[0001] 本发明涉及化学领域，具体为3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物制备方法及其应用。

[0002] 吖丙啶作为一类具有生物活性的三元杂环化合物，由于其三元环的高度张力而被作为重要的合成砌块实现多种杂环化合物的设计与合成，使其具有特殊的抗菌抗肿瘤的药理活性。因此，如何快速并高效地进行杂环化合物的多样性合成，一直以来在药物化学领域具有重要的研究意义。

[0003] 目前关于吖丙啶参与的反应主要分为两类：

[0004] 1.吖丙啶的三元环通过C‑N键，C‑C键断裂作为杂的3C合成子，通过[3+1],[3+2],[3+3]等环加成反应来构筑其它杂环化合物；

[0005] 2.吖丙啶通过C‑N键断裂开环与其他试剂反应得到一类非环状有机胺化合物；

[0006] 尽管吖丙啶参与的化学反应得到了快速发展，但目前仅限于以上两类反应，即通过C‑N键断裂将连续的C‑C‑N链引入到目标分子中或通过C‑C键断裂将连续的C‑N‑C链引入到目标分子中,这极大地限定了吖丙啶类化合物在有机合成和药物化学领域的应用。

[0007] (一)解决的技术问题

[0008] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过两个C‑N键断裂将乙烯基单元引入到目标分子中的方法，并提供了3‑亚甲基环戊烷并 [b]色酮类化合物制备方法及其应用，为人乳腺癌和人宫颈癌的治疗提供了一类候选药物分子。

[0009] (二)技术方案

[0010] 为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物制备方法，以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4a为例，所用原料及制备方法为：

[0011]

[0012] 将3‑碘代色酮(0.2mmol)，N‑Ts吖丙啶(0.28mmol)，降冰片烯(0.8mmol,75.3mg)，Pd[(allyl)Cl]2(0.02mmol,7.3mg)， P(4‑F‑C6H4)3(0.04mmol,18.7mg)，Cs2CO3(0.4mmol,130.3mg)， H2O(0.6mmol,10.8μl)，2.0mL超干甲苯加入到4mL反应瓶中， 100℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50:1～30:1)(分离方法都是柱层析分离)得到白色固体4a，其产量为37.5mg，产率为71％，熔点为 124.6～
1
125.3℃，波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd, J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66–7.57(m,
1H),7.47(d,J＝8.4 Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H), 5.32(d,J＝
1.8Hz,1H),3.06(d,J＝6.4Hz,1H),2.75(d, J＝6.0Hz,1H),2.57(d,J＝3.6Hz,1H),2.20(d,J＝3.6Hz, 1H),1.71–1.62(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.40 (m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.17(d,J＝10.4Hz,1H),1.05  (d,J＝10.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
177.0,164.7, 156.4,148.5,133.3,126.5,125.9,124.9,118.2,110.5,110.1, 48.0,+
46.8,43.7,38.5,32.3,29.4,28.5；HRMS(ESI‑TOF):calcd. for C18H17O2[M+H] 265.1223；
found 265.1232。

[0013] 所述3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物应用于肿瘤治疗。

[0014] (三)有益效果

[0015] 本发明提供了3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物制备方法及其应用。具备以下有益效果：

[0016] 本发明的化合物具有重要的生物活性，体外对人乳腺癌细胞 (MCF‑7)和人宫颈癌细胞(HeLa)共两株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，可发展为新的防治肿瘤药物。附图说明

[0017] 图1为本发明化合物4a的单晶‑X射线衍射结构示意图；

[0018] 图2为本发明的化合物4a的核磁共振氢谱图；

[0019] 图3为本发明的化合物4a的核磁共振碳谱图。

[0020] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0021] 实施例1：

[0022] 本发明实施例提供3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物制备方法，以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4a为例，所用原料及制备方法为：

[0023]

