一种硫代硫胺晶体及其制备方法和应用 |
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申请号 | CN202310301468.3 | 申请日 | 2023-03-24 | 公开(公告)号 | CN116554161A | 公开(公告)日 | 2023-08-08 |
申请人 | 天津大学; 新发药业有限公司; | 发明人 | 龚俊波; 汤伟伟; 韩瑞; 王海涛; 王成威; 周立山; 侯宝红; | ||||
摘要 | 本 发明 涉及一种硫代硫胺晶体及其制备方法和应用所述硫代硫胺晶体的分子式为C12H16N4OS2,分子 质量 296.41,所述硫代硫胺的晶体学特征包括:空间群P‑1,晶胞参数为a=8.97618(18),b=12.2371(3),c=13.8492(2),α=113.5261(19),β=90.871(15)4,γ=99.5043(18),晶胞体积为1370.09(5)。本发明所获得的硫代硫胺晶体为一种新的晶型,其提高了产品的过滤性能,并且具有良好的吸湿性,同时能够大幅度减少用 水 对产品性能以及后续处理有较大意义。 | ||||||
权利要求 | 1.一种硫代硫胺晶体,其特征在于,所述硫代硫胺晶体的分子式为C12H16N4OS2,分子质量296.41,化学结构式如下: |
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说明书全文 | 一种硫代硫胺晶体及其制备方法和应用技术领域[0001] 本发明属于化学合成和药物结晶技术领域,具体涉及一种硫代硫胺晶体及其制备方法和应用,尤其涉及一种硫代硫胺晶体新晶型及其制备方法和应用。 背景技术[0002] 多晶型现象是指化合物以多种晶体形式存在的能力,这一现象在药物制造领域十分重要。不同晶型的堆积形式、分子构象、晶格能等会有差别,因此会影响溶解度、溶解速率、硬度、堆密度、熔点、压片性能、晶习等一系列性质。因此多晶型的研究在药物、材料、农药和食品研发中有着不可或缺的作用。因此对于多晶型的研究是晶体工程领域的重要分支,能够不改变药物活性成分(API)的主要化学结构式和药学作用机理的条件下,实现API理化性能的调控。 [0003] 维生素B1是非常重要的营养素之一,人体需要摄取足够的量才能维持人体正常生命活动。当人体缺乏维生素B1时,会出现手指发紫、呼吸急促、消化不良、腹胀、恶心呕吐、食欲不振、四肢发软等一系列问题。但是,在维生素B1的生产过程中有着一系列的问题,其中一个重要的问题是中间产物硫代硫胺的生产过程。硫代硫胺在生产中以反应结晶制备,由于反应结晶以及物质的的特性,硫代硫胺呈现出针状晶习。在实际的生产中,由于针状晶体很难过滤,含湿量高,并且流动性很差,后续处理很困难,因此需要大量的水来洗涤,导致用水量巨大,资源耗费严重。 [0004] 因此,开发一种新的硫代硫胺晶型非常有必要。 发明内容[0005] 本发明的目的在于提供一种硫代硫胺晶体及其制备方法和应用,该硫代硫胺晶体相对于现有的其他晶型大大提高了产品的过来性能,并具有较低的引湿性,同时能够大幅度减少用水对产品性能以及后处理有较大意义,拓展了其工业生产用途;此外,本申请采用悬浮反应结晶法或中和反应结晶法制备,工艺简单,重复性好。 [0006] 本发明的目的之一在于提供一种硫代硫胺晶体,所述硫代硫胺晶体的分子式为C12H16N4OS2,分子质量296.41,化学结构式如下: [0007] [0008] 所述硫代硫胺的晶体学特征(如图2所示)包括:空间群P‑1,晶胞参数为a=8.97618(18),b=12.2371(3),c=13.8492(2),α=113.5261(19),β=90.871(15)4,γ= 99.5043(18),晶胞体积为1370.09(5)。 [0009] 优选地,所述硫代硫胺晶体使用Cu‑Kα辐射测量得到的X射线粉末衍射(如图1所示)在以2θ角度表示的衍射角在6.98±0.2°、8.02±0.2°、8.22±0.2°、12.6±0.2°、13.64±0.2°、13.98±0.2°、16.48±0.2°、20.12±0.2°、21.92±0.2°、22.56±0.2°、22.92±0.2°23.52±0.2°、27.68±0.2°、28.02±0.2°处有特征峰; [0010] 优选地,所述硫代硫胺晶体使用Cu‑Kα辐射测量得到的X射线粉末衍射在以2θ表示的衍射角在10.02±0.2°、11.7±0.2°、12.28±0.2°、13.64±0.2°、16.06±0.2°、17.42±0.2°、17.96±0.2°、18.80±0.2°、19.1±0.2°、20.72±0.2°20.94±0.2°、21.54±0.2°、 24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.5±0.2°、26.14±0.2°、26.88±0.2°、27.46±0.2°、28.92± 0.2°、29.8±0.2°、30.22±0.2°、30.6±0.2°、30.98±0.2°、31.56±0.2°、32.46±0.2°还处有特征峰。 [0011] 优选地,所述硫代硫胺晶体的差示扫描量热分析DSC图谱(如图3所示)在133.68±2℃有一特征吸热峰,在244.05℃有特征熔融峰。 [0012] 本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的硫代硫胺晶体的制备方法,所述制备方法为悬浮反应结晶法或中和反应结晶法。 [0013] 作为本发明的优选技术方案,所述悬浮反应结晶法包括以下步骤: [0014] 将硫代硫胺原料至于溶剂中混合,25‑100℃悬浮反应结晶24‑48h,得到所述硫代硫胺晶体。 [0015] 优选地,所述溶剂为水或正丁醇; [0016] 优选地,以硫代硫胺原料的添加量为0.5‑2g计,所述溶剂的添加量为20‑50mL; [0017] 优选地,所述混合以及悬浮反应结晶是在搅拌条件下进行的,所述搅拌速率为300‑500r/min。 [0018] 优选地,所述制备方法还包括将悬浮反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离以及干燥; [0019] 优选地,所述固液分离的方式为过滤; [0020] 优选地,所述干燥的温度为25‑50℃,干燥的时间为12‑24h。 [0021] 作为本发明的另一优选技术方案,所述中和反应结晶法包括以下步骤: [0023] (2)将步骤(1)得到的反应物在65‑90℃添加碱液,得到所述硫代硫胺晶体。 [0024] 步骤(1)所述氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸的摩尔比为1:(1‑2); [0025] 优选地,步骤(1)所述溶剂为水; [0026] 优选地,以氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯的添加量为50‑70g计,步骤(1)所述溶剂的添加量为50‑600mL; [0028] 优选地,步骤(2)添加碱液至pH不低于4,优选6‑8; [0029] 优选地,所述制备方法还包括将添加碱液后的混合溶液降温至25‑55℃; [0030] 优选地,所述制备方法还包括降温至25‑55℃得到的混合物依次进行固液分离以及干燥; [0031] 优选地,所述固液分离的方式为过滤; [0032] 优选地,所述干燥的温度为40‑60℃,干燥的时间为12‑24h。 [0033] 本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的硫代硫胺晶体在制备维生素B1中的应用。 [0034] 如上所述,本发明的优异效果在于: [0035] 本发明所用的制备方法为悬浮反应结晶法和中和反应结晶法,工艺简单,重复性好。可选用溶剂为正丁醇和水,可根据实际条件进行溶剂取舍。所得新晶型产品提高了产品的过滤性能,并且具有良好的吸湿性,同时能够大幅度减少用水对产品性能以及后续处理有较大意义。附图说明 [0036] 图1硫代硫胺新晶型的粉末X‑射线衍射(PXRD)图; [0037] 图2硫代硫胺新晶型的晶体结构(SXRD)图; [0038] 图3硫代硫胺新晶型的热失重分析(TG)和差示扫描量热分析(DSC)图; [0039] 图4硫代硫胺新晶型与原晶型过滤时间对比图; [0040] 图5硫代硫胺新晶型与原晶型引湿性能对比图。 具体实施方式[0041] 以下为所述硫代硫胺新晶型的具体实施方式实例,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 [0042] 实施例1 [0043] 将60g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:1.5加入到500ml结晶器中,加入水263.3ml,利用1.2小时升温到85度反应半小时,保持在85度下向其中滴加质量分数30%的碱液氢氧化钠,直到PH大于7,而后冷却至50℃,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0044] 将本实施例得到产品进行粉末X‑射线衍射图谱表征(见图1),可以看出:其在6.98±0.2°、8.02±0.2°、8.22±0.2°、12.6±0.2°、13.64±0.2°、13.98±0.2°、16.48±0.2°、20.12±0.2°、21.92±0.2°、22.56±0.2°、22.92±0.2°、23.52±0.2°、27.68±0.2°、28.02±0.2°处有特征衍射峰,此外在10.02±0.2°、11.7±0.2°、12.28±0.2°、13.64±0.2°、 16.06±0.2°、17.42±0.2°、17.96±0.2°、18.80±0.2°、19.1±0.2°、20.72±0.2°、20.94±0.2°、21.54±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.5±0.2°、26.14±0.2°、26.88±0.2°、 27.46±0.2°、28.92±0.2°、29.8±0.2°、30.22±0.2°、30.6±0.2°、30.98±0.2°、31.56± 0.2°、32.46±0.2°处还有辅助弱的特征峰。 [0045] 将本实施例得到产品进行晶体学特征表征(见图2),发现其晶体学特征为:空间群P‑1,晶胞参数为a=8.97618(18),b=12.2371(3),c=13.8492(2),α=113.5261(19),β=90.871(15)4,γ=99.5043(18),晶胞体积为1370.09(5)。 [0046] 将本实施例得到的产品进行差示扫描量热分析表征(见图3),发现其DSC图谱在132.39℃有一特征吸热峰,在244.05℃有特征熔融峰。 [0047] 综上表征结果可知,本实施例得到的产品为硫代硫胺晶体的一种新的晶型。 [0048] 通过对本实施例得到的该晶型的硫代硫胺晶体与市面上现有晶型的硫代硫胺晶体进行过滤性能和引湿性能测试,测试方法与测试结果如下: [0049] (1)过滤性能测试:将本实施例得到晶型的硫代硫胺晶体与市面上常规晶型的硫代硫胺晶体各称取5g并悬浮与200g水中,在‑0.025MP的压力下进行抽滤,测量过滤时间,测试结果见图4,可以发现:市面上常规晶型的硫代硫胺晶体(即原晶型)过滤时间为5分11秒,本实施例获得硫代硫胺晶体(即新晶型)的过滤时间为1分03秒,可以看出:新晶型的过滤时间相对于原晶型缩短80%,大大提高了生产效率。 [0050] (2)引湿性测试:将本实施例获得晶型的硫代硫胺晶体与市面上常规晶型的硫代硫胺晶体各称取约10mg,在25℃用干燥氮气预干燥;温度循环范围相对湿度按照步长5%步长由0%升至95%,然后再以5%的步长降回0%。增重平衡标准:设定在每步相对湿度5分钟内达到重量变化率(dm/dt)小于0.01%即为平衡,最长平衡时间:30分钟。重量变化用相应的干燥样品计算。结果表明(见图5),95%相对湿度时,硫代硫胺原晶型增重0.89%,新晶型增重0.64%。 [0051] 实施例2 [0052] 将60g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:1.5加入到500ml结晶器中,加入水211.6ml,利用1.5小时升温到85度反应半小时,保持在85度下向其中滴加质量分数30%的碱液氢氧化钠,直到PH大于7,而后冷却至25℃,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0053] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过实施例2制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0054] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品性能测试,可以发现通过实施例2制备得到的产品的过滤性能和引湿性能均优于市面常规晶型的产品。 [0055] 实施例3 [0056] 将60g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:1.2加入到500ml结晶器中,加入水314.9ml,利用1小时升温到80度反应半小时,65度下向其中滴加质量分数30%的碱液氢氧化钠,直到PH大于7,得到白色晶体,而后冷却至55℃,抽滤后用水洗涤,在60度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0057] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0058] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品性能测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品的过滤性能和引湿性能均优于市面常规晶型的产品。 [0059] 实施例4 [0060] 将12g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:2加入到250ml结晶器中,加入水100mL,升温到90度反应1小时,保持在90度下向其中滴加质量分数18.7%的碱液,直到PH大于7,而后冷却至40℃,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在40度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0061] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0062] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品性能测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品的过滤性能和引湿性能均优于市面常规晶型的产品。 [0063] 实施例5 [0064] 将12g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:1加入到250ml结晶器中,加入水90ml,升温到85度反应半小时,70度下向其中滴加质量分数18.7%的碱液,直到PH大于4,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在40度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0065] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0066] 实施例6 [0067] 将12g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:2加入到250ml结晶器中,加入水60ml,升温到70度反应半小时,65度下向其中滴加质量分数18.7%的碱液,直到PH大于5,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在60度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0068] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0069] 实施例7 [0070] 将12g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:1.2加入到250ml结晶器中,加入水115ml,升温到90度反应半小时,保持在90度下向其中滴加质量分数30%的碱液,直到PH大于6,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0071] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0072] 实施例8 [0073] 将12g氨基二硫代酸[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑1‑乙酰基‑3‑羟丙基酯与盐酸按照摩尔比为1:2加入到250ml结晶器中,加入水100ml,升温到85度反应半小时,保持在85度下向其中滴加质量分数30%的碱液,直到PH大于7,得到白色晶体,抽滤后用水洗涤,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0074] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0075] 实施例9 [0076] 将0.5g硫代硫胺原晶型置于20ml样品瓶中,加入20ml正丁醇溶剂,在25度下搅拌进行悬浮反应结晶,48h后抽滤,得到白色晶体,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0077] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品表征测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0078] 实施例10 [0079] 将0.5g硫代硫胺原晶型置于20ml样品瓶中,加入20ml水溶剂,在60度下搅拌进行悬浮反应结晶,48h后抽滤,得到白色晶体,在50度鼓风干燥箱中干燥晶体得到白色粉末。 [0080] 将本实施例得到的产品进行如实施例1相同的测试方法进行产品性能测试,可以发现通过该实施例制备得到的产品为与实施例1相同的新的晶型。 [0081] 本发明提出和公开的技术方案,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变条件路线等环节实现,尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合,来实现最终的制备技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。 |