肝炎是一种全球都有发生的疾病。肝炎一般是病毒引起的，尽管也有其他已 知的原因。病毒性肝炎目前是最常见的肝炎形式。每年，约有750,000美国人受 到肝炎的影响，其中超过150,000人受到丙型肝炎C病毒(″HCV″)感染。
HCV是一种属于黄病毒(黄病毒属)科的正-链RNA病毒，与瘟病毒属有最密切 关系，瘟病毒属包括猪瘟病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。据信，HCV通过产生 互补的负-链RNA模板来复制。由于缺少该病毒的有效平移复制系统，从合并的人 血浆分离HCV粒子，用电子显微镜显示其直径约50-60nm。HCV基因组是约9,600 bp的单-链、正-义RNA，编码3009-3030氨基酸的多聚蛋白质，其通过细胞和两 个病毒蛋白酶共切割和翻译成为成熟的病毒蛋白质(核心，E1，E2，p7，NS2，NS3， NS4A，NS4B，NS5A，NS5B蛋白)。据信，结构蛋白质E1和E2，大多数糖蛋白包埋 在病毒的脂类包膜中形成稳定的异质二聚体。还认为结构性核心蛋白与病毒RNA 基因组相互作用形成核衣壳。命名为NS2至NS5的非结构蛋白质具有病毒复制和 蛋白质加工的酶功能，包括聚合酶，蛋白酶类和螺旋酶。
受HCV污染的主要物来源是血液。高危人群中的流行说明HCV感染程度已成 为一个健康问题。例如，在西方国家，60-90％的血友病人和超过80％的静脉内药 物滥用者都慢性感染了HCV。对静脉药物滥用者，依据所研究的人群不同，流行 率约在28％到70％。输血后相关的新发HCV感染比例近年来由于筛选献血者诊断方 法的改进而明显下降。
目前HCV感染可得到的唯一仅有的治疗方法是干扰素-α(IFN-α)。然而，根 据不同的临床研究，仅70％的受治疗患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平转为正常， 但在停止IFN后，这些反应者有35-45％复发。一般，仅20-25％的患者对IFN的有 长期反应。临床研究表明：IFN和病毒唑(RIBA)联合治疗比单用IFN治疗可产生 更优异的临床反应。HCV的不同遗传型对IFN治疗有不同反应，遗传型1b比2型 和3型更耐受IFN治疗。
因此，非常需要研发抗病毒制剂。
发明概述
一方面，本发明提供一类下式代表的新颖化合物，或其药学上可接受的盐：

式中；
Z选自：3-7元杂环或3-7元环烷基；
Y是6-10元芳基；
X是3-10元环烷基；
m是0-1整数；
条件是，当Y是未被取代苯基时，X不是4-甲基环己烷。
另一方面，提供一种治疗或预防宿主中黄病毒属病毒感染的方法，包括给予 对象治疗有效量的本发明化合物，组合物或联合用药。
另一方面，提供一种包含本发明化合物和一种或多种其他制剂的组合，所述 其他制剂选自：病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂，病毒聚合酶抑制剂和病毒螺旋酶抑制 剂，免疫调制剂，抗氧化剂，抗菌剂或反义制剂(antisense)。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种 药学上可接受的载体或赋形剂。
又一方面，提供本发明化合物，组合物或联合用药来治疗或预防宿主黄病毒 属病毒感染。
还有一方面，提供本发明化合物用于抑制或降低宿主中的病毒聚合酶活性。
还有一方面，提供本发明化合物用于制造治疗或预防宿主病毒黄病毒属感染 的药物。
发明详细说明
一个实施方式中，本发明化合物包括下面实施方式中单独用药或联合用药的 那些化合物。
本发明的一种实施方式中，Z选自3-7元杂环或3-7元环烷基。
一个实施方式中，Z是：

式中；
W是CR10R11.S(O)n，O或NR12；
其中，n是0-2；
R10和R11各自独立地是H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基，C6-10 芳烷基，C(O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基或甲酰基；
或R10和R11一起形成＝O，＝S或＝N-Ra，其中Ra是H，羟基或C1-6烷基；R12是H， C1-6烷基，C6-14芳基，C3-12杂环，C3-12杂芳烷基，C6-16芳烷基，C(O)-C1-6烷基或C1-6 烷氧基；
P是1-3的整数；
Q是0-2的整数；
R13是一个或多个任选的取代基，它们各自独立选自：卤素，硝基，亚硝基， SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12 芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6 烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C3-10杂环，羟基，NRgRh， C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是 H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或Rg和Rh与氮一起形成一个3-10元杂环。
又一实施方式中，Z是6-7元杂环或6-7元环烷基。
一个实施方式中，Z是环己基，哌啶基或N(C1-6烷基)-哌啶基，六氢噻喃基， azepanyl，甲基azepanyl，N(C1-6烷基)-哌啶基甲基，四氢吡喃基，哌啶基甲基， 吡啶基，吡啶基甲基，四氢噻喃基，二氧戊环基甲基或二噁烷基甲基，它们各自 未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf， SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基， C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基， C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh， C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或Rg和Rh与氮一起形成一个3-10元杂环。
又一实施方式中，Z是环己基，哌啶基，N(C1-6烷基)-哌啶基，六氢噻喃基， azepanyl，甲基azepanyl，N(C1-6烷基)-哌啶基甲基，四氢吡喃基，哌啶基甲基， 吡啶基，吡啶基甲基，四氢噻喃基，二氧戊环基甲基或二噁烷基甲基，它们各自 未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh， C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12 芳基，C(O)C6-12芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠 氮基，脒基或胍基；
其中，Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C6-12芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基。
一个实施方式中，Z是环己基，哌啶基，N(C1-6烷基)-哌啶基，六氢噻喃基， azepanyl，甲基azepanyl，N(C1-6烷基)-哌啶基甲基，四氢吡喃基，哌啶基甲基， 吡啶基，吡啶基甲基，四氢噻喃基，二氧戊环基甲基或二噁烷基甲基，各自未被 取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基， C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基， NRgRh，C(O)Orf或氰基；
其中Rf，Rg和Rh各自独立地是H或C1-6烷基。
一个实施方式中，Z是环己基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基 取代：卤素，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6 烷基，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)Orf或氰基；
其中Rf，Rg和Rh各自独立地是H或C1-6烷基。
一个实施方式中，Z是哌啶基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基 取代：卤素，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6 烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)Orf或氰基；
其中Rf，Rg和Rh各自独立地是H或C1-6烷基。
一个实施方式中，Z是N(C1-6烷基)-哌啶基，未被取代或被一个或多个选自下 列的取代基取代：卤素，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6 烷氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)Orf或氰基；
其中Rf，Rg和Rh各自独立地是H或C1-6烷基。
其他实施方式中：Z是环己基，哌啶基或N(C1-6烷基)-哌啶基；
Z是环己基；
Z是哌啶基；
Z是N(C1-6烷基)-哌啶基.
一个实施方式中，Z是N-甲基-哌啶基，N-乙基-哌啶基，N-丙基-哌啶基，N- 异丙基-哌啶基，N-丁基-哌啶基，N-戊基-哌啶基，N-己基哌啶基，N-环己基-哌 啶基，N-乙酰基-哌啶基，N-苄基-哌啶基，羟基环己基，氧代环己基，羟基亚氨 基环己基，氨基环己基，甲磺酰基，甲基氨基甲酰基或甲氧基环己基。
其他实施方式中：Z是N-甲基-哌啶基或羟基环己基；
Z是N-甲基-哌啶基；
Z是N-甲基-4-哌啶基；
Z是羟基环己基；
Z是4-羟基环己基；
Z是N-甲基-4-哌啶基。
一个实施方式中，X是3-10元环烷基。
一个实施方式中，X是6元环烷基。
一个实施方式中，X是环己基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基 取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基， C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基， C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基， C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或Rg和Rh与氮一起形成一个3-10元杂环。
又一实施方式中，X是环己基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基 取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳 烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12 芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍 基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基，C6-10芳烷基。
又一个实施方式中，X是环己基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代 基取代：卤素，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基， C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环， 羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基或叠氮基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环， C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基。
一个实施方式中，X是环己基，被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷 基，卤素，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-6烷氧基。
其他实施方式中：X是被C1-6烷基取代的环己基；
X是被C1-3烷基取代的环己基；
X是4-甲基-环己基或2-羟基-4-甲基-环己基；
X是4-甲基环己基。
一个实施方式中，Y是6-10元芳基。
一个实施方式中，Y是苯基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取 代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基， C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基， C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基， C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或Rg和Rh和氮一起形成一个3-10元杂环。
又一实施方式中，Y是苯基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取 代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基， C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基， C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基， C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基。
又一个实施方式中，Y是苯基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基 取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳 烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12 芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍 基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10 芳基，3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基。
一个实施方式中，Y是苯基，未被取代或被一个或多个选自下列的取代基取 代：卤素，硝基，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基， C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环， 羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，脒基或胍基；
其中Rf，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳 烷基或C6-10芳烷基。
一个实施方式中，Y是苯基，被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素， 硝基，SO2Rf，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)ORf，氰基或叠氮基。
一个实施方式中，Y是苯基，被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素， 硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氰基。
其他实施方式中：Y是被一个或多个卤素取代的苯基；
Y是被一个或多个C1-6烷氧基取代的苯基；
Y是被一个或多个甲氧基取代的苯基；
Y被一个或多个C1-6烷基取代的苯基；
Y是被一个或多个甲基取代的苯基；
Y是苯基；
Y是3-氟苯基，4-氟苯基4-氯苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯 基或对甲苯基。
一个实施方式中，P是1-3整数，q是0-2整数；
其他实施方式中：P是2，q是2；
p是3，q是2；
P是1，q是2；
P是1，q是1；
P是2，q是1；
P是3，q是1；
P是1，q是0；
P是2，q是0；
P是3，q是0。
一个实施方式中，W是CR10R11.S(O)n，O或NR12；
其中n，R10.R11和R12按本文中定义。
其他实施方式中：W是CR10R11或NR12；
其中R10.R11和R12按本文中定义；
W是CR10R11；
其中R10和R11按本文中定义；
W是NR12；
其中R12按本文中定义；
W是O；
W是S(O)n；
其中n按本文中定义。
一个实施方式中，R10和R11独立地选自：H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环， C3-10杂芳烷基，C6-10芳烷基，C(O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基或甲酰基；
或R10和R11一起形成＝O.＝S或＝N-Ra，其中Ra是H，羟基或C1-6烷基。
一个实施方式中，R10是H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基，C6-10 芳烷基，C(O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基或甲酰基；且R11是H。
一个实施方式中，R10是C1-6烷基，C6-10芳烷基，C(O)-C1-6烷基，C1-6烷氧基， 羟基或甲酰基；且R11是H。
一个实施方式中，R10是C1-3烷基，C6-10芳烷基，C(O)-C1-3烷基，C1-3烷氧基， 羟基或甲酰基；且R11是H。
一个实施方式中，R10选自：甲基，乙基，丙基，异丙基苄基，乙酰基，羟基 或甲酰基；且R11是H。
一个实施方式中，R10和R11一起形成＝O，＝S或＝N-Ra，其中Ra是H，羟基或 C1-6烷基。
一个实施方式中，R10和R11一起形成＝0。
又一实施方式中，R10和R11一起形成＝S。
又一实施方式中，R10和R11一起形成＝N-Ra，其中Ra是H，羟基或C1-6烷基。
一个实施方式中，Ra选自H，羟基，甲基，乙基，丙基或异丙基。
一个实施方式中，R13是一个或多个任选的取代基，各自独立地选自卤素，硝 基，亚硝基，SO3Rf，SO2Rf，PO3RcRd，CONRgRh，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-12 芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷 基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C3-10杂环，羟 基，NRgRh，C(O)ORf，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C2-6烯基，Cs-e炔基， C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或Rg和Rh与氮一起形成一个3-10元杂环。
一个实施方式中，R13是一个或多个任选的取代基，各自独立地选自：卤素， 硝基，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷 基，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基或叠氮基；
其中Rf，Rg和Rh按本文中定义。
一个实施方式中，R13是一个或多个任选取代基，它们独立地选自：卤素，硝 基，SO2Rf，CONRgRh，C1-3烷基，C6-12芳烷基，C6芳基，C1-3烷氧基，C(O)C1-3烷基， C3-6杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf，氰基或叠氮基；
其中Rf，Rg和Rh按本文定义。
一个实施方式中，R13是一个或多个任选取代基，各自独立地选自：卤素，硝 基，SO2CH3，CONH2，CONHCH3，CONH(CH3)2，甲基，乙基，丙基，异丙基，苄基，苯 基，乙酰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基， 氮杂环丁烷基，吖丙啶基，吡啶基，二噁烷基，二氧戊环基，azepanyl，羟基，NH2， N(H)CH3，NH(CH3)2，氰基或叠氮基；
其中Rf，Rg和Rh按本文中定义。
本领域的技术人员不难理解，R13可连接到环的任何位置。本领域技术人员也 理解R13在所述环上的位置取决于环原子的价数，并遵守常规化学规则。
一个实施方式中，本发明提供下面结构式代表的化合物，或其药学上可接受 的盐；