[0024] 将3‑碘代色酮(0.2mmol)，N‑Ts吖丙啶(0.28mmol)，降冰片烯(0.8mmol,75.3mg)，Pd[(allyl)Cl]2(0.02mmol,7.3mg)， P(4‑F‑C6H4)3(0.04mmol,18.7mg)，Cs2CO3(0.4mmol,130.3mg)， H2O(0.6mmol,10.8μl)，2.0mL超干甲苯加入到4mL反应瓶中， 100℃反应24h，待反应结束后，冷却至室温，经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50:1～30:1)(分离方法都是柱层析分离) 得到白色固体4a，其产量为37.5mg，产率为71％，熔点为 124.6～
1
125.3℃，波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd, J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66–7.57(m,
1H),7.47(d,J＝8.4 Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H), 5.32(d,J＝
1.8Hz,1H),3.06(d,J＝6.4Hz,1H),2.75(d, J＝6.0Hz,1H),2.57(d,J＝3.6Hz,1H),2.20(d,J＝3.6Hz, 1H),1.71–1.62(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.40 (m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.17(d,J＝10.4Hz,1H),1.05  (d,J＝10.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
177.0,164.7, 156.4,148.5,133.3,126.5,125.9,124.9,118.2,110.5,110.1, 48.0,+
46.8,43.7,38.5,32.3,29.4,28.5；HRMS(ESI‑TOF):calcd. for C18H17O2[M+H] 265.1223；
found 265.1232。

[0025] 实施例2

[0026] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4b为例，所用原料及制备方法为：

[0027]

[0028] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑5‑甲氧基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4b，其产量为37.9mg，产率为64％，熔点为119.5～120.8℃，波1
谱数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H), 6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(d, J＝1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.00(d,J＝6.4Hz,1H),2.71 (d,J＝5.8Hz,1H),2.59(d,J＝3.6Hz,1H),2.16(d,J＝3.4 Hz,1H),
1.68–1.59(m,1H),1.59–1.50(m,1H),1.47– 1.37(m,1H),1.35–1.26(m,1H),1.15(d,J＝
13
10.4Hz,1H), 1.02(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2, 162.6,160.3,
158.7,148.5,133.3,127.7,115.5,110.5,109.7, 106.4,56.5,48.1,47.0,43.6,38.3,+
32.3,29.4,28.6；HRMS (ESI‑TOF):calcd.for C19H19O3[M+H]295.1329；found 295.1335。

[0029] 实施例3

[0030] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4c为例，所用原料及制备方法为：

[0031]

[0032] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑5‑氟色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4c，其产量为33.0mg，产率为58％，熔点为146.1～147.4℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.54(td,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.4,1H), 7.00(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),5.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.32 (d,J＝2.0Hz,1H),3.03(d,J＝
6.4Hz,1H),2.73(d,J＝6.2 Hz,1H),2.57(d,J＝3.8Hz,1H),2.18(d,J＝3.6Hz,1H), 1.70–
1.61(m,1H),1.60–1.52(m,1H),1.47–1.39(m, 1H),1.35–1.28(m,1H),1.15(d,J＝10.4Hz,
13
1H),1.05(d, J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,163.1(d, J＝109.2Hz,1C),
159.9,157.6(d,J＝3.8Hz,1C),148.1,133.2 (d,J＝10.8Hz,1C),127.3,115.2(d,J＝
10.0Hz,1C),114.2 (d,J＝4.4Hz,1C),112.0(d,J＝21.2Hz,1C),110.8,48.0, 46.8,43.6,+
38.3,32.3,29.3,28.5；HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C18H16FO2[M+H] 283.1129；found 
283.1131。

[0033] 实施例4

[0034] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4d为例，所用原料及制备方法为：

[0035]

