在本文全部引用作为参考的国际专利申请WO 00/06579中描述了 9，10-二氢-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂，作为被赋予抑制精 神活性的化合物，具体涉及诸如以下精神病的治疗：精神分裂症、类 妄想狂状态、燥狂抑郁状态、情感障碍、反社会行为、人格退化和幻 觉。
对于上述专利申请中所述的化合物，提供了关于它们的制备方法， 所述方法包括含有苯基和吡咯基的衍生物的环化反应，导致形成 [1，3]-硫杂氮杂环。优选地环化应该形成吡咯并苯并硫杂氮杂衍 生物，然后通过对酮基的作用而将其转化为目标9-氨基-取代的吡咯 并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂。
将酮基转化成任选取代的胺基必需一定数目的步骤。如在上述专 利申请的图2B/2中所示，首先将酮基还原成羟基，然后使羟基被适宜 的离去基团如溴原子取代，最后插入目标胺基。酮基转化为最终的胺 基产生手性中心，最后用传统方法将所得的由其衍生的外消旋混合物 分离成各对映体。羟基被离去基团(在所给出实施例中为溴)的取代必 然降低产率，这一产率的降低不能在下一步以规模制备计划回收。
发明概述
现已发现可以从吡咯并苯并硫杂氮杂开始以单一步骤获得9-氨 基-取代的吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂，从工业角度考虑使得 有用的目标产物的终产率高得多并且含有更少的杂质。
本文所述的发明的一个目的是式(I)化合物及其盐的制备方法
其中：
R＝H、Cl、Br、F、I、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、C5-C6 环烷基，
R1＝二烷基胺、4-烷基-1-哌嗪基、4-羟基烷基-1-哌嗪基、1-咪唑 基、4-烷基-1-哌啶基，
R2＝氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基；
所述方法基本上包括将被基团R和R2取代的吡咯并苯并硫杂氮杂 经过相应的烯胺转化成式(I)化合物，并任选地与酸成盐。
发明详述
根据本文所述的发明，使其中的R和R2如以上关于式(I)化合物所 定义的式(Ia)的化合物 与如关于R1基团所定义的目标胺R1H反应，得到中间产物烯胺(Ib)
其中R1如以上关于式(I)化合物所定义，然后将其转化为最终化合 物(I)。
化合物(Ia)至(Ib)的转化由已知技术实现，但已知该反应通过在 路易斯酸例如三氟甲磺酸类如三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸，或质子酸 如磺酸类例如对甲苯磺酸存在下，用胺R1H处理化合物(Ia)而便利地 实现。
此反应在对所述试剂和反应产物惰性的溶剂中进行，或者在一个 优选的实施方案中，相对于化合物(Ia)可以使用过量的胺R1H以组成 反应介质。反应参数不是关键，且可以由具有本领域内一般经验的技 术人员在他或她自身关于此主题的常识基础上进行确定。例如，化合 物(Ia)与胺R1H的摩尔比范围可以从1∶1至上述意义上的胺过量。还 可以联系所用试剂的类型、它们的摩尔比和任选存在的溶剂选择反应 温度，在这种情况下反应温度甚至可以高达溶剂的沸腾温度，条件是 这种温度不导致试剂自身分解。反应时间在上述参数的基础上选择， 以完成反应。对最优化反应的尝试不构成额外的实验负担且是化学合 成中使用的普通技术的一部分。
烯胺至式(I)化合物的转化通过还原烯胺双键实现，它落在普通技 术人员的普通专业知识范围内。适宜的还原剂可以在相关的文献手册 中找到且不需要任何特定的专门知识。例如，一种适宜的还原剂是硼 氢化钠。同样对于第二步，上述关于反应参数和溶剂的考虑仍然适用。
式(I)化合物的分离和纯化由常规的已知方法实现；具体地，对映 体的分离可以如上述专利申请所述完成。
本文所述发明的方法一般可用于制备苯并硫杂氮杂，在继续还 原烯胺时，可制备二氢苯并硫杂氮杂。
在本发明的第一个优选的实施方案中，将式(Ia)化合物与胺R1H反应，当后者的物理化学性质允许时将其用作反应介质。优选的三氟 甲磺酸是三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸。反应温度为大约120℃而反应 时间为大约3小时。
在本发明的第二个优选的实施方案中，将式(Ia)的化合物与胺R1 反应，当后者的物理化学性质允许时将其用作反应介质。优选的磺酸 为对甲苯磺酸。反应温度为大约180℃而反应时间为大约1-2小时。
式(I)化合物的分离和纯化由常规的已知方法实现；具体地，对映 体的分离可以如上述专利申请所述完成，或者根据本文所述发明的一 个实施方案通过分级结晶而完成。
以下的实施例进一步例示本发明。
提供关于制备(±)-7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-9，10-二氢吡咯并 [2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST1455)的实施例，该化合物是在专利 申请WO 00/06579中所述的优选化合物之一。
