃2-羧酸制备题述化合物：MS(ES)556(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例295
制备3-甲基-furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[-3-氧代-1(1-氧-吡啶- 2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用3-甲基furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸 代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)558(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例296
制备5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)574.5(M+H)+和非对映 体2574.5(M+H)+。
实施例297
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯 并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)557.4(M+H)+和非对映 体2557.4(M+H)+。
实施例298
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)559.4(M+H)+和非对映 体2559.4(M+H)+。
实施例299
制备3-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)507.2(M+H)+和非对映 体2507.4(M+H)+。
实施例300
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹啉2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)554.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)545.2(M+H)+。
实施例301
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸代替 苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)565.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)565.2(M+H)+。
实施例302
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹喔啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)555.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)555.4(M+H)+。
实施例303
制备噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)509.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)509.2(M+H)+。
实施例304
制备5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(3-氟-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲基噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)523.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)523.4(M+H)+。
实施例305
制备5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并呋喃-2-羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合 物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)507.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)507.4(M+H)+。
实施例306
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯 并呋喃-2-羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非 对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)491.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)4912(M+H)+。
实施例307
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)493.4(M+H)和非对映 体2MS(ES)493.4(M+H)+。
实施例308
制备3-甲基-呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)441.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)441.2(M+H)+。
实施例309
制备喹啉-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹啉2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)488.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)488.2(M+H)+。
实施例310
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸代替 苯并呋喃-2-羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物 非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)499.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)499.4(M+H)+。
实施例311
制备喹喔啉-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹喔啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸和用乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)489.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)489.2(M+H)+。
实施例312
制备噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩2-羧酸代替苯开呋喃-2-羧 酸和乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)443.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)443.2(M+H)+。
实施例313
制备5-甲基-噻吩-2-羧酸[(S)-1-(1-乙烷磺酰-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲基噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和乙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)457.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)457.4(M+H)+。
实施例314
制备5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并呋喃-2-羧酸和用1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混 合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)521.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)521.2(M+H)+。
实施例315
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯 并呋喃-2-羧酸和用1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物 非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)505.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)505.2(M+H)+。
实施例316
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)507.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)507.4(M+H)+。
实施例317
制备3-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用3-甲基呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)455.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)455.4(M+H)+。
实施例318
制备2，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用2，5二甲基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并呋喃-2-羧酸和1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合 物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)469.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)469.2(M+H)+。
实施例319