[0036] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4d，其产量为34.0mg，产率为61％，熔点为161.8～162.9℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.01(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4, 2.2Hz,
1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(d,J＝2.4Hz,1H), 5.31(d,J＝2.0Hz,1H),3.06(d,J＝
6.4Hz,1H),2.75(d, J＝6.4Hz,1H),2.57(d,J＝4.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.19 (d,J＝
3.8Hz,1H),1.71–1.62(m,1H),1.61–1.53(m,1H), 1.50–1.41(m,1H),1.37–1.29(m,1H),
13
1.19–1.13(m, 1H),1.07–1.02(m,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2, 164.7,154.7,
148.7,134.9,134.5,126.5,125.4,124.5,118.0, 110.3,48.1,46.9,43.8,38.5,32.3,+
29.5,28.6,21.0；HRMS (ESI‑TOF):calcd.for C19H19O2[M+H]279.1380；found 279.1381。

[0037] 实施例5

[0038] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4e为例，所用原料及制备方法为：

[0039]

[0040] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑甲氧基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到黄色固体4e，其产量为36.6mg，产率为62％，熔点为125.8～126.9℃，波1
谱数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H), 7.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.73(s,1H),5.28(s,1H),3.86 (s,3H),3.04(d,J＝6.4Hz,1H),
2.72(d,J＝6.2Hz,1H), 2.55(d,J＝2.6Hz,1H),2.17(d,J＝2.6Hz,1H),1.70–1.60 (m,
1H),1.59–1.49(m,1H),1.48–1.37(m,1H),1.35– 1.26(m,1H),1.14(d,J＝10.4Hz,1H),
13
1.02(d,J＝10.3Hz, 1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,164.6,156.8,151.1, 148.5,
125.8,125.4,123.1,119.5,110.3,105.3,56.0,48.1, 46.8,43.7,38.4,32.2,29.4,28.5；
+
HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C19H19O3[M+H]295.1329；found 295.1332。

[0041] 实施例6

[0042] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4f为例，所用原料及制备方法为：

[0043]

[0044] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑异丙基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4f，其产量为37.0mg，产率为60％，熔点为113.9～115.4℃，波1
谱数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.4Hz, 1H),
7.37(d,J＝8.6Hz,1H),5.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.28 (d,J＝1.8Hz,1H),3.04(d,J＝6.4Hz,
1H),2.99(dd,J＝ 13.8,6.8Hz,1H),2.71(d,J＝6.4Hz,1H),2.55(d,J＝3.8 Hz,1H),2.16(d,J＝3.8Hz,1H),1.69–1.59(m,1H),1.58 –1.50(m,1H),1.48–1.39(m,1H),1.35–1.28(m,
13
1H), 1.26(d,J＝6.8Hz,6H),1.13(d,J＝10.4Hz,1H),1.01(d, J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2,164.5,154.8, 148.6,145.7,132.1,126.3,124.5,122.6,118.0,
110.2,48.0, 46.8,43.7,38.4,33.8,32.2,29.4,28.5,24.1,24.0；HRMS (ESI‑TOF):
+
calcd.for C21H23O2[M+H]307.1693；found 307.1703。

[0045] 实施例7

[0046] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4g为例，所用原料及制备方法为：

[0047]

[0048] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑氟色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4g，其产量为30.0mg，产率为53％，熔点为138.1～139.0℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2, 4.2Hz,1H),
7.35(ddd,J＝9.2,7.6,3.2Hz,1H),5.78(d,J ＝2.4Hz,1H),5.35(d,J＝2.0Hz,1H),3.06(d,J＝6.6Hz, 1H),2.77(d,J＝6.2Hz,1H),2.56(d,J＝3.8Hz,1H),2.21 (d,J＝3.8Hz,
1H),1.69–1.63(m,1H),1.62–1.53(m,1H), 1.50–1.41(m,1H),1.38–1.30(m,1H),1.16(d,J
13
＝10.4 Hz,1H),1.06(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.2,165.1,159.6(d,J＝246.2Hz,1C),152.6,148.4,126.1 (d,J＝8.6Hz,1C),126.0,121.3(d,J＝25.4Hz,1C),
120.2 (d,J＝8.0Hz,1C),111.0(d,J＝2.4Hz,1C),110.8,48.1, 46.8,43.8,38.5,32.3,+
29.4,28.6；HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C18H16FO2[M+H]283.1129；found 283.1134。

