药物化合物

本发明涉及药物和有机化学领域，提供一种用作抗微管剂的新型 隐菲辛(Cryptophycin)化合物。

肿瘤形成疾病的特征是不受细胞生长的正常控制的细胞增殖，这 是人类和其它动物死亡的主要原因。在肿瘤化疗的临床经验已经表明， 需要有更有效的新药来治疗这类疾病。

真核细胞的微管系统是细胞骨架的主要成分，是一种动态的集合 和分解体，即细管的杂二聚体聚合，形成微管。微管在调节细胞构筑、 代谢和分化方面起着关键的作用。微管的动态对于其正常的功能是极 其关键的。至于细胞的分化，细管聚合成为形成有丝分裂的纺锤体的 微管。

当有丝分裂纺锤体的作用完成时，微管解聚。因此，破坏微管聚 合和解聚，从而抑制有丝分裂的药物包括了某些在临床使用中最有效 的癌症化疗药剂。

此外，本发明的化合物还具有杀真菌性能。再有，这种能够破坏 微管系统的药物可用于研究的目的。

某些隐菲辛化合物在文献中是公知的，对于大多数药物的用途， 希望具有甚至更高的溶解度和稳定性的隐菲辛。进而，更多的隐菲辛 化合物可以为患癌症的病人提供附加的治疗选择。本申请人现已发现 了一类新化合物，其水溶性更大，并且具有可以破坏微管系统的能力。 本发明的化合物可以用来治疗肿瘤。这样的化合物可以使用全合成的 方法制备，因此适合于作为可药用的化合物来开发。

本发明提供了如通式Ⅰ的新型隐菲辛化合物或其可药用的盐或溶 剂化物：

Ar选自苯基、任何简单的未取代的芳基、简单取代的芳基、取代 的杂芳基、未取代的杂芳基、杂环基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12 炔基、NR51R52、COR52、OR53和如下式Ar’的基团：

R51选自氢和C1-C3烷基；

R52选自氢和C1-C3烷基；

R53选自C1-C12烷基；

R54选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基(R57′R57″R57)、简单的未取代 的芳基、简单取代的芳基、杂环基、苯基、卤素、4-(叔丁基二甲硅烷 氧基)-苄基三苯基鏻、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、N(R59)R60、 NHOR61、NHCHR61′、CN、NO2、卤素、OR62、CH2(O)R62′、-CH2OC(O)R95、 CH2N(R96)R96′、COR100、(C1-C6烷基)OR100、 和SR63；

R95选自-R98NH3；

R96和R96′各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-R97NH3和-R99NR99′R99″；

R97选自C1-C6烷基；

R98选自C1-C6烷基；

R99是C1-C6烷基；

R99′和R99″各自独立地选自氢和C1-C6烷基；

R100选自氢和Si(R101R102R103)；

R101是C1-C6烷基；

R102是C1-C6烷基；

R103是C1-C6烷基；

R104选自C(O)C1-C6烷基N(R106)(R59)R60、C(O)C1-C6烷基N+、稠 合双环基和NHR105N(R106)(R59)R60；

R105选自C(O)C1-C6烷基、C1-C6烷基；

R106选自氢、C1-C6烷基、C(O)OR107；

R107选自氢、C1-C6烷基、CR108R109R110；

R108选自氢和C1-C6烷基；

R109选自氢和C1-C6烷基；

R110选自氢和C1-C6烷基；

R111选自氢、C1-C6烷基和C(O)OR107；

R55选自氢、C1-C6烷基、C(R57′R57″R57)、简单的未取代的芳基、 简单取代的芳基、苯基、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、 NHOR61、NHCHR61′、CN、NO2、卤素、OR62和SR63；

R56选自氢、C1-C6烷基、C(R57′R57″R57)、简单的未取代的芳基、 简单取代的芳基、苯基、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、 NHOR61、NHCHR61′、(C1-C6)烷基NR59R60、CN、NO2、卤素、OR104、 CR104、OR62和SR63；

R57选自氢和C1-C12烷基；

R57′选自氢、卤素和C1-C12烷基；

R57″选自氢、卤素和C1-C12烷基；

R57选自氢、卤素和C1-C12烷基；

R58选自氢和C1-C12烷基；

R59选自氢、C1-C6烷基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(t-BOC)和芴 基甲氧羰基(FMOC)；

R60选自氢和C1-C6烷基；

R61选自氢、OR64、CH2NHR65、NHR65′和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R61′选自氢、OR64、CH2NHR65、NHR65′和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R62选自氢和C1-C6烷基；

R62′选自氢、OH、OR62和C1-C6烷基；

R63选自氢和C1-C6烷基；

R64选自氢、C1-C6烷基、CH2NR66R67；

R65选自氢和C1-C6烷基、NH2和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R65’选自氢和C1-C6烷基、NH2和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R66选自氢和C1-C6烷基、和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R67选自氢和C1-C6烷基；

R1和R2各自独立地选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基 氨基、烷硫基、二烷基锍基、硫酸酯基、磷酸酯基、OR31、SR31、NR31、 OH、SH、NR92、R93、NR94和NH2；

R92、R93和R94各自独立地选自C1-C6烷基；

条件是R1和R2中的一个基团选自OR31、SR31、R31、OH和SH； 或者

R1和R2可以与C-18、C-19一起形成环氧环、氮丙啶环、环硫化 物环、硫酸酯环(sulfate ring)、环丙基环或单(C1-C6)烷基-磷酸 酯环(phosphate ring)；或者

R1和R2可以一起形成C-18和C-19之间的第二根键；

R3是低级烷基；

R4是氢或OH；

R5是氢或OH；

R4和R5可以一起形成C-13和C-14之间的第二根键；

R6是取代基，选自苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、 二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基、或二卤代烷氧基苄基、B-环杂芳 基、取代的杂芳基、B-环(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的 (C3-C8)环烷基、取代的(C1-C6)烷基、式Ⅲ′的基团和式Ⅲ″的基 团

R7选自NR51R52、R53NR51R52、OR53、H和低级烷基；R51和R52各 自独立地选自(C1-C3)烷基；R53是(C1-C3)烷基；

R8是H或低级烷基；或者

R7和R8形成一个环丙基环；

R9选自H、低级烷基、不饱和低级烷基、低级烷基(C3-C5)环烷 基和苄基；

R10是氢或低级烷基；

R11选自氢、OH、低级烷基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和 苯基；

R14选自氢和低级烷基；

R15、R16和R17各自独立地选自氢、OR18、卤素、NR18′R19′、NO2、 OPO3H2、OR19苯基、SCH2苯基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23和ZZ；

R18选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、C(O)R90和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R18′选自氢、(C1-C6)烷基和C(O)R90′；

R19是(C1-C6)烷基、C(O)R90″和芴基甲氧羰基(FMOC)；

R19′选自氢、(C1-C6)烷基和C(O)R90；

R90、R90′、R90″和R90各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、OR91和芳基；

R91′选自(C1-C6)烷基、芳基和氢；

R23选自氢和(C1-C3)烷基；

R30是氢或(C1-C6)烷基；或者

R30可以与在C-11的N一起形成3-7元的环；

R31选自P、S、(C1-C12)烷基、B、R32和Si；

R32选自氨基酸、碳水化合物、氨基糖、(糖)q、C(O)R33和

R33选自R37R38、R38、R37N(R20′)R38、R37N(R20′)(C1-C6)烷基C(O)R38、 R37N(R20′)C(O)R38、R37O(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基O(C1-C6) 烷基和R37(NR18′R20′)R38；

R20′选自氢、(C1-C6)烷基和CO2R21′；

R21′选自氢和(C1-C6)烷基；

R34是(C1-C4)烷基；

R35是氢或(C1-C3)烷基；

R36是氢、OH、卤素、(C1-C3)烷基、OR34、NO2、NH2和杂芳基；

R37是(C1-C6)烷基；

R38是COOR39、 NH2、(NR18′R20′)、杂环基、杂芳基、OH、(C1-C6)烷基和氨基酸；

R39是氢或(C1-C6)烷基；

R40、R41和R42各自独立地选自氢、OR43、卤素、NH2、NO2、 OPO(OR46)2、-OR44苯基和R45；

R43是(C1-C6)烷基；

R44是(C1-C6)烷基；

R45选自未取代的简单芳基和取代的简单芳基；

R46选自H、Na、(C1-C6)烷基和-C(CH3)3；

R50是氢或

n是0、1或2；

m是0、1或2；

p是0、1或2；

q是2、3或4；

X选自O、C、S、NH和烷基氨基；

Y选自C、O、NH、S、SO、SO2和烷基氨基；

Z选自-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)m-和(C3-C5)环烷基；

ZZ选自简单的未取代的芳基和简单取代的芳基；或

条件是，如果R1选自卤素、OH、OR31、SH、氨基、单烷基氨基、 二烷基氨基、三烷基氨基、三烷基铵、烷硫基、二烷基锍、硫酸酯和 磷酸酯基，而R2选自OH、NH2、NR31和SH，或者R1和R2一起形成 环氧环、氮丙啶环、环硫化物、硫酸酯环、环丙基环、或单烷基磷酸 酯环，或者R1和R2一起形成第二根键；而R3是低级烷基；R4和R5是 H或R4和R5一起在C-13和C-14之间形成双键；R6是苄基、羟基苄 基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代羟基苄基或 二卤代羟基苄基；R7、R8、R9和R10各自独立地是H或低级烷基；而 X和Y各自独立地是O、NH或烷基氨基，以及R50是

R11是氢；那么

Ar不选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)炔基、苯基、简单的未取代的芳 基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基；或者

如果Ar选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)炔基、苯基、简单的未取代的 芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，R50是 和 R11是氢；那么

R2选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、烷硫 基、二烷基锍、硫酸酯基、磷酸酯基、OR31和SR31；或者

如果R1选自卤素、OH、OR31、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基 氨基、三烷基近基、三烷基铵、烷硫基、二烷基锍、硫酸酯和磷酸酯 基，而R2选自OH、NH2、NR31和SH，或R1和R2一起形成环氧环、 氮丙啶环、环硫化物、硫酸酯环、环丙基环或单烷基磷酸酯环，或者 R1和R2一起形成第二根键，R3是低级烷基，R4是氢、R5是氢和R50是 氢，R11是氢；那么

Ar不选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)炔基、苯基、简单未取代的芳基、 取代的芳基和杂芳基；或者

如果R1选自卤素、OH、OR31、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基 氨基、三烷基氨基、三烷基铵、烷硫基、二烷基锍、硫酸酯和磷酸酯 基，R2选自OH、NH2、NR31和SH或R1和R2一起形成环氧环、氮丙 啶环、环硫化物、硫酸酯环、环丙基环2或单烷基磷酸酯环，或者R1 和R2一起形成第二根键，R3是低级烷基，R4是氢，而R5是氢，R50是 氢，和R11是氢；或R50选自 和氢；R11选自OH、低级烷基、 取代的苯基、苄基、取代的苄基和苯基，那么

Ar不选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)炔基、苯基、简单未取代的芳基、 取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；或者

如果R3是低级烷基；R4和R5是氢，或R4和R5一起在C-13和C- 14之间形成双键；R6是苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、 二卤代羟基苄基、卤代羟基苄基，或二卤代羟基苄基；R7、R8、R9和 R10各自独立地是H或低级烷基；而且X和Y各自独立地是O、NH、 或烷基氨基；Ar是式Ar′以及

R54、R55和R56中有一个选自烷基或卤素；以及

R1和R2可以一起形成环氧环、氮丙啶环、环硫化物、硫酸酯环、 环丙基环或单烷基磷酸酯环；或者R1和R2可以一起在C-18和C-19之 间形成第二根键；或R2选自OH和SH；那么

R54、R55和R56中至少两个必须选自(C1-C6)烷基、简单的芳基、苯 基、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61′、 CN、NO2、卤素、OR62和SR63；或者

如果R3是低级烷基；R4和R5是氢或R4和R5一起在C-13和C-14 之间形成双键；R6是B-环杂芳基、取代的杂芳基、B-环(C1-C6)烷基、 (C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、取代的(C1-C6)烷基、式Ⅲ′的 基团和式Ⅲ″的基团，和

X和Y各自独立地是O、NH或烷基氨基；则

Ar不选自苯基或任何简单的未取代的或取代的芳基或杂芳基、 (C1-C12)烷基、和(C1-C12)炔基。

本发明提供了药物制剂；用有效量的通式Ⅰ化合物破坏微管系统 的方法；抑制哺乳动物细胞增生的方法，包括施用有效量的通式Ⅰ化 合物；以及治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括施用有效量的通式Ⅰ化合 物。还提供了控制真菌感染的方法，包括给受真菌感染或易被真菌感 染的动物施用有抗真菌有效量的通式Ⅰ化合物。

正如在本文中使用的，“简单烷基”一词指的是(C1-C7)烷基，其 中的烷基可以是饱和的、不饱和的、分支的或直链的。例子包括但不 限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、丙烯基、乙烯基、仲丁 基、正戊基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲基化的丁基、戊基、叔戊 基、仲戊基、甲基化的戊基等。“链烯基”一词指的是具有1个至3 个双键的上面定义的烷基。“炔基”一词指的是具有至少1个三键的 上面所定义的烷基。特别优选的是，炔基只具有1个三键。术语“(C1- Cn′)烷基(n′为2-12的整数)”意味着具有1至指定数目碳原子的烷 基。(C1-Cn’)烷基可以是直链的或分支的。

正如在本文中使用的，“B-环(C1-C6)烷基、”一词指的是，饱和 的、不饱和的、分支的和直链的烷基，其中B-环(C1-C6)烷基可以包括 不多于3个非碳的取代基。这样的非碳取代基最优选选自OH、SCH2苯基、NH2、CO、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R21，其中R21选自氢和 (C1-C3)烷基。

正如在本文中使用的，“氨基酸”一词指的是，含有氨基的有机 酸。该术语既包括天然存在的，也包括合成的氨基酸，因此此氨基可 以是，但不要求是接在酸旁边的碳上。氨基酸取代基通过有机酸官能 团连接在母分子上。

正如在本文中使用的，“碳水化合物”一词指的是，由碳、氢和 氧构成的一类取代基，其中氢和氧的比例与水中一样，或者接近于水 的比例。术语“碳水化合物”还指的是醛醇或酮醇或者水解时产生醛 或酮的化合物。术语“碳水化合物”一般是如本专业的技术人员所理 解的。比如该术语指的是，但不限于C12H22O11和C6H10O5。

正如在本文中使用的，“氨基糖”一词指的是，在碳水化合物分 子的任何适当位置含有1-3个氨基取代基的碳水化合物。

正如在本文中使用的，“糖”一词指的是，形成二糖或多糖的碳 水化合物亚单位。该术语意味着，但不限于乳糖、麦芽糖、蔗糖、果 糖、淀粉等。

正如在本文中使用的，“取代的苯基”一词指的是，具有1-3个 非氢取代基的苯基，这些取代基可以独立地选自简单烷基、Cl、Br、F和I。

正如在本文中使用的，“取代的苄基”一词指的是，具有1-3个 非氢取代基的苄基，这些取代基可以独立地选自简单烷基、Cl、Br、F和I，其中这些取代基可以连接在任何适当的碳原子上。某些优选的取 代的苄基被充分地叙述过。正如在本文中使用的，“烷氧基苄基”一 词指的是在苄基环的适当的位置上具有烷氧基取代基的苄基。最优选 的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。特别优选甲氧基。因此，“卤代烷氧基苄 基”指的是除了烷氧基取代基以外，还具有卤素取代基的苄基。每个 卤素或烷氧基取代在任何适当的碳上。与此类似，“卤代羟基苄基” 指的是在苄基环上的适当碳上还具有卤素取代基的羟基取代的苄基。 最后，“二卤代烷氧基苄基”指的是在苄基环的适当碳上有两个分别 独立地取代的卤素取代基的烷氧基取代的苄基。

正如在本文中使用的，“B-环杂芳基”一词指的是，含有一个或 多个选自氧、氮和硫的非碳取代基的芳香环。特别优选的B-环杂环基 选自，但不限于：

R20选自氢和(C1-C6)烷基。

特别优选的是“B-环杂芳基”指的是选自如下的取代基：

“取代的芳基”一词指的是，具有1-3个选自简单烷基和卤素的 取代基。

正如在本文中使用的，“环烷基”一词指的是，饱和的(C3-C8)环 烷基，其中这样的基团可以包括0-3个选自(C1-C3)烷基、卤素和OR22的取代基，其中R22选自氢和(C1-C3)烷基。这样的取代基可以连接在任 何适当的碳原子上。特别优选的环烷基是指取代或未取代的环己基

正如在本文中使用的，“低级烷氧基”一词指的是，与氧原子相 连的1-5个碳原子形成的任何烷基。正如在本文中使用的，“低级烷 基”一词指的是，具有1-6个碳原子的烷基，包括直链和非直链的烃 链，比如包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、仲丁基、甲基化的丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、甲基化的 戊基。正如在本文中使用的，术语“不饱和低级烷基”和“饱和的低 级烷基”指的是，专业人员一般会与术语“不饱和的”和“饱和的” 相联想的基团。术语“低级烷基”既指饱和的，也指不饱和的低级烷 基。(比如饱和的基团不含有双键或三键)。正如在本文中使用的， “烯丙基取代的烯烃”一词指的是，具有2-7个碳原子，在其上含有 烷基取代基的任何烯烃。

正如在本文中使用的，“不氧环”一词指的是，其骨架含有2个 碳原子和1个氧原子的3元环。正如在本文中使用的，“氮丙啶环” 一词指的是，其骨架含有2个碳原子和1个氮原子的3元环。正如在 本文中使用的，“硫化物环”一词指的是，其骨架是由2个碳原子和1 个硫原子组成的3元环。正如在本文中使用的，“环硫化物环”一词 指的是，其骨架由2个碳原子和1个硫原子组成的3元环。正如在本 文中使用的，“硫酸酯基”一词指的是，由-C-C-O-S-O-为骨架，另外 有两个O原子与S原子相连组成的5元环。正如在本文中使用的，“单 烷基磷酸酯环”一词指的是，由-C-C-O-P-O-为骨架，另外有两个O原 子与P原子相连，其中的一个上面带有低级烷基组成的5元环。

正如在本文中使用的，“简单未取代的芳基”一词指的是，在单 环或双环的共轭系统中具有4n+2个电子的普通芳香环，包括比如但不 限于：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基等，或者双环共轭系统，比 如包括但不限于吲哚基或萘基。

正如在本文中使用的，“简单取代的芳基”一词指的是，具有一 个选自卤素和低级烷基的单基团取代基的简单芳香环。

正如在本文中使用的，“杂芳基”一词指的是，含有一个或多个 选自氧、氮和硫的非碳原子的芳香环。最优选的杂芳基环的环是3-8 元环。特别优选的杂芳基环具有3-6元环。特别优选的是，该杂芳基 在环中具有1-3个非碳原子。一种优选的杂芳基是含有一个氧原子的5 元环；然而此术语对此基团没有限定的意义。

正如在本文中使用的，“杂环”一词指的是，含有一个或多个选 自氧、氮和硫等非碳原子的环状环。杂环可以是饱和的或不饱和的。 另外，杂环可以互相稠合形成二环或三环系统。比如但不限于具有两 个双键的5元环或具有1个双键的5元环。杂环可以是未取代的，或 具有1-3个选自(C1-C6)烷基、羰基、卤素和OR62的取代基。最优选的 杂环具有3-8元环的环。一般优选的杂环具有3-6元环的环。特别优 选的是，杂环具有1-3个非碳原子。一种优选的杂环是具有一个氮、 一个硫、一个甲基取代基和两个双键的5元环。

优选的杂环基包括但不限于：

“取代的杂芳基”一词指的是，被1-3个选自简单烷基和卤素取 代基的取代的基团。

正如在本文中使用的，“卤素”或“卤代”一词指的是，在历史 上已知作为卤素的周期表上的一组成员。卤化的方法包括但不限于卤 化物加成、高温取代、光卤化等，这些方法是专业人员公知的。特别 优选的卤素包括但不限于氯、氟和溴。

正如在本文中使用的，“芳基”一词指的是，专业人员由此术语 一般会联想起来的意义。比如此术语意味着芳烃除去一个氢原子得到 的有机基团。比如但不限于苯基、甲苯基、水杨基等。

正如在本文中使用的，“哺乳动物”一词指的是，高级脊椎动物 的哺乳类。术语“动物”包括但不限于哺乳类、爬行类、两栖类和鱼 类。术语“哺乳类”包括但不限于人类。在本文中使用的术语“治疗” 包括指定疾病的预防或一旦确诊此疾病后缓解或消除其症状。在本文 中提出权利要求的隐菲辛化合物可以用于兽用保健目的以及人类患者 的治疗。

当在该化合物中所希望的取代基R6含有胺时，那么R6的胺取代 基必须用氨基保护基保护起来。专业人员使用标准的著作作为指导很 容易选择适当的氨基保护基，比如Plenum Press出版的(1973年伦 敦和纽约版)《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)；Greene,T.W.的Wiley出版的(1981年纽约版)《有 机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)。

正如在本文中所使用的，术语“衍生”指的是专业人员已知的能 够给出本发明化合物的标准化学转化。

本发明的方法提供了制备全合成隐菲辛化合物的一种手段。简单 地说，可以将商品氨基酸环化成为隐菲辛化合物。

已知的隐菲辛化合物中，有许多具有有希望的抗肿瘤活性；然而， 由于水溶性差，在静脉给药时就成为问题。这样的问题涉及到增溶表 面活性剂比如Cremophor的使用，而它具有内在的毒性。本发明提供 了一种具有抗肿瘤活性和较高水溶解度性能的新型隐菲辛化合物。这 种化合物具有所希望的溶解度特性以及可接受的治疗效果。

制备本发明化合物的方法最优选在有溶剂存在的条件下完成。使 用标准的方法，专业人员可以选择适当的溶剂。适当的有机惰性溶剂 包括但不限于四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。DMF特别 优选。对于在本文中使用的某些方法，水基溶剂可能是适当的。这些 水基溶剂的pH值可以根据使反应需要进行调节。

以表的形式提供某些典型的本发明化合物；然而，这些具有名称 的化合物不是以任何方式企图限定本发明的范围。

表1

另外的优选的化合物是比如，但不限于在上面表Ⅰ中命名的其中 相邻的Cl和OR的位置被交换的化合物。比如同样的R取代基命名的 上述化合物，其中的基本结构如下：

有意义的另外的化合物是在表Ⅰ中已经命名，然而Ar是替代苯基 的Ar′，R54是在Ar′对位的OCH3，而R55和R56各是氢的化合物。

另一个有意义的化合物是在表Ⅰ中命名的，但是在分子的Y位置 用NH代替O的化合物。比如在此系列化合物中的一种化合物是：

再一个优选的化合物是比如但不限于在表Ⅰ中命名的，以及互换 了相邻的Cl和OR而命名的化合物；其中每一个命名的化合物在隐菲 辛环的6位上替代谐二甲基具有单个甲基的化合物。见比如下面的23。

特别优选的本发明化合物在隐菲辛环的位置6具有二甲基基团。

一个本发明优选的化合物是如表Ⅰ所示，其中Ar是Ar′,R54、R55、 R56中只有一个是OCH3；R9和R10各是甲基的化合物。

在制备本发明化合物的方法中使用了通常已知的甲硅烷基化试 剂。请见比如Calvin,E.W.的《有机合成中的硅反应剂》(Silicon Reagents in Organic Synthesis)[Academic Press(伦敦1988)]。 特别优选的甲硅烷基化试剂包括“三低级烷基硅烷基”试剂，该术语 被认为是三异丙硅烷基、三甲硅烷基和三乙硅烷基、三甲硅烷基卤化 物、甲硅基化的脲，比如二(三甲硅烷基)脲(BSU)和甲硅基化的酰胺， 比如N,O-二(三甲硅烷基)乙酰胺(BSA)。其中优选BSA。

本发明的一些优选特征列在下面的表中，其中的特征可以独立地 选择，以提供本发明的优选实施方案。本发明并不限于如下叙述的特 征：

A)R8是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或异戊基；

B)R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；

C)R7是氢，R8是甲基，R3是甲基，X和Y不都是O；

D)R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；

E)R9是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；

F)R10是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；

G)隐菲辛化合物，其中选自C-3、C-6、C-7、C-10、C-16、C-17 和C-18的基团中至少一个具有R构型的立体化学性(按上面通式Ⅰ中 的计数顺序)；

H)隐菲辛化合物，其中选自C-3、C-6、C-7、C-10、C-16、C-17 和C-18的基团中至少一个具有S构型的立体化学性(按上面通式Ⅰ中 的计数顺序)；

I)Ar′是具有选自NR59R60、NHOR61和NHCHR61′的取代基的苯基；

J)一种化合物，其中Y选自烷基氨基、NH和O；

K)一种化合物，其中Y是O,R7和R10各是氢，R9是低级烷基， R1是卤素；

L)R7、R8各是甲基；

M)R7是氢；

N)R2是甘氨酸酯；

O)R2是酰化基团(acylate)；

P)R1和R2形成一个环氧环；

Q)R6选自如下的基团，其中R6是苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、 卤代羟基苄基和二卤代羟基苄基，卤代羟基苄基和二卤代羟基苄基；

R)R4和R5形成一个双键；

S)n是0,R6是取代的苄基，其中一个取代基是卤素，ne是OR12基团，其中R12是低级烷基；

T)用通式Ⅰ的化合物破坏微管系统；

U)通式Ⅰ的化合物被用作抗肿瘤剂；

V)通式Ⅰ的化合物被用来治疗哺乳动物的癌症；

W)通式Ⅰ的化合物被用作抗真菌剂；

X)R6是通式Ⅲ’，并是对位羟基取代的；

Y)R6选自如下的基团

Z)Z是-(CH2)n-，其中n是0；

AA)Z是-(CH2)n-，其中n是2；

BB)Z是-(CH2)n-，其中n是1；

CC)R15、R16和R17中至少一个选自SCH2苯基、NH2、CO、CONH2、 CO2H、PO3H2和SO2R21，其中R21选自氢和(C1-C3)烷基；

DD)Ar是苯基；

EE)Ar是带有一个或两个选自OH、OCH3、卤素和甲基的取代基 的苯基；

FF)R2选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、 烷硫基、二烷基锍、硫酸酯、磷酸酯、OR31R32和SR31R32；

GG)R6具有一个Z，其中Z基团的第一个碳相对于与隐菲辛分子 相连 的点是

HH)通式Ⅰ的化合物被用来治疗真菌感染；

II)R50是

JJ)R11是氢；

KK)R4和R5各是氢；

LL)Ar是乙基取代的苯基；

MM)Ar是对位甲基取代的苯基；

NN)Y是NH；

OO)R3是甲基；

PP)R6选自如下的基团：

本发明提供了减缓由于哺乳动物细胞的过度增生所引起的病理性 症状的方法，这包括给被治疗对象施用有效量的本说明书所公开的药 物或兽药组合物以抑制细胞的增殖。在本发明的一个优选实施方案中， 该方法还包括给被治疗对象施用至少一种直接治疗病理症状的附加治 疗。在本发明的一个优选实施方案中。该病理症状的特征是形成肿瘤。

在本发明的又一个实施方案中，该肿瘤选自乳腺癌、小叶肺癌、 非小叶肺癌、结肠直肠癌、白血病、黑色素瘤、胰腺癌、中枢神经系 统癌(CNS)、卵巢癌、前列腺癌、软组织或骨肉瘤、头颈癌、胃癌， 包括胰腺和食管癌、胃癌、骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、神经内分泌系统 的肿瘤，包括甲状腺肿瘤和何杰金氏与非何杰金氏症的肿瘤。

正如在本文中所使用的，术语“肿瘤形成的”指的是肿瘤形成， 这是一种异常的生长，比如细胞由于没有受到常见的生长限制而增殖 所造成的生长。正如在本文中所使用的，术语“抗肿瘤形成剂”指的 是能够抑制、消除、延缓或逆转细胞的肿瘤形成表形的任何化合物、 组合物、混合物、共混物或掺和物。

基于其分子的作用机理，抗有丝分裂剂可以分成三类。第一类物 质包括秋水仙碱和秋水仙胺，它们通过隔离小管来抑制微管形成。第 二类物质包括长春碱和新长春碱，它们诱使小管的类晶体凝聚物形成。 长春碱和新长春碱是公知的抗癌药：其破坏有丝分裂的纺锤体微管作 用有利于抑制过度增殖的细胞。第三类物质包括紫杉酚，它促进微管 聚合，从而使微管稳定。

许多肿瘤细胞表现的耐药性和多重耐药物表型，以及临床证明的 抗肿瘤细胞的抗微管剂作用模式都要求开发对非耐药肿瘤细胞具有细 胞毒，以及对具有耐药表型的肿瘤细胞具有细胞毒的抗微管剂。

目前用化疗、外科手术、放疗、生物反应调节剂和免疫疗法来治 疗癌症。每一种治疗方式具有特定的适应症，这对于先有技术的专业 人员都是已知的，可以使用一种或所有的方法，试图达到完全破坏形 成肿瘤的细胞。再者，本发明提供结合化疗，即结合使用通式Ⅰ的化 合物和其它的抗肿瘤剂，结合疗法一般比单独使用抗肿瘤剂更有效。 因此，本发明在另一方面提供了含有有治疗有效量的至少一种通式Ⅰ 的化合物，包括其无毒的加成盐，以提供上述列举好处的组合物。这 样的组合物也可以与生理可耐受的液体、凝胶或固体载体、稀释剂、 助剂和赋形剂一起提供。在《美国药典》(U.S.Pharmacopoeia)第ⅩⅫ 卷、《美国国家药品集》(National Formulary)第ⅩⅦ卷、《美国 药典会议，Inc.》(U.S.Pharmacopoeia Convention,Inc.)Rockville, MD(1989)中可以找到这些载体、助剂和赋形剂。在美国医院药品局 (American Hospital Formulary Service,AHFS)编的《AHFS信息》 1993e,522-660页提供了另外的治疗模式。每一种参考资料都是已知 的，是专业人员容易得到的。

本发明还提供了用于治疗肿瘤形成疾病的药物组合物，它含有至 少一种通式Ⅰ的化合物和至少一种附加的抗肿瘤形成剂。可以与通式Ⅰ 化合物结合使用的抗肿瘤形成剂包括在《墨克索引》[(Merck Index) 11,16-17页，Merck & Co.，公司出版]中提供的药物。《Merck 索引》得到专业人员的广泛认可，并且容易得到。

在本发明的又一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是抗代谢剂，它可 以包括但不限于选自氨甲蝶呤、5-氟脲嘧啶、6-巯基嘌呤、胞嘧啶、阿 拉伯糖苷、羟基脲和2-氯脱氧腺苷。在本发明的另一个实施方案中， 抗肿瘤形成剂指的是甲基化剂，它可以包括但不限于选自环磷酰胺、 mephalan、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥和氮芥的药物。在又一个实施 方案中，抗肿瘤形成剂是植物生物碱，它可以包括但不限于选自新长 春碱、长春碱、紫杉酚和鬼臼乙叉甙的药物。在另一个实施方案，抗 肿瘤形成剂指的是抗生素，它可以包括但不限于选自阿霉素、柔红霉 素、丝裂霉素C和博来霉素的抗生素。在又一个实施方案中，抗肿瘤 形成剂指的是激素，它可以包括但不限于选自二甲睾、diomostavolone、 丙酸盐、环硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、睾内酯、三苯氧胺、聚磷酸雌 二醇、醋酸甲地孕酮、氟硝丁酰胺、尼鲁米特和trilotane。

在又一个实施方案中，设想的抗肿瘤形成剂包括酶，它可以包括 但不限于选自L-天冬酰胺酶和氨基吖啶衍生物，如，但不限于苯胺吖 啶。另外的抗肿瘤形成剂包括Skeel、Roland T.在《抗肿瘤形成药物和 生理反应调节剂：临床使用物质的分类、用途和毒性》(Antineoplastic Drugs and Biologic Response Modifier:Classification,Use and Toxicity of Clinical Useful Agents)[《癌症化疗手册》(Handbook of Cancer Chemotherapy)](第3版，Little Brown & Co.1991) 提供的药物。

这些化合物和组合物可以给兽类哺乳动物施用。比如用和临床病 人一样的方法治疗家畜。一般说来，对于治疗效果所需的剂量将根据 使用的类型、施用的模式以及特定宿主的特殊化需要而变化。典型的 剂量为大约0.001-1000mg/Kg宿主体重。更一般是0.01-10mg/Kg宿主 体重。或者，可以在一个延续的时间内，一般超过24小时，靠稳定的 输注在此剂量范围内给药，直至达到所需的治疗效果。确实，必须根 据相对的效果、相对的毒性、肿瘤的生长特性和通式Ⅰ化合物对细胞 周期的作用、药代的动力学、病人的年龄、性别、身体状况和以前的 治疗来选择药物剂量以及给药途径，这一切都是专业人员可以确定的。

可以将带有或不带有附加抗肿瘤形成剂的通式Ⅰ化合物配合成为 天然或盐形式的药物组合物。可药用的无毒盐包括碱加成盐，它们可 以得自无机碱，比如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物；和有机碱，比 如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组胺酸、普鲁卡因等。这样的 盐也可以与任何游离的阳离子基团形成酸加成盐的形式，一般是和无 机酸如盐酸或磷酸或者和有机酸，如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。 促进本发明的附加的赋形剂在比如《美国药典》中提供给专业人员。 对于包括在给定的治疗组合物中特定载体的适用性取决于优选的给药 途径。比如，抗肿瘤形成剂组合物可以配制成口服制剂，这样的组合 物一般制备成溶液或悬浮液，或者呈固体形状。口服制剂一般包括如 粘结剂、填料、载体、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓中剂、甘露糖醇、 乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物可 以采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉剂，一般含 有1％-95％的活性成分。组合物更优选含约2％-约70％的活性成份。

本发明的组合物可以制备成可注射的溶液、悬浮液或乳液；在注 射前溶解于液体或悬浮于液体的固体形式。这样的可注射制剂可以通 过皮下、静脉、腹膜内、肌肉、鞘内或胸膜内给药。活性组分经常与 生理可耐受的并与活性组分相容的稀释剂、载体或赋形剂混合。适当 的稀释剂和赋形剂是比如水、盐水、葡萄糖、甘油等或它们的混合物。 此外，如果希望的话，该组合物可以含有少量辅助物质，如润湿剂或 乳化剂、稳定剂或pH缓冲剂。

本发明进一步提供使用通式Ⅰ化合物抑制哺乳动物细胞增殖的方 法，即使这些细胞与足够量的通式Ⅰ化合物接触，以抑制哺乳动物细 胞的增殖。一个优选的实施方案是抑制过度增殖的哺乳动物细胞增殖 的方法。对于本发明的目的，“过度增殖的哺乳动物细胞”是没有受 到生长的特征性限制(比如程序化的细胞死亡)的哺乳动物细胞。又 一个优选的实施方案是当哺乳动物细胞是人细胞的情况。本发明进一 步提供哺乳动物细胞与至少一种通式Ⅰ的化合物和至少一种抗肿瘤形 成剂接触。抗肿瘤形成剂的类型认为是前面讨论过的。

本发明进一步提供使用通式Ⅰ化合物，通过让所述细胞与足以抑 制过度增生的哺乳动物细胞的增殖量的通式Ⅰ化合物接触，从而抑制 具有抗药表型，包括具有多重耐药表型的过度增生细胞的细胞增生的 方法。一个优选的实施方案是该哺乳动物是人的情况。本发明还提供 通式Ⅰ化合物和至少一种上述的附加抗肿瘤形成剂的接触。

本发明提供一种通过给被治疗对象施用有效量的含通式Ⅰ化合物 的组合物，抑制过度增殖细胞的增殖，从而缓解由于哺乳动物细胞的 过度增殖引起的病理症状，比如肿瘤的方法。正如在本文中使用的， “病理症状”指的是任何由于没有受到正常的生长限制的哺乳动物细 胞的增殖所引起的病理现象。这样的细胞增殖可以是由于如上讨论的 新生瘤引起的。

在又一个优选的实施方案中，肿瘤细胞是人类细胞。本发明提供 了用通式Ⅰ化合物，偕同其它的治疗以及其它的抗肿瘤形成剂来缓解 这样的病理症状的方法。

本发明化合物的效能可以用专业人员所公知的标准方法进行评 价。

这些方法的例子如下：

已经发现本发明的化合物可用于对抗致病真菌。比如，通过对使 用酵母氮基葡萄糖琼脂培养基的新型隐球菌的实验结果可以说明治疗 新型隐球菌的效果。在进行该实验时，本发明的化合物被溶解于补充 了Tween 20的二甲基亚砜(DMSO)中。用灭菌蒸馏水/10％DMSO进 行两倍稀释，得到在琼脂稀释实验板的最终药物浓度为0.008μg/mL- 16.0μg/mL对84个新型隐球菌菌株。测定对84个新型隐球菌分离菌 株的最低抑制浓度，以描述所希望的抗真菌活性。

使用Corbett试验筛选对KB(人类鼻咽癌细胞系)、LoVo(人类 结肠直肠腺癌细胞系)有最小抑制浓度的化合物，请见Corbett,T.H. 等人的《细胞毒抗癌药：药物发现和开发的模型及概念》(Cytotoxic Anticancer Drugs:Models and Concepts for Drug Discovery and Development),PP35-87(Kluwer Academic Publishers)。也见 Valeriote等人的《抗癌剂的发现和发展》(Discovery and Development of Anticancer Agents)(Kluwer Academic Publisjier,Norwell, 1993)用来评价各种化合物。

用Corbett试验进一步评价了对4种不同的细胞类型的细胞毒的最 具活性的化合物，比如对鼠白血病、鼠实体癌、人实体癌和低恶性成 纤维细胞。

进一步评价了各种化合物对植入鼠体的广谱鼠和人肿瘤，包括抗 药肿瘤的作用。

肿瘤负荷(T/C)(在被治疗动物中的平均肿瘤负荷相对于未治疗 动物的平均肿瘤负荷)被用作进一步的评价。T/C值小于42％被国家 癌研究所标准(National Cancer Institute Standards)认为是有活性 的；T/C值小于10％被国家癌研究所标准认为是有优异的活性，具有 潜在的临床活性。 材料

从被认可的销售商处购得长春花碱、细胞松弛素B、异硫氰酸四 甲基若丹明酯(TRITC)-鬼笔环肽、磺胺若丹明B(SRB)和β-小管 抗体及波形蛋白。含有Earle盐的Eagle基础培养基(BME)和胎牛血 清(FBS)也是商品。 细胞系

从美国标准培养物标本集(American Type Culture Collection) 得到Jurkat T白血病细胞系和A-10鼠主动脉平滑肌细胞，在含有 10％FBS和50μg/mL硫酸庆大霉素的BME中进行培养。人卵巢癌细 胞(SKOV3)和选择抗长春花碱(SKVLB1)的亚系是安大略癌研究 所Victor Ling博士的慷慨的礼物。这两种细胞系都保持在含有10％FBS 和50μg/mL硫酸庆大霉素的BME中。长春花碱以最终浓度1μg/mL 加到SKVB1细胞以后经过24小时，保持为P-糖蛋白-过度表达的细胞 选择的压力。 细胞增殖和周期终止试验