式中；
Z是环己基，未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素， SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C(O)C1-6烷基，C3-10 杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf或氰基；
其中，Rf，Rg和Rh各自独立地是H或C1-6烷基；
Y是苯基，未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素，硝 基，SO2Rf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C6-12芳氧基， C(O)C1-6烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh， C(O)ORf，氰基，脒基或胍基；
其中，Rf，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C6-10芳基，C3-10杂环，C3-10杂 芳烷基或C6-10芳烷基；
X是环己基，未被取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素， SOZRf，CONRgRh，C1-6烷基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6 烷基，C(O)C6-12芳基，C(O)C芳烷基，C(O)NHRf，C3-10杂环，羟基，NRgRh，C(O)ORf， 氰基或叠氮基；
其中，Rf，Rc，Rd，Rg和Rh各自独立地是H，C1-6烷基，C6-1芳基，C3-10杂环， C3-10杂芳烷基或C6-10芳烷基；
m是0；
条件是当Y是未被取代的苯基时，则X不是4-甲基环己烷。
一方面，本发明提供的新颖化合物包括：
化合物1：3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]- 甲基}-哌啶鎓；三氟乙酸盐；
化合物2：2-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]- 甲基}-哌啶鎓；三氟乙酸盐；
化合物3：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物4：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物5：5-(3-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2- 羧酸；
化合物6：3-[AZEPAN-4-基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物7：3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物8：3-[[1，3]二氧戊环-2-基甲基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物9：3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物10：3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物11：氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物12：3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物13：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物14：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物15：3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物16：3-[(4-羟基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物17：3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物18：3-[(1-叠氮基甲基-2-甲基-丁基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物19：三氟乙酸2-[(2羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(2-氯-苯甲酰基)-氨 基]-3-甲基-戊基-铵；
化合物20：3-[(1-氨基甲基-2-甲基-丁基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物21：{2-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]- 丙基}-三甲基-铵；三氟乙酸盐；
化合物22：3-[异丙基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物23：氯化4-[[2-羧基-5-(4-氟-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物24：5-(4-氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]- 噻吩-2-羧酸；
化合物25：3-[(4-甲氧基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物26：5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-1-烯羰基)-氨基]-噻 吩-2-羧酸；
化合物27：3-[异丙基-(5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物28：3-[异丙基-(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物29：3-[异丙基-(5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物30：3-[异丙基-(5-甲基-3.6-二氢-2H-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物31：3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物32：3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物33：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物34：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸；
化合物35：氯化3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-甲基)-1-甲基-哌啶鎓；
化合物36：3-[(2-氨基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物37：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-氧-六氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物38：氯化4-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-甲基}-1-甲基-哌啶鎓；
化合物39：3-[(1-乙基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物40：3-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物41：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物42：3-[[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物43：3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物44：5-(3-氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]- 噻吩-2-羧酸；
化合物45：氯化4-[(2-羧基-5-甲苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物46：3-[(4-甲氧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸；
化合物47：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-甲基-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物48：3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物49：氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-1-甲基-AZEPANIUM；
化合物50：5-(4-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸；
化合物51：5-(3-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸；
化合物52：3-[(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物53：5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻 吩-2-羧酸；
化合物54：4-[[2-羧基-5-(3-氟-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-1-甲基-哌啶鎓；氯化物
化合物55：4-[[2-羧基-5-(4-甲氧基-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓；氯化物；
化合物56：4-[[2-羧基-5-(4-硝基-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓；氯化物；
化合物57：氯化4-[[2-羧基-5-(4-氯-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物58：氯化4-[[2-羧基-5-(4-氰基-苯基)-苯硫-3-基]-(4-甲基-环己烷 羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物59：5-(4-氯-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸；
化合物60：3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲氧基 -苯基)-噻吩-2-羧酸；
化合物61：5-(4-氰基-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-噻吩-2-羧酸；
化合物62：3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-(4-甲氧基- 苯基)-噻吩-2-羧酸；
化合物63：3-[(1-甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物64：3-[N’，N’-二甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物65：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物66：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物67：3-[(2-氨基-环己基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物68：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-氧-六氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物69：5-(4-氟苯基)-((4-甲基-环己烷羰基)-1-(甲基-哌啶-3-基甲基)- 氨基)-噻吩-2-羧酸；
化合物70：3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物71：3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物72：3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲基-肼基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明提供的新颖化合物包括：
化合物73：5-(4-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸；
化合物74：3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物75：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-2-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物76：3-[(4-羧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物77：3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物78：3-[(4-羧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物79：5-(3.4-二氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-噻吩-2-羧酸；
化合物80：5’-乙酰基-4-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-[2.2’]二苯硫基-5-羧酸；
化合物81：3-[(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物82：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(7-氧-AZEPAN-4-基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物83：3-[(1-氨基草酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物84：3-[乙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物85：5-(4-乙酰基-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-噻吩-2-羧酸；
化合物86：3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物87：3-[(3-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物88：3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物89：3-[(3-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物90：3-[(3-羟基-环戊基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
一个实施方式中，本发明提供的新颖3-[(6-元环烷基-羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸化合物选自下列化合物：
化合物1：3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]- 甲基}-哌啶鎓；三氟乙酸盐；
化合物2：2-([(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]- 甲基)-哌啶鎓；三氟乙酸盐；
化合物3：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物4：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物6：3-[AZEPAN-4-基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物8：3-[[1，3]二氧戊环-2-基甲基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物9：3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物10：3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物11：氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-1-甲基-哌啶鎓；
化合物12：3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物13：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物14：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物15：3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物16：3-[(4-羟基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物17：3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物25：3-[(4-甲氧基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物28：3-[异丙基-(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物31：3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基I-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物32：3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物33：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物34：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸；
化合物35：氯化3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-甲基}-1-甲基--哌啶鎓；
化合物36：3-[(2-氨基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物37：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-氧-六氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物38：氯化4-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-甲基}-1-甲基-哌啶鎓；
化合物39：3-[(1-乙基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物40：3-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物41：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸；
化合物42：3-[[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物43：3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物46：3-[(4-甲氧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸；
化合物47：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-甲基-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物48：3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物49：氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-1-甲基-AZEPANIUM；
化合物52：3-[(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物63：3-[(1-甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸；
化合物64：3-[N’，N’-二甲基-N-(4-甲基-环己烷羰基)-肼基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物65：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物66：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物68：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-氧-六氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物70：3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物71：3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物74：3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物75：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-2-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物76：3-[(4-羧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物77：3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物78：3-[(4-羧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物81：3-[(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物82：3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(7-氧-AZEPAN-4-基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
化合物83：3-[(1-氨基草酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物86：3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物87：3-[(3-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物88；3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物89：3-[(3-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物90：3-[(3-羟基-环戊基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
一个实施方式中，本发明提供的新颖3-[(4-甲基-环己烷-羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸化合物。
一个实施方式中，本发明提供的新颖具有3-[(未被取代或取代的-苯甲酰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物选自下列化合物：
化合物7：3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸；
化合物18：3-[(1-叠氮基甲基-2-甲基-丁基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物19：2-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(2-氯-苯甲酰基)-氨基]-3-甲 基-戊基-铵，三氟乙酸盐；
化合物20：3-[(1-氨基甲基-2-甲基-丁基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸；
化合物21：{2-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]- 丙基}-三甲基-铵，三氟乙酸盐；
化合物67：3-[(2-氨基-环己基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物72：3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲基-肼基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物84：3-[乙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
一个实施方式中，本发明提供的新颖3-[(6-元杂环-2-羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸化合物选自下列化合物：
化合物22：3-[异丙基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸；
化合物27：3-[异丙基-(5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物29：3-[异丙基-(5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸；
化合物30：3-[异丙基-(5-甲基-3.6-二氢-2H-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸；
或其药学上可接受的盐。
一个实施方式中，病毒感染选自黄病毒感染。
一个实施方式中，黄病毒感染选自丙型肝炎病毒(HCV)，牛病毒性腹泻病毒 (BVDV)，猪瘟病毒，登革热病毒，日本脑炎病毒和黄热病病毒。
另一个实施方式中，黄病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
一个实施方式中，本发明提供一种治疗或预防宿主黄病毒属病毒感染的方法， 包括给予宿主治疗有效量的至少一种本文所述的本发明化合物。
一个实施方式中，本发明提供一种治疗或预防宿主黄病毒属病毒感染的方法， 包括给予宿主治疗有效量的至少一种本文所述的本发明化合物，还包括给予至少 一种选自下列的其他制剂：病毒丝氨酸蛋白酶类抑制剂，病毒聚合酶抑制剂，病 毒螺旋酶抑制剂，免疫调制剂，抗氧化剂，抗菌剂，治疗性疫苗，肝保护剂 (hepatoprotectant agent)或反义制剂。
一个实施方式中，所述其他制剂是干扰素α，病毒唑，水飞蓟，白介素-12.三 环癸胺，核糖核酸酶，胸腺素，N-乙酰基半胱氨酸或环孢霉素。
一个实施方式中，黄热属病毒感染是丙型肝炎病毒感染(HCV)。
一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的 本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的 本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，还包含至少一种选自下 列的其他制剂：病毒丝氨酸蛋白酶类抑制剂，病毒聚合酶抑制剂，病毒螺旋酶抑 制剂，免疫调制剂，抗氧化剂，抗菌剂，治疗性疫苗，肝保护剂或反义制剂。
另一个实施方式中，所述其他制剂是干扰素α，病毒唑，水飞蓟，重组白细胞 介素-12，三环癸胺，核糖核酸酶，胸腺素，N-乙酰基半胱氨酸或环孢霉素。
一个实施方式中，病毒丝氨酸蛋白酶类抑制剂是黄病毒属丝氨酸蛋白酶类抑 制剂。
一个实施方式中，病毒聚合酶抑制剂是黄病毒属聚合酶抑制剂。
一个实施方式中，病毒螺旋酶抑制剂是黄病毒属螺旋酶抑制剂。
其他实施方式中：病毒丝氨酸蛋白酶类抑制剂是HCV丝氨酸蛋白酶类抑制剂； 病毒聚合酶抑制剂是HCV聚合酶抑制剂；病毒螺旋酶抑制剂是HCV螺旋酶抑制剂。
一个实施方式中，提供一种抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，包括 给予治疗有效量的本文所述的本发明化合物。
一个实施方式中，提供一种抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，包括 给予治疗有效量的本文所述的本发明化合物，还包括给予一种或多种病毒聚合酶 抑制剂。
一个实施方式中，病毒聚合酶是黄病毒属病毒聚合酶。
一个实施方式中，病毒聚合酶是RNA-依赖的RNA-聚合酶。
一个实施方式中，病毒聚合酶是HCV聚合酶。
一个实施方式中，提供一种联合给药，包含至少一种本文所述的本发明化合 物和一种或多种选自下列的其他制剂：病毒丝氨酸蛋白酶类抑制剂，病毒聚合酶 抑制剂和病毒螺旋酶抑制剂，免疫调制剂，抗氧化剂，抗菌剂，治疗性疫苗，肝 保护剂或反义制剂。
一个实施方式中，相继给予所述化合物以及其他制剂。
一个实施方式中，同时给予所述化合物以及其他制剂。
上述联合给药通常可以药物制剂的形式使用，因此包含如上所述联用药物和 药学上可接受的载体的药物制剂是本发明的另一方面。
本发明方法或组合中使用的各组分可以分开的药物制剂相继给予或同时给 予，或以组合制剂给予。
一个实施方式中，本发明提供本文所述本发明化合物在治疗或预防宿主黄病 毒属病毒感染中的应用。
一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物在制造治疗或预防宿 主病毒黄热属感染的药物中的应用。
一个实施方式中，本发明提供本文所述的本发明化合物在抑制或降低宿主中 病毒聚合酶活性中的应用。
本领域技术人员可理解，本发明的化合物可含有手性中心。因此所述结构式 化合物可以两种不同的光学异构体形式(即(+)或(-)对映体)存在。所有这样的对 映体及其混合物，包括外消旋混合物都包含在本发明范围之内。单一的光学异构 体或对映体可通过本领域皆知的方法，例如手性HPLC，酶分辨和手性辅助获得。
较好的，本发明化合物以至少95％，更好至少97％，最好至少99％的一种对映 体，而没有其相应的对映体的形式提供。
更好的，本发明化合物是至少95％的(+)对映体，而没有相应的(-)对映体的 形式。
更好的，本发明化合物是至少97％的(+)对映体，而没有相应的(-)对映体的 形式。
更好的，本发明化合物是至少99％的(+)对映体，而没有相应的(-)对映体的 形式。
在更好的实施方式中，本发明化合物是至少95％(-)对映体，而没有相应的 (+)对映体的形式。最好，本发明化合物是至少97％(-)对映体，没有相应的(+) 对映体形式。
更好的，本发明化合物是至少99％(-)对映体，而没有相应的(+)对映体形式。
还应理解，本发明化合物可以含有一个以上的手性中心。因此所述结构式的 化合物可以不同的非对映体形式存在。所有这样的非对映体和其混合物都包含在 本发明范围之内。单一的非对映体可通过本领域皆知的方法，如HPLC，结晶和层 析获得。
还提供本发明化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐， 指产生自药学上可接受的无机和有机酸以及无机和有机碱的那些盐。合适酸的例 子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸， 乳酸，水杨酸，琥珀酸，甲苯-对-磺酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲 磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸如草酸，尽管其本身 不是药学上可接受的，但在获得本发明化合物和其药学上可接受的酸加成盐中可 用作中间体。
产生自合适碱的盐，包括碱金属(如钠，锂，钾)，碱土金属(如镁)，铵和NR4+(其 中R是C1-4烷基)盐。
下面本发明化合物的参照物包括化合物和其药学上可接受的盐。
本发明一个实施方式中，药学上可接受的盐是钠盐。
本发明一个实施方式中，药学上可接受的盐是锂盐。
本发明一个实施方式中，药学上可接受的盐是钾盐。
申请人还于2002年6月11日提交待审批US regular申请10/166,031.标题 为：“治疗或预防黄病毒感染的化合物及使用方法”，其内容纳入本文作参考。
除非另有限定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有本领域普通技术人 员所理解的相同含义。本文述及的所有出版物，专利申请，专利以及其他参考文 献均纳入本文参考。
在冲突情况，本说明书，包括定义将起支配作用(control)。此外，材料，方 法和实施例只是说明，不构成限制。
本申请中使用的术语“烷基”代表直链或支链烃部分，可任选被一个或多个 选自下列的基团取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3R12.PO3RcRd，CONR13R14.C1-6烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12 芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷 基，C3-10杂环，羟基，NR13R14.C(O)OR12.氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中R12Rc，Rd，R13和R14各自独立地选自：H，C1-12烷基，C2-12烯基，C2-12炔基， C6-14芳基，C3-12杂环，C3-18杂芳烷基，C6-18芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或R13和R14与氮一起形成一个3-10元杂环。
适用的烷基例子包括：异丙基，乙基，氟己基或环丙基。术语烷基还指包括 其中的一个或多个氢原子被氧原子取代的烷基(如苯甲酰基)，或被卤素，更好的 卤素是氟取代的烷基(如CF3-或CF3CH2-)。
术语“环烷基”代表一个环状烷基。术语环烷基还指包括含至少一个不饱和 基团的环烷基。适用的环烷基例子包括环丙基，环丁基，环己烯基，环己二烯基 和环己基。
术语“烯基”和“炔基”代表含至少一个不饱和基团的烷基(如烯丙基，乙炔， 乙烯)。
术语“芳基”代表含至少一个苯型环的碳环部分，可被一个或多个选自下列 的基团取代：卤素，硝基，亚硝基，SO3R12，PO3RcRd，CONR13R14，C1-6烷基，C2-6烯 基，C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12 芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷 基，C3-10杂环，羟基，NR13R14，C(O)OR12，氰基，叠氮基，脒基或胍基；
其中，R12 Rc，Rd，R13和R14各自独立地选自：H，C1-12烷基，C2-12烯基，C2-12 炔基，C6-14芳基，C3-12杂环，C3-18杂芳烷基，C6-18芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或R13和R14与氮一起形成一个3-10元杂环。芳基例子包括苯基和萘基。
术语“芳烷基”代表由C1-6烷基，C1-6烯基或C1-6炔基连接于相邻原子的芳基(如， 苄基)。
术语“杂环”代表一个饱和或不饱和环部分，所述环部分中插有至少一个杂 原子(如氧，硫或氮)，可任选被下列基团取代：卤素，硝基，亚硝基， SO3R12.PO3RcRd，CONR13R14.C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-12芳烷基，C6-12芳基，C1-6 烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，C6-12芳氧基，C(O)C1-6烷基，C(O)C2-6烯基，C(O)C2-6 炔基，C(O)C6-12芳基，C(O)C6-12芳烷基，C3-10杂环，羟基，N R13R14，C(O)OR12.氰基， 叠氮基，脒基或胍基；
其中R12 Rc，Rd，R13和R14各自独立地选自：H，C1-12烷基，C2-12烯基，C2-12炔 基，C6-14芳基，C3-12杂环，C3-18杂芳烷基，C6-18芳烷基；
或Rc和Rd与氧一起形成一个5-10元杂环；
或R13和R14与氮一起形成一个3-10元杂环。
应理解，术语杂环代表单环或多环(如，二环)。杂环的例子包括但不限于： 环氧化物；呋喃；苯并呋喃；异苯并呋喃；oxathiolane；dithiolane；二氧戊环； 吡咯；吡咯烷；咪唑；吡啶；嘧啶；吲哚；哌啶；吗啉；噻吩和硫代吗啉 (thiomorpholine)。
术语“杂芳烷基”代表由C1-6烷基，C1-6烯基或C1-6炔基连接于相邻原子的杂 环基。
存在硫原子时，该硫原子可以是不同的氧化态，即S，SO或SO2。所有这样的 氧化态都在本发明范围之内。
存在氮原子时，该氮原子可以是不同的氧化态，即N或NO。所有这样的氧化 态都在本发明范围之内。
术语“独立地”指一个取代基对每一项具有相同或不同的定义。
应理解，本发明化合物用于治疗的量不仅随所选的具体化合物而不同，而且 也随给予途径，需要治疗的疾病性质以及患者的年龄和病况而不同，最终由主治 医师或兽医判断。然而，合适剂量一般在约0.1-750mg/kg体重/天范围，较好 0.5-60mg/kg/天，最好在1-20mg/kg/天。
所需剂量通常以单一剂量提供，或以分剂量以适当间隔提供，如每天两次， 三次，四次或更多次剂量。
所述化合物通常以单位剂量形式给予；例如每单位剂型含10-1500mg，通常 20-1000mg，最常用50-700mg活性组分。
理想地，给予活性组分应能达到该活性化合物的峰值血浆浓度，约1-75μM， 较好约2-50μM，最好约3-30μM。这可以通过例如静脉注射0.1-5％活性组分的任 选盐水溶液，或口服含约1-500mg活性组分的丸剂来达到。所需血液浓度可通过 连续输液提供约0.01-5.0mg/kg/小时来维持，或通过含约0.4-15mg/kg活性组 分的间歇输液来维持。
当本发明化合物或其药学上可接受的盐与针对同一病毒的第二治疗剂联合使 用时，各化合物的剂量可以相同或不同于单独使用该化合物时的量。合适剂量不 难为本领域技术人员所理解。
用于治疗时，尽管本发明化合物可以原料化合物给予，但优选以药物组合物 提供活性组分。因此，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其 药学上可接受的衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其它治 疗性和/或预防性组分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他组分相容，并 且不会损害其接受者。
药物组合物包括适合口服，直肠，鼻，局部(包括颊和舌下)，经皮，阴道或 非肠道(包括肌注，皮下和静脉)给予的那些组合物，或适合于吸入或吹入给药形 式的那些组合物。如果合适，可采用药学领域皆知的方法制备成分开的剂量单位。 这些方法包括使活性化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者结合，如果 需要如果使产物成形为所需的制剂。
适合口服给药的药物组合物通常是以不连续的单元存在，如胶囊，cachets或 药片，各含有预定量的活性组分；作为粉剂或颗粒；作为溶液，悬浮液或作为乳 液。活性组分还可以作为丸剂，膏剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可含有 常用的赋形剂，如粘结剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或湿润剂。片剂可按照本领 域皆知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是，例如水性或油性悬浮液，溶液， 乳液，糖浆或酏剂形式，或可以干产品存在，用前以水或其他合适运载体配制。 这样的液体制剂可含有常用的添加剂，如悬浮剂，乳化剂，非水性运载体(包括食 用油)或防腐剂。
本发明化合物可配制成供非胃肠道给药(如通过注射，例如药团注射或连续输 液)，以安瓿，预充满的注射器，小容量输液的单位剂型存在，或装在加有防腐剂 的多剂量容器中。该组合物可采用在油性或水性运载体配制的悬浮液，溶液或乳 液形式，并可含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，该活性组分可以 是粉末形式，可通过无菌固体的无菌分离获得，或通过冷冻干燥溶液获得，使用 前以合适运载体如无菌，无热原水配制。
对于表皮的局部给药，本发明化合物可配制成为油膏，霜剂或洗剂，或作为 透皮贴片。这种透皮贴片可含有渗透增强剂如沉香醇，香芹酚，麝香草酚，枸橼 酸，薄荷醇和t-茴香脑。油膏和霜剂例如可用水性或油性基质，与加入的合适增 稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可用水性或油性基质配制，通常还含有一种或多种乳 化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。
适合口腔局部给药的组合物包括：锭剂，其在调味基质中含有通常是蔗糖和 阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性组分；软锭剂，其在惰性基质中含有如白明胶和甘 油或蔗糖和阿拉伯胶等的活性组分；以及口腔洗剂，其在合适的液体运载体中含 有活性组分。
适合直肠给药的药物组合物中的载体运载体是固体，这种组合物最好是单位 剂量的栓剂。合适的运载体包括可可脂和本领域常用的其他材料，常规通过混合 活性化合物与软化或熔化的运载体，然后冷却并在模具中成形来制备栓剂。
适合阴道给药的组合物可以阴道环，填塞物，霜剂，凝胶，糊剂，发泡剂或 喷雾剂提供，该组合物除含有活性组分外，还含有本领域已知的合适运载体。
用于鼻内给药时，本发明化合物可以液体喷雾剂或可分散粉剂或滴剂形式使 用。滴剂可用水性或非水性基质配制，还含有一种或多种分散剂，促溶剂或悬浮 剂。液体喷雾剂常规经加压包装输送。
对于吸入给药，本发明化合物通常用吹药器，喷雾器或加压包装输送，或用 递送气溶胶喷雾的常用装置递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲 烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体。就加压气溶胶而 言，可通过一个阀门来递送预计量的剂量单位。
或者，对于吸入或吹入给药，本发明化合物可采取干粉组合物形式，例如所 述化合物和一种合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉剂组合物可 以单位剂型存在，例如，装在胶囊中或筒中，或如明胶或发疱包装，借助吸入器 或吹药器给予所述的粉末。
需要时，可采用上述制剂来持续释放活性组分。
提供以下通用方案和实施例，来说明本发明的各种实施方式，但是不构成对 本发明范围的限制。
实施例1
3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶 鎓，三氟乙酸盐，化合物1。

