制备含有β－型盐酸硫胺素结晶的药用制剂的方法

本发明叙述了由α-型盐酸硫胺素晶体(以下简称α-型)制备 β-型盐酸硫胺素晶体(以下简称β-型)的方法。

通常，盐酸硫胺素以固体剂型，特别是片剂的形式，单独，或与 其它一种或多种维生素或其它药物结合给药的。

这些固体剂型在服用前需有质量保证，因此，盐酸硫胺素需对热 和潮湿稳定，而市售的盐酸硫胺素多为α-型，其易受热和吸潮而不 稳定。 因此，在以前的工艺中，为确保质量需采用一些措施以尽可能 防止受热和吸潮。

为了保证盐酸硫胺素和其它药物的质量，在剂型和外观包装上进 行了许多技术发明。但事实上一种溶液可以使得盐酸硫胺素本身更稳 定，如果α型盐酸硫胺素能转化为β-型，那将是一种简结的解决方 法，β-型盐酸硫胺素是非吸湿性的，不易粘合，具有很好的抗粘合 性和较高的热稳定性。

较易将α-型转化为β-型的方法包括将α-型溶于溶剂中，在 重结晶前，往溶液中加入β-型晶种。但是此方法需要大量的液剂， 即费时又不经济，当使用有机溶剂时，产品中残存有有机溶剂又形成 其本身问题，因此，此方法在工业上不是较好的方法。

因此，本发明的目的是提供一种简单，易行，适合于工业应用的 将α-型转化为β-型的方法。

〔图1〕实例1中得到的β-型盐酸硫胺素粉末的X-衍射图 (CuK2,40KV,40mA)

〔图2〕实例1中得到的α-型盐酸硫胺素粉末的X-衍射图 (CuK2,40KV,40mA)    

本发明者在致力于解决上述问题的研究中，意外地发现，向α- 型中加入少量的水和粉末状的β-型，再经过搅拌，可使所有的α- 型在很短时间内就会转变为β-型，在此发现基础上的进一步研究而 导致了本发明的完成。

本发明提供了：

(1)制备β-型盐酸硫胺素的方法，其包括在β-型盐酸硫胺 素晶种存在下，用水润湿α-型盐酸硫胺素，搅拌得到的润湿混合 物；

(2)．(1)中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为 通过100目筛的不少于重量95％的α-型盐酸硫胺素结晶粉末；

(3)．(1)中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为 通过145目筛的不少于重量95％的α-型盐酸硫胺素的结晶粉 末；

(4)．(1)中所述的方法，其中α-型盐酸硫胺素用相对于总 的α-型盐酸硫胺素重量的1-15％的水润湿；

(5)．(1)中所述的方法，其中加入的β-型盐酸硫胺素的 量为α-型盐酸硫胺素的重量的1-30％；

(6)．制备含有β-型盐酸硫胺素的药用制剂的方法，其包括 在β-型盐酸硫胺素存在下，用水润湿含有粘合剂的α-型盐酸硫胺 素，搅拌所得的润湿混合物；

(7)．(6)中所述的方法，其中所用粘合剂的量为所用的盐 酸硫胺素重量的0.5-5％；    

(8)含有β-型盐酸硫胺素颗粒量不少于干颗粒总重量的 90％,和

(9)．用含有β-型盐酸硫胺素结晶不少于干颗粒总重量90 ％的片剂混合物压制而成的片剂。

α-型盐酸硫胺素原料可以是粉末或颗粒，如果为结晶，颗粒大 小可以变化。具体讲，不少于重量95％的通过100目(JIS) 筛的α-型盐酸硫胺素粉末较为理想，更优选不少于重量95％的通 过145目(JIS)筛的α-型盐酸硫胺素粉末。水可适当加入以 便它以这样的量存在，加入水的量为相对于α-型盐酸硫胺素重量的 1-15％，优选1.4-8％。β二型盐酸硫胺素最好加入做为晶 种，加入的量根据所加水的量而决定(一般是所加的量根据加入水的 量的增加而减少)，然而，从经济观点看。加入1-30％重量比。 优选5-20％重量比，的β-型晶种足以促使完全转变为β-型