如Skehan等人所述进行细胞增殖试验。对于Jurkat细胞，用如 Skehan的著作中指出的药物处理培养物，在血细胞计数器中计数来测 定总细胞数。通过用在PBS中0.4％的Giemsa染色，然后用PBS迅速 洗涤来测定处于有丝分裂的细胞的百分比。每次处理至少1000个细胞 评价存在的有丝分裂图象，将有丝分裂指数计算为具有有丝分裂图象 的细胞与被计数细胞总数的比值。 免疫荧光试验

在装有BME/10％FBS的玻璃盖片上使A-10细胞生长到近于融合。 在PBS中的化合物被加到指定的最终浓度，再将细胞培养24小时。为 了将微管和中间丝染色，用冷甲醇固定细胞，并用含有10％胎牛血清 的PBS培养，以阻断非特异性结合点。然后在37℃下，在制造商推荐 的稀释浓度，用单克隆抗β-小管或单克隆抗波形蛋白培养这些细胞60 分钟。然后用荧光共轭的兔抗鼠IgG培养45分钟使结合的初级抗体显 影。将此盖片置于显微镜的载物片上，检验荧光花样，用装有荧光素 的外荧光镜片的Zeiss Ⅲ型摄影显微镜照相。为了给微丝染色，用3％ 的多聚甲醛固定、用0.2％的Triton X-100渗透，并用硼氢化钠 (1mg/mL)化学还原细胞。然后加入含有100nM的TRITC-鬼笔环肽 的PBS，在37℃下，让混合物再培养45分钟。用PBS迅速洗涤细胞， 然后装上盖片，立即如上所述照相。 隐菲辛和长春花碱对Jurkat细胞增殖和细胞周期的影响

测定了隐菲辛化合物和长春花碱对于细胞增殖影响和处于有丝分 裂细胞百分比的剂量-反响曲线。 细胞松弛素B、长春花碱和隐菲辛对细胞骨架的影响

在玻璃盖片上生长主动脉平滑肌(A-10)细胞，用PBS、2μM细 胞松弛素B、100nM长春花碱或10nM隐菲辛化合物处理。24小时以 后，通过间接免疫荧光用TRITC-鬼笔环肽将微丝染色观察微管vimentin 中间丝。检验每种药物的形态效果。未处理的细胞显示出具有核周微 管组织中心的完整的广泛微管网络。波形蛋白中间丝也均匀地分布在 整个细胞质中，而沿着细胞主轴浓集了微丝束。细胞松弛素B与类晶 体残留物聚集的同时，引起微丝的解聚。此化合物不影响微管和中间 丝的分布。观察隐菲辛处理的微管和波形蛋白中间体的微管消失及波 形中间丝崩溃。 隐菲辛和长春花碱对紫杉酚稳定的微管的影响

用0或10μM的紫杉酚处理A-10细胞3小时，然后加入PBS、100nM 长春花碱或10nM的隐菲辛化合物。24小时以后，如上所述，用免疫 荧光检验微管组织。与对照细胞进行比较，用紫杉酚处理的细胞中， 特别是在细胞极性区的微管广泛地集束。和前面一样，长春花碱引起 未预处理细胞微管的完全解聚。然而，用紫杉酚预处理避免了微管响 应长春花碱的解聚。与此类似，用隐菲辛处理观察到用紫杉酚预处理 的微管。 长春花碱和隐菲辛对微管解聚合的可逆性

用100nM的长春花碱或10nM隐菲辛处理A-10细胞24小时，导 致完全的微管解聚。然后洗涤该细胞，在无药物的培养基中培养1或24 小时。在除去长春花碱后微管迅速重新聚合，在1小时以后显示出明 显数量的微管，24小时形态完全复原。在用本发明的隐菲辛化合物处 理1小时或24小时，除去隐菲辛化合物以后，细胞显现微管状态。 联合使用长春花碱和隐菲辛对细胞增生的影响

同时用隐菲辛和长春花碱处理SKOV3细胞48小时。然后测定存 活细胞的百分比，对于每种结合方式计算IG50S。 隐菲辛、长春花碱和紫杉酚对SKOV3及SKVLB1细胞的毒性

SKVLB1细胞耐受天然产物的抗癌药，因为它们对P-糖蛋白有过 度表达作用。观察到了紫杉酚、长春花碱和隐菲辛化合物抑制SKOV3 和SKVLB1细胞生长的能力。紫杉酚对SKOV3和SKVLB1两种细胞 系增生的抑制与剂量有关，其对于SKOV3和SKVBL1的IC50分别为1 和8000nM。长春花碱还抑制这两种细胞的生长，对SKOV3的SKVB7 细胞的IC50分别为0.35和42000nM。本发明的隐菲辛化合物对于SKOV3 和SKVLB1细胞的IC50为大约1-大约1000pM显示了其活性。

因此可以显示出，本发明提供了一种新型的隐菲辛化合物，它是 细胞增殖的潜在抑制剂，其作用是破坏微管网络和抑制有丝分裂。这 些研究可以说明，隐菲辛化合物破坏了微管的组织，因此破坏了正常 的细胞功能，包括有丝分裂的功能。

传统的抗微管剂如秋水仙碱和长春花植物碱类在有丝分裂时终止 细胞分裂。将这些药剂中的一种与隐菲辛化合物对细胞增殖的影响进 行比较似乎是适当的。为此目的，选择长春花的植物碱，即长春花碱 作为传统抗微管剂的代表。因此，比较了隐菲辛和长春花碱对Jurkat T 细胞白血病系增殖和细胞周期进程的影响。

因为抗有丝分裂的作用通常是通过破坏有丝分裂纺锤体中的微管 来实现的，用荧光显微镜来表征隐菲辛化合物对细胞骨架结构影响的 特征。对用隐菲辛化合物和长春花碱处理的细胞进行免疫荧光染色显 示出两种化合物都引起微管的完全丧失。用SKOV3细胞进行的类似研 究显示，隐菲辛化合物的抗微管影响对于平滑肌细胞系不是独特的。 GC3人结肠癌筛选

用GC3人结肠癌细胞接种到96孔板中的选定的孔(在100μL分 析培养基/孔中1×10个细胞)，24小时后加入试验化合物。将无细胞 分析培养基加入到96孔板的其它选定的孔中。用10％经透析胎牛血清 和25mM的HEPES缓冲剂补加到分析培养基中(使用RPMI-1640培 养基；然而，任何允许细胞存活的培养基都是可以接受的)。

在测试前将待测试的化合物储存在琥珀色瓶中。制备新鲜二甲基 亚砜的储备溶液(200μg/mL)，然后立即制备在磷酸盐缓冲盐水(PBS) 的测试试样稀释液。制备1∶20的PBS的二甲基亚砜溶液的稀释液，使 得最终浓度为10μg/mL。使用PBS(1mL PBS中加0.5mL前述试样) 制备一系列的1∶3稀释液。用2054 Falcon试管进行试验。

将每种测试化合物的稀释液取10μL试样一式三份加入到GC3板 的孔中。在大约37℃下培养该板72小时。每个孔中加入10μL储备 溴化3-[4,5-二甲基-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓(在PBS中的“MTT” 5mg/mL)。在大约37℃下培养该板1小时。将该板进行离心处理，从 孔中倾出培养基，在每个孔中加入100μL异丙醇酸溶液(0.04N的盐 酸异丙醇溶液)。使用570nm的测试波长在1小时内阅读该板数据 (SpectraMax阅读器)。

对通式Ⅰ化合物进行评价表明，该化合物可用于本文所申请保护 的治疗方法中。再有，该化合物对于破坏微管系统将是有用的。 可采用几种方案完成本发明化合物的制备，运涉及将酯活化，然后进 行色谱处理，如果需要进行酸诱导的去保护。

比如，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶存在下，用醋酸酐处理1(这 里，粗体的数字指的是在实施例章节中所示的化合物号数)，在高速 色谱处理后，以89％的产率提供出3。与此类似，通过琥珀酸酐试剂， 从1制备4再用逆向HPLC色谱提纯。在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶 存在下，将1的吡啶溶液暴露在商品烟酰氯盐酸盐中，然后进行色谱 和氯化氢处理，以高产率得到7。按照Nicolaou在《Angew.Chem.Int.Ed. Engl.》1994,33中叙述的方法，以47％的产率制备吡啶鎓盐8，为此， 用商品2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐处理1，然后用伴行阴离子交 换逆向HPLC色谱提纯，(乙酸盐对对甲苯磺酸盐)和真空冷冻干燥。 在4-二甲基氨基吡啶存在下，以中等至高等产率从1和商品(除了在 5和9的情况下)N-t-Boc保护的氨基酸，通过用1,3-二环己基碳化二 亚胺进行活化，制备各种酯5、9、11、13、15、17、19和21。分别用 4.0M的盐酸二氧杂环己烷溶液处理9、11、13、15、17、19和21，并 在真空下除去溶剂，以高产率制备盐酸盐10、12、14、16、18、20和 22。二钠盐6来源自5，随后是盐酸诱导叔丁基酯裂解和氢氧化钠处理。 为了制备5所必需的酸24是通过5步顺序，由Johns在《合成》 (Synthesis)1998,142中为配置磷酸酯官能基的方法，以63％的产率 合成。

在GC3肿瘤细胞模型中就体外细胞毒性试验了几种新型的共轭 物。从在表2描述的结果可以清楚地看到，该系列化合物，具有相对 于隐菲辛55(1)内在的良一优活性。

制备任何类型2(R1或R2来源自羧酸)的酯包括各种应用酰氯、 酸酐和普通的活化剂(比如碳化二亚胺)的技术。可以使用任何不带 有醇性质的溶剂。可以使用任何温和的碱和/或催化剂(胺、碳酸盐) 有助于酯化。

氨基甲酸酯9、11、13、15、17、19和21转化为相应的盐可以用 任何强酸，即包括氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸的无机酸，或 如三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的有机强酸来进行。同样的酸可以 用来从相应的游离碱制备7型的盐。各种对应离子(阳离子)可以包 括包括任何碱金属和碱土金属的6型盐。各种对应离子(阴离子)可 以包括8型盐，即酸(有机酸或无机酸)的共轭碱。

表2．用上述的试验测定隐菲辛衍生物的体外细胞毒性数据 化合物     GC3IC50(nM)  1  3  4  6  7  8  10  12  14  16  18  20  22  26     0.065     83     31     3.7     116     2.2     -     0.10     21     230     2.6     -     7.2     -

指出了本发明的其它化合物和GC3试验结果：

结构                                      IC50(μM)

隐菲辛-141                                   0.7950

隐菲辛-138                                   0.0308

结构                                      IC50(μM)

隐菲辛-139                                   0.0034

隐菲辛-140                                    0.863

隐菲辛-143                                    0.850

结构                                      IC50(μM)

隐菲辛-142                                   0.0011

隐菲辛-145                                 0.000015

隐菲辛-129

本发明的另一些化合物测试了GC3试验，其数值从小于1到大约 700nM，然而，最典型的数值小于100nM。

从对照的初始溶解度的结果在表3所示的27、1和2中进行了研 究。这些结果表明12的溶解度增大了。

表3．隐菲辛化合物1、2和27的对照溶解度 0.05M醋酸盐缓中剂 调节的赋形剂体积 ％v/v  27 (mg/mL) 1 (mg/mL) 12 (mg/mL) 丙二醇 乙醇  15  10 BQL  BQL  ＞2.0 丙二醇 聚乙二醇3000  15  20 BQL  0.0026  ＞2.0  3．聚山梨酸酯80  1(w/v) BQL  0.3113  1-2  4．Emulphor EL719  1(w/V) 0.0272  0.3611  1.5  5．0.05醋酸盐缓冲剂     pH4.0  100 ＜0.001  ＜0.001  0.03 (BQL=低于定量限，大约是0.001g/mL)

在室温下，测定在pH值4-8的范围内，1和12的水溶液之间稳 定特征的比较，达6个小时。由运些研究的结果清楚地表明12的水溶 液的高溶解度和稳定性曲线。比如，在pH8时，隐菲辛55在室温下 的溶解度数值为10mg/mL，而在基本相同的条件下，12的溶解度为 30mg/mL。在pH值为4时，隐菲辛的水溶解度为大约50mg/mL，然 而随着pH值趋于碱性，隐菲辛55的溶解度下降，而12的水溶解度 在所研究的pH值范围内基本保持稳定。

基于溶解度和稳定性研究的结果，选择适当的肠道外载体来测定 12的绝对溶解度/稳定性特征。表4说明在这些载体中12的溶解度的 变化趋势。初步的结果指出了12在配方6中的稳定性多达3星期。

   表4．隐菲辛甘氨酸酯12在各种肠道外载体中的溶解度     赋形剂 ％v/v  12(mg/nL) 1   乙醇     丙二醇     0.05M柠檬酸盐缓冲     剂，pH值4.0  2  乙醇     丙二醇     0.05M醋酸盐缓冲剂，     pH值4.0  3  乙醇     0.05M醋酸盐缓冲剂，     DH值4.0  4  丙二醇     0.05M醋酸盐缓冲剂，     pH值4.0  5  聚山梨酸酯80     0.05M醋酸盐缓冲剂，     pH值4.0  6  乙醇     丙二醇     0.05M醋酸盐缓冲剂，     DH值4.0  7  乙醇     丙二醇     0.05M醋酸盐缓冲剂，     PH值4.0  10  10  适量  10  10  适量  10  适量  10  适量  0.5(w/v)  适量  10  25  适量  10  15  适量  0.11  1.99  1.29  1.58  2.21  10.27  4.32

这样，在不含有表面活性剂或乳化剂的载体中达到高浓度的本发 明化合物是容易的，这进而应该能够容易对这些化合物进行毒理性和 临床的评价。在水溶液的环境下，在生理的pH值范围内，在较长的时 间内，甘氨酸酯(12)提供更好的稳定性，这指出在正常条件下有更 长的贮存期。但需要制备1和27的浓缩物用于储存，然后在施用前稀 释，制备即用使用的本发明化合物的溶液是容易的。

通式Ⅰ的化合物可以用通式Ⅱ的化合物制备：

其中

Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10具有在前面通式Ⅰ中 所具有的意义。

R13选自叔丁基氨基甲酸酯(BOC)；

R24选自 (N-羟基琥珀酰亚胺，在本文中称 作“NHS”)、N-羟基硫代(sulfo)琥珀酰亚胺及其盐、2-硝基苯基、 4-硝基苯基和2,4-二氯苯基；

X是O、NH或烷基氨基；

Y是O、NH或烷基氨基。

式Ⅲ的化合物

其中R基和各种取代基如前面和在整个说明书中所定义；可以通 过式Ⅳ的化合物R25是与通式 的酸以及甲硅烷基化试剂接触而制备；

R27选自氢、C1-C12烷基和芳基。二-N,O-三甲硅烷基乙酰胺(BSA) 是特别优选的甲硅烷基化试剂。

正如在本文中所使用的，“活性酯取代基”指的是使所示的取代 基成为良好离去基团的取代基。适当的取代基可以按照标准参考指南 中的指导选择，比如Plenum Press的《有机化学中的保护基团》 (Protective Group in Organic Chemistry)(伦敦和纽约，1973)； Green,T.W.的有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约,1981)。特别请见Greene的书 中的180-184页。特别优选的活性酯取代基是N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS)。其它的优选基团包括，但不限于 (O-N-羟基琥珀酰亚胺)、O-N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其盐、O-2-硝 基苯基、O-4-硝基苯基和O-2,4-二氯苯基，这里的“O”指的是形成酯 官能基所必需的O。

正如在本文中使用的，“酰胺”指的是可以用碱性条件加以裂解 的酰胺官能基。比如该术语指的是，但不限于-NMe2。对于其它的指导， 请见比如Greene,T.W.的《有机合成中的保护基团》，Wiley(纽约， 1981)。

正如在本文中所使用的，“活性酯取代基”指的是使OR24成为良 好的离去基团的取代基。可以按照标准参考指南的指导来选择适当的 取代基，比如Plenum Press的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)(伦敦和纽约，1973)；Green,T.W. 的《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约，1981)。特别优选的R25基团是N-羟基琥 珀酰亚胺(NHS)。

在本文中所叙述的方法，最优选在溶剂存在下完成。对于上述的 方法，专业人员可以选择适当的溶剂。特别优选惰性的有机溶剂，然 而，在一定条件下，水性溶剂也是适当的。比如，如果R27是氢而R13 是BOC，碱的水溶液作为溶剂是有效的。

当在通式Ⅰ化合物中所需的R6含有氨基时，则该R6基的氨基取代 基必须使用氨基保护基保护。使用标准著作中的指南，专业人员很容 易选择适当的氨基保护基，这些著作包括比如Plenum Press的《有机 化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry) (伦敦和纽约，1973)；Green,T.W.的《有机合成中的保护基团》 (Protecting Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约，1981)。

R27应该是允许用酸性、中性或温和的碱性条件除去-CO2R27取代 基的基团。优选的R27基团包括，但不限于氢、C1-C6烷基、三氯甲基、 三氯乙基和甲基硫甲基。特别优选R27是氢。

为了给专业人员提供进一步的指导，提供如下的示意式：

通式Ⅰ的化合物可以使用通式Ⅱ的化合物制备：

其中

Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10具有如上面通式Ⅰ中 的定义。术语R11’如上面对R11所定义；

R13是选择的氨基保护基；

R24选自活性酯取代基、酰胺取代基、O-2-硝基苯基、O-4-硝基苯 基和O-2,4-二氯苯基；

X是O、NH或烷基氨基；

Y是C、O、NH、S、SO、SO2或烷基氨基；

                  通式Ⅲ的化合物

其中的R基团和各种取代基如前面和在整个说明书中所定义；可 以通过使通式Ⅳ的化合物，R25是与通式 的酸和甲硅烷基化试剂接触来制备。二N,O-三甲硅烷基乙酰胺(BSA) 是特别优选的甲硅烷基化试剂。

R27选自H、C1-C12烷基和芳基；

正如对R25所使用的，“活性酯取代基”指的是使OR24成为良好 的离去基团的取代基。使用标准的参考指南，比如Plenum Press的《有 机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry) (伦敦和纽约，1973)；Green,T.W.的《有机合成中的保护基团》 (Protectig Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约，1981) 可以选择适当的取代基。特别优选的R25基团是N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS)。

在本文中所叙述的方法，最优选在溶剂存在下完成。对于上述的 方法，专业人员可以选择适当的溶剂。特别优选惰性的有机溶剂，然 而，在一定条件下，水性溶剂也是适当的。比如，如果R27是氢而R13 是BOC，碱的水溶液作为溶剂是有效的。

当在通式Ⅰ化合物中所需的R6含有氨基时，则该R6基的氨基取代 基必须使用氨基保护基保护。使用标准著作中的指南，专业人员很容 易选择适当的氨基保护基，这些著作包括比如Plenum Press的《有机 化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)(伦 敦和纽约，1973)；Green,T.W.的《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约，1981)。

R27应该是允许用酸性、中性或温和的碱性条件除去-CO2R27取代 基的基团。优选的R27基团包括，但不限于氢、C1-C6烷基、三氯甲基、 三氯乙基和甲基硫甲基。特别优选R27是氢。

为了给专业人员提供进一步的指导，提供如下的反应路线：

反应路线Ⅰ

正如在反应路线Ⅰ’中和在整篇说明书中所使用的，R1’是卤素、 SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、烷硫基、二烷基锍、 硫酸酯、磷酸酯或被保护的OH或被保护的SH基团；R2是OH或SH； R26是在部分合成工艺的过程中引入的醇保护基以保护醇基团，所述醇 基团在化学操作的过程中可能另外会发生反应，在后面的合成步骤中 再将其除去。在许多标准著作中叙述了许多将这样的保护基团形成和 除去的反应，比如Plenum Press的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)(伦敦和纽约，1973)；Green,T.W. 的《有机合成中的保护基团》(Protectig Groups in Organic Synthesis),Wiley(纽约，1981)。专业人员用这些著作提供的指导 可以具体选择适当的醇保护基团。一种特别有用的醇保护基团是叔丁 基二甲硅烷基(TBS)。可以用标准的方法达到此反应路线的产物， 以提供其它的隐菲辛化合物。

以一般的术语按下面说明本发明方法：

R6和R11′如在本文的整篇说明书中所定义。 使用标准的方法可以进一步得到在本文提供的反应路线产物，以提供 另一些隐菲辛化合物。

专业人员可以利用适当的原料和反应剂，用前面反应路线和下面 实施例的指导来制备所需的化合物。

可以按照比如如下的过程制备酯原料：

R6具有如前面所定义的意义。

为了进一步提供指导，提供如下的反应路线。在反应路线、制备 例和实施例中使用了一些缩写词一般在先有技术中是已知的。为了方 便，这些缩写词包括：

DMAP     4-二甲基氨基吡啶

BOC      叔丁氧羰基

Mcpba    间氯过苯甲酸

TMSCI    氯三甲硅烷基

HEW      Horner-Emmons-Wadsworth反应

         (使用磷酸酯和碱将醛烯烃化的标准反

         应)

TMG      1,1,3,3-四甲基胍(用于HEW反应的标

         准碱)

DIBAL    二异丁基氢化铝(将不饱和酯还原为烯

         丙醇的标准反应剂)

SAE      Charpless非对称环氧化(为了将烯丙醇

         进行对映选择的环氧化反应建立的反

         应)

TBS      叔丁基二甲硅烷基

TBS-Otf  三氟甲磺酸TBS酯(醇进行叔丁基二甲

         硅烷基化的标准反应剂)

AIBN     2,2’-偶氮二(异丁腈)(标准游离基引发

         剂)

CAN      乙腈

DBU      1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(标准

         胺碱)

EDCI     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺

在本文的制备一节中进一步说明制备酯的反应路线，为方便起见 它为专业人员提供了一种具体应用的反应路线。

反应路线Ⅰ

反应路线1续

反应路线1续

反应路线1续

在本文中对Ar提出了权利要求。该反应路线的说明不意味着只限 于所说明的苯环的合成反应路线。反之，专业人员可以将此方法广泛 地应用，以为本文所要求的化合物提供所需的原料。

必要的反应时间涉及到原料和操作温度。对于给定的方法，最佳 的反应时间总是一种折中，要考虑实现的目标来确定此折中，考虑竞 争目的就要求短反应时间，而要产率最高，就希望长反应时间。

某些本发明的化合物可以通过生物合成的路线来制备。比如在大 约0℃下，用溴代琥珀酰亚胺(大约65mg)处理隐菲辛3(大约0.24mmo1) 在DME-H2O(2∶1,15.0mL)中的溶液，让其温热至室温。在大约24 小时以后除去溶剂，将残渣溶解于如CH3CN的溶剂中，进行反向HPLC 色谱处理(优选CH3CN/水65∶35,6mL/min)，得到隐菲辛的混合物。 将该混合物再进行正常相的HPLC处理(优选1∶1己烷/乙酸乙酯， 3mL/min)，得到所需的隐菲辛。

与此类似，将隐菲辛3(大约40mg,0.063mmol)加入到2∶1的DME/ 水(大约6mL)中，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.075mmol)，在约60-70 ℃加热大约24小时。进一步加入一定量的NCS(8mg)，继续再加热 大约24小时。除去溶剂，将残渣进行HPLC(35％水/CH3CN,6mL/min) 得到所需的隐菲辛化合物。将得到的混合物进一步用甲醇/水(大约4∶1) 进行HPLC提纯，得到所需的纯隐菲辛化合物。

为了进一步说明本发明，提供如下的实施例。以下各实施例不以 任何方式限制本发明的范围。

                       制备例1

步骤1.5-苯基-戊-2(E)-烯酸甲酯

在0℃下在装有机械搅拌和氮气入口的3L三颈圆底烧瓶中搅拌磷 酰乙酸三甲酯(376g,417mL,2.07mmol)在THF(750mL)中的溶 液。通过加料漏斗往冷却的溶液中滴加纯净的四甲基胍(239g,260mL, 2.07mol)。在0℃下搅拌冷却的淡黄色溶液25分钟。往反应溶液中缓 慢滴加氢化肉桂醛(90％,253g,248mL,1.9mol)在THF(125mL) 中的溶液。一旦完成添加，搅拌反应物10小时并同时升温至室温。气 相色谱表明产物与原料的比例为95∶5。在反应容器中加入500mL水， 搅拌反应物过夜，分成两层。分离有机层，用叔丁基甲基醚萃取水层。 合并有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到橙色油状物。在129℃/0.3mmHg 下蒸馏粗产物，得到360.5g清澈稍黄的油状物，产率91.7％

EIMS m/z 190(13；M+),159(410,158(39),131(90),130(62),

117(22),104(12),95(57),91(100),77(21),65(59)；HREIMS

m/z 190.0998(C12H14O2 D-0.4 mnu)；UV 1max (e)210(8400),

260(230)nm；IR nmax 3027,2949,1723,1658,1454,1319,

1203,978,700 cm-1；1H NMR d(CDCl3)7.15-7.3(Ph-H5；bm),

7.00(3-H；dt,15.6/6.6),5.84(2-H；dt,15.6/1.2),3.70

(OMe；s),2.76(5-H2；t,7.2),2.51(4-H2；bdt,6.6/7.2)；13C

NMR d(CDCl3)166.9(1),148.3(3),140.6(Ph-1′),128.4/128.2

(Ph2′/3′/5′6′),126.1(Ph 4′),121.4(2).51.3(OMe),

34.2/33.8(4/5).

步骤2.5-苯基戊-2-烯-1-醇

在装有热电偶、机械搅拌和氮气入口的12L四颈圆底烧瓶中加入 烯醇酸酯(310.5g,1.5mol)在THF(1.5L)中的溶液，经过异丙醇/CO2浴冷冻到-71℃。以维持反应温度低于-50℃的速度，向反应容器中滴 加DIBAL(2.5L,1.5M的甲苯溶液，3.75mol)。一旦完成滴加，在 低于-50℃的反应温度搅拌过夜。薄层色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯，SiO2) 表明在16小时以后没有原料存在。让反应温度升至-15℃，用1N盐酸 (150mL)缓慢终止反应。此时，反应物形成凝胶固体。使用刮刀来 刮下半固体物，加入1N盐酸(200mL)使混合物更容易流动。加入浓 盐酸(625mL)形成两相系统。分层，用叔丁基甲基醚萃取产物。用 硫酸镁干燥有机层，在真空下浓缩，得到247.8g清澈的淡黄色油状物。 在145℃/0.25mmHg蒸馏粗产物，得到209.7g产物，产率86.2％。 EIMS m/z 162(1:M+)144(16),129(7),117(9)108(6),92 (17),91(100),75(5),65(12),HREIMS m/z 162,1049 (C11H14O,D-0.4mmu)；UV 1max(e)206(9900),260(360)；IR nmax 3356,2924,1603,1496,1454,970,746,700cm-1；1H NMR d 7.15-7.3(Ph-H5；m),5.70(3-H；dt,15.6/6.0),5.61(2- H；dt,15.6/4.8),4.02(1-H2；d4.8),2.68(5-H2；t,7.2), 2.40(OH；bs),2.36(4-H2；dt,6.0/7.2)；13C NMR d141.6(Ph 1′),131.8(3),129.5(2),128.3/128.2(Ph2′/3′/5′/6′), 125.7(Ph4′),63.3(1),35.4/33.8(4/5).

步骤3．(2S,3S)-2,3-环氧-5-苯基-1-戊醇

在装有机械搅拌、热电偶和氮气入口的1L三颈圆底烧瓶中加入二 氯甲烷(350mL)、干燥的4分子筛(30g)和L-(+)-酒石酸二乙酯 (7.62g,0.037mol)。将得到的混合物冷却到-20℃,用Ti(O-i-Pr)4(9.2mL,0.031mol)处理，然后以保持温度-20℃的速度加入叔丁基 过氧化氢(4.0M的二氯甲烷溶液182ml,0.78mol)。加完后， 再将反应混合物搅拌30分钟，然后以保持温度-20℃的速度用烯丙醇 (50g,0.31mol)在二氯甲烷(30mL)中溶液处理。在同样的温度下 搅拌反应物5小时，然后在0℃下过滤到t水合硫酸亚铁(132g)和酒 石酸(40g)在水(400mL)中的溶液里。将混合物搅拌20分钟，然 后转移到分液漏斗中，用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取。合并有机 相，在0℃下与含有NaCl的30％NaOH一起搅拌1小时。再次分层， 用叔丁基甲基醚萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 浓缩，得到52.8g琥珀色油状物。

步骤4．(2R,3R)-2-羟基-3-甲基-5-苯基戊-1-醇

在装有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的5L三颈圆底烧瓶中加入 己烷(1L)并冷却到℃。加入2.0M的三甲基铝在己烷(800mL,1.6mol) 中的溶液，然后加入环氧化物(120g,0.677mol)在己烷(250mL)/ 二氯甲烷(50mL)中的溶液，保持温度低于20℃。完成添加以后，在 5℃下搅拌浑浊的反应混合物35分钟，随后滴加10％的盐酸(300mL)， 再加入浓盐酸(350mL)。分层和用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。 真空除去挥发物以后，得到122.1g油状物。

步骤5．(2R,3R)-2-羟基-3-甲基-5-苯基-戊-1-基甲苯磺酸酯

在装有机械搅拌器和氮气入口的2L三颈圆底烧瓶中加入二醇 (58g,0.30mol)、二丁基氧化锡(1.5g,0.006mol,2mol％)、甲苯 磺酰氯(57.5g,0.30mol)、二氯甲烷(580mL)和三乙胺(42.0mL, 0.30mol)。在室温下搅拌得到的混合物2小时(虽然在1小时内反应 已经完成)，过滤，用水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空下浓缩除去挥 发物，得到104.1g淡琥珀色油状物。

步骤6．甲苯磺酸(2R,3R,)-2-[(叔丁基二甲基甲硅基)氧]-3-甲基-5- 苯基-戊-1-基酯

用滴加的纯净TBS-OTf(99mL,0.43mol)处理甲苯磺酸酯(100g, 0.29mol)和三乙胺(81.0mL,0.58mol)在二氯甲烷(1200mL)中的 溶液，同时继续搅拌20分钟。用盐水洗涤反应物两次，用硫酸镁干燥， 浓缩至干。将油状物溶解于尽量少的己烷中，在二氧化硅床上过滤， 用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到134g淡琥珀色油状物。

步骤7．甲苯磺酸-(2R,3R,5RS)-2-[(叔丁基二甲基甲硅基)氧]-3-甲 基-5-溴-5-苯基戊-1-基酯

在装有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气入口的5L三颈圆底烧瓶中 加入四氯化碳(1680mL)、TBS Ts(140g,0.30mol)、NBS(65g, 0.365mol)和AIBN(16.5g,0.10mol)。在充分的真空下伴随搅拌和 反充氮气(3次)将混合物真空脱气。然后将反应混合物加热到回流， 随后颜色变成深棕色。剧烈回流15分钟以后，反应混合物变成浅黄色， 色谱分析表明反应已经完成。在冷却至室温以后，过滤反应物，将滤 液浓缩至干。将残渣重新溶解于己烷，再次过滤，浓缩至干，得到170.3g 琥珀色油状物。

步骤8．甲苯磺酸(2R,3R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅基)氧]-3-甲基-5-苯 基-戊-4(E)-烯-1-基酯

在装有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气入口的2L三颈圆底烧瓶中 加入在乙腈(700mL)中的溴化物(100g,0.186mol)溶液。加入DBU, 83.6mL,0.557mol)，回馏搅拌得到的暗棕色溶液15分钟。在冷却至室 温以后，真空除去溶剂，残渣用二氯甲烷(200mL)浸渍，用二氧化 硅床过滤。再次蒸发除去挥发物，残渣溶解于乙酸乙酯，用水、盐水 洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。制备MPLC(Prep 500)色谱处理得 到所需的不饱和化合物(50.3g,4步的产率60％)

步骤9．(3S,4R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅基)氧]-4-甲基-6-苯基-己- 5(E)-烯-1-腈

将甲苯磺酸酯(50g,0.11mol)溶解于DMSO(1L)中，用KCN(14.2g,0.22mol)和水(25mL)处理，在60℃和氮气下搅拌得到的 混合物18小时。在冷却至室温后，在乙酸乙酯(1L)和水(1L)之间 分配反应混合物。用乙酸乙酯(500mL)萃取水相，将合并的有机相 用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用闪式色谱在二氧化硅上用二氯甲烷洗 脱，以92％的产率得到所需的腈。

步骤10．(5S,6R)-5-[(叔丁基二甲基甲硅基)氧]-6-甲基-8-苯基辛- 2(E),7(E)二烯酸甲酯

将腈(14.67g,46.5mmol)溶解于甲苯(200mL)中，并在氮气 下冷却至-78℃。伴随剧烈的搅拌，滴加1.5M的DIBAL在甲苯(37.2mL, 55.8mmol)溶液。完成滴加后，除去冷浴，在室温下搅拌反应物1小 时。将反应混合物小心地倒入1N的盐酸中，在室温下搅拌混合物30 分钟。分层，用饱和的酒石酸钾钠水溶液(2次)、盐水洗涤有机相， 用硫酸钠干燥。真空下除去挥发物，直接将淡黄色油状物的粗产品用 到后面的缩合中。

在室温和氮气下，将从上面得到的粗品醛溶解于THF(90mL)中， 用磷酰乙酸三甲酯(9.03mL,55.8mmol)和四甲基胍(7.0mL,55.8mmol) 处理，将反应混合物搅拌16小时。然后在乙酸乙酯(200mL)和水 (100mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水相，用水和盐水 洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。真空除去挥发物，用硅胶和用二 氯甲烷∶环己烷(1∶1-2∶1)将黄色粗品油状物(17.0g)进行色谱提纯， 得到13.67g所需的产酯，产率78.5％。

                   制备例2

将甲酯(2.673mmol)溶解于丙酮中，然后在室温下加入1N的LiOH水溶液(26mL)。用丙酮(20mL)进一步稀释浑浊的混合物，在室温 下搅拌得到的黄色混合物23.5小时。用二乙基醚(400mL)稀释反应 物，用1N的盐酸(120mL)、盐水(200mL)和水(160mL)洗涤有 机物。将有机物干燥和真空浓缩，剩下黄色的油状物，用柱状色谱(梯 度：5％醋酸+20-40％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到黄色油状物的羧酸 (960mg,100％)。

1H NMR(CDCl3)d7.38-7.19(m,PhH5),7.09(ddd,J=15.2,7.6

and7.9Hz,3-H),6.38(d,J=16Hz,8-H),6.16(dd,J=16and8Hz,

7-H),5.85(d,J=15.8Hz,2-H),3.81-3.75(m,5-H),2.49-2.37

(m,6-H,4-CH2),1.12(d,J=6.7Hz,6-Me),0.91(5,SlCMe3),0.065

(5,SiMe),0.068(s,SiMe)ppm；

IRu(CHCl3)2957,2930,2858,1697,1258,1098,838cm-1；

MS(FD)360.2(M+,100)；

[a]D+87.6°(c10.5,CHCl3)；

对于C21H32O3分析计算，C,69.95；H,8.95％；实测值：C,69.19； H,8.39％。

                     制备例3

在室温和搅拌下向羧酸(2mmol)在无水二甲基甲酰胺(5.50mL) 中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.4mmol) 和N-羟基琥珀酰亚胺(2.6mmol)。搅拌混合物28小时，然后用乙酸 乙酯(100mL)稀释和用1N的盐酸水溶液(2×50mL)、水(75mL) 洗涤，干燥和真空浓缩，剩下油状物。粗产品用柱状色谱(梯度：5-30％ 乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡黄色油状物活性酯(724mg,80％)。

1H NMR(CDCl3)d 7.36-7.20(m,PhH5,3-H),6.38(d,J=16Hz,8-

H),6.14(dd,J=16.1 and 8.0Hz,7-H).6.03(d,J=16Hz,2-H),

3.79(q,J=4.3Hz,5-H),2.94(brs,CH2CH2),2.58-2.42(m,6-H,

4-CH2),1.10(d,J=6.8Hz,6-Me),0.90(s,SiCMe3),0.05(s,SiMe2)

ppm；

IR u(CHCl3)

2957,2931,2858,1772,1741,1648,1364,1254,1092,1069,838 cm-1；

MS(FD)457(M+,100)；

[a]D+71.3°(c 10.1,CHCl3)；

对于C25H35NO5分析计算，C,65.61；H,7.71；N,3.06％；实测 值：C,65.51；H,7.56；N,3.02％。

                    制备例4

在0℃和搅拌下向甲硅基醚(2.50g,5.47mmo1)在CH3CN(130ml) 里的溶液中加入48％的HF(15mL)水溶液。在0℃下搅拌该溶液0.75 小时，然后在室温下搅拌4小时。用二乙基醚(300mL)稀释反应物 并用水洗涤，直至洗涤液的pH值接近7。用硫酸镁干燥有机物，真空 浓缩，得到黄色残渣，用二乙基醚重结晶，得到白色晶体的醇(1.46g, 78％)。

1H NMR(CDCl3)d 7.41-7.20(m,PhH5,3-H),6.48(d,J=16Hz,8-

H),6.15-6.07(m,7-H,2-H),3.71-3.65(m,5-H),2.83

(brs,CH2CH2),2.60-2.33(m,6-H,4-CH2),1.95(brs,5-OH),1.14

(d,J=6.8Hz,6-Me)ppm；

IR u(KBr)

3457,1804,1773,1735,1724,1209,1099,1067,1049,975,744,694 cm-

1；

UV(EtOH)1mmx 250(e=20535)nm；

MS(FD)343.2(M+,100)；

[a]D-57.8°(c 10.56,CHCl3)；

对于C19H21NO5S的分析计算，C,66.46；H,6.16；N,4.08％； 实测值：C,66.49；H,6.16；N,4.07％。

        隐菲辛-55

                 实施例1

          制备隐菲辛55的乙酸酯(3)

在0℃向1(93mg,0.13mmol)在659mL二氯甲烷中的溶液里加 入三乙胺(55mL,0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.6mg,0.013mmol) 和醋酸酐(19mL,0.20mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用19mL甲 醇终止反应，浓缩到0.5的体积，直接用于柱状闪式色谱(19mL闪式 色谱硅凝胶)。用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱，得到88mg(89％)的 白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(CDCl3)d

7.38-7.31(m,5H),7.24(d,1H,J=2.1Hz),7.22-7.18(m,

1H),7.10(dd,1H,J=8.5,2.1Hz),6.88(d,1H,J=8.5

Hz),6.75(ddd,1H,J=15,13,4.6Hz),5.78(dd,1H,J=

15,1.0Hz),5.55(d,1H,J=7.9Hz),5.46(dd,1H,J=

9.8,1.2Hz),4.95(dd,1H,J=11,2.9Hz),4.89(ddd,1H,

J=9.9,9.9,1.7Hz),4.81(d,1H,J=9.8Hz),4.79-4.74

(m,1H),3.91(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.1Hz),3.22

(dd,1H,J=13,4.1Hz),3.16(dd,1H,J=14,5.1Hz),

3.07(dd,1H,J=14,7.6Hz),2.65-2.55(m,2H),2.47-2.39

(m,1H),1.95(ddd,1H,J=14,13,4.6Hz),1.86-1.77(m,

1H),1.73-1.66(m,1H),1.68(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,

3H),1.09(d,3H,J=7.1Hz),1.03(d,3H,J=6.7Hz),

0.97(d,3H,J=6.6Hz).      