步骤I
将3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.268g，1.15mmol)和3-甲酰基N-Cbz- 哌啶(0.284g，1.15mmol)的THF(0.5mL)悬浮液用二氯化二丁基锡(17mg，0.057 mmol)处理。5分钟后，加入苯基硅烷(156μL，1.26mmol)，室温搅拌混合物6天。 然后蒸发掉溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，使用CH2Cl2∶己烷∶EtOAc作为 洗脱液，得到3-[(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯，为 一种油状物(0.2723g，51％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.63-7.59(m，2H)， 7.40-7.28(m，9H)，7.18-6.84(brs，1H)，5.20(d，1H)，5.10(d，1H)，4.55(m，1H)， 4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.58-3.40(m，2H)，2.90(t，1H)，1.88-1，40(m，6H)。
步骤II
将3-[(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(162mg， 0.348mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并用反式-4-甲基-环己烷碳酰氯的 1，2-二氯乙烷(1.0mL，0.43mmol)溶液处理。加热回流该溶液1天。然后蒸发掉 溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，使用己烷：EtOAc作为洗脱液，得到3-[(4- 甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯， 为油状物(0.194g，95％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：旋转异构体65/35： 7.90(s，0.35H)，7.70(d，0.65H)，7.62-7.10(m，10H)，5.20-5.00(m，2H)， 4.70(m，0.35H)，4.60-4.40(m，0.65H)，4.12(m，1H)，3.82(s，3H)，3.52(t，0.65H)， 3.20(t，0.35H)，2.70(d，0.65H)，2.52(t，0.35H)，1.90(m，1H)，1.80-1.20(m，13H)， 1.00-0.85(m，1H)，0.76(d，3H)，0.64(m，2H)。
步骤III
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(162mg，0.27mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.2.8mL)混合物 中，并用LiOH·H2O(35mg，0.81mmol)处理。55℃加热溶液3小时。除去溶剂， 残余物用HCl酸化至pH4。用EtOAc萃取产物，用盐水洗涤有机层，干燥和蒸发， 得到3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸(146mg，92％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.98(brs，1H)，7.80(d，1H)， 7.62(d，1H)，7.48-7.24(m，9H)，5.20-5.05(m，2H)，4.35-3.95(m，3H)，3.00(m，1H)， 2.85-2.52(m，2H)，2.15(m，1H)，1.82-1.18(m，12H)，0.78(d，3H)，0.68(m，2H)。
步骤IV
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸(145mg，0.25mmol)溶解在CH3CN(2.5mL)中，0℃冷却，并用TMSI(144mL， 1.0mmol)处理。0℃搅拌反应物1小时，在室温搅拌3小时。除去溶剂，残余物 用HC1酸化。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，干燥。然后蒸发掉溶剂， 残余物先用反相HPLC纯化，随后通过硅胶柱层析纯化，使用CH2Cl2∶MeOH∶AcOH作为洗脱液，得到3-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-甲基}-哌啶鎓三氟乙酸盐(化合物1)(91.6mg，66％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400 MHz)：7.92(brs，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)， 4.50(m，1H)，3.33(m，3H)，2.80(m，1H)，2.56(m，1H)，2.30(m，2H)， 1.80-1.30(m，8H)，1.20(m，3H)，0.73(d，3H)，0.73-0.45(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：化合物2.化合物3.化合物4.化合物6和化 合物14。
实施例2
氯化4-{[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-甲 基}-1-甲基-哌啶鎓，化合物38。

步骤I
将4-{[(2-甲氧基羰基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-甲 基}-哌啶-1-羧酸苄酯(190mg，0.32mmol)溶解于MeOH(3.2mL)，在H2(30psi)下 用甲醛(37％溶液，0.36mL，3.2mmol)，AcOH(1滴)和10％Pd/C(97mg)进行处理。 室温搅拌反应物48小时，混合物在硅藻土上过滤。蒸发该溶液得到残余物，用硅 胶柱层析纯化，使用CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液，得到3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1- 甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯，为油状物(46.5mg，31％ 产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.62(d，2H)，7.43(m，3H)，7.10(s，1H)，3.97(m，1 H)，3.85(s，3H)，3.20(m，3H)，2.48(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.85(m，3H)， 1.70-1，40(m，8H)，1.30(m，2H)，0.78(d，3H)，0.68(m，2H)。
步骤II
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(46mg，0.098mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.1.0mL)的混合 物中，并用LiOH·H2O(12mg，0.29mmol)处理。55℃加热溶液3小时。除去溶剂， 残余物用HCl酸化至pH 4。过滤沉淀物，用己烷洗涤并研制，得到氯化4-{[(2- 羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-哌啶 鎓(化合物38)，为固体(35.3mg，73％产率)。1HNMR(CD3OD，400MHz)：7.66(d，2H)， 7.40(t，3H)，7.32(t，1H)，7.25(s，1H)，3.85(dd，1H)，3.52(dd，1H)，3.34(m，2H)， 2.78(q，2H)，2.70(s，3H)，2.35(m，1H)，2.05(m，1H)，1.84(m，2H)，1.72(m，1H)， 1.65-1.20(m，8H)，0.76(d，3H)，0.68(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：化合物33.化合物35，化合物49和化合物 69。
实施例3
3-[异丙基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化 合物22。

合成5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸的方法：Tetrahedron(1989)45，PP 6987-6998。
步骤I
在0℃，5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羧酸(53mg，0.47mmol)的1，2-二氯乙烷溶 液用PPh3(124mg，0.47mmol)，NCS(63mg，0.47mmol)和异丙基氨基-5-苯基-噻 吩-2-羧酸甲酯(100mg，0.36mmol)进行处理。回流加热反应物3天。蒸发该混合 物得到残余物，用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc：己烷作为洗脱液，得到3-[异丙 基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(51.8mg，35％ 产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.65(d，2H)，7.42(m，3H)，7.10(s，1H)，4.90(q， 1H)，4.55(s，1H)，4.00(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.10(t，1H)，2.95(t， 1H)，2.10(m，1H)，1.25(d，3H)，1.05(d，3H)，0.58(d，3H)。
步骤II
将3-[异丙基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯(49mg，0.12mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.1.1mL)的混合物中，用 LiOH·H2O(14mg，0.36mmol)进行处理。55℃加热溶液3小时。除去溶剂，残余 物用HCl酸化至pH 4。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，干燥和蒸发，得 到3-[异丙基-(5-甲基-[1，3]二噁烷-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合 物22)，为固体(46.7mg，98％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：7.65(d，2H)， 7.45(m，3H)，7.30(s，1H)，4.80(q，1H)，4.80(s，1H)，4.00(dd，1H)，3.88(dd，1H)， 3.08(t，1H)，2.98(t，1H)，2.00(m，1H)，1.30(d，3H)，1.05(d，3H)，0.60(d，3H)。
实施例4
5-(3-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2- 羧酸化合物51。

步骤I
将3-氨基-5-溴-噻吩-2-羧酸甲酯(1.03g，4.38mmol)的无水THF(1.1ml) 悬浮液用1，4-环己烷二酮单乙烯缩酮(cyclohexanedione monoethylene ketal)(684mg，4.38mmol)处理，随后用二氯化二丁基锡(133mg，0.44mmol)处 理。5分钟后，加入苯基硅烷(877μl，4.8mmol)，室温搅拌该反应混合物2天， 产生清澈溶液。然后浓缩该溶液，残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc：己烷 作为洗脱液，得到5-溴-3-(1，4-dioxa-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯 (1.11g，68％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.90(br s，1H)，6.65(s，1H)， 3.95(s，4H)，3.78(s，3H)，3.35(m，1H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)。
步骤II
在0℃，将反式4-甲基-环己烷羧酸(0.629g，4.42mmol)的1，2-二氯乙烷(30 ml)溶液用三苯基膦(1.16g，4.42mmol)，N-氯琥珀酰亚胺(0.59g，4.42mmol) 和5-溴-3-(1，4-dioxa-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1.10g，2.92 mmol)进行处理。在90℃搅拌形成的混合物36小时，然后浓缩。残余物用硅胶柱 层析纯化，使用EtOAc：己烷作为洗脱液，得到所需产物，5-溴-3-[(1，4-dioxa- 螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯和相应酮，5- 溴-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯的1∶1混 合物(537mg)。
步骤III
将5-溴-3-[(1，4-dioxa-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻 吩-2-羧酸甲酯和5-溴-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-噻吩-2- 羧酸甲酯(352mg)的混合物溶解在四氢呋喃(4ml)中，用3N HCl溶液(4ml)进行处 理。室温搅拌反应物20小时，然后用乙酸乙酯(10ml)稀释。分离出有机层，水相 用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。合并的乙酸乙酯层用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，使用EtOAc：己烷作为洗脱液， 得到5-溴-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯， 为固体(296mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.85(s，1H)，5.04(m，1H)，3.82(s，3H)， 2.58-2.30(m，4H)，2.18(m，1H)，2.06(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70-1.52(m，6H)， 1，48-1.28(m，3H)，0.80(d，3H)，0.68(m，2H)。
步骤IV
将5-溴-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯 (473mg，1.04mmol)溶解在甲醇(10.4ml)中，冷却至0℃，用硼氢化钠(43mg， 1.14mmol)处理。0℃搅拌该反应物30分钟后，室温搅拌30分钟，用10％盐酸溶 液(20ml)骤灭。水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥合并的乙酸乙酯层(Na2SO4) 并浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，使用EtOAc：己烷作为洗脱液，得到5-溴 -3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(365mg， 77％产率)，为固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：6.82(s，1H)，4.56(m，1H)，3.82(s，3H)， 3.45(m，1H)，2.08-1.72(m，4H)，1.75(m，1H)，1.68-1.23(m，11H)，0.98(m，1H)， 0.80(d，3H)，0.68(m，2H)。
步骤V
将5-溴-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲 酯(70mg，0.15mmol)和3-氟苯基硼酸(32mg，0.23mmol)在DME(2.0mL)和2MNa2CO3水溶液(1.0mL)的混合物中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(17.6mg，0.015mmol)进行处 理。回流加热反应物18小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用 盐水洗涤，干燥和浓缩残余物，用制备层析纯化，使用EtOAc：己烷作为洗脱液， 得到5-(3-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰)-氨基]-噻吩-2-羧 酸甲酯，为油状物(61.7mg)，污染有不能除去的三苯基氧膦。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：7.65(dd，3H)，7.53(t，2H)，7.43(m，5H)，7.32(m，.1H)，7.1(m，1H)， 7.02(s，1H)，4.56(m，1H)，3.82(s，3H)，3.40(m，1H)，2.14(brs，1H)， 2.05-1.88(m，4H)，1.78(m，1H)，1.68-1.54(m，5H)，1.51-1.26(m，4H)，0.98(m，1H)， 0.75(d，3H)，0.72-0.54(m，2H)。
步骤VI
将5-(3-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩 -2-羧酸甲酯(61mg，0.13mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O的混合物(1.3ml)中， 并用LiOH·H2O(20mg，0.476mmol)处理。55℃搅拌3小时后，除去溶剂，然后分 配在5ml酸化至pH 4的H2O和5ml EtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2 ×5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型 层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得5-(3-氟-苯基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基 -环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(化合物51)，为白色固体(20.1mg，34％产率)。 1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：7.72(d，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，1H)，7.24(m，1H)， 4.50(d，1H)，4.28(m，1H)，3.18(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85-1.10(m，14H)， 0.88(m，1H)，0.75(d，3H)，0.68-0.45(m，2H)。
按照类似方式制备以下化合物：化合物50.化合物59，化合物60和化合物 61。
实施例5
3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸化合物71。

步骤I
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (145mg，0.33mmol)的CH2Cl2(3.3mL)溶液用Et3N(69mL，0.49mmol)和异氰酸甲 酯(28.2mg，0.49mmol)处理。室温搅拌18小时后，保留起始物质。在该反应物 中加入异氰酸甲酯(28.2mg，0.49mmol)，再搅拌4小时。蒸发掉溶剂，将残余物 溶解在EtOAc中，用HCl(0.1M)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅 胶柱层析纯化，使用(5％MeOH/CH2Cl2)，得到3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4- 基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(142mg，87％产率)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.65(m，2H)，7.45(m，3H)，7.00(s，1H)，4.78(m，1H)， 4.35(q，1H)，4.05(dd，1H)，3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，2.85(m，2H)，2.75(d，3H)， 1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，5H)，1.50-1.25(m，3H)，1.10(m，1H)， 0.78(d，3H)，0.75-0.58(m，2H)。
步骤II
将3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸甲酯(139mg，0.28mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(2.8ml) 中，用LiOH·H2O(35.3mg，0.84mmol)处理。55℃搅拌3小时后，除去溶剂，然 后分配在5ml酸化至pH 4的H2O和5ml EtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙 酯(2×5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅 胶柱层析纯化，使用(10％MeOH/CH2Cl2)，得到3-[(1-甲基氨基甲酰基-哌啶-4- 基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物71)，为白色固体 (101.8mg，75％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：7.72(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)， 7.32(s，1H)，4.65(m，1H)，4.00(m，1H)，2.82(q，2H)，2.65(d，3H)，2.10(m，1H)， 1.90(m，2H)，1.80-1.22(m，8H)，1.14(m，1H)，0.78(d，3H)，0.75-0.55(m，2H)。
实施例6
3-[[1，3]二氧戊环-2-基甲基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸化合物8。

步骤I
采用实施例32中所述的Pd偶联方法，制备3-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤II
3-[[1，3]二氧戊环-2-基甲基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯，采用类似于实施例32中所述的方法。
步骤III3-[[1，3]二氧戊环-2-基甲基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸，采用类似于实施例32中所述的方法。
采用类似方法制备化合物7。
实施例7
5-(3-氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-噻吩-2-羧 酸化合物44。
步骤I
在5-溴-3-异丙基氨基-2-羧酸甲酯(210mg，0.755mmol)和3-氟苯基硼酸 (140mg，0.116mmol)在DME(8mL)和2M Na2CO3的混合物(4mL)的脱气溶液中加入 Pd(PPh3)4(43mg)，在回流条件下，在N2气氛下搅拌反应混合物3小时。反应混合 物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。分离得到稠糖浆的 5-(3-氟-苯基)-3-异丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(200mg，91％)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)：δ7.50-7.25(m，3H)，7.13-7.05(m，1H)，6.88(s，1H)，6.74(bs，1H)， 3.80(s，3H)，3.75(m，1H)，1.35，1.30(2s，6H)。
步骤II
在N2气氛下，向5-(3-氟-苯基)-3-异丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(200mg， 0.683mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入，乙酸2-氯羰基-5-甲基-环己基酯 (148mg，0.679mmol)和三苯基膦(197mg，0.751mmol)。反应混合物回流12小时， 然后用氯仿和水稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用制备型TLC板， 使用15％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，获得3[(2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羰基)- 异丙基-氨基]-5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为白色固体(40mg，12％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.45-7.25(m，4H)，7.13-6.95(m，1H)，5.13(m，1H)， 4.87-4.75(m，1H)，3.80(s，3H)，2.37-0.62(m，20H)。
步骤III
3[(2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-(3-氟-苯基)-噻吩 -2-羧酸甲酯(30mg，0.063mmol)加入THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.2mL)混合物中， 然后加入1N LiOH·H2O水溶液(0.38mL，0.380mmol)。室温搅拌反应混合物12小 时。除去溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。含水层用10％KHSO4溶液酸化。 分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，使用氯仿和甲醇 (8∶2)，获得5-(3-氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]- 噻吩-2-羧酸(化合物44)(15mg，58％)，为白色固体，有两种旋转异构体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50-7.25(m，3H)，7.06(m，2H)，6.25(bs，1H)，5.25(s，1H， minor)，4.87(s，1H，major)，4.13(s，1H，major)，3.87(s，1H，minor)， 2.38-0.45(m，17H)。ESI(M-H)：418。
按照类似方式制备化合物62。
实施例8
3-[异丙基-(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物28。

步骤I
在3-异丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g，5.45mmol)的1，2-二氯乙 烷溶液中加入N-氯琥珀酰胺(0.940g，7.091mmol)，三苯基膦(1.9g，7.091mmol) 和4-氧-环己烷羧酸(800mg，5.455mmol)。在N2气氛下，回流搅拌反应混合物过 夜。反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3饱和溶液萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4) 并浓缩。残余物用硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱液纯化，获得 3-[异丙基-(4-氧-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯.(1.2g，55％)， 为糖浆。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.75-7.50(m，2H)，7.70-7.38(m，3H)， 7.12(s，1H)，4.95(m，1H)，3.87(s，3H)，2.75-0.83(m，15H)。
步骤II
将丁基锂(2.5M，0.9mL，2.280mmol)加入到溴化甲基三苯基鏻(939mg，2.630 mmol)的THF(10mL)冷溶液(-78℃)中。室温搅拌反应混合物1小时，于-78℃加入 3-[异丙基-(4-氧-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(700mg，1.754) 的THF(5mL)溶液。室温搅拌反应混合物12小时。通过加入NH4Cl饱和溶液使反 应骤灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱 层析纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)，获得3-[异丙基-(4-亚甲基-环己烷羰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(300mg，43％)，为固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)： δ7.63(d，2H)，7.50-7.38(m，3H)，7.12(s，1H)，4.99(m，1H)，4.55(d，2H)， 3.85(s，3H)，2.25(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.50(m，1H)，1.25(d，3H)， 0.99(d，3H)。
步骤III
将3-[异丙基-(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(50 mg，0.126mmol)加入THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，3mL)的混合物中，然后加入1N LiOH·H2O水溶液(0.8mL，0.800mmol)。室温搅拌反应混合物12小时。除去溶剂，残余物 分配在水和乙酸乙酯之间。含水层用10％KHSO4溶液酸化。分离有机层，干燥(Na2SO4) 并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，使用氯仿和甲醇(8∶2)，获得3-[异丙基 -(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物28)(25mg，52％)， 为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.40-7.38(m，3H)， 7.04(s，1H)，4.92(m，1H)，4.50(d，J＝7.6Hz，2H)，2.21-1，43(m，9H)，1.15(bd，3H)， 0.93(bd，3H)。
实施例9
5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸 化合物53。