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹啉2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸和1-丙烷磺酰氯代替3氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)565.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)565.2(M+H)+。
实施例320
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸代替 苯并呋喃-2-羧酸和1丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物 非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)513.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)513.2(M+H)+。
实施例321
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用喹喔啉-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸和1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)503.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)503.4(M+H)+。
实施例322
制备噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲 酰基-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用噻吩2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧 酸和1-丙烷磺酰氯代替3氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)457.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)457.4(M+H)+。
实施例323
制备5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[3-氧代-1-(丙烷-1-磺酰-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-3-甲基-1-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的通常方法，除了用5-甲基噻吩-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸和1-丙烷磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物混合物非对映 体。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)471.4(M+H)+和非对映 体2MS(ES)471.4(M+H)+。
实施例324
制备5-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用5甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)587(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)565.2(M+H)+和非对映 体2MS(ES)565.2(M+H)+。
实施例325
制备3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2- 磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用3，5二甲基-苯并呋喃-2-羧酸代 替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)571(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例326
制备3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基3-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用3-乙基苯并呋喃-2-羧酸代替5- 氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体：MS(ES)571(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例327
制备4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)587(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例328
制备1-甲基-萘并[2，1-b]-呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶 -2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用1-甲基萘并[2，1-b]-呋喃-2-羧酸 代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)607(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例329
制备6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3氧代1-(1-氧-吡 啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸代替5-氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体： MS(ES)587(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1和非对映体2。
实施例330
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1，3-二甲基-1-[3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2，4-二甲基-戊酰基氨基)-3-羟基氮杂环庚烷- 1-羧酸苄基酯
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-(d，1)-亮氨酸(3.0g)的二氯甲烷溶 液中，加入EDC(2.34g)，HOBt(1.65g)，Et3N(1.7ml)和化合物实施例 280e(3.23g)。混合物室温下搅拌过夜，用0.1N HCl，饱和的NaHCO3，H2O， 盐水洗涤。有机层浓缩和残余物经闪蒸柱色谱用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱 得到题述化合物白色固体(4.0g，66.6％)。MS：492.4(M+H)+。
b.)[1-(3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-1，3-二甲基-丁基]-氨基甲酸叔 丁酯
向实施例330(a)化合物(3.04g，8.00mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中， 加入10％炭载钯(1.5g)。室温下在氢气氛下搅拌16小时，混合物经硅藻土 过滤。滤液浓缩得到题述化合物黄色油(1.97g，100％)。MS(ESI)： 358.4(M+H)+。
c.){1-[3-羟基-1-(1-羟基-吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-1，3-二 甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
在浓HCl(5.5ml)中溶解2-Mercaptane N-oxide(1.25g)。冷却至0℃，加 入水(3ml)。溶液中通入Cl2气体1.5h。水溶液用冷CH2Cl2萃取，然后合并 的有机层用饱和的NaHCO3，盐水洗涤。向实施例330b化合物(1.20g)和 Et3N(1.3ml)的DCE(10ml)溶液中加入于0℃新制的磺酰氯。搅拌1小时， 然后反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩和经闪蒸柱色谱用CH2Cl2∶ CH30H(95∶5)洗脱。滤液浓缩得到题述化合物的白色固体(1.2g，70％)。 MS：515.4(M+H)+。
d.)2-氨基-2，4-二甲基-戊酸[3-羟基-1-(羟基-吡啶-2-磺酰)氮杂环庚-4-基]- 酰胺
实施例330c化合物(1.0g，2.04mmol)的甲醇(10ml)搅拌溶液，加入 HCl(4M于二噁烷中)(10ml)。室温下搅拌3小时，溶液浓缩得到白色固体。 向白色固体(0.81g，1.53mmol，75％)的甲醇(30ml)溶液中，加入P-CO3(2.9g， 2.63mmol/g)。摇动2小时，溶液过滤和浓缩得到题述化合物的白色固体 (0.57g，1.45mmol，95％)。MS：415.4(M+H)+。
e.)3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1，3-二甲基-1-[3-羟基-1-(1-氧-吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例330d化合物(0.150g，0.448mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中， 加入3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(0.109g)，1-羟基苯并三唑(0.106g，0.762mmol)， 和P-EDC(0.85g，1mmol/g)的CH2Cl2(10mL)溶液。摇动过夜，溶液用 tisamine(0.589g，3.75mmol/g)处理。室温下另摇动2小时，溶液过滤和浓缩 得到题述化合物白色固体(166.7mg，70％)。MS(ESI)：573.2(M+H)+。
f.)3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1，3-二甲基-1-[3-氧代-1-(氧-吡啶-2磺酰)-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