                     实施例2

             制备隐菲辛55的琥珀酸酯(4)

在室温，向1(27mg,0.038mmol)和琥珀酸酐(5.7mg,0.057mmol) 在383mL二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺(16mL,0.115mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(4.7mg,0.038mmol)。搅拌19小时后，再加入5.7mg (0.057mmol)琥珀酸酐和4.7mg(0.038mmol)4-二甲基氨基吡啶，然 后再搅拌29小时。用0.5mL的1N盐酸水溶液处理反应物，和用二氯 甲烷(3×0.5mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，真空 浓缩得到白色的泡沫。用反向HPLC纯化，得到10mg(32％)白色泡 沫状的标题化合物：500 MHz 1H NMR(CDCl3)d 7.36-7.31

(m,6H),7.22(brs,1H),7.08(d,1H,J=8.4 Hz),7.02(br

s,1H),6.87(d,1H,J=8.4 Hz),6.61(m,1H),5.94-5.87

(m,2H),5.51(d,1H,J=9.8 Hz),4.95(dd,1H,J=10,2.8

Hz),4.87-4.76(m,3H),3.90(s,3H),3.39(dd,1H,J=16,

5.6 Hz),3.28(dd,1H,J=16,8.2 Hz),3.17(dd,1H,J=

16,5.6 Hz),3.05(dd,1H,J=16,8.2 Hz),2.68-2.62(m,

1H),2.60-2.46(m,2H),2.45-2.28(m,3H,2.01-1.93(m,

2H),1.88-1.70(m,2H),1.26(s,3H),1.18(s,3H),1.12(d,

3H,J=7.0 Hz),1.04(d,3H,J=6.6 Hz),1.00(d,3H,J=

6.5 Hz).

                   实施例3

 制备隐菲辛55的(2’-二-叔丁基磷酰)苯基乙酸酯(5)

在室温，向1(0.102mmol)、24(46mg,0.134mmol)和4-二 甲基氨基吡啶(12mg,0.102mmol)在250mL无水二氯甲烷中的溶液 里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(27mg,0.134mmol)在50mL二氯甲 烷中的溶液。在室温下搅拌6小时以后，用1mL乙酸乙酯-己烷(3∶1)稀 释，并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。在真空下浓 缩过滤并洗涤的液体成为紫色泡沫。用乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱进 行色谱处理(15g闪式硅胶)，得到86mg(82％)白色泡沫状标题化 合物：

                                   500 MHz 1H NMR

(CDCl3)d 7.35(d,1H,J=8.3Hz),7.30-7.19(m,8H),7.11

(dd,1H,J=8.4,2.0 Hz),7.02(t,1H,J=7.5 Hz),6.87

(d,1H,J=8.4 Hz),6.84(d,1H,J=7.5 Hz),6.73(ddd,

1H,J=15,13,4.7 Hz),5.92(d,1H,J=7.9 Hz),5.79(dd,

1H,J=15,1.0 Hz),5.43(dd,1H,J=9.4,1.8 Hz),4.98

(dd,1H,J=12,3.1 Hz),4.81(ddd,1H,J=9.9,9.9,1.8

Hz),4.75(d,1H,J=9.4 Hz),4.73-4.67(m,1H),3.90(s,

3H),3.49(d,1H,J=16 Hz),3.44-3.38(m,1H),3.38(d,

1H,J=16 Hz),3.27-3.17(m,2H),3.10(dd,1H,J=14,8.2

Hz),2.55-2.46(m,2H),2.37-2.27(m,1H),1.95(ddd,1H,J

=14,12,4.5 Hz),1.83-1.70(m,2H),1.49(s,18H),1.27

(s,3H),1.20(5,3H),1.03(d,3H,J=6.5 Hz),0.97(d,

3H,J=6.4 Hz),0.92(d,3H,J=7.0 Hz).

                      实施例4

    制备隐菲辛55的(2’-磷酰)苯基乙酸酯二钠盐(6)

在室温，向5(84mg,0.081mmol)在400mL二氯甲烷里的溶液 中加入4.0M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(81mL,0.33mmol)里的 溶液。在室温下将淡黄色的溶液搅拌2小时。在真空浓缩成为灰白色 泡沫后，将粗品磷酸二氢酯溶解于614mL四氢呋喃中，用5.00N氢氧 化钠水溶液(0.33mL,0.163mmol)处理。在搅拌10分钟后，将混合 物真空浓缩至淡褐色泡沫。将粗品盐溶解于1mL热的乙腈和0.1mL热 水中。过滤出不溶物，真空浓缩过滤液，得到69mg(87％)白色固体 状的标题化合物：500 MHz 1H NMR(MeOH-d4,)d

7.58(d,1H,J=8.2 Hz),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,

3H),7.28(d,1H,J=2.1 Hz),7.17(dd,1H,J=8.5,2.1

Hz),7.09(ddd,1H,J=7.8,7.8,1.7 Hz),6.98(d,1H,J=

8.5 Hz),6.79-6.70(m,2H),6.67(d,1H,J=7.4 Hz),5.91

(dd,1H,J=15,1.7 Hz),5.45(dd,1H,J=9.4,1.6 Hz),

5.06(dd,1H,J=10,2.7 Hz),5.01(d,1H,J=9.4 Hz),

4.89-4.80(m,1H),4.47(dd,1H,J=11,3.8 Hz),3.84(s,

3H),3.67(d,1H,J=16 Hz),3.45(d,1H,J=14 Hz),3.42

(d,1H,J=16 Hz),3.18(dd,1H,J=14,3.8 Hz),3.12(d,

1H,J=14 Hz),2.77(dd,1H,J=14,11 Hz),2.67-2.60(m,

1H),2.56-2.48(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.96-1.88(m,

1H),1.85-1.77(m,2H),1.22(s,3H),1.20(s,3H),1.03(d,

3H,J=6.2 Hz),0.98(d,3H,J=6.1 Hz),0.93(d,3H,J=

7.1 Hz).

                    实施例5

         制备隐菲辛55的烟酸酯盐酸盐(7)

在室温向1(50mg,0.071mmol)在354mL吡啶中的溶液里加入 烟酰氯盐酸盐(15mg,0.085mmol)，然后加入三乙胺(23mL, 0.170mmol)。搅拌1.5小时以后，加入4-二甲基氨基吡啶(8.6mg, 0.071mmol)。搅拌5小时后，再加入三乙胺(23mL,0.170mmol)、 4-二甲基氨基吡啶(8.6mg,0.071mmol)和烟酰氯盐酸盐(15mg, 0.085mmol)，同时用50mL吡啶淋洗。搅拌18小时后，用0.5mL饱 和碳酸氢钠水溶液处理反应物，和用二氯甲烷(4×1mL)洗涤。用硫 酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并真空浓缩成为浅棕色的油状物。 用乙酸乙酯-己烷(10∶1)洗脱，在14g闪式色谱硅胶上进行色谱提纯， 得到49mmg(85％)白色泡沫状游离碱。将烟酸盐溶解于1mL二氯甲烷， 用1.0M氯化氢在二乙基醚(90mL,0.090mmol)里的溶液处理。在室 温下放置该清澈的无色溶液5分钟。真空除去溶剂得到51mg白色泡沫 状标题化合物：500

MHz 1H NMR(CDCl3)d 8.94(s,1H),8.78(br s,1H),8.29(d,

1H,J=7.0 Hz),7.57(br s,1H),7.38(d,2H,J=7.1 Hz),

7.30-7.16(m,5H),7.10(dd,1H,J=8.4,1.7 Hz),6.88(d,

1H,J=8.4 Hz),6.71(m,1H),5.80(d,1H,J=15 Hz),5.74

(d,1H,J=9.6 Hz),5.56(br s,1H),5.00(d,1H,J=9.6

Hz),4.95(t,1H,J=8.9 Hz),4.84(d,1H,J=9.8 Hz),

4.77-4.72(m,1H),3.91(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.2

Hz),3.23-3.14(m,2H),3.06(dd,1H,J=14,7.6 Hz),2.81-

2.74(m,1H),2.62-2.45(m,2H),1.93(ddd,1H,J=14,12,

4.8Hz),1.78-1.70(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.25(s,3H),

1.20(d,3H,J=7.0 Hz),1.19(s,3H),0.98(d,3H,J=6.7

Hz),0.84(d,3H,J=6.5 Hz).

                      实施例6

         制备隐菲辛55的N-甲基吡啶乙酸盐(8)

在0℃下向1(53mg,0.075mmol)在751mL二氯甲烷中的溶液里 加入三乙胺(13mL,0.090mmol)，然后加入2-氟-1-甲基吡啶对甲基 苯磺酸盐(23mg,0.083mmol)。将非均相的反应混合物温热至室温， 搅拌3.5小时，此时，再加入11mg(0.039mmol)的2-氟-1-甲基吡啶 对甲基苯磺酸盐。在搅拌14.5小时后，再加入11mg(0.039mmol)的 2-氟-1-甲基吡啶对甲基苯磺酸盐，然后在2.5小时以后，再加入11mg (0.039mmol)的2-氟-1-甲基吡啶对甲基苯磺酸盐和13mL(0.090mmol) 三乙胺。再搅拌1小时以后，真空浓缩反应物，成为橙色泡沫。伴随 阴离子交换(乙酸盐交换对甲基苯磺酸盐)，用反向HPLC8提纯，再 冷冻干燥，得到30mg(47％)白色固体状标题化合物：

500 MHz 1H NMR(DMSO-d6)d 8.65-8.58(m,2H),

8.36(t,1H,J=7.8Hz),7.68(d,1H,J=8.9 Hz),7.60(d,

1H,J=6.6 Hz),7.48(t,1H,J=6.6 Hz),7.35-7.21(m,

6H),7.19(dd,1H,J=8.5,1.9 Hz),7.05(d,1H,J=8.5

Hz),6.49(ddd,1H,J=16,13,4.0 Hz),5.91(d,1H,J=16

Hz),5.72(d,1H,J=8.0 Hz),5.66(dd,1H,J=8.0,1.9

Hz),5.32-5.27(m,1H),4.73(dd,1H,J=9.7,4.3 Hz),4.24

(ddd,1H,J=11,9.8,3.7 Hz),3.93(s,3H),3.81(s,3H),

3.32(dd,1H,J=13,9.3 Hz),3.05-2.97(m,2H),2.77-2.57

(m,3H),2.54-2.47(m,1H),1.76(s,3H),1.68-1.62(m,1H),

1.55-1.46(m,1H),1.37-1.30(m,1H),1.15(d,3H,J=7.0

Hz),1.13(s,3H),1.00(s,3H),0.88(d,3H,J=6.7 Hz),

0.73(d,3H,J=6.5 Hz).

                   实施例7 制备隐菲辛55的N-t-Boc-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-(D)-丙氨酸酯(9)

在室温向1(23mg,0.033mmol)、N-t-Boc-3-(3-氯-4-甲氧基苯 基)-(D)-丙氨酸4C(16mg,0.049mmol)和4-二甲基氨基吡啶(少许晶 体)在143mL无水二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺 (10mg,0.049mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。搅拌2小时以后， 用乙酸乙酯-己烷(2∶1,1mL)稀释白色浑浊反应混合物，搅拌10分 钟，用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗涤。真空浓缩过滤并 洗涤的液体成为无色油状物。色谱(14g闪式硅胶，2∶1乙酸乙酯-己烷) 得到29mg(88％)白色泡沫状标题化合物：

500 MHz 1H NMR(CDCl3)d 7.42-7.27(m,5H),7.24(d,1H,J=

2.0 Hz),7.25-7.18(m,1H),7.09(dd,1H,J=8.4,1.9 Hz),

6.91-6.86(m,2H),6.84-6.70(m,3H),5.75(d,1H,J=15

Hz),5.53(d,1H,J=9.6 Hz),5.47(d,1H,J=7.6 Hz),

5.00(dd,1H,J=10,2.9 Hz),4.90-4.80(m,2H),4.78-4.71

(m,1H),4.63(d,1H,J=8.3 Hz),4.19-4.12(m,1H),3.91

(s,3H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H,J=13,8.1 Hz),3.25-

3.12(m,2H),3.07(dd,1H,J=14,7.6 Hz),2.67-2.57(m,

2H),2.39-2.27(m,2H),2.15(dd,1H,J=14,8.0 Hz),2.01

(ddd,1H,J=14,12,4.2 Hz),1.87-1.76(m,2H),1.39(s,

9H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.09-1.04(m,6H),1.01(d,

3H,J=6.3 Hz).

                   实施例8 制备隐菲辛55的3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-(D)-丙氨酸酯盐酸盐(10)

在室温向9(27mg,0.027mmol)在265mL二氯甲烷中的溶液里 加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(33mL,0.133mmol)中的溶液。 搅拌3小时以后，真空浓缩清澈的无色反应混合物，得到26mg(96％, 对于5％wt二氧杂环己烷校正)的白色泡沫状标题化合物：

500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 7.79(d,1H,J=7.3

Hz),7.49-7.45(m,2H),7.43-7.48(m,3H),7.31(d,1H,J=

2.0 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1 Hz),7.13(d,1H,J=

2.2 Hz),7.07-6.95(m,3H),6.71(ddd,1H,15,13,3.8 Hz),

5.98(dd,1H,J=15,1.8 Hz),5.69(d,1H,J=10 Hz),5.22

(d,1H,J=10 H2),5.18(dd,1H,J=10,2.5 Hz),4.89-4.80

(m,1H),4.53(dd,1H,J=11,3.7 Hz),4.16(dd,1H,J=

10,4.4 Hz),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.51(dd,1H,J=

13,9.9 Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.7 Hz),3.14(dd,1H,J

=13,2.3 Hz),2.82-2.75(m,3H),2.45(dd,1H,J=15,4.5

Hz),2.42-2.34(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.97-1.86(m,

3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.16(d,3H,J=7.1 Hz),

1.10(d,3H,J=6.1 Hz),1.06(d,3H,J=6.0 Hz).

                   实施例9

       制备隐菲辛55的N-t-Boc-甘氨酸酯(11)

在室温向1(118mg,0.167mmol)、N-t-Boc-甘氨酸(44mg, 0.251mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.0mg,0.0167mmol)在490mL无 水二氯甲烷中的溶液里加入1,3二环己基碳化二亚胺(52mg,0.251mmol) 在67mL二氯甲烷中的溶液。搅拌50分钟后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 1mL)稀释白色浑浊反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤， 用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤并洗涤的液体成为无色油 状物。色谱(19g闪式硅胶，3∶1乙酸乙酯-己烷)得到138mg(96％) 白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(CDCl3)d

7.34(s,5H),7.24(d,1H,J=2.0 Hz),7.23-7.19(m,1H),

7.10(dd,1H,J=8.4,2.0 Hz),6.88(d,1H,J=8.4 Hz),

6.79-6.70(m,1H),5.77(d,1H,J=13 Hz),5.50(d,1H,J=

8.0 Hz),5.47(d,1H,J=9.8 Hz),4.97(dd,1H,J=11,2.7

Hz),4.89(t,1H,J=10 Hz),4.83(d,1H,J=9.8 Hz),

4.79-4.72(m,1H),4.68(brs,1H),3.91(s,3H),3.66(dd,

1H,J=18,5.3 Hz),3.42-3.35(m,2H),3.21(dd,1H,J=

13,4.0 Hz),3.17(dd,1H,J=15,5.1 Hz),3.08(dd,1H,J

=15,7.6 Hz),2.66-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,1H),1.95

(ddd,1H,J=14,12,4.7 Hz),1.85-1.77(m,1H),1.75-1.67

(m,1H),1.43(s,9H),1.27(s,3H),1.20(5,3H),1.08(d,

3H,J=7.0 Hz),1.03(d,3H,J=6.7 Hz),0.98(d,3H,J=

6.5 Hz).

                   实施例9

         制备隐菲辛55的甘氨酸酯盐酸盐(12)

在室温向11(122mg,0.141mmol)在471mL二氯甲烷中的溶液 里加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(178mL,0.707mmol)中的溶 液。搅拌1小时20分钟以后，真空浓缩清澈的无色反应混合物，得到 120mg(99％，对于7％wt二氧杂环己烷校正)的白色泡沫状标题化合 物：500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 7.81(dd,1H,J=

8.5,2.2 Hz),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,3H),7.31(d,

1H,J=2.1 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1 Hz),7.01(d,

1H,J=8.4 Hz),6.70(ddd,1H,J=15,13,3.7 Hz),5.97

(dd,1H,J=15,1.7 Hz),5.55(d,1H,J=9.9 Hz),5.18(d,

1H,J=9.9 Hz),5.14(dd,1H,J=10,2.8 Hz),4.84(t,1H,

J=10 Hz),4.52(dd,1H,J=11,3.7 Hz),3.87(s,3H),

3.78(d,1H,J=18 Hz),3.50(dd,1H,J=13,9.8 Hz),3.23

(d,1H,J=18 Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.6 Hz),3.13(dd,

1H,J=13,2.4 Hz),2.80-2.69(m,3H),2.41-2.32(m,1H),

1.99-1.92(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.25(s,3H),1.20(s,

3H),1.12(d,3H,J=7.0 Hz),1.06(d,3H,J=6.2 Hz),

1.04(d,3H,6.2 Hz).

                  实施例10

      制备隐菲辛55的N-t-Boc-b-丙氨酸酯(13)

在室温向1(102mg,0.145mmol)、N-t-Boc-b-丙氨酸(41mg, 0.217mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.145mmol)在400mL无 水二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(45mg,0.217mmol) 在82mL二氯甲烷中的溶液。搅拌3.5小时后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 1mL)稀释白色浑浊反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤， 用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤并洗涤的液体成为无色油 状物。色谱(21g闪式硅胶，2∶1然后4∶1乙酸乙酯-己烷)得到121mg (95％)白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR

(CDCl3)d 7.44-7.39(m,2H),7.37-7.31(m,3H),7.32(d,1H,

J=2.1 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1 Hz),7.01(d,1H,J

=8.4 Hz),6.72(ddd,1H,J=15,13,3.7 Hz),5.96(dd,1H,

J=15,1.6 Hz),5.51(d,1H,J=9.8 Hz),5.11-5.06(m,

1H),5.08(d,1H,J=9.8 Hz),4.90-4.83(m,1H),4.50(dd,

1H,J=11,3.6 Hz),3.86(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.20

(dd,1H,J=14,3.6 Hz),3.13(br d,1H,J=14 Hz),3.05-

2.92(m,2H),2.79-2.63(m,3H),2.45-2.37(m,1H),2.24

(dt,1H,J=16,7.0 Hz),2.08-1.99(m,1H),1.96-1.79(m,

3H),1.43(s,9H),1.25(s,3H),1.21(s,3N),1.12(d,3H,

J=7.0 Hz),1.06(d,3H,J=6.2 Hz),1.02(d,3H,J=6.1

Hz).

                    实施例11

       制备隐菲辛55的b-丙氨酸酯盐酸盐(14)

在室温向13(119mg,0.136mmol)在452mL二氯甲烷中的溶液 里加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(170mL,0.679mmol)中的溶 液。搅拌2小时15分钟以后，真空浓缩清澈的无色反应混合物，得到 110mg(96％，对于4％wt二氧杂环己烷校正)的白色泡沫状标题化合 物：500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 7.80(dd,1H,J=

9.7,2.3 Hz),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.20

(dd,1H,J=8.4,2.1 Hz ),7.01(d,1H,J=8.4 Hz),6.68

(ddd,1H,J=15,13,3.8 Hz),5.98(dd,1H,J=15,1.7

 Hz),5.48(dd,1H,J=9.4 1.0 Hz),5.15-5.11(m,1H),5.13

(d,1H,J=9.4 Hz),4.82(t,1H,J=10 Hz),4.51(dd,1H,

J=11,3.7 Hz),3.90(s,3H),3.50(dd,1H,J=14,9.8

Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.7 Hz),3.14(dd,1H,J=14,

2.4 Hz),2.85(t,2H,J=7.0 Hz),2.80-2.65(m,5H),2.54

(dt,1H,J=17,7.4 H2),2.42-2.33(m,1H),2.22(dt,1H,J

=17,6.7 Hz),1.90-1.81(m,3H),1.25(5,3H),1.20(s,

3H),1.13(d,3H,J=7.1 Hz),1.08(d,3H,J=6.3 Hz),

1.04(d,3H,J=6.2 Hz.

                     实施例12

      制备隐菲辛55的N-t-Boc-g-氨基丁酸酯(15)

在室温向1(48mg,0.068mmol)、N-t-Boc-4-氨基丁酸(18mg, 0.088mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8mg,0.068mmol)在150mL无水 二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(18mg,0.088mmol) 在50mL二氯甲烷中的溶液。搅拌45分钟后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 0.5mL)稀释白色浑浊反应混合物，搅拌5分钟，通过硅藻土垫过滤， 用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤并洗涤的液体成为无色油 状物。色谱(15g闪式硅胶，3∶1乙酸乙酯-己烷)得到55mg(90％) 白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(CDCl3)d

7.38-7.32(m,5H),7.24(d,1H,J=1.9 Hz),7.22-7.19(m,

1H),7.10(dd,1H,J=8.4,1.9 Hz),6.88(d,1H,J=8.4

Hz),6.75(ddd,1H,J=15,13,3.9 Hz),5.78(d,1H,J=15

Hz),5.60-5.55(m,1H),5.49(dd,1H,J=9.8,1.4 Hz),4.96

(dd,1H,J=11,3.0 Hz),4.89(t,1H,J=9.2 Hz),4.81(d,

1H,J=9.8 Hz),4.78-4.70(m,1H),4.44(brs,1H),3.91

(s,3H),3.40(dd,1H,J=14,8.1 Hz),3.22(dd,1H,J=

14,4.1 Hz),3.22-3.15(m,1H),3.08(dd,1H,J=14,7.8

Hz),2.89-2.82(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.47=2.38(m,

1H),2.11-2.04(m,1H),2.00-1.77(m,3H),1.75-1.67(m,

1H),1.45(s,9H),1.50-1.40(m,2H),1.27(5,3H),1.20(s,

3H),1.09(d,3H,J=7.0 Hz),1.04(d,3H,J=6.6 Hz),

0.98(d,3H,J=6.6 Hz).

                     实施例13

         制备隐菲辛55的g-氨基丁酸酯盐酸盐(16)

在室温向15(53mg,0.059mmol)在297mL二氯甲烷中的溶液里加入 1.0M盐酸在二乙基醚(297mL,0.297mmol)中的溶液。沉淀的原料呈白色 浆状物，重新溶解于另外的150mL二氯甲烷中。搅拌4小时以后，再加 入59mL(0.059mmol)盐酸溶液。继续搅拌14小时，真空浓缩反应混合 物，得到49mg(100％)的白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(DMSO-d6)

d 8.49(d,1H,J=8.0 Hz),7.72(brs,3H),7.44-7.33(m,

5H),7.32(d,1H,J=1.9 Hz),7.29(dd,1H,J=9.4,2.6

Hz),7.20(dd,1H,J=8.5,1.9 Hz),7.06(d,1H,J=8.5

Hz),6.48(ddd,1H,J=15,13,3.9 Hz),5.87(d,1H,J=15

Hz),5.37(d,1H,J=9.7 Hz),5.33(d,1H,J=9.7 Hz),

5.04-5.01(m,1H),4.73(t,1H,J=11 Hz),4.25(ddd,1H,J

=12,9.8,3.5 Hz),3.82(s,3H),3.40-3.30(m,1H),3.07-

3.01(m,2H),2.72(dd,1H,J=14,12 H2),2.65-2.47(m,

4H),2.38-2.28(m,1H),2.21(dt,1H,J=17,7.5 Hz),1.97

(dt,1H,J=17,7.5 Hz),1.80-1.70(m,3H),1.54-1.46(m,

2H),1.17(s,3H),1.03(s,3H),1.01(d,3H,J=7.0 Hz),

0.99(d,3H,J=5.8 Hz),0.95(d,3H,J=5.8 Hz).

                      实施列14

       制备隐菲辛55的N-t-Boc-(L)-丙氨酸酯(17)

在室温向1(103mg,0.146mmol)、N-t-Boc-(L)-丙氨酸(41mg, 0.219mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.146mmol)在400mL无 水二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(45mg,0.219mmol) 在87mL二氯甲烷中的溶液。搅拌5小时50分钟后，再用5.5mg (0.029mmol)N-t-Boc-(L)-丙氨酸、6.0mg(0.029mmol)1,3-二环己基 碳化二亚胺和少量4-二甲基氨基吡啶晶体处理白色浑浊的反应混合 物。再搅拌1小时以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,1mL)稀释反应物， 搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真 空浓缩过滤并洗涤的液体成为无色油状物。色谱(22g闪式硅胶，1.5∶1 然后是2∶1，再后是4∶1的乙酸乙酯-己烷)得到96mg(75％)白色泡 沫状标题化合物：500 MHz 1H

NMR(CDCl3)d7.35-7.30(m,5H),7.26-7.21(m,2H),7.10

(dd,1H,J=8.4,1.9 Hz),6.88(d,1H,J=8.4 Hz),6.76

(ddd,1H,J=15,13,4.2 Hz),5.77(d,1H,J=15 Hz),5.52

(d,1H,7.6 Hz),5.44(d,1H,J=9.7 Hz),4.98(dd,1H,J=

11,2.5 Hz),4.85-4.81(m,2H),4.75(q,1H,J=6.8 Hz),

4.56(d,1H,J=7.8 Hz),4.01-3.96(m,1H),3.91(s,3H),

3.41(dd,1H,J=13,8.3 Hz),3.20(dd,1H,J=13,4.0

Hz),3.16(dd,1H,J=15,5.9 Hz),3.08(dd,1H,J=15,

7.6 Hz),2.65-2.57(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.02-1.96(m,

1H),1.87-1.73(m,2H),1.43(5,9H),1.27(s,3H),1.20(s,

3H),1.11-1.02(m,9H),0.99(d,3H,J=6.3 Hz).

                   实施例15

       制备隐菲辛55的(L)-丙氨酸酯盐酸盐(18)

在室温向17(95mg,0.108mmol)在361mL二氯甲烷中的溶液里 加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(135mL,0.542mmol)中的溶液。 搅拌2.5小时以后，真空浓缩清澈的无色反应混合物，得到90mg(96％, 对于6％wt二氧杂环己烷校正)的白色泡沫状标题化合物：

500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 8.54(d,1H,7.6 Hz),

7.81(br d,1H,J=9.7 Hz),7.46-7.44(m,2H),7.39-7.37

(m,3H),7.32(d,1H,J=2.0 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,

2.0 Hz),7.01(d,1H,J=2.0 Hz),6.69(ddd,1H,J=15,

11,3.7 Hz),5.99(d,1H,15 Hz),5.55(d,1H,J=9.8 Hz),

5.20(d,1H,J=9.8 Hz),5.15(dd,1H,J=11,2.7 Hz),

4.78(t,1H,J=11 Hz),4.53-4.50(m,1H),3.87(s,3H),

3.65(q,1H,J=7.3 Hz),3.50(dd,1H,J=13,9.8 Hz),

3.20(dd,1H,J=14,3.5 Hz),3.14(brd,1H,J=13 Hz),

2.81-2.71(m,3H),2.41-2.34(m,1H),1.98-1.93(m,1H),

1.88-1.82(m,2H),1.41(d,3H,J=7.3 Hz),1.25(s,3H),

1.20(s,3H),1.13(d,3H,J=7.0 Hz),1.06(d,3H,J=6.2

Hz),1.04(d,3H,6.0 Hz).

                   实施例16

      制备隐菲辛55的N-t-Boc-(D)-丙氨酸酯(19)

在室温向1(25mg,0.035mmol)、N-t-Boc-(D)-丙氨酸(10mg, 0.053mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.4mg,0.0035mmol)在130mL无 水二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(11mg,0.053mmol) 在47mL二氯甲烷中的溶液。搅拌5.5小时后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 0.5mL)稀释白色浑浊反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤， 用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤并洗涤的液体成为无色油 状物。色谱(15g闪式硅胶，2∶1乙酸乙酯-己烷)得到26mg(83％) 白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(CDCl3)d

7.49-7.29(m,5H),7.24(d,1H,J=2.0 Hz),7.22-7.18(m,

1H),7.09(dd,1H,8.4,2.0 Hz),6.87(d,1H,J=8.4 Hz),

6.76(ddd,1H,J=15,13,4.4,Hz),5.77(d,1H,15 Hz),

5.56(d,1H,J=9.9 Hz),5.48(d,1H,J=7.7 Hz),5.01

(dd,1H,J=10,2.6 Hz),4.91(t,1H,J=9.4 Hz),4.84(d,

1H,J=9.9 Hz),4.81-4.73(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.91

(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.0 Hz),3.22(dd,1H,J=

13,3.6 Hz),3.17(dd,1H,J=14,5.0 Hz),3.08(dd,1H,J

=14 Hz),2.68-2.58(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.04-1.94

(m,1H),1.87-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.27(s,3H),1.20

(s,3H),1.09(d,3H,J=7.1 Hz),1.04(d,3H,J=6.4 Hz),

0.99(d,3H,J=6.3 Hz),0.65(d,3H,J=6.8 Hz).

                    实施例17

       制备隐菲辛55的(D)-丙氨酸酯盐酸盐(20)

在室温向18(24mg,0.027mmol)在274mL二氯甲烷中的溶液里 加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(34mL,0.137mmol)中的溶液。 搅拌3.5小时以后，真空浓缩清澈的无色反应混合物，得到24mg(100％， 对于8％wt二氧杂环己烷校正)的白色泡沫状标题化合物：

500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 7.79(d,1H,J=9.5

Hz),7.47-7.40(m,2H),7.40-7.36(m,3H),7.31(d,1H,J=

2.0 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.0 Hz),7.01(d,1H,J=

8.4 Hz),6.71(ddd,1H,J=15,13,3.7 Hz),5.98(dd,1H,J

=15,1.6 Hz),5.65(d,1H,J=10 Hz),5.20(d,1H,J=10

Hz),5.17(dd,1H,J=11,2.5 Hz),4.88-4.78(m,1H),4.53

(dd,1H,J=11,3.7 Hz),3.95(q,1H,J=7.2 Hz),3.87(s,

3H),3.51(dd,1H,J=13,9.8 Hz),3.20(dd,1H,J=14,

3.6 Hz),3.14(dd,1H,J=13,2.3 Hz),2.81-2.74(m,3H),

2.41-2.34(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.26

(s,3H),1.21(s,3H),1.15(d,3H,J=7.1 Hz),1.09(d,

3H,J=6.0 Hz),1.05(d,3H,J=6.0 Hz),0.80(d,3H,J=

7.4Hz).

                     实施例18 

    制备隐菲辛55的Na-Ne-二-t-Boc-(L)-赖氨酸酯(21)

在室温向1(105mg,0.149mmol)、Na-Ne-二-t-Boc-(L)-赖氨酸 (67mg,0.193mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.149mmol)在400mL 无水二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(40mg, 0.193mmol)在96mL二氯甲烷中的溶液。搅拌4小时后，再用10mg (0.030mmol)Na-Ne-二-t-Boc-(L)-赖氨酸和6.1mg(0.030mmol)1,3- 二环己基碳化二亚胺作为在100mL二氯甲烷中的溶液来处理白色浑浊 反应混合物，再搅拌1小时以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,1mL)洗涤， 再搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。 真空浓缩过滤并洗涤的液体成为白色泡沫状物，重新使用34mg (0.097mmol)Na-Ne-二-t-Boc-(L)-赖氨酸、20mg(0.097mmol)1,3-二 环己基碳化二亚胺和9.1g(0.075mmol)4-二甲基氨基吡啶，重复上述 的条件。在搅拌1.5小时以后，如上进行反应，得到粗品的白色泡沫。 色谱(21g闪式硅胶，1∶1然后4∶1乙酸乙酯-己烷)得到112mg(73％) 白色泡沫状标题化合物：500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d

7.42-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,3H),7.27(brs,1H),7.16

(br d,1H,J=8.5 Hz),6.97(d,1H,J=8.5 Hz),6.72(ddd,

1H,J=15,13,3.5 Hz),5.92(d,1H,J=15 Hz),5.50(d,

1H,J=11 Hz),5.11-5.04(m,2H),4.84(t,1H,J=10 Hz),

4.48(dd,1H,J=11,3.6 Hz),3.84(s,3H),3.75(br s,

1H),3.50-3.43(m,1H),3.17(dd,1H,J=14,3.6 Hz),3.11

(d,1H,J=14 Hz),2.97-2.91(m,2H),2.76-2.58(m,3H),

2.36-2.27(m,1H),1.98-1.80(m,3H),1.48-1.38(m,2H),

1.43(s,9H),1.40(s,9H),1.35-1.25(m,2H),1.23(s,3H),

1.20(s,3H),1.15-1.09(m,2H),1.07(d,3H,J=6.8 Hz),

1.06(d,3H,J=6.0 Hz),1.01(d,3H,J=6.1 Hz).     

                     实施例19

       制备隐菲辛55的(L)-赖氨酸酯二盐酸盐(22)

在室温向21(107mg,0.103mmol)在345mL二氯甲烷中的溶液 里加入4.0M盐酸在1,4-二氧杂环己烷(155mL,0.621mmol)中的溶 液。搅拌4小时以后，过滤浑浊白色的反应混合物，收集白色固体， 用二氯甲烷(2×1mL)洗涤，在室温下真空干燥，得到87mg(93％) 的标题化合物：

500 MHz 1H NMR(MeOH-d4)d 8.61 (d,1H,J=7.7

Hz),7.81(d,1H,J=7.7 Hz),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.38

(m,3H),7.31(d,1H,J=2.2 Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,

2.2 Hz),7.00(d,1H,J=8.4 Hz),6.63(ddd,1H,J=15,

13,4.0 Hz),6.00(dd,1H,J=15,1.6 Hz),5.55(d,1H,J=

9.8 Hz),5.20(d,1H,J=9.8 Hz),5.15(dd,1H,J=10,2.9

Hz),4.68(t,1H,J=11 Hz),4.55-4.49(m,1H),3.87(s,

3H),3.79(t,1H,J=5.6 Hz),3.52(dd,1H,J=14,9.9

Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.6 Hz),3.13(dd,1H,J=13,

2.4Hz),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.85-2.74(m,

3H),2.45-2.38(m,1H),1.98-1.76(m,5H),1.71-1.64(m,

2H),1.39-1.30(m,2H),1.25(s,3H),1.18(d,3H,J=8.2

Hz),1.17(s,3H),1.08(d,3H,J=6.2 Hz),1.05(d,3H,J

=6.1 Hz).

                      实施例20

          制备2’-(二叔丁基磷酰)苯基乙酸(24)

在0℃下向2’-羟基苯乙醇(1.05mg,7.60mmol)在15.2mL N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液里加入咪唑(621mg,9.11mmol)和叔丁基二 甲基氯硅烷(1.26g,8.34mmol)。在℃下搅拌40分钟后，再在室温 下搅拌45分钟，再加入咪唑(155mg,2.28mmol)和叔丁基二甲基氯 硅烷(229g,1.52mmol)。让反应物再搅拌15分钟，此时，加入150mL 甲基叔丁基醚。先用1N的冷盐酸水溶液(1×15mL)，再用水(1×15mL) 洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤和真空浓缩成为黄色油状 物。色谱(70g闪式硅胶)，用5∶1己烷-乙酸乙酯己烷洗脱，得到1.81g (94％)淡灰色油状物的1°甲硅基醚。在室温向该甲硅基醚(506mg, 2.00mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯(600mL,93％,2.00mmol) 在2mL四氢呋喃中的溶液里加入1-H-四唑(421mg,6.01mmol)。搅 拌45分钟以后，将反应混合物冷却到-10℃，并迅速地用间氯过苯甲 酸(450mg,99％,2.61mmol)在3.6mL二氯甲烷中的溶液处理。让 浑浊的白色反应物温热至室温，并搅拌15分钟。用4mL10％的亚硫酸 氢钠水溶液终止反应，猛烈搅拌10分钟，用15mL甲基叔丁基醚稀释， 先用10％的亚硫酸氢钠水溶液(2×10mL)再用0.5N的氢氧化钠水溶 液(2×10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤和真空浓缩成为无色 油状物(941mg)，将其直接用于下一步中。将粗品的磷酸盐溶解于10mL 四氢呋喃中，冷却至0℃，用1M的四正丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶 液(2.4mL,2.4mmol)处理。在0℃下搅拌20分钟，再在室温下搅拌 1.5小时以后，用60mL甲基叔丁基醚稀释反应物，再用水(1×10mL)、 盐水(1×10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤和真空浓缩，得到 黄色油状物。用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱，在50g闪式色谱硅胶上， 得到525mg(79％)的灰白色油状物，1°醇。在室温下向该醇(123mg, 0.372mmol)在乙腈-四氯化碳(1∶1,1.49mL)中的溶液里加入水 (1.1mL)，再加入过碘酸钠(239mg,1.12mmol)和氯化钌(Ⅲ)水 合物(1.8mg,0.0082mmol)。在室温下，让棕色的混合物迅速搅拌55 分钟。经真空浓缩和色谱(8g闪式硅胶，10％甲醇-乙酸乙酯洗脱)得 到109mg(85％)紫色油状物的标题化合物：

500 MHz 1H NMR(CDCl3)d 7.49(d,1H,J=7.53 Hz),7.30-7.15

(m,3H),3.77(s,2H),1.51(s,18H).

