作为内酯前体的1,2,4－三氧杂环庚烷

本发明涉及一种制备内酯的方法，以及这些化合物作为加香剂或增味 剂的用途。

生产大环内酯的公知方法是二聚和三聚的环状过氧化物的热分解和光 解。例如US 3,528,898描述了通过加热到100℃以上的温度而热分解二过 氧化物或三过氧化物以及通过用来自汞灯或其他有利光源的紫外光辐射合 适溶剂中的二过氧化物而光化学分解该类过氧化物。然而，过氧化物的热 分解是不利的，因为热反应难以控制且易于爆炸。为了尽可能避免爆炸， 必须在大量溶剂如甲醇和苯存在下进行分解。光解方法也必须在高度稀释 下小心进行。因此，要求使用大量稀释剂。另一缺点是通常必须使用昂贵 且庞大的设备。此外，在热解方法中，得到大环烃和内酯的混合物，其中 内酯的比例较小。在光解方法中也得到大环内酯和烃的混合物，二者的产 率均较低。

US 3,960,897涉及将二亚环烷基和三亚环烷基环状过氧化物热解分解 成大环烃和内酯。在所述文献中描述了在热解分解介质中引入较大量的链 烷烃溶剂有助于避免爆炸。此外，加入这些链烷烃溶剂似乎导致大环化合 物的产率增加以及混合物中内酯组分的比例增加。然而内酯的产率通常仍 未超过理论产率的20-25％，而大环烃的产率通常也不高于20-25％。在 US 3,960,897的方法中，将过氧化物和链烷烃溶剂的混合物加热到约 100-350℃，优选约180℃的温度，在该温度下发生分解。反应时间在几分 钟至几天内变化。所用链烷烃溶剂包括线性链烷烃如癸烷、壬烷、十二烷、 十一烷等，或支化链烷烃IsoparH或K。链烷烃溶剂的用量优选为约4-8 重量份溶剂/1份过氧化物原料。在上述方法中生产的大环内酯可以用作加 香剂。以与所述内酯的混合物生产的大环烃仅在将其氧化之后才适用于香 料工业。

本发明的目的是提供一种得到所需化合物的良好产率的制备内酯的改 进方法。意外的是，我们已经发现通过热分解1，2，4-三氧杂环庚烷，可以以 良好至优异的产率得到相应的内酯。此外，所述方法方便、安全并且在商 业上具有吸引力，因为原料易得并且所需内酯具有良好产率。

因此，本发明涉及一种将1，2，4-三氧杂环庚烷热解分解成内酯的方法。 此外，本发明涉及将这些内酯作为加香剂或增味剂的用途。

在本发明方法中用作原料的1，2，4-三氧杂环庚烷如式(I)所示：

其中

R为H或CH3；

n为1-14；

Rx独立地为在环结构上的任何取代基，包括形成双环结构或三环结构的取 代基；以及

m为0-34。

优选各Rx独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰氧基、羧基、羟 基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰氧基芳基、羧基芳基、 酰氨基、氨基、氨基烷基和氨基芳基。烷基和取代烷基是线性或支化的且 优选为C1-C8烷基，更优选C1-C5烷基。所述芳基优选为单环芳基。n优选 为1-8，最优选2-8。m优选为0-22，更优选1-20，最优选2-16。

式(I)的1，2，4-三氧杂环庚烷具有良好的储存稳定性且处理起来较为安 全。此外，它们易于得到。它们可以通过文献中已知的各种方法制备。例 如在Physical Organic Chemistry，1986，第31卷，第113-120页中，M. Kobayashi等人描述了得到1，2，4-三氧杂环庚烷的几种途径。然而，制备本 发明1，2，4-三氧杂环庚烷的最优选方法是环酮与氢过氧化物之间的反应。后 一制备方法可以在WO 98/50354中找到，该文献涉及一种用于交联热塑性 聚合物的方法。在该文献中描述了由氢过氧化己二醇和环己酮制备1，2，4- 三氧杂环庚烷。

根据本发明特别优选的1，2，4-三氧杂环庚烷是，但不限于，氢过氧化己 二醇或氢过氧化异戊二醇(HOOC(CH3)2CH2CH2OH)与选自如下的化合物 的反应产物：环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环壬酮、环癸 酮、环十一烷酮、环十二烷酮、环十三烷酮、环十四烷酮、环十五烷酮、 环十六烷酮、环十七烷酮、环十八烷酮、樟脑、降冰片烷酮、2-氧代环戊 基乙酸乙酯、6-(2-氧代环戊基)己酸乙酯、3-甲基环戊酮、小茴香酮、2-甲 基环戊酮、2-环戊酮甲酸甲酯、4-叔丁基环己酮、薄荷酮、2-甲基环己酮、 3-甲基环己酮、2-苯基环己酮、3，3，5，5-四甲基环己酮、2，6-二甲基环己酮、 双环[3.2.1]辛-2-酮、2B-氰基乙基环己酮、4-乙基环己酮、双环[3.3.1]壬-9- 酮、二氢香芹酮、2-叔丁基环己酮、3，3，5-三甲基环己酮、6-乙酯基-2，6，6- 三甲基环己酮、2，6，6-三甲基环己酮、2-乙氧基环己酮、2，2，6，6-四甲基环己 酮、3-亚甲基-2-降冰片烷酮、长叶薄荷酮和2-氧代-1-环辛烷甲酸乙酯。尤 其优选的1，2，4-三氧杂环庚烷是氢过氧化己二醇与环己酮的反应产物以及 氢过氧化己二醇与环庚酮的反应产物。

