用于炎症及免疫相关用途之化合物

【发明所属之技术领域】

本发明关于具生物活性之化学化合物，亦即可用于免疫抑制或用 于治疗或预防炎症、过敏病症及免疫病症的吡嗪、嘧啶与哒嗪类衍生 物。

【先前技术】

发炎是一种保护哺乳动物免于病原菌侵入的机制。然而，虽然暂 时的发炎是保护哺乳动物免于感染所必须，但未经控制的发炎是造成 组织受损与许多疾病的基本原因。发炎典型地由抗原结合至T-细胞抗 原受体所引发。抗原与T细胞结合，经由钙离子通道例如Ca2+释放所 活化之Ca2+通道(CRAC)，引发钙涌入细胞。钙离子涌入进而引发讯号 级联反应(signaling cascade)，导致所述细胞的活化及以细胞因子生产为 特征的发炎反应。

介白素2(IL-2)是一种由T细胞感应到钙离子涌入细胞时所分泌的 细胞因子。IL-2调节免疫系统中许多细胞的免疫效应。例如，IL-2是 T细胞增殖所需的有效T细胞裂殖原(mitogen)，用以促进细胞周期从 G1期发展至S期；IL-2刺激NK细胞生长；以及IL-2作用为B细胞 的生长因子，并刺激抗体合成。

IL-2虽有用于免疫反应，但仍会产生各种问题。IL-2损害血脑障 壁与脑血管内皮细胞层。所述作用可能是用IL-2治疗时所观察到的神 经精神性副作用(例如，疲劳、定向感障碍、忧郁)的基本原因。IL-2亦 能改变神经元的电生理行为。

由于IL-2对T细胞与B细胞二者皆有作用，因此IL-2为免疫反应 的主要中央调节剂。它参与了发炎反应、肿瘤监控与造血过程。它亦 影响其他细胞因子的产生，诱发IL-1、TNF-α与TNF-β分泌，以及刺 激周边白血球中IFN-γ的合成。

不能产生IL-2的T细胞变得无活性(inactive)(无能力(anergic))。这 使所述T细胞对以后可能接受的任何抗原刺激变得迟钝。如此一来， 抑制IL-2产生的药剂能用于免疫抑制，或用于治疗或预防发炎与免疫 病症。此方法已通过使用免疫抑制药物诸如：环孢素(cyclosporin)、 FK506与RS61443而证明在临床上有效。虽然证明了此概念，然而抑 制IL-2产生的药剂仍旧不甚理想。其他的问题如功效限制及不期望的 副作用(包括随剂量变化之肾毒性与高血压)阻碍了他们的应用。

除IL-2外，促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)的过度产生亦 和许多自体免疫疾病有关。例如，气喘个体的介白素5(IL-5)增加，IL-5 是一种增加嗜酸性白血球产生的细胞因子。IL-5过度产生和气喘之支 气管黏膜(过敏性发炎的特征)中嗜酸性白血球的聚积有关。因此，患有 气喘与其他和嗜酸性白血球聚积有关的发炎病症的病人，将从抑制 IL-5产生的新药物发展中受益。

介白素4(IL-4)与介白素13(IL-13)经证实是发炎性肠道疾病及气喘 中，平滑肌过度收缩的媒介体。因此，患有气喘与发炎性肠道疾病的 病人，将从抑制IL-4与IL-13产生的新药物发展中受益。

颗粒细胞巨嗜细胞-群落刺激因子(GM-CSF)为颗粒细胞与巨嗜细 胞是族群成熟的调节剂，且被认为是发炎及自体免疫疾病的重要因子。 抗-GM-CSF的抗体阻断剂已显示改善了自体免疫疾病。因此，患有发 炎性或自体免疫疾病的病人，将从抑制GM-CSF产生的新药物发展中 受益。

所以，对于新药仍有持续的需求，以克服目前用于免疫抑制，或 治疗或预防发炎病症、过敏病症及自体免疫病症的药物的一项或多项 缺失。新药所要的特性包括对抗目前无法治疗或难以治疗疾病或病症 的功效、新作用机制、口服生物可用率及/或降低的副作用。

【发明内容】

本发明通过提供特定的吡嗪与哒嗪类衍生物，以抑制CRAC离子 通道之活性及抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α与IFN- γ之产生，而达到以上所述的需求。所述化合物特别有用于免疫抑制 及/或用于治疗或预防炎症、过敏病症及免疫病症。

一项具体例中，本发明是关于通式(I)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，

L为连接链(linker)，其选自-NRCH2□、□CH2NR□、-C(O)-、-NR-C(O)-、 □C(O)-NR-、□C(S)-、-NR-C(S)-及-C(S)-NR-所构成的群组；

各Z独立地选自低级烷基、低级卤代烷基、卤基(halo)、低级烷氧基、 低级烷基硫烷基、氰基、硝基及低级卤代烷氧基所构成的群组；

R于每次出现时，独立地选自-H、烷基、□C(O)R5或□C(O)OR5；

R1为视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基；

R2为视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代 的芳基或视需要经取代的杂芳基；

R5于每次出现时，独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基；以及

n为0、1或2。

另一具体例中，本发明是关于通式(v)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、晶笼化合物或前药：

通式中，

R12为芳基或杂芳基，其中，所述芳基与杂芳基可视需要经一个或多个 取代基取代，而所述取代基是选自下列基团所构成的群组：视需要经 取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经 取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视 需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、 或视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、□OR17、□SR17、□S(O)pR17、 □S(O)pOR17、□OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、□NR17S(O)pR17、□S(O)pNR15R16、 □NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、□C(X3)SR17、□C(X3)NR15R16、 □NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、□NR17C(X3)NR15R16、 □OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、□SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、 □OC(X3)NR15R16、-SC(X3)NR15R16、□P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、 □P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)；

R13为环烷基、环烯基、芳基或杂芳基，其中，所述环烷基、环烯基、 芳基或杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代，而所述取代基是选 自下列基团所构成的群组：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯 基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的 环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取 代的芳烷基或视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷 基、□OR17、□SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、□OS(O)pR17、 □OS(O)pOR17、□S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、 □C(X3)SR17、□C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、 □NR17C(X3)SR18、□NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、 □OC(X3)SR17、□SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、□OC(X3)NR15R16、 □SC(X3)NR15R16、□P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、□P(X4)(R17)2、 □P(X4)(R17)(X5R17)；

R14于每次出现时，独立地选自-H、烷基、□C(O)R20或□C(O)OR20； R15与R16于每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；或R15与R16和其附接的氮一起形成视需要经取代的杂环基或 视需要经取代的杂芳基；

R17与R18于每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；

R19于每次出现时，独立地为-H、卤基、烷基、□OR17、 □NR15R16、□C(O)R17、□C(O)OR17或□C(O)NR15R16；

R20于每次出现时，独立地为H或烷基；

X3为＝O、＝S或＝N□R19；

X4为＝O或＝S；

X5为-O□或-S□；

p为1或2；以及

Z与n如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(VI)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，

R、R1、R2、Z与n如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(IX)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，

R21为烷基，其可视需要经一个或多个取代基取代，而所述取代基是选 自下列基团所构成的群组：视需要经取代的炔基、视需要经取代的环 烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代 的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤基、 氰基、硝基、卤代烷基、□OR17、□SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、 □OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、□S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、 □C(X3)OR17、□C(X3)SR17、□C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、 □NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、□NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、 □OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、□SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、 □OC(X3)NR15R16、□SC(X3)NR15R16、□P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、 □P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)；

R1、Z与n如通式(I)所定义；以及

R15、R16、R17、R18、X3、X4、X5与p如通式(V)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(XII)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，

X8与X9为N且X10与X11为CH或CZ；或X10与X11为N且X8与X9

为CH或CZ；

L、Z、R1与R2如通式(I)所定义。

本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药 对抑制免疫细胞(例如，T细胞及/或B细胞)活化作用(例如，对抗原反 应的活化作用)特别有用。尤其是，本发明化合物或其医药上可接受的 盐、溶剂合物、包合物或前药能抑制所述调节免疫细胞活化的特定细 胞因子的产生。例如，本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合 物、包合物或前药能抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF- α、IFN-γ或其组合的产生。再者，本发明化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药能调节一种或多种与免疫细胞活化有 关的离子通道，例如，CRAC离子通道。

一项具体例中，本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、 包合物或前药对抑制肥胖细胞之去颗粒作用特别有用。肥胖细胞之去 颗粒作用已被指出与过敏反应有关。

本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药 对免疫抑制或对治疗或预防炎症、过敏病症及免疫病症特别有用。

本发明亦包括医药组成物，所述医药组成物包含本发明化合物或 其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，以及医药上可接受 的载剂或媒剂。所述组成物得复包含其他的药剂。所述组成物有用于 免疫抑制与治疗或预防炎症、过敏病症及免疫病症。

本发明复包括治疗或预防炎症、过敏病症及免疫病症的方法，所 述方法包括对有需求的个体给予有效量的本发明化合物或其医药上可 接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或给予包含本发明化合物或其 医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。所述方 法亦得包括对个体以分开的方式，或以与本发明化合物或其医药上可 接受的盐、溶剂合物、包合物或前药组合成组成物的方式，给予其他 的药剂。

本发明复包括抑制个体之免疫系统的方法，所述方法包括对有需 求的个体给予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合 物、包合物或前药，或给予包含本发明化合物或其医药上可接受的盐、 溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。所述方法亦得包括对个体以 分开的方式，或以与本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、 包合物或前药组合成组成物的方式，给予其他的药剂。

本发明复包括于体内或体外抑制免疫细胞活化，包括抑制T细胞 及/或B细胞增殖的方法，所述方法包括对细胞给予有效量的本发明化 合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或给予包含 本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医 药组成物。

本发明复包括于体内或体外抑制细胞中细胞因子产生(例如，IL-2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α及/或IFN-γ产生)的方法，所述 方法包括对细胞给予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、 溶剂合物、包合物或前药，或给予包含本发明化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。

本发明复包括于体内或体外调节离子通道活性(例如，CRAC)的方 法，所述方法包括给予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、 溶剂合物、包合物或前药，或给予包含本发明化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。

所有本发明方法得藉单独使用本发明化合物而实施，或藉与其他 药剂(诸如其他免疫抑制剂、抗发炎剂、治疗过敏病症的药剂或治疗免 疫病症的药剂)组合而实施。

【实施方式】

术语定义

除非另有指明，否则本说明书中所使用之下列术语定义如下：

本文中所用「芳香族环」或「芳基」一词，指包含碳与氢原子的 单环或多环芳香族环或环基。适合的芳基实例包括，但不限定为苯基、 甲苯基、蒽基、茀基(fluorenyl)、基(indenyl)、薁基(azulenyl)或萘基， 以及苯并稠合碳环部分如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可为未经取代或经一 个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限定为烷基(较佳为低级烷 基或经一个或多个卤基取代的烷基)、羟基、烷氧基(较佳为低级烷氧 基)、烷基硫烷基、氰基、卤基、胺基及硝基。于特定具体例中，芳基 为单环，其中所述环包含6个碳原子。

本文中所用「烷基」一词，指典型地具1至10个碳原子的饱和直 链或分支链非环状烃。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙 基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基； 而饱和分支链烷基包括异丙基、二级丁基、异丁基、三级丁基、异戊 基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、 2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、 3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己 基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、 2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4- 乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二 乙基己基等。本发明化合物中所包括的烷基可视需要经一个或多个取 代基取代。取代基的实例包括，但不限定为胺基、烷氨基、烷氧基、 烷基硫烷基、侧氧基、卤基、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳 基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环 胺基、杂环基、杂环氧基、杂环胺基、杂环硫基等。此外，烷基部分 的任何碳原子可用氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR22，其中R22为-H、烷基、 乙酰基或芳烷基)取代。本发明化合物典型地以低级烷为佳。

「伸烷基」一词指具有二个附接点以与二个部分基团连接的烷基 或环烷基(例如，{-CH2-}、-{CH2CH2-}、 等，其中大括号表附 接点)。伸烷基可经或未经一个或多个取代基取代。

「芳烷基」指以伸烷基为连接链而与另一部分基团附接的芳基。 芳烷基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「烷氧基」一词，指通过氧原子而与另一部分基团连 接的烷基。烷氧基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「烷基硫烷基」一词，指通过二价的硫原子而与另一 部分基团连接的烷基。烷基硫烷基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「芳硫基」一词，指通过二价的硫原子而与另一部分 基团连接的芳基。芳硫基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「烷基酯」一词，指以通式-C(O)OR32表示的基团，其 中R32为烷基。低级烷基酯为以通式-C(O)OR32表示的基团，其中R32 为低级烷基。

本文中所用「杂烷基」一词，指烷基链中的一个或多个碳原子以 -O-、-S-或-NR27置换的烷基，其中R27为H或低级烷基。杂烷基可经 或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「烷氨基」一词，指胺基中附接至氮原子的一个氢原 子经烷基所置换。本文中所用「二烷氨基」一词，指胺基中附接至氮 原子的二个氢原子经烷基所置换，其中所述烷基可相同或不同。烷氨 基与二烷氨基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「烯基」一词，指直链或分支链烃基，典型地具2至 10个碳原子及具至少一个碳-碳双键。代表性的直链与分支链烯基包括 乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯 基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯 基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、 2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2- 癸烯基、3-癸烯基等。烯基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「炔基」一词，指直链或分支链烃基，典型地具2至 10个碳原子及具至少一个碳-碳参键。代表性的直链与分支链炔基包括 乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基 -1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2- 庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬 炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可经或未经 一个或多个取代基取代。

本文中所用「环烷基」一词，指饱和单环或多环烷基，典型地具3 至14个碳原子。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(adamantyl)、十氢萘基 (decahydronaphthyl)、八氢并环戊二烯(octahydropentalene)、双环[1.1.1]戊 烷基等。环烷基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「环烯基」一词，指环状非芳香族烯基，其于环中具 至少一个碳-碳双键且典型地具5至14个碳原子。代表性的环烯基包括 环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二 烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯 基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。环烯基可经 或未经一或多个取代基取代。

本文中所用「杂环」或「杂环基」一词，指单环或多环的杂环(典 型地具3至14个环员)，其为饱和环或者为不饱和非芳香族环。3员杂 环可含有高达3个杂原子，而4至14员杂环可含有1至约8个杂原子。 每一杂原子独立地选自氮(可经季胺化(quaternized))、氧及硫(包括亚砜 (sulfoxide)与砜(sulfone))。杂环可通过任何的杂原子或碳原子进行附接。 代表性的杂环包括吗福啉基(morpholinyl)、硫代吗福啉基 (thiomorpholinyl)、吡咯啶酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、 六氢吡啶基、六氢吡基(piperazinyl)、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内 酰胺基(valerolactamyl)、氧基(oxiranyl)、氧基(oxetanyl)、四氢呋 喃基、四氢哌喃基(tetrahydropyranyl)、4H-哌喃基、四氢吡啶基、四氢 嘧啶基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢硫代哌喃基 (tetrahydrothiopyranyl)等。杂原子可经本领域中具通常技艺者所习知的 保护基取代，例如，氮上的氢原子可用三级丁氧羰基取代。再者，杂 环可视需要经一个或多个取代基(包括，但不限定为卤基、烷基、卤代 烷基或芳基)取代。所述定义中只考虑此等经取代的杂环基团的安定异 构物。