步骤I
在3-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，2.0mmol)在1，2-二氯 乙烷的搅拌溶液(10mL)中依次加入2-甲氧基丙烯(0.76mL，8.0mmol)，AcOH(0.12 mL，4.0mmol)和NaBH(OAc)3(0.848mg，8.0mmol)，搅拌16小时。然后用EtOAc和H2O稀释。加入NaHCO3.将该水溶液调节至pH＝7。水相用EtOAc萃取，合并的 萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。用己烷至5％EtOAc-己烷的结合洗脱液 进行纯化，获得5-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.530mg，91％产 率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.62(d，2H)，7.09(m，2H)，6.81(s，1H)， 3.84(s，3H)，3.71(m，1H)，1.35(d，6H)。
步骤II
按照Journal of Organic Chemistry(1986)51(23)，PP4485-8；中报道的方法 制备4-甲基-环己-3-烯羰酰氯。将该4-甲基-环己-3-烯羰酰氯(0.121g，0.77mmol) 与5-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.150g，0.51mmol)一起溶 解在无水1，2-二氯乙烷(2mL)中。回流搅拌反应混合物16小时。然后，除去溶剂， 残余物通过快速层析纯化(8∶2己烷/EtOAc)，得到140mg(66％)5-(4-氟-苯 基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3.400MHz)：δ7.60(m，2H)，7.15(m，2H)，7.02(d，1H)，5.42-5.20(m，1H)， 4.99(m，1H)，3.83(d，3H)，2.41-1.50(m，10H)，1.20(m，3H)，0.98(d，3H)。
步骤III
将5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸 甲酯(0.140g，0.34mmol)加入THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.10mL)的混合物中，然 后加入1N LiOH·H2O水溶液(2.1mL，2.04mmol)。50℃搅拌反应混合物1小时。 除去溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。含水层用10％KHSO4溶液酸化。分 离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用制备型TLC，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶ 1)纯化，获得5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩 -2-羧酸(化合物53)(31mg，23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.81(m，2H)， 7.43(d，1H)，7.28(m，2H)，5.38-5.16(m，1H)，4.72(m，1H)，2.20(d，2H)， 1.95-1.20(m，8H)，1.12(m，3H)，0.90(d，3H)。
按照类似的方式制备以下化合物：化合物17。
实施例10
反式-3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 化合物9。

步骤I
在3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.82g，7.8mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL) 的搅拌溶液中顺序加入2-甲氧基丙烯(3.0mL，31.2mmol)，AcOH(1.8mL，31.2mmol) 和NaBH(OAc)3(3.31g，15.6mmol)，搅拌2小时。然后用EtOAc和H2O稀释。加 入NaHCO3.调节该溶液至pH＝7。水相用EtOAc萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤， 用MgSO4干燥，过滤。用己烷至5％EtOAc-己烷的结合洗脱液进行纯化，得到3-异 丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(2.07g，96％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)： δ7.62(d，2H)，7.40(m，3H)，6.91(s，1H)，3.84(s，3H)，3.71(m，1H)，1.35(d，6H)。
步骤II
按照Synthesis，April(1998)PP310-313中报道的方法制备顺/反式-1-氟-4- 甲基-环己烷羧酸。在0℃，将该顺/反式-1-氟-4-甲基-环己烷羧酸(0.220g， 1.37mmol)与PPh3(0.360g，1.37mmol)一起溶解在无水1，2-二氯乙烷(20mL)中。 然后加入NCS(0.181g，1.37mmol)和3-异丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (0.290g，1.05mmol)，回流搅拌反应混合物16小时。冷却至室温后，粗产物用 饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩，残余物用制备型TLC板层析纯化 (20％EtOAc/己烷)，获得171mg(39％)顺/反式3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异 丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：majorδ 6.61(d，2H)，6.40(m，3H)，7.03(s，1H)，4.93(m，1H)，3.81(s，3H)， 2.18-1.30(m，7H)，1.20(d，3H)，1.10(m，2H)，0.96(d，3H)，0.81(d，3H)。
步骤III
3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (0.049g，0.12mmol)加入THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.10mL)混合物中，然后加入 1N LiOH·H2O水溶液(0.35mL，0.35mmol)。50℃搅拌反应混合物3小时。除去溶 剂，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。含水层用10％KHSO4溶液酸化。分离有机层， 干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用制备型TLC，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)纯化，获 得反式-3-[(1-氟-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化 合物9)(9mg，19％)。1H NME(MeOD，400MHz)：δ6.75(d，2H)，6.41(m，3H)， 7.29(s，1H)，4.85(m，1H)，2.1-1.85(m，4H)，1.59-1.24(m，3H)，1.22(d，3H)， 1.10(m，2H)，0.99(d，3H)，0.81(d，3H)。
按照类似的方式制备以下化合物：化合物10。
实施例11
3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲基-肼基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合 物72。

步骤I
在3-溴-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.500g，1.68mmol)的甲苯(10ml)溶液中 加入N，N-二甲基-肼(0.121g，2.02mmol)，碳酸铯(0.767g，2.36mmol)， BINAP(0.106g，0.17mmol)和乙酸钯(II)(0.019g，0.08mmol)。110℃搅拌反应 混合物16小时。混合物分配在甲苯(20mL)和水(20mL)之间，分离有机层。水相 用甲苯(2×10mL)洗涤两次，将合并的甲苯层干燥(MgSO4)，浓缩，残余物用制备 型TLC(10％EtOAc/己烷)纯化，获得0.350g(75％)的3-(N’，N’-二甲基-肼基)-5- 苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。NMR1H(CDCl3，400MHz)：δ7.71(d，2H)，7.40(m，3H)， 7.13(s，1H)，3.87(s，3H)，2.65(s，6H)。
步骤II
在N2气氛下，在3-(N’，N’-二甲基-肼基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.200g， 0.72mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入2，4-二氯-苯甲酰氯(0.228g，1.08 mmol)。回流搅拌反应混合物1.5小时。然后，除去溶剂，残余物用制备型TLC纯 化(8∶2己烷/EtOAc)，获得0.017g(5％)3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲 基-肼基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。NMR1H(CDCl3，400MHz)：δ7.62(m，2H)， 7.40(m，3H)，7.23(d，1H)，3.87(s，3H)，2.52(s，6H)。
步骤III
3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲基-肼基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (0.050g，0.11mmol)加入THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1.10mL)混合物中，然后加入 1N LiOH·H2O水溶液(0.67mL，0.67mmol)。60℃搅拌反应混合物2小时。除去溶 剂，残余物分配在水和乙酸乙酯之间。含水层用10％KHSO4溶液酸化。分离有机层， 干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用制备型TLC，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)纯化，获 得3-[N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-N’，N’-二甲基-肼基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合 物72)(0.008g，17％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ7.81(d，2H)，7.69(d，2H)， 7.54-7.40(m，5H)，2.42(s，6H)。
按照类似的方式制备以下化合物：化合物64。
实施例12
5-(3-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合 物5。

步骤I
在3-氟苯硼酸(25.0mg，0.180mmol)和5-溴-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(24mg，0.060mmol)在的5∶1的甲苯/MeOH的混合 物(1.0mL)中加入Pd(PPh3)4(7.0mg，0.006mmol，10mol％)的甲苯溶液(0.5mL)， 随后加入2M Na2CO3水溶液(0.06mL，0.120mmol)。将形成的反应混合物70℃加热 18小时，冷却至室温，通过MgSO4过滤，用EtOAc洗涤。蒸发掉溶剂，残余物在 制备型TLC上，用乙酸乙酯/己烷(20∶80)为洗脱液纯化，获得(25.0mg，99％产 率)5-(3-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.45-7.39ppm(m，2H)；7.34-7.31ppm(m，1H)； 7.13-7.07ppm(m，1H)；7.06ppm(s，1H)；5.00-4.93ppm(m，1H)；3.85ppm(s，3H)； 2.04-1.95ppm(m，1H)；1.74-1.57ppm(m，5H)；1，48-1.38ppm(m，1H)；1.36-1.27 ppm(m，1H)；1.17ppm(d，3H)；0.94ppm(d，3H)；0.77ppm(d，3H)；0.73-0.55 ppm(m，2H)。
步骤II
将5-(3-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲 酯(25mg，0.060mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(0.8mL)中，加入LiOH1N(0.3ml，0.300mmol)。室温搅拌3小时后，除去溶剂，分配在10ml酸化至pH 4的H2O和10ml EtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。 将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物用制备型层析纯化(10％MeOH/ CH2Cl2)，获得20mg(83％)的5-(3-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸(化合物5)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：7.57-7.44ppm(m，3H)；7.39ppm(s，1H)；7.17-7.11 ppm(m，1H)；4.87-4.81ppm(m，1H)；2.15-2.09ppm(m，1H)；1.82-1.78ppm(m，1H)； 1.71-1.52ppm(m，4H)；1，42-1.25ppm(m，2H)；1.22ppm(d，3H)；1.00ppm(d，3H)； 0.78ppm(d，3H)；0.73-0.56ppm(m，2H)。
实施例13
3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸化合物12。

步骤I
将2-羟基-4-甲基-环己烷羧酸乙酯(495mg，2.66mmol)溶解在THF(13ml)中， 然后加入二苯基磷酰基氮化物(diphenylphosphoryl azide)(680μl，3.19mmol) 和三苯基膦(837mg，3.19mmol)。在冰浴中冷却形成的溶液，加入偶氮二羧酸二 乙酯(502ul，3.19mmol)。室温搅拌20小时后，除去溶剂，残余物通过快速层析 纯化(0-3％EtOAc/己烷)，获得365mg(65％)2-叠氮基-4-甲基-环己烷羧酸乙酯。
步骤II
将2-叠氮基-4-甲基-环己烷羧酸乙酯(425mg，2.01mmol)溶解在4∶1的二 噁烷∶H2O混合物(20ml)中，然后加入LiOH 1N(10ml，10.05mmol)。室温搅拌35 分钟后，除去溶剂，然后分配在15ml酸化至pH 4的H2O和15ml EtOAc之间。分 离有机层，水相用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)， 浓缩，获得166mg的2-叠氮基-4-甲基-环己烷羧酸和4-甲基-环己-1-烯羧酸的 2∶1混合物。
步骤III
在2-叠氮基-4-甲基-环己烷羧酸和4-甲基-环己-1-烯羧酸(166mg，0.91 mmol)(2∶1)的混合物在二氯甲烷(9ml)溶液中，加入2.0M草酰氯溶液(905μl，1.82 mmol)，随后加入1滴二甲基甲酰胺。室温搅拌反应混合物3小时。然后除去溶剂， 获得182mg(99％)的2-叠氮基-4-甲基-环己烷羧酸氯化物和4-甲基-环己-1-烯羧 酸氯化物的2∶1混合物。
步骤IV
在3-异丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(227mg，0.824mmol)的1，2-二氯 乙烷(2.5ml)溶液中，加入溶解在1，2-二氯乙烷(0.5ml)中的2：12-叠氮基-4- 甲基-环己烷羧酸氯化物和4-甲基-环己-1-烯羧酸氯化物的混合物(182mg，0.906 mmol)。90℃搅拌形成的溶液18小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(10ml)和饱 和NaHCO3溶液(10ml)稀释。分离水相，用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤两次，合并的 有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-20％EtOAc/己烷)， 获得178mg(49％)的3-[(2-叠氮基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤V
在3-[(2-叠氮基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 甲酯(17.5mg，0.04mmol)的甲醇(400μl)溶液中加入浓盐酸(15μl)，随后加入10％ 活性炭上钯(4mg，0.004mmol)。反应器中通入20psi氢，然后室温搅拌17小时。 残余物通过硅藻土滤出，用甲醇洗涤并蒸发，得到粗产物。在溶于二氯甲烷(400μl) 的粗产物中加入吡啶(19μl，0.24mmol)，随后加入乙酸酐(15μl，0.16mmol)和催 化量的DMAP。室温搅拌形成的溶液24小时，然后用NaHCO3饱和溶液(5ml)骤灭。 分离水相，用二氯甲烷(2×5ml)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓 缩。残余物通过制备型层析纯化(60％EtOAc/己烷)，获得8.5mg(47％，两个步骤) 3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯。
步骤VI
将3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯(8.5mg，0.019mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O(250ul)混合物中，然 后加入LiOH 1N(22μl，0.023mmol)。室温搅拌22小时后，除去溶剂，然后分配 在5ml酸化至pH4的H2O和5ml EtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2× 5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，得到7.5mg(91％)的 3-[(2-乙酰基氨基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化 合物12)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.78-7.73ppm(m，2H)；7.60ppm(s，1H)，7.49-7.39 ppm(m，3H)；4.84-4.77ppm(m，1H)；4.36-4.33ppm(m，1H)；2.50-2.45ppm(m，1H)； 1.98ppm(s 3H)；1.95-1.85ppm(m，2H)；1.73-1，49ppm(m，5H)；1.17ppm(d，3H)； 0.94ppm(d，3H)；0.83-0.77ppm(m et d，4H)。
实施例13
3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合 物13。

步骤I
室温下，在3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(987mg，4.23mmol)的无水 THF(1.0ml)溶液中加入1，4-环己烷二酮单乙烯缩酮(661mg，4.23mmol)，随后加 入二氯化二丁基锡(129mg，0.42mmol)。5分钟后，加入苯基硅烷(575μL，4.65 mmol)，室温搅拌反应混合物4天，形成清澈溶液。浓缩该溶液，残余物通过快速 层析纯化(0-30％EtOAc/己烷)，获得1.22g(77％)的3-(1，4-Dioxa-螺[4.5]癸-8- 基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.64-7.61ppm(m，2H)；7.42-7.33ppm(m，3H)；6.85 ppm(s，1H)；3.96ppm(s，4H)；3.82ppm(s，3H)；3.49ppm(bs，1H)；2.06-2.00 ppm(m，2H)；1.85-1.81ppm(m，2H)；1.79-1.63ppm(m，4H)。
步骤II
在反式4-甲基-环己烷羧酸(148mg，1.044mmol)和三苯基膦(274mg，1.044 mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.5ml)的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(145mg，1.084 mmol)。室温搅拌15分钟后，加入3-(1，4-Dioxa-螺[4.5]癸-8-基氨基)-5-苯基- 噻吩-2-羧酸甲酯(300mg，0.803’mmol)的1，2-二氯乙烷(1.5ml)溶液。然后90 ℃搅拌形成的混合物18小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(10ml)稀释，并加 入饱和NaHCO3溶液(10ml)。分离水相，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤，将合并的 有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-30％EtOAc/己烷)， 获得265mg(66％)的3-[(1，4-Dioxa-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.66-7.61ppm(m，2H)；7.47-7.38ppm(m，3H)；7.04 ppm(s，1H)；4.72-4.64ppm(m，1H)；3.90-3.65ppm(m，7H)；2.04-1.89ppm(m，2H)； 1.79-1.50ppm(m，10H)；1，49-1.37ppm(m，1H)；1.35-1.17ppm(m，3H)；0.77 ppm(d，3H)；0.73-0.55ppm(m，2H)。
步骤III
在3-[(1，4-Dioxa-螺[4.5]癸-8-基)-(反4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸甲酯(401mg，0.806mmol)的四氢呋喃(4ml)的溶液中加入3N HCl溶液(4ml)，室温搅拌反应物20小时。然后用乙酸乙酯(10ml)稀释，分离有机层， 水相用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。合并的乙酸乙酯层用盐水(10ml)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-40％EtOAc/己烷)，获得315 mg(86％)3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.64-7.62ppm(m，2H)；7.48-7.40ppm(m，3H)；7.02 ppm(s，1H)；5.13-5.05ppm(m，1H)；3.86ppm(s，3H)；2.59-2.24ppm(m，5H)； 2.15-2.09ppm(m，1H)；2.04-1.99ppm(m，1H)；1.78-1.60ppm(m，6H)；1.50-1.32 ppm(m，3H)；0.78ppm(d，3H)；0.74-0.57ppm(m，2H)。
步骤IV
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯(34mg，0.075mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(1ml)中，然后加入LiOH1N(375ul，0.375mmol)。室温搅拌3小时后，除去溶剂，然后分配在5ml酸化 至pH4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤两 次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型层析纯化(10％ MeOH/CH2Cl2)，获得17mg(52％)的3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物13)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.64-7.62ppm(m，2H)；7.38-7.28ppm(m，3H)；7.26 ppm(s，1H)；4.88-4.81ppm(m，1H)；2.55-2.41ppm(m，1H)；2.26-1.91ppm(m，3H)； 1.88-1.26ppm(m，11H)；0.88-0.78ppm(m，1H)；0.69ppm(d，3H)；0.63-0.48 ppm(m，2H)。
实施例15
3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化 合物15。

步骤I
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯(55mg，0.121mmol)溶解在甲醇(1.2ml)中，冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(4.6 mg，0.121mmol)。0℃搅拌30分钟后，用10％盐酸溶液(5ml)骤灭该反应，水相 用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通 过制备型层析纯化(3％MeOH/CH2Cl2)，获得34mg(62％)的3-[(反式-4-羟基-环己 基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.66-7.63ppm(m，2H)；7.48-7.39ppm(m，3H)；7.02 ppm(s，1H)；4.62-4.54ppm(m，1H)；3.85ppm(s，3H)；3.46-3.39ppm(m，1H)； 2.03-1.91ppm(m，4H)；1.83-1.78ppm(m，1H)；1.72-1.23ppm(m，10H)；1.07-0.97 ppm(m，1H)；0.76ppm(d，3H)；0.73-0.55ppm(m，2H)。
步骤II
将3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸甲酯(34mg，0.075mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物中(1ml)， 然后加入LiOH 1N(375ul，0.375mmol)。室温搅拌4小时后，除去溶剂，然后分 配在5ml酸化至pH4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×5 mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型层析 纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得21mg(64％)的3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4- 甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物15)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.73-7.70ppm(m，2H)；7.46-7.37ppm(m，3H)；7.28 ppm(s，1H)；4.47-4.41ppm(m，1H)；3.38-3.32ppm(m，1H)；2.14-2.08ppm(m，1H)； 1.99-1.88ppm(m，4H)；1.80-1.77ppm(bd，1H)；1.70-1.51ppm(m，4H)；1，44-1.27 ppm(m，5H)；1.10-1.03ppm(m，1H)；0.77ppm(d，3H)；0.72-0.55ppm(m，2H)。
实施例16
3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化 合物47。