向实施例330e化合物(140.7mg，0.245mmol)的DMSO(2mL)搅拌溶液， 加入Py-SO3(155.7mg，0.98mmol)和Et3N(0.27ml，1.96mmol)。室温下搅拌 2小时。加入饱和的NaHCO3和乙酸乙酯中止反应。有机层用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥和浓缩。残余物纯化经闪蒸柱色谱用CH2Cl2∶CH30H(95∶5)洗脱 得到题述化合物白色固体(69.9mg，50.8％)。MS(ESI)：571.2(M+H)+。
实施例331
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基-甲基-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基]-酰胺
a.)[(S)-1-(3-羟基-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁 基]-氨基甲酸叔丁酯
向实施例280g化合物(1.0g)的CH2Cl2溶液中，加入α-喹啉甲醛 [carabldehyde](0.68g)和NaBH(OAc)3(1.2g)。余下经柱色谱(6％甲醇∶二氯甲 烷)得到1.4g题述化合物：MS(ES)485(M+H)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸(3-羟基-1-喹啉-2-甲基-氮杂环庚-4-基)酰胺
向实施例331a化合物(1.4g)的甲醇(20mL)溶液中，加入4M HCl的二 噁烷(20mL)。反应搅拌直到完全，随后反应物浓缩得到1.3g题述化合物： MS(ES)385(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-羟基-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c的通常方法，除了用实施例331b化合物和苯并呋喃-2- 羧酸代替5-氟-苯并呋喃-2羧酸制备题述化合物：MS(ES)545(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291d的通常方法，除了用实施例331c化合物制备题述化 合物：MS(ES)543(M+H)+。
实施例332
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331c-d的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋 喃-2-羧酸制备题述化合物：MS(ES)541(M+H)+。
实施例333
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-喹啉-2-基甲基-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物：MS(ES)541(M+H)+。
实施例334
制备苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
a.)((S)-1-{3-羟基-1-[1-(甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
向实施例280g(1.0g)化合物的CH2Cl2溶液中加入o甲苯磺酰异氰酸酯 (0.68g)。反应搅拌直到观察到完全消耗起始物质。余下经柱色谱(6％甲醇： 二氯甲烷)得到1.28g题述化合物：MS(ES)541(M+H)+。
b.)(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸{3-羟基-1-[1-(甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰氧基]-氮 杂环庚-4-基}-酰胺
根据实施例283a的步骤，除了用实施例334a化合物制备题述化合物： MS(ES)441(M+H)+。
c.)苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-羟基-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰氧 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例280i的步骤，除了用实施例334b化合物制备题述化合物： MS(ES)585(M+H)+。
d.)苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)-甲酰氧 基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例291d的步骤，除了用实施例334c化合物制备题述化合物： MS(ES)583(M+H)+。
实施例335
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧-1-[1甲苯-2-磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334c-d步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃 -2-羧酸制备题述化合物：MS(ES)597(M+H)+。
实施例336
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-2-磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334c-d的步骤，除了用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋喃-2- 羧酸制备题述化合物：MS(ES)599(M+H)+。
实施例337
制备苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨基]-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用2-氯苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯制备题述化合物：MS(ES)603(M+H)+。
实施例338
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨 基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用2-氯苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合 物：MS(ES)617(M+H)+。
实施例339
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[2-氯-苯磺酰氨基)-甲 酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用2-氯苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物： MS(ES)619(M+H)+。
实施例340
制备苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟-苯磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用4-氟苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯制备题述化合物：MS(ES)587(M+H)+。
实施例341
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟-苯磺酰氨 基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334-d的步骤，除了用4-氟苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合 物：MS(ES)601(M+H)+。
实施例342
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[4-氟-苯磺酰氨基)-甲 酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用4-氟苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物： MS(ES)603(M+H)+。
实施例343
制备苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨基)-甲酰 氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用p-甲苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯制备题述化合物：MS(ES)583(M+H)+。
实施例344
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨 基)-甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用p-甲苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合 物：MS(ES)597(M+H)+。
实施例345
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸((S)-3-甲基-1-{3-氧代-1-[1-甲苯-4-磺酰氨基)- 甲酰氧基]-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
根据实施例334a-d的步骤，除了用p-甲苯磺酰异氰酸酯代替o-甲苯磺 酰异氰酸酯和用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物： MS(ES)597(M+H)+。
实施例346
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d通常的步骤，除了用6-甲基吡啶-2-醛代替α-喹啉甲 醛[carbaldehyde]制备题述化合物：MS(ES)491(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例347
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)- 3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}酰胺