本文中所用「杂芳香族」或「杂芳基」一词，指包含碳原子环员 与一个或多个杂原子环员(例如，氧、硫或氮)的单环或多环杂芳香族环 (或杂芳香族环基)。杂芳香族环典型地具5至约14个环员，其中至少 一个环员选自氧、硫或氮的杂原子。另一项具体例中，杂芳香族环为 具有5或6个环员的环，并可含有1至约4个杂原子。另一项具体例 中，杂芳香族环有7至14个环员，并可含有1至约7个杂原子。代表 性的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrrolyl)、噁唑基 (oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、中氮茚基(indolizinyl)、噻唑基(thiazolyl)、 异噁唑基、吡唑基(pyrazolyl)、异噻唑基、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、 吡嗪基、三嗪基(triazinyl)、三唑基(triazolyl)、吡啶基、噻二唑基、喹 啉基、异喹啉基、吲唑基(indazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并 呋喃基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、四唑基、苯并 咪唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂 吲哚基(azaindolyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、喹唑啉基 (quinazolinyl)、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基或苯并 [b]噻吩基等。杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代。

「杂芳烷基」指以伸烷基作为连接链而附接至另一部分基团的杂 芳基。杂芳烷基可经或未经一个或多个取代基取代。

本文中所用「卤素」或「卤基」一词，指-F、-Cl、-Br或-I。

本文中所用「卤代烷基」一词，指其中一个或多个-H经卤基置换 的烷基。卤代烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、 -CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3等。

本文中所用「卤代烷氧基」一词，指其中一个或多个-H经卤基置 换的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括-OCF3与-OCHF2。

「生物电子等排体(bioisostere)」与「生物电子等排置换」术语， 具有如所述本领域中一般所认知的相同意义。生物电子等排体为原子、 离子或分子，其中的外缘电子层可看作实质上相同的。相对于整个分 子本身，生物电子等排体一词通常意指整个分子的一部分。生物电子 等排置换包括用一个生物电子等排体去置换另一个生物电子等排体， 以期望保持或稍微修饰所述第一个生物电子等排体的生物活性。此情 况中，生物电子等排体因而为具类似大小、形状与电子密度的原子或 原子团。酯、酰胺或羧酸的较佳生物电子等排体为含有二个氢键接受 位置的化合物。一项具体例中，所述酯、酰胺或羧酸的生物电子等排 体为5员的单环杂芳基环，例如视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经 取代的噁唑基、1H-四唑基、[1，2，4]三唑基或视需要经取代的[1，2，4]噁 二唑基。

本文中所用「个体」、「病人」与「动物」术语可互相交换使用， 包括但不限定为牛、猴、马、羊、猪、迷你猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、 狗、鼠、大鼠、兔、天竺鼠与人类。较佳的个体、病人或动物为人类。

本文中所用「低级」一词，指具有至多四个碳原子的基团。例如， 「低级烷基」指具有1至4个碳原子的烷基，而「低级烯基」或「低 级炔基」分别指具有2至4个碳原子的烯基或炔基。「低级烷氧基」或 「低级烷基硫烷基」分别指具有1至4个碳原子的烷氧基或烷基硫烷 基。典型地以低级取代基为佳。

于给定的构造或部分基团中，特定的取代基(如烷基取代基)出现多 次时，每一情况中的取代基之定义各自独立，且可与其他出现于所述 构造或部分基团中的所述取代基相同或不相同。再者，较佳为本发明 的特定具体例及例示性化合物中的各个取代基和本发明化合物中的其 他此等取代基组合，即使此等各个取代基并未指明为较佳或未显示与 其他取代基进行组合。

本发明化合物是以其化学结构及/或化学名称定义。当一化合物以 化学结构与化学名称二者进行说明，且化学结构与化学名称相冲突时， 则以化学构造决定所述化合物之定义。

用于烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷氨基、二烷基氨基、伸烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基与杂 芳烷基的适当取代基，包括能形成安定的本发明化合物的任何取代基。 用于烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷氨基、二烷基氨基、伸烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基与杂芳 烷基的取代基实例，包括烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷氨基、二烷 基氨基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳 烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR23R24、-NR25C(O)R26、卤基、-OR25、 氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R25、-NR23R24、-SR25、-C(O)OR25、 -OC(O)R25、-NR25C(O)NR23R24、-OC(O)NR23R24、-NR25C(O)OR26、 -S(O)pR25或-S(O)pNR23R24，其中R23与R24于每次出现时，独立地为H、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基；或R23与R24和其附接的氮一起形成杂环基或杂芳基； 而R25与R26于每次出现时，独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

此外，烷基、环烷基、伸烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔 基、芳烷基与杂芳烷基的任何饱和部份亦可经＝O、＝S、＝N-R22取代。

当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，氮原子可经取代或 未经取代。当杂芳基的芳香族环中的氮原子有取代基时，所述氮原子 可为四级氮(quaternary nitrogen)。

本发明取代基与变数的选择与组合，只考虑所述形成安定化合物 者。本文中所用「安定」一词，指可用于本文所详述之目的(例如，给 予个体治疗性或预防性投药)而于一足够期间内，具有足够安定性以便 制造与保持化合物完整性的化合物。典型地，于缺乏过量水气下，此 等化合物于40℃或更低温度保持安定达至少一周。对本领域具通常技 艺者而言，此等选择与组合将是显而易知的，并且可不须过度实验而 加以决定。

除非另有指明，否则含有反应性官能基(例如，但不限定为羧基、 羟基与胺基部分)的本发明化合物亦包括其经保护的衍生物。「经保护 的衍生物」为所述反应性位置用一个或多个保护基加以封阻的化合物。 适合于羧基部分的保护基包括苯甲基、三级丁基等。适合于胺基与酰 胺基的保护基包括乙酰基、三级丁氧羰基、苯甲氧基羰基等。适合于 羟基的保护基包括苯甲基、三甲基硅烷基(TMS)等。其他适合的保护基 为本领域具通常技艺之人士所习知者，以及包括所述见于格林 (T.W.Greene)所着的有机合成的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)(John Wiley&Sons公司出版，1981年)中者，其全部教示内 容并入本说明书中作为参考。

本文中所用「本发明化合物」一词与类似的术语，指通式(I)至(XIV) 或表1中任何一者的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包 合物或前药，亦包括其经保护的衍生物。

除非另有指明，否则本文中所用「前药」一词，指于生物条件下(体 外或体内)能够水解、氧化或进行其他反应以提供本发明化合物的化合 物衍生物。前药可于生物条件下只对此等反应呈现活性，但前药的未 反应形式可能具有活性。本发明的前药实例包括，但不限定为通式(I) 至(XIV)或表1中任何一者的化合物之类似物或衍生物，其包含有生物 可水解部分，如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解胺甲酸 酯(carbamate)、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲(ureide)与生物可 水解磷酸酯类似物。前药的其他实例包括通式(I)至(XIV)或表1中任何 一者的化合物之衍生物，其包含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。 前药典型地能以习知的方法制备，例如所述于伍尔夫(Manfred E.Wolff) 所编着的1BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY第5版172-178、949-982页(1995年)所说明者，其全部 教示内容并入本说明书中作为参考。

除非另有指明，否则本文中所用「生物可水解酰胺」、「生物可水 解酯」、「生物可水解胺甲酸酯」、「生物可水解碳酸酯」、「生物可水解 酰脲」与「生物可水解磷酸酯类似物」术语，分别指酰胺、酯、胺甲 酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯类似物，其1)不破坏化合物的生物活性 并于体内给予所述化合物有利的特性，例如，吸收、作用持续性或开 始作用性；或者2)本身为无生物活性但于体内转化成具生物活性的化 合物。生物可水解酰胺的实例包括，但不限定为低级烷基酰胺、α-胺 基酸酰胺、烷氧酰基酰胺与烷氨基烷羰基酰胺。生物可水解酯的实例 包括，但不限定为低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯 与胆碱酯。生物可水解胺甲酸酯的实例包括，但不限定为低级烷基胺、 经取代的乙二胺、胺基酸、羟烷基胺、杂环与杂芳香胺以及多醚胺。

本文中所用「医药上可接受的盐」一词，指由通式(I)至(XIV)或表 1中任一者之化合物的酸性与碱性基团所形成的盐。盐的实例包括，但 不限定为硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化盐、溴化盐、碘 化盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸 盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸 盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、 龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖 酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、 苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸盐(pamoate)(即1，1’-亚甲基-双(2- 羟基-3-萘甲酸盐))。「医药上可接受的盐」一词，亦指由具酸性官能基 (如羧酸官能基)的通式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物，与医药上 可接受的无机或有机碱所制备的盐。适合的碱包括，但不限定为碱金 属(如钠、钾与锂)氢氧化物；碱土金属(如钙与镁)氢氧化物；其他金属(如 铝与锌)氢氧化物；氨以及有机胺，有机胺例如为未经取代或经羟基取 代的单、二或三烷胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺； 二乙胺；三乙胺；单、双或参(2-羟基-低级烷基)胺，如单、双或参(2- 羟乙基)胺、2-羟基-三级丁胺或参-(羟甲基)甲胺；N，N-二低级烷基-N-(羟 基低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或参-(2-羟乙基)胺；N- 甲基-D-葡糖胺；以及胺基酸，如精胺酸、离胺酸等。「医药上可接受 的盐」一词，亦指由具碱性官能基(如胺基官能基)的通式(I)至(XIV)或 表1中任一者之化合物，与医药上可接受的无机或有机酸所制备的盐。 适合的酸包括，但不限定为硫酸、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、溴化 氢、碘化氢、硝酸、磷酸、异烟碱酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏 血酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苯磺酸(besylic acid)、反丁烯二酸、葡糖 酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺 酸、乙磺酸、苯磺酸与对甲苯磺酸。

本文中所用「医药上可接受的溶剂合物」一词，指一个或多个溶 剂分子与通式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物的一个或多个分子结 合所形成的溶剂合物。溶剂合物一词包括水合物(例如，半水合物、单 水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

本文中所用「包合物」一词，指本发明化合物或其盐以含有空隙(例 如，通道)的晶格形式存在，空隙中捕捉有外来分子(例如，溶剂或水)。

本文中所用「气喘」一词，意指肺部疾病、病症或症状，特征为 可逆的呼吸道阻塞、呼吸道发炎以及呼吸道对各种刺激的反应增加。

「免疫抑制」指免疫系统任何成分的损害，导致降低免疫功能。 所述损害可以任何惯用的方法检测，包括淋巴细胞功能全血分析、淋 巴细胞增殖测定以及T细胞表面抗原表现评估。抗羊红血球(SRBC)一 级(IgM)抗体反应分析(通常指溶菌斑分析)为一种专一性方法。所述方 法与其他方法于下列文献中有叙述：Luster，M.I.、Portier，C.、Pait，D.G.、 White，K.L.、Jr.，Gennings，C.、Munson，A.E.与Rosenthal，G.J.所着“Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests”，Fundam.Appl.Toxicol.，第18卷，200-210页(1992年)。 测定对T细胞有关的免疫原的免疫反应为另一种特别有用的方法，见 A.W.Hayes，编着Principles and Methods of Toxicology(第4版)中 Dean，J.H.、House，R.V.与Luster，M.I.所着的Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals，1415-1450页(宾州费城 Taylor&Francis公司出版，2001年)。

本发明化合物能用于治疗患有免疫病症的个体。本文中所用「免 疫病症」一词及相似术语，意指由动物免疫系统所造成的疾病、病症 或症状，包括自体免疫病症。免疫病症包括所述具有免疫成分的疾病、 病症或症状，以及所述实质上或完全为免疫系统所媒介的疾病、病症 或症状。自体免疫病症为所述动物自身的免疫系统错误地攻击其自身， 因而以动物自身的细胞、组织及/或器官为目标的病症。例如，自体免 疫反应于多发性硬化症中对抗神经系统，于克隆氏(Crohn’s)症中对抗 肠道。其他的自体免疫病症(如全身性红斑狼疮)中，对有相同疾病的个 体而言，受影响的组织与器官可能因个体而不同。一位红斑狼疮个体 可能影响皮肤与关节，而另一位个体则可能影响皮肤、肾与肺。最后， 免疫系统可能对特定组织造成永久损害，如第一型糖尿病中胰脏的胰 岛素产生细胞受到破坏。可用本发明化合物与方法来改善的特定自体 免疫病症包括，但不限定为神经系统的自体免疫病症(例如，多发性硬 化症、重症肌无力、诸如格兰-巴雷氏症侯群(Guillain-Barré)之自体免疫 神经病变、与自体免疫葡萄膜炎)、血液的自体免疫病症(例如，自体免 疫溶血性贫血、恶性贫血与自体免疫血小板减少症)、血管的自体免疫 病症(例如，颞动脉炎、抗磷脂质症候群、诸如韦格纳氏(Wegener’s) 肉芽肿之血管炎、与贝赛特氏(Behcet’s)症)、皮肤的自体免疫病症(例如， 牛皮癣、疱疹样皮肤炎、寻常性天疱疮与白斑)、胃肠道系统的自体免 疫病症(例如，克隆氏症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、原发性胆道 性肝硬化与自体免疫肝炎)、内分泌腺的自体免疫病症(例如，第一型或 免疫媒介的糖尿病、格瑞夫氏(Grave’s)症、桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺 炎、自体免疫卵巢炎与睪丸炎及肾上腺的自体免疫病症)；以及多重器 官的自体免疫病症(包括结缔组织与肌肉骨骼系统的疾病)(例如，类风 湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、多发性肌炎、皮肌炎、诸如 僵直性脊椎炎之脊椎关节病变、与修格兰氏(Sjogren’s)症候群)。此外， 其他免疫系统媒介的疾病，例如移植体对抗宿主的疾病与过敏性病症， 亦包括于本文免疫病症的定义中。因为许多免疫病症是由发炎所引起， 故在免疫病症与发炎病症间有些重叠。于此病症重叠的情况下，为了 本发明的目的，可考虑为免疫病症或者为发炎病症。本文中的「免疫 病症之治疗」，指对患有免疫病症、此等疾病之症候或可能罹患此等疾 病的个体，给予本发明化合物或组成物，以便治疗、减轻、改变、影 响或预防所述免疫病症、其症候或患病倾向。

本文中所用「过敏病症」一词，意指对一般无害物质起过敏反应 的疾病、症状或病症。所述物质可存在于环境中(例如，室内空气污染 物与空气过敏原)或非来自于环境(例如，所述引起皮肤或食物过敏者)。 过敏原能经由许多的途径进入身体，包括经由呼吸、摄取、皮肤接触 或注射(包括昆虫螫)。许多过敏病症与具有产生过敏抗体IgE倾向的异 位性体质有关。因为IgE能敏化身体内任何处的肥胖细胞，异位性体 质的个体经常在多于一种的器官表现出疾病。为了本发明的目的，过 敏病症包括任何当再次暴露于敏化过敏原中所发生的过敏反应，其进 而造成发炎媒介体的释放。过敏病症包括但不限定为：过敏性鼻炎(例 如，花粉热)、窦炎(sinusitis)、鼻窦炎(rhinosinusitis)、慢性或复发性中 耳炎、药物反应、昆虫螫伤反应、乳胶反应、结膜炎、荨麻疹、全身 性过敏反应与类过敏反应、异位性皮肤炎、气喘以及食物过敏。