[0049] 实施例8

[0050] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4h为例，所用原料及制备方法为：

[0051]

[0052] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑氯色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4h，其产量为36.0mg，产率为60％，熔点为141.7～142.6℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.6Hz, 1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.35 (d,J＝1.4Hz,1H),3.06(d,J＝6.6Hz,1H),
2.76(d,J＝6.4 Hz,1H),2.56(d,J＝3.6Hz,1H),2.20(d,J＝3.6Hz,1H), 1.71–1.62(m,
1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.41(m, 1H),1.38–1.29(m,1H),1.15(d,J＝10.4Hz,1H),
13
1.06(d, J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.8,165.0,154.8, 148.3,133.5,
130.9,126.6,125.9,125.4,119.9,111.1,48.1, 46.8,43.8,38.5,32.3,29.4,28.5；HRMS+
(ESI‑TOF):calcd.for C18H16ClO2[M+H]299.0833；found 299.0843。

[0053] 实施例9

[0054] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4i为例，所用原料及制备方法为：

[0055]

[0056] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑溴色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4i，其产量为27.6.0mg，产率为40％，熔点为155.2～156.2℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz, 1H),
7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.35 (d,J＝2.0Hz,1H),3.06(d,J＝6.6Hz,
1H),2.77(d,J＝6.4 Hz,1H),2.56(d,J＝4.0Hz,1H),2.21(d,J＝3.9Hz,1H), 1.72–1.62(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.41(m, 1H),1.38–1.30(m,1H),1.18–1.12(m,1H),1.09–
13
1.04 (m,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,165.0,155.2,148.3, 136.2,128.6,126.7,
126.3,120.2,118.4,111.1,48.1,46.9, 43.8,38.5,32.3,29.4,28.6；HRMS(ESI‑TOF):
+
calcd.for C18H16BrO2[M+H]343.0328；found 343.0338。

[0057] 实施例10

[0058] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4j为例，所用原料及制备方法为：

[0059]

[0060] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑氰基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4j，其产量为25.2mg，产率为44％，熔点为166.0～167.2℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,2.2Hz, 1H),
7.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.40 (d,J＝1.8Hz,1H),3.07(d,J＝6.4Hz,
1H),2.79(d,J＝6.0 Hz,1H),2.55(s,1H),2.22(s,1H),1.72–1.64(m,1H),1.63 –1.54(m,
1H),1.50–1.40(m,1H),1.39–1.29(m,1H), 1.16(d,J＝10.6Hz,1H),1.08(d,J＝9.6Hz,
13
1H)；C NMR(100 MHz,CDCl3)δ175.1,165.2,158.2,147.9,135.7,131.6,127.3, 125.3,
119.9,117.8,112.0,109.2,48.0,46.8,43.7,38.5,32.4, 29.4,28.5；HRMS(ESI‑TOF):
+
calcd.for C19H16NO2[M+H]290.1176； found 290.1184。

[0061] 实施例11

[0062] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4k为例，所用原料及制备方法为：

[0063]

[0064] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑7‑甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4k，其产量为30.0mg，产率为54％，熔点为106.6～107.7℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J ＝8.2Hz,
1H),5.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(d,J＝1.6Hz, 1H),3.06(d,J＝6.4Hz,1H),2.75(d,J＝
5.8Hz,1H),2.57 (s,1H),2.48(s,3H),2.20(s,1H),1.72–1.63(m,1H),1.62 –1.52(m,1H),
1.50–1.41(m,1H),1.38–1.30(m,1H), 1.17(dd,J＝10.6,1.0Hz,1H),1.05(dd,J＝10.4,
13
1.2Hz, 1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2,164.5,156.6,148.7, 144.7,126.5,126.4,
125.7,122.6,118.1,110.2,48.1,46.9, 43.8,38.5,32.3,29.5,28.6,21.9；HRMS(ESI‑+
TOF):calcd.for C19H19O2[M+H]279.1380；found 279.1391。

[0065] 实施例12

[0066] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4l为例，所用原料及制备方法为：

[0067]