根据本发明，在制备的β-型盐酸硫胺素(即β-型)，或制备 含有β-型的制剂中，可加入一种或多种粘合剂，稳定剂，着色剂， 矫味剂和稀释剂。

α-型向β-型的转化可以通过机械因素促进，如搅拌，搅动， 混合，掺合或振动上述成份。通常，优选搅拌和混合。搅拌和混合按 常规方法进行。在混合器或类似物中搅拌10分钟或更长时间通常可 使α-型完全转化为β-型。搅拌和混合强度也有影响。因此，混合 时间应优选调节到完全转化为β-型。混合后，转化产物可以按常规 方法干燥。如流化床干燥，普通干燥或真空干燥，再制粒得到最终产 品。

所提到的一些常规混合技术，如流化床技术，离心流动技术。辗 转技术，研磨技术，捏和技术和搅拌技术，每种所用的揽拌器都适用 于此应用。

所加的水可以喷洒或一次性加入，上述的混合，加水，干燥和制 粒步骤可以按合适方式结合使用，或改变这些步骤顺序。 例如，较优选的结合步骤包括所提到的用流化床制粒机混合，喷洒，制 粒，干燥。

在本方法中，用于将α-型转变为β-型的润湿和混合一般在室 温至约80℃进行。但采用流化床制粒机，包括混合、喷洒、制粒和 干燥的结合方法，可作为上述的典型方法，该方法通常在约40℃- 约80℃，优选约50℃-70℃进行。制粒所用的粘合剂可以是水 溶性粘合剂或可溶性有机溶剂粘合剂。

水溶性粘合剂包括前体凝胶淀粉，水溶性纤维素衍生物和水溶性 大分子。所谓“前体凝胶淀粉”包括通过将淀粉分散于水中，加热分 散体然后干燥所得产品。前体凝胶淀粉包括前体凝胶玉米淀粉，前体 凝胶马钤薯淀粉，和前体改良淀粉(如，The Code of Federal Regulation(U.S.A.)§12.1.1031a,b, c,d,e,f,gorh，等所记截)，胶凝和干燥的淀粉 制品如Amikol C(Nichiden Kagaku K.K.)，前体凝 胶(Hublinger Co,U.S.A.)和速净凝胶(National StarchδChemical Corp,U.S.A.)。

水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素。羟甲基纤维素。羟丙基 甲基纤维素。羧甲基纤维素，甲基纤维素等。水溶性大分子包括聚乙 烯吡咯脘酮，聚乙烯醇、糊精、阿拉伯胶、明胶等。

可溶性有机溶剂粘合剂包括。例如：可溶性有机纤维素衍生物 (如邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙基纤 维素等)。

用于溶解加入到本发明中上述粘合剂的溶剂有上述提到的水和有 机溶剂〔如醇(如甲醇，乙醇、异丙醇)、丙酮等〕

所加入的粘合剂的浓度可根据实践变化，如，重量的1-10％， 其变化主要根据粘合剂和溶剂的结合，能得到-定的粘度，所加粘合 剂的适合粘度较优选为1-1000cps 以产生粘合作用。粘合剂 可在任何步骤中加入，而且，粘合剂可预先加入到α-型中混合或在 制粒步骤中加入到β-型产物中。