很显然本文提供的实施例应用于所有式(I)化合物，并且可作出可 以由本领域普通技术人员实施的适宜修改。
                    实施例1
a)7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1b][1，3]苯并硫杂氮杂 (10b)
方法A)
5分钟内向酮[9b](4.5g；18mmol)和N-甲基哌嗪(15mL)的混合 物中滴加三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸(5.7mL；31.5mmol)。
将反应温度升至120℃。反应通过TLC监测，在3小时内完成。将 反应混合物置于室温冷却并将所得的固体物质溶于二氯甲烷(50mL)， 并用水(2×30mL)洗涤。用硫酸钠将有机相脱水并过滤。减压下蒸发溶 剂从而能回收粗反应产物，该产物经硅胶层析(正己烷/乙酸乙酯50∶ 50)最后得到4.7g标题化合物。
产率：78％
TLC(AcOEt)Rf＝0.25；MP：127-128℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，1H，J＝2.1Hz)；7.4(d，1H， J＝8.5Hz)；7.2(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；6.7(m，1H)；6.6 (m，1H)；6.2(m，1H)；6.1(m，1H)；2.9(m，4H)；2.6(m，4H)； 2.3(s，3H)。
13C-NMR(300MHz CDCl3)δ143.8；140.5；137.9；134.8；133.2； 129.8；129.6；127.9；123.2；112.7；111.6；111.2；55.2；50.1； 46.2。
元素分析：(C17H18ClN3S)：符合
方法B)
将酮[9b](0.15g；0.6mmol)、N-甲基哌嗪(0.18g；1.8mmol) 和对甲苯磺酸(0.296g；1.56mmol)的混合物加热到180℃。
反应迅速呈现暗色，在1.5小时内完成，将混合物置于室温冷却， 将所得的固体物质溶于二氯甲烷(10mL)并用水(2×10mL)洗涤。用硫酸 钠将有机相脱水并过滤。减压下蒸发溶剂得到粗反应产物，其经硅胶 层析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)得到标题化合物。
化合物b)(±)-7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-9，10-二氢吡咯并 [2，1-b][1，3]苯并硫杂氮杂(ST1455)的制备
将化合物[10b](2.97g；8.97mmol)溶于乙酸(25mL)；使溶液降 至0℃温度并小心地加入NaBH4(400mg)。反应在2小时内完成。减压 下蒸发混合物。加入二氯甲烷，并用水和碳酸氢盐洗涤三次。用硫酸 钠将有机相脱水，过滤并减压蒸发。得到2.75g的95％纯度的产物， 所述纯度由HPLC计算。
产率：87％
以下给出的表显示本文所述发明的各个过程步骤的值(表1)与专 利申请WO 00/06579中所述方法相比；具体参见引述的专利申请第 29-30页和实施例2(表2)。
                  表1     转化(底物→产物)     转化产率(％)     [9b]→[10b]     78     [10b]→[ST1455]     87             总转化产率：9.6
                   表2     转化(底物→产物)     转化产率(％)     [9b]→[24b]     88     [24b]→[25b]     51     [25b]→[ST1455]     68            总转化产率：4.3
                     实施例2
通过分级结晶ST1455分离外消旋混合物
根据下述的方法，通过将与酒石酸成盐而得到的非对映异构盐分 级结晶的方法而将所得的外消旋混合物分离成两种光学活性异构体。
将2.5g ST1455(7.5mmol)趁热溶于乙醇并加入1.12g D(-) 酒石酸(7.5mmol)。将溶液在室温下保持过夜。将如此获得的酒石酸 盐结晶过滤并用3∶1乙醇/甲醇混合物重结晶。溶液在室温下保持过 夜。过滤后得到1.1g(+)对映体的酒石酸盐，它在HPLC中呈现的光 学纯度为97.3。
柱：Chiralpack-AD(5m)，4.6×250mm；T＝23℃；流动相：正 己烷-乙醇，TEA(95/5/0.1v/v)；流速：1ml/min；Rt＝5.6分钟
产率：62％
然后通过NaHCO3处理和AcOEt萃取将酒石酸盐转化为游离碱。
类似地，用L(+)酒石酸处理ST1455得到相应的(-)对映体的酒 石酸盐。
通过分级结晶而分离外消旋混合物的方法与使用半制备手性柱分 离而得到的方法相比特别有利，任何时候目标产物的量均比常规由实 验室合成方法得到的产物量大得多。