一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 |
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| 申请号 | CN202210558505.4 | 申请日 | 2022-05-21 | 公开(公告)号 | CN115010692A | 公开(公告)日 | 2022-09-06 |
| 申请人 | 上海彩迩文生化科技有限公司; | 发明人 | 王方道; 王猛; 王东; | ||||
| 摘要 | 本 申请 公开了一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用，属于医药中间体技术领域。从Coreylactone出发，通过5‑7步转化，得到前列腺素大环内酯中间体A‑E，从共同中间体A‑E出发，还成功地运用到Carboprost和Travoprost产品的制备中，同时也推广至Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和Dinoprostone等PGF2a的制备。本 发明 提供了共同中间体A‑E大大缩短了后续偶联反应步骤，同时将目前工艺中难以去除5,6‑双键反式异构体提前规避，经过这种高效节约化和规模化的生产，给PGs制药工业带来了效率和效益的明显提升。 | ||||||
| 权利要求 | 1.前列腺素大环内酯A‑E，结构通式表示如下： |
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| 说明书全文 | 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用技术领域[0001] 本发明涉及药物化学制备技术领域，具体涉及前列腺素新颖大环内酯的设计、制备及其应用。 背景技术[0002] 前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物，存在于几乎所有哺乳动物组织中，在生殖、消化、呼吸和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。 [0003] Org.Biomol.Chem.2017,15,6281–6301描述了PGs结构特征：具有一个五元脂环及两个侧链，上侧链α通常有7个碳酸、下侧链ω有8个碳组成20碳不饱和脂肪酸及其类似物，结构式表示如下： [0004] [0005] PGs最早由美国学者Von Eluer在1930年发现并命名，1962年Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2)并确定其化学结构；1969年Willis首次提出PGs是体内一种炎症介质后，相关各种生理和药理活性得以深入研究。 [0006] 前列腺素天然来源少，提取困难，体内代谢迅速，稳定性差等缺点，科学家基于天然前列腺素的高活性，结构新颖性以及其不稳定性等特点，相继改造并合成了一系列前列腺素类似物，以满足临床需求。Nat.Chem.2021,13,692–697报道截止2019末为止，超过20种前列腺类似物进入市场，其中不乏超过十亿美元的比马前列素Bimatoprost，充分显示其在制药工业的重要性和独特价值，具体结构式如下： [0008] 方法一：利用Corey lactone/通过Wittig‑Horner反应，构建下侧链ω，得到相应中间体1，接着DIBAL‑H还原内酯/Wittig反应，得到上侧链α。根据不同目标分子，将羧基变成相应乙酰胺、甲酯或异丙酯等(参考WO02096898、EP1886992、EP2143712、JP2012246301、US6720438、US2008033176、WO2010097672和US7582779)，采用反应方程式表示如下： [0009] [0010] J.Org.Chem.2008,73,7213‑7218报道了采用化合物4和手性烯丙醇5，在Grubbs催化剂存在下分子间RCM，得到了前列腺素15(R)‑Me‑PGD2；反应方程式表示如下： [0011] [0012] EP2837621同样以Corey Lactone为原料，按照文献操作得到化合物7，接着Wittig反应得到中间体8，然后Corey‑Nicolaou酯化得到十元环内酯9，利用其形成大环而具有易结晶的特点，多次重结晶除去Wittig反应而不可避免生成的3～8％5,6‑双键反式异构体以及15位R异构体，从而得到高纯度Travoprost；反应方程式表示如下： [0013] [0014] 方法二：基于不对称合成构建四个手性中心五元环，该方式极具挑战性。WO0209034和US2009259058报道了以下合成策略： [0015] WO2011008756以手性五元环烯酮化合物15为起始原料，采用二烷基铜锂实现侧链手性构建得到中间体16，接着在Grubbs催化剂下分子内RCM反应实现了上侧链α关环，得到Travoprost；反应方程式表示如下： [0016] [0017] Nature,2012,489,278–281报道了前列素的制备路线：以二醛19为原料，利用手性脯氨酸诱导得到中间体20，接着醚化与二烷基铜锂22偶联反应，接着氧化/还原后得到中间体24，从而实现多前列腺素25制备；反应方程式表示如下： [0018] [0019] Nat.Chem.2021,13,692–697报道了不对称氢化方式构建五元环的方法。从烯酮26开始，不对称还原得到中间体27，接着采用原创性方法得到前列腺素内酯30，然后利用分子间Olefin Cross Metathesis反应，构建下侧链ω，最后经过Wittig反应上侧链α，从而实现了前列腺素33等类似物的制备；反应方程式表示如下： [0020] [0021] 综合上述现有技术方法，既有基于经典Corey Lactone路线，也有充满创造性不对称合成路线，更进一步丰富了前列腺素合成方法。