本发明化合物能用于预防或治疗患有发炎病症的病患。本文中所 用的「发炎病症」，意指以身体组织发炎或具有发炎成分为特征的疾病、 病症或症状。其包括局部发炎反应与全身性发炎。此等发炎病症的实 例包括：移植排斥，包括皮肤移植体排斥；关节的慢性发炎病症，包 括关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎及与增加骨质流失有关的骨 骼疾病；发炎性肠道疾病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏 (Barrett’s)症候群与克隆氏症；发炎性肺部病症，例如气喘、成人呼吸 窘迫症候群与慢性阻塞性呼吸道疾病；眼部发炎病症，包括角膜失养 症、砂眼、盘尾丝虫病(onchocerciasis)、葡萄膜炎、交感性眼炎 (sympathetic ophthalmitis)与眼内炎；慢性牙龈发炎病症，包括牙龈炎与 牙周炎；肺结核；痳疯；肾脏发炎疾病，包括尿毒并发症、肾丝球肾 炎与肾脏病变；皮肤发炎病症，包括硬皮病(sclerodermatitis)、牛皮癣 与湿疹；中枢神经系统发炎疾病，包括神经系统之慢性脱髓鞘症、多 发性硬化症、爱滋病相关的神经退化症与阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、 杭丁顿氏(Huntington’s)舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症、与病毒或自体免 疫性脑炎；自体免疫病症、免疫复合体血管炎、全身性狼疮与红斑； 全身性红斑狼疮(SLE)；以及心脏发炎疾病，诸如心肌病变、缺血性心 脏疾病(高胆固醇血症、动脉粥状硬化)；以及各种其他具显著发炎成分 的疾病包括子痫前症、慢性肝衰竭、脑与脊髓创伤、癌症。亦可能有 全身性的发炎例如革兰氏(Gram)阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过 敏性休克，或者对促炎细胞因子反应而由癌症化疗诱发的休克，例如 与促炎细胞因子有关的休克。此休克例如能由用于癌症化疗的化疗药 剂诱发。本文中「发炎病症之治疗」指对患有发炎病症、具此等病症 之症候或可能罹患此等疾病的个体给予本发明化合物或组成物，以便 治疗、减缓、改变、影响或预防所述发炎病症、其症候或患病倾向。

「有效量」给予化合物至个体时达到有效结果的化合物量，或者 是，于体内或体外拥有所需活性的化合物量。于发炎病症与自体免疫 病症的情况中，与未治疗比较，有效的临床结果包括与疾病或病症有 关之症候的程度或严重性减缓、及/或延长个体寿命、及/或提高个体生 活品质。给予至个体的精确化合物量将视疾病或症状的类型与严重性 以及个体特性来决定，个体特性例如个体的一般健康状况、年龄、性 别、体重与对药物的耐受性。亦视发炎病症、自体免疫病症、过敏病 症的程度、严重性与类型或所求免疫抑制效果来决定。熟悉本领域之 技艺者依据所述及其他因素将能够决定适当的剂量。所揭示化合物的 典型有效量范围在约每日1毫克/毫米2与约每日10克/毫米2之间，而 以每日10毫克/毫米2与约每日1克/毫米2之间为佳。

本发明化合物可含有一个或多个对掌中心及/或双键，因此可能存 在立体异构物，诸如双键异构物(即几何异构物)、镜像异构物或非镜像 异构物。根据本发明，包括本发明化合物的本文所述之化合物结构包 含所有相对应化合物的镜像异构物与立体异构物，亦即，纯立体异构 物(例如，纯几何异构物、纯镜像异构物或纯非镜像异构物)与镜像异构 物、非镜像异构物、及几何异构物的混合物皆包含在内。某些情况中， 相较于其他的异构物，某一镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物 具有极佳的活性、或改善的毒性或动力学图形。于所述情况中，以本 发明化合物的镜像异构物、非镜像异构物与几何异构物为佳。

「抑制IL-2产生」一词及类似术语，意指于具产生及/或分泌IL-2 能力的细胞(例如，T淋巴细胞)中，抑制IL-2合成(例如，藉抑制转录(信 使核糖核酸(mRNA)表现)或转译(蛋白质表现))及/或抑制IL-2分泌。同 样地，「抑制IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α或INF-γ产生」术 语，意指于具产生及/或分泌所述细胞因子能力的细胞中，抑制所述细 胞因子合成(例如，藉抑制转录或转译)及/或分泌。

本文中使用的「实质上」包含化合物的组成物，意指所述组成物 含有以所述化合物重量计约高于80％，较佳为约高于90％，甚至更佳 为约高于95％，最佳为约高于97％的所述化合物。

本文中使用的「实质上不含」化合物的组成物，意指所述组成物 含有以所述化合物重量计约少于20％，较佳为约少于10％，甚至更佳 为约少于5％，最佳为约少于3％的所述化合物。

本文中使用的「实质上完全」的反应，意指所述反应含有以所欲 产物之重量计约高于80％，较佳为约高于90％，甚至更佳为约高于 95％，最佳为约高于97％的所欲产物。

本文使用的「消旋混合物」，意指相对于分子中所有对掌中心，有 约50％的一镜像异构物与约50％的相对应镜像异构物。本发明包含通 式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物的所有纯镜像异构性、富含镜像 异构性、纯非镜像异构性、富含非镜像异构性与消旋性混合物。

镜像异构物与非镜像异构物的混合物能以习知的方法解析成其镜 像异构物或非镜像异构物组分，所述方法例如对掌相的气相色层分析 法、对掌相的高效液相色层分析法、使化合物结晶成对掌性的盐复合 物、或使化合物于对掌性溶剂中结晶。镜像异构物与非镜像异构物亦 可由纯非镜像异构物或纯镜像异构物的中间物、反应试剂与催化剂， 以习知的非对称合成方法获得。

当投药给病患，例如投药给非人类的动物作为兽医用途或用于家 畜改善，或者投药给人类作为临床用途时，本发明化合物典型地以单 离形式或以含于医药组成物中的单离形式投药。本文中所用的「单离」， 意指本发明化合物由(a)天然来源(诸如植物或细胞，较佳为细菌培养 物)，或由(b)合成的有机化学反应混合物中的其他成分分离。较佳地， 通过习知技术来纯化本发明化合物。本文中所用的「纯化」，意指当单 离时，以单离物重量计，单离物含有至少95％，较佳为至少98％的本 发明单一化合物。

只考虑所述产生安定结构的取代基的选择与组合。对所述本领域 中具通常技艺者而言，此等选择与组合是显而易知的，且不需过度实 验即可决定。

参照以下详细的说明与以例示方式阐述本发明而并非用以限制本 发明的具体例，将能更完全地了解本发明。

详细具体例

本发明是关于对免疫抑制，或对治疗或预防炎症、免疫病症及过 敏病症特别有用的化合物或医药组成物。

一项具体例中，本发明是关于通式(I)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

L为连接链，其选自-NRCH2□、□CH2NR□、-C(O)-、-NR-C(O)-、 □C(O)-NR-、□C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-所构成的群组；

各Z独立地选自低级烷基、低级卤代烷基、卤基、低级烷氧基、低级 烷基硫烷基、氰基、硝基或低级卤代烷氧基所构成的群组；

R于每次出现时，独立地选自-H、烷基、□C(O)R5或□C(O)OR5；

R1为视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基；

R2为视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代 的芳基或视需要经取代的杂芳基；

R5于每次出现时，独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基；以及

n为0、1或2。

另一具体例中，本发明是关于通式(II)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，R、R1、R2、Z与n如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(III)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

X1为CH、CR4或N；

X2为CH、CR3或N；

R3与R4于每次出现时，独立地为卤基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、 烷氧基、烷基硫烷基、羟基、杂芳基、□NH2、烷氨基、二烷基氨基或 □C(O)R6；

R6于每次出现时，独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基、□OR7、□SR7或□NR7R7；

R7于每次出现时，独立地为H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳 基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；以及

q与t于每次出现时，独立地为0或1至5的整数。

另一具体例中，本发明是关于通式(IV)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

X6与X7各自独立地为CH或N；

R8与R9各自独立地为卤基、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或低级 卤代烷氧基；以及

R10与R11各自独立地为卤基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级 烷氧基、低级卤代烷氧基、四唑基、1-烷基-四唑基、低级烷基酯、 □C(O)NH2、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、3-烷基噁二唑基或四唑基。

另一具体例中，本发明是关于通式(V)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

R12为芳基或杂芳基，其中，所述芳基与杂芳基可视需要经一个或多个 取代基取代，而所述取代基选自下列基团所构成的群组：视需要经取 代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取 代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需 要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、 或视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、□OR17、□SR17、□S(O)pR17、 □S(O)pOR17、□OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、□NR17S(O)pR17、□S(O)pNR15R16、 □NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、□C(X3)SR17、□C(X3)NR15R16、 □NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、□NR17C(X3)NR15R16、 □OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、□SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、 □OC(X3)NR15R16、-SC(X3)NR15R16、□P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、 □P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)；

R13为环烷基、环烯基、芳基或杂芳基，其中，所述环烷基、环烯基、 芳基或杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自 下列基团所构成的群组：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、 视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯 基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳 烷基或视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、□OR17、 □SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、□OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、 □S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、□C(X3)SR17、 □C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、 □NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、 □SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、□OC(X3)NR15R16、□SC(X3)NR15R16、 □P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、□P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)； R14于每次出现时，独立地选自-H、烷基、□C(O)R20或□C(O)OR20； R15与R16于每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；或R15与R16和其附接的氮一起形成视需要经取代的杂环基或 视需要经取代的杂芳基；

R17与R18于每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要 经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需 要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、 视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或视需要经取代的杂 芳烷基；

R19于每次出现时，独立地为-H、卤基、烷基、□OR17、 □NR15R16、□C(O)R17、□C(O)OR17或□C(O)NR15R16；

R20于每次出现时，独立地为H或烷基；

X3为＝O、＝S或＝N□R19；

X4为＝O或＝S；

X5为-O□或-S□；

p为1或2；以及

Z与n如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(VI)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，R、R1、R2、Z与n如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(VII)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，X1、X2、R3、R4、q与t如通式(III)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(VIII)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中，X6、X7、R8、R9、R10与R11如通式(IV)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(IX)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

R21为烷基，其可视需要经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自 下列基团所构成的群组：视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷 基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的 杂芳基、视需要经取代的芳烷基、视需要经取代的杂芳烷基、卤基、 氰基、硝基、卤代烷基、□OR17、□SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、 □OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、□S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、 □C(X3)OR17、□C(X3)SR17、□C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、 □NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、□NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、 □OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、□SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、 □OC(X3)NR15R16、□SC(X3)NR15R16、□P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、 □P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)；

R1、Z与n如通式(I)所定义；以及

R15、R16、R17、R18、X3、X4、X5与p如通式(V)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(X)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

R、R1、Z与n如通式(I)所定义；以及

R21如通式(IX)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(XI)之化合物或其医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

X6、R10与R11如通式(IV)所定义；以及

R21如通式(IX)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(XII)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

X8与X9为N且X10与X11为CH或CZ；或X10与X11为N且X8与X9 为CH或CZ；

L、Z、R1与R2如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(XIII)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

(XIII)

通式中：

X8、X9、X10与X11如通式(XII)所定义；以及

R、R1、与R2如通式(I)所定义。

另一具体例中，本发明是关于通式(XIV)之化合物或其医药上可接 受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

通式中：

X8、X9、X10与X11如通式(XII)所定义；

R2如通式(I)所定义；以及

X6、R10与R11如通式(IV)所定义。

一项具体例中，通式(I)、(IX)或(XII)所示化合物的L为-NH-C(O)- 或-C(O)-NH-。

另一具体例中，通式(I)、(IX)、或(XII)所示化合物的L为-NH-CH2- 或-CH2-NH-。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的 n为0。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的 n为1。所述具体例的一态様中，Z为卤基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的 n为2。所述具体例的一态様中，Z于每次出现时，独立地为卤基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R为H。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R为低级烷基，例如甲基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1选自下列基团所构成的群组：视需要经取代的苯基、视需 要经取代的萘基、视需要经取代的蒽基(anthracenyl)、视需要经取代的 吡啶基、视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经 取代的吡咯基、视需要经取代的噁唑基、视需要经取代的咪唑基、视 需要经取代的中氮茚基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的异 噁唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的异噻唑基、视需要 经取代的哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、视需要经取代的吡嗪基、 视需要经取代的三嗪基、视需要经取代的三唑基、视需要经取代的噻 二唑基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要 经取代的吲唑基、视需要经取代的苯并噁唑基、视需要经取代的苯并 呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、 视需要经取代的四唑基、视需要经取代的苯并噻二唑基、视需要经取 代的苯并噁二唑基、视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的四氢吲 哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、 视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的 吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的 吡唑并[3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b]噻吩基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为视需要经取代的苯基或视需要经取代的5-员杂芳基。所 述具体例之一态様中，R1为视需要经取代的5-员杂芳基。视需要经取 代的5-员杂芳基的实例，包括视需要经取代的呋喃基、视需要经取代 的噻吩基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的噁唑基、视需要 经取代的咪唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的异唑基、 视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的异噻唑基、视需要经取代的 吡嗪基、视需要经取代的三嗪基、视需要经取代的三唑基、视需要经 取代的噻二唑基或视需要经取代的四唑基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为视需要经取代的苯基或视需要经取代的6-员杂芳基。所 述具体例之一态様中，R1为视需要经取代的6-员杂芳基。视需要经取 代的6-员杂芳基之实例，包括视需要经取代的吡啶基、视需要经取代 的哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、视需要经取代的吡嗪基或视需要 经取代的三嗪基。所述具体例之另一态様中，R1未经取代。所述具体 例之另一态様中，R1经一个取代基取代，例如，R1在相对于R1与吡嗪 或哒嗪环所附接之点为邻位的位置以一个取代基取代。所述具体例之 另一态様中，R1经二个取代基取代，例如，R1在相对于R1与吡嗪或哒 嗪环所附接之点为邻位的位置以一个取代基取代，而在相对于第一取 代基为对位的位置以另一个取代基取代。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为视需要经取代的杂芳基，选自下列基团所构成的群组： 视需要经取代的中氮茚基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的 异喹啉基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的苯并噁唑基、视 需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取 代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、视需要经取代的 苯并噁二唑基、视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的四氢吲哚基、 视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要 经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的吡咯并 [2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡唑并 [3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b]噻吩基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为视需要经取代的苯基、视需要经取代的四唑基或视需要 经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为视需要经取代的苯基或视需要经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自下列基团 所构成的群组：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要 经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视 需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基 或视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、□OR17、 □SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、□OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、 □S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、□C(X3)SR17、 □C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、 □NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、 □SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、□OC(X3)NR15R16、□SC(X3)NR15R16、 □P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、□P(X4)(R17)2及□P(X4)(R17)(X5R17)， 其中R15、R16、R17、R18、X3、X4、X5与p如上所定义。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自下列基团 所构成的群组：低级烷基、卤基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级 烷氧基、低级硫基烷基、□S(O)pR31、□S(O)pNR29R30、□NR29R30、□C(O)R28、 □C(O)OR28、□C(O)NR29R30、□NR29C(O)R30、□NR29C(O)OR28、□NR28 C(O)NR29R30、□OC(O)R28、□OC(O)OR28及□OC(O)NR29R30，其中p如上 所定义；R28、R29、R30于每次出现时，独立地为H或低级烷基；以及 R31于每次出现时，独立地为低级烷基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示 化合物的R1为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自下列基团 所构成的群组：卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5-员杂 芳基(例如，四唑-5-基、1-甲基-四唑-5基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁 唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、□C(O)R28 及□C(O)NR29R30；其中R28、R29、R30于每次出现时，于独立地为H或 低级烷基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的苯基或视需要经取代的5-员杂芳基。所述 具体例之一态様中，R2为视需要经取代的5-员杂芳基。视需要经取代 的5-员杂芳基的实例，包括视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的 噻吩基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的噁唑基、视需要经 取代的咪唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的异噁唑基、 视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的异噻唑基、视需要经取代的 吡嗪基、视需要经取代的三嗪基、视需要经取代的三唑基、视需要经 取代的噻二唑基或视需要经取代的四唑基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的苯基或视需要经取代的6-员杂芳基。所述 具体例之一态様中，R2为视需要经取代的6-员杂芳基。视需要经取代 的6-员杂芳基之实例，包括视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的 哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、视需要经取代的吡嗪基或视需要经 取代的三嗪基。所述具体例之另一态様中，R2未经取代。所述具体例 之另一态様中，R2经一个取代基取代，例如，R2在相对于R2与L或 -NR-C(O)-所附接之点为邻位的位置以一个取代基取代。所述具体例之 另一态様中，R2经二个取代基取代，例如，R2在相对于R2与L或 -NR-C(O)-所附接之点为邻位的位置以二个取代基取代。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的杂芳基，选自下列基团所构成的群组：视 需要经取代的中氮茚基、视需要经取代的喹啉基、视需要经取代的异 喹啉基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的苯并噁唑基、视需 要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需要经取代 的咪唑并吡啶基、视需要经取代的苯并噻二唑基、视需要经取代的苯 并噁二唑基、视需要经取代的吲哚基、视需要经取代的四氢吲哚基、 视需要经取代的氮杂吲哚基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要 经取代的喹唑啉基、视需要经取代的嘌呤基、视需要经取代的吡咯并 [2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶并嘧啶基、视需要经取代的吡唑并 [3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b]噻吩基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的苯基或视需要经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为视需要经取代的环烷基或视需要经取代的环烯基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自下列基团所 构成的群组：视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经 取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需 要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基或 视需要经取代的杂芳烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、□OR17、 □SR17、□S(O)pR17、□S(O)pOR17、□OS(O)pR17、□OS(O)pOR17、 □S(O)pNR15R16、□NR15R16、□C(X3)R17、□C(X3)OR17、□C(X3)SR17、 □C(X3)NR15R16、□NR17C(X3)R18、□NR17C(X3)OR18、□NR17C(X3)SR18、 □NR17C(X3)NR15R16、□OC(X3)R17、□OC(X3)OR17、□OC(X3)SR17、 □SC(X3)OR17、□SC(X3)SR17、□OC(X3)NR15R16、□SC(X3)NR15R16、 □P(X4)(X5R17)2、□X5P(X4)(X5R17)2、□P(X4)(R17)2、□P(X4)(R17)(X5R17)；

