作为体内缺氧模拟剂的化合物，组合物，及其应用 |
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| 申请号 | CN201080002367.7 | 申请日 | 2010-07-14 | 公开(公告)号 | CN102164905A | 公开(公告)日 | 2011-08-24 |
| 申请人 | 北京贝美拓新药研发有限公司; | 发明人 | 康心汕; 龙伟; 马存波; 王燕萍; 曹红; 王印祥; 谭芬来; 胡云雁; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种作为体内缺 氧 模拟剂的新药物。本发明还涉及通过施用至少一种所述的化合物来升高所施用对象体内HIF 水 平或活性或 治疗 与体内HIF水平或活性相关的病症的一种方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.结构式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或药物前体， |
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| 说明书全文 | 作为体内缺氧模拟剂的化合物，组合物，及其应用技术领域[0002] 本发明涉及一类含取代基的杂环化合物及其组合物，以及使用该化合物或其组合物作为缺氧模拟剂(hypoxia mimetics)的方法。本发明进一步涉及升高施用对象体内低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor，HIF)水平或活性的方法，或者治疗与HIF水平或活性相关的适应症的方法，例如缺血、贫血、伤口愈合、原位移植(auto-transplantation)、异位移植(allo-transplantation)、异体移植(xeno-transplantation)、高血压、地中海贫血(thalassemia)、糖尿病、癌症和各种炎症。 背景技术[0003] 细胞转录因子HIF在很多生物体内对细胞内氧的体内平衡起着至关重要的作用，同时也是细胞对缺氧产生相应反应时的一个关键调控因子。HIF转录活性所调控的一系列基因在新血管生成、红细胞生成、胎儿血红蛋白生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能调控、细胞凋亡和细胞增殖这些生理过程中都有着举足轻重的作用。此外，HIF水平在癌症细胞中，以及体内缺血和缺氧的病理反应中一般会升高。 [0004] HIF转录复合体是一个异二聚体：HIF是一个内在的核蛋白二聚体，由受体内氧水平调控的HIF单体组成。体内氧水平调控是通过对HIF单体的羟基化来实现的，羟基化的HIF单体又会迅速被蛋白酶体分解。在氧气充足的细胞中，pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)会与羟基化的HIF-单体结合促使其依赖于泛素 (ubiquitin)的蛋白分解。但是在缺氧条件下上述过程会受到抑制，使得HIF变稳定，从而促进HIF复合物的转录活化。 [0005] HIF-单体的羟基化主要发生在脯氨酸和天冬氨酸残基上，并可以由一系列依赖2-氧化戊二酸(2-oxoglutarate)的酶来调节。这一系列酶包括可以羟基化人HIF1上的 Pro402和Pro564的HIF脯氨酸羟化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes，HIF PHDs)，以及可以羟基化人HIF1上的Asn803的HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF，FIH)。对PHDs或FIH的抑制作用会增加HIF的稳定性和促进其转录活化。参见Schofield和Ratcliffe 于2004年发表在《自然评论：分子细胞生物学》(Nature Rev.Mol.Cell Biol.)第15卷第 343～354页上的文章。 [0006] 因此，人们需要不断地开发新疗效且高疗效的新型或改良药物，用于调节(例如升高HIF水平或活性)HIF水平，从而治疗HIF相关的适应症、疾病或不适，例如缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症和炎症性疾病等，在此不一一列举。在开发新型或改良的用于调节HIF水平或活性药物中，虽然不是必需，但是开发具有更好的化学或生物性质，例如溶解性、生物利用度、药代动力学、药效学、毒性和/或低副作用如低新血管副作用等更好的药物还是人们所希望的。本发明中描述的这些化合物、组合物和方法正是为了能够满足上述需要而设。 [0007] 发明概述 [0008] 本发明提供了结构式(I)所示的化合物， [0009] [0010] 结构式(I) [0012] 本发明还提供了一种药物组合物，含有结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。 [0013] 本发明进一步提供了一种调节HIF活性的方法，包括用结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐影响HIF的作用。 [0014] 本发明又进一步提供了一种利用结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐升高HIF活性的方法。 [0015] 本发明还进一步提供了一种调节(例如升高)对象(例如细胞或患者)体内HIF水平的方法，包括对对象施用有效治疗剂量的结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。 [0016] 本发明又进一步提供了一种治疗一种或多种本文中定义的HIF相关适应症、疾病或不适的方法，包括对对象施用有效治疗剂量的结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。 [0017] 本发明还进一步提供结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在疾病治疗中的用途。 [0019] 图1为施用不同化合物4小时后，所示实施例化合物对小鼠体内EPO水平的影响(采用实施例B所述的试验方法)。 [0020] 图2为在每天剂量60mg/kg连续7天给药后，在第9天所示实施例化合物对小鼠体内红细胞水平(red blood cell counts，RBC)的影响(采用实施例C所述的试验方法)。 [0021] 图3为在每天剂量60mg/kg连续7天给药后，在第9天所示实施例化合物对小鼠体内血红蛋白水平(hemoglobin，HGB)的影响(采用实施例C所述的试验方法)。 [0022] 图4为在剂量50mg/kg单次口服后，所示实施例化合物在大鼠体内的药代动力学曲线(采用实施例D所述的试验方法)。 发明内容[0023] 本发明提供了结构式(I)所示的化合物， [0024] [0025] 结构式(I) [0026] 及其药学上可接受的盐、其同溶剂化物、其螯合物、其非共价复合物、其药物前体或上述任意化合物的混合物，其中： [0027] n选自1到6的任意正整数； [0028] R1选自OH、SH、NR3R4、NHC(O)R2、NHSO2R2和磺酰基； [0029] R2选自H、低级烷基或含取代基的低级烷基； [0030] R3和R4分别独立地选自H、低级烷基、含取代基的低级烷基、低级卤代烷基或含取代基的低级卤代烷基，或者R3和R4连接起来形成一个3到6元环或含取代基的3到6元环； [0031] R5选自OH、SH、NH2、低级烷基、含取代基的低级烷基、低级烷氧基、含取代基的低级烷氧基或硫烷基； [0032] 每个R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含有取代基的炔基、烷氧基、含取代基的烷氧基、NR3R4、C(O)OH、OR12、SR12、SO2R12、CN、NO2、卤素、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、芳香烃基烷基、含取代基的芳香烃基烷基、杂环芳香烃基烷基、含取代基的杂环芳香烃基烷基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基、烷基硅基(alkylsilyl)、含取代基的烷基硅基、烯基硅基(alkenylsilyl)、含取代基的烯基硅基、炔基硅基(alknylsilyl)、含取代基的炔基硅基、烷氧基羰基、含取代基的烷氧基羰基或-X-R11； [0033] 或者至少一对相邻的R1和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9能够连接起来形成一个4到7元环或一个含取代基的4到7元环； [0034] X选自-N(R10)-Y-和-Y-N(R10)-； [0035] Y选自C(O)、SO2、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基； [0036] R10选自H、低级烷基或含取代基的低级烷基； [0037] R11选自H、环烷基、含取代基的环烷基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基；和 [0038] R12选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基或NR3R4。 [0039] 本发明的一些实施方案中，R1选自OH或SH。本发明的另一些实施方案中，R1是OH。 [0040] 在本发明的一些实施方案中，R2选自H或低级烷基，例如甲基或乙基。在本发明的另一些实施方案中，R2是H。 [0041] 在本发明的一些实施方案中，R3和R4分别独立地选自H、低级烷基或低级卤代烷基。在本发明的另一些实施方案中，R3和R4分别独立地选自H或低级烷基，例如甲基或乙基。在本发明的又一些实施方案中，R3和R4分别是H。 [0042] 在本发明的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的碳原子可形成3到6元的环烷基或杂环烷基环，所述3到6元环烷基或杂环烷基环可任意地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基分别独立地选自低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素或OH。在本发明的一些优选实施方案中，R3和R4与它们连接的碳原子形成3到6元的环 烷基，其中所述3到6元环烷基可任意地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基分别独立地选自低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素或OH。在本发明的另一些优选实施方案中，R3和R4与它们连接的碳原子形成不含取代基的3到6元环烷基。 [0043] 在本发明的一些实施方案中，R3和R4与它们连接的碳原子形成3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基可任意地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基分别独立地选自低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素或OH。在本发明的另一些实施方案中，所述由R3和R4与它们连接的碳原子形成的杂环烷基含有至少一个或两个杂原子，所述杂原子选自O、S或N。在本发明的一些进一步优选技术方案中，R3和R4与它们连接的碳原子形成3到6元杂环烷基，所述杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。 [0044] 在一些实施方案中，R5选自OH、SH、NH2，或低级烷基。在本发明的一些是实施方案中，R5选自OH或SH。在本发明的一些优选实施方案中，R5是OH。 [0045] 在本发明的另一些实施方案中，R5选自OH、NH2或低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基。 [0046] 在本发明的又一些实施方案中，R5选自OH，低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基，或含取代基的低级烷氧基。 [0047] 在本发明的一些实施方案中，至少一对相邻的R6和R7、R7和R8或R8和R9可连接到一起(加上与它们连接的两个碳原子)形成4到7元环或含取代基的4到7元环。在本 发明的一些优选实施方案中，所述4到7元环或所述含取代基的4到7元环含有至少一个、 两个或三个杂原子。 [0048] 在本发明的一些实施方案中，R6和R7分别独立地选自H、卤素、OH、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方案中，R6和R7分别独立地选自H，卤素，或低级烷基例如甲基或乙基，或者低级卤代烷基例如三氟甲基。在本发明的另一些实施方案中，R6和R7分别是H。 [0049] 在本发明的一些实施方案中，R8和R9分别独立地选自H、卤素、OH、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在本发明的一些优选实施方案中，R8和R9分别独立地选自H，卤素，或低级烷基例如甲基或乙基，或者低级卤代烷基例如三氟甲基。在另一些实施方案中，R8和R9分别是H。 [0050] 在本发明的一些实施方案中，R6、R7，、R8和R9中的至少一个独立选自卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。 [0051] 在本发明的一些实施方案中，R6、R7，、R8和R9中的至少一个独立选自烷氧基或含取代基的烷氧基。 [0052] 在本发明的一些实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自烷基硅基、含取代基的烷基硅基、炔基硅基或含取代基的烷基硅基。 [0053] 在本发明的一些实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、杂环烷基或含取代基的杂环烷基。 [0054] 在本发明的另一些实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基。 [0055] 在本发明的一些实施方案中，R8和R9中的至少一个选自杂环芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基。在本发明的一些优选实施方案中，R8和R9中的至少一个是杂环芳香烃基，其中所述杂环芳香烃基选自吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、噻吩基或呋喃基。在本发明的另一些优选实施方案中，R8和R9中的至少一个是杂环芳香烃基，其中所述杂环芳香烃基选自吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。 [0056] 在本发明的一些实施方案中，R8和R9中的至少一个独立地选自含取代基的芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基。 [0057] 在本发明的一些优选实施方案中，R8和R9中的至少一个独立地选自含取代基的苯基或含取代基的吡啶基。 [0058] 在本发明的一些实施方案中，R8和R9中的至少一个是间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。在本发明的一些优选实施方案中，R8和R9中的任意一个选自间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基，且R8和R9中的另一个选自H、卤素、OH、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在本发明的另一些优选实施方案中，R8和R9中的任意一个选自间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基，且R8和R9中的另一个是H。 [0059] 在本发明的一些实施方案中，R8和R9中的至少一个是间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基。在一些优选实施方案中，R8和R9中的任意一个选自间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基，且R8和R9中的另一个选自H、卤素、OH、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。在本发明的另一些优选实施方案中，R8和R9中的任意一个选自间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基，且R8和R9中的另一个是H。 [0060] 在本发明的一些实施方案中，n选自1、2或3的任意正整数。在本发明的一些优选实施方案中，n选自1或2。在本发明的另一些优选实施方案中，n是1。 [0061] 在本发明的一些实施方案中，所述结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是任意的结构式(II)表示的化合物， [0062] [0063] 结构式(II) [0064] 或其药学上可接受的盐，其中： [0065] R21选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基； [0066] R22选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基； [0067] Z1选自N或CR23；和 [0068] R23选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基； [0069] 其中至少一个R21和R22和R23(如果存在)选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0070] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，21 R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0071] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，22 R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0072] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 Z 是N。 [0073] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 23 Z 是CR 。 [0074] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 23 23 Z 是CR ，R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0075] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 23 21 22 23 Z 是CR ，R 、R 和R 中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤 21 22 23 代烷氧基，R 、R 和R 中的另外两个都是H。 [0076] 在一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，Z1是CR23，21 23 21 R 和R 中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，R 23 22 和R 中的另外一个是H。在本发明的一些优选实施方案中，R 是H。 [0077] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 23 21 22 23 Z 是CR ，R 、R 和R 中的两个分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧 21 22 23 基或低级卤代烷氧基，R 、R 和R 中的另外一个是H。在本发明的一些优选实施方案中， 23 22 R 是H。在本发明的另外一些优选实施方案中，R 是H。 [0078] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 23 21 22 23 Z 是CR ，R 、R 和R 分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0079] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 21 22 Z 是N，R 和R 中的任意一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代 21 22 烷氧基，R 和R 中的另外一个是H。 [0080] 在本发明的一些实施方案中，结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，1 21 22 Z 是N，R 和R 分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0081] 在本发明的一些实施方案中，所述结构式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐是结构式(IIa)表示的任意一种化合物， [0082] [0083] 结构式(IIa) [0084] 或其药学上可接受的盐，其中：21 [0085] R 选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基；和22 [0086] R 选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基；21 22 [0087] 其中R 和R 中至少一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0088] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的21 22 盐，R 是氢，R 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0089] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的21 22 盐，R 是氢，R 选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0090] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的21 22 22 盐，R 是氢，R 选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在一些优选实施方案，R 选自C1-2烷基或 22 C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或C1卤代烷基。 [0091] 在本发明的一些实施方案中，对于结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受21 22 22 的盐，R 是氢，R 选自C1-3烷基。在本发明的一些优选实施方案中，R 选自甲基或乙基。 22 在本发明的另一些优选实施方案中，R 是甲基。 [0092] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的22 21 盐，R 是氢，R 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0093] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的22 21 盐，R 是氢，R 选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0094] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的22 21 21 盐，R 是氢，R 选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在本发明的一些优选实施方案，R 选自C1-2 21 烷基或C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或C1卤代烷基。 [0095] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的22 21 21 盐，R 是氢，R 选自C1-3烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或乙基。 21 在本发明的另一些优选实施方案中，R 是甲基。 [0096] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的21 22 盐，R 和R 分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0097] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，R2122 和R 分别独立地选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0098] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，R2122 21 22 和R 分别独立地选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在本发明的一些优选实施方案，R 和R 21 22 分别独立地选自C1-2烷基或C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 和R 分别独立地选自甲基或C1卤代烷基。 [0099] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的21 22 21 22 盐，R 和R 分别独立地选自C1-3烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 和R 分别 21 22 独立地选自甲基或乙基。在本发明的另一些优选技术方案中中，R 和R 均为甲基。 [0100] 在本发明的一些实施方案中，所述结构式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐是结构式(III)表示的任意一种化合物， [0101] [0102] 结构式(III) [0103] 或其药学上可接受的盐，其中： [0104] R24选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基； [0105] R25选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基； [0106] Z2选自N或CR26；和 [0107] R26选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基； [0108] 其中R24和R25和R26(如果存在)中的至少一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0109] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的24 盐，R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0110] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的25 盐，R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0111] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的2 盐，Z 是N。 [0112] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的2 26 盐，其中Z 是CR 。 [0113] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的2 26 26 盐，Z 是CR ，R 选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。 [0114] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的2 26 24 25 26 盐，Z 是CR ，R 、R 和R 中的任意一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或 24 25 26 低级卤代烷氧基，R 、R 和R 中的另外两个都是H。 [0115] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的2 26 24 26 盐，Z 是CR ，R 和R 中的任意一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低 24 26 25 级卤代烷氧基，R 和R 中的另外一个是H。在本发明的一些优选实施方案中，R 是H。 [0116] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的1 26 24 25 26 盐，Z 是CR ，R 、R 和R 中的任意两个分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低 24 25 26 级烷氧基或低级卤代烷氧基，R 、R 和R 中的另外一个是H。在本发明的另外一些优选实 25 施方案中，R 是H。 [0117] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的1 26 24 25 26 盐，Z 是CR ，R 、R 和R 独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0118] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的1 24 25 盐，Z 是N，R 和R 中的任意一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级 24 25 卤代烷氧基，R 和R 中的另外一个是H。 [0119] 在本发明的一些实施方案中，结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的1 24 25 盐，Z 是N，R 和R 独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0120] 在本发明的一些实施方案中，所述结构式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐是结构式(IIIa)表示的任意一种化合物， [0121] [0122] 结构式(IIIa) [0123] 或其药学上可接受的盐，其中：24 [0124] R 选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基；和25 [0125] R 选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代低级烷氧基；24 25 [0126] 其中R 和R 中的至少一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0127] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 盐，R 是H，R 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0128] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 盐，R 是H，R 选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0129] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 25 盐，R 是H，R 选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在本发明的一些优选实施方案，R 选自C1-2 25 烷基或C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或C1卤代烷基。 [0130] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 25 盐，R 是H，R 选自C1-3烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或乙基。在 25 本发明的另一些优选实施方案中，R 是甲基。 [0131] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的25 24 盐，R 是氢，R 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0132] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的25 24 盐，R 是H，R 选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0133] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的25 24 24 盐，R 是H，R 选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在本发明的一些优选实施方案，R 选自C1-2 24 烷基或C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或C1卤代烷基。 [0134] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的25 24 24 盐，R 是H，R 选自C1-3烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 选自甲基或乙基。在 24 本发明的另一些优选实施方案中，R 是甲基。 [0135] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 盐，R 和R 分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。 [0136] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 盐，R 和R 分别独立地选自低级烷基或低级卤代烷氧基。 [0137] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 24 盐，R 和R 分别独立地选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在本发明的一些优选实施方案，R 25 24 和R 分别独立地选自C1-2烷基或C1-2卤代烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 和 25 R 分别独立地选自甲基或C1卤代烷基。 [0138] 在本发明的一些实施方案中，结构式(IIIa)所示的化合物或其药学上可接受的24 25 24 25 盐，R 和R 分别独立地选自C1-3烷基。在本发明的另一些优选实施方案中，R 和R 分别 24 25 独立地选自甲基或乙基。在本发明的另一些优选技术方案中中，R 和R 都是甲基。 [0139] 另外，本发明还提供了一种药物组合物，其含有：至少一种药学上可接受的赋形剂、辅剂或载体和至少一种有效治疗剂量的本发明所述的化合物。 [0140] 另外，本发明还进一步提供了一种药物组合物，其含有：至少一种药学上可接受的赋形剂、辅剂或载体和至少一种有效治疗剂量的本发明所述的化合物，还联合至少一种另外的化合物例如促红细胞生成素类药物或化疗药物。 [0141] 此外，本发明又提供了一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备调节(例如升高)施用对象体内HIF水平或活性的药物中的用途。 [0142] 此外，本发明又进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与调节HIF活性相关的病症的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0143] 此外，本发明再进一步提供了一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对象与贫血或缺血相关疾病的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0144] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对象缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异位移植、全身性高血压、地中海贫血症、糖尿病、癌症、炎症性疾病或上述疾病中的两种或两种以上的组合的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0145] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对象贫血的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0146] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节细胞内HIF数量的药物中的用途，该用途在应用时包括用至少一种本发明提供的化合物处理所述细胞。 [0147] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于升高对象体内胎儿血红蛋白F数量的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0148] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节对象体内新血管生成的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0149] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗至少一种患者所需治疗的疾病的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述患者施用至少一种有效治疗剂量的本发明提供的化合物。 [0150] 此外，本发明再进一步提供一种对对象施用至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法，或提供一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制对象体内HIF羟基化的药物中的用途，该用途在用于治疗时包括对所述对象施用至少一种本发明提供的化合物。 [0151] 本发明的另一些实施方案将在下文中详述，或可通过本发明的实施得以公知。 [0152] 除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件以及说明书和权利要求中所引用的数字在所有情况下都可以理解为有“大约的、大致的”意思。相应地，除有明确的特指外，在说明书及权利要求中所引用的数字参数都是近似的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同有可能会得到不同的数字参数。 [0153] 本文中，当某一个变量参数在一个化学通式中被引用超过一次时，每一次引用时的定义相对于其他任一次引用的定义都是独立的。本文所描述的化合物可能含有一个或多个手性中心和/或双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，例如双键立体异构体(比如几何异构体)、旋光异构体或非对映异构体。相应地，在本文描述的范围内的任意化学结构，无论是整体还是部分中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了任一种单纯的立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或单纯的非对映异构体)、对应异构体以及这些异构体的任意一种混合物。消旋异构体和立体异构体的混合物可由本领域技术人员利用公知的分离技术或手性合成法进一步被拆分成对映异构体或立体异构体。 [0154] 结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)、结构式(III)以及结构式(IIIa)所示的化合物，包括，但不限于上述结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)、结构式(III)以及结构式(IIIa)所示的化合物的外消旋物或它们的任意混合物。在上述情况下，所述单个的对应异构体或非对应异构体，例如光学活性形式，可通过不对称合成或外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分法可以通过，例如常规方法如助拆分试剂重结晶法，或者色谱法如使用高压液相色谱(high-pressure liquid chromatography，HPLC)柱的色谱法。另外，结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)、结构式(III)以及结构式(IIIa)所示的化合物还包括含有双键的Z-构型和E-构型(或顺式或反式)的化合物。对结构式(I)、结构式(II)、结构 式(IIa)、结构式(III)以及结构式(IIIa)所示的化合物存在不同互变异构体的，本发明提供的化学结构中也包含了这些化合物的所有互变异构体。 [0155] 本发明所描述的化合物，包含但并不限于，结构式(I)所示的化合物以及它们所有的药学上可接受的不同形式。本文所述化合物药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型(包括多晶态和晶笼结构)、螯合物、非共价复合物、药物前体或它们的任意混合物。在本发明的某些实施方案中，本发明提供的化合物可以是药学上可接受的盐形态。如下文中，术语“化合物”不仅包括所述化合物本身，还包括其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其螯合物、其非共价复合物、其药物前体或上述任意一种形式的混合物。 [0156] 如上所述，药物前体也包含在上述化学实体的范围内，例如，所述结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)、结构式(III)或结构式(IIIa)所示的化合物对应的酯类或酰胺类衍生物。术语“药物前体”包括任意在人体内能转化为结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)、结构式(III)或结构式(IIIa)所示的化合物的化合物，比如通过药物前体的新陈代谢过程。药物前体的范例包括，但并不仅限于，结构式(I)、结构式(II)、结构式(IIa)或结构式(III)所示的化合物上不同功能团(比如醇或氨基基团)的乙酰衍生物、甲酰衍生物、苯甲酰衍生物以及其他类似衍生物。 [0157] 术语“溶剂化物”指的是任意一种化合物和一种溶剂所形成的化合物。比较合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括单水合物和半水合物。 [0158] 本文多处提及的本发明提供的化合物的取代基涵盖各种基团或一定范围。特别说明的是，本发明包括各个或每个所述基团或范围内成员的进一步组合。例如，术语“C1-3烷基”明确分别指明了甲基、乙基和C3烷基(包括正丙基和异丙基)。 [0159] 对于本发明化合物中任何出现一次以上的变量，各个变量可以选自用于定义所述变量的马库什(Markush)基团中的不同化学结构。例如，其中一个结构被描述为同一个化合物上同时含有两个R基团；所述两个R基团可以选自用于定义R的马库式基团中的不同化学结构。 [0160] 更进一步说明的是，为了清晰起见而分散在不同实施方案中阐明的本发明的某些特定内容，也可以在一个单独实施方案中组合起来。相应地，为了简明起见而在一个单独实施方案中阐明的本发明的各种内容，也可以单独实施或以任意适合的进一步组合实施。 [0161] 术语“n元”中n是一个整数用以典型地描述基团中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。例如，吡啶是一个6元杂环芳香环的实例，噻吩是一个5元杂环芳香环的实例。 [0162] 术语“烷基”指的是从一个母体烷烃分子的一个碳上去掉一个氢原子所形成的饱和支链或直链的单价碳氢化合物基团。典型的烷基包括，但并不仅限于，甲基，乙基，丙基例如1-丙基、2-丙基、1-环丙基，丁基例如1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-环丁基、叔丁基，等等类似基团。在本发明的某些实施中，所述烷基基团可以含有1到20个碳原子。本文中的术语“低级烷基”，指的是含有1到6个碳原子的烷基基团。 [0163] 术语“烯基”指的是从一个母体烯烃分子的一个碳上去掉一个氢原子所形成的含有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环烃基团。所述基团所带双键可以是以Z-或E-(或顺式或反式)的构型存在。典型的烯基包括，但并不仅限于，乙烯基，丙烯基例如1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、1-环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基，丁烯基例如1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、1-环丁烯-1-基、1-环丁烯-3-基、1， 3-环丁二烯-1-基，等等类似基团。在本发明的某些实施中，所述烯基基团可以含有2到 20个碳原子。在本发明的另一些实施中，所述烯基基团可以含有2到6个碳原子，比如“低级烯基”。 [0164] 术语“炔基”指的是从一个母体炔烃分子的一个碳上去掉一个氢原子所形成的含有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链基团。典型的炔基包括，但并不仅限于，乙炔基，丙炔基、丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，等等类似基团。在本发明的某些实施中，所述炔基基团可以含有2到20个碳原子。在本发明的另一些实施中，所述炔基基团可以含有2到6个碳原子，比如“低级炔基”。 [0165] 术语“烷氧基”指的是-OR，其中R是烷基或环烃基。典型的烷氧基包括，但并不仅限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环己烷氧基，等等类似基团。 [0166] 术语“烷氧基羰基”指的是-C(O)-OR，其中R是上述定义的烷基。 [0167] 术语“芳香烃基”指的是从一个母体芳香烃分子的一个碳上去掉一个氢原子所形成的单价芳香碳氢化合物基团。所述芳香烃基包括了5元和6元环的全碳芳香环，比如苯环；其中至少一个环是全碳芳香环的二元环体系，比如萘、茚和四氢萘；其中至少一个环是全碳芳香环的三元环体系，比如芴。例如，所述芳香烃基包括了5元和6元环的全碳芳香环与一个5到7元环含1个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环烃基稠合所形成的体系。在 本发明的某些实施中，所述芳香烃基基团可含有6到10个碳原子。但是，本文中的芳香烃基基团在任意情况下都不与杂环芳香烃基互相包容或交叉。因此，根据本文的定义，如果一个或多个全碳芳香环跟一个杂环芳香烃基稠合，所形成的就是一个杂环芳香烃基，而不是一个芳香烃基。 [0168] 术语“芳基烃基(Arylalkyl或aralkyl)”是指在线性烃基基团中连在碳原子上的，最典型的是末端或sp3碳原子上的，一个氢原子被一个芳香烃基所取代而形成的基团。 典型的芳基烃基基团包括，但并不仅限于，苯甲基，2-苯基-1-乙基，2-苯基-1-乙烯基，萘甲基，2-萘基-1-乙基，2-萘基-1-乙烯基，萘苯甲基，2-萘苯基-1-乙基，等等类似基团。 当描述某些特定的烃基基团时，也可以使用诸如芳基烷基、芳基烯基和/或者芳基炔基的术语。在本发明的某些实施中，芳基烃基基团可以是含有6到30个碳原子的芳基烃基，比如所含的烃基基团可以含有1到10个碳原子，以及所含的芳香烃基基团可以含有5到20 个碳原子。 [0169] 术语“羰基”是指-C(O)基团。 [0170] 术语“羧基”是指-C(O)OH基团。 [0171] 术语“氰基”是指-CN。 [0172] 术语“环烃基”指的是饱和的或不饱和的成环的烃基基团。当需要描述特定的饱和度时，可以使用术语“环烷基”或“环烯基”等。典型的环烃基包括，但并不仅限于，从环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，等等类似分子衍生的基团。在本发明的某些实施中，所述环烃基基团可以含有3到10个碳原子，例如含3到6个碳原子的环烃基。 [0173] 术语“杂环烃基”指的是饱和的或不饱和的成环的但非芳香环的烃基基团，而且其中一个或多个碳原子(以及所连接的氢原子)分别被相同的或不同的杂原子和相应所连接的氢原子所取代。典型的可取代碳原子的杂原子包括，但并不仅限于，N、P、O、S和Si。当需要描述特定的饱和度时，可以使用术语“杂环烷基”或“杂环烯基”等。典型的杂环烃基包括，但并不仅限于，从环氧化物，咪唑烷(imidazolidine)，吗啉(morpholine)，哌嗪(piperazine)，哌啶(piperidine)，吡唑烷(pyrazolidine)，吡咯烷(pyrrolidine)，奎宁环(quinuclidine)，四氢呋喃，四氢吡喃，等等类似分子衍生的基团。含取代基的杂环烃基也包括带一个或多个氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基的杂环烃基环系统，比如哌 啶-N-氧化物，吗啉-N-氧化物，1-氧代-1-硫吗啉(1-oxo-1-thiomorpholinyl)，1，1-二氧代-1-硫吗啉(1，1-dioxo-1-thiomorpholinyl)。 [0174] 术语“疾病”是指任意的病，不适，病情，症状，或者适应症。 [0175] 术语“卤素”指的是氟，氯，溴，或碘基团。 [0176] 术语“杂环芳香烃基”指的是从一个母体杂环芳香烃分子的一个原子上去掉一个氢原子所形成的单价杂环芳香环基团。所述杂环芳香烃基包括：一个5到7元环的芳香单环，含有1或1以上，例如1到4个，或在本发明的某些实施方案中是1到3个，杂原子(选 自N、O或S)，且剩下的环上原子都是碳；或者，稠合杂环芳香烃基的环上，含有1个或1个以上，例如1到4个，或在本发明的某些实施方案中是1到3个，杂原子(选自N、O和S)， 且剩下的环上原子均为碳原子，且其中至少一个杂原子存在于芳香环上。 [0177] 例如，杂环芳香烃基包括一个5-元到7-元的杂芳香环与一个5-元到7-元环烃基稠合，或一个5-元到7-元杂芳香环与一个5-元到7-元杂环烃基稠合。对于这些稠合 的、双环杂环芳香烃基体系，其中仅一个环含有1个或1个以上杂原子，连接位点是在杂芳香环或环烃基环上。当杂环芳香烃基上S原子或O原子的总数超过1个时，这些杂原子之 间是彼此不能相邻的。在本发明的某些实施方案中，所述杂环芳香烃基基团上的S原子和O原子总数不超过2个。在本发明的某些实施方案中，所述杂环芳香烃基基团上的S原子和 O原子总数不超过1个。此外，所述杂环芳香烃基与上文中定义的芳香烃基不相互包容或 交叉。典型的杂环芳香烃基基团，包括，但不限于，吖啶(acridine)、砷杂茚(arsindole)、咔唑(carbazole)、β-咔啉(β-carboline)、色烷(chromane)、色烯(chromene)、噌 啉(cinnoline)、呋喃(furan)、咪唑(imidazole)、吲唑(indazole)、吲哚(indole)、 二氢吲哚(indoline)、吲嗪(indolizine)、异苯并呋喃(isobenzofuran)、异苯并吡喃 (isochromene)、异吲哚(isoindole)、异吲哚啉(isoindoline)、异喹啉(isoquinoline)、异噻唑(isothiazole)、异噁唑(isoxazole)、二氮杂萘(naphthyridine)、噁二唑 (oxadiazole)、噁唑(oxazole)、呸啶(perirnidine)、菲啶(phenanthridine)、菲 咯 啉(phenanthroline)、吩嗪(phenazine)、酞嗪(phthalazine)、蝶啶(pteridine)、嘌 呤(purine)、吡喃(pyran)、吡嗪(pyrazine)、吡唑(pyrazole)、哒嗪(pyridazine)、 吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、吡咯(pyrrole)、吡咯烷士定(pyrrolizine)、喹 唑啉(quinazoline)、喹啉(quinoline)、喹嗪(quinolizine)、喹喔啉(quinoxaline)、 四唑(tetrazole)、噻重氮(thiadiazole)、噻唑(thiazole)、噻吩(thiophene)、三唑 (triazole)、氧杂蒽(xanthene)，等等类似基团及其衍生基团。在本发明的某些实施中，所述杂环芳香烃基基团可以是5到20元的杂环芳香烃基，例如一个5到10元的杂环芳香烃 基。在本发明的某些实施中，所述杂环芳香烃基基团可以是噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪所衍生的基团。 [0178] 术语“杂环芳基烃基(heteroarylalkyl或heteroaralkyl)”指的是在线性烃基基3 团中连在碳原子上的，最典型的是末端或sp 碳原子上的，一个氢原子被一个杂环芳香烃基所取代而形成的基团。当描述某些特定的烃基基团时，也可以使用诸如杂环芳基烷基、杂环芳基烯基、和/或者杂环芳基炔基的术语。在本发明的某些实施中，所述杂环芳基烃基基团可以是6到30元的杂环芳基烃基，比如所含的烃基基团可以是1到10元，以及所含的杂环 芳香基基团可以是5到20元的杂环芳香环。 [0179] 术语“磺酰基”指的是-S(O)2R，其中的R可以是烷基、含取代基的烷基、环烃基、含取代基的环烃基、杂环烃基、含取代基的杂环烃基、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃或含取代基的杂环芳香烃基。上述各个基团在本文中已经有明确的定义。代表性的磺酰基基团包括，但并不仅限于，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基，等等类似基团。 [0180] 术语“硫烷基”指的是-SR，其中的R可以是烷基、含取代基的烷基、环烃基、含取代基的环烃基、杂环烃基、含取代基的杂环烃基、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基。上述各个基团在本文中已经有明确的定义。代表性的硫烷基基团包括，但并不仅限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，等等类似基团。 [0181] 术语“可药用”或“药用上可行”或“药学上可接受的”同指的是通常意义上被接受用于动物身上，尤其是用于人身上。 [0182] 术语“可药用的盐”指的是可药用的并具备母体化合物所预期的药用活性的这种化合物的盐。这些盐包括：(1)加进无机酸所成的盐，比如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等等类似的酸；加进有机酸所成的盐，比如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，等等类似的酸；或者(2)母体化合物上的一个酸性氢原子被金属离子，比如碱金属离子，碱土金属例子，或铝离子，取代所成的盐；或者与有机碱络合所成的盐，比如乙胺，二乙基胺，三乙基胺，N-甲基葡萄糖胺，二环己基胺，等等类似的碱。 [0183] 术语“药学上可接受的辅料(excipient)”、“药学上可接受的载体(carrier)”或“药学上可接受的辅剂(adjuvant)”分别指的是可与至少一种本发明所述化合物一起施用的任意赋形剂、载体或辅助剂。 [0184] 术语“药学上可接受的载体(vehicle)”是指可与至少一种本发明所述化合物一起施用的任意稀释剂、辅助剂、辅料或载体。 [0185] 术语“立体异构体”是指其组成原子在空间上的排列组合不同的那些异构体。两个在结构上互为镜像又具有旋光活性的立体异构体术语上称为“对映异构体”，而那些在结构上不互为镜像又具有旋光活性的立体异构体术语上称为“非对映异构体”。 [0186] 术语“治疗对象”可包括动物和人。在本文中，术语“人”和术语“对象”是可以交替使用的。 [0187] 术语“含取代基的”指的是一个基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或不同的取代基所取代。典型的取代基，包括，但并不限于，-X、-R33、-OH、＝O、-OR33、SR33、-SH、＝ S、-NR33R34、 ＝ NR33、-CX3、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R33、-OS(O2)OH、-OS(O)2R33、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)OH、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34、-C(NR33)NR33R34、-S(O)2NR33R34、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33或S(O)R33；其中每个X分别是一个单独的卤素，R33和R34分别独立得选自氢、烷基、含取代基的烷基、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、芳基烷基、含取代基的芳基烷基、环烷基、含取代基的环烷基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、杂芳基烷基、含取代基的杂芳基烷基、-NR35R36，、-C(O)R35或-S(O)2R35，或者任意的R33和R34与和它们直接连接的原子形成一个或一个一以上的杂环烷基、含取代基的杂环烷基、杂环芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基环；R35和R36分别独立地选自氢、烷基、含取代基的烷基、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、芳基烷基、含取代基的芳基烷基、环烷基、含取代基的环烷基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、杂芳基烷基或含取代基的杂芳基烷基，或者任意的R35和R36与它们直接连接的原子形成一个或一个以上的杂环烷基、含取代基的杂环烷基、杂环芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基。在本发明的某些实施中，一个三级胺或者芳香环上的氮可以被一个或多个氧原子取代而形成相应的氮的氧化物结构。 [0188] 术语“有效治疗剂量”指的是一个化合物的治疗剂量在用于治疗对象身上来治疗一种疾病，或者治疗一种疾病或不适的至少一种临床症状时，足以对这种疾病，不适，或症状的治疗产生一定的效果。具体的“有效治疗剂量”可以随着化合物的不同，疾病的不同，不适的不同，以及疾病或不适的症状的不同，疾病、不适或症状的严重程度的不同，治疗对象年龄以及体重的不同而变化。在任意可能的情况下一个合适的剂量对那些在本领域的专业人员可以是显而易见的，或者可以用日常的实验方法来确定。 [0189] 对任意疾病或不适的“治疗”指的是减轻或消除一种疾病，不适，或这种疾病或不适的至少一种临床症状，减少一种疾病、不适、或这种疾病或不适的至少一种临床症状发生的风险，减少一种疾病、不适或这种疾病或不适的至少一种临床症状的进展，减少一种疾病、不适或这种疾病或不适的至少一种临床症状进展的风险。该术语“治疗”也指抑制一种疾病或不适，可以是身体上的(比如一种显著症状的稳定)，生理上的(比如一种生理指标的稳定)，或两者皆有，或者抑制至少一种对治疗对象来说并不显著的身体指标。同时，“治疗”也指在已经接触到一种疾病或不适，或将要发作的治疗对象上延迟这种疾病、不适的发生或症状的发作，即使治疗对象本身还没感觉到或表现出这种疾病或不适的症状。 [0190] 我们将在下文中详细列出本发明的一些实施方案。虽然我们在此描述了本发明的某些实施方案(实施例)，但很清楚，本发明的实施方案并不受限于这些所描述的具体实施方案(实施例)。相反，本发明的这些实施方案同时也涵盖了可被包括在本发明的权利要求书中所定义的本发明的全部实施方案的主旨和范畴内的各种相应的替换、修饰和等同体。 [0191] 本发明的实施是针对至少一种结构式(I)的化合物， [0192] [0193] 结构式(I) [0194] 及其药学上可接受的盐、其同溶剂化物、其螯合物、其非共价复合物、其前体药物或上述这些化合物形式的任意混合物，其中： [0195] n选自1到6的任意整数； [0196] R1选自OH、SH、NR3R4、NHC(O)R2、NHSO2R2和磺酰基； [0197] R2选自H、低级烷基或含取代基的低级烷基； [0198] R3和R4分别独立地选自H、低级烷基、含取代基的低级顽疾、低级卤代烷基或含取代基的低级卤代烷基，或者R3和R4连接起来形成一个3到6元环或含取代基的3到6元环； [0199] R5选自OH、SH、NH2、低级烷基、含取代基的低级烷基、低级烷氧基、含取代基的低级烷氧基或硫烷基； [0200] 每个R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基、烷氧基、含取代基的烷氧基、NR3R4，、C(O)OH、OR12、SR12，、SO2R12、CN、NO2、卤素、芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、芳基烷基、含取代基的芳基烷基、杂芳基烷基、含取代基的杂芳基烷基、杂环烷基、含取代的杂环烷基、烷基硅基、含取代基的烷基硅基、烯基硅基、含取代基的烯基硅基、炔基硅基、含取代基的炔基硅基、烷氧基羰基、含取代基的烷氧基羰基或-X-R11； [0201] 或者至少一对相邻的成对的R1和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9连接起来形成一个4到7元环或一个含取代基的4到7元环； [0202] X选自-N(R10)-Y-和-Y-N(R10)-； [0203] Y选自C(O)、SO2、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基； [0204] R10选自H、低级烷基或含取代基的低级烷基； [0205] R11选自H、环烷基、含取代基的环烷基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基、芳基烃基、含取代基的芳基烃基、杂芳基烃基或含取代基的芳基烃基；和 [0206] R12选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的烯基或NR3R4。 [0207] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R1选自OH或SH。 [0208] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R2是H。 [0209] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R3和R4分别独立地选自H，低级基烷基如甲基或乙基，或者含取代基的低级烷基(例如羟基取代基的低级烷基，如羟甲基)。 [0210] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R5选自OH，低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基，或含取代基的低级烷氧基。 [0211] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R3和R4连接起来形成一个3元到6元环或含取代基的3元到6元环。其中，所述3元到6元环含有至少一个杂原子，例如至 少两个杂原子。 [0212] 在某些式(I)所示的化合物的实施方案中，R1和R6连接起来形成一个4元到7元环或含取代基的4到7元环。所述4元到7元环含有至少一个杂原子，例如至少两个杂原 子，以及至少3个杂原子。 [0213] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自卤素或至少被一个卤素取代的基团，例如三氟甲基。 [0214] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自烷氧基或含取代基的烷氧基。 [0215] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自烷基硅基、含取代基的烷基硅基、含取代基的烷基硅基、炔基硅基或含取代基的炔基硅基。 [0216] 在某些式(I)所示的化合物的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地选自芳基烃基、含取代基的芳基烃基、杂芳基烃基、含取代基的杂芳基烃基、杂环烷基或含取代基的芳基烷基，例如含取代基的嘧啶基、含取代基的吡嗪基、含取代基的哒嗪基、含取代基的四氢呋喃基或含取代基的哌啶基。 [0217] 在某些结构式(I)所示的化合物的实施方案中，R6、R7、R8和R9中的至少一个独立地H，烷基，含取代基的烷基，烯基，含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基，例如异丙基、环丙基、环己基、环戊基、环烯基或环戊烯基。 [0218] 本发明中各个有代表性的化合物，本发明所述组合物所含的化合物以及本发明所述的各种方法中应用的化合物的具体实施例均列于表1中。表1中所列的每一个化合物，即实施例1～实施例38，本发明包含了其化学结构、化学名称、分子量、核磁共振氢谱(HNMR)数据和至少一种合成方法的信息。 [0219] 在某些实施方案中，本发明公开的这些化合物可以抑制脯氨酸羟化酶，比如HIF脯氨酸羟化酶。有很多种测试方法可以用来测定化合物对脯氨酸羟化酶的抑制活性。 [0220] 在某些实施方案中，本发明公开的这些化合物可以调节体内HIF水平或活性的升高或降低，比如通过稳定HIF。 [0221] 而且，本发明公开的这些化合物可以含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过制备或分离的方法来得到纯的立体异构体，比如，纯的对映异构体或非对映异构体，或者不同比例的异构体混合物。所有的这些立体异构体，以及它们的不同比例的混合物，都包括在本发明所涵盖的范围内。这些纯的立体异构体，以及不同比例的混合物可以用比如有光学活性的起始化合物，或者在本技术领域中众所周知的有立体选择性的试剂来制备。另一种途径是，这些化合物的消旋混合物可以通过使用比如手性柱色谱，助拆分的试剂等等类似方法来进一步拆分。 [0222] 本发明的某些实施方案可以是由至少一种可药用的赋形剂、辅料或载体，和本文所描述的其中至少一种化合物的有效治疗剂量所组成的一种药物组合物。其中至少一种化合物存在可以针对包括缺血、贫血，伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症和各种炎症中的至少一种疾病进行治疗的有效剂量。 [0223] 本发明的另一些实施方案包括对治疗对象施用本文所描述的其中至少一种化合物来调节体内HIF活性并以此来达到治疗疾病的方法。这些疾病选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症和各种炎症中的至少一种疾病。 [0224] 本发明的另一些实施方案还包括给需要的患者施用本文所描述的其中至少一种有效治疗剂量的化合物来治疗病人的至少一种疾病的方法。