[0068] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑7‑甲氧基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到黄色固体4l，其产量为36.9mg，产率为63％，熔点为138.9～140.2℃，波1
谱数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz, 1H),
6.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.28 (d,J＝1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.03(d,J＝6.4Hz,1H), 2.73(d,J＝6.2Hz,1H),2.56(d,J＝3.8Hz,1H),2.18(d, J＝3.8Hz,
1H),1.69–1.61(m,1H),1.61–1.52(m,1H), 1.49–1.39(m,1H),1.36–1.28(m,1H),1.17(d,J
13
＝10.4 Hz,1H),1.04(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.6,164.3,163.9,
158.2,148.6,127.2,126.5,118.8,114.0, 109.8,100.7,55.9,48.1,46.8,43.7,38.5,+
32.3,29.5,28.6； HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C19H19O3[M+H]295.1329；found 295.1333。

[0069] 实施例13

[0070] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4m为例，所用原料及制备方法为：

[0071]

[0072] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑7‑氟色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4m，其产量为32.2mg，产率为57％，熔点为90.8～92.4℃，波谱数据1
为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.23(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2, 2.2Hz,1H),
7.10(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.75(d,J＝2.4 Hz,1H),5.33(d,J＝1.6Hz,1H),3.05(d,J＝
6.4Hz,1H), 2.76(d,J＝5.8Hz,1H),2.56(d,J＝3.2Hz,1H),2.20(d, J＝3.0Hz,1H),1.71–
1.62(m,1H),1.62–1.52(m,1H), 1.50–1.40(m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.16(d,J＝10.4 
13
Hz,1H),1.06(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.2,166.8,164.6(d,J＝
70Hz,1C),157.4(d,J＝13.2Hz, 1C),148.3,128.3(d,J＝10.6Hz,1C),126.7,121.7(d,J＝ 
2.4Hz,1C),113.6(d,J＝22.6Hz,1C),110.8,105.0(d,J＝ 25.4Hz,1C),48.1,46.8,43.7,+
38.5,32.3,29.4,28.5；HRMS (ESI‑TOF):calcd.for C18H16FO2[M+H] 283.1129；found 
283.1136。

[0073] 实施例14

[0074] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4n为例，所用原料及制备方法为：

[0075]

[0076] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑7‑氯色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4n，其产量为31.6mg，产率为53％，熔点为149.4～150.1℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H), 7.34(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.34 (d,J＝1.8Hz,1H),3.05(d,J＝6.4Hz,1H),
2.76(d,J＝6.2 Hz,1H),2.56(d,J＝3.8Hz,1H),2.21(d,J＝3.8Hz,1H), 1.72–1.65(m,
1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.41(m, 1H),1.38–1.30(m,1H),1.16(d,J＝10.4Hz,1H),
13
1.10– 1.04(m,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.2,164.8,156.6, 148.3,139.3,127.3,
126.9,125.8,123.5,118.4,110.9,48.1, 46.9,43.8,38.5,32.3,29.5,28.6；HRMS(ESI‑+
TOF):calcd.for C18H16ClO2[M+H]299.0833；found 299.0842。

[0077] 实施例15

[0078] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4o为例，所用原料及制备方法为：

[0079]

[0080] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑7‑溴色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4o，其产量为28.3mg，产率为41％，熔点为143.6～144.7℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.08(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.54 –7.46(m,
1H),5.76(s,1H),5.34(s,1H),3.05(d,J＝6.4 Hz,1H),2.76(d,J＝4.6Hz,1H),2.56(s,
1H),2.21(s,1H), 1.71–1.62(m,1H),1.62–1.54(m,1H),1.50–1.40(m, 1H),1.38–1.30(m,
13 13
1H),1.16(d,J＝10.4Hz,1H),1.07(d, J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ；C NMR(100MHz, CDCl3)δ176.3,164.7,156.5,148.3,128.6,127.5,127.4, 126.9,123.8,121.4,
111.0,48.1,46.8,43.7,38.5,32.3,29.4, 28.5；HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C18H16BrO2[M++
H]343.0328； found 343.0338。