步骤I
将3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 甲酯(62mg，0.136mmol)溶解在苯(0.7ml)中，然后加入对硝基苯甲酸(27mg，0.163 mmol)和三苯基膦(43mg，0.163mmol)。冰浴中冷却形成的溶液，加入偶氮二羧酸 二乙酯(26μl，0.163mmol)。室温搅拌22小时，除去溶剂，残余物通过制备型层 析纯化(30％EtOAc/己烷)，获得44mg(54％)的3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4- 硝基-苯甲酰基氧)-环己基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.91-7.83ppm(m，4H)；7.69-7.64ppm(m，2H)；7.50-7.47 ppm(m，3H)；7.16ppm(s，1H)；5.24ppm(bs，1H)；4.82-4.74ppm(m，1H)；3.86 ppm(s，3H)；2.13-1.90ppm(m，4H)；1.82-1.59ppm(m，9H)；1.50-1.39ppm(m，1H)； 1.37-1.24ppm(m，2H)；0.78ppm(d，3H)；0.75-0.59ppm(m，2H)。
步骤II
将3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-环己基]-氨基}-5-苯 基-噻吩-2-羧酸甲酯(44mg，0.073mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(1ml) 中然后加入LiOH 1N(365μl，0.365mmol)。室温搅拌4小时后，除去溶剂，然后 分配在5ml酸化至pH4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯 (2×5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备 型层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得15mg(47％)的3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲 基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.64-7.61ppm(m，2H)；7.37-7.27ppm(m，3H)；7.20 ppm(s，1H)；4.43-4.37ppm(m，1H)；3.79ppm(bs，1H)；2.08-2.02ppm(m，1H)； 1.77-1，43ppm(m，13H)；1.36-1.24ppm(m，2H)；0.68ppm(d，3H)；0.64-0.50 ppm(m，2H)。
实施例17
3-[(4-甲氧基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 化合物46。

步骤I
将3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 甲酯(27mg，0.059mmol)溶解在THF(0.6ml)中，冰浴中冷却至0℃，加入60％氢 化钠(5mg，0.118mmol)，随后加入催化量的碘化四丁基铵。搅拌1小时后，加入 碘甲烷(37μl，0.590mmol)，反应物再搅拌3小时。然后用水(5ml)骤灭，用乙酸 乙酯(3×5ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备 型层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得5mg(18％)的3-[(4-甲氧基-环己基)-(4-甲 基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物46)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.67-7.65ppm(m，2H)；7.47-7.40ppm(m，3H)；7.05 ppm(s，1H)；4.59ppm(bs，1H)；3.28ppm(s，3H)；3.06-2.97ppm(m，1H)；2.18-2.01 ppm(m，4H)；1.94-1.90ppm(m，1H)；1.74-1.25ppm(m，11H)；0.77ppm(d，3H)； 0.71-0.61ppm(m，2H)。
实施例18
3-[(4-羟基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸化合物16。

步骤I
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲 酯(67mg，0.148mmol)溶解在甲醇(1.5ml)中，加入羟胺盐酸盐(62mg，0.888mmol)。 室温搅拌2小时，回流搅拌2小时，加入10％氢氧化钠溶液，将溶液的pH调节 至8-9。回流形成的溶液30分钟，冷却至室温。然后用水(5ml)骤灭，用乙酸乙 酯(3×5ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物 通过快速层析纯化(0-60％EtOAc/Hex)，获得49mg(71％)的3-[(4-羟基亚氨基-环 己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.63-7.60ppm(m，2H)；7.47-7.39ppm(m，3H)；6，98 ppm(s，1H)；4.90-4.82ppm(m，1H)；3.84ppm(s，3H)；3.39-3.29ppm(m，1H)； 2.44-2.20ppm(m，2H)；2.13-2.09ppm(m，1H)；2.04-1.73ppm(m，4H)；1.70-1.57 ppm(m，4H)；1.50-1.22ppm(m，4H)；1.13-1.02ppm(m，1H)；0.77ppm(d，3H)； 0.73-0.55ppm(m，2H)。
步骤II
将3-[(4-羟基亚氨基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(34mg，0.073mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O(1ml)混合物中，然 后加入LiOH 1N(365μl，0.365mmol)。室温搅拌3小时后，除去溶剂，然后分配 在5ml酸化至pH4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×5 mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型层析 纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得15mg(45％)的3-[(4-羟基亚氨基-环己基)-(4-甲 基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物16。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.72-7.69ppm(m，2H)；7.50-7.36ppm(m，3H)；7.29 ppm(s，1H)；4.73-4.70ppm(m，1H)；3.42-3.31ppm(m，1H)；2.42-2.07ppm(m，5H)； 1.89-1.28ppm(m，9H)；1.18-1.03ppm(m，1H)；0.78ppm(d，3H)；0.73-0.56 ppm(m，2H)。
按照类似方式制备化合物25。
实施例19
3-[(1-乙基-3-甲氨基-丙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸化合物41。

步骤I
在3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，4.29mmol)的THF(1.0ml)搅拌 溶液中加入酮(1.0g，4.29mmol)，二氯化二丁基锡(130mg，0.43mmol)和苯基硅 烷(582ul，4.72mmol)，室温搅拌反应混合物2天。然后用饱和NaHCO3溶液骤灭 该反应，混合物用EtOAc萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 过滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(0-30％EtOAc/Hex)，得到1.86g(96％)的 4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-苯硫-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸苄基酯。
步骤II
在反式-4-甲基环己酸(637mg，4.48mmol)的二氯甲烷(22ml)搅拌溶液中加 入草酰氯(2M溶于CH2Cl2，4.5ml)溶液，随后加入2滴DMF。室温搅拌反应混合物 2小时，然后蒸发除去溶剂和过量草酰氯。粗产物不需进一步纯化用于下一步。
在4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-苯硫-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(1.01g， 2.24mmol)的二氯乙烷(7.5ml)搅拌溶液中加入反式-4-甲基环己基氯(720mg， 4.48mmol)。90℃加热形成的反应混合物17小时后冷却至室温，用饱和NaHCO3溶 液骤灭，然后用EtOAc萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过 滤并浓缩。粗产物通过快速层析纯化(0-25％EtOAc/Hex)，得到1.00g(78％)的 4-[(2-甲氧基羰基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-羧 酸苄基酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.65-7.62ppm(m，2H)；7.49-7.40ppm(m，3H)；7.31-7.23 ppm(m，5H)；7.0ppm(s，1H)；5.05ppm(s，2H)；4.82-4.76ppm(m，1H)；4.19 ppm(bs，2H)；3.85ppm(s，3H)；2.87ppm(bs，2H)；2.03-1.58ppm(m，9H)；1，49-1.28 ppm(m，2H)；1.10ppm(bs，2H)；0.78ppm(d，3H)；0.73-0.56ppm(m，2H)。
步骤III
在4-[(2-甲氧基羰基-5-苯基-苯硫-3-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌 啶-1-羧酸苄基酯(506mg，0.88mmol)的6∶1的乙酸乙酯和甲醇(7ml)混合物中 溶液中加入10％活性碳上钯(103mg，0.097mmol)。将形成的反应混合物置于H2气 氛(25psi)，室温搅拌3天，然后在硅藻土上过滤，蒸发至干。粗产物通过快速 层析纯化(100/90/16/1的CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)，得到287mg(74％)的3-[(4- 甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.64-7.61ppm(m，2H)；7.46-7.38ppm(m，3H)；7.04 ppm(s，1H)；4.74-4.68ppm(m，1H)；3.84ppm(s，3H)；3.13-3.03ppm(m，2H)； 2.78-2.67ppm(m，2H)；2.03-1.92ppm(m，2H)；1.77-1.74ppm(m，1H)；1.69-1.13 ppm(m，9H)；0.77ppm(d，3H)；0.72-0.59ppm(m，2H)。
步骤IV
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(20 mg，0.045mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(0.5ml)中，然后加入LiOH 1N(135μl，0.135mmol)。室温搅拌4小时，用10％盐酸溶液酸化反应混合物至 pH 3-4，然后除去溶剂。进-步用冷水(1ml)稀释，并过滤，得到16mg(84％)的 3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物41)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)7.78-7.75ppm(m，2H)；7.50-7.41ppm(m，4H)；4.77-4.69 ppm(m，1H)；3.47-3.36ppm(m，2H)；3.16-3.06ppm(m，2H)；2.24-2.21ppm(m，1H)； 2.15-2.07ppm(m，2H)；1.91-1.80ppm(m，1H)；1.76-1.51ppm(m，6H)；1，44-1.26 ppm(m，2H)；0.79ppm(d，3H)；0.76-0.60ppm(m，2H)。
实施例20
3-[(1-(苄基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧 酸化合物52。

步骤I
在3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(43 mg，0.098mmol)的二氯乙烷(1.0ml)溶液中加入苯甲醛(15μl，0.146mmol)，随 后加入三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.195mmol)。室温搅拌反应混合物4小时， 用饱和NaHCO3溶液骤灭，然后用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗 涤，并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩。残余物通过制备型层析纯化(50％EtOAc/Hex)， 得到32mg(61％)的3-[(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤II
将3-[(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸甲酯(32mg，0.060mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(0.5ml)中，然后 加入LiOH 1N(180ul，0.180mmol)。室温搅拌2小时，回流搅拌4小时后，除去 溶剂，然后分配在5ml酸化至pH 4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相 用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余 物通过制备型层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得22mg(71％)的3-[(1-(苄基-哌啶 -4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物52)。
1H NMR(CD2Cl2，400MHz)7.41-7.36ppm(m，4H)；7.31-7.28ppm(m，6H)；6,82 ppm(s，1H)；4.80-4.73ppm(m，1H)；4.37ppm(d，1H)；3.65ppm(bd，1H)；3.53 ppm(d，1H)；3.10ppm(bd，1H)；2.63ppm(t，1H)；2.47ppm(t，1H)；2.10-2.06 ppm(m，2H)；1.85-1.63ppm(m，4H)；1.57-1.38ppm(m，4H)；1.28-1.18ppm(m，2H)； 0.66ppm(d，3H)；0.62-0.50ppm(m，2H)。
实施例21
3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸化合物48。

步骤I
在3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(58 mg，0.132mmol)的二氯甲烷(1.3ml)溶液中加入吡啶(64ul，0.789mmol)，随后 加入乙酸酐(50ul，0.526mmol)和催化量的DMAP。室温搅拌形成的溶液18小时， 然后用NaHCO3饱和溶液(5ml)骤灭。分离水相，用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。将合 并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过制备型层析纯化(100/90/16/1 CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)，获得50mg(78％)3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基- 环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
步骤II
将3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯(50mg，0.104mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(1ml)中，然后 加入LiOH 1N(310ul，0.310mmol)。室温搅拌5小时，并回流搅拌4小时，除去 溶剂，然后分配在5ml酸化至pH4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相 用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余 物通过制备型层析纯化(100/90/16/1的CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)，获得27mg(56％) 的3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 (化合物48)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1∶1的旋转异构体混合物7.75-7.73ppm(m，2H)； 7.48-7.40ppm(m，3H)；7.37ppm(s，1H)；4.74-4.51ppm(m，1H)；3.99-3.90 ppm(m，1H)；3.23-3.12ppm(m，1H)；2.70-2.60ppm(m，1H)；2.27-2.00ppm(m，2H)； 2.04ppm(s，1.5H)；2.00ppm(s，1.5H)；1.96-1.87ppm(m，1H)；1.77-1.06 ppm(m，9H)；0.78ppm(d，3H)；0.73-0.57ppm(m，2H)。
按照类似方式制备化合物63。
1H NMR(CD3OD，400MHz)1：1的旋转异构体混合物7.91ppm(s，0.5H)；7.88 ppm(s，0.5H)；7.75-7.72ppm(m，2H)；7.48-7.39ppm(m，3H)；7.37ppm(s，0.5H)； 7.36ppm(s，0.5H)；4.78-4.68ppm(m，1H)；4.42-4.31ppm(m，1H)；3.79-3.63 ppm(m，1H)；3.26-3.15ppm(m，1H)；2.78-2.66ppm(m，1H)；2.12-1.91ppm(m，3H)； 1.76-1.04ppm(m，9H)；0.78ppm(d，3H)；0.73-0.57ppm(m，2H)。
如实施例24所述制备化合物23，化合物39，化合物40。
化合物23：1H NMR(CD3OD，400MHz)7.65-7.63ppm(m，2H)；7.25ppm(s，1H)； 7.16-7.12ppm(m，2H)；4.76-4.70ppm(m，1H)；3.53-3.46ppm(m，1H)；3.17-3.04 ppm(m，2H)；2.80ppm(s，3H)；2.23-2.09ppm(m，3H)；2.01-1.92ppm(m，1H)； 1.82-1.79ppm(m，1H)；1.70-1，48ppm(m，5H)；1，41-1.25ppm(m，2H)；0.77 ppm(d，3H)；O.73-0.54ppm(m，2H)。
化合物39：1HNMR(CD3OD，400MHz)7.77-7.74ppm(m，2H)；7.50-7.40ppm(m，4H)； 4.77-4.71ppm(m，1H)；3.62-3.54ppm(m，2H)；3.15-3.04ppm(m，4H)；2.29-2.08 ppm(s，3H)；1.97-1.88ppm(m，1H)；1.78-1.51ppm(m，6H)；1，45-1.34ppm(m，1H)； 1.30-1.26ppm(m，1H)；1.28ppm(t，3H)；0.79ppm(d，3H)；0.76-0.59ppm(m，2H)。
化合物40：1H NMR(CD3OD，400MHz)7.76-7.74ppm(m，2H)；7.49-7.40 ppm(m，4H)；4.78-4.72ppm(m，1H)；3.51-3.42ppm(m，3H)；3.22-3.13ppm(m，2H)； 2.30-2.09ppm(s，3H)；2.00-1.91ppm(m，1H)；1.78-1.51ppm(m，7H)；1，47-1.34 ppm(m，1H)；1.30ppm(d，6H)；0.79ppm(d，3H)；0.74-0.59ppm(m，2H)。
实施例22
3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸化合物65。

步骤I
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯(42mg，0.092mmol)溶解在二氯甲烷(1.8ml)中，然后加入m-氯过苯甲 酸(27mg，0.111mmol)。室温搅拌2小时后，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(5ml) 稀释。该溶液再用10％氢氧化钠溶液(2×5ml)，盐水(5ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩。残余物通过制备型层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，获得33mg(77％)的 3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.64-7.61ppm(m，2H)；7.45-7.37ppm(m，3H)；7.10 ppm(s，1H)；4.76-4.68ppm(m，1H)；3.83ppm(s，3H)；3.34-3.22ppm(m，4H)；3.18 ppm(s，3H)；2.85ppm(bs，2H)；2.57-2.47ppm(m，1H)；2.23-2.14ppm(m，1H)； 2.03-1.96ppm(m，1H)；1.90-1.87ppm(m，1H)；1.70-1.58ppm(m，3H)；1，46-1.35 ppm(m，1H)；1.31-1.22ppm(m，2H)；0.76ppm(d，3H)；0.71-0.56ppm(m，2H)。
步骤II
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-l-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(33mg，0.070mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(0.7ml)中， 然后加入LiOH 1N(210μl，0.210mmol)。室温搅拌4小时后，用10％盐酸溶液酸 化反应混合物至pH3-4，然后除去溶剂。用冷水(1ml)进一步稀释，过滤后得到 23mg(72％)的3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸(化合物65)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.74-7.72ppm(m，2H)；7.48-7.39ppm(m，3H)；7.38 ppm(s，1H)；4.75-4.67ppm(m，1H)；3.80-3.65ppm(m，4H)；3.42ppm(s，3H)； 2.32-2.21ppm(m，1H)；2.17-1.95ppm(m，4H)；1.81-1.71ppm(m，2H)；1.66-1.28 ppm(m，5H)；0.78ppm(d，3H)；0.76-0.59ppm(m，2H)。
实施例23
3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸化合物31。

步骤I
如实施例25，步骤VI所述，回流下用溶于1，2-二氯乙烷的三苯基膦进行酰 基化。
步骤II
将3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(31mg，0.062mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H2O混合物(0.6ml)中， 然后加入LiOH 1N(310ul，0.310mmol)。室温搅拌4小时后，除去溶剂，然后分 配在5ml酸化至pH 4的H2O和5mlEtOAc之间。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×5 mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型HPLC 纯化，得到14mg(52％)的3-[(2-羟基-4-甲基-5环己烷羰基)-(四氢-吡喃-4-基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物31)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.80-7.75ppm(m，2H)；7.50-7.40ppm(m，4H)； 4.80-4.68ppm(m，1H)；4.15ppm(s，1H)；4.00-3.85ppm(m，2H)；3.55-3.40 ppm(m，2H)；2.35-2.15ppm(m，1H)；2.00-1，45ppm(m，4H)；1，40-1.25ppm(m，2H)； 0.75ppm(d，3H)；0.73-0.55ppm-(m，2H)。
实施例24
氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-1- 甲基-哌啶化合物11。