前述开创性策略可制备各种前列腺素，然而从制药工业角度而言，一般都是从Corey lactone为起始物料基于两点：Corey lactone工业制备工艺经过多年的优化、改进和提高，其生产成本大大降低，市售价格可接受度得到了市场接受；另一方面，复杂五元环中的四个相邻手性中心已经完美构建并确立，给后续相应前列腺素的质量提供了充分保证。 [0022] 通过对比全球销量比较好PGs类似物文献调研，发现大部分都是具有上侧链α为7个碳的羧酸或羧酸酯，同时在5/6位具有一个顺式双键烯烃。然而对于具有上侧链顺式双键结构和Corey环手性特征，且能更好匹配前列系列化合物的更高级中间体(十元环内酯)仍需进一步开发。 发明内容[0023] 为了解决上述技术问题，本申请公开了具有新颖结构前列腺素大环内酯中间体A、B、C、D或E。从Corey lactone出发，通过5‑7步转化，得到中间体A‑E，从大大缩短了后续偶联反应步骤，同时将目前工艺中难以去除5,6‑双键反式异构体提前规避，经过这种高效节约化和规模化的生产，给PGs制药工业效率和效益带来了明显提升。 [0024] 从共同中间体A‑E出发，还成功地运用到Carboprost和Travoprost产品的制备中，同时也推广至Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和–Dinoprostone等PGF2a的制备。从该类型新颖大环内酯出发，大大缩短了规模生产路线，提高了制备效率，从而增强了产品的竞争力。 [0025] 本 发 明 所 述 前 列 腺 素 大 环 内 酯 A ‑ E ，结 构 通 式 表 示 如 下 ： [0026] 本发明还提供了前列腺素大环内酯A‑E的制备方法，包括如下步骤： [0027] 1、前列腺素大环内酯A的制备方法：以Corey lactone为起始物料，伯醇保护后，得到中间体34；接着DIBAL‑H还原得到半缩醛35，然后与磷盐CBPBr反应得到中间体36；通过大环内酯关环得到双保护关键中间体A；采用反应方程式表示如下： [0028] [0029] P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP；P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。 [0030] 2、前列腺素大环内酯B‑E的制备方法：大环内酯A选择性脱伯醇保护得到中间体B，接着氧化反应得到中间体醛C；中间体醛C再与三苯基磷溴甲烷盐Wittig反应得到末端烯烃D；中间体B氢化双键还原，得到饱和十元环E；采用反应方程式表示如下： [0031] [0032] P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP；P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。 [0033] 本发明还提供了前列腺素大环内酯在Carboprost和Travoprost产品制备中的应用。 [0034] 进一步地，在上述技术方案中，在Carboprost产品制备中的应用，包括如下步骤：所述中间体C与化合物37发生Wittig‑Horner反应得到烯酮38，接着与甲基格氏试剂加成得到中间体39，脱保护基后得到中间体40，最后水解得到Carboprost；采用反应方程式表示如下： [0035] 进一步地，在上述技术方案中，P1优选TBS、TES、TBDPS。 [0036] 进一步地，在上述技术方案中，在Travoprost产品制备中的应用，包括如下步骤：上述端烯D在Grubbs催化剂存在下，与炔丙醇41发生分子间Olefin Cross Metathesis反应，得到化合物9；接着水解和酯化，得到无反式双键异构体Travoprost；采用反应方程式表示如下： [0037] 进一步地，在上述技术方案中，P1优选TBS、TES、TBDPS。 [0038] 本发明有益效果 [0039] 将现有技术中以Corey Lactone为起始物料来制备相应PGs，推进到以A、B、C、D和E为起始物料，通过节约化和规模化生产降低了生产成本。特别是对PGF2a类似物而言，从源头革除了一直以来Wittig反应而不可避免产生上侧链5,6‑反式双键异构体的难题；以该新颖大环内酯为中间体作为起始物料，成功地运用到Travoprost和Carboprost的制备，同时推广到Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和Dinoprostone等制备中，反应路线缩短提高了产品的竞争力。 具体实施方式[0040] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。以下实施例子按照P1 P2为＝TBS、THP为例进行的。本发明所用试剂和原料均市售可得。 [0041] 实施例1：中间体34的制备【P1＝THP；P2＝TBS】【US2013/217879】 [0042] 将Corey Lactone Diol(77.8g,452.3mmol)和咪唑(43.1g,633.8mmol)溶解于450mL干燥DMF，分批加入TBSCl(68.5g,454.5mmol)。加毕搅拌过夜，反应完毕，常规处理得到100.0g单保护中间体；接着将其用400mL二氯甲烷溶解，接着加入二氢吡喃(100.0g, 1.2mol)和0.5g对甲苯磺酸，室温搅拌过夜，浓缩至干，得到129.3g双保护中间体34，油状液体，收率77％。