[0081] 实施例16

[0082] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4p为例，所用原料及制备方法为：

[0083]

[0084] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑8‑甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4p，其产量为34.5mg，产率为62％，熔点为110.0～111.1℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.26 (t,J＝
7.6Hz,1H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(d,J＝1.8 Hz,1H),3.07(d,J＝6.4Hz,1H),2.76(d,J＝5.8Hz,1H), 2.58(d,J＝3.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.20(d,J＝3.2Hz, 1H),1.71–
1.62(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.50–1.41 (m,1H),1.38–1.30(m,1H),1.18(d,J＝10.4Hz,
13
1H),1.05 (dd,J＝10.4,1.2Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.4, 164.4,154.8,148.8,
134.4,127.6,126.3,124.7,124.5,123.6, 110.2,48.1,46.9,43.7,38.5,32.3,29.4,+
28.6,15.7；HRMS (ESI‑TOF):calcd.for C19H19O2[M+H]279.1380；found 279.1386。

[0085] 实施例17

[0086] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4q为例，所用原料及制备方法为：

[0087]

[0088] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑8‑氯色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4q，其产量为30.2mg，产率为51％，熔点为99.9～101.1℃，波谱数1
据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.12(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6, 1.6Hz,1H),
7.30(t,J＝7.8Hz,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H), 5.37(d,J＝1.8Hz,1H),3.06(d,J＝6.4Hz,
1H),2.77(d, J＝6.2Hz,1H),2.56(d,J＝3.8Hz,1H),2.21(d,J＝3.8Hz, 1H),1.72–1.62(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.49–1.40 (m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.17(d,J＝10.4Hz,1H),
13
1.06 (d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,164.7, 152.0,148.0,133.7,
126.5,126.3,125.0,124.6,123.4,111.5, 48.0,46.9,43.7,38.4,32.3,29.4,28.5；HRMS+
(ESI‑TOF):calcd. for C18H16ClO2[M+H]299.0833；found 299.0834。

[0089] 实施例18

[0090] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4r为例，所用原料及制备方法为：

[0091]

[0092] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑8‑硝基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到黄色固体4r，其产量为25.6mg，产率为41％，熔点为139.6～140.9℃，波谱1
数据为：H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.51(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0, 1.8Hz,
1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝2.4Hz,1H), 5.42(d,J＝2.0Hz,1H),3.09(d,J＝
6.6Hz,1H),2.81(d, J＝6.4Hz,1H),2.57(d,J＝3.8Hz,1H),2.24(d,J＝3.8Hz, 1H),1.73–
1.65(m,1H),1.64–1.56(m,1H),1.50–1.42 (m,1H),1.39–1.32(m,1H),1.20(d,J＝10.6Hz,
13
1H),1.10 (d,J＝10.6Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.9,165.0, 148.7,147.4,
139.2,131.9,129.5,126.9,126.8,124.2,112.8, 48.0,47.0,43.7,38.5,32.4,29.4,+
28.5；HRMS(ESI‑TOF):calcd. for C18H16NO4[M+H]310.1074；found 310.1085。

[0093] 实施例19

[0094] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4s为例，所用原料及制备方法为：

[0095]

[0096] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6,7‑二甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4s，其产量为42.0 mg，产率为72％，熔点为110.1～110.81
℃，波谱数据为：H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.20(s,1H),5.69(d,J＝2.4Hz, 
1H),5.25(d,J＝1.8Hz,1H),3.02(d,J＝6.4Hz,1H),2.70 (d,J＝6.0Hz,1H),2.55(d,J＝
3.6Hz,1H),2.33(s,3H), 2.30(s,3H),2.16(d,J＝3.6Hz,1H),1.68–1.59(m,1H), 1.59–
1.50(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.34–1.26(m, 1H),1.13(d,J＝10.4Hz,1H),1.01(d,J＝
13
10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.1,164.3,154.9,148.7,143.6, 134.0,126.3,
125.5,122.6,118.3,109.9,48.0,46.8,43.7, 38.4,32.2,29.4,28.5,20.4,19.3；HRMS+
(ESI‑TOF):calcd.for C20H21O2[M+H]293.1536；found 293.1545。