本发明的内酯可以通过分解上述1，2，4-三氧杂环庚烷而得到。本领域技 术人员已知的实现有机化合物分解的任何常规程序都可以使用，只要该程 序导致本发明内酯的形成。优选该内酯由上述1，2，4-三氧杂环庚烷的热分解 得到。在特别优选的实施方案中，该分解方法包括如下步骤：

(a)将少量合适的介质加热到式(I)的1，2，4-三氧杂环庚烷(其为分解反应的 主体)发生分解的温度，和

(b)随后将所述1，2，4-三氧杂环庚烷加入预热的介质中。

由于分解反应的放热性质，三氧杂环庚烷不能立刻加入。因此，供应 原料的速率应当使熟练技术人员能够控制温度并将整个反应体系维持在上 述温度下。

若1，2，4-三氧杂环庚烷化合物在室温下为液体，则优选将其以未稀释的 纯净形式加入预先加热的介质中。然而，还可以将该三氧杂环庚烷化合物 与最少量的合适溶剂混合并将所得混合物缓慢加入预先加热的少量介质 中。若1，2，4-三氧杂环庚烷化合物在室温下为固体，则可以将其以熔融状态 或以溶于最少量的合适溶剂中的形式加入预先加热量的介质中。要注意的 是1，2，4-三氧杂环庚烷与大多数有机过氧化物一样潜在地对震动、热和摩擦 敏感并因此应当小心处理。

优选该介质为溶剂。适用于本发明分解方法中的溶剂包括线性或支化 的链烷烃溶剂，如壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、石蜡油、Isopar溶剂、 Shellsol溶剂或其混合物。特别优选的溶剂是Isopar溶剂，尤其是Isopar H。适用于本发明分解方法的其他溶剂是芳族溶剂如甲苯、二甲苯、枯烯、 乙苯、枯烯、对枯烯、假枯烯、1，3，5-三甲基苯、邻-二异丙基苯、对-二异 丙基苯、四氢萘、氯苯、邻二氯苯、茴香醚；醇类如戊醇、己醇、庚醇、 辛醇、2-乙基己醇、3，5，5-三甲基己醇、异辛醇、环己醇、苄醇、乙二醇、 乙基溶纤剂、丁基溶纤剂、丙二醇甲基醚；酯类如乙酸丁酯、乙酸2-乙基 己酯、丁基溶纤剂乙酸酯、乙酸苄基酯、乙酰乙酸甲基乙酯、乙酰乙酸乙 酯；醚类如二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚；胺如N，N-二乙基苯胺、苄胺、 N-甲基苄胺N，N-二甲基苄胺。

对于本发明的热解分解反应，其中加入1，2，4-三氧杂环庚烷的介质用量 优选较少。少量介质意味着该用量为至少约0.01重量份介质，更优选至少 约0.05重量份介质，最优选至少0.1重量份介质/1重量份1，2，4-三氧杂环 庚烷原料，而介质的最大用量优选不超过1.5重量份介质，更优选不超过 1.0重量份介质，最优选不超过0.5重量份介质/1重量份1，2，4-三氧杂环庚 烷原料。在本发明方法中还可以使用超过1.5重量份介质/1重量份1，2，4- 三氧杂环庚烷原料的介质用量，但不太优选如此大量的介质，因为这样的 方法在经济上较为不利。

本发明方法在进行分解的1，2，4-三氧杂环庚烷易于分解的温度下进行。 显然，该温度随着方法中使用的特定1，2，4-三氧杂环庚烷而变化。然而，该 方法通常在100-400℃的温度下进行。更优选本发明方法在100-300℃的温 度下进行。最优选的反应温度为120-250℃。

当在升高的温度下将本发明的1，2，4-三氧杂环庚烷加入少量的合适介 质中时，本发明的1，2，4-三氧杂环庚烷分解，得到方案1中所示的通式的化 合物的混合物。

方案1：

饱和酯                  不饱和酯                  醚内酯                   内酯

其中R、n、Rx和m具有上述含义。

反应混合物中的主要成分是对应的醚内酯。反应混合物中存在的醚内 酯含量可变。基于单体产物的总重量，所述化合物的存在量通常为至少20 重量％，优选至少30重量％，最优选至少40重量％。