从其他Corey Lactone不同取代基原料开始，制备得到相应双保护的中间体 34，结果如下： [0043]CoreyLactoneP1＝ 中间体34P2＝ 收率 Bz THP 95％ Pbz THP 92％ TBS THP 98％ TBS TBS 95％ [0044] 实施例2：中间体35的制备【P1＝THP；P2＝TBS】【US2013/217879】 [0045] 氮气保护下，将化合物34(129.3g,0.77mol)溶解于600mL干燥甲苯中，冷却到‑70℃以下。向其中滴加600mL 1.6M DIBAL‑H，滴加完毕，继续保温反应直至原料消失。经处理后得到130.0g半缩醛35粗品，收率定量。 [0046] 实施例3：中间体36的制备【P1＝THP；P2＝TBS】 [0047] 氮气保护下，在带有机械搅拌3L反应瓶中，加入4‑羧丁基三苯基溴化磷(359.0g,810.4mmol)和1000mL四氢呋喃，降温到‑10℃，加入叔丁醇钾(181.5g,1.62mol)，升至室温。 接着控温‑25℃至‑20℃，向反应液中滴加中间体35(130.0g,0.77mol)/四氢呋喃600mL溶液。滴毕保温反应直至原料完全消失。经后处理，得到浓缩液，柱层析纯化，得到120g浅黄色 1 油状液体有机羧酸36，收率80％。H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.45(m,1H),5.35(m,1H),4.65(m, 0.8H),4.57(m,0.2H),4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.80(m,1H),3.60‑3.30(m,3H),2.30(m,+ 3H),2.00‑1.40(m,15H),0.90(s,9H),0.00(s,6H).LC‑MS:(m/z):479.3[M+Na]。 [0048] 实施例4：化合物A的制备【P1＝THP；P2＝TBS】 [0049] 氮气保护下，在10L三口瓶中，加入上述中间体36(120.0g,262.7mmol)和4.0L甲苯，搅拌下完全溶解后，接着加入三苯基磷(183.5g,700.4mmol)和2,2‑二硫二吡啶(135.0g,613.6mmol)，室温搅拌过夜；然后再加入4L甲苯升温回流反应15小时。停止加热，1 降温。浓缩后处理，柱层析纯化得到90.0g浅黄色油状液体A，收率78％。H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.50(m,1H),5.12(s,1H),4.57(m,1H),4.11‑3.91(m,1H),3.90‑3.56(m,3H),3.42(m,1H),2.40‑2.37(m,4H),2.26(m,1H),2.18‑1.47(m,13H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).[0050] 实施例5：化合物B【P1＝THP】的制备 [0051] 在1L反应瓶中加入化合物A(90.0g,205.2mmol)和500mL四氢呋喃，搅拌下完全溶解，得到浅黄色透明体系，氮气保护下，冰水降温。控温15℃以下分批加入TBAF(88.8g,3339.6mmol)，室温搅拌过夜。经过后处理，柱层析得到65.6g浅黄色油状液体B，收率98％。 1 H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.34(m,2H),5.15(m,1H),4.72(m,0.7H),4.55(m,0.3H),3.81‑4.13(m,3H),3.64(m,1H),3.52(m,1H),3.12(brs,1H),2.34‑2.52(m,4H),2.26(m,1H),2.11‑+ 1.53(m,11H),1.26(m,2H).LC‑MS:(m/z):347.2[M+Na]。 [0052] 实施例6：化合物B【P1＝H】的制备 [0053] 在反应瓶中，加入化合物B(5.0g,15.4mmol)和50mL甲醇，搅拌下完全溶解后加入0.1g PPTS，室温搅拌过夜，浓缩至干，乙酸乙酯溶解，洗涤干燥，浓缩，重结晶，得到3.2g白 1 色固体，收率86％。H‑NMR(400MHz,CD3OD):5.19(dd,J＝4.4,8.0Hz,2H),5.03(dd,J＝4.0, 4.8Hz,1H),3.94(m,1H),3.65(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.57(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H), 2.42‑2.17(m,3H),1.99(m,2H),1.73(m,2H),1.70(m,1H),1.47(m,2H).LC‑MS:(m/z):263.2+ [M+Na]。 [0054] 实施例7：化合物C制备【P1＝THP】 [0055] 氮气保护下，将化合物A(5.0g,15.4mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却到0～10℃，接着加入戴斯‑马丁高碘烷DMP(10.0g,23.6mmol)，然后慢慢升至室温，直至原料完全消失为止。过滤，浓缩，得到5.0g中间体C粗品，收率定量。 [0056] 实施例8：化合物D制备【P1＝THP】 [0057] 将三苯基溴甲烷(10.0g,31.0mmol)悬浮于100mL四氢呋喃溶液中，冷却到0℃以下，向其中滴加30mL 1.0M LHMDS溶液，加毕继续搅拌反应1小时，向其中滴加化合物C粗品(5.0g,15.4mmol)/四氢呋喃溶液。加毕继续反应，直至原料完全消失。经过后处理，处理后1 得到3.0g端烯D，无色油状液体，收率60％。