[0097] 实施例20

[0098] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4t为例，所用原料及制备方法为：

[0099]

[0100] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6,8‑二甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4t，其产量为35.8 mg，产率为61％，熔点为142.6～143.81
℃，波谱数据为：H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.29(s,1H),5.75(d,J＝2.4Hz, 
1H),5.31(d,J＝2.0Hz,1H),3.07(d,J＝6.6Hz,1H),2.76 (d,J＝6.2Hz,1H),2.58(d,J＝
3.6Hz,1H),2.47(s,3H), 2.40(s,3H),2.20(d,J＝3.6Hz,1H),1.69–1.62(m,1H), 1.62–
1.54(m,1H),1.49–1.42(m,1H),1.37–1.30(m, 1H),1.17(d,J＝10.4Hz,1H),1.05(d,J＝
13
10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,164.3,153.1,149.0,135.7, 134.3,127.3,
126.2,124.4,123.0,109.9,48.1,46.9,43.8, 38.5,32.3,29.5,28.6,21.0,15.6；HRMS+
(ESI‑TOF):calcd.for C20H21O2[M+H]293.1536；found 293.1540。

[0101] 实施例21

[0102] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4u为例，所用原料及制备方法为：

[0103]

[0104] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑6‑氯‑7‑甲基色酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4u，其产量为 37.2mg，产率为60％，熔点为132.8～133.41
℃，波谱数据为：H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.37(s,1H),5.75(d,J＝ 2.3Hz,
1H),5.33(d,J＝1.8Hz,1H),3.05(d,J＝6.4Hz,1H), 2.76(d,J＝6.0Hz,1H),2.56(d,J＝
3.2Hz,1H),2.49(s, 3H),2.20(d,J＝3.2Hz,1H),1.71–1.63(m,1H),1.59– 1.54(m,1H),
13
1.49–1.42(m,1H),1.38–1.30(m,1H),1.16 (d,J＝10.5Hz,1H),1.06(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100 MHz,CDCl3)δ175.9,164.8,154.7,148.5,142.4,131.6,126.5, 125.7,124.0,
120.1,110.7,48.1,46.9,43.8,38.5,32.3,29.5, 28.6,20.9；HRMS(ESI‑TOF):calcd.for +
C19H18ClO2[M+H]313.0990； found 313.0989。

[0105] 实施例22

[0106] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4v为例，所用原料及制备方法为：

[0107]

[0108] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的3‑碘‑4H‑苯并[h] 色烯‑4‑酮替换，其他步骤与实施例相同，得到黄色固体4v，其产量为33.5mg，产率为53％，熔点为135.4～1
136.5℃，波谱数据为：H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.8 Hz,
1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H), 7.72–7.62(m,2H),5.92(s,1H),5.39(s,1H),3.14(d,J ＝6.4Hz,1H),2.82(d,J＝5.8Hz,1H),2.66–2.61(m,1H), 2.27–2.22(m,
1H),1.72–1.66(m,1H),1.65–1.56(m, 1H),1.53–1.46(m,1H),1.40–1.33(m,1H),1.23(d,J
13
＝ 15.8Hz,1H),1.09(d,J＝10.4Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3) δ177.0,164.0,153.6,
148.7,136.0,129.1,128.2,127.9, 127.1,125.1,124.4,122.4,121.2,121.1,110.0,+
48.3,47.0, 43.8,38.5,32.4,29.5,28.6；HRMS(ESI‑TOF):calcd.for C22H19O2 [M+H]
315.1380；found 315.1387。

[0109] 实施例23

[0110] 以制备结构式如下的3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物4w为例，所用原料及制备方法为：

[0111]