其中R15、R16、R17、R18、X3、X4、X5与p如上所定义。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自下列基团 所构成的群组：低级烷基、卤基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷 氧基、低级硫基烷基、□S(O)pR31、 □S(O)pNR29R30、□NR29R30、□C(O)R28、□C(O)OR28、□C(O)NR29R30、 □NR29C(O)R30、□NR29C(O)OR28、□NR28C(O)NR29R30、□OC(O)R28、 □OC(O)OR28及□OC(O)NR29R30；其中p如上所定义；R28、R29、R30于 每次出现时，独立地为H或低级烷基；以及R31于每次出现时，独立 地为低级烷基。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为经一个或多个取代基取代，而所述取代基选自卤基及低级 烷基所构成的群组。

另一具体例中，通式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化 合物的R2为2，6-二氟苯基、3-氟吡啶-4-基或3-甲基-吡啶-4-基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R14为H。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R14为低级烷基，例如，甲 基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为选自下列基团所构成 的群组：视需要经取代的苯基、视需要经取代的萘基、视需要经取代 的蒽基、视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的呋喃基、视需要经 取代的噻吩基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的噁唑基、视 需要经取代的咪唑基、视需要经取代的中氮茚基、视需要经取代的噻 唑基、视需要经取代的异噁唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经 取代的异噻唑基、视需要经取代的哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、 视需要经取代的吡嗪基、视需要经取代的三嗪基、视需要经取代的三 唑基、视需要经取代的噻二唑基、视需要经取代的喹啉基、视需要经 取代的异喹啉基、视需要经取代的吲唑基、视需要经取代的苯并噁唑 基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经取代的苯并噻唑基、视需 要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的四唑基、视需要经取代的 苯并噻二唑基、视需要经取代的苯并噁二唑基、视需要经取代的吲哚 基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需 要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代 的嘌呤基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶 并嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b] 噻吩基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的5-员杂芳基。所述具体例之一态様中，R12为视需要 经取代的5-员杂芳基。视需要经取代的5-员杂芳基的实例，包括视需 要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的吡咯基、 视需要经取代的噁唑基、视需要经取代的咪唑基、视需要经取代的噻 唑基、视需要经取代的异噁唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经 取代的异噻唑基、视需要经取代的吡嗪基、视需要经取代的三嗪基、 视需要经取代的三唑基、视需要经取代的噻二唑基或视需要经取代的 四唑基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的6-员杂芳基。所述具体例一之态様中，R12为视需要 经取代的6-员杂芳基。视需要经取代的6-员杂芳基之实例，包括视需 要经取代的吡啶基、视需要经取代的哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、 视需要经取代的吡嗪基或视需要经取代的三嗪基。所述具体例之另一 态様中，R12未经取代。所述具体例之另一态様中，R12经一个取代基 取代，例如，R12在相对于R12与吡嗪或哒嗪环所附接之点为邻位的位 置以一个取代基取代。所述具体例之另一态様中，R12经二个取代基取 代，例如，R12在相对于R12与吡嗪或哒嗪环所附接之点为邻位的位置 以一个取代基取代，而在相对于第一取代基为对位的位置以另一个取 代基取代。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为视需要经取代的杂芳 基，选自下列基团所构成的群组：视需要经取代的中氮茚基、视需要 经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的吲唑基、 视需要经取代的苯并噁唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经 取代的苯并噻唑基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的 苯并噻二唑基、视需要经取代的苯并噁二唑基、视需要经取代的吲哚 基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需 要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代 的嘌呤基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶 并嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b] 噻吩基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为视需要经取代的苯基、 视需要经取代的四唑基或视需要经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(I)、(II)或(VI)所示化合物的R12为经一个或多 个取代基取代，而所述取代基选自下列基团所构成的群组：低级烷基、 卤基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级硫基烷基、 □S(O)pR31、□S(O)pNR29R30、 □NR29R30、□C(O)R28、□C(O)OR28、□C(O)NR29R30、□NR29C(O)R30、 □NR29C(O)OR28、□NR28C(O)NR29R30、□OC(O)R28、□OC(O)OR28及 □OC(O)NR29R30；其中p如上所定义；R28、R29、R30于每次出现时， 独立地为H或低级烷基；以及R31于每次出现时，独立地为低级烷基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R12为经一个或多个取代基 取代，而所述取代基选自下列基团所构成的群组：卤基、低级烷基、 低级卤代烷基、低级烷氧基、5-员杂芳基(例如，四唑-5-基、1-甲基-四 唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]二唑-5- 基)、□C(O)H、 □C(O)OR28、□C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中R28、R29、R30于每次出 现时，独立地为H或低级烷基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的芳基 或视需要经取代的杂芳基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的5-员杂芳基。所述具体例之一态様中，R13为视需要 经取代的5-员杂芳基。视需要经取代的5-员杂芳基的实例，包括视需 要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的吡咯基、 视需要经取代的噁唑基、视需要经取代的咪唑基、视需要经取代的噻 唑基、视需要经取代的异噁唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经 取代的异噻唑基、视需要经取代的吡嗪基、视需要经取代的三嗪基、 视需要经取代的三唑基、视需要经取代的噻二唑基或视需要经取代的 四唑基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的6-员杂芳基。所述具体例之一态様中，R13为视需要 经取代的6-员杂芳基。视需要经取代的6-员杂芳基之实例，包括视需 要经取代的吡啶基、视需要经取代的哒嗪基、视需要经取代的嘧啶基、 视需要经取代的吡嗪基或视需要经取代的三嗪基。所述具体例之另一 态様中，R13未经取代。所述具体例之另一态様中，R13经一个取代基 取代，例如，R13在相对于R13与L或-NR-C(O)-所附接之点为邻位的位 置以一个取代基取代。所述具体例之另一态様中，R13经二个取代基取 代，例如，R13在相对于R13与L或-NR-C(O)-所附接之点为邻位的位置 以二个取代基取代。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的杂芳 基，选自下列基团所构成的群组：视需要经取代的中氮茚基、视需要 经取代的喹啉基、视需要经取代的异喹啉基、视需要经取代的吲唑基、 视需要经取代的苯并噁唑基、视需要经取代的苯并呋喃基、视需要经 取代的苯并噻唑基、视需要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的 苯并噻二唑基、视需要经取代的苯并噁二唑基、视需要经取代的吲哚 基、视需要经取代的四氢吲哚基、视需要经取代的氮杂吲哚基、视需 要经取代的咪唑并吡啶基、视需要经取代的喹唑啉基、视需要经取代 的嘌呤基、视需要经取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、视需要经取代的吡啶 并嘧啶基、视需要经取代的吡唑并[3，4]嘧啶基及视需要经取代的苯并[b] 噻吩基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的苯基 或视需要经取代的吡啶基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为视需要经取代的环烷 基或视需要经取代的环烯基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为经一个或多个取代基 取代，而所述取代基选自下列基团所构成的群组：低级烷基、卤基、 氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级硫基烷基、□S(O)pR31、 □S(O)pNR29R30、□NR29R30、 □C(O)R28、□C(O)OR28、□C(O)NR29R30、□NR29C(O)R30、 □NR29C(O)OR28、□NR28C(O)NR29R30、□OC(O)R28、□OC(O)OR28及 □OC(O)NR29R30；其中p如上所定义；R28、R29、R30于每次出现时， 独立地为H或低级烷基；以及R31每次出现时，独立地为低级烷基。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为经一个或多个取代基 取代，而所述取代基选自卤基及低级烷基所构成的群组。

另一具体例中，通式(V)所示化合物的R13为2，6-二氟苯基、3-氟吡 啶-4-基或3-甲基-吡啶-4-基。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的X1与X2为CH。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的X1与X2为N。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的X1为CH且X2为N。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的X1为N且X2为CH。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为0。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为1。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为2。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为0。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为1。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为2。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为1，及R4为卤基、 低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5-员杂芳基(例如，四唑-5-基、 1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、□C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中 R28、R29、R30于每次出现时，独立地为H或低级烷基。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为2，及R4于每次 出现时，独立地为卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5- 员杂芳基(例如，四唑-5-基、1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、 噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、 □C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中R28、R29、R30于每次出现时，独立地 为H或低级烷基。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为1，及R3为卤基、 低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5-员杂芳基(例如，四唑-5-基、 1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、□C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中 R28、R29、R30于每次出现时，独立地为H或低级烷基。所述具体例之 一态様中，R3位在附接于吡嗪或哒嗪环的附接点的邻位位置。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为1，及R3为卤基 或低级烷基。所述具体例之一态様中，R3位在附接于吡嗪或哒嗪环的 附接点的邻位位置。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为2，及R3于每次 出现时，独立地为卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5- 员杂芳基(例如，四唑-5-基、1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、 噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、 □C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中R28、R29、R30于每次出现时，独立地 为H或低级烷基。所述具体例之一态様中，R3基团皆位在附接于吡嗪 或哒嗪环的附接点的邻位位置。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的t为2，及R3于每次 出现时，独立地为卤基或低级烷基。所述具体例之一态様中，R3基团 皆位在附接于吡嗪或哒嗪环的附接点的邻位位置。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为1，及R4为卤基、 低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5-员杂芳基(例如，四唑-5-基、 1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、□C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中 R28、R29、R30于每次出现时，独立地为H或低级烷基。所述具体例之 一态様中，R4位在附接于吡嗪或哒嗪环的附接点的邻位位置。

另一具体例中，通式(III)或(VII)所示化合物的q为2，及R4于每次 出现时，独立地为卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、5- 员杂芳基(例如，四唑-5-基、1-甲基-四唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、 噁唑-2-基与3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)、□C(O)H、□C(O)OR28、 □C(O)R28及□C(O)NR29R30；其中R28、R29、R30于每次出现时，独立地 为H或低级烷基。所述具体例之一态様中，两个R4基团位于互相为对 位的位置。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的X6与X7为CH。

另一具体例中，通式(XI)或(XIV)所示化合物的X6为CH。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的X6与X7为N。

另一具体例中，通式(XI)或(XIV)所示化合物的X6为N。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的X6为CH且X7为N。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的X6为N且X7为CH。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的R8与R9各自独立 地为卤基或低级烷基。

另一具体例中，通式(IV)或(VIII)所示化合物的R8与R9各为氟。

另一具体例中，通式(IV)、(VIII)、(XI)或(XIV)所示化合物的R10 与R11各自独立地为卤基、氰基、□CH3、□CH2CH3、 □CH2CH2CH3、□OCH3、□CF3、四唑-5-基、1-甲基-四唑-5-基、 □C(O)OCH3、□C(O)OCH2CH3、□C(O)OCH2CH2CH3、□C(O)NH2、呋 喃-2-基、呋喃-3-基、噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、或3-甲基-噁二唑 -5-基。

另一具体例中，本发明是关于所述选自下列化合物所构成群组的 化合物，以及其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺盐酸盐、

2，6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯甲 酰胺、

3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯、

4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸甲酯、

3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)吡嗪-2-基]-4-甲基-苯甲酸丙酯、

3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、

4-氯-3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯、

4-氯-3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]苯甲酸乙酯、

4-氯-3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸2-甲氧基乙酯、

2，6-二氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺、

2，6-二氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺、

N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、

N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、

N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、

3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺、

4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯、

4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯、

4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、

3-氯-4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸甲酯、

3-氯-4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸乙酯、

3-氯-4-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、

3-氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-胺甲酰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-氰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯、

3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯甲酸乙酯、

3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯甲酸2-甲氧基 -乙酯、

4-氯-3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸甲酯、

4-氯-3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸乙酯、

4-氯-3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸2-甲氧基- 乙酯、

3，5-二氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺、

3，5-二氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺、

N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-胺甲酰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(5-异氰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸乙酯、

4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸2-甲氧基- 乙酯、

4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸甲酯、

4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸乙酯、

4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸2-甲氧基-乙 酯、

N-[5-(2-氯-5-呋喃-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-呋喃-3-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-胺甲酰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-氰基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

2，6-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺、

2，6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-吡嗪-2-基}- 苯甲酰胺、

2，6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基- 甲酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基- 甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基-甲 酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱醯酰 胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱 酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二 唑-5-基-甲酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺、