                       实施例21

用基本与上面相同的方法制备实施例21-26的化合物。

隐菲辛-129的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)654/656(2.1/0.8,M-HBr),412/414(9.7/3.6), 280/282(10.3/3.5),227(15.2),195/197(50.1/16.3),105(100), 91(100)；高解析度EMIS m/z 654.2687(C35H43CIN2O8,D2.1mmu)。 1H NMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元d(碳位置，多重谱线；J单位Hz) 7-溴-5,8二羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.76(2,d；15.3),6.68 (3,ddd；15.3,9.9和5.6,2.29,4,ddd；14.2,10.6和10.4),2.67 (4,dd；14.2和5.4),4.95(5,ddd；10.3,10.3和1.8),2.47(6, m),1.15(6-Me,d；6.5),4.29(7,dd；9.1和2.1),4.84(8,d； 9.0,7.34-7.39(10/11/12/13/14,m)；3-氯-4-甲氧基苯基丙氨酸(B) 4.80(2,m),5.73(2-NH,d；8.8),3.01(3,dd；14.6和7.6), 3.16(3,dd；14.3和5.6),7.23(5,d；2.0),3.87(7-Ome,s), 6.84(8,d；8.4),7.09(9,dd；8.4和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C) 2.73(2,m),1.23(2-Me,d；7.2),3.25(3,ddd；13.5,6.5和6.5), 3.53(3,ddd；13.4,5.4和3.9),6.93(3-NH,brt；6.1)；亮氨酸 (D)4.91(2,dd；10.5和2.8,1.49(3,m),1.80(3,m)1.73(4, m),0.92(4-Me,d；6.5),0.89(5,d；6.5)。13C NMR(CDCl3) 单元d(碳位置)A 165.4(1),125.2

(2),141.3(3),36.6(4),75.7(5),37.9(6),11.8(6-Me),

60.3(7),76.7(8),141.6(9),126.8(10/14),128.7(11/13),

128.8(12)；B 171.0(1),53.6(2),35.0(3),130.0(4),

131.0(5),122.4(6),153.9(7),56.1(7-OMe),112.3(8),

128.4(9)；C 175.4(1),38.4(2),14.0(2-Me),41.3(3),D

170.2(1),71.3(2),39.6(3),24.8(4),23.2(4-Me),21.4

(5).

                   实施例22

             隐菲辛-138的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)734/736(0.3/0.1),654/656(0.6/0.2), 412/414(12.6/4.7),313/315(20.4/12.5),280(7.6),227(3.5), 195/197(44.7/15.6),155/157(35.4/13.6),105(33.6),91(34.2), 80/82(100/100)；高解析度EMIS m/z 734.1985(C35H44ClBrN2O8,D- 1.6mmu),654.2722(C35H43ClN2O8,D-1.4mmu)。1H NMR(CDCl3) 氨基或羟基酸单元d(碳位置，多重谱线；J单位Hz)7-溴-5,8二羟基 -6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.78(2,d；15.5),6.69(3,ddd；15.1, 9.8和5.3),2.33(4,m),2.71(4,m),4.97(5,ddd；10.4,10.4 和1.6),2.45(6,m),1.17(6-Me,d；6.3),4.40(7,dd；10.1 和2.2),5.06(8,d；10.1),7.36-7.42(10/11/12/13/14,m)；3-氯 -4-甲氧基苯基丙氨酸(B)4.82(2,m),5.69(2-NH,d；8.7),3.02 (3,dd；14.5和7.5),3.17(3,dd；14.5和5.4),7.23(5,d；2.1), 3.88(7-OMe,s),6.85(8,d；8.4),7.09(9,dd；8.4和1.9)； 3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2,m),1.23(2-Me,d；7.3),3.25 (3,ddd；13.4,6.5和6.5),3.54(3,m),6.92(3-NH,brt；5.7)； 亮氨酸(D)4.91(2,dd；10.6和2.7),1.43(3,m),1.82(3,m) 1.75(4,m),0.93(4-Me,d；6.6),0.90(5,d；6.6)。13C NMR (CDCl3)单元d(碳位置)A 165.4(1),125.2(2),141.2(3),36.6

(4),76.5(5),38.2(6),11.7(6-Me),55.3(7),87.4(8),

137.4(9),128.0(10/14),128.7(11/13),129.3(12)；B 171.0

(1),53.6(2),35.0(3),129.9(4),131.0(5),122.4(6),

153.9(7),56.1(7-OMe),112.2(8),128.4(9)；C 175.5(1),

38.4(2),14.0(2-Me),41.2(3),D 170.2(1),71.2(2),39.6

(3),24.8(4),23.2(4-Me),21.4(5).

                     实施例23

               隐菲辛-139的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)732/734(0.3/0.3),652/654(0.9/0.5), 533(13.6),445(5.7),195/197(9.2/11.4),105(96.2),80/82 (100/100)；高解析度EMIS m/z 732.1783(C35H42ClBrN2O8,E- 3.0mmu),652.2573(C35H41ClN2O8,E-2.1mmu)。1H NMR(CDCl3) 氨基或羟基酸单元d(碳位置,多重谱线；J单位Hz)7-溴-8-氧代-5- 羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.75(2,d；15.4),6.68(3,ddd； 15.2,10.1和5.0),2.31(4,ddd；14.2,10.7和10.7),2.63(4,dd； 14.4和5.1),5.09(5,ddd；9.7,9.7和1.5),2.46(6,m),1.18 (6-Me,d；6.6),5.41(7,d；3.5),7.94(10/14,brd；8.6),7.50 (11/13,t；7.8),7.63(12,brt；7.5)；3-氯-4-甲氧基苯基丙氨酸 (B)4.80(2,m),5.64(2-NH,d；8.3),3.04(3,dd；14.6和7.2), 3.14(3,dd；14.4和5.5),7.22(5,d；2.0),3.87(7-OMe,s), 6.84(8,d；8.3),7.08(9,dd；8.3和2.3)；3-氨基-2-甲基丙酸(C) 2.76(2,m),1.26(2-Me,d；7.1),3.31(3,ddd；13.7,6.8和6.6), 3.53(3,m),6.95(3-NH,brt；5.9)；亮氨酸(D)4.93(2,dd； 10.6和3.0),1.51(3,m),1.95(3,m)1.80(4,m),0.97(4- Me,d；6.8),0.91(5,d；6.6)。13C NMR(CDCl3)单元d(碳位置)

165.2(1),125.3(2),141.0(3),36.2(4),76.0(5),39.3

(6),13.8(6-Me),51.8(7),192.3(8),134.2(9),128.7

(10/14),129.0(11/13),134.0(12)；B 170.9(1),53.7(2),

35.0(3),129.8(4),131.0(5),122.4(6),*(7,not

observed)),56.2(7-OMe),112.3(8),128.4(9)；C 175.6(1),

38.3(2),14.2(2-Me),41.1(3),D 170.2(1),71.1(2),39.8

(3),24.7,23.2(4-Me),21.3(5).

                       实施例24

                  隐菲辛-145的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)734/736/738(0.5/0.6/0.2),654/656(1.5/1.1), 412/414(2.2/1.0),313/315(19.5/12.9),227(4.1),195/197(11.5/3.7), 105(14.6),91(25.2),80/82(100/100)；高解析度EMIS m/z 736.1980 (C35H44ClBrN2O8.E-3.1mmu),654.2714(C35H43ClN2O8,E-0.6mmu)。 1H NMR(CDCl3)氨基或氢化氨基或羟基酸单元d(碳位置，多重谱 线；J单位Hz)7-溴-5,8-二羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.81(2, d；15.7),6.72(3,m),2.31(4,m),2.77(4,m),5.62(5, m),2.42(6,m),1.22(6-Me,d；7.0),4.23(7,dd；8.0和3.2), 4.94(8,d；7.9),7.32-7.28(10/11/12/13/14,m)；3-氯-4-甲氧基 苯基丙氨酸(B)4.82(2,m),5.72(2-NH,brs),3.05(3,m), 3.15(3,m),7.23(5,brs),3.88(7-OMe,s),6.84(8,brd；7), 7.09(9,m)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.75(2,m),1.25(2-Me, d；7.0),3.30(3,m),3.53(3,m),6.97(3-N,brs)；亮氨酸 (D)4.90(2,dd；9.7和3.6),1.58(3,m),1.82(3,m),1.70 (4,m),0.95(4-Me,d；6.6),0.89(5,d；6.6)。13C NMR(CDCl3) 单元d(碳位置)

A 165.14(1),125.2(2),141.3(3),35.8(4),75.8(5),41.2

(6),13.4(6-Me),60.7(7),76.5(8),141.6(9),126.8

(10/14),128.5(11/13),128.6(12)；B 170.5(1),53.7(2),

35.0(3),129.9(4),131.0(5),122.4(6),154.0(7),56.2

(7.0Me),112.3(8),128.5(9)；C 175.4(1),38.4(2),14.1

(2-Me),41.2(3),D 170.5(1),71.3(2),39.7(3),24.6(4),

22.9(4-e),21.5(5).

                     实施例25

               隐菲辛-140的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)690/692(2.3/1.8),654/656(3.8/2.2), 412/414(5.4/2.1),280/282(5.4/2.2),227(10.2),195/197(27.8/10.4), 155/157(53.7/16.4),105(81.0),91(100)；高解析度EMIS m/z 690.2427 (C35H44Cl2N2O8,AE-4.8mmu),654.2760(C35H43ClN2O8,E-5.2mmu)。 1H NMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元d(碳位置,多重谱线；J单位Hz) 7-氯-5,8-二羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.77(2,d；15.4),6.68 (3,ddd；15.3,9.8和5.6),2.29(4,m),2.67(4,m),4.98(5, ddd；10.3,10.3和1.7),2.64(6,m),1.15(6-Me,d；6.6),4.19 (7,dd；9.2和2.1),4.72(8,d；9.2),7.33-7.39(10/11/12/13/14, m)；3-氯-4-甲氧基苯基丙氨酸(B)4.81(2,m),5.69(2-NH,d； 8.8),3.01(3,dd；14.5和7.5),3.16(3,dd；14.5和5.5),7.23 (5,d；2.1),3.87(7-OMe,s),6.84(8,d；8.3),7.09(9,dd； 8.4和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2,m),1.22(2-Me,d； 7.3),3.24(3,ddd；13.5,6.8和6.8),3.53(3,m),6.91(3-NH, brt；6.0)；亮氨酸(D)4.89(2,dd；10.4和2.9),1.39(3,m), 1.69-1.80(3/4,m),0.90(4-Me,d；6.4),0.87(5,d；6.6)。13C NMR(CDCl3)单元d(碳位置)

A165.4(1),125.2,141.4(3),36.7(4),75.5(5),38.1(6),

10.4(6-Me),65.0(7),75.8(8),141.4(9),126.8(10/14),

128.7(11/13),128.8(12)；B 171.0(1),53.6(2),35.0(3),

129.9(4),131.0(5),122.4(6),153.9(7),56.1(7-OMe),

112.2(8),128.4(9),C175.5(1),39.4(2),14.1(2-Me),

41.3(3),D170.3(1),71.3(2),39.5(C),24.7(4),23.2

(4-Me),21.4(5).

                        实施例26

                 隐菲辛-141的光谱性能

EIMS m/z(实际强度)654/656(1.8/0.8,M-HCl),412/414(7.6/3.1), 280/282(3.2/2.0),227(8.4),195/197(35.6/11.9),155/157(100/37.2), 105(68.1),91(88.4)；高解析度EMIS m/z 690.2468(C35H44Cl2N2O8, AE-0.6mmu),654.2706(C35H43ClN2O8,E-0.2mmu)。1H NMR(CDCl3) 氨基或羟基酸单元d(碳位置,多重谱线；J单位Hz)7-氯-5,8-二羟基 -6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.69(2,d；15.4),6.62(3,ddd；15.1, 9.9和5.2),2.07(4,m),2.49(4,dd；14.4和5.4),4.96(5,ddd； 10.5,10.5和1.8),1.88(6,m),1.07(6-Me,d；6.8),4.24(7, dd；8.9和1.9),4.73(8,d；8.8),2.80(8-OH，宽峰)，7.32(10/14, dd；7.6和1.9),7.36-7.42(11/12/13,m)；3-氯-4-甲氧基苯基丙氨 酸(B)4.78(2,m),5.65(2-NH,d；8.6),3.00(3,dd；14.4和 7.2),3.13(3,dd；14.4和5.6),7.20(5,d；2.3),3.86(7-OMe, s),6.82(8,d；8.3),7.06(9,dd；8.3和2.2)；3-氨基-2-甲基丙 酸(C)2.73(2,),1.23(2-Me,d；7.2),3.27(3,ddd；13.5,6.8 和6.8),3.51(3,ddd；13.5,5.0和3.8),6.91(3-NH,brt；6.0)； 亮氨酸(D)4.83(2,dd；10.4和2.9),1.48(3,m),1.70(3,m), 1.76(4,m),0.99(4-Me,d；6.5),0.95(5,d；6.5)。13C NMR(CDCl3) 单元d(碳位置)A 165.3(1),125.2(5),141.0(3),36.2

(4),75.5(5),39.3(6),10.8(6-Me),70.0(7),76.2(8),

 138.9(9),126.7(10/14),129.0(11/13),129.0(12)；B170.9

(1),53.6(2),35.0(3),129.8(4),131.0(5),122.4(6),

153.9(7),56.1(7-)Me),112.2(8),128.4(9)；C175.5(1),

38.2(2),14.1(2-Me),41.1(3),D170.2(1),71.2(2),

39.6(3),24.8(4),23.2(4-Me),21.4(5).

                    实施例27 实验示意式1

在-78℃下向烯烃1(1.15g,3.52mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液里 加入吡啶(0.3mL,3.9mmol)和0.98mL苏丹红7B在二氯甲烷中的0.1％ 溶液。用臭氧慢慢鼓泡，直至红色变成黄色。用薄层色谱监测反应进 行。一旦反应完成，加入锌粉(1.63g,24.9mmol)和3.4mL冰醋酸。除去 冷浴，让其慢慢温热至室温，再搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混 合物，用硫酸铜(3×30mL)、水(3×20mL)，最后用碳酸氢钠饱和水溶液 (2×20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤和真空浓缩，得到0.937g (88％)所需的醛，无须进一步提纯就用于下一步：1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 9.74-9.73(d,1H,J=1.97 Hz),7.0-6.82(m,1H),

5.91-5.86(d,1H,J=15.4 Hz),4.1-4.0(m,1H),3.73(s,

3H),2.55-2.4(m,3H),1.09-1.07(d,3H,J=6.8 Hz),

0.87(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H).

甲基锂(9.6mL,14.4mmol)，作为与溴化锂配合的二乙基醚中 的1.5M溶液，被滴加到-78℃的2,5-二甲基苄基三苯基氯化鏻在120mL 四氢呋喃里的溶液中。让该溶液慢慢温热至0℃，再恢复冷却到-78℃。 在-78℃下将醛2在40mL四氢呋喃中的溶液滴加到内鎓盐中。在-78 ℃下将该混合物搅拌15分钟，然后慢慢温热至室温。1小时以后，在 室温下加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙醚萃取该溶液。用水 (2×50mL)和盐水洗涤醚层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。在硅 胶上，用2％的乙酸乙酯/己烷提纯作为E∶Z异构体混合物的粗品苯乙 烯，得到2.32g(58％)清澈的油状物。

在苯硫酚(0.3mL)和1,1’-偶氮二(环己烷腈)(VAZO)(0.16g) 存在下，在120mL苯中回流E∶Z混合物8小时。然后将溶液冷却至环 境温度，真空下浓缩，用柱状色谱(硅胶，2-5％乙酸乙酯/己烷)纯化 得到2.2g(95％)清澈油状物的纯E异构体：[a]20D+34.6°

(C1.0,MeOH)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.3-7.0(m,4H),

6.62-6.57(d,1H,J=15.8 Hz),6.11-6.03(dd,1H,J=

15.8,8.1 Hz),5.93-5.88(d,1H,J=15.5 Hz),3.82-3.78

(m,1H),3.78(s,3H),2.6-2.34(m,3H),2.37(5,3H),

2.34(5,3H),1.18-1.16(d,3H,J=6.8 Hz),0.96(s,9

H),0.13(s,3H),0.11(s,3H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)d

167.2,146.9,136.9,135.7,133.3,132.4,130.5,128.8,

128.1,126.5,123.2,75.5,51.8,43.4,37.9,26.2,21.4,

19.7,18.5,16.7,-4.0,-4.2；IR(CHCl3)2955,2930,

2858,1718,1658,1603,1496,1472,1438,1362,1325,1280,

1258,1097,1040 cm-1； 对于C24H38O3Si分析计算：C,71.59；H,9.51；实测C,71.38,H,9.30。

向酯3(2.2g,5.46mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液里加入11mL2M 的KOH溶液。剧烈搅拌下，将得到的溶液加热到65℃24小时。在冷 却到环境温度时，加入11mL的2M盐酸溶液，得到的溶液再剧烈搅拌 30分钟。在混合物中加入乙酸乙酯(50mL)然后分层。再用乙酸乙酯 (2×30mL)萃取水层。合并有机层用50％的盐水(3×30mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.12g(100％)的黄色稠油状 的所需酸：1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.26-

6.95(m,4H),6.62-6.57(d,1H,J=15.8 Hz),6.1-6.02

(dd,1H,J=15.8,8.0 Hz),5.92-5.87(d,1H,J=15.7

Hz),3.9-3.8(m,1H),2.6-2.2(m,3H),2.36(s,3H),2.34

(s,3H),1.18-1.15(d,3H,J=6.8 Hz),0.94(s,9H),

0.12(s,3H),0.11(5,3H).

在0℃的酸4(2.12g,5.46mmol)和二异丙基乙胺(2.9mL, 16.4mmol)在7mL二甲基甲酰胺里的溶液中滴加二苯基次膦酰氯 (1.1mL,6.01mmol)。在0℃下开始搅拌5分钟和在室温下搅拌30 分钟以后，滴加3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-D-丙氨酸-2,2,2-三氯乙酯5的 TFA盐在7mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物2 小时，倒入100mL水中，用二乙基醚(3×50mL)洗涤。用盐水洗涤合 并的有机层，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，并真空浓缩。用柱状色 谱(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)得到2.86g(72％)白色泡沫状的 酰胺6：1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.25

(s,1H),7.22(s,1H),7.1-6.83(m,5H),6.6-6.55(d,1

H,J=15.7 Hz),6.11-6.03(dd,1H,J=15.6,8.1 Hz),5.9-

5.8(m,2H),5.18-5.05(m,1H),4.83-4.75(q,2H,J=

12.0 Hz),3.9(s,3H),3.83-3.68(m,1H),3.3-3.1(m,2

H),2.6-2.36(m,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.16-

1.14(d,3H,J=6.7Hz),0.95(s,9H),0.11(s,3H),

0.05(s,3H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)d 170.0,165.1,

154.2,143.1,136.4,135.3,133.0,132.0,131.0,130.9,

130.0,128.4,128.3,127.7,126.1,124.6,112.3,112.1,

94.2,75.0,74.7,56.0,52.9,42.8,37.5,36.5,25.8,20.9,

19.3,18.0,16.4,-4.3,-4.7；IR(CHCl3)3428,2957,

2930,2857,1759,1676,1645,1606,1503,1464,1442,1380,

1349,1281,1259,1173,1067 cm-1.

                  实施例27 实验示意式1

在-78℃下向烯烃1(1.15g,3.52mmol)在50mL二氯甲烷中的溶 液里加入吡啶(0.3mL,3.9mmol)和0.98mL的0.1％苏丹红7B在二 氯甲烷中的溶液。慢慢鼓泡通入臭氧直至红色变成黄色。用薄层色谱 监测反应进程。完成通入后，加入锌粉(1.63g,24.9mmol)和3.4mL 冰醋酸。除去冷浴，让混合物缓慢温热至室温，再搅拌2小时。用硅 藻土过滤反应混合物，用硫酸铜(3×30mL)、水(3×20Ml)，最后用 饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤和 真空浓缩，得到0.937g(88％)所需的醛，不经提纯进一步用于下一 步：1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 9.74-9.73(d,1H,J=1.97 Hz),7.0-6.82(m,1H),

5.91-5.86(d,1H,J=15.4 Hz),4.1-4.0(m,1H),3.73(s,

3H),2.55-2.4(m,3H),1.09-1.07(d,3H,J=6.8 Hz),

0.87(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H).

甲基锂(9.6mL,14.4mmol)，作为与溴化锂配合的二乙基醚中 的1.5M溶液，被滴加到-78℃的2,5-二甲基苄基三苯基氯化鏻在120mL 四氢呋喃里的溶液中。让该溶液慢慢温热至0℃，再恢复冷却到-78℃。 在-78℃下滴加醛2在40mL四氢呋喃中的溶液到内鎓盐中。在-78℃ 下将该混合物搅拌15分钟，然后慢慢温热至室温。1小时以后，在室 温下加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙醚萃取该溶液。用水(2×50mL) 和盐水洗涤醚层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。在硅胶上，用2％ 的乙酸乙酯/己烷提纯作为E∶Z异构体混合物的粗品苯乙烯，得到2.32g (58％)清澈的油状物。

在苯硫酚(0.3mL)和1,1’-偶氮二(环己烷腈)(VAZO)(0.16g) 存在下，在120mL苯中回流E∶Z混合物8小时。然后将溶液冷却至环 境温度，真空下浓缩，用柱状色谱(硅胶，2-5％乙酸乙酯/己烷)得到 2.2g(95％)清澈油状物的纯E异构体：[a]20D+34.6°

(c1.0,MeOH)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.3-7.0(m,4H),

6.62-6.57(d,1H,J=15.8 Hz),6.11-6.03(dd,1H,J=

15.8,8.1 Hz),5.93-5.88(d,1H,J=15.5 Hz),3.82-3.78

(m,1H),3.78(s,3H),2.6-2.34(m,3H),2.37(s,3H),

2.34(s,3H),1.18-1.16(d,3H,J=6.8 Hz),0.96(s,9

H),0.13(s,3H),0.11(s,3H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)d

167.2,146.9,136.9,135.7,133.3,132.4,130.5,128.8,

128.1,126.5,123.2,75.5,51.8,43.4,37.9,26.2,21.4,

19.7,18.5,16.7,-4.0,-4.2；IR(CHCl3)2955,2930,

2858,1718,1658,1603,1496,1472,1438,1362,1325,1280,

1258,1097,1040 cm-1； 对于C24H38O3Si分析计算：C,71.59；H,9.51；实测C,71.38,H, 9.30。

向酯3(2.2g,5.46mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液里加入11mL2M 的KOH溶液。剧烈搅拌下，将得到的溶液加热到65℃24小时。在冷 却到环境温度时，加入11mL的2M盐酸溶液，得到的溶液再剧烈搅拌 30分钟。在混合物中加入乙酸乙酯(50mL)然后分层。再用乙酸乙酯 (2×30mL)萃取水层。合并有机层用50％的盐水(3×30mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2.12g(100％)的黄色稠油状 的所需酸：1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.26-

6.95(m,4H),6.62-6.57(d,1H,J=15.8 Hz),6.1-6.02

(dd,1H,J=15.8,8.0 Hz),5.92-5.87(d,1H,J=15.7

Hz),3.9-3.8(m,1H),2.6-2.2(m,3H),2.36(s,3H),2.34

(s,3H),1.18-1.15(d,3H,J=6.8 Hz),0.94(s,9H),

0.12(s,3H),0.11(s,3H).

在0℃的酸4(2.12g,5.46mmol)和二异丙基乙胺(2.9mL, 16.4mmol)在7mL二甲基甲酰胺里的溶液中滴加二苯基次膦酰氯 (1.1mL,6.01mmol)。在0℃下开始搅拌5分钟和在室温下搅拌30 分钟以后，滴加3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-D-丙氨酸-2,2,2-三氯乙酯5的 TFA盐在7mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物2 小时，倒入100mL水中，用二乙基醚(3×50mL)洗涤。用盐水洗涤合 并的有机层，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，并真空浓缩。用柱状色 谱(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)得到2.86g(72％)白色泡沫状的 酰胺6：

[a]20D+44.8°(c1.0,MeOH)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.25

(s,1H),7.22(s,1H),7.1-6.83(m,5H),6.6-6.55(d,1

H,J=15.7 Hz),6.11-6.03(dd,1 H,J=15.6,8.1 Hz),5.9-

5.8(m,2H),5.18-5.05(m,1H),4.83-4.75(q,2H,J=

12.0 Hz),3.9(s,3H),3.83-3.68(m,1H),3.3-3.1(m,2

H),2.6-2.36(m,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.16-

1.14(d,3H,J=6.7 Hz),0.95(s,9H),0.11(s,3H),

0.05(s,3H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)d 170.0,165.1,

154.2,143.1,136.4,135.3,133.0,132.0,131.0,130.9,

130.0,128.4,128.3,127.7,126.1,124.6,112.3,112.1,

94.2,75.0,74.7,56.0,52.9,42.8,37.5,36.5,25.8,20.9,

19.3,18.0,16.4,-4.3,-4.7；IR(CHCl3)3428,2957,

2930,2857,1759,1676,1645,1606,1503,1464,1442,1380,

1349,1281,1259,1173,1067 cm-1.

                    实施例29

用上述的方法，从2.5g的醛2和5.0g的3-甲基苄基三苯基氯化鏻 以65％的收率制备该酯(2.1g):[a]20D+45.55°

(c1.0,MeOH):1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.22-6.88(m,5

H),6.37-6.31(d,1H,J=16.0 Hz),6.18-6.10(dd,1H,J=

16.0,8.0 Hz),5.86-5.81(d,1H,J=15.5 Hz),3.8-3.7(m,

4H),2.5-2.3(m,6H),1.11-1.08(d,3H,J=6.9 Hz),0.91

(s,9H),0.061(s,3H),0.052(s,3H)；13C NMR(75 MHz,

CDCl3)d 166.7,146.4,137.5,135.9,131.6,130.4,128.3,

127.7,126.7,123.1,122.8,75.0,51.3,42.7,37.4,33.8,

25.8,21.9,21.3,18.0,16.0,-4.5,-4.6；IR(CHCl3)2953,

2931,2859,1718,1658,1604,1472,1454,1438,1258 cm-1.

用上述的方法，从2.0g的酯以100％的收率制备酸(1.93g):

                                 1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 7.22-7.0(m,5H),6.38-6.33(d,1H,J=16.0 Hz),

6.18-6.10(dd,1H,J=16.0,8.0 Hz),5.87-5.82(d,1H,J

=15.7 Hz),3.8-3.7(m,1H),2.5-2.35(m,3H),2.34(s,3

H),1.12-1.09(d,3H,J=6.8 Hz),0.9(s,9H),0.068(s,

3H),0.061(s,3H).

用上述的方法，从1.93g的酸以72％的收率制备酰胺(2.9g):

1H NMR (300 MHz,

CDCl3)d 7.22-7.1(m,4H),7.1-7.0(m,2H),6.9-6.8(m,2

H),6.36-6.30(d,1H,J=16.0 Hz),6.19-6.11(dd,1H,J=

16.0,8.0 Hz), 5.82-5.77(m,2H),5.1-5.0(m,1H),4.78-

4.71(q,2H,J=12.0 Hz),3.86(s,3H),3.8-3.7(m,1H),

3.25-3.15(m,2H),2.5-2.3(m,6H),1.1-1.08(d,3H,J=

6.8 Hz),0.88(s,9H),0.056(s,3H),0.044(s,3H).

用上述的方法，从2.4g的原料酰胺以100％的收率制备醇(2.0g):1H

NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.25-6.8(m,8H),6.46-6.41(d,1H,

J=15.9 Hz),6.16-6.07(dd,1H,J=16.0,8.8 Hz),5.95-

5.8(m,2H),5.1-5.0(m,1H),4.81-4.7(q,2H,J=12.0

Hz),3.87(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.22-3.05(m,2H),

2.5-2.34(m,3H),2.34(s,3H),1.8-1.7(bs,1H),1.15-

1.13(d,3H,J=6.8 Hz).

用上述的方法，从2.0g的原料醇以76％的收率制备底物(2.3g):

       [a]20D+31.6°(c 1.08,MeOH)；1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 7.2-7.0(m,6H),6.84-6.81(d,1H,J=8.4 Hz),

6.80-6.73(m,1H),6.53-6.50(bd,1H,J=7.3 Hz),6.4-

6.35(d,1H,J=15.8 Hz),6.03-5.95(dd,1H,J=15.8,

8.5 Hz),5.9-5.85(d,1H,J=15.7 Hz),5.42-5.35(bt,1H,

J=6.38 Hz),5.1-4.82(m,3H),4.8-4.67(q,2H,J=12.0

Hz),3.85(s,3H),3.28-3.26(d,2H,J=6.46 Hz),3.23-

3.16(dd,1H,J=14.3,5.8 Hz),3.1-3.03(dd,1H,J=

14.2,6.7 Hz),2.7-2.4(m,3H),2.33(s,3H),1.8-1.5(m,

3H),1.43(5,9H),1.2(s,3H),1.15(s,3H),1.12-1.1

(d,3H,J=6.7 Hz),0.88-0.86(d,3H,J=6.2 Hz),0.84-

0.82(d,3H,J=6.4 Hz)；13C NMR(75 MMz,CDCl3)d 170.6,

170.0,165.2,154.0,139.2,138.0,136.7,135.8,131.8,

131.1,129.7,128.8,128.4,128.2,126.8,125.3,123.3,

122.23,112.1,94.2,78.9,74.5,71.3,56.0,53.1,48.6,

43.9,41.0,39.4,36.5,33.3,28.3,24.7,22.9,22.7,22.3,

21.3,21.2,16.5；IR(CHCl3)3426,3383,2967,2935,2874,

2841,1727,1710,1680,1646,1605,1504,1368,1280,1259,

1169,1151 cm-1.

用上述的方法，从2.2g的原料氨基甲酸酯以54％的收率制备苯乙 烯(0.86g)：

(a]20D+33.1°(c1.03,MeOH)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)d

7.24-7.0(m,7H),6.85-6.82(d,1H,J=8.4 Hz),6.82-6.70

(m,1H),6.39-6.34(d,1H,J=15.8 Hz),6.03-5.95(dd,1

H,J=15.8,8.7 Hz),5.78-5.73(d,1H,J=15.2 Hz),5.67-

5.64(d,1H,J=7.8 Hz),5.1-5.0(m,1H),4.87-4.83(dd,

1H,J=10.2,3.5 Hz),4.8-4.7(m,1H),3.9(s,3H),

3.45-3.38(dd,1H,J=13.4,8.6 Hz),3.2-3.0(m,3H),

2.6-2.3(m,3H),2.32(s,3H),1.75-1.25(m,3H),1.22

(s,3H),1.15(s,3H),1.13-1.11(d,3H,J=6.8 Hz),

0.75-0.72(t,6H,J=5.7 Hz)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)d

177.9,170.5,170.3,165.1,154.0,142.1,138.0,136.6,

135.6,131.8,130.8,129.9,129.6,128.4,128.22,128.17,

126.7,124.5,123.3,122.5,112.3,71.4,56.1,54.3,46.4,

42.7,42.2,39.4,36.5,35.3,24.5,22.8,22.6,22.5,21.2,

21.1,17.2；IR(CHCl3)3424,3021,3017,2965,1747,1711,

1680,1652,1528,1503,1485,1259,1151,1067 cm-1；

对于C37H47ClN2O7进行计算的分析结果：C,66.60；H,7.10；N, 4.20；实际测量：C,66.79；H,7.03；N,4.25。

                     实施例30

用上述的方法，从0.667g的原料苯乙烯以29％的收率制备标题化 合物，即环氧化物b(0.20g):1H NMR(300 MHz,CDCl3)d7.3-

7.0(m,7H),6.90-6.87(d,1H,J=8.4 Hz),6.87-6.75(m,

1H),5.79-5.74(d,1H,J=14.8 Hz),5.54-5.51(d,1H,J

=7.8 Hz),5.28-5.22(m,1H),4.89-4.85(dd,1H,J=10.4,

3.5 Hz),4.82-4.75(m,1H),3.92(5,3H),3.69-3.68(d,1

H.J=1.63),3.51-3.44(dd,1H,J=13.4,8.6 Hz),3.2-3.1

(m,2H),2.98-2.95(dd,1H,J=7.6,1.6 Hz),2.65-2.32

(m,3H),2.32(s,3H),1.85-1.6(m,3H),1.4-1.25(m,1

H),1.27(5,3H),1.21(s,3H),1.21-1.18(d,3H,J=7.5

Hz),0.90-0.86(t,6H,J=6.13 Hz).

                     实施例31

在-60℃下向环氧化物b(0.1g,0.147mmol)在5.0mL三氯甲烷中 的溶液里加入三甲基氯硅烷(0.093mL,0.74mmol)。在-60℃下搅拌 该溶液30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时，再在真空下浓缩。得到 的含有顺和反式氯乙醇50∶50混合物的残渣通过反相HPLC被提纯， 得到0.028g(27％)的所需反式异构体：1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 7.28-7.2(m,5H),7.13-7.1(dd,1H,J=8.32,

1.95 Hz),6.91-6.88(d,1H,J=8.5 Hz),6.88-6.78(m,1

H),5.86-5.81(d,1H,J=15.0 Hz),5.73-5.71(d,1H,J=

7.8 Hz),5.24-5.17(t,1H,J=9.4 Hz),5.0-4.96(dd,1H,

J=9.58,2.93 Hz),4.81-4.74(m,1H),4.67-4.64(d,1H,J

=9.73 Hz),4.06-4.03(dd,1H,J=9.6,1.1 Hz),3.92(s,3

H),3.47-3.39(dd,1H,J=13.2,8.3 Hz),3.24-3.0(m,3

H),2.8-2.4(m,2H),2.4(s,3H),1.9-1.4(m,4H),1.28

(s,3H),1.22(s,3H),1.09-1.07(d,3H,J=6.95 Hz),

0.98-0.96(d,6H,J=6.4 Hz).

                   实施例32

用上述的方法，从3.39g醛2和7.7g的4-甲氧基苄基三苯基氯化 鏻以54％的收率制备酯(2.75g):[a]20D+

71.85°(c1.03,MeOH):1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.25-7.21

(m,2H,J=9.0 Hz),7.0-6.85(m,1H),6.81-6.78(d,2H,

J=8.5 Hz),6.30-6.23(d,1H,J=16.3 Hz),6.0-5.9(dd,1

H,J=16.3,8.2 Hz),5.81-5.75(d,1H,J=14.26 H2),3.75

(5,3H),3.67(s,4H),2.42-2.22(m,3H),1.05-1.02(d,3

H,J=6.8 Hz),0.86(s,9H),0.005(s,3H),-0.001(s,3

H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)d 166.7,158.8,146.4,130.4,

129.7,129.7,127.0,122.7,113.8,75.0,55.2,51.3,42.7,

37.4,25.8,18.0,16.1,-4.5,-4.6；IR(CHCl3)3010,2955,

2930,2898,2857,1718,1658,1607,1511 cm-1.

用上述的方法，从1.7g酯以96％的收率制备酸(1.58g):

                                1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 7.3-7.27(d,2H,J=8.7 Hz),7.13-7.03(m,1H),

6.86-6.83(d,2H,J=8.6 Hz),6.35-6.29(d,1H,J=16.0

Hz),6.04-5.96(dd,1H,J=15.9,8.0 Hz),5.87-5.81(d,1

H,J=15.8 Hz),3.8(s,3H),3.79-3.7(m,1H),2.5-2.33

(m,3H),1.1-1.08(d,3H,J=6.8 Hz),0.9(s,9H),0.058

(s,3H),0.055(s,3H).

用上述的方法，从1.58g酸以70％的收率制备酰胺(2.09g):

                                         [a]20D+2.0°

(c1.0,CHCl3)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)d 7.28-7.26(d,2

H,J=7.33 Hz),7.18-7.17(d,1H,J=1.8 Hz),7.04-7.0

(dd,1H,J=8.5,1.8 Hz),6.90-6.79(m,3H),6.32-6.27

(d,1H,J=16.0 Hz),6.05-5.97(dd,1H,J=16.0,8.1

Hz),5.83-5.76(m,3H),5.09-5.05(m,1H),4.82-4.7(q,2

H,J=11.9 Hz),3.86(s,3H),3.8(s,3H),3.77-3.7(m,1

H),3.24-3.17(dd,1H,J=14.2,5.7 Hz),3.13-3.07(dd,1

H,J=14.2,5.94 Hz),2.5-2.3(m,3H),1.09-1.06(d,3H,

J=6.8Hz),0.89(s,9H),0.048(s,3H),0.038(s,3H)；

13C NMR(75 MHz,CDCl3)d 169.9,165.1,158.7,154.2,143.0,

135.5,131.0,130.4,129.6,128.4,127,0,124.6,122.5,

113.8,112.1,94.2,75.0,74.7,56.0,55.2,52.9,42.5,

37.4,36.4,25.8,18.0,16.4,-4.4,-4.7；IR(CNCl3)2957,

2931,2857,1757,1676,1644,1607,1511,1503 cm-1.

用上述的方法，从1.63g原料酰胺以98％的收率制备醇(1.35g):

[a]20D+55.7°(c 1.0,MeOH)；1H NMR(300 MHz,

CDCl3)d 7.31-7.29(d,2H,J=7.9 Hz),7.18(s,1H),

7.05-7.02(d,1H,J=8.3 Hz),7.0-6.87(m,1H),6.86-6.83

(d,3H,J=8.2 Hz),6.44-6.38(d,2H,J=15.8 H2),6.0-

5.82(m,3H),5.10-5.0(m,1H),4.81-4.7(q,2H,J=11.8

Hz),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.67-3.6(m,1H),3.24-

3.19(dd,1H,J=14.1,6.1Hz),3.12-3.07(dd,1H,J

=14.4,5.9Hz),2.5-2.25(m,3H),1.8-1.6(bs,1H),1.14-

1.12(d,3H,J=6.6Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)d170.1,

165.2,159.0,154.2,142.5,131.2,131.0,129.8,128.7,

128.4,127.2,125.0,122.4,113.9,112.2,94.2,74.7,73.8,

56.05,55.2,53.0,43.2,37.1,36.4,16.8；IR(CHCl3)3428,

2964,2936,2912,2874,2840,1758,1677,1645,1607,1512,

1503,1258,1175cm-1.

用上述的方法，从1.26g原料醇以89％的收率制备底物(1.69g):

       [a]20D+35.2°(c1.02,MeOH)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)d7.26-7.23(d,21H,J=8.0Hz),7.18-7.17(d,1H,

J=1.7),7.07-7.03(dd,1H,J=8.4,1.6),6-85-6.7(m,4

H),6.53-6.5(d,1H,J=7.9Hz),6.36-6.31(d,1H,J=

15.8Hz),5.9-5.81(m,2H),5.42-5.35(t,1H),5.1-4.95

(m,2H),4.94-4.90(dd,1H,J=9.6,3.4Hz),4.81-4.67

(q,2H,J=11.9Hz),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.28-

3.26(d,2H,J=6.5Hz),3.23-3.16(dd,1H,J=14.3,5.8

Hz),3.09-3.02(dd,1H,J=14.1,6.7Hz),2.61-2.4(m,3

H),1.8-1.5(m,3H),1.43(s,9H),1.20(s,3H),1.15(s,

3H).1.11-1.09(d,3H,J=6.7Hz),0.87-0.85(d,3H,J=

6.4Hz),0.84-0.82(d,3H,J=6.5Hz)；13C NMR(75MHz,

CDCl3)d174.9,170.6,169.9,165.3,159.0,154.0,139.3,

135.4,131.1,131.0,129.6,128.8,128.4,127.8,127.2,

125.2,122.2,113.9,112.2,94.3,74.5,71.3,56.0,55.2,

53.1,48.6,43.9,41.0,39.4,36.5,28.3,24.7,22.9,22.7,

22.3,21.4,16.6；IR(CHCl3)3426,3383,2965,2936,2874,

2840,1728,1711,1680,1646,1607,1512,1465,1367,1254,

1175,1067cm-1.