步骤I
(a)30分钟内，在1-甲基-哌啶-4-酮(6.0g，53mmol，6.52mL)和Et3N(14.16 g，140mmol，19.5mL)的1，4-二噁烷(20mL)搅拌溶液中滴加氯三甲基硅烷(7.6g， 70mmol，8.88mL)。缓慢加热形成的反应混合物至110℃回流，在同一温度下搅 拌24小时，再加入氯三甲基硅烷(4.44mL)，加热24小时(取其等分并进行1HNMR)， 冷却至室温，过滤出固体。用正戊烷洗涤。滤液在旋转蒸发器中浓缩，然后用正 戊烷稀释，过滤除去固体。将产生的溶液在旋转蒸发器上，随后经高真空浓缩， 提供1-甲基-4-三甲基甲硅烷氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶(9.68g，1HNMR显示约10∶ 1比例的甲硅烷醇醚(silylenolether)和起始物质)。
粗产物不必进一步纯化可用于下一步。
(b)在甲基-3-氨基-5-苯基噻吩-羧酸酯(233mg，1.0mmol)和1-甲基-4-三甲 基甲硅烷氧基-1，2，3，6-四氢-吡啶(370mg.2.0cymol)的二氯乙烷(3.0mL)的搅拌 溶液中，加入AcOH(0.1mL，2.0eq)，随后一批加入NaBH(OAc)3(424mg，2.0mmol)。 于室温搅拌形成的反应混合物至周末，加入10％NaOH水溶液(直到碱性)，30分 钟后，用二氯甲烷萃取反应混合物。有机萃取液用盐水洗涤后干燥。粗产物通过 硅胶柱，用20％EtOAc/己烷对未反应的起始物质进行纯化，随后CHCl3/MeOH/Et3N(180/16/1)纯化，得到3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(240 mg，73％)。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.64-7.6(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)， 6.83(brs，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.4(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.3(s，3H)， 2.26-2.2(m，4H)，1.72-1.62(m，2H)。
步骤II
(a)在反式-4-甲基环己酸(656mg，4.6mmol)的二氯甲烷(23mL)搅拌溶液中 加入草酰氯(2M，4.6mL)的二氯甲烷溶液，随后加入2-3滴DMF(用22G针)，搅拌 2小时后，在旋转蒸发器上除去溶剂和过量草酰氯，低真空除去痕量溶剂(注意： 产物是高挥发性，不能长时间应用真空，约1-2分钟)。将粗4-甲基-环己烷羰酰 氯立刻用于下一步骤。
(b)在3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，1.636 mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)搅拌溶液中，加入反式-4-甲基-环己烷羰酰氯，随 后加入PPh3(429mg，1.635)。形成的反应混合物在90℃加热48小时，冷却至室 温，用10％NaOH水溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水 洗涤后干燥，浓缩，在硅胶柱层析上纯化，用200/90/16/1(CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N) 首先洗脱出3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸甲酯(760mg，污染有环己酸)，随后是起始物质(270mg)。NMR1H(CDCl3， 400MHz)：7.64-7.6(m，2H)，7.47-7.38(m，3H)，7.04(s，1H)，4.68-4.58(m)， 3.84(s，3H)，2.95-2.8(m，2H)，2.26(s，3H)，2.2-1.26(m，14H)，0.767(d，J＝6.6， 3H)，0.74-0.56(m，2H)。
步骤III
将3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(176mg，0.387mmol)和LiOH一水合物(48.8mg，1.16mmol，4.0eq) 在二噁烷∶水(3∶1.3，9mL，0.1M)中混合物50℃加热5小时，冷却至室温，用 1N HCl溶液酸化，浓缩，用少量水稀释，过滤出产物，然后干燥(136mg)，用己 烷研制数次，以除去4-甲基环己酸，得到氯化4-[(2-羧基-5-苯基-苯硫-3- 基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶鎓(化合物11)，101mg，60％ 产率)。
NMR1H(CD3OD，400MHz)：7.76-7.72(m，2H)，7.5-7.38(m，4H)，4.8-4.65(m，1H)， 3.6-3.4(m，2H)，3.25-3.2(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3-1.2(m，12H)，0.78(d，J＝6.6Hz， 3H)，0.96-0.58(m，2H)。
实施例25
(4R)-5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-1-烯羰基)-氨基]-噻吩-2- 羧酸化合物26和(1R，2S，4R)-5-(4-氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)- 异丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物24。

化合物(1S，2R，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己醇按照Tetrahedron Letter， (1993)，vol.49，pp6429-6436中所述制备。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：4.95ppm(s，1H)；4.78ppm(s，1H)；3.99ppm(s，1H)； 2.01-1.95ppm(m，2H)；1.79ppm(s，3H)；1.79-1.66ppm(m，3H)；1,48-1,42 ppm(m，1H)；1.16-1.09ppm(m，1H)；1.00-0.87ppm(m，2H)；0.88ppm(d，3H)。
步骤I
在-78℃，向溶于DCM(67mL)和MeOH(1.6mL)中的(1S，2R，5R)-2-异丙基-5- 甲基-环己醇(2.07g，13.42mmol)鼓泡加入臭氧/氧气，直到反应混合物变为蓝色， 用氧气吹洗掉过量的臭氧，在同一温度下加入二甲硫(4.9mL)，缓慢加热到室温， 搅拌过夜，浓缩，在柱层析上，使用10-20％EtOAc/己烷纯化，得到 (1R，2S，4R)-1-(2-羟基-4-甲基-环己基)-乙烯酮(1.40g，67％)，为油状物。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：4.29-4.27ppm(m，1H)；2.40-2.35ppm(m，1H)；2.19 ppm(s，3H)；1.91-1.73ppm(m，5H)；1.05-0.91ppm(m，2H)；0.88ppm(d，3H)。
步骤II
在NaOH(4.8，g，119.2mmol)水溶液(40mL)和1，4-二噁烷(30mL)的冰冷却 溶液中加入溴(1.5mL，29.57mmol)。在产生的NaOBr黄色溶液中滴加 (1R，2S，4R)-1-(2-羟基-4-甲基-环己基)-乙烯酮(1.4g，8.962mmol)的二噁烷 (130mL)溶液和水(35mL)。10-15℃搅拌形成的溶液3小时。加入Na2SO3(1.1g， 11mL水中)溶液分解过量NaOBr溶液，用10％HCl酸化，用DCM萃取。将合并的有 机萃取液用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到(1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-环己烷羧酸 (1.30g，92％)。NMR1H(CDCl3，400MHz)：4.34ppm(s，1H)；2.43-2.39ppm(m，1H)； 1.96-1.76ppm(m，5H)；1.14-1.08ppm(m，1H)；1.02-0.93ppm(m，1H)；0.90 ppm(d，3H)。
步骤III
在(1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-环己烷羧酸(162mg，1.02mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入吡啶(495μl，6.12mmol)，随后加入乙酸酐(385μl，4.08mmol)。室 温搅拌反应混合物20小时。然后除去溶剂，加入10ml 3N HCl溶液。搅拌该混 合物30分钟，然后缓慢加入NaHCO3饱和溶液，直到pH＝9-10。该溶液然后用乙酸 乙酯(2×5ml)萃取。水相用10％HCl溶液酸化，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。合 并乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，浓缩，获得109mg(53％)的(1R，2S，4R)-2-乙酰氧 基-4-甲基-环己烷羧酸。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：4.34-4.32ppm(m，1H)；2.42-2.37ppm(m，1H)； 1.95-1.76ppm(m，5H)；1.13-1.06ppm(m，1H)；1.01-0.92ppm(m，1H)；0.89 ppm(d，3H)。
步骤IV
在(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羧酸(109mg，0.54mmol)的二氯甲 烷(2.7ml)溶液中加入草酰氯(545ul，1.09mmol)，随后加入1滴二甲基甲酰胺。 室温搅拌反应混合物4小时。然后除去溶剂，获得119mg(99％)氯化(1R*，2S*， 4R*)-2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羧酸。NMR1H(CDCl3，400MHz)：5.45ppm(s，1H)； 2.46-2.42ppm(m，1H)；2.02ppm(s，3H)；2.02-1.96ppm(m，1H)；1.91-1.76 ppm(m，3H)；1.70-1.61ppm(m，1H)；1.16-1.08ppm(m，1H)；0.99-0.88ppm(m，1H)； 0.87ppm(d，3H)。
步骤V
在3-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.502g，2.0mmol)的1，2-二氯 乙烷(6.0mL)搅拌溶液中顺序加入2-甲氧基丙烯(0.38mL，4.0mmol)，AcOH(0.114 mL，2.0mmol)和NaBH(OAc)3(0.84g，4.0mmol)，搅拌2小时。然后用EtOAc和 H2O稀释。加入NaHCO3，将该水溶液调节至pH＝7。水相用EtOAc萃取，合并的萃 取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。用己烷至10％EtOAc-己烷的结合洗脱液纯 化，得到5-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基噻吩-2-羧酸甲酯(0.538g，92％产率)。
步骤VI：(4R)-5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-1-烯羰基)-氨基]- 噻吩-2-羧酸甲酯和(1R，2S，4R)-3-[(2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基- 氨基]-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯
在5-(4-氟-苯基)-3-异丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(146mg，0.50mmol)的 1，2-二氯乙烷(1.5ml)溶液中加入溶解在1，2-二氯乙烷(0.5ml)中的氯化 (1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基-环己烷羧酸(119mg，0.54mmol)，随后加入 PPh3(131mg，0.5mmol)。90℃搅拌形成的溶液24小时，然后冷却至室温。用乙 酸乙酯(10ml)和NaHCO3饱和溶液(10ml)稀释。分离水相，用乙酸乙酯(2×10ml) 洗涤，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速层析纯化(0-25％ EtOAc/己烷)，获得96mg标题化合物的混合物。
步骤VII
将步骤VI的化合物(95mg)溶解在二噁烷∶H2O(4∶1)的混合物(1.0mL)中， 加入600μl LiOH 1N。60℃24小时后，将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。残 余物分配在10ml酸化至pH4的H2O和10ml EtOAc之间。分离有机层，水相用乙 酸乙酯(2×10ml)洗涤。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物通过制 备型层析纯化，获得(4R)-5-(4-氟-苯基)-3-[异丙基-(4-甲基-环己-1-烯羰基)- 氨基]-噻吩-2-羧酸(化合物26)(21mg)。NMR1H(CD3OD，400MHz)： 7.76-7.68(m，2H)，7.3-7.1(m，3H)，5.78(brs，1H)，4.9-4.75(m，1H)，2.3-1，4(m)， 1.33(d，J＝4.3.3H)，1.09(d，J＝4.5.3H)，0.815(d，J＝3.5，3H)和(1R，2S，4R)-5-(4- 氟-苯基)-3-[(2-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-异丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸(化合物 24)(41mg)。NMR1H(CD3OD，400MHz)：7.75-7.7(m，2H)，7.23(s，1H)， 7.2-7.15(m，2H)，4.9-4.8(m，1H)，2.0-1，4(m，5H)，1.206(d，J＝6.6，3H)， 1.017(d，J＝6.4.3H)，0.76(d，J＝6.6，3H)。
实施例26
3-[异丙基-(5-甲基-3.6-二氢-2H-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸化合物30。

步骤I
在NaH(55％分散在油中，227.9mg，5.2mmol，1.3eq)的THF(20mL)冷(0℃) 的搅拌悬浮液中滴加2-羟基-戊烯-4-酸乙酯(0.576g，4.0mmol)的THF(20mL)溶 液，搅拌1小时。反应混合物然后用3-溴-2-甲基丙烯(0.81g，6.0mmol，0.61mL) 处理，缓慢加热到室温，搅拌1小时。用NH4Cl饱和溶液小心骤灭。反应混合物 用EtOAC(3×20mL)萃取，有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物在 硅胶柱层析上用5％EtOAc-己烷纯化，得到2-(2-甲基-烯丙氧基)-戊烯-4-酸乙酯 (0.521g，66％)，为油状物。NMR1H(CDCl3，400MHz)：5.9-5.78(m，1H)， 5.16-5.06(m，2H)，4.97(s，1H)，4.91(s，1H)，4.26-4.16(m，2H)， 4.072(d，J＝12.3，1H)，3.93(t，J＝6.5，1H)，3.813(d，J＝12.4，1H)，1.15(s，3H)， 1.28(t，J＝7.2，3H)。
步骤II
在2-(2-甲基-烯丙氧基)-戊烯-4-酸乙酯(396mg，2.0mmol)的CH2Cl2(100mL， 0.02M溶液)回流搅拌溶液中，滴加三环己基膦(二氯化1，3-二(2，4，6-三甲基苯 基)-4，5-二氢咪唑-2-基)(亚苄基)钌(IV)(85mg，0.1mmol)在CH2Cl2(3.0mL)的溶 液。50分钟后，反应混合物冷却至室温，浓缩，在硅胶柱结合洗脱液纯化，使用 EtOAc/己烷(1∶20)作为洗脱液结合洗脱纯化，得到5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2- 羧酸乙酯(320mg，92％产率)，为棕色油状物。NMR1H(CDCl3，400MHz)：5.51(br s，1H)， 4.28-4.08(m，4H)，2.32(brs，3H)，1.29(t，J＝7.2，3H)。
步骤III
将5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸乙酯(140mg，0.823mmol)的MeOH(3.5mL) 和10％NaOH水溶液(1.0mL，2.5mmol)中的溶液在65℃加热3小时，冷却该反应 混合物至室温，蒸发掉溶剂，用水稀释。水溶液用醚洗涤，用1N HCl溶液酸化， 用醚萃取。醚溶液用盐水洗涤并干燥。蒸发掉溶剂，得到5-甲基-3，6-二氢-2H- 吡喃-2-羧酸(82mg，70％产率)。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：5.54-5.5(m，1H)，4.24-4.1(m，3H)，2，4-2.3(m，2H)， 1.6(s，3H)。
步骤IV
用PPh3(78.6mg，0.3mmol)和NCS(39.9mg，0.3mmol)，偶联3-异丙基氨基 -5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(63.3mg，0.23mmol)和5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2- 羧酸(40mg，0.28mmol)，得到3-[异丙基-(5-甲基-3.6-二氢-2H-吡喃-2-羰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(60mg，65.3％产率)。
NMR1H(CDCl3，400MHz，对于主要旋转异构体)：7.68-7.62(m，2H)， 7.4-7.5(m，3H)，7.22(s，1H)，5.46(m，1H)，3.86(s，3H)，1，48(s，3H)，1.24(d，3H)， 1.0(d，3H)
步骤V
如实施例25步骤7所述，用LiOH·H2O(12mg)水解3-[异丙基-(5-甲基-3.6- 二氢-2H-吡喃2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(38mg，0.095mmol)，得 到3-[异丙基-(5-甲基-3.6-二氢-2H-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 (化合物30)(13mg，35.5％产率)。NMR1H(CD3OD，400MHz，对于主要旋转异构体)： 7.8-7.7(m，2H)，7.5-7.3(m，4H)，5.45(brs，1H)，4.95-4.8(m，1H)，2.56-1.82(m)， 1，46(brs，3H)，1.26(d，3H)，1.2(d，3H)，1.0-0.84(m)。
实施例27
3-[异丙基-(顺式-5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸 化合物29和3-[异丙基-(反式-5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸化合物27。

步骤I
在5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-羧酸(40mg，0.28mmol)的MeOH(2.0mL)溶 液中加入5％Pt-C(20mg)，在20psi氢化16小时。通过硅藻土过滤出反应混合物， 用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到2∶1的5-甲基-四氢-吡喃-2-羧酸的几何异构体 (37mg，91％)。
步骤II
采用实施例26，步骤4所述的方法，得到可分离的3-[异丙基-(顺式-5-甲基 -四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(30mg，35.5％)混合物。NMR 1H(CDCl3，400MHz，对于主要旋转异构体)：7.66-7.6(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)， 7.162(s，1H)，5.0-4.88(m，1H)，3.98-3.94(m)，3.86(s，3H)，3.29(m)， 2.18-1，4(m)，1.25(d，3H)，0.98(d，3H)，0.72(d，3H)和3-[异丙基-(反式-5-甲 基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(14.0mg，16.6％)。NMR 1H(CDCl3，400MHz，对于主要旋转异构体)：7.65-7.63(m，2H)，7.48-7.38(m，3H)， 7.184(s，1H)，4.96-4.86(m，1H)，3.86-3.52(m)，2.55(t，1H)，1.96-1，46(m)， 1.218(d，J＝3.7.3H)，0.985(d，J＝6.7.3H)，0.657(d，J＝6.7.3H)。
步骤III
如实施例25步骤7所述，用LiOH·H2O水解3-[异丙基-(顺式-5-甲基-四氢- 吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(30mg，0.075mmol)，得到3-[异 丙基-(顺式-5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物 29)(13mg，44.8％)。NMR1H(CD3OD，400MHz，对于主要旋转异构体)：7.7-7.64(m，2H)， 7.44-7.3(m，3H)，7.15(s，1H)，4.88-4.78(m，1H)，4.06-4.0(m，1H)， 3.46-3.4(m，1H)，2.06-1，4(m)，1.24(d，J＝6.7，3H)，1.057(d，J＝6.9，3H)， 1.01(d，J＝6.7.3H)。
步骤IV
如实施例25步骤7所述，将3-[异丙基--(反式-5-甲基-四氢-吡喃-2-羰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(15mg，0.038mmol)转变为3-[异丙基-(反式-5- 甲基-四氢-吡喃-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物27)(10mg，68％)。 NMR1H(CD3OD，400MHz，对于主要旋转异构体)：7.7-7.64(m，2H)，7.44-7.3(m，3H)， 7.142(s，1H)，5.0-4.75(m)，3.9-3.65(m)，2.63(t)，2.0-1，4(m)，1.24(d，3H)， 1.07(d，3H)，0.67(d，3H)。
实施例28
3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸化合物34，3-[(1，1-二氧-六氢-噻喃-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物37，和步骤VII：3-[(反式-4-甲基-环己烷羰 基)-(1-氧-六氢-1λ*4*-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物68。