根据实施例331a-d通常的步骤，除了用6-甲基吡啶-2-醛代替α-喹啉甲 醛[carbaldehyde]和3-甲基-苯并呋喃-2羧酸代替苯并呋喃羧酸制备题述化合 物：MS(ES)505(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例348
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d通常的步骤，除了用6甲基吡啶-2-醛代替α-喹啉甲 醛和苯并[b]噻吩-2羧酸代替苯并呋喃羧酸制备题述化合物： MS(ES)507(M+H)+。
非对映体经HPLC分离得到非对映体1和非对映体2。
实施例349
制备苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
a.){(S)-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-羟基-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]- 3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
向实施例280g化合物(0.1gm，0.29mmol)溶于THF的溶液中加入2-氟 苯基异氰酸酯(32ml，0.29mmol)，搅拌1小时。真空除去THF，化合物直接 用于下一步骤：MS(ES)：481.02(M+H)+。
b.)4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸(2-氟-苯 基)-酰胺
向实施例349a化合物(1.96g，4.1mmol)溶于MeOH溶液中加入4M HCl/ 二噁烷(5ml，20.3mmol)和室温(RT)下搅拌2小时。真空除去过量试剂，和 用甲苯共沸得到1.84gm产品。
c.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-羟基-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例349b化合物(0.11g，0.28mmol)溶于二氯甲烷溶液中，加入P- EDC(0.35g，1.8mmol/g)，HOBT(0.06g，0.49mmol)和2-苯并噻吩羧酸 (0.077gm，0.432mmol)。反应混合物振动16小时。加入trisamine(0.38gm， 3.7mmol/g)，反应再进行1小时，接着过滤产品。产品经硅胶柱纯化得到 112.5mg产品：MS(ES)：541.2(M+H)+。
d.)苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
向实施例349c化合物(0.112g，0.2mmol)溶于二氯甲烷溶液中，接着加 入Dess-Martin periodinane(0.175g，0.41mmol)。反应搅拌1小时，随后用 Na2S2O3，NaHCO3和盐水洗涤。化合物经硅胶柱纯化得到78mg产品混合 物非对映体。经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)539(M+H)+和 非对映体2：539MS(ES)(M+H)+。
实施例350
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸代替苯 并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)537(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)537(M+H)+。
实施例351
制备2，4-二甲基呋喃-3-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用2，4-二甲基呋喃-3-羧酸代替苯 并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)501(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)501(M+H)+。
实施例352
制备喹喔啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用喹喔啉-2-羧酸代替苯并[b]噻吩 -2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)535(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)535(M+H)+。
实施例353
制备噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)-3-氧代- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸代替 苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)545(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)545(M+H)+。
实施例354
制备喹啉-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂环庚-4- 基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用喹啉2-羧酸代替苯并[b]噻吩-2- 羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)534(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)534(M+H)+。
实施例355
制备4-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用4-甲基噻吩-2-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)503(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)503(M+H)+。
实施例356
制备5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代 -氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并[b]噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)553(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)553(M+H)+。
实施例357
制备4-甲基-呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例349c-d通常的步骤，除了用4-甲基呋喃-2-羧酸代替苯并[b] 噻吩-2-羧酸制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)487(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)487(M+H)+。
实施例358
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-丁基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用丁醛(butyraldehyde)代替α-喹 啉甲醛制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1： MS(ES)441.9(M+H)+和非对映体2：MS(ES)441.9(M+H)+。
实施例359
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-(1-丙基-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基)- 3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用丙醛(propionaldehyde)代替α-喹 啉甲醛制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)428(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)428(M+H)+。
实施例360
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(494.2)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰 基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用2-氟苯甲醛(benzaldeyde)代替 a-喹啉甲醛制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)(M+H)+和非对映体2： MS(ES)494.2(M+H)+。
实施例361
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基甲基)-3- 氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲醛 [carbaldehyde]代替a-喹啉甲醛制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得 到非对映体1：MS(ES)568.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)568.4(M+H)+。
实施例362
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(5-乙基-呋喃-2-基甲基)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用5-乙基-2糠醛代替a-喹啉甲醛 制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES) 549.4(M+H)+和非对映体2：MS(ES)549.4(M+H)+。
实施例363
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3，4-二甲基-噻吩并[3，2b1噻吩-2-基甲 基)-3-氧代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用3，4-二甲基噻吩并[b]噻吩-2-甲 醛(carboxaldehyde)代替α-喹啉甲醛制备题述化合物。经HPLC分离非对映 体得到非对映体1：MS(ES)566.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)566.2(M+H)+。