N-[5-(2-甲基-5-[1，3，4]噻二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二 唑-5-基-甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰 胺、

N-[5-(2-氯-5-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑 -5-基-甲酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基- 甲酰胺、

3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基- 甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基-甲 酰胺、

3-氟-N-[5-(5-异噁唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-异噁唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(5-异噁唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-异噁唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5- 基-甲酰胺、

3-氟-N-[5-(5-异噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-异噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

3，5-二氟-N-[5-(5-异噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰胺、

N-[5-(5-异噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5- 基-甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-异噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-异噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-异噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-异噁唑-5-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基- 甲酰胺、

3-{5-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-甲基-烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基-甲 酰胺、

N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基-甲酰 胺、

N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺、

N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺。

另一具体例中，本发明是关于N-[6-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哒嗪

-3-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺及其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或 前药。

另一具体例中，本发明是关于N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-2，6-二氟-苯甲酰胺、N-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-2，6- 二氟-苯甲酰胺，以及其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药。

所有本文所揭示的特征、详细具体例与特定的取代基可以任何的 组合方式加以组合。本说明书中所揭示的各特征、具体例或取代基， 皆可用替换性的特征、具体例或取代基加以置换，而达到相同、等同 或类似的目的。对于化学化合物，本文所揭示的任何化学式中的特定 变数数值(例如，本文所揭示的例示性化合物所显示的数值)，可以产生 安定结构的任何组合方式加以组合。再者，于一化学结构型态中，取 代基的特定数值(不管是否为较佳)，可与和所述化学结构相同或不同型 态中的其他取代基的数值(不管是否为较佳)相组合。因此，除非另有说 明，否则所揭示的各特征、具体例或取代基，仅只是等同或类似特征、 具体例或取代基的总括系列的实例。

另一具体例中，本发明是关于医药组成物，其包含通式(I)至(XIV) 或表1中任一者的化合物，或所述化合物医药上可接受的盐、溶剂合 物、包合物或前药作为活性成分；以及医药上可接受的载剂或媒剂。 所述组成物可用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症、过敏症状与免疫 病症。

另一具体例中，本发明是关于对有需求之病患进行免疫抑制或治 疗或预防炎症、免疫病症或过敏病症的方法，所述方法包括给予有效 量的通式(I)至(XIV)或表1中任一者所示之化合物，或所述化合物医药 上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药。

另一具体例中，本发明是关于对有需求之病患进行免疫抑制或治 疗或预防炎症、免疫病症或过敏病症的方法，所述方法包括给予有效 量的医药组成物，而所述医药组成物包含通式(I)至(XIV)或表1中任一 者所示之化合物，或所述化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合 物或前药。

另一具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或所述化 合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药对抑制免疫细胞(例 如，T细胞及/或B细胞)之活化作用(例如，对抗原反应的活化作用)及/ 或T细胞与/或B细胞增殖特别有用。免疫细胞活化的指标包括T细胞 的IL-2分泌、T细胞及/或B细胞的增殖等。一项具体例中，通过对哺 乳动物(例如，人类)给予通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或所 述化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，而使哺乳动 物(例如，人类)的免疫细胞活化作用及/或T细胞与/或B细胞的增殖受 到抑制。

另一具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或所述 化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药能抑制所述调节 免疫细胞活化的特定细胞因子产生。例如，通式(I)至(XIV)或表1中任 一者的化合物，或所述化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物 或前药，能抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF- α与其组合的产生。一项具体例中，通过对哺乳动物(例如，人类)给 予通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或所述化合物医药上可接受 的盐、溶剂合物、包合物或前药，而使哺乳动物(例如，人类)的细胞因 子产生受到抑制。

另一具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或所述 化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药能调节一种或多 种与免疫细胞活化有关的离子通道(如CRAC离子通道)的活性。一项 具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物藉抑制CRAC离子 通道的作用而能抑制钙离子涌入免疫细胞(例如，T细胞、B细胞及/或 肥胖细胞)中。通常，当化合物与细胞接触而使ICRAC流量(ICRAC--current) 减少时，此即为所述化合物抑制CRAC离子通道的一项指标。ICRAC流 量例如能应用膜片箝制技术(patch clamp technique)(详述于以下实施例) 进行测定。一项具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物调 节哺乳动物(例如，人类)的离子通道。一项具体例中，通过给予通式(I) 至(XIV)或表1中任一者的化合物，或所述化合物医药上可接受的盐、 溶剂合物、包合物或前药至哺乳动物(例如，人类)，而抑制哺乳动物(例 如，人类)的一种或多种离子通道活性。

另一具体例中，通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或所述 化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药能抑制肥胖细胞 的去颗粒作用。肥胖细胞去颗粒作用的抑制能以本文实验部分所述的 方法，或以熟悉本领域之技艺者所知的任何方法进行测定。一项具体 例中，通过给予通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或所述化合物 医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药至哺乳动物(例如，人类)， 而抑制哺乳动物(例如，人类)的肥胖细胞之去颗粒作用。

本发明例示性化合物

本发明的例示性化合物如以下表1所述。

表1

作用机制

T淋巴细胞对抗原反应的活化作用视钙离子振荡而定。T淋巴细胞 的钙离子振荡通过T细胞抗原受体的刺激而引起，且涉及通过储存-运 行(stored-operated)的Ca2+释放所活化Ca2+(CRAC)通道的钙离子涌入。 此外，引发肥胖细胞去颗粒作用的抗原亦显示受钙离子的涌入而启动。 虽然CRAC离子通道的分子结构尚未鉴定出，但已有详细的通道电生 理图形。因此，CRAC离子通道的抑制作用能藉测定ICRAC电流之抑制 作用而加以测定。T细胞的钙离子振荡与数种基因转录因子(例如， NFAT、Oct/Oap与NFκB)的活化有关，所述转录因子为T细胞活化的 关键(参见Lewis，Biochemical Society Transactions(2003)，31：925-929， 其教示内容完全并入本文中作为参考)。因为本发明化合物抑制CRAC 离子通道，因此，希望不受任何理论所拘束而成信本发明化合物能抑 制免疫细胞的活化。

治疗与预防方法

依照本发明，对有免疫抑制需求或有治疗或预防炎症、免疫病症 或过敏病症需求的病患给予有效量的通式(I)至(XIV)或表1中任一者的 化合物、或所述化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药， 或给予包含有通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、所述化合物医 药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。所述病患 可能尚未接受治疗或可能对习用的治疗有部分反应或无反应。

个体对免疫抑制的反应性或对特定炎症、免疫病症或过敏病症的 反应性，可于给予本发明化合物后直接测定(例如，测定发炎细胞因子 (如IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、INF-γ等)的血中浓 度)，或者基于对疾病病原学与疾病发展的了解而能加以推测。通式(I) 至(XIV)或表1中任一者的化合物、或所述化合物医药上可接受的盐、 溶剂合物、包合物或前药，可在使用于人类前，对所需的治疗或预防 活性于体外或体内进行分析。例如，可使用炎症、免疫病症或过敏病 症的习知动物模式证实本发明化合物的安全性与功效。

本发明化合物的制备

通常，具酰胺连接链的本发明吡嗪化合物，通过使酰氯化物(XVI) 与2-卤基-5-胺基-吡嗪(XV)于碱存在下接触，形成具酰胺键结的中间化 合物(XVII)来制备(参见反应式I)。

反应式I

中间物(XVII)然后于Pd(PPh3)4及碱存在下，与硼酸衍生物(XVIII) 反应，形成具酰胺键结的吡嗪化合物(XIX)(参见反应式II)。

反应式II

具酰胺连接链的吡嗪化合物，其中胺基附接至R33且羰基附接至吡 嗪环，可藉使2-卤基吡嗪-5-甲酰氯(XX)与胺(XXI)于碱存在下反应，形 成中间化合物(XXII)来制备(参见反应式III)。

反应式III

中间物(XXII)然后于Pd(PPh3)4及碱存在下，与硼酸衍生物(XVIII) 反应(如反应式II所示)，形成本发明吡嗪化合物。

本发明化合物其L为-NHC(S)-或-C(S)NH-时，可藉使用劳威森氏 (Lawesson’s)试剂处理具酰胺连接链的化合物而制备。

具-CH2□NH□或-NH□CH2□连接链的化合物，可藉使具有 -NHC(S)-或-C(S)NH-连接链的化合物与雷尼镍(Raney Ni)接触而制备。 或者，具-CH2□NH□或-NH□CH2□连接链的本发明化合物，能藉使用 例如硼氢化钠分别还原具-C(O)□NH□或-NH□C(O)□连接链的化合物 来制备(参见2004年7月22日申请的美国专利申请案第10/897,681号， 其教示内容完全并入本文中作为参考)。

具-C(O)-连接链的本发明化合物，可通过费德尔-考夫特 (Friedel-Craft)酰化反应使吡嗪衍生物(XXIII)与酰氯化物(XXIV)于 AlCl3存在下反应，以形成中间物(XXV)而制备，然后中间物(XXV)可 与[1，3，2]二氧硼-2-基-芳基([1，3，2]dioxaborolan-2-yl-aryl)或-杂芳基 (XXVI)于钯催化剂及碱存在下反应，以形成具羰基连接链的本发明化 合物(XXVII)(参见反应式IV)。

反应式IV

具-C(S)-的本发明化合物，可由使用劳威森氏试剂或P2S5于吡啶 中处理具羰基连接链的化合物来制备。

本发明哒嗪化合物，可以反应式I、II、III与IV所述制备吡  化 合物的类似方式来制备。

本发明嘧啶化合物，可藉于Pd(PhCN)2Cl2、1，4-双(二苯基膦基)丁 烷(dppb)及碱存在下，使硼酸衍生物(XVIII)与2-胺基-5-卤基-嘧啶 (XXVIII)偶合成胺基-嘧啶中间物(XXIX)来制备。胺基-嘧啶中间物 (XXIX)然后于吡啶中与酰氯化物反应，以形成本发明嘧啶化合物(见反 应式V)。

反应式V

或者，本发明嘧啶化合物，可藉于Pd(PPh2)4及碱存在下，使硼酸 衍生物(XVIII)与5-硝基-2-卤基-嘧啶(XXXI)偶合形成硝基-嘧啶中间物 (XXXII)来制备。硝基-嘧啶中间物(XXXII)的硝基，可藉使用SnCl2处 理而还原成胺基-嘧啶中间物(XXXIII)。胺基-嘧啶中间物(XXXIII)然后 能于1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)存在下，与羧酸衍 生物偶合，以形成本发明嘧啶化合物(XXXV)(参见反应式VI)。

反应式VI

医药组成物与剂型

本发明医药组成物与剂型包含一种或多种相当量的活性成分，且 所述活性成分的调配方式为使得所得之医药组成物或剂型能用于免疫 抑制或用于治疗或预防炎症、免疫病症与过敏病症。较佳的医药组成 物与剂型包含通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或所述化合物 医药上可接受的前药、盐、溶剂合物或包合物，并可视需要与一种或 多种另外的活性剂组合。

本发明之单一单位剂型适合于病人的口服、黏膜(例如，鼻、舌下、 阴道、口腔或直肠)、非经肠(例如，皮下、静脉、高剂量注射(bolus injection)、肌内或动脉)或经皮给药。剂型的实例包括但不限定为：锭 剂、膜衣锭、胶囊(如弹性软明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭(troches)、口含 锭(lozenges)、分散剂、栓剂、软膏、泥敷剂(敷剂)、糊剂、粉末、敷料 (dressings)、乳霜、硬膏剂、溶液、贴剂、喷雾剂(例如，鼻喷雾或吸入 剂)、凝胶；适用于病人口服或黏膜投药的液体剂型，包括悬浮液(例如， 水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液及酊剂； 适用于病人非经肠式投药的液体剂型；以及无菌固体(例如，结晶或非 结晶固体)，其可再组成适用于病人非经肠式投药之液体剂型。

本发明剂型的组成、形状与类型通常视其用途而变化。例如，适 用于黏膜投药的剂型比用于治疗相同症候的口服剂型可含有较少量的 活性成分。对熟悉本领域技艺者而言，本发明之此方面是显然易知的。 参见例如雷明顿药剂学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第18版 (宾州伊斯顿(Easton)市Mack出版，1990年)。

典型的医药组成物与剂型包含一种或多种赋形剂。适合的赋形剂 是熟悉药学技艺者所熟知，而本文则提供了非用来限制本发明的适合 赋形剂实例。特定的赋形剂是否适用于加入医药组成或剂型中，端视 本领域技艺中习知的各种因素而定，包括但不限定为：对病人投于剂 型的方式。例如，口服剂型(如锭剂)可含有不适用于非经肠式剂型的赋 形剂。

特定赋形剂的适合性亦可视剂型中特定活性成分而定。例如，某 些活性成分的分解可能受到某些赋形剂(如乳糖)或暴露于水时而加速。 包含一级或二级胺(例如，N-去甲基文拉法辛(N-desmethylvenlafaxine) 与N，N-二去甲基文拉法辛(N，N□didesmethylvenlafaxine))的活性成分对 此加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有很少量乳糖(若有的话) 的医药组成物与剂型。本文所用「无乳糖」一词，意指存在的乳糖量(若 有的话)不足以实质上增加活性成分之分解速率。本发明之无乳糖组成 物可包含本技术领域习知的赋形剂，例如，列示于美国药典 (USP)SP(XXI)/NF(XVI)的赋形剂。通常，无乳糖组成物包含有医药上 相容与医药上可接受用量的活性成分、结着剂/充填剂以及润滑剂。较 佳无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉及硬脂酸镁。

因水能帮助某些化合物分解，故本发明复包含含有活性成分的无 水医药组成物与剂型。例如，加水(例如，5％)是医药技艺中广为采用 作为模拟长期存放的方法，用来决定调配物随时间变化之特性，诸如 货架期或安定性。参见例如卡司坦森(Jens T.Carstensen)所着药物稳定 性：原理与实践(Drug Stability：Principles & Practice)，第2版，379-80 页(纽约州纽约市Marcel Dekker出版，1995年)。实际上，水与热加速 某些化合物分解。因此，水对配方可有显著的影响，因为配方于制造、 处理、包装、存放、运送以及使用时常遭遇水气及/或湿气。

本发明之无水医药组成物与剂型，能以含有无水或低水分的成分， 及低水气或低湿气条件制备。若于制造、包装及/或存放时，预期与水 气及/或湿气有实质接触，则包含乳糖及至少一种含有一级或二级胺之 活性成分的医药组成物与剂型，是以无水为佳。

无水医药组成物应以维持其无水性质之方式制备与存放。据此， 无水组成物较佳是使用习知防止曝露于水的材料包装，以使其能够包 含于适合的配方套组中。适合的包装实例包括但不限定为：密封箔、 塑胶、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡壳包装(blister packs)及条状包装。

本发明复包括包含一种或多种降低活性成分之分解速率的化合物 的医药组成物与剂型。此等化合物于本文中称为「安定剂」，包括但不 限定为：抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。