用上述的方法,从1.43g原料氨基甲酸酯以65％的收率制备苯乙 烯产品(0.676g):1HNMR(300 MHz,CDCl3)7.26-7.23(d,3H,

J=8.4Hz),7.20-7.19(d,1H,J=1.8Hz),7.07-7.03(dd,

1H,J=8.4,1.9Hz),6.84-6.81(d,3H,J=8.5Hz),6.8-

6.7(m,1H),6.36-6.31(d,1H,J=15.8Hz), 5.89-5.81

(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),5.78-5.73(d,1H,J=13.7

 Hz),5.68-5.66(d,1H,J=7.9Hz),5.05-4.99(ddd,1H,J

=10.6,6.6,1.6Hz),4.87-4.82(dd,1H,J=9.7,3.1Hz),

4.78,4.7(m,1N),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.37

(dd,1H,J=13.4,8.6Hz)3.15-3.0(m,3H),2.6-2.25(m,3

H),1.7-1.3(m,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),1.12-1.1

(d,3H,J=6.8Hz),0.76-0.75(d,3H,J=2.9Hz),0.74-

0.73(d.3H,J=2.8Hz).

               实施例33

在30分钟的时间里，以小份的方式，向0℃的叔丁氧化钾(1.17g, 10.5mmol)在120mL四氢呋喃中的溶液里加入对硝基苄基三苯基溴化 鏻(5.0g，10.5mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。在此预形成的内 鎓盐中滴加醛2在20mL四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌混合物15 分钟，然后慢慢温热至室温并搅拌过夜。加入饱和的氯化铵水溶液 (50mL)，然后用乙酸乙酯萃取该溶液。用盐水洗涤有机层，用硫酸 镁干燥，过滤和真空浓缩。在二氧化硅凝胶上用2％的乙酸乙酯/己烷 提纯作为E∶Z异构体的混合物的粗品苯乙烯，得到0.5gZ异构体和1.1g 作为黄色油状物的E异构体(42％):[a]20D+63.81°(c

1.05,MeOH)；1HNMR (300MHz,CDCl3)d8.18-8.15(d,2H,J

=8.6Hz),7.47-7.44(d,2H,J=8.7Hz),7.0-6.85(m,1H),

6.5-6.3(m,2H),5.87-5.82(d,1H,J=15.6Hz),3.8-3.73

(m,1H),3.73(s,3H),2.55-2.35(m,3H),1.13-1.11(d,3

H,J=6.9Hz),0.90(5,9H),0.059(s,3H),0.047(s,3

H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)166.5,145.5,143.9,137.3,

128.7,126.4,123.9,123.1,74.6,51.3,42.8,37.8,33.8,

25.7,24.3,21.9,18.0,16.3,-4.4,-4.7；IR(CHCl3)2953.

2931,2859,1719,1658,1596,1518,1472,1438,1345,1259,

1110cm-1.

用上述的方法，从2.55g酸以65％的收率制备酰胺(3.06g):

                                [a]20D+70.67°

(c1.05,MeOH)；1HNMR(300MHz,CDCl3)d8.15-8.12(d,2

H,J=8.7Hz),7.45-7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.17-7.16

(d,1H,J=2.0Hz),7.04-7.01(dd,1H,J=8.45,1.9Hz),

6.88-6.82(m,2H),6.43-6.3(m,2H),5.93-5.91(d,1H,J

=7.5Hz),5.84-5.79(d,1H,J=15.3Hz),5.1-5.0(m,1

H),4.82-4.69(q,2H,J=11.9Hz),3.85(5,3H),3.8-3.7

(m,1H),3.24-3.18(dd,1H,J=14.3,5.7Hz),3.13-3.06

(dd,1H,J=14.2,6.05Hz),2.52-2.3(m.3H).1.11-1.09

(d,3H,J=6.8Hz),0.88(s,9H),0.041(s,3H),0.032

(s,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)d170.0,165.0,154.2,

146.5,144.0,142.2,137.4,136.0,131.0,128.7,128.4,

126.4,124.9,123.9,122.5,112.1,94.1,74.72,74.67.56.0,

52.9,42.7,37.8,36.4,25.7,18.0,16.5,-4.7,-4.3；IR

(CHCl3)3429,2957,2931,2858,1757,1677,1645,1597,

1517,1503,1345,1259,1180,1110,1067,1026cm-1.

用上述的方法,从2.54g原料醇以87％的收率制备底物(3.3g):

      [a]20D+38.2 °(c1.07,MeOH)；1HNMR(300MHz,

CDCl3)d8.23-8.2(d,2H,J=8.7Hz),7.52-7.49(d,2H,J

=8.7Hz),7.21(s,1H),7.12-7.08(dd,1H,J=8.2,1.8

Hz),6.89-6.86(d,1H,J=8.4Hz),6.86-6.75(m,1H),

6.6-6.58(d,1H,J=8.0Hz),6.55-6.5(d,1H,J=15.9

Hz),6.31-6.23(dd,1H,J=15.8,8.5Hz),5.97-5.92(d,1

H,J=15.5Hz),5.4-5.3(bt,1H),5.2-5.0(m,2H),4.98-

4.94(dd,1H,J=9.5,3.6Hz),4.86-4.72(q,2H,J=12

Hz),3.9(s,3H),3.33-3.3(d,1H,J=6.6Hz),3.27-3.22

(dd,1H,J=14.1,5.7Hz),3.14-3.07(dd,2H,J=14.0,

6.7Hz),2.8-2.5(m,3H),2.9-1.47(m,3H),1.47(s,9H),

1.3-1.2(m,9H),0.91-0.89(d,3H,J=6.4Hz),0.87-0.85

(d,3H,J=6.4Hz)；13C NMR(75MHz,CDCl3)d176.8,

170.6,169.9,165.1,156.2,154.0,146.8,143.2,138.8,

135.8,135.4,131.1,129.7,128.7,128.4,126.7,126.6,

125.5,123.9,122.2,112.1,94.2,79.0,76.2,74.5,71.2,

56.0,53.1,48.5,43.9,41.2,39.4,36.5,33.3,28.3,24.7,

22.9,22.7,22.3,21.4,16.3；IR(CHCl3)3426,3385,2967,

2936,2874,2841,1712,1681,1646,1597,1519,1500,1345,

1280,1259,1170,1150,1067,1024cm-1.

用上述的方法，从1.77g原料氨基甲酸酯以42％的收率制备苯乙

烯产物(0 55g):1HNMR(300MHz,CDCl3)8.23-8.21(d,2H,

J=8.7Hz),7.52-7.49(d,2H,J=8.7Hz),7.24-7.2(m,2

H),7.11-7.08(dd,1H,J=8.5,1.92Hz),6.89-6.87(d,1

H,J=8.4Hz),6.86-6.72(m,1H),6.56-6.51(d,1H,J=

15.9Hz),6.33-6.25(dd,1H,J=15.9,8.7Hz),5.94-5.91

(d,1H,J=7.8Hz),5.83-5.78(d,1H,J=15.2Hz),5.17-

5.12(m,1H),4.92-4.88(dd,1H,J=9.7,3.6Hz),4.8-

4.75(m,1H),3.92(s,3H),3.5-3.43(dd,1H,J=13.5,

8.73Hz),3.2-3.1(m,3H),2.7-2.35(m,3H),1.8-1.6(m,2

H),1.4-1.19(m,1H),1.2(s,3H),1.16-1.14(d,6H),

0.82-0.81(d,3H,J=3.73Hz),0.80-79(d,3H,J=3.87

Hz).

             实施例34

1HNMR(300MHz,CDCl3)8.5(s,1H),7.76-7.74(d,2H,J=

7.4Hz),7.58-7.56(d,2H,J=7.4Hz),7.5-7.1(m,8H),

7.03-7.0(d,1H,J=8.2Hz),6.81-6.78(d,1H,J=8.5

Hz),6.78-6.65(m,1H),6.37-6.34(d,1H,J=7.3Hz),

5.84-5.81(t,1H,J=5.2Hz),5.69-5.64(d,1H,J=15.0

Hz),5.18-5.15(bd,1H,J=9.0Hz),4.83-4.6(m,2H),

4.45-4.43(d,2H,J=6.7Hz),4.24-4.19(t,1H,J=6.6

Hz),3.99(bs,2H),3.81(s,3H),3.61(s,1H),3.46-3.39

(dd,1H,J=13.4,8.8Hz),3.2-2.8(m,5H),2.6-2.3(m,3

H),1.8-1.3(m,3H),1.2(s,3H),1.14(s,3H),1.12-1.1

(d,3H,J=6.8Hz),0.86-0.81(t,6H,J=7.3Hz).

              实施例35

1HNMR(300MHz,CDCl3)d9.5(bs,2H),7.6-7.57(d,2H,J

=8.1Hz),7.24-7.18(m,5H),7.05-7.03(d,1H,J=8.3

Hz),6.84-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.65(m,1H),

6.02-6.0(d,1H,J=7.6Hz),5.72-5.67(d,1H,J=15.3

Hz),5.19-5.16(bd,1H,J=10.5Hz),4.9-4.6(m,2H),

3.85(s,3H),3.64(s,1H),3.55-3.4(m,3H),3.2-2.95

(m,3H),2.90-2.88(d,1H,7.11Hz),2.6-2.3(m,3H),

2.0-1.3(m,3H),1.2(s,3H),1.15(s,3H),1.13-1.11(d,

3H,J=6.9Hz),0.90-0.84(t,6H,J=7.2Hz).

示意式2

示意式2(续)

反应路线2(续)

                    实施例36

通过反应路线2

在-78℃下向烯烃17(0.3g,0.50mmol)在9.0mL二氯甲烷/1.0mL 甲醇中的溶液里加入2-甲基吡啶(0.07mL,0.074mmol)。用1.2eq的 臭氧处理此溶液，用二甲基硫醚(1.1mL,2.2mmol)使得到的臭氧化 物灭活。将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。用水(2×20mL)洗涤 该溶液，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到0.251g(87％)醛18:

            1H NMR(300MHz,CDCl3)d9.64-9.63(d,1H,J

=1.05Hz),7.25-7.2(m,2H),7.08-7.05(d,1H,J=8.2

Hz),6.86-6.83(d,1H,J=8.4Hz),6.83-6.7(m,1H),

5.81-5.76(d,1H,J=15.1Hz),5.75-5.65(bs,1H),5.38-

5.3(m,1H),4.85-4.81(dd,1H,J=10.2,3.2Hz),4.80-

4.7(m,1H),3.87(s,3H),3.46-3.39(dd,1H,J=13.5,

8.7Hz),3.2-3.0(m,3H),2.7-2.4(m,3H),1.8-1.6(m,2

H),1.4-1.3(m,1H),1.23(s,3H),1.18-1.16(d,6H),

0.94-0.92(d,3H,J=6.5Hz),0.88-0.86(d,3H,J=6.4

Hz).

反应路线3

4线路应反

续4线路应反

5线路应反

反应路线与

6线路应反

7线路应反

续7线路应反

              实施例37

通过反应路线3

向隐菲辛53(0.15g,0.23mmol)在3mLDME和2.0mL水中的溶 液里加入5滴浓硫酸。将混合物搅拌过夜，再加入5滴浓硫酸，继续 再搅拌24小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至反应性完全消退， 用二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥、过滤和 浓缩。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，2％甲醇/二氯甲烷)提纯得到的残 渣，得到0.13g二元醇。向此二元醇在4.0mL四氢呋喃和2.0mL水的 混合物中加入碘酸钠(0.144g,0.675mmol)。在室温搅拌得到的混合 物过夜。真空浓缩该混合物，加入5mL水，用二氯甲烷萃取。将合并 的有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，得到0.10g(77％)醛18。

在-78℃下向被TIPS保护的4-羟基甲基苄基三苯基氯化鏻(0.23g, 0.4mmol)在3.0mL四氢呋喃中的溶液里滴加0.25mL的1.6M正丁基 锂溶液。将混合物缓慢温热至0℃，再搅拌10分钟。在-78℃下向醛18 在4.0mL四氢呋喃中的溶液里滴加2.5mL的0.13M橙色内鎓盐溶液。 在-78℃下搅拌得到的混合物2小时，再在室温下搅拌30分钟。与乙 酸乙酯(10mL)一起加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)，分层，用水 (3×10mL)和盐水洗涤有机层。最后用硫酸镁干燥，过滤有机相，真 空浓缩和用柱状色谱(二氧化硅凝胶，70％乙酸乙酯/己烷)提纯得到 的残渣，得到0.09g(62％)所需的苯乙烯。

               实施例38

向隐菲辛53(2.0g,2.99mmol)在DME中的溶液里加入2M的 高氯酸水溶液(15mL,30mmol)，将得到的混合物搅拌6小时。用饱 和的碳酸氢钠(50mL)仔细中和，用二氯甲烷(4×100mL)萃取该混 合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和真空浓缩。用柱状色谱(二 氧化硅凝胶，5％甲醇/二氯甲烷)提纯，以72％的收率得到作为3∶1顺/ 反混合物的二元醇19(1.5g)。

向该二元醇(1.0g,1.46mmol)在20mL四氢呋喃和15mL水中的 溶液里加入NaIO4(1.9g,8.9mmol)，在氮气下将该混合物搅拌过夜。 在减压下除去大部分四氢呋喃以后，用水(100mL)稀释残渣，用二 氯甲烷(4×50mL)萃取。用盐水(1×25mL)洗涤合并的有机萃取液， 用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过将固体溶解于100mL甲苯中和 随后在40℃下在旋转蒸发器上除去甲苯来除去残留的苯甲醛。用甲苯 再进行两次蒸发，以98％的收率得到黄色泡沫状的醛18(0.828g)。 所得到的醛不经进一步提纯就可以使用，出于稳定性的原因被储存在- 23℃下：[a]20D+23.0°(C

0.565,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3)69.64-9.63(d,1H,J

=1.4Hz),7.28-7.26(m,1H),7.21-7.20(d,1H,J=1.9

Hz),7.08-7.05(dd,1H,J=7.1,1.7Hz),6.87-6.84(d,1

H,J=8.5Hz),6.82-6.72(m,1H),5.80-5.75(d,1H,J=

15.0Hz),5.54-5.51(d,1H,J=7.7Hz),5.40-5.33(m,1

H),4.85-4.81(dd,1H,J=9.7,3.2Hz),4.78-4.71(m,1

H),3.88 (s,3H),3.46-3.39(dd,1H,J=13.5,8.6Hz),

3.15-3.03(m,3H),2.68-2.35(m,3H),1.82-1.63(m,2H),

1.45-1.37(m,1H),1.24(s,3H),1.19-1.16(d,3H.J=

7.1Hz),1.18(s,3H),0.94-0.92(d,3H,J=6.5Hz),

0.89-0.87(d,3H,J=6.5Hz)；11C NMR(63MHz,CDCl3)δ

200.7,177.8,170.6,170.1,165.1,153.9,141.1,130.7,

129.8,128.1,124.9,122.3,112.3,73.4,71.1,56.0,54.6,

49.9,46.4,42.7,39.2,36.1,35.2,24.7,22.8,22.7,21.3,

10.7；IR(CHCl3)3422,2964,293 6,1755,1730,1718,1678,

1529,1504,1487,1474,1464,1442,1320,1303,1281,1259,

1244,1185,1151,1127,1067cm-1；Anal.(C29H39ClN2O4):C,

H,N.

             实施例39

在-50℃下向4-(三异丙基硅氧基甲基)苄基三苯基溴化鏻(7.6g, 12.2mmol)在100mL四氢呋喃中的溶液里滴加8.0mL的1.5M正丁基 锂溶液(8.1mL,12.2mmol)。将混合物缓慢温热至室温，再搅拌30 分钟。向处于-78℃的醛18(2.95g,5.1mmol)在100mL四氢呋喃中 的溶液里通过双管尖针滴加红色的内鎓盐溶液。在-78℃下将得到的混 合物搅拌3小时，再在室温搅拌45分钟。与加入乙酸乙酯(100mL) 同时，加入饱和的氯化铵(100mL)。分层和用乙酸乙酯(2×50mL) 萃取水层。用水(3×40mL)和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥、 过滤和真空浓缩。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，10-20-50％乙酸乙酯/ 己烷)提纯得到的黄色残渣，得到3.6g(84％)作为E∶Z异构体混合 物的白色固体状所需苯乙烯。

将混合异构体(7.3g,8.7mmol)溶解于240mL苯中，在1,1′-偶 氮二(环己烷腈)(VAZO)(0.32g,0.87mmol)和苯硫酚(3.7mL,4.0mmol) 存在下加热回流。在回流5小时以后，浓缩溶液，用柱状色谱(二氧 化硅凝胶，5-50％乙酸乙酯/己烷)提纯残渣，得到6.7g(92％)白色 固体状E异构体20:[α]20D+31.9°(c1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.3-7.22(m,5H),7.20-7.19(d,1H,J=1.95Hz),

7.07-7.04(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.85-6.82(d,1H,J=

8.5Hz),6.8-6.7(m,1H),6.4-6.38(d,1H,J=15.8Hz),

6.02-5.94(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),5.77-5.72(d,1H,J

=14.9Hz),5.56-5.54(d,1H,J=7.9Hz),5.1-4.7(m,5

H),3.9(s,3H),3.45-3.37(dd,1H,J=13.5,8.5Hz),

3.2-3.0(m,3H),2.6-2.3(m,3H),1.7-1.5(m,2H),1.4-

1.0(m,31H),0.75-0.71(t,6H,J=6.1Hz)；11C NMR(63

MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,170.4,165.2,153.9,142.1,

141.1,135.2,131.5,130.8,129.7,129.6,128.1,125.9,

124.5,122.4,112.2,77.0,71.4,64.7,56.0,54.4,46.4,

42.7,42.2,3 9.4,36.5,35.3.24.5,22.8,22.6,22.5,21.2,

17.9,17.2,11.9；IR(CHCl3)3423,2962,2945,2867,1746,

1712,1681,1652,1528,1503,1485,1473,1464,1303,1259

cm-1；Anal.(C46H67ClN2O8Si):C,H,N.

      分析C46H67ClN2O8Si:C,H,N。

               实施例40

在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(0.27g,1.59mmol)加入到苯乙烯20 (1.25g,1.49mmol)在20mL二氯甲烷的溶液中。在0℃下搅拌该溶 液1小时，在室温下过夜。真空浓缩，用反相HPLC分离得到的环氧 化物，得到0.67g白色固体状的β环氧化物22(57％): [α]20D+20.9°(c0.765,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-

7.33(d,2H,J=7.8Hz),7.26-7.2(m,4H),7.05-7.02(bd,

1H,J=8.2Hz),6.84-6.81(d,1H,J=8.4Hz),6.81-6.65

(m,1H),5.8-5.65(m,2H),5.25-5.15(m,1H),4.9-4.7(m,

4H),3.9(s,3H),3.7(5,1H),3.46-3.42(dd,1H,J=

13.4,8.8Hz),3.15-3.0(m,3H),2.93-2.9(d,1H,J=7.3

Hz),2.6-2.4(m,2H),1.8-1.6(m,3H),1.4-1.0(m,31H),

0.83-0.79(t,6H,J=5.3Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ

177.7,170.5,170.4,165.1,153.9,142.1,141.6,136.7,

135.1,130.7,129.8,128.1,125.9,125.5,124.6,122.3.

112.2,75.9,71.0,64.6,63.0,58.9,56.0,54.6,46.3,42.7,

40.5,39.2,36.8,35.2.24.2,22.8,22.7,22.6,18.0,13.4,

11.9；IR(CHCl3)3424,2 962,2 945,2867,1751,1712,1682,

1528,1503,1485,1473,1464,cm-1；分析C46H67ClN2O9Si:C,H,N。

                实施例41

将作为在四氢呋喃中1.0M溶液的四丁基氟化铵(0.14mL,0.14mmol) 滴加到0℃的β环氧化物22(0.1g,0.117mmol)在3.5mL四氢呋喃中 的溶液里。让该溶液温热至室温，继续再搅拌20分钟，然后加入水 (10mL)和乙酸乙酯(20mL)。分层，用二氯甲烷(3×20mL)萃取 水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和真空浓缩，得到游离 醇。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，70-100％乙酸乙酯-己烷)提纯，得 到0.068g(84％)白色固体状的纯态醇23: [α]20D+26.2°(c0.435,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-

7.36(d,2H,J=7.8Hz),7.26-7.23(d,3H,J=9.1Hz),

7.18(5,1H),7.05-7.02(d,1H,J=8.5Hz),6.85-6.82(d,

1H,J=8.2Hz),6.82-6.7(m,1H),5.72-5.67(d,1H,J=

15.1Hz),5.55-5.52(d,1H.J=7.8Hz),5.22-5.17(m.1

H),4.85-4.7(m,4H),3.9(s,3H),3.7(s,1H),3.45-3.38

(dd,1H,J=13.4,9.3Hz).3.2-3.0(m,3H),2.92-2.89(d,

1H,J=7.6Hz),2.65-2.4(m,2H),1.8-1.6(m,4H),1.4-

1.2(m,1H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.16-1.13(d,3

H,J=7.2Hz),0.86-0.82(t,6H,J=6.5Hz)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ177.8,171.0,170.4,165.5,153.8,141.5,

141.4,135.7,133.5,130.6,130.0,128.0,127.1,125.6,

124.6,122.2,112.3,77.2,76.5,76.0,71.0,64.2,63.1,

58.8,56.0,54.7,46.3,42.7,40.5,39.3,36.9,35.1,24.5,

22.7,22.5,22.1,13.4；IR(CHCl3)3422,2992,2963,2936,

2874,1751,1713,1682,1651,1504,1486,1303,1259,1186,

1165,1151,1067cm-1；对于C37H48ClN2O9计算FAB HRMS[M+H]为699.3048，实测为699.3054。

             实施例42

向0℃的醇23(0.08g,0.114mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.034g, 0.194mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.004g,0.034mmol) 在2.0mL二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC) (0.040g,0.194mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，在室温下搅拌 45分钟。过滤和真空浓缩。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，70-80％乙酸 乙酯/己烷)提纯得到的残渣，得到0.07g(72％)白色固体状的酯：

                                  [α]20D+18.5°(c

0.65,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.4-7.2(m,6H),

7.11-7.08(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),6.9-6.87(d,1H,J=

8.4Hz),6.86-6.7(m,1H),5.78-5.73(d,1H,J=15.2Hz),

5.64-5.62(d,1H,J=7.4Hz),5.3-5.22(m,1H),5.22(s,

2H),5.1-5.0(bs,1H),4.9-4.7(m,2H),4.0-3.99(d,2H,

J=5.4Hz),3.9(s,3H),3.73-3.72(d,1H,J=1.0Hz),

3.5-3.43(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.2-3.0(m,3H),

2.95-2.92(d,1H,J=6.4Hz),2.65-2.4(m,2H),1.8-1.6

(m,3H),1.5(s,9H),1.45-1.3(m,1H),1.26(s,3H),

1.2(s,3H),1.2-1.17(d,3H,J=8.7Hz),0.9-0.86(t,6

H,J=6.3Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.7,170.6,

170.3,170.2,165.1,155.6,153.8,141.4,137.1,135.6,

130.6,129.9,128.6,128.0,125.7,124.7,122.2,112.2,

79.9,75.8,70.9,66.4,63.1,58.5,56.0,54.7,48.9,46.3,

42.7,42.4,40.5,39.3,36.8,35.2,28.2,24.5,22.8,22.7,

22.6,21.2,13.5；分析C44H58ClN3O12:C,H,N。

                   实施例43

将三甲基氯硅烷(0.09mL,0.75mmol)加入到-60℃的b环氧化物 24(0.16g,0.187mmol)在5.0mL氯仿中的溶液里。在-60℃至～-40℃ 搅拌2小时以后，再加入0.09mL三甲基氯硅烷，继续搅拌3小时。将 溶液温热至室温，浓缩和用反相制备色谱HPLC(55∶45的乙腈∶水)提 纯，制备出两种成品氯醇。该提纯过程得到0.058g(35％)所需的氯 醇25:                                 [d]20D+50.5°(c

1.075,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.2(m,6H),

7.13-7.09(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),6.9-6.87(d,1H,J=

8.4Hz),6.85-6.7(m,1H),5.9-5.8(m,2H),5.2(s,3H),

5.15-5.05(m,1H),5.0-4.9(m,1H),4.8-4.72(m,1H),

4.71-4.68(d,1H,J=9.7Hz),4.07-4.03(d,1H,J=9.3

Hz),3.99-3.97(d,2H,J=5.5Hz),3.9(s,3H),3.44-3.37

(dd,1H,J=13.6,8.3Hz),3.23-3.14(m,2H),3.08-3.0

(dd,1H,J=14.5,8.0Hz),2.75-2.4(m,3H),2.0-1.7(m,

3H),1.5(s,10H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.08-1.06

(d,3H,J=7.0Hz),0.977-0.963(d,3H,J=4.0Hz),

0.956-0.942(d,3H,J=4.1Hz)；13C NNR(63MHz,CDCl3)

177.5,170.5,170.2,170.1,165.3,153.9,142.2,139.0,

138.3,136.1,130.8,129.9,128.7,128.2,128.1,124.5,

122.3,112.2,80.0,76.1,73.9,71.1,66.2,61.7,56.1,

54.6,46.4,42.7,42.3,39.6,38.4,36.3,35.1,28.2,24.8,

23.0,22.9,22.7,21.5,8.6；IR(CHCl3)3428,3009,2966,

2935,1750,1714,1683,1504,1486,1369,1259,1193,1162,

1127,1067；对于C44H60ClN3O12计算FAB HRMS[M+H]为 892.3544,实测为892.3565。

                     实施例44

将4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(0.08mL,0.33mmol)中的 溶液加入到甘氨酸盐25(0.058g,0.065mmol)在0.2mL二氯甲烷中的 溶液里。在室温下搅拌得到的混合物3小时，真空浓缩并在真空下保 持3天以除去1,4-二氧杂环己烷，如此以定量的产率得到所需的盐酸 盐26:                             [α]20D+26.2°

(c0.58,MeOH)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.48-7.42(q,4

H,J=11.2Hz).7.31-7.3(d,1H,J=2.0Hz),7.21-7.19

(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.01-7.0(d,1H,J=8.4Hz),

6.8-6.7(m,1H),6.0-5.95(dd,1H,J=15.2,1.5Hz),5.3

(d,2H,J=1.3Hz),5.16-5.1(m,1H),5.09-5.07(dd,1H,

J=10.0,3.6Hz).4.84-4.82(d,1H,J=9.8Hz),4.54-4.51

(dd,1H,J=11.3,3.7Hz),4.05-4.03(dd,1H,J=9.5,

1.8Hz),3.9(s,2H),3.86(s,3H),3.5-3.47(d,1H,J=

13.5Hz ),3.22-3.18(dd,1H,J=14.5,3.6Hz),3.14-3.11

(d,1H,J=13.5Hz),2.8-2.77(d,1H,J=14.4Hz),2.78-

2.75(m,2H),2.55-2.35(m,2H),1.9-1.55(m,4H),1.4-

1.3(m,1H),1.24(s,3H),1.2(s,3H),1.04-1.03(d,3

H,J=7.0Hz),1.02-1.0(t,6H,J=7.2Hz)；13C NMR(75

MHz,CDCl3)δ178.9,173.8,171.9,168.3,155.3,144.2,

141.8,136.7,132.3,131.5,129.75,129.7,129.4,125.2,

123.3,113.5,77.2,74.7,72.6,68.5,63.5,57.6,56.7,

47.6,44.1,41.1,40.4,37.9,36.5,26.3,23.6,23.5,22.2,

9.0；IR(KBr)3412,2961,2 935,1752,1722,1669,1504,

1473,1279,1259,1207,1151,1126,1065cm-1.

                      实施例45

向盐酸盐25(0.14g,0.16mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.041g, 0.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.002g,0.016mmol)在 0.7mL二氯甲烷中的溶液里加入1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC) (0.049g,0.24mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时，用乙酸 乙酯过滤并真空浓缩。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，50-60-70％乙酸 乙酯/己烷)提纯得到的残渣，得到0.158g(97％)白色固体状的二甘 氨酸盐27:       [α]20D+44.0°(c1.25,CHCl3)；1H NMR

(300MHz,CDCl3)δ7.4-7.2(m,7H),7.13-7.10(bd,1H,J=

9.8Hz),6.91-6.88(d,1H,J=8.4Hz),5.8-5.77(d,1H,J

=15.3Hz),5.6-5.58(m,1H),5.49-5.46(d,1H,J=9.6

Hz),5.19(s,2H),5.1-4.7(m,6H),3.98-3.97(d,2H,J=

5.0Hz),3.93(s.3H),3.69-3.62(dd,1H,J=18.2,4.0

Hz),3.5-3.0(m,5H),2.7-2.35(m,3H),2.0-1.7(m,3H),

1.49(s,9H),1.44(s,9H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),

1.1-1.08(d,3H,J=7.0Hz),1.06-1.04(d,3H,J=6.4

Hz),1.0-0.98(d,3H,J=6.2Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)

δ177.6,170.4,169.9,168.5,165.0,155.2,153.9,141.6,

138.6,137.3,136.3,130.8,129.8,128.2,128.1,124.6,

122.3,112.2,79.9,74.7,71.1,66.2,60.0,56.0,54.5,

46.5,42.8,42.4,41.8,39.5,38.0,36.5,35.2,28.2,28.15 ,

24.8,23.1,22.8,22.6,21.4,9.9；IR(CHCl3)3431,2982,

2966,2935,2872,1756,1713,1685,1504,1369,1258,1193,

1161；

对于C46H63Cl2N4O13计算FAB HRMS[M-BOC+H]为949.3769， 实测为949.3777。

                      实施例46

将4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(0.1mL,0.42mmol)中的溶 液加入到二甘氨酸盐27(0.044g,0.042mmol)在0.2mL二氯甲烷中的 溶液里。在室温下搅拌得到的混合物3小时，真空浓缩并在真空下保 持3天以除去1,4-二氧杂环己烷，如此以定量的产率得到所需的盐酸 盐28:             [α]20D+33.1°

(c0.865,MeOH)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.77-7.74(d,1

H),7.46-7.41(q,4H,J=20.3,8.4Hz),7.29-7.28(d,1H,

J=2.1Hz),7.18-7.16(dd,1H,J=8.6,2.1Hz),6.99-6.97

(d,1H,J=8.5Hz),6.7-6.6(m,1H),5.95-5.92(d,1H,J

=15.3Hz),5.54-5.52(dd,1H,J=9.5,1.4H2),5.5(s,1

H),5.28(s,2H),5.21-5.19(d,1H,J=9.4Hz),5.12-5.09

(dd,1H,J=10.5,3.1Hz),4.87-4.85(d,1H,J=12.4

Hz),4.5-4.47(dd,1H,J=11.3,3.7Hz),3.9(s,2H),3.84

(s,3H),3.82-3.79(d,1H,J=17.8Hz),3.48-3.45(d,1

H,J=13.7Hz),3.35-3.3(m,1H),3.19-3.15(dd,1H,J=

14.5,3.8Hz),3.11-3.09(d,1H,J=13.8Hz),2.77-2.6(m,

3H),2.37-2.3(m,1H),1.95-1.75(m,3H),1.22(s,3H),

1.17(s,3H),1.08-1.07(d,3H,J=7.0Hz),1.03-1.02(d,

3H,J=6.4Hz),1.0-0.99(d,3H,J=6.2Hz)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ178.8,173.8,171.9,168.5,168.2,167.8,

155.4,143.5,139.3,137.6,132.2,131.4,129.7,129.5.

129.4,125.3,123.3,113.5,77.9,76.2,72.4,68.2,60.8,

57.7,56.7,47.5,44.2,41.2,40.5,39.8,37.9,36.5,26.3.

23.7,23.4,22.0,9.9；IR(KBr)3417,3234,2959,2873.

2622,1757,1724,1673,1504,1473,1303,1259,1221,1150,

                 实施例47

在0℃下将片断C′的游离酸(0.22g,1.02mmol)、DMAP(0.032g, 0.26mmol)和DCC(0.21g,1.02mmol)在6.5mL二氯甲烷中的混合 物搅拌30分钟。滴加游离醇29(0.35g,0.51mmol)在6.0mL二氯甲 烷中的溶液。在0℃下搅拌混合物10分钟，在室温再搅拌24小时，最 后回流加热3小时，然后冷却到室温。将反应混合物真空浓缩，通过 硅藻土用乙酸乙酯过滤。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，60-70％乙酸乙 酯/己烷)提纯得到的残渣，得到0.38g(85％)白色固体状的上述的酯：

         [α]20D+23.2°(c1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.4-7.2(m,6H),7.12-7.08(dd,1H,J=8.4,2.0

Hz),6.9-6.87(d,1H,J=8.5Hz),6.87-6.75(m,1H),

6.47-6.42(d,1H,J=15.8Hz),6.11-6.03(dd,1H,J=

15.8,8.8Hz),5.82-5.77(d,1H,J=14.9Hz),5.61-5.58

(d,1H,J=7.8Hz),5.12(s,2H),5.12-4.75(m,4H),3.9

(s,3H),3.49-3.42(dd,1H,J=13.4,8.7Hz),3.29-3.27

(d,1H,J=6.5Hz),3.2-3.1(m,3H),2.65-2.3(m,3H),

1.8-1.6(m,3H),1.47(s,9H),1.45-1.3(m,1H),1.3-1.15

(m,15H),0.79-0.75(t,6H,J=6.4Hz)；13C NMR(75MHz,

CDCl3)δ177.8,170.4,165.1,153.9,141.9,136.7,135.1.

131.1,130.8,129.7,128.3,128.2,126.2,124.6,122.4,

112.2,76.9,71.3,66.0,56.0,54.4,48.2,46.4,43.7,42.6,

42.2,39.4,36.4,35.2,28.3,24.5,22.8,22.6,21.2,17.2；

IR(CHCl3)3426,2968,2935,2874,2841,1746,1713,1684,

1652,1504,1486,1474,1368,1318,1304,1259,1244,1165,

1151,1067cm-1；

对于C42H57ClN3O9计算FAB HRMS[M-BOC+H]为782.3783，实测 为782.3788。

                      实施例48

将3-氯过氧苯甲酸(0.092g,0.54mmol)加入到0℃的原料苯乙烯 (0.45g,0.51mmol)在9.0mL二氯甲烷中的溶液里。该溶液在0℃下 被搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩得到的环氧化物被 溶解于10mL氯仿中，并冷却到-60℃。

将新蒸馏过的三甲基氯硅烷(0.25g,1.95mmol)加入到此-60℃ 的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。再加入三甲基氯硅烷(0.5mL, 3.9mmol)，在-60℃至～-40℃之间继续再搅拌2小时。让该溶液温热 至室温，再加入三甲基氯硅烷(0.25mL,1.95mmol)。在室温下搅拌 30分钟后，浓缩该溶液并用制备HPLC提纯，分离出得到的氯醇。此 提纯过程得到0.1g(22％)所需的氯醇：

          [α]20D+47.9°(c0.75,CHCl3)；1H NMR

(300MHz,CDCl3)δ7.5-7.2(m,6H),7.13-7.10(dd,1H,J=

8.4,1.9Hz),6.91-6.88(d,1H,J=8.5Hz),6.87-6.75(m,

1H),5.85-5.8(d,1H,J=14.9Hz),5.75-5.6(m,1H),

5.22-5.1(m,3H),5.0-4.9(m,2H),4.8-4.72(m,1H),

4.71-4.68(d,1H,J=9.6Hz),4.07-4.03(d,1H,J=9.5

Hz),3.9(s,3H),3.45-3.38(dd,1H,J=13.4,8.5Hz),

3.31-3.26(d,1H,J=6.4Hz),3.25-3.0(m,4H),2.8-2.65

(bd,1H),2.6-2.35(m,2H),1.9-1.7(m,3H),1.47(s,10

H),1.27(s,3H),1.25(s,6H),1.22(s,3H),1.09-1.07

(d,3H,J=7.0Hz),0.98-0.96(m,6H)；13C NMR(75MHz,

CDCl3)δ177.5,170.5,165.2,153.9,142.5,137.0,130.8,

129.8,128.2,124.5,122.4,112.2,79.1,76.1,73.9,71.1,

65.6,61.7,56.1,54.5,48.2,46.4,43.7,42.7,39.6,38.4,

36.3,35.2,28.3,24.8,23.0,22.9,22.8,22.7,21.5,8.6；

IR(CHCl3)3426,2967,2934,2873,2841,1715,1684,1605,

1504,1485,1474,1442,1368,1305,1258,1151cm-1；

对于C42H58Cl2N3O10计算FAB HRMS[M-BOC+H]为837.3499，实 测为834.3487。

                   实施例49

将4M氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(0.11mL,0.43mmol)中的溶 液加入到氯醇(0.08g,0.086mmol)在0.35mL二氯甲烷中的溶液里。 在室温搅拌得到的混合物3小时，真空浓缩并在真空下保持3天以除 去1,4-二氧杂环己烷，如此以定量的产率得到所需的盐酸盐(如上所 述)(0.075g):[α]20D+28.0 °(c0.5,CH3OH)；1H NMR(300MHz,CD3OH)δ8.52-8.49(d,1

H,J=7.5Hz),7.84-7.81(d,2H,J=9.6Hz),7.49-7.39

(q,4H,J=8.3Hz),7.32-7.31(d,1H,J=1.9Hz),7.22-

7.19(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),7.02-7.0(d,1H,J=8.4

Hz),6.8-6.7(m.1H),6.0-5.9(dd,1H,J=15.4,1.0Hz),

5.22(s,2H),5.2-5.0(m,2H),4.85-4.81(d,1H,J=9.6

Hz),4.6-4.5(m,1H),4.06-4.03(dd,1H,J=9.6,1.5Hz),

3.9(s,3H),3.54-3.46(dd.1H,J=13.5,9.7Hz),3.25-

3.11(m,2H),3.11(s,2H),2.8-2.7(m,2H),2.6-2.3(m,

2H),1.9-1.5(m,3H),1.3(s,7H),1.25(s,3H),1.2(s,

3H),1.06-1.03(d,3H,J=6.9Hz),1.02-1.01(d,3H,J=

3.2Hz),1.0-0.99(d,3H,J=3.4Hz)；13C NMR(63MHz,

CD3OH)δ178.9,176.5,173.8,171.8,168.3,155.3,144.2,

141.6,137.4,132.3,131.5,129.8,129.4,129.3,125.2,

123.3,113.5,77.2,74.7,72.6,67.8,63.5,57.6,56.7,

47.7,47.6,44.1,42.3,41.1,40.4,37.9,36.5,26.2,23.7,

23.4,22.2,9.0；IR(CHCl3)3421,2964,2935,2873,2841,

1717,1676,1528,1504,1477,1464,1405,1282,1259,1185,

1152,1067cm-1；

对于C42H58Cl3N3O10计算FAB HRMS[M-Cl]为834.3499，实测为 834.3504。

                   实施例50

按照苯乙烯20所用的方法，由醛18(1.0g,1.73mmol)和3-甲基 苄基三苯基氯化鏻(0.886g,2.2mmol)以58％的产率制备苯乙烯(如 上所述的)(0.67g):              [α]20D+33.1°(c

1.0,CH3OH)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.0(m,7H),

6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.7(m,1H),6.39-6.34

(d,1H,J=15.8Hz),6.03-5.95(dd,1H,J=15.8,8.7

Hz),5.78-5.73(d,1H,J=15.2Hz),5.67-5.64(d,1H,J=

7.8Hz),5.1-5.0(m,1H),4.87-4.83(dd,1H,J=10.2,3.5

Hz),4.8-4.7(m,1H),3.9(s,3H),3.45-3.38(dd,1H,J=

13.4,8.6Hz),3.2-3.0(m,3H),2.6-2.3(m,3H),2.32(s,

3H),1.75-1.25(m,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),

1.13-1.11(d,3H,J=6.8Hz),0.75-0.72(t,6H,J=5.7

Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.9,170.5,170.3,165.1,

154.0,142.1,138.0,136.6,135.6,131.8,130.8,129.9,

129.6,128.4,128.22,128.17,126.7,124.5,123.3,122.5,

112.3,71.4,56.1,54.3,46.4,42.7,42.2,39.4,36.5,35.3,

24.5,22.8,22.6,22.55,21.2,21.1,17.2；IR(CHCl3)3424,

3021,3017,2965,1747,1711,1680,1652,1528,1503,1485,

1259,1151,1067cm-1.