制粒后，产物可用常规方法干燥，而且可以在喷雾后，加入到流 动气流中，然后保持流动状态，直到产品温度达到特定预测值来干 燥。

制粒干燥后的产品，如必要，附聚物可以用粉碎机如电磨或费兹 磨粉碎，以使颗料有较好的颗粒分散度。

本发明的方法特别优选适用于有较高含量的盐酸硫胺素的直接压 制产品的制备(如颗粒剂和片剂等)。特别是可用于制造β-型盐酸 硫胺素含量不少于90％，更优选97％，的颗粒剂。例如，当α- 型盐酸硫胺素结晶和粘合剂一起用水润湿，搅拌，可很快得到用于直 接压片的含有β-型的颗粒。再用常规方法压片就可得到片剂。例 如，可通过压制含有上述提到的颗粒的片剂混合物而得到片剂，颗粒 中β-型盐酸硫胺素结晶的含量不少于90％。作为更具体的制备该 制剂的实例包括，在流床制粒机中，用水溶性粘合剂溶液喷洒流动着 的α-型，在β-型晶种存在下，用水润湿混合物，然后干燥，制 粒。所得颗粒与常用赋形剂。例如，乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉和滑 石混合。混合物用压片机压片即可得到片剂。

本发明提供了一种简单、易行的制备β-型盐酸硫胺素结晶的方 法，β-型盐酸硫胺素在稳定性，吸湿性和抗结块性能(如不易结 块)上优于α-型盐酸硫胺素。

下列实例用于进一步说明本发明。

实例1

向FD-3S型流化床制粒机(Powrec)中加入2Kg含量 96％通过145目(JIS)筛的α-型粉末和200gβ-型粉 末，在60℃，空气流量为0.5m3/分钟时，向混合物中喷洒 1.2升7％的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后干燥所得颗粒(颗粒 和粉末混合物，以后统称颗粒)DSC图的结晶形状分析结果(用 SEIKO的SSC/5200型仪器测得)说明干燥颗粒几乎都为 β-型结晶。

得到的干燥的β-型粉末的X-衍射图(CuK2；40KV, 40mA)见图1。

原料α-型粉末的X-衍射图(CuK2,40KV,40mA) 见图2。

实例2．

捏和机中加入2Kg含量98％通过145目(JIS)筛的α -型粉末和150gβ-型粉末，然后加入200g水，捏和60分 钟得到捏和混合物，该捏合混合物的DSC图结晶分析结果说明粉末 完全由β-型结晶组成。

实例3．

捏和机中加入1Kg含量不少于95％通过145目(JIS) 筛的α-型粉末和50gβ-型粉末，然后加入70g 5％的糊精水 溶液。捏和30分钟得到颗粒，混合颗粒的DSC图的结晶形状分析 说明颗粒几乎全为β-型结晶。

比较实例1

实例1中的方法，但不加入β-型作为晶种，得到的混合颗粒几 乎不含任何β-型而都为α-型结晶。

比较实例2

实施2中的方法，但不加入β-型结晶，得到的捏和混合物基本 都为α-型结晶。

比较实例3

实例3中的方法，但不加入β-型结晶。得到的颗粒基本都为α -型结晶。

比较实例4

实例3中的方法，但不加入水，得到的颗粒基本都为α-型结 晶。

实例4

利用实例1中制备的β-型颗粒(97％的β-型盐酸硫胺素。 3％的羟丙基纤维素)，按下列配方和压片条件制成片剂。

配方：

        β-型颗粒              53.1mg

             乳糖              145.9mg

         硬脂酸镁              1.0mg

                               200.0mg

压片条件： 压片机：KIKUSUI CLEANPRESS Correct 6HUK 模具.冲压机：直径8.5mm，曲线半径12mm 转速：40转/min 主压力：1000kg 预压力：300Kg

比较实例5

按实例4中的片剂配方和压片条件，用在比较实例1中得到α- 型颗粒(97％α-型盐酸硫胺素，3％羟甲基纤维素)取代β-型 颗粒压片制成片剂。

实验实例

比较本发明实例4中制备的β-型片剂和比较实例5中制备的α -型片剂的稳定性，将片剂在下列条件下存放下列时间后，用高压液 相测定各自片剂中残余的盐酸硫胺素的百分率，所得结果列于下表 中。

                        表

                                  残余百分比 保存条件          保存时间      实例4          比较实例5 干热(40℃)           8周         98.9            9.36 湿热                 8周         95.0            82.9 (40℃，相对 湿度：75％)