如同赋形剂的量与类型，剂型中活性成分的量与特定类型可视各 因素而不同，例如但不限定为：对病人投药的途径。然而，本发明之 典型剂型包含通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或所述些化合 物医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的量为约1毫克至约 1000毫克，较佳量为约50毫克至约500毫克，最佳量为约75毫克至 约350毫克。通式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或所述化合物 医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的典型每日总剂量范围， 可由每日约1毫克至约5000毫克，较佳地为每日剂量约50毫克至约 1500毫克，更较佳地为每日约75毫克至约1000毫克。决定给予指定 病人的适当剂量与剂型是属于本领域技术范围内。

口服剂型

适用于口服投药的本发明医药组成物可呈现分开的剂型，例如但 不限定为：锭剂(例如，口嚼锭)、膜衣锭、胶囊与液体(例如，调味糖 浆)。此等剂型含有预定量的活性成分，可以熟悉本领域技艺者习知的 药学方法制备。通常参阅雷明顿药剂学第18版(宾州伊斯顿(Easton) 市Mack出版，1990年)。

本发明之典型口服剂型是通过结合活性成分与至少一种赋形剂于 混合物中，依照习知医药混合技术制备。可视投药所需的制剂型式而 采用各种型式之赋形剂。例如，适用于口服液体或喷雾剂型的赋形剂， 包括但不限定为：水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂与着色 剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末、锭剂、胶囊及膜衣锭)的赋形剂 实例，包括但不限定为：淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、 润滑剂、黏结剂与崩散剂。

因为投药容易，故锭剂与胶囊是最有利的口服剂量单位型态，于 此情况则应使用固体赋形剂。若有需要，锭剂可以标准水性或非水性 技术包覆。此种剂型可以任何药学方法制备。通常，医药组成物与剂 型之制备是通过均匀地及密切地混合活性成分与液体载剂、细碎固体 载剂，或二者，然后若有需要，将产品成型，形成所需的型态。

例如，锭剂能以压缩或模铸方式制备。压缩的锭剂能藉于适当机 器中，将活性成分压缩成自由流动的型态(如粉末或颗粒)，并视需要与 赋形剂混合而制备。模铸的锭剂能藉于适当机器中，模铸该以钝性液 体稀释剂湿润的粉末化合物之混合物而制得。

能用于本发明口服剂型的赋形剂实例，包括但不限定为：结着剂、 充填剂、崩散剂与润滑剂。适用于医药组成物与剂型的结着剂，包括 但不限定为：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然或合成 树胶(诸如阿拉伯胶(acacia))、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状 黄耆树胶(tragacanth)、关华豆胶(guar gum)、纤维素及其衍生物(例如， 乙基纤维素、纤维素醋酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚 乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基 甲基纤维素(例如，2208、2906、2910号)、微晶纤维素、以及其混合 物。

适合的微晶纤维素型态包括但不限定为以下列名称销售之商品： AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可 购自宾州Marcus Hook市FMC公司美国纤维胶部Avicel营业处)及其 混合物。一种特定结着剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物， 以AVICELRC-581之商品名称销售。适合的无水或低水分赋形剂或添 加剂包括AVICEL-PH-103J与Starch 1500LM。

适用于本文所揭示之医药组成物与剂型的填充剂实例，包括但不 限定为：滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、 环糊精类(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预 糊化淀粉、及其混合物。本发明医药组成物中，结着剂或充填剂典型 的量，为医药组成物或剂型的约50至约99重量百分比。

本发明组成物中是使用崩散剂，以使锭剂在曝露于水性环境时发 生崩散。含有太多崩散剂的锭剂在存放时可能会崩散，而含有太少崩 散剂的锭剂则可能不以所需速率或不于所需条件下崩散。因此，应该 使用足够量的崩散剂，既不太多亦不太少，而不致于不利地改变活性 成分的释放，以形成本发明固体口服剂型。崩散剂使用量依照配方类 型改变，对具本领域通常技术者而言是容易辨别的。典型医药组成物 包括约0.5至约15重量百分比的崩散剂，较佳为约1至约5重量百分 比的崩散剂。

能用于本发明医药组成物与剂型的崩散剂，包括但不限定为：琼 脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙 烯吡咯啶酮(crospovidone)、波拉克林钾(polacrilin potassium)、甘醇酸淀 粉钠(sodium starch glycolate)、马铃薯或树薯淀粉、其他淀粉、预糊化 淀粉、黏土、其他藻胶、其他纤维素、树胶、以及其混合物。

能用于本发明医药组成物与剂型的润滑剂，包括但不限定为：硬 脂酸钙、硬脂酸镁、矿油、轻矿油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚 乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如， 花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油与黄豆油)、硬脂 酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。其他的润滑剂包 括例如syloid硅胶(AEROSIL 200，马里兰州巴尔地摩市W.R.Grace公 司制造)、合成硅之凝集喷雾剂(coagulated aerosol)(德州Plano市Degussa 公司销售)、CAB-O-SIL(焦化(pyrogenic)二氧化硅产品，麻萨诸塞州波 士顿市Cabot公司贩售)、及其混合物。若使用润滑剂，则润滑剂典型 使用量为所加入之医药组成物或剂型的约1重量百分比以下。

控制释放(controlled release)剂型

本发明活性成分能以本领域具通常技艺者习知的控制释放方式或 输送装置进行投药。其实例包括但不限定为所述美国专利案号所述者： 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、及4,008,719、5,674,533、 5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556与 5,733,566，其各自并入本文中作为参考。此等剂型能用于提供一种或 多种活性成分的缓慢或控制释放，其应用例如羟丙基甲基纤维素、其 他聚合物、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、微脂粒、微 球、或其组合，依不同比例提供所需的释放图形。具本领域通常技艺 者所习知的适合控制释放配方，包括所述于本文中所述，且能容易地 配合本发明活性成分而选用者。本发明因此包含适用于口服投药的单 一单位剂型，诸如但不限定为：适合于控制释放的锭剂、胶囊、胶囊 锭、膜衣锭。

所有控制释放的医药产品，皆具有改善以超越由其非控制释放之 对应部分所达成之药物治疗的共同目标。理想上，于药物治疗中最适 当设计的控制释放制剂的使用，其特征为于最短时间内应用最少量药 物治疗或控制病情。控制释放配方的优点包括延长药物活性、降低剂 量使用频率及增加病人适应性。此外，控制释放配方能用于影响作用 开始的时间或其他特性(如药物血中浓度)，因此可能影响副作用(例如， 不良副作用)的发生。

大部份控制释放配方是设计成初始释放即立刻产生所需治疗效果 的药物(活性成分)量，接着逐渐且连续地释放其他药物量，以长时间维 持所述治疗或预防效果的药物浓度。为了于体内维持所述药物恒定浓 度，所述药物必须以补充遭身体代谢与排泄的药物量的速率由剂型释 放。活性成分的控制释放能以各种条件刺激，包括但不限定为pH值、 温度、酵素、水或其他生理学条件或化合物。

本发明特定的延长释放配方，包括通式(I)至(XIV)或表1之化合物、 或所述化合物医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包合物或前药 的治疗或预防上有效量；于球形体中，复包含微晶纤维素及可视需要 使用经乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素之混合物包覆的羟丙基甲基纤 维素。此等延长的释放配方可依照美国专利第6,274,171号制备，其教 示内容完全并入本文中作为参考。

本发明的具体控制释放配方包含约6％至约40％以重量计的通式(I) 至(XIV)或表1中任一者的化合物、以重量计约50％至约94％的微晶纤 维素NF、以及可视需要使用以重量计约0.25％至约1％的羟丙基甲基 纤维素(USP)，其中所述球形体是以由乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素 组成的膜涂层组成物所包覆。

非经肠式剂型

非经肠式剂型能以各种途径投药给病人，包括但不限定为皮下、 静脉(包括高剂量注射)、肌肉及动脉。因为非经肠式投药通常绕过病人 对污染物的自然防御，故非经肠式剂型较佳为无菌或于投药给病人前 杀菌。非经肠式剂型的实例，包括但不限定为：立即可用于注射的溶 液、立即可溶解或悬浮于医药可接受之注射用媒剂的干燥产品、立即 可用于注射的悬浮液、与乳液。

能用于提供本发明非经肠式剂型的适合媒剂，对熟悉本领域技艺 者而言是习知。适合媒剂的实例包括但不限定为：注射用水USP；水 性媒剂，诸如但不限定为氯化钠注射液、林格氏(Ringer′s)注射液、葡 萄糖注射液、葡萄糖与氯化钠注射液、及乳酸化林格氏注射液；水相 溶性媒剂，诸如但不限定为乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；以及非水性 媒剂，诸如但不限定为玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、 肉荳蔻酸异丙酯及苯甲酸苯甲酯。

增加本文所揭示一种或多种活性成分之溶解度的化合物，亦能并 入本发明的非经肠式剂型中。

经皮、局部与黏膜剂型

本发明经皮、局部与黏膜剂型，包括但不限定为眼药液、喷剂、 喷雾剂、乳霜、洗液、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液，或其他具 本领域技术者所习知的型式。例如，参见雷明顿药剂学，第16版与第 18版(宾州伊斯顿市Mack出版，1980、1990年)；以及医药剂型介绍 (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第4版(宾州Lea & Febiger，1985年)。适用于治疗口腔内黏膜组织的剂型，能配制成漱口 药或口腔凝胶。再者，经皮剂型包括「贮槽型(reservoir type)」或「基 质型(matrix type)」贴剂，能施用于皮肤并贴一段特定时间，以便能够 渗透活性成分之所欲量。

包含于本发明中能用来提供经皮、局部与黏膜剂型的适合赋形剂 (例如，载剂与稀释剂)及其他材料，对熟悉医药技术者而言是习知，且 乃视施予医药组成物或剂型的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不 限定为：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉荳蔻酸异 丙酯、棕榈酸异丙酯、矿油、及其混合物，其形成无毒且医药可接受 的洗液、酊剂、乳霜、乳液、凝胶或软膏。若有需要，保水剂或保湿 剂亦能加至医药组成物与剂型中。此等额外的成分之实例是本领域所 习知。例如，参见雷明顿药剂学，第16版与第18版(宾州伊斯顿市 Mack出版，1980、1990年)。

额外的成分可事先、合并或接续于本发明活性成分之治疗来使用， 端视所治疗的特定组织而定。例如，渗透增强剂能用于帮助输送活性成 分至组织。适合的渗透增强剂包括但不限定为：丙酮；各种醇类，诸如 乙醇、油醇、四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二 甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，如聚乙烯吡咯啶酮；可立酮(Kollidon) 等级产品(聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Polyvidone))；尿素；以及各种水溶 或水不溶性糖酯，诸如Tween 80(聚山梨酸酯80)与Span 60(山梨醇酐单 硬脂酸酯)。

亦可调整医药组成物或剂型的pH值，或者医药组成物或剂型施用 的组织的pH值，以改善一种或多种活性成分之输送。类似地，可调整 溶剂载剂之极性、离子强度或等张性以改善输送性。化合物如硬脂酸 酯亦能加至医药组成物或剂型中，以利于改变一种或多种活性成分之 亲水性或亲脂性，因而改善输送性。关于此点，硬脂酸酯能作为配方 的脂质媒剂、乳化剂或界面活性剂，以及作为输送增强剂或渗透增强 剂。活性成分之不同的盐类、水合物或溶剂合物能用于进一步所得调 整组成物的性质。

组合治疗

用于有需求病人的免疫抑制，或治疗或预防炎症、过敏病症与免 疫病症之方法，可复包括对给予本发明化合物之病人给予有效量之一 种或多种其他活性成分。此等活性药剂可包括所述惯用于免疫抑制， 或用于炎症、过敏病症或免疫病症者。所述其他的活性药剂亦可为所 述与本发明化合物组合投药时，提供其他优点的药剂。例如，其他的 治疗剂可包括但不限定为：类固醇、非类固醇抗发炎剂、抗组织胺剂、 止痛剂、免疫抑制剂、及其适当混合物。此组合治疗疗法中，本发明 化合物与其他的药剂皆以习知方法给予个体(例如，人类，男性或女性)。 所述药剂可以单一剂型或以分开剂型给药。其他的治疗剂之有效量与 剂型对熟悉所述技艺者而言是习知。决定其他的治疗剂的适当有效量 范围，是于具本技艺者的技术范围内。

对个体给予另一种治疗剂的本发明之一项具体例中，本发明化合 物的有效量少于未给予其他治疗剂时的有效量。另一具体例中，习知 药剂的有效量少于未给予本发明化合物时的有效量。如此一来，可降 低与两者药物的高剂量相关之不要的副作用。对具本领域技艺者而言， 其他潜在的优点(包括但不限定为改善剂量给药方案及/或降低药物成 本)将显而易见。

于一项关于自体免疫、过敏与发炎病症的具体例中，其他的治疗 剂可为类固醇或非类固醇抗发炎剂。特别有用的非类固醇抗发炎剂， 包括但不限定为：阿斯匹灵、异丁苯丙酸(ibuprofen)、二氯苯胺苯醋 酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、氯苯基噁唑苯丙酸 (benoxaprofen)、氟联苯丙酸(flurbiprofen)、酚苯丙酸(fenoprofen)、氟布 芬(flubufen)、苄酰苯丙酸(ketoprofen)、酮基异二氢吲哚苯丙酸 (indoprofen)、皮洛普洛芬(piroprofen)、卡普洛芬(carprofen)、奥沙普洛 秦(oxaprozin)、普拉莫普洛芬(pramoprofen)、姆洛普洛芬(muroprofen)、 三奥沙普洛芬(trioxaprofen)、噻吩甲酰苯丙酸(suprofen)、胺普洛芬 (aminoprofen)、泰普洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布 氯酸(bucloxic acid)、吲哚美沙欣(indomethacin)、苏林达克(sulindac)、 妥美汀(tolmetin)、佐美皮拉克(zomepirac)、泰欧皮那克(tiopinac)、齐多 美达欣(zidometacin)、亚瑟美达欣(acemetacin)、芬替亚雷克(fentiazac)、 克立达那克(clidanac)、欧克斯皮那克(oxpinac)、美芬那酸(mefenamic acid)、美克芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼 福密酸(niflumic acid)、妥芬那酸(tolfenamic acid)、二氟立沙(diflurisal)、 氟芬意沙(flufenisal)、皮洛西卡(piroxicam)、苏多西卡(sudoxicam)、爱 索西卡(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括阿斯匹灵、水杨酸钠、三水杨 酸胆碱镁、水杨酰水杨酸酯(salsalate)、二氟尼沙(diflunisal)、水杨酰水 杨酸、柳酸磺胺吡嗪(sulfasalazine)、及欧沙拉秦(olsalazin)；对胺基酚 衍生物，包括乙酰胺基酚(acetaminophen)与非那西汀(phenacetin)；吲哚 (indole)与(indene)醋酸，包括吲哚美沙欣(indomethacin)、苏林达克与 依托多雷克(etodolac)；杂芳基醋酸，包括妥美汀(tolmetin)、二氯苯胺 苯醋酸(diclofenac)与酮咯酸(ketorolac)；邻胺基苯甲酸(芬那美特 (fenamates))，包括美芬那酸与美克芬那酸；烯醇酸(enolic acids)包括窝 罗可类(oxicams)(皮洛西卡、特若西卡(tenoxicam))、及吡唑啶二酮类 (pyrazolidinediones)(苯丁唑酮(phenylbutazone)、欧西芬萨塔隆 (oxyphenthartazone))；以及烷酮，包括甲氧萘丁酮(nabumetone)；以及 其医药上可接受的盐及其混合物。更详尽的非类固醇抗发炎剂(NSAIDs) 叙述，请参见古德曼与吉尔曼的治疗的药理学基础(Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，617□657页(Perry B.Molinhoff与Raymond W.Ruddon编，第9版，1996年)中因赛(Paul A.Insel)的Analgesic □Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout；以及雷明顿：药学科学与实践 (Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第二册，1196□1221 页(A.R.Gennaro编，第19版，1995年)中Glen R.Hanson的Analgesic， Antipyretic and Anti□Inflammatory Drugs，所述内容全部并入本文中作 为参考。