在消除丙酮的情况下形成对应的内酯。该内酯也以较大量存在于产物 混合物中。通常而言，基于单体产物的总重量，所述化合物在混合物中的 存在量为至少15重量％，更优选至少25重量％，最优选至少35重量％。

根据本发明通过1，2，4-三氧杂环庚烷的热分解形成的其他产物是饱和 酯化合物和不饱和酯化合物。这两种化合物仅以少量存在。通常而言，基 于单体产物的总重量，这两种产物的量不超过20重量％，优选不超过10 重量％，更优选不超过6重量％，最优选不超过3重量％。

除了上述单体产物外，在热分解方法的过程中还可能形成低聚产物。 通常而言，基于所有反应产物的总重量，低聚产物的量不超过30重量％， 优选不超过20重量％，更优选不超过10重量％，最优选不超过5重量％。

当分解完成时，蒸发可能存在于反应混合物中的任何溶剂。然后可以 蒸馏该反应混合物并分离粗(大环)内酯和粗醚内酯。需要的话可以例如通 过结晶而进一步提纯粗产物。

大环内酯如d，l-麝香酮(3-甲基环十五烷酮)、环十五烷酮、环十五烷内 酯和环十六烷内酯具有特别且显著的类似麝香的气味。因此，它们通常在 香料或增味剂工业中用作合成麝香。大环醚内酯和大环酸酐也已知具有类 似麝香的特征气味，并因此也用作合成麝香。由本发明方法得到的(大环) 内酯和醚内酯因此适用于香料应用。

借助下列非限制性实施例说明本发明。

实施例1

在该实施例中，描述C12醚内酯的制备(也见方案2)：

向1升反应器中加入100g ShellsolD-60并加热到195℃。在搅拌的同 时在90分钟内计量加入环己酮三氧杂环庚烷(235g)，并在蒸除挥发性组分 的情况下将温度保持在190-195℃。所得反应混合物在190℃下另外搅拌15 分钟。

剩余反应混合物在2mmHg的压力下分馏。在97-98℃下蒸馏的主馏分 (重110.7g)按照GC分析含有90.0面积％的C12醚内酯。

从200g乙醇中重结晶100g该主馏分，然后在G-3玻璃过滤器上过滤 并用乙醇洗涤一次。在室温下在空气中干燥滤饼24小时，重：75.0g，GC 分析：99.9面积％。

通过DSC以5℃/分钟测定的熔点为57.4℃。

C12醚内酯由GC-MS和NMR表征。

在蒸馏之前的粗反应混合物中，通过GC-MS识别出下列化合物：饱 和C12酯、C12不饱和酯、C9内酯和C12醚内酯。

饱和C12酯                  不饱和C12酯           C12醚内酯              C9内酯

 (1.4％)                   (8.8％)               (75.0％)               (14.8％)

实施例2

在该实施例中，描述C11醚内酯的制备：

向装有搅拌器、计量漏斗、温度计和蒸馏装置的100ml 3颈烧瓶中加 入5g Isopar H。在加热到160℃之后，计量加入40g环戊酮三氧杂环庚烷， 同时将温度保持在低于190℃，得到11.0g馏出物(在分解过程中)。

通过GC使用2个内标分析蒸馏之前的粗反应混合物(31.3g)。发现按 照GC-MS表征的结果反应混合物中存在27.9重量％(响应因子1.5)的C11 内酯。

实施例3

类似于实施例2所述的C11醚内酯的制备，使用20g Isopar H和71.8g 环庚酮三氧杂环庚烷制备C13醚内酯。

通过GC使用2个内标分析蒸馏之前的粗反应混合物(65.7g)。发现按 照GC-MS表征的结果反应混合物中存在43.2重量％(响应因子1.5)的C13 醚内酯。

实施例4

类似于实施例2所述的C11醚内酯的制备，使用10g Isopar H和40.0g 环辛酮三氧杂环庚烷制备C14醚内酯。

通过GC使用2个内标分析蒸馏之前的粗反应混合物(33.2g)。发现按 照GC-MS表征的结果反应混合物中存在36.6重量％(响应因子1.5)的C14 醚内酯。

实施例5

类似于实施例2所述的C11醚内酯的制备，使用5g Isopar H以及在 15g Isopar H中的30.0g环十二烷酮三氧杂环庚烷(预热到50℃)制备C18 醚内酯。

通过GC使用2个内标分析蒸馏之前的粗反应混合物(23.5g)。发现按 照GC-MS表征的结果反应混合物中存在47.3重量％(响应因子1.5)的C18 醚内酯。