实施例364
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4- 基甲基)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用2-苯基2H-吡唑-3-甲醛代替α- 喹啉甲醛制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1： MS(ES)543.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)543.4(M+H)+。
实施例365
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-1-[1-(异噻唑-3-基甲基-3-氧代-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用异噻唑-3-甲醛[carbaldehyde]代 替α-喹啉甲醛制备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)483.1(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)483.1(M+H)+。
实施例366
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-噻吩-2-基甲基-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用噻吩-2-甲醛代替α-喹啉甲醛制 备题述化合物。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)582(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)582(M+H)+。
实施例367
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-噻吩-2-基甲基-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用苯并[b]噻吩-2-甲醛代替α-喹啉 甲醛制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1： MS(ES)546(M+H)+和非对映体2：MS(ES)546(M+H)+。
实施例368
制备苯并呋喃-2-羧酸[(S)-3-甲基-1-(3-氧代-1-戊基-氮杂环庚-4-基氨基 甲酰基)-丁基]-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用戊醛(pentanal)代替α-喹啉甲醛 制备题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)556(M+H)+ 和非对映体2：MS(ES)556(M+H)+。
实施例369
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-3-氧 代-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-buty}-酰胺
根据实施例331a-d的通常方法，除了用3-甲基3H-咪唑-4-甲醛代替α- 喹啉甲醛制备题述化合物：MS(ES)480.4(M+H)+。
实施例370
制备1-氧-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用1-氧-吡啶-2羧酸代替2-苯并呋喃-2- 羧酸和2-吡啶磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物。经HPLC分离非 对映体得到非对映体1(ESMS：M+H+＝504.2)和非对映体2(ESMS： M+H+＝504.2)。
实施例371
制备2-氧-吡啶-3-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用2-氧-吡啶-3-羧酸代替2-苯并呋喃-2- 羧酸和2-吡啶磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物。经HPLC分离非 对映体得到非对映体1(ESMS：M+H+＝504.2)和非对映体2(ESMS： M+H+＝504.2)。
实施例372
制备1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用1H-苯并咪唑-5-羧酸代替2-苯并呋 喃-2-羧酸和2-吡啶磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯得到题述化合物。经HPLC分 离非对映体得到非对映体1(ESMS：M+H+＝504.2)和非对映体2(ESMS： M+H+＝504.2)。
实施例373
制备4-{(S)-2-[(1-苯并呋喃-2-基-甲酰氧基)-氨基]-4-甲基-戊酰基氨基}- 1-甲基-3-氧代-1-戊基-氮杂环庚鎓
将实施例368化合物的纯甲基碘溶液加热到回流48小时，随后混合物 浓缩得到题述化合物：MS(ES)471.6(M+H)+。
实施例374
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮 杂环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替 3-氟苯磺酰氯得到题述化合物：MS(ES)544.4(M+H)+。
实施例375
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯3-氟苯磺 酰氯得到题述化合物：MS(ES)530.2(M+H)+。
实施例376
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂环 庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用4-甲烷磺酰苯磺酰氯代替3-氟苯磺 酰氯得到题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1： MS(ES)604.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)604.2(M+H)+。
实施例377
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(2-甲烷磺酰-苯磺酰)-3-氧代-氮杂环庚- 4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用2-甲烷磺酰苯磺酰氯代替3-氟苯磺 酰氯得到题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)604.2 (M+H)+和非对映体2：MS(ES)604.2(M+H)+。
实施例378
制备苯并呋喃-2-羧酸{(S)-1-[1-(3.5-二甲基-异噁唑-4-磺酰)-3-氧代-氮杂 环庚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-酰胺
根据实施例280h-j的步骤，除了用3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯代替3- 氟苯磺酰氯得到题述化合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1： MS(ES)545.2(M+H)+和非对映体2：MS(ES)545.2(M+H)+。
实施例379
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(1S，2R)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
a.)3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(1S，2R)-2-甲基-1-[3-羟基-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例280f-i的通常步骤，除了用N-Boc-allo异亮氨酸代替N-Boc- 亮氨酸，用2-吡啶磺酰氯代替3-氟苯磺酰氯和用3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸代 替苯并呋喃-2-羧酸制备题述化合物。
b.)3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{(1S，2R)-2-甲基-1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)- 氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291d的通常方法，除了用实施例105b化合物制备题述化 合物。经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)541(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)541(M+H)+。
实施例380
制备3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸{1-[3-氧代-1-(吡啶-2-磺酰)-氮杂环庚-4-基 氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
根据实施例379a-b通常的步骤，除了用N-Boc环亮氨酸代替N-Boc-allo- 亮氨酸制备题述化合物：MS(ES)539(M+H)+。
实施例381
制备Furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸{(S)-3-甲基-1-[-3-氧代-1-(1-氧-吡啶-2-磺 酰)-氮杂环庚-4-基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
根据实施例291c-d的通常方法，除了用furo[3，2-b]-吡啶-2-羧酸代替5- 氟-苯并呋喃-2-羧酸得到题述化合物混合物非对映体：MS(ES)587(M+H)+。
经HPLC分离非对映体得到非对映体1：MS(ES)544.2(M+H)+和非对映 体2：MS(ES)544.2(M+H)+。
上述的说明书和实施例充分公开了如何制备和使用本发明的化合物。 但，本发明决不限于上述特定的实施方案，而应包括下述权利要求范围中 的种种变化。对在此引用的期刊，专利和其它出版物的参照构成现有技术， 在此引用作为参考。