                实施例51

将3-氯过氧苯甲酸(0.19g,1.1mmol)加入到苯乙烯(如上所述) (0.667g,1.0mmol)在5.0mL二氯甲烷中的溶液里。将得到的溶液搅 拌过夜，真空浓缩得到β∶α为1.8∶1的β和α环氧化物。用反相HPLC (70∶30的乙腈∶水)分离两种环氧化物，得到0.20g白色固体状的主 要是β环氧化物的化合物：1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.3-7.0(m,7H),6.9-6.87(d,1H,J=8.4Hz),

6.87-6.75(m,1H),5.79-5.74(d,1H,J=14.8Hz),5.54-

5.51(d,1H,J=7.8Hz),5.28-5.22(m,1H),4.89-4.85

(dd,1H,J=10.4,3.5Hz),4.82-4.75(m,1H),3.9(s,3

H),3.69-3.68(d,1H,J=1.6Hz),3.51-3.44(dd,1H,J=

13.4.8.6Hz),3.2-3.1(m,2H),2.98-2.95(dd,1H,J=

7.6,1.6Hz),2.65-2.32(m,3H),2.32(s,3H),1.85-1.6

(m,3H),1.4-1.25(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),

1.21-1.18(d,3H,J=7.5Hz),0.90-0.86(t,6H,J=6.13

Hz).

                 实施例52

在-60℃下向β环氧化物(如上所述)(0.1g,0.147mmol)在5.0mL 氯仿中的溶液里加入三甲基氯硅烷(0.093mL,0.74mmol)。在-60℃ 下搅拌该溶液30分钟，在室温下再搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将 得到的含有50∶50顺反氯醇混合物的残渣通过反相HPLC提纯，得到 0.028g(27％)的所需反式异构体：1H NMR(300

MHz,CDCl3)δ7.28-7.2(m,5H),7.13-7.1(dd,1H,J=8.3,

1.9Hz).6.91-6.88(d,1H,J=8.5Hz),6.88-6.78(m,1H),

5.86-5.81(d,1H,J=15.0Hz),5.73-5.71(d,1H,J=7.8

Hz),5.24-5.17(t,1H,J=9.4Hz),5.0-4.96(dd,1H,J=

9.6,2.9Hz),4.81-4.74(m,1H),4.67-4.64(d,1H,J=9.7

Hz),4.06-4.03(dd,1H,J=9.6,1.1Hz),3.92(s,3H),

3.47-3.39(dd,1H,J=13.2,8.3Hz),3.42-3.0(m,3H),

2.8-2.4(m.2H).2.4(s,3H),1.9-1.4(m,4H),1.28(s,3

H),1.22(s,3H),1.09-1.07(d,3H,J=7.0Hz),0.98-0.96

(d,6H,J=6.4Hz).

                    实施例53

按照上述的苯乙烯20所用的方法，由醛18(0.2g,0.345mmol) 和3,4-二甲基苄基三苯基氯化鏻(0.26g,0.62mmol)以63％的产率制 备苯乙烯(如上所述的)(0.095g):

[α]20D+27.8°(c0.576,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3)

δ7.22-7.18(d,1H,J=1.6Hz),7.12-7.02(m,5H),6.87-

6.81(d,1H,J=8.3Hz),6.80-6.71(m,1H),6.40-6.30(d,

1H,J=15.8Hz),6.00-5.88(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),

5.80-5.70(d,1H,J=15.1Hz),5.55-5.45(d,1H,J=7.7

Hz),5.10-4.97(m,1H),4.90-4.80(dd,1H,J=9.4,2.8

Hz),4.80-4.70(m,1H),3.88(s,3H),3.50-3.35(dd,1H,

J=13.3,4.8Hz),3.20-3.00(m,3H),2.60-2.48(m,2H),

2.45-2.30(m,1H),2.23(s,3H),2.24(s,3H),1.80-1.55

(m,2H),1.40-1.30(m,1H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),

1.14-1.10(d,3H,J=6.8Hz),0.80-0.73(m,6H)；13CNMR

(63MHz,CDCl3)δ177.9,170.5,170.3,165.1,154.0,142.2,

136.5,135.9,134.3,131.6,130.8,129.7,129.5,128.8,

128.1,127.2,124.4,123.6,122.4,112.2,71.4,56.0,54.2,

46.4,42.6,42.1,39.4,36.4,35.2,24.5,22.7,22.6,22.5,

21.1,19.6,19.3,17.2；IR(CHCl3)3424,2965,2935,1746,

1711,1681,1652,1527,1503,1485,1259,1187,1164,1151,

1067,970,727cm-1； 分析C38H49ClN2O7的C,H,N。

                   实施例54

按照上述的方法，由苯乙烯(如上所述)(0.3g,30.44mmol)和3- 氯过氧苯甲酸(0.081g,0.47mmol)以20％的产率制备β环氧化物 (0.06g):    [α]20D+20.0°(c1.43,CHCl3)；1H NMR(300

MHz,CDCl3)δ7.26-6.96(m,6H),6.98(s,1H),6.84-6.82

(d,1H,J=8.5Hz),6.79-6.65(m,1H),5.73-5.69(d,1H,

J=11.9Hz),5.68-5.67(d,1H,J=4.6Hz),5.29-5.15(m,

1H),4.83-4.76(dd,1H,J=9.7,2.8Hz),4.75-4.58(m,1

H),3.86(s,3H),3.61-3.60(d,1H,J=1.6Hz),3.46-3.38

(dd,1H,J=13.4,8.8Hz),3.14-2.97(m,3H),2.92-2.89

(dd,1H,J=7.7,1.6Hz),2.59-2.35(m,2H),2.25(s,6

H),1.78-1.58(m,3H),1.28-1.09(m,1H),1.21(s,3H),

1.15(s,3H),1.15-1.12(d,3H,J=7.8Hz),0.85-0.77(m,

6H)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.4.170.3,164.9,

154.0,141.7,137.0,136.9,134.0,130.8,129.9,129.5,

128.1,126.7,124.6,123.2,122.4,122.3.75.9,71.04,62.8,

59.1,56.1,54.3,46.4,42.7,40.7,39.2,36.8,35.2,24.4,

22.8,22.6,21.0,19.7,19.4,13.6；IR(KBr)3419,2962,

1752,1721,1681,1654,1534,1504,1473,1442,1302,1282,

1259,1192,1126,1066cm-1； 分析C38H49ClN2O8的C,H,N。

                   实施例55

在0℃下向苯乙烯(如上所述的)(0.492g,0.72mmol)在2.4mL 二氯甲烷里的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(0.137g,0.79mmol)和甲 苯(1.2mL)并在0℃下搅拌30分钟。除去冰浴，让反应物在室温下 搅拌24小时。用10mL二氯甲烷稀释以后，用10％的硫酸钠(1×10mL)、 水(1×10mL)、10％的碳酸氢钠(1×10mL)洗涤该溶液，用硫酸钠干 燥。浓缩得到b/a比为2∶1的粗品环氧化物。

将此粗品环氧化物(0.445g,0.638mmol)溶解于10mL无水三氯甲烷 中，冷却到-60℃，用三甲基氯硅烷(0.2mL,1.5mmol)处理。继续搅拌90 分钟，真空浓缩该溶液。用反相HPLC(乙腈/水)提纯粗氯醇，以21％ 的产率得到0.115g的白色固体状产物(如上所述的)：[α]20D-45.9°(c 0.59,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.01(m,5H),

6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.80-6.71(m.1H),5.71-

5.66(d,1H,J=15.1Hz),5.50-5.47(d,1H,J=7.6Hz),

5.13-5.08(t,1H,J=8.8Hz),4.89-4.84(m,2H),4.81-

4.71(m,1H),4.09-4.06(d,1H,J=9.4Hz),3.87(s,3

H),3.44-3.37(dd,1H,J=13.4,8.4Hz),3.16-3.06(m,3

H),2.60-2.54(m,2H),2.26(s,6H),2.26-2.14(m,1H),

1.89-1.81(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.58-1.46(m,2

H)1.23(s,3H),1.17(s,3H).0.97-0.95(d,3H,J=6.6

Hz),0.93-0.90(m,6H)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.7,

170.5,170.1,165.2,153.9,142.3,137.7,137.3,135.1,

130.7,130.2,129.8,128.5,128.1,124.6,124.4,122.3,

112.2,75.9,74.2,71.2,68.8,56.0,54.4,46.4,42.7,39.6,

38.4,36.2,35.2,24.8,22.9,22.8,22.7,21.7,19.8,19.5,

8.6；IR(KBr)3421,2960,1756,1721,1675,1504,1258,

1195,1151,1126,1066cm-1；

分析C38H50Cl2N2O8的C,H,N。

                      实施例56

按照上述的苯乙烯20所用的方法，由醛18(0.5g,0.87mmol)和 4-甲氧基苄基三苯基氯化鏻(0.47g,1.12mmol)以36％的产率制备苯 乙烯(如上所述的)(0.21g):[α]20D+31.6°(c

1.03,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(d,3H,J

=8.4Hz),7.20-7.19(d,1H,J=1.8Hz),7.07-7.03(dd,1

H,J=8.4,1.9Hz),6.84-6.81(d,3H,J=8.5Hz),6.80-

6.7(m,1H),6.36-6.31(d,1H,J=15.8Hz),5.89-5.81

(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),5.78-5.73(d,1H,J=13.7

Hz),5.68-5.66(d,1H,J=7.9Hz),5.05-4.99(ddd,1H,J

=10.6,6.6,1.6Hz),4.87-4.82(dd,1H,J=9.7,3.1Hz),

4.78-4.7(m,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.37

(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.15-3.0(m,3H),2.6-2.25(m,

3H),1.7-1.3(m,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),1.12-

1.1(d,3H,J=6.8Hz),0.76-0.75(d,3H,J=2.9Hz),

0.74-0.73(d,3H,J=2.8Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ

177.8,170.5,170.4,165.1,159.1,153.9,142.1,135.8,

131.0,130.8,129.7,129.5,128.2,127.9,127.2,124.5,

122.4,113.9,112.3,77.1,71.4,56.0,55.2,54.4,46.4,

42.7,42.1,39.4,36.4,35.3,24.5,22.8,22.6,21.2,17.3；

IR(CHCl3)3422,3003,2964,2 936,2873,2840,1746,1712,

1681,1651,1607,1527,1512,1504,1485,1465,1301,1251

cm-1； 分析C37H47ClN2O8的C,H,N。

                   实施例57

在苯乙烯(如上所述的)(0.3g,0.44mmol)中加入19mL丙酮、 9mL水、9mL二氯甲烷和固体碳酸氢钠(1.2g,14.5mmol)，将混合 物冷却至0℃。制备过硫酸钾制剂(Oxone)(1.089,1.8mmol)在9mL 水中的溶液，并加入(2ml)到冷的苯乙烯混合物中。在0℃下剧烈搅 拌30分钟以后，再加入2.0mL的Oxone溶液，再过30分钟后，再加 入2.0mL的Oxone溶液，总共加入6mL的Oxone溶液。用反相HPLC 监测反应的进程，发现在搅拌2.5小时以后反应完成。当仍然在0℃时， 用50mL饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)终止反应，再加入50mL二氯甲 烷。分层，用50mL10％的亚硫酸钠水溶液，再用50mL饱和的碳酸氢 钠水溶液，最后用盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤和真空 浓缩。通过反相HPLC(乙腈∶水，45∶55)分离b和a环氧化物的混合物， 得到0.12g(39％)白色固体状的b环氧化物：[α]20D+25.8°(c

0.66,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,4H),

7.05-7.03(d,1H,J=8.6Hz),6.9-6.87(d,2H,J=8.6

Hz),6.85-6.82(d,1H,J=8.5Hz),6.82-6.7(m,1H),

5.74-5.69(d,1H,J=15.1H2),5.54-5.52(d,1H,J=7.8

Hz),5.22-5.16(m,1H),4.84-4.7(m,2H),3.87(s,3H),

3.81(s,3H),3.63(s,1H),3.46-3.38(dd,1H,J=13.5,

8.8H2),3.2-3.0(m,3H),2.91-2.89(d,1H,J=7.4Hz),

2.6-2.38(m,2H),1.8-1.6(m,3H),1.4-1.23(m,1H),1.22

(s,3H),1.15(s,3H),1.15-1.12(d,3H,J=8.9Hz),

0.84-0.80(t,6H,J=6.0Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ

177.7,170.5,170.4,165.1,159.8,153.9,141.6,136.8,

130.7,129.7,128.6,128.1,126.9,124.6,122.3,114.1,

112.2,75.9,71.0,62.8,58.9,56.0,55.2,54.6,46.3,42.7,

40.6,39.2,36.8,35.2,24.4,22.8,22.7,22.6,21.1,13.5；

IR(CHCl3)3423,3009,2964,2936,2874,2840,1751,1713,

1681,1653,1614,1517,1504,1486,1464,1442,1303,1281 ,

1257.1183.1173.1152cm-1； 分析C37H47ClN2O9的C,H,N。

                      实施例58

按照上述的苯乙烯20所用的方法，由醛18(0.911g,1.57mmol)和 4-(叔丁基二甲基硅氧基)苄基三苯基氯化鏻(1.7g,3.27mmol)以53％的 产率制备苯乙烯(如上所述的)(0.649g):[α]20D+30.83°(c0.52,

CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.26-7.20

(d,2H,J=8.5Hz),7.12-7.06(dd,1H,J=8.3,1.6Hz),

6.92-6.86(d,1H,J=8.5Hz),6.84-6.78(d,2H,J=8.5

Hz),6.44-6.33(d,1H,J=15.9Hz),5.95-5.85(dd,1H,J=

15.8,8.8Hz),5.85-5.77(d,1H,J=15.5H2),5.68-5.55

(bd,1H,J=7.9Hz),5.15-5.00(m,1H),4.95-4.80(dd,1H,

J=10.0,3.0Hz),4.85-4.75(m,1H),3.91(s,3H),3.53-

3.43(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.23-3.08(m,3H),2.65-

2.50(m,2H),2.50-2.35(m,3H),1.75-1.60(m,2H),1.45-

1.36(m,1H).1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.16-1.13(d,3H,

J=6.8Hz),1.01(s.9H),0.85-0.74(m,6H),0.22(s,6H)；

13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,170.4,165.1,155.2,

153.9,142.1,131.1,130.8,130.1,129.7,128.2,128.1,

127.1.124.5,122.4,120.2,112.2,71.4,56.0,54.4,46.4.

42.7,42.2,39.4,36.5,35.3,25.6,24.5,22.8,22.7,21.2,

18.1,17.3,-4.5；IR(CHCl3)3422,3030,3008,2961,2932,

2899,2860,1745,1712,1681,1604,1527,1509,1485,1442,

1370,1339,1303,1258,1169,1151,1067,1007,970,912,

841,822,792cm-1； 分析C42H59ClN2O8Si的C,H,N。

               实施例59

向-70℃的被甲硅基保护的酚(0.084g,0.107mmol)在4mL无水 四氢呋喃中的溶液里加入1.0M的四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃 溶液(0.11mL,0.11mmol)。在-70℃下搅拌此浅黄色的溶液30分钟， 然后用2mL饱和的氯化铵终止反应，用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用 硫酸镁干燥合并的有机萃取液、过滤和真空浓缩。用径向展开制备色 谱(二氧化硅凝胶，50-100％乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物，以93％的 产率得到白色固体状的所需的醇(0.067g):[α]20D+30.83°(c

0.52,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,1H),

7.28-7.20(m,3H),7.13-7.05(dd,1H,J=8.3,1.6Hz),

6.95-6.75(m,5H),6.57(s,1H),6.42-6.33(d,1H,J=15.9

Hz),5.93-5.83(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),5.83-5.78(d,1H,

J=15.5 Hz),5.75-5.73(bd,1H,J=7.9Hz),5.15-5.00(m,

1H),4.93-4.85(dd,1H,J=10.0,3.0Hz),4.85-4.75(m,

1H),3.90(s,3H),3.54-3.40(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),

3.25-3.02(m,3H),2.65-2.35(m,3H),1.80-1.60(m,2H),

1.45-1.36(m,1H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.17-1.12(d,

3H,J=6.8Hz),0.86-0.74(d,6H,J=5.0Hz)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ177.9,170.7,170.6,156.0,154.0,142.6,

137.1,131.3,130.8,129.5,128.9,128.1,127.4,124.3,

122.5,115.6,112.3,77.2,71.5,56.1,54.5,46.5,42.7,

42.1,39.4,36.5,35.3,24.6,22.8,22.7,21.2,17.3；IR

(CHCl3)3597,3421,3319.2964,2935,2874,2841,1746,

1711,1680,1652,1610,1513,1504,1485,1464,1259,1170,

1152,1067cm-1； 分析C36H46ClN2O8的C,H,N。

                   实施例60

在氮气和45℃下加热片断C′酸(0.040g,0.184mmol)和羰基二 醚唑(CDI)(0.040g,0.25mmol)在2mL甲苯中的溶液45分钟。在 加入在1mL甲苯中的醇(如上所述)(0.10g,0.15mmol)以后，反应 物再在45℃加热4小时。当冷却到室温以后，用乙酸乙酯(100mL) 稀释该混合物，用0.1N的盐酸(1×10mL)、水(1×10mL)、饱和碳 酸氢钠(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过 滤和真空浓缩，得到黄色泡沫状的粗酯。用径向展开制备色谱(二氧 化硅凝胶，50％乙酸乙酯/己烷)提纯，以75％的产率得到0.097g黄色 固体状纯酯：[α]20D+17.2

°(c0.58,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(d,2

H,J=8.5Hz),7.29-7.22(m,3H),7.13-7.00(m,3H),

6.92-6.86(d,1H,J=8.8Hz),6.86-6.76(m,1H),6.50-

6.38(d,1H,J=15.9Hz),6.10-5.97(dd,1H,J=15.8,

8.8Hz).5.85-5.75(d,1H,J=15.1Hz),5.55-5.45(d,1H,

J=7.9Hz),5.15-5.06(m,1H),5.06-4.96(m,1H).4.95-

4.85(m,1H),4.83-4.72(dd,1H,J=10.0,3.0Hz),3.92

(s,3H),3.53-3.35(m,3H),3.22-3.06(m,3H),2.65-2.50

(m,2H),2.48-2.35(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.49(s,9

H),1.40(s,6H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.20-1.15

(d,3H,J=6.9Hz),0.86-0.77(d,6H,J=6.3Hz)；13C

NMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,170.4165.1,156.0,

153.9,150.0,142.0,134.5,130.8,130.6,130.4,129.6,

128.2,126.9,124.6,122.4,121.5,112.2,79.2,71.3,56.0,

54.4,48.2,46.4,44.0,42.7,42.1,39.5,36.5,35.2,28.3,

24.9,24.5,22.9,22.8,22.7,21.3,17.2；IR(CHCl3)3425,

2970,2934,2874,1746,1711,1684,1604,1505,1442,1394,

1368,1305,1258,1166,1123,1067,1015,971cm-1； 分析C41H55ClN3O9的C,H,N。

                     实施例61

向苯乙烯(如上所述)(0.276g,0.32mmol)中加入12mL丙酮、 6mL水、6mL二氯甲烷和固体碳酸氢钠(0.84g,10mmol)，将该混 合物冷却到0℃。制备过硫酸钾制剂(Oxone)(0.78g,1.27mmol)在 6mL水中的溶液，并加入(2mL)到冷却的苯乙烯混合物。在0℃下剧 烈搅拌30分钟以后，再加入2mLOxone溶液，在再搅拌30分钟后， 再加入2.0mL Oxone，总共6mL的Oxone溶液。用反相HPLC监测 反应的进程，发现在搅拌2.5小时以后反应完成。当仍然在0℃时，用 50mL饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应，再加入50mL二氯甲烷。分层， 用50mL10％的亚硫酸钠水溶液洗，再用50mL饱和的碳酸氢钠水溶液， 最后用盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。得到 0.272g黄色泡沫状粗品环氧化物。

在-60℃下向该环氧化物在4mL二氯甲烷中的溶液里加入三甲基 氯硅烷(0.2mL,1.54mmol)。在-60℃下3小时以后，加入5mL的0.1N 盐酸以水解任何三甲基硅烷醚，将混合物温热至室温。分层和用硫酸 镁干燥有机层，过滤和真空浓缩。用径向展开制备色谱(二氧化硅凝 胶，50-60-70-100％乙酸乙酯/己烷)提纯两次，最后用反相HPLC(乙 腈/水)提纯粗品氯醇，得到白色固体状的产物(如上所述)(0.090g, 31％):[α]20D+42.7

°(c3.0,CHCl3)；1HNMR(300MHz,CDCl3)67.48-7.44(d,1

H.J=8.4Hz),7.31-7.26(m,4H),7.16-7.10(m,3H),

6.92-6.89(d,1H,J=8.4Hz),6.87-6.81(m,1H),5.84-

5.79(d,1H,J=15.1Hz),5.58-5.55(d,1H,J=7.8Hz),

5.24-5.19(t,1H,J=8.9Hz).5.05-4.95(m,2H),4.79-

4.75(m,1H),4.72-4.69(d,1H,J=9.5Hz),4.04-4.01

(dd,1H,J=1.3,9.3Hz),3.93(s,3H),3.47-3.40(m,3

H),3.25-3.06(m,3H),2.75-2.70(d,1H,J=13.9Hz),

2.55-2.41(m,2H),1.90-1.71(m,2H),1.63(s,1H),1.48

(s,9H),1.39(s,6H),1.28(s,3H),1.22(s,3H),1.09-

1.06(d,3H,J=6.9Hz),1.0-0.96(m,6H)；13CNMR(63

MHz,CDCl3)δ177.6,170.4,170.2,165.2,153.9,142.3,

136.1,130.8,129.7,129.1,128.2,124.5,122.4,121.9,

112.2,76.1,74.0,71.1,61.5,56.5,54.4,46.4,44.1,42.7,

39.6,38.4,36.3,35.2,28.3,24.8,22.9,22.8,22.7,21.5,

8.6；IR(CHCl3)3417,2974,2934,1755,1720,1677,1505,

1473,1368,1320,1258,1205,1167,1153,1123,1066cm-1；

对于C41H56Cl2N3O10计算FAB HRMS[M-BOC]为820.3343，实测 为820.3354。

                      实施例62

将4M的氯化氢在1,4-二氧杂环己烷(0.1mL,0.4mmol)中的溶 液加入到BOC保护的胺(如上所述)(0.070g,0.067mmol)在0.25mL 二氯甲烷中的溶液里。在室温下搅拌2小时以后，在真空下除去溶剂 并在高真空下保持得到的残渣2天，以95％的产率得到白色固体的产 物(0.062g):[α]20D+27.68°(c2.5,CHCl3)；1HNMR(300

MHz,CDCl3)δ7.79-7.76(d,1H,J=7.9Hz),7.48-7.38(m,

2H),7.27-7.26(d,1H,J=1.2Hz),7.17-7.08(m,3H),

6.98-6.95(d,1H,J=8.5Hz),6.71-6.60(m,1H),5.95-

5.90(d,1H,J=15.2Hz),5.14-5.01(m,2H),4.50-4.46

(dd,1H,J=3.0,11.0Hz),3.99-3.96(d,1H,J=9.1Hz),

3.82(s,3H),3.49-3.42(m,1H),3.19(s,2H),3.2-3.06

(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.49-2.46(t,1H,J=6.8

Hz),2.44-2.31(q,1H,J=11.4H2),1.85-1.65(m,2H),

1.60-1.50(m,1H),1.46(s,6H),1.20(s,3H),1.16(s,3

H),1.08-0.94(m,9H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ178.9,

175.6,173.8,171.9,155.3,151.8,144.2,139.5,132.2,

131.5,130.7,129.4,125.2,123.3,122.6,113.5,77.2,74.8,

72.6,63.2,57.6,56.7,50.1,48.3,48.0,47.4,44.1,42.7.

41.1,40.4,37.8,36.5,28.8,26.2,23.6,23.4,22.2,9.0；

IR(KBr)3418,2961,2934,1751,1724,1671,1608,1505,

1474,1464,1442,1303,1282,1259,1203,1169,1152,1126,

1065,1018；

对于C41H56Cl2N3O10计算FAB HRMS[M-Cl]为820.3343，实测为 820.3354。

                        实施例63

将作为在四氢呋喃中的1.0M溶液的四丁基氟化铵(TBAF) (4.0mL,4.1mmol)滴加到-78℃的被保护的醇20(3.1g,3.69mmol) 在120mL四氢呋喃中的溶液里。在-78℃下搅拌该溶液10分钟，除去 干冰浴，让其温热至室温。在室温下30分钟以后，用水(80mL)和 乙酸乙酯(100mL)终止反应。分层和用二氯甲烷(3×50mL)萃取水 相。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和真空浓缩，得到游离醇。 用柱状色谱(二氧化硅凝胶，50-70-100％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到 2.51g(99％)白色固体状的纯醇29:

               [α]20D+30.0°(c1.0,CHCl3)；1H NMR

(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,4H),7.26-7.21(m,1H),7.2-

7.19(d,1H,J=1.8Hz),7.07-7.03(dd,1H,J=8.4,1.7

Hz),6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.7(m,1H),

6.43-6.37(d,1H,J=15.9Hz),6.05-5.97(dd,1H,J=

15.9,8.7Hz).5.77-5.72(d,1H,J=15.0Hz),5.58-5.55

(d,1H,J=7.9Hz),5.08-5.02(dd,1H,J=9.4,6.3Hz),

4.87-4.83(dd,1H,J=10.2,3.1Hz),4.8-4.67(m,1H),

4.67(s,2H),3.87(s,3H),3.44-3.37(dd,1H,J=13.5,

8.5Hz),3.2-3.0(m,3H),2.6-2.3(m,3H),1.8-1.6(m,3

H).1.4-1.25(m,1H).1.22(s,3H),1.15(s,3H),1.14-

1.12(d,3H,J=6.8Hz),0.76-0.73(t,6H,J=5.5Hz)；

13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.7,170.7,170.5,165.4,153.8,

142.0,140.5,135.9,131.3,130.7,130.0,129.9,128.1,

127.1,126.1,124.5,122.2,112.2,77.0,71.3,64.6,56.0,

54.6,46.4,42.7.42.1,39.4,36.4,35.2,24.5,22.8,22.6,

21.2,17.2；IR(CHCl3)3423,3011,2965,2935,2874,2841,

1747,1712,1681,1652,1528,1503,1485,1442,1371,1303,

1259.1151cm-1； 分析C37H47ClN2O8的C,H,N。

                        实施例64

向醇29(0.139,0.19mmol)在2.0mL四氢呋喃中的溶液里加入 三苯基膦(0.065g,0.25mmol)、苯邻二甲酰亚胺(0.037g,0.25mmol)， 最后加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.04mL,0.25mmol)。在室 温下搅拌得到的黄色溶液2小时，用水(10mL)和二氯甲烷(10mL) 终止反应。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有 机层、过滤和真空浓缩。用径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，50- 60-70％乙酸乙酯/己烷)提纯得到的残渣，以90％的产率得到0.14g白 色固体状的邻苯二甲酰亚胺30:

[α]20D+19.2°(c1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.9-

7.8(m,2H),7.72-7.69(m,2H),7.39-7.36(d,2H,J=8.0

Hz),7.28-7.26(d,2H,J=5.3Hz),7.25-7.2(m,1H),

7.19-7.18(d,1H,J=1.9Hz),7.06-7.03(dd,1H,J=8.5,

1.9Hz),6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.81-6.7(m,1H),

6.39-6,33(d,1H,J=15.9Hz),6.01-5.93(dd,1H,J=

15.8,8.8Hz),5.75-5.7(d,1H,J=15.4Hz),5.47-5.44(d,

1H,J=7.9Hz),5.05-5.0(dd,1H,J=9.4,6.3Hz),4.8

(s.2H),4.83-4.7(m,2H),3.87(s,3H),3.4-3.36(dd,1

H,J=13.4,8.6Hz),3.18-3.02(m,3H),2.6-2.25(m,3H),

1.65-1.5(m,2H),1,35-1.22(m,1H),1.21(s,3H),1.14

(s,3H),1.12-1.09(d,3H,J=6.8Hz),0.71-0.69(d,3H,

J=6.4Hz),0.65-0.63(d,3H,J=6.4Hz)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,170.4,167.8,165.2,153.9,

142.0,136.3,135.6,133.9,131.9,131.1,130.7,130.6,

129.8,128.9,128.6,128.5,128.1,126.3,124.6,123.2,

122.3,112.2,76.9,71.3,56.0,54.5,46.4,42.6,42.1,

41.2,39.4,36.4,35.2,24.4,22.8,22.6,22.5,21.1,17.2；

IR(CHCl3)3421,2967,2935,2873,2840,1747,1716,1682,

1527,1503,1485,1433,1395,1259,1151.

                   实施例65

向邻苯二甲酰亚胺30(0.1g,0.123mmol)在1.8mL乙醇中的溶 液里加入正丁胺(0.04mL,0.369mmol)。在75℃下加热该溶液2天， 真空浓缩和用径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，10-25％甲醇/二氯甲 烷)提纯，以57％的产率得到游离碱31(0.048g)。

                   实施例66

向N-(叔丁氧羰基)肌氨酸(0.07g,0.37mmol)在1.5mL二甲基甲 酰胺中的溶液里加入水合1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.05g,0.37mmol) 和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.071g, 0.37mmol)。在室温下搅拌45分钟后，通过双尖针向该溶液中滴加胺 31(0.17g,0.25mmol)在2.5mL二甲基甲酰胺中的溶液。将得到的混 合物再搅拌3小时，用10mL水终止反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃 取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤和真空浓缩。用径向展开 制备色谱(二氯化硅凝胶，70-80-100％乙酸乙酯/己烷)提纯得到的粗 产物，以71％的产率得到0.15g白色固体状的所需胺32:

                 [α]20D+22.4°(c1.0,CHCl3)；1H

NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27-7.1(m,6H),7.04-7.0(dd,1H,

J=8.5,1.9Hz),6.82-6.79(d,1H,J=8.5Hz),6.79-6.65

(m,1H),6.38-6.32(d,1H,J=15.9Hz),6.3-6.2(bs,1

H),6.01-5.93(dd,1H,J=15.9,8.7Hz),5.75-5.70(d.1

H,J=15.0Hz),5.65-5.6(m,1H),5.0-4.99(dd,1H,J=

9.3,6.1Hz),4.84-4.79(dd,1H,J=9.6,3.6Hz),4.74-

4,67(m,1H),4.42-4.4(d,2H,J=5.7Hz),3.87(s,2H),

3.84(s,3H),3.42-3.34(dd,1H,J=13.5,8.6Hz),3.15-

3.0(m,3H),2.9(s,3H),2.6-2.25(m,3H),1.8-1.5(m,2

H),1.4(s,9H),1.39-1.25(m,1H),1.19(s,3H).1.12

(s,3H),1.1-1.08(d,3H,J=6.8Hz),0.73-0.72(d,3H,

J=4.4Hz),0.71-0.69(d,3H,J=4.3Hz)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ177.7,170.5,170.4,169.2,165.2,153.9,

141.9,137.3,136.0,131.1,130.7,130.3,129.8,128.6.

128.1,127.7,126.3,124.6,122.3,112.2,80.6,76.9,71.3,

56.0,54.5,53.1,46.4,42.8,42.7,42.0,39.4,36.4,35.8,

35.2,28.2,24.5,22.8,22.6,21.2,17.1；IR(CHCl3)3427,

2967,2935,2874,2841,1747,1680,1526,1504,1484,1464,

1442,1393,1369,1302,1281,1259,1151,1067

               实施例67

按照前面所叙述的方法,用mPCBA(0.072g,0.42mmol)在1.2mL 二氯甲烷中的溶液环氧化酰胺32(0.34g,0.398mmol)，以2∶1的比 例得到b和a环氧化物。将得到的粗混合环氧化物(0.3g,0.345mmol) 溶解于氯仿，并冷却到-60℃。加入三甲基氯硅烷(0.22mL,1.73mmol)， 在-50至～-20℃之间搅拌该溶液2小时。再加入三甲基氯硅烷(0.44mL, 0.173mmol)，让溶液温热至室温。将该溶液真空浓缩，用柱状色谱 (70-80％乙酸乙酯/己烷)提纯得到的产物两次，再用径向展开制备色 谱(二氧化硅凝胶，2-5％甲醇/二氯甲烷)提纯两次，以48％的产率得 到0.1g白色固体状的反式氯醇34:

           [α]20D+46.9°(c0.85,CHCl3)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.36-7.34(d,2H,J=7.9Hz),7.29-7.26(d,2H,

J=8.3Hz),7.21(s,2H),7.08-7.05(d,1H,J=8.3Hz),

6.86-6.83(d,1H,J=8.5Hz),6.8-6.7(m,1H),6.5-6.2

(bs,1H),5.79-5.74(d,1H,J=15.2Hz),5.64-5.62(d,1

H,J=7.7Hz),5.18-5.12(t,1H,J=9.1Hz),4.94-4.9

(dd,1H,J=9.9,3.5Hz),4.8-4.67(m,1H),4.66-4.63(d,

1H,J=9.6Hz),4.47-4.45(d,2H,J=5.3Hz),4.02-3.98

(d,1H,J=9.5Hz),3.89(s,2H),3.88(s,3H),3.41-

3.34(dd,1H,J=13.6,8.5Hz),3.2-3.0(m,3H),2.94(s,

3H),2.69-2.68(bdd,1H,J=14.3,2.1Hz),2.51-2.3(m,2

H),1.8-1.6(m,3H),1.42(s,10H),1.22(s,3H),1.17

(s,3H),1.03-1.01(d,3H,J=6.9Hz),0.94-0.9(t,6H,

J=5.5Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.6,170.4,170.2,

165.2,153.9,142.4,139.1,130.8,129.7,128.3,128.2,

127.9,124.4,122.4,112.2,80.7,76.1,73.9,71.2,61.8,

56.1,54.4,53.1,46.4,42.7,39.6,38.4,36.3,35.9,35.2,

28.2,24.8,23.0,22.9,22.7,21.5,8.5；IR(KBr)3419,

3317.2964,2932,1755,1670,1538,1504,1473,1392,1368,

1301,1258,1151,1066； 对于C45H62Cl2N4O11计算FAB HRMS[M+H]为905.3870，实测为 905.3876。

                   实施例68

按照前面所叙述的方法，用4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液， 以定量的产率制备BOC保护的胺34(0.045g,0.05mmol)的盐酸盐35 (0.041g):1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.47-8.45(d,

1H,J=7.7Hz),7.79-7.76(d,1H,J=8.9Hz),7.39-7.36

(d,2H,J=8.1Hz),7.3-7.27(d,3H.J=9.0Hz),7.17-

7.14(d,1H,J=8.5Hz),6.98-6.95(d,1H,J=8.5Hz),

6.75-6.6(m,1H),5.94-5.89(d,1H,J=15.1Hz),5.2-5.0

(m,2H),4.78-4.75(d,1H,J=9.4Hz),4.5-4.42(m,1H),

4.41(s,2H),4.01-3.98(d,1H,J=9.5H2),3.82(s,3

H),3.8(s,2H),3.5-3.4(m,1H),3.19-3.13(dd,1H,J=

14.4,3.4Hz),3.11-3.06(dd,1H,J=13.2,1.9Hz),2.8-

2.6(m,2H),2.7(s,3H),2.5-2.2(m,2H),1.85-1.45(m,

3H),1.3-1.2(m,1H),1.2(s,3H),1.15(s,3H),1.0-

0.94(q,9H,J=11.3,6.0Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ

178.9.173.7,171.9,168.3,166.3,155.4,144.2,140.5,

139.7,132.2,131.5,129.7,129.4,128.8,125.2,123.3,

113.5,77.2,74.7,72.6,63.7,57.6,56.6,50.7,47.4,44.1,

43.9,41.1,40.4,37.8,36.5,33.7,26.2,23.6,23.4,22.1,

9.0；IR(KBr)3410,3058,2961,2933,1752,1721,1675,

1539,1504,1463,1440,1282,1259,1196,1154,1127,1066

                   实施例69

将氢化钠(60％的悬浮液)(0.041g,1.0mmol)和4-羰基甲氧基 苄基三苯基溴化鏻(0.5g,1.0mmol)在10mL四氢呋喃中的悬浮液在65 ℃下加热1小时，然后冷却到室温。在-78℃下将此橙色混合物滴加到 醛18(0.46g,0.79mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液里。将得到的 溶液温热至室温，再搅拌2小时，用30mL饱和氯化铵水溶液和30mL 乙酸乙酯终止反应。分层和进一步用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。 用30mL盐水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥、过滤和真空浓 缩。用柱状色谱(二氧化硅凝胶，50-65％乙酸乙酯/己烷)提纯粗品苯 乙烯，以23％的产率得到0.129g纯的苯乙烯：

[α]20D+29.7°(c1.15,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ

8.03-8.0(d,2H,J=8.2Hz),7.44-7.41(d,2H,J=8.3

Hz),7.3-7.25(m,1H),7.24-7.23(d,1H,J=1.6Hz),

7.11-7.08(dd,1H,J=8.3.1.9Hz),6.89-6.86(d,1H,J=

8.5Hz).6.86-6.8(m,1H),6.52-6.46(d,1H,J=15.9Hz),

6.23-6.15(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),5.83-5.8(d,1H,J=