当与过敏病症有特定关系时，其他的治疗剂可为抗组织胺剂。有 用的抗组织胺剂包括但不限定为：洛雷塔定(loratadine)、希提瑞秦 (cetirizine)、菲索芬那定(fexofenadine)、第斯洛雷塔定(desloratadine)、 二苯安明(diphenhydramine)、氯菲安明(chlorpheniramine)、氯苯甲基六 氢吡嗪(chlorcyclizine)、皮瑞拉明(pyrilamine)、普美萨秦(promethazine)、 特芬那定(terfenadine)、都西平(doxepin)、卡比诺沙明(carbinoxamine)、 克雷满汀(clemastine)、特比伦明(tripelennamine)、溴苯那明 (brompheniramine)、海卓西秦(hydroxyzine)、赛可利秦(cyclizine)、美可 利秦(meclizine)、赛普七定(cyproheptadine)、芬尼达明(phenindamine)、 艾瑞凡斯汀(acrivastine)、艾惹拉斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、及其混合物。更详尽的抗组织胺剂叙述，请参见古德 曼与吉尔曼的治疗的药理学基础，第10版，651□657页(2001年)。

免疫抑制剂包括糖皮质因子(glucocorticoids)、皮质类固醇 (corticosteroids)(诸如泼尼松(Prednisone)或索路美卓(Solumedrol))、T细 胞阻隔剂(诸如环孢素A(cyclosporin A)与FK506)、嘌呤类似物(如硫唑 嘌呤(azathioprine)(伊姆兰(Imuran))、嘧啶类似物(如胞嘧啶阿拉伯糖苷 (cytosine arabinoside))、烷化剂(alkylating agent)(诸如氮芥、苯丙胺酸氮 芥、布索芳(buslfan)及环磷酰胺(cyclophosphamide))、叶酸拮抗剂(诸如 胺普特呤(aminopterin)与美索特瑞萨特(methotrexate))、抗生素(诸如雷 帕霉素(rapamycin)、放线菌素D(actinomycin D)、丝裂霉素C(mitomycin C)、普拉霉素(puramycin)以及氯霉素(chloramphenicol))、人类免疫球蛋 白G(IgG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、以及抗体(诸如抗CD3(OKT3)、 抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗介白素2受体、抗α/βT细胞 受体、抗细胞间黏着分子1(ICAM-1)、抗CD20(厘度姗(Rituxan))、抗 介白素12及免疫毒素抗体)。

具本领域技艺者将了解及明白前述与其他有用的组合治疗法。此 等组合治疗之潜在优点包括：不同的功效结果；使用较少量的每一种 活性成分以使毒性副作用降至最低的能力；功效的协同性改善；改善 投药或使用的方便性；及/或降低化合物制备或调配的总费用。

其他具体例

本发明化合物可作为研究工具(例如，作为评估其他潜在CRAC抑 制剂、或IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α及/或INF-γ抑 制剂的阳性控制组)。对具本领域通常技艺者而言，将易明白本发明化 合物与组成物的所述与其他用途以及具体例。

参考以下详细叙述本发明化合物之制备的实施例，将进一步界定 本发明。对熟悉本领域技艺者而言，将明白许多对材料与方法的修饰， 可在不偏离本发明目的与利益下施行。提出以下实施例用来帮助了解 本发明，而不应解释为本说明书中所叙述及申请本发明范围的特定限 定。本发明之此等变化，包括所有现在已知或未来发展的等同替代， 是于熟悉本技艺者所理解的范围内，而配方的改变或实验设计的微小 改变是落于本说明书中本发明的范畴内。

实施例

实验的理论基础

本发明化合物抑制CRAC离子通道，因此，希望不受任何理论所 拘束而咸信本发明化合物抑制了IL-2及其他与发炎、过敏、免疫反应 有关的关键细胞因子的产生。以下实施例证实所述特性。

材料与一般方法

以下所用的试剂与溶剂能从商业来源如Aldrich化学品公司(美国 威斯康辛州密尔瓦基市)购得。氢核磁共振(1H-NMR)与碳核磁共振 (13C-NMR)光谱是以Varian 300MHz核磁共振光谱仪记录。显著的谱峰 依序表列如下：δ(ppm)：化学位移，多重性(s，单峰；d，二重峰；t， 三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)，质子数及耦合常数 (s)(以赫兹(Hz)为单位)。

膜片箝制实验是于21至25℃紧密密封的全细胞组态(configuration) 中进行。使用以电脑为基础的膜片箝制放大系统(德国Lambrecht， HEKA，EPC-9)收集高解析电流记录。用标准的细胞内溶液装添后，膜 片吸量管(patch pipette)的电阻介于2至4百万欧姆(MΩ)间。建立全细 胞组态后，立即形成-100至+100毫伏特(mV)电压范围的50至200毫 秒(ms)持续电压斜坡，以于300至400秒期间以0.5赫兹(Hz)的速率传 送。当使用麸胺酸根作为细胞内阴离子时，所有电压须经过校正，使 介于细胞外与细胞内溶液间的液间电位差为10毫伏特。在2.9千赫兹 (kHz)处过滤电流然后以10微秒的间隔数位化。使用EPC-9自动化的 电容补偿，于每一电压斜坡前测定并校正电容电流与串联电阻。通过 各个斜坡电流的记录求出-80毫伏或+80毫伏特处的电流振幅，而评定 出膜电流的低解析度随时间之发展。

实施例1：本发明代表性例示化合物的合成

通常，本发明化合物能用类似于所述说明于美国专利申请案序号 10/897,681与美国临时专利申请案序号60/611,913的方法来合成，所述 专利申请案的教示全文并入本说明书中作为参考。

化合物1：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺

反应式IV

步骤A：将2，6-二氟-苯甲酰氯(3.0毫升(ml)，24毫莫耳)于0℃逐滴加 至溶有2-溴-5-胺基-吡嗪(24毫莫耳)、三乙胺(TEA)(5毫升)的无水二氯 甲烷(DCM)(50毫升)搅拌溶液中。然后使混合物加温至室温达2小时以 上，接着用水(2×100毫升)清洗并干燥。除去溶剂后得到N-(5-溴-吡嗪 -2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺(b)白色固体。

步骤B：将2-氯-5-三氟甲基-苯硼酸(a，5毫莫耳)、N-(5-溴-吡嗪-2- 基)-2，6-二氟-苯甲酰胺(b，5毫莫耳)、钯催化剂(0.30毫莫耳)、碳酸钾(1 克)于无水1，4-二氧陆圜(1，4-dioxane)(20毫升)的混合物于100℃加热24 小时。然后用乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升)萃取、用水(2×100毫升)清洗、 用硫酸钠(Na2SO4)脱水。浓缩后所得油状物依次以快速色层分析法、再 结晶纯化，得到化合物1微黄色固体(0.19克)。

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.81(单峰，1H)、9.3(宽峰，1H)、8.5(二重峰，1H，J＝2)、7.91(单峰， 1H)、7.6(二重峰，2H，J＝2)、7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H，J＝8)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H9ClF5N3O计算值413.0、实测值 413.9(M+H+)。

化合物2：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺

除了以3-氟-异烟碱酰氯取代2，6-二氟-苯甲酰氯外，化合物2是以 类似于化合物1的方法制备。

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.81(单峰，1H)、9.1(宽峰，1H)、8.6-8.8(多重峰，3H)、8.1(三重峰， 1H，J＝6)、7.98(单峰，1H)、7.66(单峰，2H)、7.26(单峰，1H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C17H9ClF4N4O计算值396.0、实测值 397.0(M+H+)。

化合物3：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺

除了以3-甲基-异烟碱酰氯取代2，6-二氟-苯甲酰氯外，化合物3是 以类似于化合物1的方法制备。

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.8(二重峰，1H，J＝3)、8.7(二重峰，1H，J＝3)、8.6(多重峰，2H)、 8.43(单峰，1H)、7.96(单峰，1H)、7.6(二重峰，2H，J＝5)、7.4(二重 峰，1H，J＝5)、7.2(二重峰，1H，J＝5)、2.55(单峰，3H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H12ClF3N4O计算值392.1、实测值 393.0(M+H+)。

化合物4：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺 盐酸盐

化合物4是通过使化合物1悬浮于甲醇中，然后冒泡地通入HCl 气体直至所有的固体溶进溶液中而制备。除去溶剂后得到化合物4(化 合物1的HCl盐)。

氢核磁共振数据(1H-NMR，DMSO-d6)：

δ11.91(单峰，1H)、9.6(宽峰，1H)、8.9(二重峰，1H，J＝2)、8.05(单 峰，1H)、7.91(单峰，2H)、7.6(多重峰，1H)、7.3(三重峰，2H，J＝8)、 3.8(宽峰，1H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H10Cl2F5N3O计算值449.0、实测值 413.9(M-Cl-)。

化合物60：N-[6-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-2，6-二氟-苯甲酰 胺

除了以3-溴-6-胺基-哒嗪取代2-溴-5-胺基-吡嗪外，化合物60是以 类似于化合物1的方法制备。

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.5(宽峰，1H)、8.7(二重峰，1H，J＝9)、8.0(三重峰，1H，J＝9)、8.0(宽 峰，1H)、7.7(二重峰，2H，J＝2)、7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H， J＝8)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H9ClF5N3O计算值413.0、实测值 414.0(M+H+)。

以下所列化合物是以类似于化合物1、2、3、4与60所叙述的方 法制备：

化合物6：3-[5-(2，6-二氟-苯甲酰胺基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.77(单峰，1H)、8.4(多重峰，2H)、8.11(单峰，1H)、8.0(二重峰， 1H，J＝8)、7.5(多重峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.1(三重峰，2H， J＝8)、3.93(单峰，3H)、2.48(单峰、3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C20H15F2N3O3计算值383.1、实测值 384.0(M+H+)。

化合物32：3-{5-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯 甲酸甲酯

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.8(宽峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.48(单峰，2H)、8.10(单峰，1H)、 8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、3.92(单峰，3H)、2.47(单 峰，3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C19H14F2N4O3计算值384.1、实测值 385.0(M+H+)。

化合物57：2，6-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-苯甲 酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.79(单峰，1H)、8.87(单峰，1H)、8.4(二重峰，1H，J＝2)、8.1(二 重峰，1H，J＝2)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.72(单峰，1H)、7.5(多重 峰，2H)、7.3(二重峰，1H，J＝8)、7.1(三重峰，2H，J＝8)、2.47(单峰， 3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C21H14F2N4O2计算值392.1、实测值 393.1(M+H+)。

化合物61：3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱酰 胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.78(单峰，1H)、8.86(单峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.42(单峰， 1H)、8.14(单峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(单峰，1H)、7.4(多 重峰，2H)、7.20(单峰，1H)、2.52(单峰，3H)、2.43(单峰，3H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C20H14FN5O2计算值375.1、实测值 376.1(M+H+)。

化合物62：3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟碱 酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.78(单峰，1H)、8.86(单峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.42(单峰，1H)、 8.14(单峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(单峰，1H)、7.4(多重峰， 2H)、7.20(单峰，1H)、2.52(单峰，3H)、2.43(单峰，3H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C21H17N5O2计算值371.1、实测值 372.1(M+H+)。

化合物63：3，5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-异烟 碱酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.73(单峰，1H)、9.11(宽峰，1H)、8.5(多重峰，3H)、8.17(单峰， 1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(单峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、 7.18(单峰，1H)、2.48(单峰，3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C20H13F2N5O2计算值393.1、实测值 394.1(M+H+)。

化合物64：N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3] 噻二唑-5-基-甲酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.69(单峰，1H)、8.52(单峰，1H)、8.4(宽峰，1H)、8.14(单峰，1H)、 8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.73(单峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.2(多 重峰，1H)、3.06(单峰，3H)、2.48(单峰，3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H14N6O2S计算值378.1、实测值 379.1(M+H+)。

化合物109：3-{5-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡嗪-2-基}-4-甲基-苯甲酸 甲酯

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.77(单峰，1H)、9.0(宽峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、8.50(单峰，1H)、 8.1(多重峰，3H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、3.93(单峰，3H)、2.49(单峰， 3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C19H15FN4O3计算值366.1、实测值 367.1(M+H+)。

化合物110：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.78(单峰，1H)、9.2(宽峰，1H)、8.67(单峰，1H)、7.4(多重峰，2H)、 7.0(多重峰，4H)、3.83(单峰，6H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C19H15F2N3O3计算值371.1、实测值 372.1(M+H+)。

化合物111：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-2-甲基-烟碱酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.81(单峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、8.3(宽峰，1H)、7.96(单峰，1H)、 7.9(二重峰，1H，J＝8)、7.65(单峰，2H)、7.3(多重峰，1H)、2.81(单峰， 3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H12ClF3N4O计算值392.1、实测值 393.0(M+H+)。

化合物112：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.68(单峰，1H)、8.67(单峰，1H)、7.9(多重峰，2H)、7.63(单峰，2H)、 2.4(多重峰，1H)、2.0(多重峰，2H)、1.2-1.9(多重峰，8H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H17ClF3N3O计算值383.1、实测值 384.1(M+H+)。

化合物113：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-氟-异烟碱酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.73(单峰，1H)、9.0(宽峰，1H)、8.99(单峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、 8.0(多重峰，1H)、7.51(单峰，1H)、7.0(多重峰，2H)、3.86(单峰，6H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H15FN4O3计算值354.1、实测值 355.1(M+H+)。

化合物114：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻 二唑-5-基-甲酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.73(单峰，1H)、8.75(单峰，1H)、8.6(宽峰，1H)、7.96(单峰，1H)、 7.66(单峰，2H)、3.05(单峰，3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C15H9ClF3N5OS计算值399.0、实测值 400.0(M+H+)。

化合物115：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱 酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.78(单峰，1H)、8.76(单峰，1H)、8.58(单峰，2H)、8.5(宽峰，1H)、 7.96(单峰，1H)、7.66(单峰，2H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C17H8ClF5N4O计算值414.0、实测值 415.0(M+H+)。

化合物117：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3-甲基-异烟碱酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.71(单峰，1H)、8.92(单峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.2(宽峰，1H)、 7.5(多重峰，2H)、7.0(多重峰，2H)、3.87(单峰，6H)、2.55(单峰，3H)ppm； 阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C19H18N4O3计算值350.1、实测值 351.1(M+H+)。

化合物118：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-3，5-二氟-异烟碱酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.70(单峰，1H)、9.0(宽峰，1H)、8.89(单峰，1H)、8.51(单峰，2H)、 7.49(单峰，1H)、6.96(单峰，2H)、3.85(单峰，6H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H14F2N4O3计算值372.1、实测值 373.1(M+H+)。