步骤I
如实施例13步骤1所述，采用Bu2SnCl2(60.5mg，0.2mmol)和PhSiH3(0.476 g，0.542mL)，在THF(1.0mL)中使3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.933g， 4.0mmol)和四氢-噻喃-4-酮(0.464g，4.0mmol)还原胺化，得到5-苯基-3-(四氢 -噻喃-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.753g，56.3％)。NMR1H(CDCl3，400MHz)： 7.64-7.6(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，6.9(brm，1H)，6.81(brs，1H)，3.84(s，3H)， 3.5-3.4(m，1H)，2.85-2.7(m，4H)，2，4-2.25(m，2H)，1.85-1.7(m，2H)。
步骤II
按照实施例19步骤2所述，对5-苯基-3-(四氢-噻喃-4-基氨基)-噻吩-2-羧 酸甲酯(0.2g，0.6mmol)和4-甲基-环己烷羰酰氯进行酰胺化，得到3-[(反式-4- 甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.208g， 75.7％)。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.68-7.62(m，2H)，7.5-7.4(m，3H)，7.04(s，1H)， 4.68-4.58(m，1H)，3.86(s，3H)，2.9-1.2(m，16H)，0.78(d，3H)，0.76-0.56(m，2H)。
步骤III
按照实施例24步骤3所述，用LiOH对3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(四 氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(60mg，0.13mmol)进行水解，得 到3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸(化合物34)(38mg，65.9％)。NMR1H(CD3OD，400MHz)：7.76-7.72(m，2H)， 7.48-7.38(m，3H)，7.34(s，1H)，4.52-4.42(brt，1H)，2.9-2.5(m，4H)， 1.8-1.2(m，9H)，0.773(d，J＝6.4.3H)，0.76-0.56(m，2H)。
步骤IV
在步骤2的3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸甲酯(119mg，0.26mmol)在DCM(1.0mL)冰冷却溶液中，一批加入 m-氯过苯甲酸(90mg，60％，0.312mmol)，搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释， 用NaHCO3饱和水溶液，盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物在制备型TLC上，使用50％ EtOAc-己烷作为洗脱液进行纯化，得到3-[(1，1-二氧-六氢-噻喃-4-基)-(反式-4- 甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(88mg，69％)，为白色固体。 NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.68-7.6(m，2H)，7.5-7.4(m，3H)，7.03(s，1H)， 4.96-4.84(m，IH)，3.86(s，3H)，3.28-2.94(m，4H)，2.36-1.2(m，11H)， 0.776(d，J＝4.8，3H)，0.76-0.54(m，2H)。
步骤V
按照实施例25步骤7所述，用LiOH水解3-[(1，1-二氧-六氢-噻喃-4-基)-(4- 甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩2羧酸甲酯(47mg，0.095mmol)，得到 3-[(1，1-二氧-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸(化合物37)(38mg，84％)。NMR1H(CD3OD，400MHz)： 7.697(d，J＝7.17.2H)，7.426(t，2H)，7.35(t，1H)，7.23(s，1H)，4.72(brt，1H)， 3.4-3.26(m，2H)，3.3-2.54(m，2H)，2.48-2.14(m，4H)，1.96-1.2(m，8H)， 0.76-0.56(m，2H)，0.776(d，J＝6.6，3H)。
步骤VI
在步骤2的3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(四氢-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸甲酯(57mg，0.124mmol)的EtOH(1.2mL)搅拌溶液中，一批加入 单过氧邻苯二甲酸镁(29.6mg，0.06mmol)，搅拌24小时。该反应混合物用水稀 释，用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物在制备 型TLC上使用5％MeOH-DCM进行纯化，得到3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1- 氧-六氢-1λ*4*-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(30mg，51％)。NMR 1H(CDCl3，400MHz，对主要异构体)：7.66-7.6(m，2H)，7.5-7.4(m，3H)，7.09(s，1H)， 4.84-4.76(t，1H)，3.85(s，3H)，3.4-1.2(m)，0.772(d，J＝6.6，3H)， 0.74-0.56(m，2H)。
步骤VII
按照实施例25步骤7所述，用LiOH水解3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1- 氧-六氢-1λ*4*-噻喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(30mg，0.063 mmol)，得到3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-氧-六氢-1λ*4*-噻喃-4-基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物68)(15mg，51.8％)。NMR1H(CD3OD，400MHz，对 主要异构体)：7.76-7.7(m，2H)，7.5-7.38(m，3H)，7.39(s，1H)，4.74-4.56(m，1H)， 3.5-1.2(m)，0.782(d，J＝6.4，1H)，0.75-0.55(m，2H)。
实施例29
5-(4-氯-苯基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩 -2-羧酸化合物57

步骤I
按照实施例19步骤I所述，采用Bu2SnCl2(0.598g，1.92mmol)和PhSiH3(2.58 mL，21.6mmol)，在THF(4.6mL)中对3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(3.0g，19.1mmol) 和4-氧-哌啶-1-羧酸苄基酯(4.46g，19.1mmol)进行还原胺化，得到4-(2-甲氧 基羰基-苯硫-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(7.25g，定量)。NMR1H(CDCl3，400 MHz)：7.4-7.3(m，6H)，6.9-6.78(m，1H)，6.7-6.6(m，1H)，5.14(s，2H)， 4.15-4.0(m，2H)，3.81(s，3H)，3.6-3.45(m)，3.1(brt，2H)，2.1-1.9(m，2H)， 1.6-1.45(m，2H)。
步骤II
按照实施例19，步骤II所述，对4-(2-甲氧基羰基-苯硫-3-基氨基)-哌啶-1- 羧酸苄基酯(3.7g，10mmol)和环己基氯进行酰胺化，得到4-[(2-甲氧基羰基-苯 硫-3-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(3.0g，60％)。 NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.55(d，1H)，7.36-7.26(m，5H)，6.82(d，1H)， 5.05(brs，2H)，4.82-4.7(m，1H)，4.31-4.1(m，2H)，3.82(s，3H)，2.8-2.75(m，2H)， 1.9-0.9(m，11H)，0.78(d，3H)，0.74-0.5(m，2H)。
步骤III
在40psi，用Pd/黑对4-[(2-甲氧基羰基-苯硫-3-基)-(反式-4-甲基-环己烷 羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(3.0g，6.02mmol)进行氢化36小时，得到3-[(反 式-4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，45.6％)。 NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.525(d，J＝5.3，1H)，6.84(d，J＝5.3，1H)，4.674(tt，1H)， 3.81(s，3H)，3.1-2.94(m，2H)，2.74-2.6(m，2H)，2.26-2.2(m，1H)， 1.9-1.0(m，11H)，0.75(d，J＝6.6，3H)，0.7-0.5(m，2H)。
步骤IV
在步骤3的3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-羧酸 甲酯(1.0g，2.7mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)的搅拌溶液中，顺序等份加入37％ HCHO水溶液(0.45mL，5.4mmol)和NaBH(OAC)3(2.86g，13.5mmol)，搅拌过夜， 用等量10％NaOH水溶液骤灭该反应，用DCM萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤， 干燥，并浓缩获得3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]- 噻吩-2-羧酸甲酯(0.876g，85.5％)，为白色固体。NMR1H(CDCl3，400MHz)： 7.54(d，1H)，6.86(d，1H)，4.7-4.6(m，1H)，3.85(s，3H)，2.9-2.7(m，2H)， 2.22(s，3H)，2.15-1.1(m，14H)，0.8(d，3H)，0.75-0.5(m，2H)。
步骤V
在二异丙基胺(0.3mL，2.14mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中加入正BuMgCl(2.0 M的醚溶液，1.0mL，2.0mmol)，搅拌24小时。在形成的溶液中滴加3-[(反式-4- 甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(0.189g，0.5 mmol)的THF(2.0mL)溶液，室温搅拌1小时。然后加入碘(1.28g，5.0mmol)的 THF(2.0mL)溶液，搅拌1小时。然后用10％Na2S2O3水溶液骤灭该反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物在结合了洗脱液的硅胶小柱体上，用 DCM/CHCl3/MeOH/Et3N(200∶90∶16∶1)作为洗脱液进行纯化，得到5-碘-3-[(反 式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基哌啶-4基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(0.250g， 定量)。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.05(s，1H)，4.68-4.55(m，1H)，3.83(s，3H)， 2.95-2.8(m，2H)，2.26(s，3H)，2.2-1.1(m，14H)，0.819(d，J＝6.3.3H)， 0.75-0.6(m，2H)。
步骤VI
在4-氯苯基硼酸(46.9mg，0.3mmol)和步骤5的5-碘-3-[(反式-4-甲基-环 己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(50mg，0.099mmol)的 5∶1的甲苯/MeOH(2.0mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(12.0mg，0.01mmol，10mol％) 在甲苯(1.0mL)的溶液，随后加入2M Na2CO3水溶液(0.1mL，0.2mmol)。70℃加 热形成的反应混合物16小时，冷却至室温，通过MgSO4过滤，并用EtOAc洗涤。蒸 发溶剂，残余物在制备型TLC(1mm，60A°)上用DCM/CHCl3/MeOH/Et3N(100∶90∶ 16∶1)为洗脱液进行纯化，提供5-(4-氯-苯基)-3-((反式-4-甲基-环己烷羰 基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(35.0mg，71.5％产率)。NMR 1H(CDCl3，400MHz)：7.53(d，J＝8.3，2H)，7.4(d，J＝8.5，2H)，7.0(s，1H)， 4.67-4.58(m，1H)，3.84(s，3H)，2.82-2.64(m，1H)，2.2(s，3H)，2.14-1.35(m)， 0.763(d，J＝6.6，3H)，0.76-0.56(m，2H)。
步骤VII
按照实施例25步骤VII所述，用LiOH水解5-(4-氯-苯基)-3-[(反式-4-甲 基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(19mg，0.039 mmol)，得到5-(4-氯-苯基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨 基]-噻吩-2-羧酸(化合物57)(9.0mg，48.6％)。NMR1H(CD3OD 400MHz)： 7.761(d，J＝8.8，2H)，7.487(d，J＝8.5，2H)，7.476(s，1H)，4.7(t，1H)， 3.59-3.49(m，2H)，3.2-3.11(m，2H)，2.81(s，3H)，2.3-1.2(m，12H)， 0.791(d，J＝6.59，3H)，0.88-0.5(m，2H)。
采用类似步骤，制备化合物45，化合物54，化合物55，化合物56和化合物 58。
实施例30
3-[[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5- 苯基-噻吩-2-羧酸
化合物42。

                       PMB＝对甲氧基苄基
步骤I
在氮气中，将对-甲氧基苄胺(690mg，722μL，8.01mmol)的无水甲醇(5ml) 溶液冷却至0℃，2分钟内滴加metacrylate(951μl，1.0g，7.28mmol)的MeOH(1.0 ml)溶液进行处理。15.5小时后，在大气压下蒸馏该清澈溶液，除去MeOH。高沸 点残余物(＞170-)形成3-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸甲酯(1.88g，定 量)1H(300MHz，CDCl3)1.78(bs，1H)，2.45和2.53(t，J＝3.0Hz，2H)，2.77和2.87(t， J＝3.0Hz，2H)，3.46和3.67(s，3H)，3.64和3.73(s，3H)，3.88(m，2H)，6.78和 6.85(m，2H)，7.17和7.23(m，2H)。
步骤II
将纯丙二酸二甲酯(7.4ml，8.5g，64mmol，8eq)溶液在一烧瓶中加热至170°， 在40分钟内滴加3-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸甲酯的丙二酸二甲酯(0.92ml)的 溶液。169-170℃加热反应物1.5小时，TLC显示起始胺完全消耗为低极性化合物。 冷却时，将粗产物加到二氧化硅柱上，先用CH2Cl2洗脱，除去过量丙二酸二甲酯， 然后用(己烷∶CH2Cl2∶EtOAc＝1∶1∶1)洗脱。收集到无色油状物的N-(4-甲氧基 -苄基)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-丙二酸甲酯(1.502g，58％)；(300MHz， CDCl3)2.52-2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62-3.70(s，3H)，3.65-3.74(s，3H)，3.77- 3.78(s，3H)，4.50-4.54(s，2H)，6.82-6.88(m，2H)，7.68-7.18(m，2H)。
步骤III
含水K2CO3(3.2g，23.2mmol，5eq)和18-crown-6(与苯共沸数次)(122mg， 0.464mmol，10mol％)在无水甲苯(4ml)中混合，在氮气中加热至回流，然后在40 分钟内滴加N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-丙二酸甲酯溶液进行处 理。回流7小时后，反应物用水(4ml)和甲苯(4ml)稀释，然后冷却至0℃，并用 0.1N HCl小心酸化至pH1.7。然后，混合物用CH2Cl2(3×80ml)萃取数次，合并的 有机物干燥和蒸发为棕色油状物(1.33g)。该棕色油状物用10％草酸水溶液处理， 并加热回流6.5小时。混合物用CH2Cl2反复萃取，将合并的有机物干燥和蒸发成 黄色油状物(1.03g)。粗产物在硅胶柱上用(CH2Cl2∶MeOH 30∶1)作为洗脱液进行 纯化，得到1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-2，4-二酮，为淡棕色固体(750mg，69％)； (300MHz，CDCl3)2.52(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.47(t，J＝5.7Hz，2H)， 3.80(s，3H)，4.62(s，2H)，6.16-6.88(m，2H)，7.20(m，2H)。
步骤IV
将3-氨基，5-苯基噻吩2-羧酸甲酯(459mg，1.96mmol)和1-(4-甲氧基-苄基)- 哌啶-2，4-二酮(457mg，1.96mmol)的悬浮液在21℃，N2中，用二氯化二丁基锡 (29mg，0.098mmol，5mol％)处理，5分钟后用苯基硅烷(266μl，233mg，2.15mmol， 1.1eq)处理。在21℃搅拌该异质混合物18小时，形成清澈溶液。继续该反应5 小时，然后蒸发为稠的油状物(1.27g)。粗产物在二氧化硅上用(己烷∶CH2Cl2∶ EtOAc＝1∶1∶1)作为洗脱液纯化，提供3-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4- 基氨基]-5-(1-甲基-己-1，3，5-三烯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为黄色泡沫体(432mg， 49％)(300MHz，CDCl3)1.8-1.9(m，1H)，2.25-2.44(m，1H)，2.95(dd，J＝1.5Hz，J＝ 3.90Hz，1H)，3.98(dd，J＝1.5Hz，J＝3.90Hz，1H)，3.22-3.40(m，4H)，3.80(s，3H)， 3.33(s，3H)，3.85-3.93(m，1H)，4.08(m，2H)，6.81(s，1H)，6.85-6.9(m，2H)， 7.20-7.24(m，2H)，7.36-7.42(m，3H)，7.59-7.61(m，2H)。
步骤V
将反式4-甲基环己烷羧酸(56mg，0.399mmol，1.2eq)的1，2-二氯乙烷(1ml) 溶液，在0℃，N2下，用草酰氯(2.0M的CH2Cl2溶液)(231μl，0.46mmol，1.4eq) 进行处理，随后用二甲基甲酰胺(8μl，7mg，0.1mmol，30mol％)处理。1小时后， 反应用3-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基氨基]-5-(1-甲基-己-1，3，5-三烯 基)-噻吩-2-羧酸甲酯(150mg，0.33mmol)的DCE(2ml)溶液处理。然后将反应物置 于90℃浴中，使回流21小时过夜。去除反应物中的溶剂，残余物(212mg)用结合 洗脱层析，用(己烷∶CH2Cl2∶EtOAc＝1∶1∶1)作为洗脱液进行纯化，提供3-[[1-(4- 甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(1-甲基-己 -1，3，5-三烯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(21mg，11％)，为黄色泡沫体；(300MHz， CDCl3)0.55-0.73(m，1H)，0.77(d，J＝5.4Hz，3H)，1.26-1.30(m，12H)， 1.94-2.12(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.40(dd，J＝9.0Hz，J＝12.0Hz，1H)， 2.64-2.70和2.80-2.84(m，1H)，3.10-3.15(m，3H)，3.79-3.82(m，1H)， 3.78(s，3H)，3.83-3.87(s，3H)，4.32(t，J＝12.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝5.7Hz， J＝10.8Hz，1H)’4.50-5.0(m，1H)，6.79-6.83(m，2H)，6.99-7.14(m，2H)， 7.26-7.48(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)。
步骤VI
按照实施例25步骤VII所述，用LiOH水解3-[[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧- 哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(40mg，0.069 mmol)，提供3-[[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物42)，为白色固体(8.4mg，21％)；(300MHz， 丙酮-d6)0.42-0.62(m，1H)，0.64(d，J＝4.18Hz，3H)，1.16-1.34(m，7H)， 1,40-1.54(m，4H)，1.58-1.66(m，2H)，1.76-1.78(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)， 1.98-1.99(m，1H)，2.08-2.09(m，1H)，3.63(s，3H)，4.23(dd，J＝5.7Hz，J＝12.0Hz， 1H)，4.44(dd，J＝1.5Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.66-4.80(m，1H)，6.20-6.23(m，2H)， 7.04-7.07(m，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.44-7.53(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)。
实施例31
3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸
化合物70。

                        CBZ＝苄氧基羰基
按照类似于实施例30的方式进行步骤I-III。
步骤IV
将3-[(1-哌啶-4-基)-(4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (44mg，0.1mmol)的DCM(1.0ml，ca 0.1M)溶液，在21℃和N2下用三乙胺(29μl， 21mg，0.21mmol，2.1eq)处理，随后用甲磺酰氯(15.5μl，23mg，0.2mmol，1.2eq) 处理。出现少量沉淀。1.5小时后，完成反应。用DCM稀释混合物，依次用1N HCl， 水，盐水洗涤，干燥。蒸发有机萃取液，产生一胶体(56mg)，在结合洗脱液的二 氧化硅上，用(己烷∶CH2Cl2∶EtOAc＝1∶1∶1)作为洗脱液进行纯化，得到3-[(1- 甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (40mg，78％)；1H(300MHz，CDCl3)0.50-0.67(m，1H)，0.70(d，J＝4.8Hz，3H)， 1.16-1，43(m，6H)，1,48-1.64(m，10H)，1.80-1.86(m，1H)，1.90-2.0(m，1H)， 2.62-2.759(m，2H)，2.68(s，3H)，3.68-3.75(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)， 3.85(s，3H)，4.61-4.71(m，1H)，6.94(s，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.55-7.59(m，2H)。
步骤V
如前面所述，用氢氧化锂(2M，114μL，5.5mg，0.23mmol)水解3-[(1-甲磺酰 基-哌啶-4-基)-(4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(40mg， 0.077mmol)，酸化后得到3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(4-甲基环己烷-羰基)-氨 基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(29mg，74％)，为无色粉末；1H(300MHz， MeOD)0.56-0.72(m，1H)，0.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.23-1,44(m，5H)， 1.51-1.79(m，6H)，1.92-1.98(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)， 2.80(s，3H)，3.66-3.74(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.52-4.62(m，1H)，7.39(s，1H)， 7.40-7.90(m，3H)，7.73-7.77(m，2H)。
实施例32
3-[(2-氨基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(1-甲基-己 -1，3，5-三烯基)-噻吩-2-羧酸化合物36；3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基- 环己烷羰基)-氨基]-5-(1-甲基-己-1，3，5-三烯基)-噻吩-2-羧酸化合物32