15.3Hz),5.64-5.61(d,1H,J=7.9Hz),5.14-5.09(dd,1

H,J=9.4,6.5Hz),4.91-4.87(dd,1H,J=10.2,3.6Hz),

4.85-4.75(m,1H).3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.5-3.4

(dd,1H,J=13.5,8.7Hz),3.2-3.1(m,3H),2.9-2.3(m,3

H),1.8-1.6(m,3H),1.4-1.3(m,1H),1.26(s,3H),1.2

(s,3H),1.2-1.18(d,3H,J=6.9Hz),0.8-0.78(d,3H,J

=5.6Hz),0.78-0.76(d,3H,J=6.0Hz)；13CNMR(63MHz,

CDCl3)δ177.8,170.4,166.7,165.1,153.9,141.8,141.1,

133.1,130.8,129.9,129.7,128.9,128.2,125.9.124.6,

122.4,112.2,76.8,71.3,56.0,54.4,52.0,46.4,42.7,

42.2,39.5,36.5,35.2,24.5,22.8,22.6,21.2,17.1；IR

(CHCl3)3424,2964,2936,2874,2841,1748,1716,1681,

1608,1528,1503,1485,1437,1283,1259cm-1； 分析C38H47ClN2O9:C,H,N。

                       实施例70

在苯乙烯(如上所述)(0.42g,0.59mmol)中加入30mL丙酮、15mL 水、15mL二氯甲烷和固体碳酸氢钠(1.7g,20.2mmol)，将该混合物冷却 至0℃。制备过硫酸钾制剂(Oxone)(1.4g,2.3mmol)在12mL水中的 溶液，并加入(2mL)到冷的苯乙烯混合物中。在0℃下剧烈搅拌30分 钟以后，再加入2mL的Oxone溶液，将该溶液温热至室温。以后每2小 时再加入2mL的Oxone溶液，直至总共消耗12mL的Oxone溶液。反应 物总共搅拌5小时，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL二氯甲烷终止 反应。分层，用50mL的10％亚硫酸钠水溶液、50mL饱和的碳酸氢钠水 溶液，然后用盐水洗涤有机层，最后用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。用 反相HPLC(45∶55的乙腈∶水)提纯粗混合物，以33％的产率得到0.14g 的b和a环氧化物混合物，以及0.14g二环氧化的混合物。

将b/a环氧化物混合物(0.14g,0.19mmol)溶解于3.0mL氯仿中， 冷却至-60℃。将三甲基氯硅烷(0.1mL,0.77mmol)加入到-60℃的溶液 里，将混合物搅拌1.5小时。再加入三甲基氯硅烷(0.1mL,0.77mmol)， 让溶液温热至室温。在室温下搅拌1小时以后，浓缩溶液，用径向展开制 备色谱(1-2％甲醇/二氯甲烷)提纯，以30％的产率得到0.044g白色固体 状的所需氯醇(如上所述)：

                [α]20D+50.0°(c0.75,CHCl3)；1HNMR(300

NHz,CDCl3)δ8.1-8.08(d,2H,J=8.1H2),7.54-7.51(d,2

H,J=8.2Hz),7.3-7.25(m,1H),7.25(s,1H),7.13-7.09

(dd,1H,J=8.5,1.5Hz),6.91-6.88(d,1H,J=8.3Hz),

6.87-6.78(m,1H),5.86-5.8(d,1H,J=15.5Hz),5.7-5.6

(m,1H),5.24-5.18(t,1H,J=9.2Hz),4.99-4.95(dd,1

H.J=10.0,3.6Hz),4.8-4.7(m,1H),4.76-4.73(d,1H,J

=9.5Hz),4.09-4.06(d,1H,J=9.6Hz),3.97(s,3H),

3.93(s,3H),3.45-3.38(dd,1H,J=13.6,8.6Hz),3.25-

3.0(m,3H),2.75-2.62(m,1H),2.6-2.4(m,2H),1.9-1.6

(m,3H),1.5-1.4(m,1H),1.27(s,3H),1.22(s,3H),

1.1-1.07(d,3H,J=6.95Hz),0.98-0.95(t,6H,J=5.3

Hz)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.5,170.6,170.3,166.3,

165.4,153.9,143.8,142.2,138.7,130.7,130.4,129.9,

128.1,128.08,124.6,122.3,112.2,76.1,73.8,71.1,61.4,

56.0,54.6,52.2,46.4,42.7,39.6,38.4,36.3,35.1,24.8,

23.0,22.9,22.7,21.5,8.7；IR(CHCl3)3425,2962,2935,

2873,2842,1750,1720,1680,1528,1504,1484,1438,1284,

1259,1194,1152,1114,1067cm-1； 分析C38H48Cl2N2O10的C,H,N。

                     实施例71

在0℃的醇23(0.32g,0.46mmo])在8.5mL二氯甲烷中的溶液里加 入固体碳酸氢钠(0.19g,2.29mmol)、三苯基膦(0.18g,0.69mmol)和 最后加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.092g,0.69mmol)。在0℃下搅拌混合物 20分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)终止反应。分层和用二氯甲烷 (3×10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤 和真空浓缩。用径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，20-50％乙酸乙酯/己 烷)提纯粗品黄色固体，以79％的产率得到0.26g白色固体状苄基氯36:

          [α]20D+25.6°(c0.9,CHCl3)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.4-7.38(d,2H,J=7.9Hz),7.26-7.23(d,3H,J

=8.3Hz),7.19-7.18(d,1H,J=1.9Hz),7.06-7.03(dd,1

H,J=8.3,1.9Hz),6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.8-6.7

(m,1H),5.74-5.69(d,1H,J=15.4Hz),5.49-5.47(d,1

H,J=.7.8Hz),5.22-5.17(m,1H),4.85-4.8(dd,1H,J=

9.7,3.0Hz),4.78-4.7(m,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H),

3.69-3.68(d,1H,J=1.3Hz),3.45-3.3 8(dd,1H,J=

13.4,8.6Hz),3.2-3.0(m,3H),2.92-2.89(dd,1H,J=

7.6,16Hz),2.6-2.4(m.2H),1.8-1.6(m,3H),1.4-1.3

(m,1H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.16-1.13(d,3H,J

=8.6Hz),0.86-0.82(t,6H,J=6.8Hz)；13C NMR(63MHz,

CDCl3)δ177.8,175.1,170.3,164.9,154.0,141.6,137.7,

137.1,130.8,129.5,128.9,128.1,125.9,124.6,122.4,

112.3,77.2,75.8,71.1,63.1,58.5,56.1,54.4,46.4,45.7,

42.7,40.5,39.3,36.8,35.2,24.5,22.8,22.6,21,2,13,5；

IR(CHCl3)3416,3284,2961,2933,2873,2839,1752,1721,

1680,1658,1536,1504,1473,1442,1321,1302,1281,1259,

1192,1150,1126,1066cm-1； 分析C37H46Cl2N2O8的C,H,N。

                   实施例72

在苄基氯36(0.03g,0.042mmol)在0.3mL四氢呋喃中的溶液里加 入二乙基胺(0.09mL,0.84mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用饱和碳 酸氢钠水溶液(5mL)终止反应。用二氯甲烷(3×5mL)萃取水层。用盐 水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。用径向展开制备 色谱(二氧化硅凝胶，50-70-80％乙酸乙酯/己烷)提纯粗的黄色固体， 以82％的产率得到0.026g白色固体状胺37:

[α]20D+25.9°(c0.9,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)

δ7.35-7.32(d,2H,J=7.9Hz),7.25-7.12(m,4H),7.06-

7.02(dd,1H,J=8.4,1.6Hz),6.84-6.82(d,1H,J=8.5

Hz),6.82-6.7(m,1H),5.74-5.69(d,1H,J=15.2Hz),

5.57-5.55(d,1H,J=7.8Hz),5.22-5.17(m,1H),4.85-4.7

(m,2H),3.86(s,3H),3.66(s,1H),3.57(s,2H),3.46-

3.38(dd,1H,J=13.4,8.7Hz),3.2-3.0(m,3H),2.93-

2.91(d,1H,J=7.4Hz),2.6-2.4(m,6H),1.8-1.6(m,3

H),1.4-1.3(m,1H),1.22(s,3H),1.15(s,3H),1.15-

1.12(d,3H,J=9.2Hz),1.07-1.03(t,6H,J=7.1Hz),

0.86-0.82(t,6H,J=6.3Hz)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ

177.9,170.4,17 0.3,164.9,154.0,141.7,140.1,135.2,

130.8,129.6,129.1,128.1,125.4,124.6,122.4,112.3,

77.2,75.8,71.1,62.9,58.9,57.1.56.0,54.4,46.6,46.4,

42.7,40.6,39.3,36.8,35.2,24.5,22.8,22.6,21.2,13.5,

11.5；IR(CHCl3)3424,2969,2936,2874,1752,1711,1682,

1605.1527,1503,1485,1303,1259,1190,1151,1067cm-1； 分析C41H56ClN3O8的C,H,N。

                   实施例73

在-66℃的环氧化物37(0.05g,0.066mmol)在0.8mL三氯甲烷的溶液里 滴加4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液(0.04mL,0.166mmol)。在-66℃下搅 拌混合物10分钟，在此期间除去干冰浴，让该溶液缓慢温热至室温。真 空除去溶剂，将得到的盐置于高真空下3天，除去残留的二氧杂环己烷， 以定量的产率全部得到0.054g所需的氯醇38:[α]20D+29.3°(c1.0,

MeOH)；1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.5-8.47(d,1H,J=7.5

Hz),7.79-7.76(d,1H,J=8.8Hz),7.53(s,4H),7.26-

7.25(d,1H,J=1.6Hz),7.17-7.14(dd,1H,J=8.6,1.6

Hz),6.97-6.94(d,1H,J=8.4Hz),6.75-6.6(m,1H),

5.96-5.90(d,1H,J=15.3Hz),5.2-5.0(m,2H),4.85-4.82

(d,1H,J=8.9Hz),4.5-4.4(m,1H),4.33(5,2H),4.02-

3.98(d,1H,J=9.3Hz),3.8(s,3H),3.49-3.42(dd,1H,

J=13.3,9.9Hz),3.2-3.0(m,6H),2.8-2.6(m,2H),2.5-

2.2(m,2H),1.8-1.5(m,3H),1.34-1.3(m,7H),1.2(s,3

H),1.15(s,3H),1.01-0.99(d,3H,J=7.2Hz),0.98-0.94

(t,6H,J=5.4Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ178.9,

173.8,171.8,168.3,155.4,144.1,143.4,132.3,132.2,

131.5,131.1,130.4,129.4,125.2,123.3,113.5,77.2,74.8,

72.6,63.2,57.6,56.7,56.66,48.0,47.5,44.1,41.1,40.4,

37.8,36.5,26.2,23.6,23.4,22.2,9.07,9.0；IR(KBr)

3414,2960,2934.1751,1721,1671,1521,1504,1463,1443,

1259.1197,1155.1127,1065cm-1.

                   实施例74

按照前面叙述的方法，从苄基氯36(0.15g,0.21mmol)和N-(叔丁 氧羰基)哌嗪(0.195g,1.05mmol)，以81％的产率制备环氧化物(如上所 述的)(0.147g):[α]20D+25.4

°(c0.65,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.23(m,5

H),7.11-7.08(d,1H,J=8.6Hz),6.9-6.87(d,1H.J=

8.5Hz),6.86-6.72(m,1H),5.78-5.73(d,1H,J=15.2Hz),

5.53-5.5(d,1H,J=7.7Hz),5.28-5.23(m,1H),4.88-4.70

(m,2H),3.9(s,3H),3.7(s,2H),3.54(s,2H).3.5-3.4

(m,5H),3.2-3.05(m,3H),3.0-2.95(d,1H,J=7.4Hz),

2.65-2.4(m,6H),1.85-1.6(m,3H),1.5(s,9H),1.45-1.4

(m,1H),1.27(s,3H),1.2(s,3H),1.2-1.18(d,3H,J=

8.3Hz),0.91-0.87(t,6H,J=6.1Hz))；13CNMR(63MHz,

CDCl3)δ177.9,170.3,170.26,164.9,154.7,154.0,141.7,

138.4,135.6,130.8,129.5,129.3,128.1,125.5,124.6,

122.4,112.3,79.5,77.2,75.8,71.1,62.9,62.6,58.8,

56.1,54.4,52.8,46.3,42,7,40,6,39,3,36,7,35,2,28,3,

24,5,22,8,22.6,21.2,13.4；IR (CHCl3)3425,3008,2965,

2937,2874,2817,1752,1709,1683,1527,1484,1463,1459,

1427,1367,1259,1167,1150cm-1； FAB HRMS[M-BOC]对于C46H64ClN4O10计算，867.4311，实测，867.4300。

                     实施例75

在-66℃的环氧化物(如上所述的)(0.135g,0.156mmol)在3.0mL 氯仿中的溶液里滴加三甲基氯硅烷(0.16mL,1.2mmol)，在-66℃下搅拌 混合物2小时，再加入三甲基氯硅烷(0.16mL,1.2mmol)。在-66℃再经 过1小时以后，除去冰浴，让该溶液缓慢温热至室温。真空除去溶剂，用 径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，2-5％甲醇/二氯甲烷)提纯得到的固 体，以92％的产率得到0.13g氯醇(如上所述的)：

                  [α]20D+50.0°(c1.0,CHCl3)；1HNMR

(300MHz,CDCl3)δ7.34(s,4H),7.21-7.2(d,2H.J=1.4

Hz),7.08-7.05(dd,1H,J=8.6,1.6Hz),6.86-6.83(d,1

H,J=8.4Hz),6.82-6.7(m,1H),5.8-5.75(d,1H,J=

15.1Hz),5.65-5.62(d,1H,J=7.8Hz),5.2-5.1(m,1H),

5.0-4.7(m,2H),4.66-4.63(d,1H.J=9.7Hz),4.02-4.0

(d,1H,J=9.6Hz),3.88(s,3H),3.49-3.48(d,2H,J=

4.2Hz),3.45-3.3(m,5H),3.2-3.0(m,3H),2.7-2.3(m,7

H),1.8-1.6(m,3H),1.45(s,10H),1.23(s,3H),1.17

(s,3H),1.04-1.02(d,3H,J=6.9Hz),0.93-0.91(d,6H,

J=6.3Hz)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.5,170.5,170.2,

165.2,154.6,153.9,142.3,139.1,137.3,130.8,129.8.

129.5,128.1,127.9,124.5,122.3,112.2,79.5,76.0,73.9,

71.1,62.4,61.9,56.1,54.5,52.8,46.4,42.7,39.6,38.4,

36.4,35.2,28.3,24.7,2 3.0,22.9,22.7,21.5,8.6；IR

(CHCl3)3424,3007,2966,2936,2872,2820,1751,1712,

1682,1528,1504,1483,1426,1367,1259,1168,1150,1127,

1067,1006cm-1； 分析C46H64Cl2N4O10的C,H,N。

                  实施例76

按照前面叙述的方法，用4M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(0.32mL, 1.3mmol)以定量的产率制备BOC保护的哌嗪(0.122g,0.13mmol)的二 盐酸盐(0.116g):

[α]20D+26.3°(c0.7,MeOH)；1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.47-

8,45(d,1H,J=7.5Hz),7.78-7.75(d,1H,J=9.2Hz),

7.6-7.52(q,4H,J=16.9,7.9Hz),7.27-7.26(d,1H,J=

1.15Hz),7.18-7.14(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.98-6.95

(d,1H,J=8.4Hz),6.75-6.6(m,1H).5.95-5.9(d,1H,J

=15.4Hz),5.2-5.0(m,2H),4.85-4.82(d,1H,J=9.9

Hz),4.5-4.4(m,1H),4.4(s,2H),4.0-3.98(d,1H,J=

9.3Hz),3.8(s,3H),3.6-3.4(m,9H),3.32-3.29(d,1H,

J=11.3Hz),3.19-3.13(dd,1H,J=14.8,3.5Hz),3.1-

3.06(d,1H,J=13.7Hz),2.8-2.6(m,2H),2.5-2.3(m,2

H),1.85-1.5(m,3H),1.3-1.2(m,1H),1.2(s,3H),1.15

(s.3H),1.02-0.95(q,9H,J=13.4,6.3Hz)；13CNMR(63

MHz,CDCl3)δ178.8,173.7,171.9,168.3,155.4,144.2,

143.7,132.8,132.2,131.5,130.4,129.9,129.4,125.2,

123.3,113.5,77.2,74.8,72.6,63.1,61.2,57.6,56.7,

49.2,47.5,44.1,42.1,41.1,40.3,37.8,36.5,26.3,23.7,

23.4,22.2,9.0；IR(KBr)3415,2960,2 933,2455,1749,

1721,1671,1504,1475,1442,1304,1258,1197,1152,1126,

1065,1012cm-1；

对于C41H57Cl2N4O8计算FAB HRMS[M-HCl2]为803.3553，实测为 803.3563。

                       实施例77

 按照前面叙述的方法，从苄基氯36(0.16g,0.22mmol)和N-(2-氨 基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.35g,2.22mmol)，以78％的产率制备环氧 化物(如上所述的)(0.15g):[α]20D+22.3°(c

1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(d,2H,J

=7.8Hz),7.31(s,1H),7.26-7.24(d.3H,J=8.0H2),

7.11-7.08(dd,1H,J=8.4,1.7Hz),6.88-6.86(d,1H,J=

8.4Hz),6.86-6.72(m,1H),5.88-5.8(bs,1H),5.78-5.73

(d,1H,J=15.2Hz),5.28-5.22(m,1H),5.2-5.08(bs.1

H),4.95-4.7(m,2H),3.91(s,3H),3.87(s,2H),3.7(s.

1H),3.45-3.38(dd,1H,J=13.4,8.4Hz),3.35-3.0(m.5

H),2.96-2.93(dd,1H,J=7.5,1.2Hz),2.89-2.78(m,2

H),2.65-2.4(m,2H),1.85-1.65(m,3H),1.49(s,9H),

1.48-1.3(m,1H),1.27(s,3H),1.2(s,3H),1.19-1.17

(d,3H,7.1Hz),0.91-0.87(t,6H,J=6.8Hz)；13CNMR

(63MHz,CDCl3)δ177.7,170.4,165.0,156.0,153.9,141.5,

139.9,135.6,130.7,129.7,128.5,128.1.125.6,124.7,

122.3,112.2,77.2,75.7,71.0,63.0,58.8,56.0,54.5,

52.9,48.5,46.3,42.7,40.5,39.3,36.8,35.2,28.3,24.5,

22.83,22.8,22.6,21.2,13.5；IR(CHCl3)3425,3009,2967.

2936,2874,2841,1751,1709,1685,1504,1368,1280,1259,

1165,1153,1067cm-1； 分析C44H61ClN4O10:C,H,N。

                     实施例78

在-78℃的环氧化物(如上所述的)(0.065g,0.076mmol)在0.9mL 二氯甲烷中的溶液里滴加4M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(0.09mL, 0.38mmol)。在-78℃下搅拌该溶液30分钟，然后让其缓慢温热至室温。 再在室温下搅拌2小时，真空浓缩，以定量的产率得到0.063g氯醇(如 上所述)：

[α]20D+16.6°(c1.0,MeOH)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54-

8.52(d,1H,J=7.7Hz),7.84-7.81(dd,1H,J=8.8,1.7

Hz),7.63-7.53(q,4H,J=20.0,8.2Hz),7.31-7.3(d,1H,

J=2.0Hz),7.22-7.18(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),7.02-6.99

(d,1H,J=8.5Hz),6.8-6.7(m,1H),6.0-5.92(d,1H,J

=15.0Hz),5.2-5.0(m,2H),4.9-4.8(m,1H),4.6-4.4(m,

1H),4.3(s,2H),4.07-4.03(dd,1H,J=9.5,1.4Hz),

3.86(s.3H).3.6-3.1(m.7H),2.82-2.7(m,2H).2.6-2.3

(m,2H),1.9-1.6(m,3H),1.25(s,3H),1.2(s,3H),

1.05-0.99(m,9H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ178.8,173.8,

171.9,168.3,155.3,144.2,143.1,132.2,131.5,131.4,

130.3,129.4,125.2,123.2,113.5,77.2,74.7,72.6,63.2,

57.6,56.7,52.4,47.5,45.5,44.1,41.1,40.3,37.8,36.9,

36.5,26.3,23.7,23.5,22.2,9.0；IR(KBr)3412,2961,

2933,1749,1721,1663,1504,1462,1442,1259,1199,1152,

1126,1065cm-1；

对于C39H55Cl2N4O8计算FAB HRMS[M-HCl2]为777.3397，实测为 777.3407。

                   实施例79

按照前面叙述的用于苯乙烯20的方法，从醛18(1.0g,1.73mmol) 和4-(乙基-2-叔丁基-二甲基甲硅基)苄基三苯基溴化鏻(1.23g,2.08mmol)， 以86％的产率制备作为E∶Z异构体混合物的苯乙烯(如上所述的)(1.2g)。

将混合的异构体溶解于甲苯(50mL)，在1,1′-偶氮二(环己烷腈) (VAZO)(0.040g,0.16mmol)和苯硫酚(0.061mL,0.59mmol)存在 下回流加热3小时。浓缩以后用径向展开制备色谱(20-75％乙酸乙酯/己 烷)提纯残渣，得到白色泡沫状异构体E(0.813g,68％)；

               [α]20D+35.6°(c0.56,MeOH)；1HNMR(300MHz,

CDCl3)δ7.26-7.12(m,6H),7.07-7.04(d,1H,J=8.5Hz),

6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.83-6.70(m,1H),6.40-

6.35(d,1H,J=15.8Hz),6.0-5.92(dd,1H,J=15.4,8.7

Hz),5.77-5.72(d,1H,J=15.2Hz),5.46-5.43(d,1H,J=

7.7Hz),5.07-5.02(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.82-4.74

(m,1H),3.88(s,3H),3.78-3.74(t,2H,J=7.1Hz),

3.44-3.37(dd,1H,J=12.5,8.6Hz),3.15-3.08(m,3H),

2.81-2.77(t,2H,J=7.1Hz),2.57-2.52(m,2H),2.43-

2.35(m,1H),1.74-1.56(m,2H),1.38-1.23(m,1H),1.22

(s,3H),1.16(s,3H),1.13-1.11(d,3H,J=6.8Hz),

0.88(s,9H),0.84-0.72(m,6H).0.0(s.6H)；13CNMR

(75MHz,CDCl3)δ177.9,170.5,170.3,165.1,154.0,142.2,

138.6,134.6,131.5,130.9,129.6,129.4,128.2,126.0,

125.3,124.5,122.5,112.3,92.9,77.0,71.4,64.4,56.1,

54.3,46.5,42.7,42.2,39.4,39.2,36.5,35.3,25.9,24.5 ,

22.8,22.7,22.6,21.2,17.2,-5.44；IR(CHCl3)3423,2959,

2931,2858,1747,1712,1681,1605,1527,1503,1485,1442,

1370,1339,1303,1281,1258,1194,1151,1095,1067,1025,

1007,838cm-1； 分析C44H63ClN2O8Si的C,H,N。

                 实施例80

在0℃的苯乙烯游离醇(如上所述)(0.135g,0.189mmol)在4.5mL二氯 甲烷里的溶液中加入吡啶(0.06mL,0.76mmol)，然后加入Dess-Martin试剂 (0.161g,0.379mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌20 分钟，用乙酸乙酯通过硅藻土过滤，最后真空浓缩。用径向展开制备色谱 (二氧化硅凝胶，80-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)快速提纯粗产物，以59％的 产率得到0.08g白色固体状所需的醛：1HNMR(300MHz,CDCl3)

9.77-9.76(t,1H,J=2.0Hz),7.3-7.2(m,6H),7.06-7.02

(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.85-6.82(d,1H,J=8.4Hz),

6.81-6.7(m,1H),5.74-5.68(d,1H,J=15.3Hz),5.51-

5.48(d,1H,J=7.8Hz),5.22-5.17(m,1H),4.85-4.81

(dd,1H,J=10.3,3.6Hz),4.77-4.71(m,1H),3.87(s,3

H),3.72-3.71(d,2H,J=2.0Hz),3.69-3.68(d,1H,J=

1.5Hz),3.45-3.38(dd,1H,J=13.5,8.7Hz),3.17-3.0(m,

3H),2.92-2.89(dd,1H,J=7.6,1.8Hz),2.6-2.4(m,2

H),1.8-1.6(m,3H),1.4-1.3(m,1H),1.22(s,3H),1.16

(s,3H),1.16-1.13(d,3H,J=8.3Hz),0.86-0.82(t,6H,

J=6.3Hz).

                   实施例81

将四氢呋喃(3.2mL)和水(3.2mL)加入到醛(如上所述)(0.08g, 0.112mmol)中，将混合物冷却至0℃。再相继加入2-甲基-2-丁烯(3.2mL)、 次氯酸钠(0.081g,0.896mmol)和,水磷酸二氢钠(0.139g,1.0mmol)。 让混合物温热至室温，剧烈搅拌5小时。用10mL二氯甲烷稀释溶液并分 层。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取液、 过滤和真空浓缩。用径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，5-10-25％甲醇/ 二氯甲烷)提纯粗产物两次，以37％的产率得到0.03g白色固体状的羧酸 (如上所述)：

[α]20D+24.5°(c 0.33,MeOH);1H NMR (300MHz,CD,OD)δ

7.75-7.71(dd,1H,J=10.3,1.9Hz),7.31-7.2(m,5H),

7.16-7.13(dd,1H,J=8.4,1.9Hz),6.97-6.95(d,1H,J=

8.4Hz),6.8-6.6(m,1H),5.87-5.81(d,1H,J=15.3Hz),

5.19-5.14(dd,1H,J=11.0,5.0Hz),4.9-4.8(m,2H),

4.48-4.43(dd,1H,J=11.5,3.5Hz),3.8(s,3H),3.77

(s,1H),3.53(s,2H),3.5-3.4(m,1H),3.17-3.11(dd,1

H,J=14.3,3.5Hz),3.05-3.0(d,1H,J=13.6Hz),2.95-

2.92(dd,1H,J=7.7,1.7Hz),2.8-2.6(m,2H),2.5-2.3

(m,1H),1.8-1.6(m,3H).1.4-1.2(m,1H),1.17(s,3H),

1.13(s,3H),1.13-1.1(d,3H,J=9.2Hz),0.83-0.81(d,

6H,J=6.3Hz)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ178.8,173.7,

172.0.168.2,155.4,143.4,138.1,136.8,132.2,131.2,

130.8.129.3,126.8,125.4,123.3,113.5,77.7,72.4,64.4,

60.0,57.5,56.6,47.4,44.1,41.7,40.7,38.6,36.5,25.9,

23.4,23.3,21.6,14.0；IR(KBr)3417,2961,2934,2874,

1750,1721,1674,1561,1504,1464,1441,1300,1259,1194,

1151,1066cm-1； 对于C38H48ClN2O10计算FAB HRMS[M+H]为727.2997，实测为727.3005。

                 实施例82

在-78℃下向[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]三苯基氯化鏻(0.496g, 1.2mmol)在10mL四氢呋喃里的混合物中滴加1.6M的正丁基锂(0.8mL, 1.2mmol)溶液。将混合物缓慢温热至室温，再搅拌45分钟。向-78℃的 醛18(0.5g,0.865mmol)在15mL四氢呋喃中的溶液里通过双尖针滴加 橙色内鎓盐溶液。在-78℃下搅拌得到的混合物2小时，再在室温下搅拌 1.5小时。在加入乙酸乙酯(30mL)的同时，加入饱和氯化铵(30mL)， 分层和用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。用水(2×20mL)和盐水洗涤合 并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。用柱状色谱(二氧化硅凝 胶，50-70-80％乙酸乙酯/己烷)提纯得到的黄色残渣，得到0.4g所需的 苯乙烯以及三苯基氧化膦。通过反相HPLC使用乙腈∶水(50∶50)很容 易除去三苯基氧化膦，得到0.2g(34％)白色固体状纯的噻唑：

       [α]20D+16.7°(c1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.3-7.2(m,1H),7.18-7.17(d,1H,J=1.7Hz),

7.06-7.03(dd,1H,J=8.5,1.8Hz),6.83(s,1H),6.83-

6.8(d,1H,J=9.0Hz),6.8-6.67(m,1H),6.37-6.35(m,2

H),5.85-5.82(d,1H,J=7.9Hz),5.76-5.71(d,1H,J=

15.1Hz),5.05-5.0(dd,1H,J=9.0,6.0Hz),4.86-4.82

(dd,1H,J=10.2,3.6Hz),4.77-4.68(m,1H),3.85(s,3

H),3.44-3.37(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.2-3.0(m,3H),

2.68(s,3H),2.6-2.3(m,3H),1.8-1.6(m,2H),1.43-1.3

(m,1H),1.2(s,3H),1.14(s,3H),1.12-1.1(d,3H,J=

6.9Hz),0.79-0.78(d,3H,J=3.1Hz),0.77-0.76(d,3H,

J=3.1Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,166.0,

165.2,153.9,153.0,142.1,136.7,132.7,130.8,129.8,

128.1,124.6,124.4,122.3,114.1,112.2,76.9,71.4,56.0,

54.4,46.4,42.7,41.9,39.3,36.5,35.3,24.5,22.8.22.7,

22.6,21.2,19.2,17.1；IR(CHCl3)3423,3027,3008,2965,

2935,2874,1747,1712,1681,1652,1604,1528,1504,1485,

1259,1181,1152,1067cm-1； 分析C34H44ClN3O7S的C,H,N。

                     实施例83

向苯乙烯(如上所述)(0.25g,0.37mmol)中加入15mL丙酮、 6ml水、6mL二氯甲烷和固体碳酸氢钠(1.0g,11.9mmol)，将混合物 冷却至0℃。制备过硫酸钾制剂(Oxone)(0.92g,1.5mmol)在8mL 水中的溶液，并加入(2mL)到冷的苯乙烯混合物中。在0℃下剧烈搅 拌30分钟以后，再加入2.0mL的Oxone溶液，再过30分钟后，再加 入2.0mL的Oxone溶液，总共加入6mL的Oxone溶液。用反相HPLC 监测反应的进程，发现在搅拌2.0小时以后反应完成。当仍然在0℃时， 用40mL饱和的碳酸氢钠水溶液和40mL二氯甲烷终止反应。分层，用 40mL10％亚的硫酸钠，再用40mL饱和的碳酸氢钠水溶液，最后用盐 水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过反相HPLC (乙腈∶水，50∶50)分离b和a环氧化物(54∶46)的混合物，得到0.09g (35％)白色固体状的b环氧化物(如上所述)：

                 [α]20D+26.0°(c1.0,CHCl3)；

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.18(d,2H,J=1.8Hz),7.1    

(s,1H),7.06-7.03(dd,1H.J=8.5,1.9Hz),6.85-6.82

(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.7(m,1H),5.76-5.71(d,1H,

J=15.2Hz),5.4 9-5.47(d,1H,J=7.8Hz),5.23-5.18(m,

1H),4.88-4.84(dd,1H,J=10.3,3.6Hz),4.8-4.7(m,1

H),3.88(s,3H),3.79(d,1H,J=0.93Hz),3.45-3.38

(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.35-3.32(d,1H,J=7.2Hz),

3.2-3.0(m,3H),2.7(s,3H),2.6-2.4(m,2H),1.8-1.6

(m,3H),1.4-1.3(m,1H),1.23(s,3H),1.16(s,3H),

1.14-1.12(d,3H,J=6.8Hz),0.89-0.87(d,3H,J=6.5

Hz),0.86-0.84(d,3H,J=6.4Hz)；13C NMR(63MHz,CDCl3)

δ177.9,170.33,170.3,166.9,165.0,154.0,151.9,141.8,

130.8.129.5.128.2,124.5,122.4,116.4,112.3,75.8,71.1,

61.3,56.1,55.2,54.3,46.4,42.7,40.3,39.3,36.6,35.2,

24.5,22.85,22.8,22.6,21.2,19.1,13.3；IR(CHCl3)3425,

3007,2964,2936,2874,2841,1751,1711,1682,1604,1528,

1503,1485,1464,1303,1259,1185,1152,1067cm-1； 分析C34H44ClN3O8S的C,H,N。

                     实施例84

按照前面叙述的用于苯乙烯20的方法，从醛18(1.3g,2.2mmol) 和2-氟苄基三苯基溴化鏻(1.7g,3.8mmol)，以33％的产率制备苯乙烯(如 上所述的)(0.5g):[α]20D+17.0°(c1.16,CHCl3)；1HNMR(300MHz,

CDCl3)δ7.40-7.34(m,1H),7.23-6.96(m,6H),6.83-6.80

(d,1H,J=8.4Hz),6.78-6.70(m,1H),6.57-6.52(d,1H,

J=16.0Hz),6.10-6.02(dd,1H,J=8.8,16.0Hz),5.76-

5.71(d,1H,J=15.3Hz),5.50-5.47(d,1H,J=7.8Hz),

5.05-4.95(m,1H),4.85-4.80(dd,1H,J=9.6,3.1Hz),

4.75-4.69(m,1H),3.85(s,3H),3.42-3.34(dd,1H,J=

13.5,8.7Hz),3.13-3.05(m,3H),2.56-2.51(m,2H),2.37-

2.33(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.34-1.23(m,1H),1.20

(s,3H),1.13(s,3H),1.13-1.11(d,3H,J=7.3Hz),

0.79-0.70(m,6H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.9,170.5,

170.4,165.1,154.0,142.0,137.4,133.0,132.9,130.8,

129.6,128.8,128.2,127.0,126.9,124.6,124.1,115.9,

115.5.112.3,76.9,71.4,56.1,54.4,46.4,42.7,42.6,

39.4,36.5,35.3,24.5,22.8,22.7,22.6,21.1,17.2；IR

(CHCl3)3423.2965,2935,2874,1747,1711,1681,1605,

1527,1503,1487,1457,1441,1370,1340,1321,1280,1259,

1151.1093,1067,1009,970cm-1； 分析C36H44ClFN2O7的C,H,N。

                  实施例85

在0℃下，向苯乙烯(如上所述)(0.26g,0.387mmol)在1.3mL二 氯甲烷中的溶液里加入3-氯过氧苯甲酸(0.07g,0.41mmol)和甲苯 (0.65mL)，在0℃下继续搅拌30分钟。除去冰浴，在室温下让反应物再 搅拌24小时。浓缩以后，用反相HPLC(乙腈/水)提纯残渣，以24％的 产率得到0.058g(对于回收的苯乙烯校正过的)白色泡沫状b-环氧化物 (如上所述)：[α]20D+18.98°(c

1.41,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.00(m,6H),

6.86-6.83(d,1H,J=8.5Hz),6.80-6.75(m,1H),5.76-

5.71(d,1H,J=15.1Hz),5.47-5.45(d,1H,J=7.8Hz),

5.23-5.20(m,1H),4.86-4.82(dd,1H,J=10.3,3.5Hz),

4.78-4.70(m,1H),4.01(s,1H),3.88(s,3H),3.45-3.38

(dd,1H,J=13.4,8.6Hz),3.12-3.08(m,3H),2.91-2.88

(d,1H,J=7.8Hz),2.59-2.53(m,2H),1.80-1.71(m,3

H),1.46-1.25(m,1H),1.23(s,3H),1.16(s,3H),1.16-

1.14(d,3H,J=7.2Hz),0.87-0.83(m,6H)；13C NMR(63

MHz,CDCl3)δ178.1,170.5,170.3,165.0,142.0,131.0,

129.7,129.6,128.3,126.1 126.08,124.65,124.5,122.6,

115.5,115.2,112.4,76.0,71.2,62.6,56.2,54.4,53.5,

46.5,42.8,40.6,39.4,36.9,35.3,24.7,22.9,22.8.21.3.