这些疾病可以包括缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、高血压，地中海贫血、糖尿病、癌症和各种炎症中的至少一种疾病。 [0225] 合成 [0226] 本发明中的化合物，包括其所成的盐，可以用已知的有机合成技术以及通过一个或多个可能的合成途径来合成。 [0227] 用于制备本发明提供的化合物的反应可在合适的并可比较容易由有机合成领域专业技术人员选择的溶剂中进行。合适的溶剂可以是那些在反应温度范围内，例如从溶剂冷凝点(freezing temperature)到溶剂沸点(boiling temperature)的温度，溶剂本身与起始原料(反应物)、中间体(中间产物)或产物不发生作用的溶剂。一个已知的反应可以 在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，针对特定反应步骤的合适的溶剂可由本领域的技术人员选择。 [0228] 本发明化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。本领域的专业技术人员可以较容易地决定基团需要保护或脱保护并选择适合的保护基。有关保护基的化学可参见，例如Wiley&Sons有限责任公司(纽约)1999年出版的《有机合成反应中的保护基 (Protective Groups in Organic Synthesis)》(第三版)(T.W.Greene和P.G.M.Wuts编) 一书，并在此全文引用。 [0229] 这些反应可通过任何适宜的本领域已知的方法进行监测。例如，产物生成可1 13 通过波谱法，如核磁共振波谱法(如 H谱或 C谱)、红外光谱法、分光光度法(如紫 外-可见光UV-visible)、质谱法或色谱法如高效液相色谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)或薄层色谱法(thin layer chromatography，TLC)。 [0230] 本发明提供的化合物可以，例如，通过一种或一种以上下文所述的通用反应路径或技术制备。 [0231] 通用路径I [0232] [0233] 通用路径II [0234] 具体实施方式[0235] 本发明包括但并不仅限于下述实施例进一步阐述本发明所描述的结构式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)所示的化合物的制备。 [0236] 实施例1 [0237] N-[(4-羟基-2-氧代-7-苯基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0238] [0239] 反应物1(42g，33.6mmol)先溶于200ml乙酸酐、1ml磷酸，于50℃保温至反应完成。冷却至室温，加入500ml水，在50℃搅拌至水解完全。冷至0℃过滤析出的固体。干燥得化合物2(47g)。 [0240] 化 合 物 2(25.9g，100mmol) 和 13.5g 无 水 1- 羟 基 苯 并 三 氮 唑(1-Hydroxybenzotriazole anhydrous，HOBt)溶于400ml四氢呋喃(THF)，在0℃时分批 加入20.9g二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)并于10℃以下搅拌过 夜。所得反应混合物过滤，滤除固体并收集滤液得滤液A。13.2g(100mmol)丙二酸二甲酯(dimethyl malonate)溶于800ml THF，然后加入7.2g氢化钠(70％油液分散体)，搅拌下 加入上述滤液A，室温反应两小时。减压蒸除THF，加入甲醇400ml、10％盐酸400ml室温搅拌过夜。过滤形成的固体，并用甲醇400ml洗涤和干燥，得化合物3(14g)。 [0241] 13.4g甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Glycine t-butyl ester HCl salt)、4.4g甲醇钠(sodium methoxide)分散到200ml甲醇中，搅拌均匀后蒸馏除去甲醇，加入200ml THF和 6.0g化合物3，于60℃下反应过夜。减压蒸除THF，加入400ml甲醇搅拌2小时，过滤干燥 得化合物4(4.5g)。 [0242] 化合物4(240mg，0.6mmol)、85.4mg(0.7mmol)苯硼酸(phenyl boronic acid)、140mg(0.12mmol)四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)溶于4ml DMF、1ml 2N Na2CO3中，在氮气保护下于80℃下反应过夜。待反应完成后，反应混合物冷却至室温。加入100ml水和100ml 乙酸乙酯(ethyl acetate)并搅拌。分离获得有机层并水洗两次后，有机相快速过硅胶柱后脱去溶剂。再加入5ml二氯甲烷(dichloromethane，DCM)、5ml三氟乙酸(trifluoroacetic acid，CF3COOH)，室温下搅拌4小时。待反应完成后，反应混合物减压浓缩。剩余物用 - 1 CH3OH-THF重结晶精制得题述化合物6。LC-MS：[M-H]m/z 338；H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：13.01(br s，1H)、9.55(br s，1H)、8.05(d，1H，J ＝ 9.0Hz)、7.85(d，1H，J ＝ 9.0Hz)、 7.83(t，1H，J ＝ 7.5Hz)、7.82(dd，2H，J ＝ 7.5，7.5Hz)、7.54(dd，2H，J ＝ 7.5，1.5Hz)、 7.46(s，1H)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0243] 实施例2 [0244] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0245]- [0246] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 373；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：13.05(br s，1H)、9.57(br s，1H)、8.08(d，1H，J ＝ 8.4Hz)、 7.66-7.32(m，6H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0247] 实施例3 [0248] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0249]- [0250] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 373；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：13.05(br s，1H)、9.55(br s，1H)、8.04(d，1H，J ＝ 8.4Hz)、 7.92-7.81(m，4H)、7.59-7.55(m，2H)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0251] 实施例4 [0252] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0253] [0254] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 373；1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、8.05(d，1H，J ＝ 8.4Hz)、7.88(d，2H，J ＝ 8.7Hz)、7.84-7.79(m，2H)、7.60(d，2H，J＝8.7Hz)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0255] 实施例5 [0256] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0257] [0258] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 406；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.58(br s，1H)、8.18(s，1H)、8.16(s，1H)、8.09(d，1H，J ＝ 8.4Hz)、7.97-7.76(m，4H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0259] 实施例6 [0260] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0261] [0262] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 406；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.56(br s，1H)、8.11-8.05(m，3H)、7.91-7.84(m，4H)、 4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0263] 实施例7 [0264] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0265]- [0266] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 422；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.57(br s，1H)、8.08(d，1H，J＝8.1Hz)、7.92-7.85(m，4H)、 7.69(t，1H)、7.50(d，1H，J＝8.4Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0267] 实施例8 [0268] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0269] [0270] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 422；1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.56(br s，1H)、8.09-7.81(m，5H)、7.54(d，2H，J＝8.4Hz)、 4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0271] 实施例9 [0272] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3，4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0273]- [0274] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 407；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.57(br s，1H)、8.15(s，1H)、8.05(d，1H，J ＝ 8.1Hz)、 7.92-7.78(m，4H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0275] 实施例10 [0276] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3，4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0277] [0278] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 374；1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、8.07-7.98(m，2H)、7.88-7.82(m，2H)、 7.66-7.59(m，2H)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0279] 实施例11 [0280] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3，4，5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0281] [0282] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 392；1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、8.05(d，1H，J＝8.4Hz)、7.97-7.85(m，4H)、 4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0283] 实施例12 [0284] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0285]- [0286] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 368；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、8.05(d，1H，J＝8.1Hz)、7.86(s，1H)、7.83(d， 1H，J＝8.1Hz)、7.49-7.38(m，3H)、7.06(d，1H，J＝8.4Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0287] 实施例13 [0288] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0289] [0290] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 368；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.56(br s，1H)、8.02(d，1H，J＝8.7Hz)、7.85-7.78(m，4H)、 7.09(d，2H，J＝9.0Hz)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0291] 实施例14 [0292] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0293] [0294] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 352；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、8.04(d，1H，J＝8.7Hz)、7.80-7.78(m，2H)、 7.67-7.61(m，2H)、7.42(t，1H，7.8Hz)、7.30(d，1H，J ＝ 7.5Hz)、4.14(d，2H，J ＝ 6.0Hz)、 2.50(t，3H，1.8Hz)。 [0295] 实施例15 [0296] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0297]- [0298] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H] m/z 352；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.56(br s，1H)、8.02(d，1H，J＝8.7Hz)、7.79-7.73(m，4H)、 7.34(d，2H，J＝8.4Hz)、4.13(d，2H，J＝6.0Hz)、2.50(t，3H，1.8Hz)。 [0299] 实施例16 [0300] N-[(4-羟基-2-氧代-8-苯基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0301] [0302] 合成路径与实施例1类似，27g反应物7先溶于130mL乙酸酐(AC2O)中，并加入1mL的H3PO4后，于温度50℃下保温反应。待反应完成后，冷却至室温，加入500ml水搅拌，再于50℃下水解完全。反应混合物冷却至0℃过滤，析出固体，干燥得化合物8(24.4g)。 [0303] 13g化合物8和6.8g HOBt溶于200mL THF中，在0℃分批加入10.4g DCC并于10℃以下搅拌过夜。所得反应混合物过滤，滤除固体并收集滤液得滤液B。6.6g(100mmol)丙二酸二甲酯溶于400ml THF，然后加入3.8g氢化钠(70％油液分散体)，搅拌下加入上述滤液B，室温反应两小时。减压蒸除THF，加入甲醇200ml、10％盐酸200ml室温搅拌过夜。 过滤所得固体，并用甲醇200ml洗涤和干燥，得化合物9(6g)。 [0304] 13.5g甘氨酸叔丁酯盐酸盐、4.4g甲醇钠分散到200mL甲醇中，搅拌均匀后蒸干甲醇，加入200ml THF和6.0g化合物9，于60℃下反应过夜。减压蒸干THF，加入400ml甲醇搅拌2小时，过滤干燥得化合物10(3.5g)。 [0305] 240mg(0.6mmol)化合物10、140mg(0.12mmol)(Pd(PPh3)4)及85.4mg(0.7mmol)苯硼酸溶于4ml DMF及1ml 2M Na2CO3中，在氮气保护下于80℃下反应过夜。待反应完成后，反应混合物冷却至室温。加入100mL水和100mL乙酸乙酯并搅拌。分离获得有机层并水洗两次后，有机相快速过硅胶柱后脱除溶剂。再加入5mL DCM、5ml三氟乙酸，室温下搅拌 4小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩。所得产物进一步用CH3OH-THF结晶纯化，得到- 1 题述目标化合物12。LC-MS：[M-H]m/z 338；H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、 8.03(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)、7.86(dd，2H，J＝7.5，1.5Hz)、7.65-7.45(m，6H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0306] 实施例17 [0307] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0308] [0309] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 373；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.47(br s，1H)、8.10(m，1H)、7.77(m，1H)、7.67-7.50(m，5H)、 4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0310] 实施例18 [0311] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0312]- [0313] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 373；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、8.06(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)、7.89(m，1H)、 7.73(s，1H)、7.61-7.54(m，4H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0314] 实施例19 [0315] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0316]- [0317] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 373；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.49(br s，1H)、8.04(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)、7.86(m，1H)、 7.69-7.53(m，5H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0318] 实施例20 [0319] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0320] [0321] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 406；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.52(br s，1H)、8.09-7.76(m，6H)、7.58(t，1H，7.8Hz)、 4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0322] 实施例21 [0323] N-[(4-羟基-2-氧代-8(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0324] [0325] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 406；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.50(br s，1H)、8.09(dd，1H，7.8，1.5Hz)、7.93-7.86(m，5H)、 7.59(t，1H，7.8Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0326] 实施例22 [0327] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0328] [0329] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z422；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.52(br s，1H)、8.07(dd，1H，7.8，1.5Hz)、7.91(dd，1H，7.5， 1.5Hz)、7.70-7.68(m，3H)、7.57(t，1H，7.8Hz)、7.49(br s，1H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0330] 实施例23 [0331] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0332] [0333] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 422；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.50(br s，1H)、8.06(dd，1H，8.1，1.5Hz)、7.89(m，1H)、 7.78(d，2H，J＝8.7Hz)、7.60-7.54(m，3H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0334] 实施例24 [0335] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3，4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0336] [0337] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 407；1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、8.06(dd，1H，8.1，1.5Hz)、7.95-7.89(m，2H)、 7.82(d，1H，J＝8.4Hz)、7.65(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)、7.56(t，1H，J＝7.5Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0338] 实施例25 [0339] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3，4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0340] [0341] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 374；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、7.88(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)、7.82-7.75(m， 2H)、7.68-7.53(m，3H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0342] 实施例26 [0343] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3，4，5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0344] [0345] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 392；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、8.07(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)、8.01-7.97(m， 1H)、7.92-7.89(m，1H)、7.71-7.66(m，1H)、7.63(t，1H，J＝7.8Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0346] 实施例27 [0347] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0348] [0349] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 368；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.52(br s，1H)、8.07(dd，1H，J ＝ 7.8，1.5Hz)、7.87(dd， 1H，J＝7.8，1.5Hz)、7.55(t，1H，J＝7.8Hz)、7.45(t，1H，J＝7.8Hz)、7.20-7.18(m，2H)、 7.06-7.03(m，1H)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0350] 实施例28 [0351] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0352] [0353] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 368；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.51(br s，1H)、7.98(d，1H，J＝7.8Hz)、7.83-7.80(m，1H)、 7.59-7.50(m，3H)、7.09(d，2H，J＝8.7Hz)、4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0354] 实施例29 [0355] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0356] [0357] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 352；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.52(br s，1H)、8.03(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)、7.84-7.82(m， 1H)、7.57-7.52(m，1H)、7.43-7.42(m，3H)、7.29(br s，1H)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)、2.51(t， 3H，J＝1.8Hz)。 [0358] 实施例30 [0359] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0360] [0361] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]- m/z 352；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.53(br s，1H)、8.02-7.99(m，1H)、7.84-7.82(m，1H)、 7.57-7.51(m，3H)、7.36-7.33(m，2H)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)、2.51(t，3H，J＝1.8Hz)。 [0362] 实施例31 [0363] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0364]- [0365] 制备过程与实施例1类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 369；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.54(br s，1H)、8.69(d，1H，J ＝ 1.8Hz)、8.21(dd，1H，J ＝ 8.7，1.8Hz)、8.023(d，1H，8.1Hz)、7.85-7.80(m，2H)、6.98(d，1H，8.7Hz)、4.14(d，2H，J ＝ 6.0Hz)、2.51(m，3H)。 [0366] 实施例32 [0367] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0368] [0369] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]- m/z 339。 [0370] 实施例33 [0371] N-[(4-羟基-2-氧代-7-(4-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0372]- [0373] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 339；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.55(br s，1H)、9.12(s，1H)、8.73(s，1H)、8.38(d，1H，J ＝ 8.1Hz)、8.11(d，1H，J＝8.4Hz)、7.97(s，1H)、7.90(d，1H，J＝8.4Hz)、7.69-7.65(m，1H)、 4.16(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0374] 实施例34 [0375] N-[(4-羟基-2-氧代-7-苯氧基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0376]- [0377] 制备过程与实施例16类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 354；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.47(br s，1H)、8.99(d，1H，8.7Hz)、7.55-7.49(m，2H)、 7.33(t，1H，J ＝ 7.5Hz)、7.24-7.21(m，2H)、7.05-7.01(m，1H)、6.96(d，1H，J ＝ 2.4Hz)、 4.12(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0378] 实施例35 [0379] N-[(4-羟基-2-氧代-7-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0380] [0381] 制备过程与实施例1中的中间产物4类似，然后羧基上的叔丁基通过类似路线- 1 脱保护后得到的题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 341；H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ： 9.53(br s，1H)、7.93-7.86((m，2H)、7.68-7.65(m，1H)、4.14(m，2H)。 [0382] 实施例36 [0383] N-[(4-羟基-2-氧代-8-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0384] [0385] 制备过程与实施例16中的中间产物10类似，然后羧基上的叔丁基通过类似路线- 1 脱保护后得到的题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 341；H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ： 9.51(br s，1H)、8.12(d，1H，J＝7.8Hz)、8.00(d，1H，J＝7.8Hz)、7.40(t，1H，J＝7.8Hz)、 4.15(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0386] 实施例37 [0387] N-[(4-羟基-2-氧代-6-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成： [0388] [0389] 制备过程与实施例36类似，得到题述目标化合物。LC-MS：[M-H]-m/z 341；1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.56(br s，1H)、8.07(d，1H，J ＝ 2.4Hz)、7.99(dd，1H，J ＝ 9.0，2.4Hz)、7.49(d，1H，J＝9.0Hz)、4.14(d，2H，J＝6.0Hz)。 [0390] 实施例38 [0391] N-[(4-羟基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]丙氨酸的合成： [0392] [0393] 制备过程与实施例20类似，唯一的不同是其中有一步不是用甘氨酸叔丁酯- 盐酸盐，而是用丙氨酸叔丁酯盐酸盐，得到的题述目标化合物。LC-MS：[M-H]m/z 420； 1 H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ：9.59(br s，1H)、8.09-8.03(m，2H)、7.95(dd，2H，J ＝ 7.5， 1.5Hz)、7.86-7.76(m，2H)、7.59(t，1H，7.5Hz)、4.57(m，1H)、1.48(d，1H，J＝7.2Hz)。 [0394] 实施例A HIF-PHD2酶活性试验 [0395] HIF-PHD2活性是通过使用均相时间分辨荧光共振能量转移(homogeneousTR-FRET)技术测定，也可参见美国专利US2008/004817号或文献Dao J H等，Anal Biochem.2009，384：213-23。向半区96-孔微孔板的每个孔中加入：2μL测试化合物的 DMSO溶液，和40μL含有600nM全长PHD2的试验缓冲溶液(50mM Tris pH7.4/0.01％ 吐温-20/0.1mg/mlBSA/1mM抗坏血酸钠/20μg/ml过氧化氢酶(Catalase)/10μM FeSO4)。在室温下预孵化30分钟后，加入8μL底物(0.2μM 2-氧化戊二酸 (2-oxoglutarate)和0.5μM HIF-1α生物素结合肽-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(HIF-1α peptide biotinyl-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)的最终浓度)引发酶反应。室温下反应2小 时后，加入50μL淬灭剂-检测剂混合物终止反应，使最终反应液中含有1mM邻二氮杂菲 (ortho-phenanthroline)、0.1mM EDTA、0.5nM抗-(His)6LANCE(anti-(His)6LANCE)试剂、 100nMAF647-标记的抗生蛋白链菌素(Streptavidin)以及30nM(His)6-VHL-延伸蛋白B-延 伸蛋白C((His)6-VHL-elonginB-elonginC)复合物。测量665nm和620nm波长处的时间分辨荧光信号相对荧光度比率，然后与平行试验中无抑制对照样品比较计算出百分比抑制率。 [0396] 实施例B正常小鼠中诱导红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)产生量的检测 [0397] 对8周大的雄性C57BL/6小鼠按照20mg/kg、60mg/kg和100mg/kg剂量的口服测试化合物。给药6小时后，眼眶静脉取血，并收集血清(参见文献Robinson A等， Gastroenterology.2008，134：145-55；Hsieh MM，等，Blood.2007，110：2140-7)。按照制造商的说明书，采用电化学发光免疫法(electrochemiluminescence-based immunoassay，MSD)分析样品中EPO含量。 [0398] 实施例C正常小鼠的血相(Hematology)测试 [0399] 对8周大的雄性C57BL/6小鼠按照每天一次剂量60mg/kg口服给药1周。在给药后1天、3天和5天时间点，分别从眼眶静脉取血。采用自动血液分析仪MEK-6318K(Automated Hematology Analyzer MEK-6318K)检测各项血液参数，例如红细胞数(erythrocyte counts，RBC)、血红蛋 白浓度(hemoglobin concentration，HGB)、血 细胞比容 值 (hematocrit value，HCT)等。 [0400] 实施例D药代动力学研究 [0401] 给禁食雄性CD(SD)IGS大鼠(n＝6/组)单次口服剂量为50mg/kg的测试化合物溶液。在给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时和24小时，分别从每只大鼠的眼窝静脉血管处采集血浆样品。用HPLC检测血浆样品中测试化合物的血药浓 度。 [0402] 本发明的一些实施例化合物在实施例A所示的酶试验中的IC50值参见下述表1。 [0403] 表1 [0404]化合物 酶试验IC50(nM) 实施例1 250 实施例2 150 实施例3 150 实施例4 150 实施例5 150 实施例6 150 实施例7 150 实施例8 150 实施例9 150 实施例10 150 实施例11 150 实施例12 150 实施例13 150 实施例14 300 实施例15 150 实施例16 350 实施例17 200 实施例18 90 实施例19 150 实施例20 100 实施例21 90 实施例22 100 实施例23 150 实施例24 30 实施例25 150 实施例26 150 实施例27 150 [0405] 表1续表 [0406]化合物 酶试验IC50(nM) 实施例28 80 实施例29 150 实施例30 80 实施例31 - 实施例32 - 实施例33 200 实施例34 150 实施例35 150 实施例36 300 实施例37 700 实施例38 - [0407] 上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。因此，本发明的主旨和范围并不局限于本文的具体描述。 [0408] 本发明中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的任何方法或过程中的所有步骤，均可以任意组合，除非某些特征和/或步骤是相互排斥的组合。本发明公开的每一种特征，包括摘要和附图，可以被可达到相同、等同或类似目的的替代特征所替换，除非另有明确阐明。因此，除非另有明确阐明，本发明公开的每一种特征只是一个具有等同或相似特征的通用系列的一个具体实例。除了本文中已描述的之外，对于本领域专业技术人员来讲，基于本文的描述内容基础上的对本发明的各种修饰可以是显而易见的。这些修饰也应落在本附加权利要求的范围内。 [0409] 本文中所引用的每一篇参考文献，均应全文作为参考。 |
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