H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.75(m,1H),5.05‑5.40(m,5H),4.6(m,1H),4.10‑3.81(m,2H),4.20(m,1H),2.60‑2.30(m,5H),2.30‑2.05(m,2H), 1.95‑1.42(m,12H),1.12(m,1H). [0058] 实施例9：化合物E制备【P1＝THP】 [0059] 将化合物B(1.0g,3.1mmol)溶解于10mL乙酸乙酯溶液中，加入0.1g Pd/C，氢气气1 球氛下室温搅拌过夜，过滤，浓缩至干，得到1.0g油状液体E，收率定量。H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.26(m,1H),4.77(m,0.7H),4.58(m,0.3H),3.75‑4.13(m,3H),3.62‑3.45(m,2H), 3.52(m,1H),3.10(brs,1H),2.55(m,1H),2.36‑2.20(m,2H),2.05(m,1H),1.95‑1.40(m,+ 15H),1.26(m,2H).LC‑MS:(m/z):349.2[M+Na]。 [0060] 实施例10：化合物38制备【P1＝TBS】 [0061] 氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入60％NaH(1.8g,45.0mmol)，冷却到0～5℃滴加化合物37(10.0g,45.0mmol)，加毕搅拌反应30分钟，向其中滴加中间体醛C(10.0g, 28.4mmol)。加毕继续反应，直至原料C消失。常规后处理，柱层析得到9.8g烯酮中间体38，无 1 色油状液体，收率77％。H‑NMR(400MHz,CDCl3):6.61(dd,J＝9.2,15.6Hz,1H),6.24(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.34(m,1H),5.23(m,2H),3.91(dd,J＝8.0,16.8Hz,1H),2.60‑2.37(m,7H), 2.24(m,1H),2.10(m,2H),1.90‑1.80(m,3H),1.39‑1.21(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H), 0.85(s,9H),0.00(s,6H). [0062] 实施例11：化合物39制备【P1＝TBS】 [0063] 氮气保护下，将化合物38(9.0g,20.1mmol)溶解于200mL甲苯溶液中，冷却到‑70℃滴加3.0M MeMgCl(30mL,90.0mmol)。加毕保温搅拌30分钟，检测原料反应完毕。常规后处理，得到中间体39粗品10.0g，不经纯化直接进入下一步反应。 [0064] 实施例12：化合物40制备 [0065] 将实施例11得到化合物39(10.0g,20.1mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，向其中加入TBAF(10.0g,38.2mmol)，室温搅拌过夜，检测原料消失。常规后处理，柱层析得到3.5g所1 需构型中间体40。H‑NMR(400MHz,CDCl3):5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.43(m,1H),5.35(m, 1H),5.30(m,2H),2.60(m,1H),2.56‑2.17(m,6H),1.95‑1.50(m,8H),1.29(m,11H),0.88(t,+ J＝6.8Hz,3H).LC‑MS:(m/z):373.3[M+Na]。 [0066] 实施例13：化合物9制备 [0067] 先按照文献Nat.Chem.2021,13,692–697报道，制备得到中间体41待用。烯醇中间1 体41表征数据为：H‑NMR(400MHz,CDCl3):7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H), 7.15(s,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.00‑5.92(m,1H),5.49(dt，J＝17.2,1.2Hz, 1H),5.30(dt,J＝11.8,1.2Hz,1H),4.57(m,1H),4.06(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),3.93(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),2.36(brs,1H). [0068] 氮气保护下，将化合物D/P1＝H(0.5g,2.1mmol)和烯醇中间体41(0.5g,2.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷，接着加入Hoveyda‑Grubbs催化剂(0.5g,0.8mmol)。室温搅拌过夜，常规处理后得到粗品9。接着将粗品进行常规后处理，柱层析得到320mg化合物9纯品，白色固1 体，收率47％。H‑NMR(400MHz,CDCl3):7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),5.65(dd,J＝15.2, 8.4Hz,1H),5.34(m,1H),5.21(m,2H),4.53(m,1H),4.00(m,2H),3.86(m,1H),3.57(d,J＝ 2.8Hz,1H),3.76(d,J＝4.4Hz,1H),2.60(m,1H),2.37(m,4H),2.23(m,3H),1.90‑1.50(m,+ 4H).LC‑MS:(m/z):463.2[M+Na]。 [0069] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。 |
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