化合物119：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑 -5-基-甲酰胺

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.65(单峰，1H)、8.96(单峰，1H)、8.8(宽峰，1H)、7.5(二重峰，1H， J＝2)、7.4(二重峰，1H，J＝2)、7.26(单峰，1H)、6.8(多重峰，2H)、6.37(单 峰，1H)、3.85(单峰，6H)、3.03(单峰，3H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C16H15N5O3S计算值357.1、实测值 358.1(M+H+)。

化合物120：N-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ8.92(单峰，1H)、8.86(单峰，1H)、8.0(宽峰，1H)、7.46(单峰，1H)、 6.95(单峰，2H)、3.84(单峰，6H)、2.4(多重峰，1H)、1.4-2.1(多重峰， 10H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C19H23N3O3计算值341.2、实测值 342.1(M+H+)。

化合物121：N-[5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基)-吡嗪-2-基]-环己甲酰胺 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.64(二重峰，1H，J＝2)、8.42(二重峰，1H，J＝2)、8.1(二重峰，1H， J＝2)、8.0(二重二重峰，1H，J1＝8，J2＝2)、7.9(宽峰，1H)、7.71(单峰， 1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.2(多重峰，2H)、2.43(单峰，3H)、 2.4(多重峰，1H)、1.4-2.1(多重峰，10H)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C21H22N4O2计算值362.2、实测值 363.2(M+H+)。

化合物116：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰 胺

将2-氯-5-三氟甲基-苯硼酸(c，1.5毫莫耳)、5-溴-嘧啶-2-基胺(d， 1.5毫莫耳)、Pd(PhCN)2Cl2(0.10毫莫耳)、1，4-双(二苯基膦)丁烷 (DPPB)(0.10毫莫耳)、碳酸氢钠(2毫莫耳)溶于甲苯(20毫升)、水(5毫 升)与乙醇(2毫升)的混合物，于100℃加热24小时。用乙酸乙酯 (EtOAc)(100毫升)萃取、用水(2×100毫升)清洗、用Na2SO4脱水。浓 缩后所得油状物以快速色层分析法纯化，得到e白色固体(0.26克)。

将上述胺基嘧啶e(0.26克，0.9毫莫耳)溶于二氯甲烷(DCM)(5毫 升)与吡啶(0.1毫升)中，并加入2，6-二氟苯甲酰氯(0.9毫莫耳)。搅拌反 应24小时。除去溶剂并使用管柱纯化法，得到N-[5-(2-氯-5-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺(化合物116，10毫克)白色固体。 氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ8.9(宽峰，1H)、8.70(单峰，2H)、7.7(多重峰，2H)、7.57(单峰，1H)、 7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H，J＝8)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H9ClF5N3O计算值413.0、实测值 414.0(M+H+)。

化合物122：N-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-2，6-二氟-苯甲酰 胺

将2-氯-5-三氟甲基-苯硼酸(c，200毫克)、2-氯-5-硝基-嘧啶(f，100 毫克)、Pd(PPh3)4(0.05毫莫耳)、碳酸氢钠(2毫莫耳)溶于甲苯(20毫升)、 水(5毫升)与乙醇(2毫升)的混合物，于80℃加热24小时。混合物用 EtOAc(100毫升)萃取、用水(2×100毫升)清洗、用Na2SO4脱水。浓缩 后所得油状物通过一层硅胶，得到化合物g粗混合物。

将上述混合物以溶于乙醇(5毫升)之SnCl2(200毫克)处理16小时。 混合物用水(50毫升)稀释，并用DCM(2×50毫升)萃取。将DCM层脱 水、蒸发、并通过硅胶，得到化合物h粗混合物。

将上述粗混合物以溶于DCM(5毫升)之2，6-二氟苯甲酸(100毫克) 与EDC(150毫克)处理16小时。用水清洗混合物，并以管柱色层分析 法纯化，得到N-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-2，6-二氟-苯甲酰 胺白色固体(化合物122，10毫克)。

氢核磁共振数据(1H-NMR，CDCl3)：

δ9.28(单峰，2H)、8.09(单峰，1H)、8.0(宽峰，1H)、7.63(单峰，2H)、 7.5(多重峰，1H)、7.1(三重峰，2H，J＝8)ppm；

阴离子电洒质谱数据(ESMS)：C18H9ClF5N3O计算值413.0、实测值 414.0(M+H+)。

实施例2：抑制IL-2的产生

将裘卡特细胞(Jurkat细胞)置于96孔盘内(每一孔内1％的胎牛血清 (FBS)培养基中有50万个细胞)，然后加入不同浓度的本发明测试化合 物。10分钟后，用植物血凝素(PHA)(最终浓度2.5微克/毫升)活化所述 细胞，并于CO2下于37℃培养20小时。最终体积为200微升。培养后， 将细胞离心收集上清液，然后在分析IL-2产生之前存放于-70℃。用市 售的酵素连结免疫吸附分析(ELISA)套组(法国Besancon，Diaclone Research的IL-2Eli-pair)侦测IL-2的产生，得到剂量反应曲线。对照非 刺激控制，计算刺激后最大IL-2产量受到50％抑制时之浓度作为IC50 值。

  化合物编号   IC50   奈莫耳浓度(nM)   1   2   2   115   4   6   60   ＞1000   61   50.5   62   32.2   63   18.5   64   55.0   109   49.2   110   15.7   111   133.1   112   22.3   113   207.2   114   61.6   115   4.1   116   118.2   117   144.7   118   34.0   119   302.4   120   352.5

  121   38.5   122   653.8

其他细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α与INF- γ)的抑制作用，能使用市售的用于各细胞因子的ELISA套组以类似的 方法试验。

实施例3：老鼠嗜碱性血癌(rat basophilic leukemia，RBL)细胞、裘卡特 细胞与初生T细胞的ICRAC电流抑制的膜片箝制实验

通常，用全细胞膜片箝制方法来测定本发明化合物对媒介ICRAC之 通道的影响。于此等试验中，对受膜片箝制的细胞先建立基准测定值。 然后于胞外溶液中将试验化合物灌注(或胀满)至细胞，再测定所述化合 物对ICRAC的影响。调节ICRAC(例如，抑制)的化合物，是本发明中可用 来调节CRAC离子通道活性的化合物。

1)RBL细胞

细胞

将老鼠嗜碱性血癌细胞(RBL-2H3)置于补充有10％胎牛血清的 DMEM培养基中于95％空气/5％CO2环境下生长。使用前，将细胞植 于盖玻片上1至3日。

记录条件

采用以EPC 10设备(德国Lambrecht，HEKA Electronik)使用膜片箝 制技术的全细胞组态，记录各个细胞的膜电流。电极(电阻为2至5百 万欧姆)是由硼硅酸盐玻璃毛细管(加州Novato市Sutter Instruments公 司)所制成。于室温下作记录。

细胞内的吸量管溶液

含有Cs-麸胺酸盐120mM、CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM、 CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、IP3 0.02mM的细胞内吸 量管溶液，是使用CsOH调整至pH 7.4。将所述溶液置于冰上并避光 保存直到试验进行。

细胞外溶液

将含有NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、葡萄糖5.5mM、KCl 5.4mM、KH2PO4 0.4mM、Na2HPO4·H2O 0.3mM的细胞外溶液用NaOH调整至pH 7.4。

化合物处理

每一化合物由10mM母液用二甲亚砜(DMSO)作一系列稀释。 DMSO的最终浓度始终维持在0.1％。

实验步骤

用50毫秒试验法每隔2秒测定ICRAC电流，其电压斜坡为-100微 伏特升至+100微伏特。试验斜坡间的膜电位保持在0毫伏特。典型的 试验中，50至100秒内发展出内向电流高峰。一旦ICRAC电流稳定后， 细胞即于细胞外溶液中以试验化合物灌注。试验末了，残余的ICRAC电 流接着用对照组化合物(SKF96365，10μM)刺激，以确认所述电流仍能 受到抑制。

数据分析

藉使用MATLAB软体离线分析于-80毫伏特电压斜坡所测定的内 向电流振幅，以决定ICRAC电流的大小。使用试验开始时相同细胞的振 幅高峰来计算每一浓度的ICRAC电流抑制性。每一化合物的IC50值与希 尔(Hill)系数，利用将所有个别数据代入单一希尔方程式来估算。

结果

下表显示抑制RBL细胞中50％ICRAC电流时本发明化合物之浓度。 从表中数据能看出，二种本发明代表性的化合物在70nM浓度时抑制 ICRAC电流。

  化合物编号   IC50   1   70nM   115   70nM   SKF96365   4μM

2)裘卡特细胞

细胞

使裘卡特细胞于盖玻片上生长，然后转移至记录箱，并保持在具 有下列组成分的标准改良式林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、 CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES·NaOH 10mM，pH7.2。

细胞外溶液

细胞外溶液含有10mM CaNaR、11.5mM葡萄糖与各种浓度的试 验化合物。

细胞内的吸量管溶液

标准的细胞内吸量管溶液含有：Cs-麸胺酸盐145mM、NaCl 8mM、 MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM，用CsOH调整至pH 7.2。所 述溶液补充有10mM Cs-BAPTA与4.3至5.3mM CaCl2的混合物，以 缓冲[Ca2+]i使其维持在100至150nM之静止浓度。

膜片箝制实验记录

膜片箝制实验于21至25℃紧密密封的全细胞组态中进行。使用以 电脑为基础的膜片箝制放大系统(德国Lambrecht，HEKA，EPC-9)收集 高解析电流记录。用标准的细胞内溶液装添后，涂覆Sylgard的膜片 吸量管的电阻通常介于2至4百万欧姆间。建立全细胞组态后，立即 形成-100升至+100毫伏特电压范围的50毫秒持续电压斜坡，以于300 至400秒期间以0.5赫兹的速率由0毫伏特的箝制电位(holding potential) 处传送。介于细胞外与细胞内溶液间的所有电压经校正成10毫伏特的 液间电位差。于2.3千赫兹处过滤电流并以100微秒的间隔数位化。使 用EPC-9自动化的电容补偿，于每一电压斜坡前测定并校正电容电流 与串联电阻。

数据分析

ICRAC电流活化前的最初几次(通常为1至3)斜坡于2千赫兹处数位 化地过滤、收集并用以作为所有后续电流记录的漏电扣除 (leak-subtraction)。藉测定在-80毫伏特或所选择电压处的电流振幅，而 从漏电校正的各个斜坡电流记录中求出内向电流的低解析度随时间之 发展。

预期本发明化合物抑制了裘卡特细胞的ICRAC电流。

3)初生T细胞

初生T细胞之制备

藉将100微升RosetteSep富含人类T细胞之混合液加至2毫升全 血中，而由人类全血试样得到初生T细胞。所述混合物于室温培养20 分钟，然后用等体积含有2％胎牛血清(FBS)的磷酸盐缓冲溶液(PBS)稀 释。将混合物在RosetteSep DM-L密度培养基上面成层后，接着于室 温以1200g离心20分钟。由血浆/密度培养基界面处回收丰富的T细 胞，然后用含有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲溶液清洗二次，接着使用在 膜片箝制实验，操作步骤如于RBL细胞中所述。

预期本发明化合物抑制了人类初生T细胞的ICRAC电流。

实施例4：初生人类周边血液单核细胞(PBMCs)中多重细胞因子的抑制

于存在本发明化合物或环孢素A(CsA)(习知的细胞因子产生之抑 制剂)之各种浓度下，用植物血凝素(PHA)刺激周边血液单核细胞。使 用市售的人类ELISA分析套组(购自Cell Science公司)，依照制造商的 使用指示来测定细胞因子的产量。

本发明化合物为强力的IL-2抑制剂，且预期其为初生人类周边血 液单核细胞中IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-γ与TNF-α的强力 抑制剂。此外，预期本发明化合物不会抑制抗发炎细胞因子IL-10。

实施例5：本发明化合物为RBL细胞中强力的去粒化作用抑制剂

实验步骤

进行分析的前一日，将已于96孔盘生长至高致密度(confluence) 的RBL细胞，于37℃培养至少2小时。将每一孔内的培养基用含有2 微升/毫升抗二硝基酚免疫球蛋白E(anti-DNP IgE)的100微升新鲜培养 基更换。

翌日，用PRS(2.6mM葡萄糖与0.1％牛血清蛋白(BSA))清洗一次， 然后将160微升PRS加至每一孔中。将20微升的试验化合物溶液以 10倍所需浓度加至各孔中，然后于37℃培养20至40分钟。加入20 微升10倍的老鼠抗免疫球蛋白E(抗-IgE)(10微升/毫升)。用SKF96365 作为阳性对照组。最大的去粒化作用通常发生于加入抗-IgE后15至40 分钟间。

结果

预期本发明化合物抑制了RBL细胞的去粒化作用。

实施例6：本发明化合物为T细胞中强力的趋化现象(chemotaxis)抑制 剂

T细胞单离

将20毫升肝素化(heparinized)全血(2个猪试样、1个人类试样)于 Ficoll Hypaque上进行密度梯度离心。将含有淋巴细胞与单核细胞而代 表周边血液单核细胞(PBMCs)的淡黄色表层(buffy coat layer)清洗一次 后，再悬浮于12毫升不完全RPMI 1640培养液中，然后置于覆盖有明 胶的T75培养瓶中于37℃培养1小时。使不含单核细胞而代表周边血 液淋巴细胞(PBLs)的未黏附细胞再次悬浮于完全RPMI培养液中，并置 于已用温热培养液平衡且稀松装填有活化尼龙羊毛的管柱中。于37℃ 培养1小时后，用额外的培养液清洗所述管柱，而洗提出未黏附的T 细胞群。将T细胞制备物离心，再悬浮于5毫升不完全RPMI培养液 中，并用血球计数器计算。

细胞迁移分析

将等分量的各T细胞制备物用Calcien AM(TefLabs制造)标记，并 以2.4×106/毫升之浓度悬浮于以HEPES缓冲且含有1.83mM CaCl2与 0.8mM MgCl2，pH 7.4的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液(HHBSS)中。然后 加入等体积含有0.20nM、200nM或2000nM化合物1或20nM乙二胺 四乙酸(EDTA)的HHBSS，于37℃培养所述细胞30分钟。将50微升 等分量之细胞悬浮液(60,000个细胞)置于Neuroprobe ChemoTx 96孔趋 化作用单元的膜上(孔径大小5微米)，其中所述趋化作用单元已固定于 装有HHBSS(含有10奈克/毫升(ng/ml)MIP-1α)的孔上。让T细胞于 37℃迁移2小时后，将膜上表面的细胞拭除干净。然后将趋化作用单 元置于CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems公司)读取机中，测定每 一孔的萤光(分别为450与530奈米(nm)的激发与放射波长)。经由测定 在固定于膜之前，置于较低趋化作用单元之孔中一系列二倍稀释的已 标记细胞的萤光所产生的标准曲线，来决定每一孔中的迁移细胞数目。

结果

预期本发明化合物抑制猪T细胞与人类T细胞对趋化现象的反应。

所有于本文所引述的公开案、专利申请案、专利与其他文件，其 全部内容合并于本文中作为参考。当有冲突时，以本说明书(包括其定 义)为主。此外，材料、方法与实施例仅用来说明而非用来以任何方式 限制本发明。

相关申请案

本申请案主张2005年1月25日申请之美国临时申请案第 60/646,683号之优先权，其教示内容以引用方式完全并入本文中。