步骤I
将(S)-(+)2-氨基-1-丙醇(1.04g，13.85mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (2.09g，13.85mmol)和三乙胺(2ml，1.05eq)的混合物在DCM中搅拌过夜16小时。 用DCM稀释该反应物，用水，饱和NH4Cl，盐水洗涤，干燥和蒸发为油状物。粗产 物在硅胶使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液进行纯化，得到2-(叔-丁基-二甲基-甲 硅烷氧基)-1-甲基-乙胺(1.76g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.0(s，6H)， 0.82(s，9H)，0.99(d，J.＝6.5Hz，3H)，2.22(bs，2H)，2.98(bs，1H)，3.30(dd，J ＝10Hz，J＝17.0Hz，1H)，3.48(dd，J＝10.0Hz，J＝4.3Hz，1H)。
步骤II
3-溴5-苯基噻吩2-羧酸甲酯(0.5g，1.6mmol)的甲苯溶液(10ml)在21℃，N2中用2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-乙胺(301mg，2.01mmol，1.2eq) 处理，随后用乙酸钯(38mg，0.1eq)，BINAP(105mg，0.1eq)和CsCO3(766mg，1.4eq) 处理。加热回流混合物8小时，然后通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤硅藻土垫， 干燥和蒸发合并的洗涤液成为胶体，该胶体通过二氧化硅层析用3％EtOAc/己烷作 为洗脱液进行纯化，得到所需的化合物3-[2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1- 甲基-乙氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(645mg，95％)；1H NMR(300MHz， CDCl3)0.0(s，6H)，0.82(s，9H)，1.24(d，J＝6.0Hz，3H)，3.56-3.57(m，3H)， 3.90(s，3H)，6.88(bs，1H)，6.84(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.56(d，J＝6.0Hz， 2H)。
步骤III
在21℃，N2中向3-[2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-乙氨基]-5-苯 基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.08g，2.69mmol)的MeOH(10ml)溶液中，加入预混合在 MeOH(100μL/1mL，210μL 2.96mmol，1.1eq)中的乙酰氯溶液。反应后进行TLC。完 成反应，除去反应物中的溶剂，残余物在二氧化硅用浓度逐渐升高的5％，20％， 然后30％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到3-(2-羟基-1-甲基-乙氨 基)-5-(1-甲基-己-1，3，5-三烯基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为黄色固体(518mg，79％)； 1HNMR(300MHz，CDCl3)1.25(d，6.6Hz，3H)，3.52-3.62(m，1H)，3.73-3.77(m，2H)， 3.84(s，3H)，6.92(s，1H)，7.36-7.42(m，3H)，3.62(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤IV
在21℃搅拌3-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(213mg， 0.257mmol)，重氮二羧酸二乙酯(250uL，1.59mmol，2eq)，二苯基磷酰基氮化物 (343μL，1.59mmol，2eq)和三苯基膦(417mg，1.59mmol，2eq)的混合物，直到起 始醇全部消耗。蒸发反应物至干，将粗制残余物在biotage上用5％EtOAc/己烷， 随后用100％甲苯作为洗脱液进行纯化。分离得到3-(2-叠氮基-1-甲基-乙氨 基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯，为固体(181mg，78％)；1H NMR(300MHz， CDCl3)1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，3.38-3.46(m，2H)，3.78-3.81(m，1H)，6.82(s，1H)， 7.36-7.41(m，3H)，7.60-7.62(m，2H)。
步骤V
按照实施例30步骤V所述，用新鲜制备的反式4-甲基环己烷羧酸氯化物 (25mg，0.176mmol，1.2eq)处理3-(2-叠氮基-1-甲基-乙氨基)-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯(60mg，0.188mmol)的溶液，得到3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基 -环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(14.6mg，17％)；1H NMR(300MHz， CDCl3)0.5-0.7(m，4H)，.0.71(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)， 1，2-1，42(m，4H)，2.12-2.25(m，1H)，3.24(dd，，J＝5.6Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.52(dd，J ＝5.6Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.82-4.90(m，1H)，7.20(s，1H)， 7.32-7.42(m，3H)，7.56-7.61(m，2H)。
步骤VI
将3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(14mg，0.032mmol)的二噁烷∶水＝4∶1.0.5ml)溶液按照实施例25， 步骤7所述，用LiOH(4mg，3eq)处理，酸化后得到3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4- 甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物32)，为淡绿色泡沫体 (11.2mg，82％)；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)0.43-0.62和0.77-0.86(m，1H)， 0.63-0.75(d，J＝5.1Ez，3H)，0.93-1.20(d，J＝5.2Hz，3H)，1.78-1.85和 1.97-2.10(m，2H)，3.20-3.68(m，1H)，3.32-3.50(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)， 7.3-7.4(m，3H)，7.44(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)。
步骤VII
3-[(2-叠氮基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸(8mg，0.19mmol)的EtOH(0.2ml)溶液，在21℃用10％Pd/C(4mg，50％w/w)处 理，在H2气氛下搅拌1.5小时。用热EtOAc过滤反应混合物通过硅藻土垫，合并 滤液和洗涤液，干燥和蒸发成为玻璃体，得到3-[(2-氨基-1-甲基-乙基)-(4-甲 基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(化合物36)。(7mg，％)；1HNMR(300 MHz，丙酮-d6)0.43-0.65和0.75-0.90(m，4H)，1.17-1.64(m，6H)，1.81-1.90和 2.01-2.40(m，3H)，2.54(bs，1H)，3.00(bs，1H)，3.50和3.70(bs，1H)，7.20(s，1H)， 7.22-7.25和7.29-7.34(m，3H)，7.58-7.62(m，2H)。
同样制备化合物43，化合物20，化合物19，化合物18，化合物7和化合物 8。
实施例33
3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸化合物77。

步骤I
将3-[(4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯 (197mg，0.45mmol)的CH2Cl2(4.5mL)溶液用K2C03(93mg，0.67mmol)和溴化氰(100 mg，0.94mmol)处理。室温搅拌反应混合物1小时，回流加热18小时。混合物在 室温下冷却，硅藻土过滤。滤液用AcOH(1N)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。 残余物通过硅胶柱层析纯化，用(2％MeOH/CH2Cl2)，得到3-[(1-氰基-哌啶-4- 基)-(4-甲基环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(154mg，74％产率)， 为淡黄色泡沫体。
步骤II
将3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(4-methyl环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2- 羧酸甲酯(150mg，0.32mmol)溶解在4∶1的二噁烷∶H20混合物(3.2ml)中，并 用LiOH·H2O(20mg，0.48mmol)处理。50℃搅拌2小时后，除去溶剂，然后分配 在5ml酸化至pH 4的H2O和5ml EtOAc之间。分离有机层，和水相用乙酸乙酯(2×5 mL)洗涤两次。将合并的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱层析 纯化，使用(5％MeOH/CH2Cl2)，得到3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(4-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(114.3mg，78％产率)，为淡绿色泡沫体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.80(m，2H)，7.45(m，4H)，4.44(m，1H)，3.35(m，2H)， 3.13(m，2H)，1.96(t，1H)，1.88(d，1H)，1.75(m，1H)，1.70-1.40(m，6H)， 1.20(m，3H)，0.70(d，3H)，0.60(m，2H)。
实施例34
顺式-3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻 吩-2-羧酸化合物86。

步骤I
在-40℃，氮气氛下，向锌粉(2.87g，44.0mmol)和二溴乙烷(1.00mL，14.4mmol) 在四氢呋喃(20mL)的搅拌悬浮液中加入四氯化钛(10mL，1M的二氯甲烷中溶液， 10mmol)。混合物加热至室温，并在该温度下搅拌2天。在3-[(4-甲基-环己烷 羰基)-(4-氧-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.200g，0.440mmol，1eq) 的二氯甲烷(2mL)溶液中加入这种甲基化试剂(2.5eq)，产生的混合物在室温搅拌 3小时。然后加入碳酸氢钠饱和溶液，反应混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合 并有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到160mg(81％)的3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-亚甲基-环己基)-氨基]-5-苯基 -噻吩-2-羧酸甲酯，为白色固体。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.63ppm(d，2H)；7.40 ppm(m，3H)；6，98ppm(s，1H)；4.82ppm(tt，1H)；4.78ppm(d，2H)；3.85ppm(s，3H)； 2.20ppm(m，4H)；2.05ppm(m，2H)；1.90ppm(d，1H)；1.65ppm(m，4H)；1,42 ppm(m，1H)；1.30ppm(m，2H)；1.00ppm(m，2H)；0.78ppm(d，3H)；0.64ppm(m，2H)。
步骤II
室温下，在水(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加入乙酸汞(83.0mg，0.277mmol， 1eq)。搅拌10分钟后，将黄色溶液冷却至0℃，滴加溶液3-[(4-甲基-环己烷羰 基)-(4-亚甲基-环己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(125mg，0.277mmol，1 eq)。0℃搅拌形成的混合物1小时。然后加入NaOH 3M(1mL)，再加入硼氢化钠 (10.0mg，0.277mmol，1eq)，室温搅拌该反应混合物15分钟。反应混合物用二 氯甲烷(3×30mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过层析 (50％乙酸乙酯/己烷)纯化，分离非对映异构体，得到90mg顺式-3-[(4-羟基-4- 甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯和6.5mg 反式-3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩 -2-羧酸甲酯(74％)，都为白色固体。顺式-3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基- 环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.63 ppm(d，2H)；7.40ppm(m，3H)；6，98ppm(s，1H)；4.50ppm(tt，1H)；3.85ppm(s，3H)； 2.00ppm(m，1H)；1.80-1.20ppm(m，15H)；1.18ppm(s，3H)；0.78ppm(d，3H)；0.64 ppm(m，2H)。
步骤III
在顺式-3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基- 噻吩-2-羧酸甲酯(70.0mg，0.149mmol，1eq)的四氢呋喃(1mL)，水(0.5mL)和 甲醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化锂(19.0mg，0.447mmol，3eq)。室温搅拌形成的 混合物3小时，然后用醚(2×10mL)萃取。分离水相，弃去合并的有机相。酸化 水相至pH1，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并二氯甲烷有机相，用硫酸钠干燥 并浓缩。粗产物通过层析纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到50mg(74％)的顺式 -3-[(4-羟基-4-甲基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧 酸。NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.60ppm(d，2H)；7.39ppm(m，3H)；7.03ppm(s，1H)； 4.51ppm(bs，2H)；2.00ppm(m，1H)；1.80-1.20ppm(m，15H)；1.12ppm(s，3H)；0.71 ppm(d，3H)；0.60ppm(m，2H)。
实施例35
制备以下化合物的钠盐

将羧酸化合物A(1mmol)的1∶1二噁烷/水溶液，在0℃用0.1N NaOH溶液(1 mmol，1eq)处理。搅拌反应物15分钟。然后浓缩该溶液，并冻干，获得钠盐；羧 酸化合物B为固体。
实施例36
化合物和相关聚合酶活性列表
                           表1













+++IC50＜5μm
++IC50 5-20μm
+IC50＞20μm
实施例37
在HCV RNA-依赖的RNA聚合酶试验中评价诸化合物。
下面的参考文献均纳入本文作参考：
1.Behrens，S.，Tomei，L.，De Francesco，R.(1996)EMBO 15.12-22
2.Harlow，E，and Lane，D.(1988)Antibodies：A Laboratory Manual.Cold Spring Harbord Laboratory.Cold Spring Harbord.NY.
3.Lohmann，V.，Korner，F.，Herian，U.，and Bartenschlager，R.(1997)J. Virol.71；，8416-8428
4.Tomei，L.，Failla，C.，Santolini，E.，De Francesco，R.，and La Monica， N.(1993)J Virol 67；4017-4026
5.US临时专利申请10/166,031也纳入本文作参考。
采用含有纯化的重组HCVRNA-依赖的RNA聚合酶(NS5B蛋白)体外聚合酶试验， 评价化合物。用重组杆状病毒作为载体，在昆虫细胞中表达HCV NS5B。下面描述 用于克隆，表达和纯化HCV NS5B蛋白的实验方法。下面详细描述测试诸化合物的 RNA-依赖的RNA聚合酶试验。
HCV NS5B蛋白在昆虫细胞中的表达：将编码整个HCV-Bk链的NS5B蛋白的 cDNA，基因型1b，通过PCR扩增，所用引物为 NS5Nhe5’(5’- GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3’)和 XhoNS53’(5’- CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3’)，用质粒pCD 3.8-9.4作为 模板(Tomei et al，1993)。NS5Nhe5’和XhoNS53’分别在其5’端含有两个NheI和 XhoI位点(下划线序列)。将扩增的DNA片段克隆到细菌表达质粒pET-21b(Novagen) 中，在限制性位点NheI和XhoI之间，产生质粒pET/NS5B。该质粒然后用作模板 来PCR-扩增NS5B的编码区域，所用引物为 NS5B-H9(5’-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3’)和 NS5B-R4(5’- GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3’)。NS5B-H9跨越质粒pET-21b 的15个核苷酸区域，随后将翻译启动密码子(ATG)和对应于NS5B编码区域5’端 的8个核苷酸(nt.7590-7607，在登录号M58335的HCV序列中)。NS5B-R4含有 两个BamHI位点(下划线)，随后为对应于HCV基因组终止密码子周围区域的18个 核苷酸(nt.9365-9347)。将1.8kb的扩增序列用NheI和BamHI消化，并连接于 预先消化的pBlueBacII质粒(Invitrogen)。产生的重组质粒命名为pBac/NS5B。 Sf9细胞用3μg的pBac/NS5B和1μg的线性杆状病毒DNA(Invitrogen)-起共转 染，如制造商所述的方案进行。经两轮空斑纯化后，分离得到NS5B-重组杆状病 毒，BacNSSB。通过BacNS5B-感染的Sf9细胞的免疫印染分析(Harlow and Lane， 1988)，采用针对大肠杆菌表达的含阻氨酸尾的NS5B蛋白的家兔多克隆抗血清(抗 -NS5B)，测定存在有重组NS5B蛋白。在1升旋转式烧瓶中用这种经空斑纯化的病 毒感染Sf9细胞，细胞密度为1.2×106细胞/ml，感染复数为5。
用感染的Sf9细胞按上面所述制备可溶性重组NS5B蛋白。感染60小时后， 收集细胞并用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤两次。如Lohmann等(1997)所述，作了某些 改进，溶解所有蛋白质。简单地说，在三个步骤S1，S2，S3中，用裂解缓冲液(LB)I， LB II和LB III提取蛋白质(Lohmann et al，1997)。修改LB II的组成使含有0.1 ％曲拉通X-100和150mM NaCl，以减少此步骤中溶解NS5B蛋白质的量。此外，在 整个方案过程中避免用超声波处理细胞提取液，以保存蛋白质结构的完整性。
采用快速蛋白质液相层析(FPLC)纯化重组NS5B：
稀释S3组分中的可溶性NS5B蛋白质，降低NaCl浓度至300mM，然后分批与 DEAE琼脂糖珠(Amersham-Pharmacia)4℃培养2小时，如Behrens et al.(1996) 所述。采用SW41转头(Beckman)，4℃，25000rpm离心15分钟，清除未结合的物 质。进一步稀释上清液，将NaCl浓度降低到200mM，随后以1ml/min流速加到5 ml HiTrap肝素柱(Amersham-Pharmacia)上，该柱连接于FPLC系统 (Amersham-Pharmacia)。采用0.2-1M的连续NaCl梯度25ml体积，将结合的蛋 白质洗脱在1ml组分中。含NS5B的组分用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS-PAGE)，然后经免疫印染法，用1∶2000稀释的抗-NS5B抗血清作鉴定。合 并阳性组分，用PD-10柱(Amersham-Pharmacia)，以50mM NaPO4 pH7.0，20％甘 油，0.5％曲拉通X-100和10mM DTT交换洗脱缓冲剂。然后以0.1ml/min流速将 样品加到1ml HiTrapSP柱(Amersham-Pharmacia)上。结合的蛋白质采用0-1M 连续NaCl梯度，15ml体积进行洗脱。洗脱的组分用SDS-PAGE和免疫印染法分析。 或者，按照制造商所述，用Silver Stain Plus试剂盒(BioRad)，通过SDS-PAGE 后的银染色观察这些蛋白质。测定阳性组分的RdRp活性(参见下面)，合并活性最 大的组分，在40％的甘油溶液中-70℃储存。
用于评价同类物的体外HCV RdRp液闪板(Flashplate)闪烁接近试验 (STREP-FLASH ASSAY)：
此试验包括：测定被捕获在包被了链霉素亲和素的闪烁微量滴定液闪板TM(NEN Life Science Products inc，MA，USA，SMP 103A)表面上的polyrA/生物素化寡核 苷酸dT模板-引物中掺入的[3H]放射性同位素标记UTP的量。简单地说，将 400ng/μl polyrA溶液(Amersham Pharmacia Biotech)与20pmol/μl的5’生物素- 寡核苷酸dT15按体积混合。95℃变性模板和引物5分钟，然后37℃培养10分钟。 将退火的模板-引物用Tris-HCl缓冲液稀释，使其结合包被了链霉素亲和素的液 闪板过夜。弃去未结合的物质，加入含化合物的10μl溶液，随后加入10μl含50 mM MgCl2，100mM Tris-HCl pH7.5，250mM NaCl和5mM DTT的溶液。加入30μl含 酶和底物的溶液达到以下浓度来引发酶促反应：25μMUTP，1μCi[3H]UTP和100nM 重组HCV NS5B。室温进行RdRp反应2小时，然后用250μl的0.15M NaCl溶液冲 洗各孔三次，37℃空气干燥，用液体闪烁计数器(Wallac Microbeta Trilex， Perkin-Elmer，MA，USA)计数。结果见表1。
采用本发明上述实施例概述和具体描述的反应物和/或操作条件代替，同样能 成功重复前面的例子。
由前面所述，本领域技术人员不难确定本发明的基本特征，并且在不脱离本 发明的构思和范围下，可对本发明作出各种变动和修改，使本发明适应于各种用 途和条件。