[0112] 在实施例1中，所用的3‑碘代色酮用等摩尔的2‑碘‑1H‑苯并[f] 色烯‑1‑酮替换，其他步骤与实施例相同，得到白色固体4w，其产量为26.6mg，产率为42％，熔点为161.7～1
162.4℃，波谱数据为：H NMR (400MHz,CDCl3)δ10.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.6 Hz,1H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.80–7.69(m,1H),7.65 –7.51(m,2H),5.79(s,1H),5.34(s,1H),3.16(s,1H),2.82 (s,1H),2.68(s,1H),2.24(s,1H),1.75–1.66(m,1H),1.66 –
1.58(m,1H),1.50(d,J＝11.0Hz,1H),1.36(d,J＝10.2 Hz,1H),1.22(d,J＝10.2Hz,1H),
13
1.09(d,J＝10.6Hz,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.4,162.4,157.7,148.4,135.2, 
131.2,130.8,129.2,129.1,128.2,127.2,126.5,118.0,109.8, 48.4,47.2,43.7,38.5,+
32.4,29.5,28.6；HRMS(ESI‑TOF):calcd. for C22H19O2[M+H]315.1380；found 315.1388。

[0113] 药理实施例1：

[0114] 化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、4s或4u对MCF‑7细胞的细胞毒性[0115] MCF‑7细胞用RPMI‑1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养72小时。

[0116] 细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过72小时的孵育后，分别将新配的化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、4s或4u的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为1.11μmol/L,3.33μmol/L和10μmol/L。72小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490 nm波长测定OD值。

[0117] 其中化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、4s或4u对MCF‑7 细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物4a 对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为49.6μmol/L；化合物4g对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为45.2μmol/L；化合物4j对MCF‑7肿瘤细胞的IC50 为21.3μmol/L；化合物4l对MCF‑7肿瘤细胞的IC50>50.0μmol/L；化合物4m对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为2.5μmol/L；化合物4n对 MCF‑7肿瘤细胞的IC50为45.5μmol/L；化合物4o对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为15.9μmol/L；化合物4q对MCF‑7肿瘤细胞的IC50>50.0 μmol/L；化合物4s对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为6.2μmol/L；化合物4u对MCF‑7肿瘤细胞的IC50>50.0μmol/L；而阳性对照顺铂对MCF‑7肿瘤细胞的IC50为3.5μmol/L。

[0118] 实验结论：MCF‑7细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物对MCF‑7细胞具有一定的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。

[0119] 药理实施例2：化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、4s 或4u对HeLa细胞的细胞毒性[0120] HeLa细胞用RPMI‑1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清， 100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养 72小时。

[0121] 细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过72小时的孵育后，分别将新配的化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、4s或4u的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为1.11μmol/L,3.33μmol/L和10μmol/L。72小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37oC培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490 nm波长测定OD值。其中化合物4a、4g、4j、4l、4m、4n、4o、4q、 4s或4u对HeLa细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。

[0122] 化合物4a对HeLa肿瘤细胞的IC50为45.9μmol/L；化合物4g 对HeLa肿瘤细胞的IC50为40.1μmol/L；化合物4j对HeLa肿瘤细胞的IC50为10.5μmol/L；化合物4l对HeLa肿瘤细胞的IC50 为38.8μmol/L；化合物4m对HeLa肿瘤细胞的IC50为4.6μmol/L；化合物4n对HeLa肿瘤细胞的IC50为38.0μmol/L；化合物4o对 HeLa肿瘤细胞的IC50为44.1μmol/L；化合物4q对HeLa肿瘤细胞的IC50>50.0μmol/L；化合物4s对HeLa肿瘤细胞的IC50>50.0μ mol/L；化合物4u对HeLa肿瘤细胞的IC50>50.0μmol/L；而阳性对照顺铂对HeLa肿瘤细胞的IC50为
3.7μmol/L。

[0123] 实验结论：HeLa细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明3‑亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物对HeLa细胞具有一定的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。

[0124] 从以上药理实施例中我们可以看出该类化合物对这两株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究[0125] 尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。