13.8；IR(CHCl3)3417,2962,2948,1754,1721,1681,1653,

1534,1504,1473,1459,1441,1303,1282,1258,1191,1148,

1127,1066cm-1； 对于C36H45ClFN2O8按FAB HRMS[M+H]计算为687.2848，实测为 687.2857。

                   实施例86

按照前面叙述的用于苯乙烯20的方法，从醛18(2.0g,3.45mmol) 和3-氟苄基三苯基溴化鏻(1.92g,4.25mmmol)，以37％的产率制备作为E∶Z 异构体混合物的苯乙烯(如上所述的)(0.85g)。将混合的异构体溶解于 苯(25mL)，在1,1’-偶氮二(环己烷腈)(VAZO)(0.04g,0.16mmol)和 苯硫酚(0.06 mL,0.58mmol)存在下回流加热20小时。浓缩以后用径向 展开制备色谱(20-100乙酸乙酯/己烷)提纯残渣，得到白色泡沫状异构 体E(0.652g,77％):[α]20D+30.55°(c0.98,CHCl3)；1H NMR

(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.01(m,8H),6.95-6.88(m,1H),

6.86-6.83(d,1H,J=8.5Hz),6.81-6.72(m,1H),6.40-

6.35(d,1H,J=15.9Hz),6.07-5.99(dd,1H,J=8.8,

15.9Hz),5.78-5.73(d,1H,J=15.1Hz),5.50-5.47(d,1

H,J=7.9Hz),5.08-5.02(dd,1H,J=9.7,6.7Hz),4.87-

4.82(dd,1H,J=9.7,3.0Hz),4.78-4.71(m,1H),3.88

(s,3H),3.45-3.37(dd,1H,J=13.5,8.6Hz),3.15-3.08

(m,3H),2.59-2.52(m,2H),2.43-2.34(m,1H),1.72-1.63

(m,2H),1.36-1.26(m,1H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),

1.15-1.12(d,3H,J=6.9Hz),0.80-0.73(m,6H)；13C NMR

(63MHz.CDCl3)δ177.8,170.5,170.4,165.1,165.0,153.9,

141.9,137.3.131.7,130.8,130.6,130.0,129.6,128.1,

124.6,122.4,114.4,114.1,112.6,112.2,76.8,71.3,56.0,

54.4,46.4,42.7,42.1,39.5,36.5,35.2,24.5,22.8,22.64,

22.6,21.2,17.2；IR(CHCl3)3423,3008,2965,2936,2874,

1747,1712,1680,1652,1585,1528,1503,1486,1464,1442,

1320,1303,1259,1193,1147,1127,1067,973cm-1； 分析C36H44ClFN2O7的C,H,N。

               实施例87

在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(0.170g,0.985mmol)和甲苯(1.5mL) 加入到上述的苯乙烯(0.622g,0.927mmol)在3.0mL二氯甲烷的溶液中。 在0℃下继续搅拌该溶液30分钟。除去冰浴，在室温让反应物继续搅拌 22小时。浓缩以后，用反相HPLC(乙腈/水)纯化得到的环氧化物，得 到0.067g(11％)黄泡沫状的b-环氧化物(如上所述)：[α]20D+26.23°(c

1.54,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-6.92(m,7H),

6.86-6.83(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.73(m,1H),5.75-

5.70(d,1H,J=15.5Hz),5.48-5.45(d,1H,J=7.8Hz),

5.22-5.17(m,1H),4.85-4.81(dd,1H,J=3.1,9.8Hz),

4.76-4.70(m,1H),3.88(s,3H),3.68-3.67(d,1H,J=

0.89Hz),3.46-3.38(dd,1H,J=8.6,13.5Hz),3.13-3.07

(m,3H),2.90-2.87(dd,1H,J=1.5,7.4Hz),2.60-2.37

(m,2H),1.82-1.64(m,3H),1.36-1.25(m,1H),1.22(s,3

H),1.16(s,3H),1.15-1.12(d,3H,J=6.9Hz),0.88-0.83

(m,6H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.9,170.4,165.0,

154.0,141.6,139.5,130.8,130.4,130.2,129.6,128.2,

124.7,122.4.121.3.115.6,115.3,112.3,112.2,75.8,71.1,

63.2,58.2,56.1,54.5,46.4,42.8,40.4,39.4,36.8,35.3,

24.5,22.85,22.82,22.7,21.2,13.4；IR(KBr)3416,3034,

2963,2934,2874,1751,1721,1680,1658,1539,1504,1473,

1442,1304,1280,1258,1192,1144,1066cm-1； 分析C36H44ClFN2O8:C,H,N。

                      实施例88

按照前面叙述的用于苯乙烯20的方法，从醛18(1.5g,2.6mmol) 和4-氟苄基三苯基溴化鏻(1.4g,3.1mmol)，以71％的产率制备作为E∶Z 混合物的苯乙烯(如上所述的)(1.24g)。将混合的异构体溶解于苯 (40mL)，在1,1′-偶氮二(环己烷腈)(VAZO)(0.050g,0.20mmol)和苯 硫酚(0.076mL,0.74mmol)存在下回流加热24小时。浓缩以后用径向 展开制备色谱(20-100％乙酸乙酯/己烷)提纯残渣，得到含有核磁共振 可以检出三苯基氧化膦的白色泡沫状异构体E(1.06g)。用反相HPLC(乙 腈/水，60∶40)提纯0.150g试样，得到0.092g纯固体：

                      [α]20D+27.49°(c1.05,CHCl3

)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-6.96(m,7H),6.85-6.83

(d,1H,J=8.5Hz),6.81-6.74(m,1H),6.39-6.34(d,1H,

J=15.8Hz),5.96-5.88(dd,1H,J=8.8,15.8Hz),5.77-

5.72(d,1H,J=15.2Hz),5.49-5.47(d,1H,J=7.7Hz),

5.07-5.02(m,1H),4.86-4.83(dd,1H,J=9.2,2.5Hz),

4.82-4.73(m,1H),3.87(s,3H),3.45-3.38(dd,1H,J=

13.4,8.5Hz),3.14-3.08(m,3H),2.57-2.52(m,2H),2.43-

2.34(m,1H),1.71-1.58(m,2H),1.36-1.29(m,1H),1.22

(s,3H),1.16(s,3H),1.14-1.11(d,3H,J=6.9Hz),

0.78-0.73(m,6H)；13C NMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.5,

170.3,165.1,160.2,154.0,142.0,137.6,132.9,132.8,

130.8,130.4,130.0,129.6,128.2,127.6,127.5,124.6 ,

122.4,115.6,115.2,112.2,71.3,56.0,54.4,46.4,42.7,

42.1,39.5,36.4,35.2,24.5,22.8,22.6,21.2,17.2；IR

(KBr)3421,3289,2862,2933,1751,1722,1678,1604,1534,

1509,1259,1228,1149,1066,1024,1011,971,815cm-1； 分析C36H44ClFN2O7的C,H,N。

                        实施例89

在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(0.25g,1.45mmol)和甲苯(2.2mL)加 入到苯乙烯(如上所述)(0.906g,1.35mmol)在4.5mL二氯甲烷里的溶 液中。在0℃下连续搅拌该溶液30分钟，移去冰浴并在室温下搅拌反应 物23小时。在用20mL二氯甲烷稀释以后，用10％的Na2S2O5(1×10mL)、 水(1×10mL)、饱和碳酸氢钠(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤反应混合物， 最后用硫酸钠干燥。过滤和浓缩，得到作为b/a环氧化物混合物的0.814g 产物。用反相HPLC(乙腈/水)提纯0.23g得到的环氧化物，得到0.073g 白色泡沫状的b-环氧化物(如上所述)：[α]20D+25.6 °

(c0.626,CHCl3)；1HNMR(300MHz.CDCl3)δ7.26-7.03(m,7

H),6.85-6.83(d,1H,J=8.4Hz),6.82-6.72(m,1H),

5.74-5,69(d,1H,J=15.2Hz),5.44-5.42(d,1H,J=7.9

Hz),5.23-5.18(m,1H),4.85-4.81(dd,1H,J=9.7,2.9

Hz),4.77-4.73(m,1H),3.88(s,3H),3.66(s,1H),3.46-

3.39(dd,1H,J=13.5,8.8Hz),3.12-3.07(m,3H),2.89-

2.87(dd,1H,J=1.5,7.7Hz),2.60-2.54(m,1H),2.49-

2.41(m,1H),1.81-1.65(m,3H),1.34-1.25(m,1H),1.22

(s,3H),1.16(s,3H),1.15-1.13(d,3H,J=7.0Hz),

0.87-0.82(m,6H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.8,170.3,

164.9,164.7,154.0,141.6,137.8,132.4,130.7,129.6,

128.1.127.3,127.2,124.6,122.4,115.8,115.5,112.2,

75.8,71.0,63.0,58.2,56.0,54.4,46.3,42.7,40.4,39.3,

36.7,35.2,23.5,22.8,22.76,22.6,21.1,13.3；IR(CHCl3)

3426,3030,3006,2964,2936,1752,1711,1683,1608,1514,

1485,1442,1303,1281,1259,1188,1155,1067,838cm-1； 分析C36H44ClFN2O8:C,H,N。

                    实施例90

在-70℃的b-环氧化物(如上所述)(0.44g,0.64mmol)在30mL二 氯甲烷中的溶液里，在5分钟的时间内滴加4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷 溶液(0.4mL,1.6mmol)。在-70℃下搅拌混合物2小时以后，将该溶液 真空浓缩。用径向展开制备色谱(二氧化硅凝胶，30-50-100％乙酸乙酯/ 二氯甲烷)，接着用反相HPLC(乙腈/水，50∶50)提纯粗产物，以33％的 产率得到0.152g白色泡沫状所需的氯醇(如上所述)：

         [α]20D+60.0°(c2.62,CHCl3)；1H NMR(300MHz,

CDCl3)δ7.41-7.05(m,7H),6.87-6.84(d,1H,J=8.4Hz),

6.83-6.77(m,1H),5.80-5.75(d,1H,J=15.4Hz),5.52-

5.49(d,1H,J=7.8Hz),5.13-5.21(m,1H),4.94-4.90(dd,

1H,J=9.7,3.2Hz),4.75-4.72(m,1H),4.67-4.63(d,1H,J

=9.5Hz),4.00-3.95(m,1H),3.89(s,3H),3.42-3.35(dd,

1H,J=8.3,13.5Hz),3.20-3.02(m,3H),2.71-2.65(m,1H),

2.49-2.37(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.51-1.38(m,2H),

1.23(s,3H),1.17(s,3H),1.04-1.02(d,3H,J=7.0Hz).

0.97-0.85(m,6H)；13CNMR(63MHz,CDCl3)δ177.6,170.5,

170.3,165.3,160.7,153.9,142.2,137.5,134.5,130.8,

129.8,129.7,128,2,124.6,122.2,76.1,74.0,71.1,61.4,

56.1,54.5,46.4,42.7,39.6,38.4,36.3,35.1,24.8,23.0,

22.9,22.7,21.5,8.6；IR(CHCl3)3423,2965,2935,2873,

1751,1715,1679,1607,1528,1504,1485,1464,1442,1302,

1281,1193,1159,1152,1127,1067cm-1； 分析C36H45Cl2N2O8:C,H,N。

                 实施例91

隐菲辛-151、152、153、154、155、156、159、160、161、166、 167、172、181、188、234、236、238、247、251和255。

表1

隐菲辛-108

表2

隐菲辛-108

下面叙述适于用各种三苯基正膦偶合隐菲辛-108的典型的方法，用隐 菲辛-152的制备作为说明的例子。

隐菲辛-152：在-78℃下用丁基锂(300μL的2.5M己烷溶液， 0.750mmol)处理肉桂基三苯基氯化鏻(0.311g,0.750mmol)在四氢 呋喃(5.7mL)中的溶液得到肉桂基三苯基正膦，让反应物缓慢温热至室 温。在-78℃下将从此反应混合物中得到的肉桂基三苯基正膦(1.46mL, 0.182mmol)缓慢加入到醛(68.6mg,0.122mmol)在四氢呋喃中的溶液 (3ml)里，继续搅拌2小时。将反应混合物温热至环境温度，用饱和 的氯化铵水溶液(5mL)处理，再用水(15ml)处理，用乙酸乙酯(40mL) 萃取。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥和蒸发。将残渣放到小ODS柱 上，用1∶1的水/乙腈和1∶3的水/乙腈洗脱。将后面的级份蒸发，得到 隐菲辛-152及其Z异构体的混合物(E/Z,7∶3,64.3mg,80％)。

使用同样的操作方法，将醛(隐菲辛-108)与1-萘基甲基三苯基 正膦、3-甲氧基苄基三苯基正膦、3,5-二甲氧基苄基三苯基正膦、甲氧 基甲基三苯基正膦、2,4-二甲基苄基三苯基正膦、3-呋喃甲基三苯基正 膦、对三氟甲基苄基三苯基正膦、2-甲基苄基三苯基正膦、3,5-二甲基 苄基三苯基正膦、2-萘基甲基三苯基正膦、2-氟苄基三苯基正膦、3,5- 二氟苄基三苯基正膦、4-羟甲基苄基三苯基正膦、4-(t-Boc-氨基甲基) 苄基三苯基正膦、3-(N-t-Boc-氨基)苄基三苯基正膦和苯基硫甲基三苯 基鏻反应，分别得到隐菲辛-151、153、154、156、159、160、161、166、 167、172、181、188、234、236、247和255。

丁基锂被用作从其相应的三苯基氯化鏻或三苯基溴化鏻盐产生内 鎓盐的碱，除非是在制备甲氧基甲基三苯基正膦、3-呋喃甲基三苯基 正膦和4-羟甲基苄基三苯基正膦时使用苯基锂。

涉及到羟甲基三苯基溴化鏻、正丁基锂和隐菲辛-108的类似反应， 产生意外类似的隐菲辛-155。

一种稍加改变的方法适合于制备羧甲基类的隐菲辛-251。在-78℃ 下用苯基锂(1.8M,653μL,1.18mmol)处理4-(羧甲基)苄基三苯基 溴化鏻的四氢呋喃(5mL)溶液5分钟，将烧瓶转移到冰水浴上。30 分钟以后，将0.9ml此反应混合物缓慢地加入到在-78℃的含有隐菲辛- 108(35mg)3mL四氢呋喃溶液的烧瓶中，让反应物搅拌2小时。用1N 的盐酸(1mL)酸化反应混合物，加入水(30mL)和用乙酸乙酯(30mL×2) 萃取。用硫酸镁干燥有机层并蒸发。在ODS二氧化硅上用1∶1的水/乙 腈和35∶65的水/乙腈洗脱，将残渣进行高速色谱提纯。蒸发后一级份， 在反相HPLC柱(Econosil C18,10μ,250×22mm,6mL/min,35∶65 的水/乙腈)提纯，得到不纯的隐菲辛-251试样，最后用另一种反相色 谱(Econosil C18,10μ,250×10mm,3mL/min，乙酸在2∶3水/乙腈中 的0.5％溶液)提纯，得到隐菲辛-251(10mg)。

涉及到产生苯乙烯类似物和细胞毒性的关键实验数据汇总在表1 和表2中。

三苯基鏻盐∶肉桂基三苯基氯化鏻、1-萘基甲基三苯基氯化鏻、 甲氧基甲基三苯基氯化鏻和2-甲基苄基三苯基溴化鏻是商品，而3-甲 氧基苄基三苯基氯化鏻、3,5-二甲氧基苄基三苯基氯化鏻和2,4-二甲基 苄基三苯基氯化鏻是通过将三苯基膦与稍过量的相应的氯化物在甲苯 中回流4小时制备的。4-三氟甲基苄基三苯基溴化鏻、3-呋喃甲基三苯 基溴化鏻、2-萘基甲基三苯基溴化鏻、3,5-二氟苄基三苯基溴化鏻、4-(叔 丁基二甲基硅氧基甲基)苄基三苯基溴化鏻、4-(N-t-Boc-氨基甲基)苄基 三苯基溴化鏻和3-(N-t-Boc氨基)苄基三苯基溴化鏻是通过在室温下用 三苯基膦在甲苯溶液处理相应的溴化物12小时而制备的。4-(羧甲基) 苄基三苯基溴化鏻是通过在室温下用三苯基膦的5∶1甲苯四氢呋喃溶液 处理溴化物48小时而制备的。3-呋喃溴甲烷、2-亚萘基溴甲烷和3-(N- t-Boc氨基)苄基溴分别通过在-78℃用三溴化磷的四氢呋喃溶液处理， 从3-呋喃甲醇、2-亚萘基甲醇和3-(N-t-Boc氨基)苄醇得到，而3-呋喃 甲醇和2-亚萘基甲醇都是商品。3-(N-t-Boc氨基)苄醇从商品3-氨基 苄醇制备的，而4-(叔丁基二甲基硅甲基)苄基溴和4-(N-t-Boc氨基 甲基)苄基溴从商品4-羟甲基苯甲酸甲酯和4-氨基甲基苯甲酸分别使用 如下的方法来制备。

4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)苄基溴：在-78℃下用叔丁基二甲基甲 硅基三氟甲磺酸酯(4.47g)处理4-羟甲基苯甲酸甲酯(2g)和三乙胺 (3.36mL)在二氯甲烷(15mL)中的混合物。30分钟以后，让反应物 温热至室温，再继续搅拌30分钟。在反应混合物中加入水(30mL) 和乙酸乙酯(60mL)，用0.3M的硫酸氢钾、水和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥和过滤。蒸发溶剂和在二氧化硅柱子上用10％的乙酸乙 酯/己烷洗脱残渣来进行闪式色谱层析，以95％的产率得到3.3g4-(叔丁 基二甲基硅氧甲基)苯甲酸甲酯。

将分散在乙醚(20mL)中的氢化锂铝(0.21g)在氢气下冷却至-78 ℃，用在10mL乙醚中的4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)苯甲酸甲酯(2.05g) 滴加处理。30分钟以后，加入2mL乙酸乙酯使过量的氢化物失活，然 后加入饱和的氯化铵(1.5mL)。过滤分离沉淀，用乙醚洗涤。蒸发溶 剂，以93％的产率得到1.71g4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)苄醇。

将4-(叔丁基二甲基硅氧甲基)苄醇(1.7g)溶解于四氢呋喃(15mL) 中，在-78℃下用三溴化磷(0.609g)处理。30分钟以后，用乙醚(80mL) 稀释反应物，用饱和的碳酸氢钠(30mL)、水和盐水洗涤、MgSO4干燥， 蒸发醚层，将残渣(2.0g)在二氧化硅上用5％的乙酸乙酯/己烷作为洗 脱液进行高速色谱提纯，以49％的产率得到1.05g4-(叔丁基二甲基硅氧 甲基)苄基溴。

4-(N-t-Boc氨基甲基)苄基溴：在室温将4-(氨基甲基)苯甲酸 (0.75g,5mmol)加入到碳酸二叔丁基酯(2.1g,10mmol)在三乙胺 -二甲基甲酰胺(1∶9,7.5mL)中的溶液里，将反应混合物温热至40-50 ℃10分钟。在氨基酸溶解以后，再继续在室温下搅拌1小时。在真空 下除去溶剂，用稀盐酸(pH＞2)酸化残渣，并立即用乙酸乙酯萃取， 用硫酸镁干燥有机层。在除去溶剂后，将得到的残渣用过量的重氮甲 烷(由diazald产生)乙醚溶液处理30分钟，用醋酸分解过量的重氮 甲烷。在除去溶剂后，在二氧化硅柱子(20g)上用己烷/乙酸乙酯(9∶1) 洗脱，将得到的残渣进行色谱提纯，以81％的产率得到1.07g的4-(N- t-Boc-氨基甲基)苯甲酸甲酯。

将4-(N-t-Boc-氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.8g,3mmol)在乙醚(5mL) 中的溶液滴加到-78℃的氢化锂铝(60mg,1.5mmol)在乙醚(5mL) 中的冷悬浮液中，让反应物温热至环境温度。3小时以后，再加入-定 量(100mg)的氢化锂铝，在室温下继续进行反应10分钟。用乙酸乙 酯和随后的饱和氯化铵(1.0mL)破坏过量的氢化锂铝。过滤沉淀的固 体，用乙醚洗涤。蒸发过滤液，以35％的产率得到250mg4-(N-t-Boc- 氨基甲基)苄醇。

在-78℃下用三溴化磷(30μL,0.32mmol)处理4-(N-t-Boc-氨基 甲基)苄醇(250mg,1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液2小时。 在此期间以后，用固体碳酸氢钠(50mg)终止反应，过滤除去固体， 蒸发过滤液，以95％的产率得到300mg4-(t-Boc-氨基甲基)苄基溴。

通过在乙酸乙酯/乙醚溶液中结晶从相应的E/Z混合物中分离所需 的E异构体。在肉桂基和少数其它的E/Z选择性不明显的类似物的情 况下，用下面以肉桂基类似物(即隐菲辛-152)为例所描述的方法来 将粗混合物进行异构化。

异构化：将隐菲辛-152及其顺式异构体的混合物(E/Z,7∶3, 62mg,0.10mmol)溶解于苯(3mL)中，与苯硫酚(10μL,0.10mol) 和1,1′-偶氮(环己烷腈)(12mg,0.05mmol)一起回流。16小时以后， 将混合物回复到环境温度，放在小的二氧化硅柱子上。用二氯甲烷洗 涤该柱子，用1∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱该化合物。蒸发溶剂，得 到隐菲辛-151(53mg,85％)，它仍然被大约5％的其顺式异构体污染。

隐菲辛-151:EIMS m/z(相对强度)688/690(3.3/1.5),412/414 (18/6),277(100),233(18),195/197(16/6),193(29),141 (38)；高解析度EIMS m/z688.2900(对于C39H45ClN2O7计算，Δ 1.5mmu)。1H核磁共振数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-152:EIMS m/z(相对强度)664/666(24/7),412/414 (21/7),253(100),91(85)；高解析度EIMS m/z664.2939(对 于C37H45ClN2O7计算，Δ-2.3mmu)。1H核磁共振数据见表3；13C核 磁共振数据见表4。

隐菲辛-153:EIMS m/z(相对强度)668/670(3.7/1.4),412/414 (32/12),257(62),198(100),195/197(36/11)；高解析度EIMS m/z668.2817(对于C36H45ClN2O8计算，Δ4.7mmu)。1H核磁共振 数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-154:EIMS m/z(相对强度)698/700(2.5/0.8),412/414 (18/5),287(28),228(35),195/197(18/6),139(100)； 高解析度EIMS m/z698.2946(对于C37H47ClN2O9计算，Δ2.5mmu)。 1H核磁共振数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-155:EIMS m/z(相对强度)604/606(20/6),412/414 (24/8),280/282(24/8),195/197(100/33)；高解析度EIMS m/z 604.2894(对于C32H45ClN2O7计算，Δ2.1mmu)。1H核磁共振(CDCl3) 氨基或羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

                  A5.76(2,d；15.5),6.66 (3,ddd；15.5,9.5and5.9),2.32-2.44(4-H2,m),4.92(5, m),2.66-2.76(6,m),0.98(6-Me,d；6.8),5.21(7,t； 10.9),5.46(8,dt；10.9和7.4),2.00(9-H2,m),1.38(10- H2,m),0.91(10-Me,t；7.5)；B4.81(2,m),5.70(2-NH,d； 8.5),3.04(3,dd；-14.5和7.2),3.14(3,dd；-14.5和 5.6),7.22(5,d；2.2),3.87 (7-OMe,s),6.84(8,d；8.5), 7.08(9,dd；8.5和2.2)；C2.66-2.76(2,m),1.22(2-Me, d；7.4),3.27(3,dt；13.5和6.8),3.52(3,m),6.93(3-NH, brt；6.4)；D4.86(2,dd；9.8和3.5),1.49(3,m),1.71- 1.80(3/4,m),0.90(4-Me,d；6.0),0.94(5,d；6.5)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

               A165.5(1),125.0(2),141.6 (3),36.5(4),77.9(5),36.2(6),17.7(6-Me),130.0(7), 131.6(8),29.6 (9-H2),22.8(10-H2),13.8(11-H3)；B171.0a (1),53.5(2),35.1(3),129.9(4),131.0(5),122.4(6), 153.9(7),56.1(7-OCH3),112.2(8),128.4(9)；C175.6(1), 38.3(2),14.0(2-Me),41.2(3)；D170.9a(1),71.6(2),39.5 (3),24.7(4),21.4(4-Me),23.1(5). a信号是可相互交换的。

隐菲辛-156:EIMS m/z(相对强度)，412/414(23/6),381(11), 280/282(22/6),195/197(100/33)；高解析度EIMS m/z592.2568 (对于C30H41ClN2O8计算，Δ-1.6mmu)。1H核磁共振数据见表3；13C 核磁共振数据见表4。

隐菲辛-159:EIMS m/z(相对强度)666(3),412/414(16/4), 396(52),255(100),195/197(30/8),91(54)；高解析度EIMS m/z 666.3060(对于C37H47ClN2O7计算，Δ1.1mmu)。1H核磁共振数 据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-160:EIMS m/z(相对强度)628/630(9/4),412/414 (63/23),280(25),217(89),195/197(89/30)；高解析度EIMS m/z 628.2532(对于C33H41ClN2O8计算，Δ2.0mmu)。1H核磁共振数 据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-161:EIMS m/z(相对强度)706/708(6/2),412/414 (49/18),295(15),280/282(25/7),195/197(100/34)；高 解析度EIMS m/z706.2623(对于C36H42ClF3N2O7计算，Δ1.0mmu)。 1H核磁共振数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-166:EIMS m/z(相对强度)652/654(1.1/0.4),412/414 (18/5),241(37),195/197(64/20)；高解析度EIMS m/z652.2918 (对于C36H45ClN2O7计算，Δ-0.2mmu)。1H核磁共振数据见表3；13C 核磁共振数据见表4。

隐菲辛-167:EIMS m/z(相对强度)666/668(3.4/1.1),412/414 (26/9),280(11),255(67),195/197(46/15)；高解析度EIMS m/z666.3058(对于C37H47ClN2O7计算，Δ1.4mmu)。1H核磁共振 数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-172:EIMS m/z(相对强度)688/690(3/2),412/414(12/4), 277(67),218(100),195/197(29/10),141(63)；高解析度EIMS m/z688.2916(对于C39H45ClN2O7计算，Δ-0.1mmu)。1H核磁共振 数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-181:EIMS m/z(相对强度)656/658(9.0/3.3),412/414 (84/34),245(71),195/197(47/7)；高解析度EIMS m/z656.2674 (对于C35H42ClFN2O7计算，Δ-0.9mmu)。1H核磁共振数据见表3；13C 核磁共振数据见表4。

隐菲辛-188:EIMS m/z(相对强度)674/676(20/4),412/414 (57/20),280/282(20/7),263(13),195/197(89/27)；高解析 度EIMS m/z674.2551(对于C35H41ClF2N2O7计算，Δ1.9mmu)。1H 核磁共振数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-234：含有隐菲辛-234和15％的其Z异构体(58.3mg)的 混合物被重复地在乙酸乙酯/乙醚溶液中结晶，得到隐菲辛-234(47mg) 及其异构体(11mg)。1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳 位置，多重谱线；J单位Hz)A5.77(2,d；15.2),6.68(3,ddd； 15.2,9.7和5.4),2.37(4,dt；14.2和10.5),2.52(4,m), 4.99(5,m),2.55(6,m),1.13(6-Me,d；6.8),5.99(7,dd； 15.8和8.8),6.40(8,d；15.8),7.25a(2′/6′,d；8.2),7.29a (3′/5′,d；8.2),4.71(4′-CH2OTBDMS,brs),0.08(6H)和0.93 (9H)(4′-CH2OTBDMS)；B4.81(2,m),5.77(2-NH,obscured by other signal),3.03(3,dd；-14.4和7.3),3.14(3,dd；- 14.4和5.4),7.22(5,d；2.0),3.86(7-OMe,s),6.83(8,d； 8.4),7.07(9,dd；8.4和2.0)；C2.71(2,m),1.22(2-Me, d；7.2),3.29(3,m),3.49(3,m),6.98(3-NH,brt；5.6)；D 4.84(2,m),1.36(3,m),1.59-1.71(3/4,m),0.73(4-Me, d,6.4),0.77(5,d,6.2). a信号是可相互交换的。13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

                  A165.5(1),125.2(2),141.4(3), 36.4(4),77.4(5),42.2(6),17.3(6-Me),129.6(7),131.6 (8),136.4(1′),126.0a(2′/6′),126.3a(3′/5′),140.9(4′), 64.7(4′-CH2O-),25.9和-5.3(4′-CH2OTBDMS)；B171.0b(1), 53.6(2),35.1(3),129.9 (4),131.0(5),122.4(6),153.9 (7),56.1(7-OCH3),112.2(8),128.4(9)；C175.6(1),38.3 (2),14.0(2-Me),41.1(3)；D170.9b(1),71.5(2),39.5(3), 24.5(4),22.7(4-Me),21.2(5). a和b信号是可相互交换的。

隐菲辛-236:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置,多重谱线；J单位Hz)A5.76(2,d； 15.2),6.68(3,ddd；15.2,9.6和5.6),2.37(4,m),2.51 (4,m),5.00(5,m),2.54(6,m),1.13(6-Me,d；6.9),6.00 (7,dd；15.9和8.6),6.39(8,d；15.9),7.20-7.30 (2′/3′/5′/6′,brm),4.28(4′-CH2NH-t-Boc,d；4.9),4.80( 4′-CH2NH-t-Boc,d；4.9),1.46(4′-CH2NH-t-Boc；s)；B4.80(2,m), 5.65(2-NH,d；8.5),3.04(3,dd；-14.4和6.9),3.13(3, dd；-14.4和5.5),7.22(5,d；2.2),3.87(7-OMe,s),6.83 (8,d；8.4),7.08(9,dd；8.4和2.2)；C2.71(2,m),1.22 (2-Me,d；7.3),3.27(3,m),3.51(3,m),6.93(3-NH,brt； 5.6)；D4.84(2,dd；9.9和3.5),1.36(3,m),1.58-1.70 (3/4,m),0.74(4-Me,d,6.4),0.78(5,d,6.4)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

               A165.4(1),125.2(2),141.4 (3),36.5(4),*(5),42.2(6),17.3(6-Me),130.1(7),131.4 (8),135.9(1′),126.4(2′/6′),127.8(3′/5′),138.4(4′), 44.4(4′-CH2NH-t-Boc),28.4(4′-CH2NH-t-Boc)；B170.9(1), 53.5(2),35.1(3),129.9(4),131.1(5),(6),154.0(7), 56.2(7-OCH3),112.3(8),128.4(9)；C175.6(1),38.3(2), 14.0(2-Me),41.2(3)；D170.9(1),71.6(2),39.6(3),24.5 (4),22.7(4-Me),21.3(5). *隐藏在溶剂下的信号。

隐菲辛-238：在0℃下用四丁基氟化铵溶液(25μL,1M的四氢 呋喃溶液)处理隐菲辛-234(14mL)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。1 小时以后，在反应混合物中加入饱和氯化铵(5mL)然后加入水(15ml)， 用乙酸乙酯(50mL)萃取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并蒸发。在小的 二氧化硅柱子上用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱提纯残渣。蒸发后一级份 得到隐菲辛-238(11.8mg)。EIMS m/z(相对强度)668/670(3/0.5), 412/414(38/14),257(29),195/197(25/10)；高解析度EIMS m/z 668.2898(对于C36H45ClN2O8计算，Δ-3.4mmu)。1H核磁共振(CDCl3) 氨基或羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

A5.76(2,d；15.6),6.68(3,ddd；15.6,9.8和 5.5),2.36 (4,dt；14.4和10.4),2.51(4,br dd；14.4和 5.1),5.00(5,m),2.55(6,m),1.13(6-Me,d；6.8),6.01(7, dd；15.9和8.8),6.40(8,d；15.9),7.31(2′/3′/5′/6′,br  s),4.47(4′-CH2OH,brs)；B4.80(2,m),5.78(2-NH,d；8.4), 3.01(3,dd；-14.4和7.4),3.13(3,dd；-14.4和5.5), 7.21(5,d；2.0),3.86(7-OMe,s),6.83(8,d；8.5),7.07(9, dd；8.5和2.0)；C2.71(2,m),1.21(2-Me,d；7.1),3.28 (3,m),3.49(3,m),6.98 13-NH,brt；6.0)；D4.84(2,dd； 9.9和3.2),1.35(3,m),1.58-1.71(3/4,m),0.74(4-Me, d；6.4),0.77(5,d；6.3)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

A165.5(1),125.2(2),141.4(3),36.4(4),77.4 (5),42.2(6),17.3(6-Me),130.1(7),131.4(8),136.1(1′), 126.3a(2′/6,),127.2a(3′/5′),140.4(4′),64.9 (4′-CH2OH)；B  171.0b(1),53.7(2),35.0(3),129.9(4),131.0(5),122.3 (6),153.9(7),56.1(7-OCH3),112.2(8),128.4(9)；C175.6 (1),38.2(2),14.0(2-Me),41.1(3)；D170.8b(1),71.5(2), 39.5(3),24.5(4),22.7(4-Me),21.3(5). a和b信号是可相互交换的。

隐菲辛-246：在室温用4N的盐酸二氧杂环己烷溶液(20μL, 0.08mmol)处理隐菲辛-236(9mg,0.012mmol)在二氯甲烷(50μL) 中的溶液。1小时以后，蒸出溶剂，在小的C18二氧化硅柱子(Alltech, 500mg)上用甲醇/水(1∶1)洗脱进行高速色谱来提纯残渣。第一级份 (3mL)在蒸发溶剂以后得到隐菲辛-246(7mg,85％)。1H核磁共振 (CD3OD)氨基或羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

                   A5.92(2,dd；15.2和 1.7),6.69(3,ddd；15.2,11.1和3.8),2.35(4,m),2.68 (4,m),5.06(5,m),2.63(6,m),1.15(6-Me,d；7.4),6.18 (7,dd；15.9和8.9),6.50(8,d；15.9),7.40(2′/6′,br d； 8.2),7.46(3′/5′,br d；8.2),4.08(4′-CH2NH2HCl,s)；B4.51 (2,dd；11.1和3.4),2.75(3,m),3.17(3,dd；-14.5和 3.9),7.27(5,d；2.0),3.83(7-OMe,s),6.97(8,d；8.5), 7.16(9,dd；8.5和2.0)；C2.73(2,m),1.17(2-Me,d； 8.0),3.26(3,m),3.56(3,m)；D4.92(2,dd；9.8和3.9), 1.35(3,m),1.54-1.65(3/4,m),0.71(4-Me,d；6.4),0.75 (5,d；6.4)； 13C核磁共振(CD3OD)单元δ(碳位置)A168.4 (1),125.7(2),143.5(3),37.7(4),78.6(5),43.5(6),17.5 (6-Me),133.6(7),131.9(8),139.5a(1′),128.0(2′/6′), 130.3(3,/5,),133.3a(4′),44.0(4′-CH2NH2HCl)；B174.1(1), 57.4(2),36.3(3),132.2(4),131.5(5),123.3(6),155.4 (7),56.6 (7-OCH3),113.5(8),129.3(9)；C177.5(1),39.0 (2),15.1(2-Me),41.2(3)；D172.3(1),72.8(2),41.0(3), 25.7(4),21.7(4-Me),23.2(5). a信号是可相互交换的。

隐菲辛-250：用盐酸(40μL,4N，二氧杂环己烷溶液)处理隐菲 辛-247(5.1mg)的二氯甲烷(80μL)溶液。2小时以后，浓缩反应混 合物，用水稀释，通过短的ODS柱子。用水(5mL)，再用乙腈(3mL) 洗涤柱子。蒸发后一级份得到隐菲辛-250(5mg)。进一步用反相HPLC (Econosil C18,25cm×10mm,10μ,35％水/乙腈，4mL/min)纯化 得到纯试样(4mg,tR18min)。EIMS m/z(相对强度)653/655(15/10), 533(33),242(48),195/197(36/13)；高解析度EIMS m/z653.2865 (对于C35H44ClN3O7计算，Δ0.3mmu)。1H核磁共振(CDCl3)氨基 或羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

A5.78(2,d；15.1),6.68(3,ddd；15.1,9.6和 5.4),2.35(4,dr；14.4和10.7),2.48(4,br dd；14.4和 5.1),5.01(5,m),2.53(6,m),1.12(6-Me,d；6.8),6.01(7, dd；15.9和8.7),6.33(8,d；15.9),6.81m,6.89d,6.94s 和6.99m(2′/3′-NH3/4′/6′),7.15(5′,t；7.8)；B4.79(2, m),5.95(2-NH),3.02(3,dd；-14.4和7.3),3.15(3,dd；- 14.4和5.5),7.22(5,d；2.0),3.86(7-OMe,s),6.84(8,d； 8.4),7.08(9,dd；8.4和2.0)；C2.70(2,m),1.23(2-Me, d；7.1),3.27(3,m),3.51(3,m),6.99(3-NH,m)；D4.87(2, dd；9.8和3.2),1.39(3.m),1.59-1.73(3/4,m),0.76(4- Me,d,5.4),0.80(5,d,5.6)；A165.8(1),125.2(2),141.5 (3),36.4(4),77.3(5),42.0(6),17.1(6-Me),131.0(7), 131.3(8),138.3(1′),116.0(2′),121.1(4′),130.0(5′), 118.0(6′)；B171.2(1),54.0(2),35.0(3),129.8(4), 131.0(5),122.4(6),153.9(7),56.1(7-OCH3),112.3(8), 128.4(9)；C 175.6(1),38.2(2),14.2(2-Me),41.0(3)；D 170.9(1),71.5(2),39.6(3),24.6(4),22.8(4-Me),21.4 (5).

隐菲辛-251:EIMS m/z(相对强度)696(0.7),652(M+-CO2； 0.7)412/414(4/2),285(6),241(5),195/197(11/3)；高解 析度EIMS m/z(对于C37H45ClN2O9计算，Δ mmu)。1H核磁共振 数据见表3；13C核磁共振数据见表4。

隐菲辛-255:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A 5.78(2,d； 15.1),6.67(3,ddd；15.1,9.5和5.9),2.37(4,dt；14.9 和10.3),2.45(4,m),4.96(5,m),2.52(6,m),1.09(6-Me, d；6.8),5.74(7,dd；15.1和8.9),6.24(8,d；15.1),7.20 -7.33(2′/3′/4′/5′/6′,m)；B4.83(2,m),5.64(2-NH,d； 8.8),3.05(3,dd；-14.6和7.1),3.14(3,dd；-14.6和 5.4),7.22(5,d；2.0),3.88(7-OMe,s),6.85(8,d；8.5), 7.08(9,dd；8.5 和2.0)；C2.72(2,m),1.2 3(2-Me,d；  7.3),3.29(3,m),3.50(3,m),6.95(3-NH,m)；D4.86(2, dd；10.0和3.4),1.49(3,m),1.63-1.85(3/4,m),0.89 (4-Me,d,6.4),0.94(5,d,6.4).    

表3．对于隐菲辛-3、-151、-152、-153、-154、-156、

-159、-160、-161、-166、-167、-172、-181、-188

        和-251的500Hz1H核磁共振数据

P=位置 P  3  151  152  153  154  156  159  160  161  166  167  172  181  188  251 A2  3 4R 4S 5 6 6-Me 7 8 9 10 8/10- Ar-1′ 2′ 3′ 4′ 5′ 6′ 7′ 8′ D2   3 3′ 4 4-Me 5  5.77d  6.68  ddd  2.37  dt  2.54  brdd  5.01  ddd  2.56 m  1.14d  6.01  dd  6.41d  7.28  to  7.34  m  7.23  m  7.28  to  7.34  m  4.84  dd  1.62m  1.36  m  1.62m  0.77d  0.73d  5.78  6.71  2.45  2.58  5.10  2.71  1.22  6.09  7.19  7.41  to  7.58  m  7.77  d  7.94  d  7.41  to  7.58  d  8.07  d  4.85  1.64  1.35  1.64  7.00  0.64  5.77  6.67  2.37  2.47  4.97  2.47  1.09  5.63  dd  6.23  dd  6.71  dd  6.49  dd  7.36  brd  7.30  brt  7.22  m  7.30  brt  7.36  brd  4.87  1.72  1.47  1.72  0.87  0.86  5.77  6.68  2.37  252  5.00  2.54  1.13  6.00  6.38  6.85  t  3.80  s  6.78  brd  7.21  t  6.92  d  4.84  1.65  1.37  1.65  0.77  0.74  5.77  6.68  2.37  25.2  5.00  2.54  1.13  5.99  6.34  6.68  d  3.79  s  6.36  d  3.79  s  6.68  d  4.84  1.66  1.38  1.66  0.79  0.77  5.76  6.66  2.34  2.41  4.8  2.27  1.04  4.53  dd  6.31  d  4.87  1.75  1.48  1.75  0.94  0.91  5.76  6.68  2.38  2.51  5.02  256  1.13  5.87  6.59  2.31  s  6.95  brs  2.31  s  6.95  d  7.28  d  4.84  1.68  1.38  1.68  0.79  0.77  5.77  6.68  2.35  2.49  4.96  2.49  1.10  5.70  6.26  7.37  brs  6.47  brs  7.35  brs  4.83  1.67  1.36  1.67  0.80  0.79  5.78  6.68  2.36  2.53  5.02  2.59  1.15  6.13  6.45  7.42  d  755  d  7.55  d  7.42  d  4.84  1.65  1.31  1.65  0.76  0.72  5.77  6.68  2.39  2.52  5.03  2.59  1.15  5.92  6.63   2.33   s   7.11   to   7.39   m   ＂   ＂  4.85  1.69  1.38  1.69  0.79  0.76  5.77  6.68  2.37  2.51  4.99  2.54  1.12  5.97  6.34  6.94  brs  2.29  s  6.87  brs  2.29  s  6.94  brs  4.85  1.66  1.38  1.66  0.78  0.75  5.78  6.70  2.41  2.55  5.04  2.61  1.17  6.14  6.57  7.67  brs  7.54  m  7.78  m  7.78  m  7.44  m  7.44  m  7.78  m  4.86  1.67  1.38  1.64  0.74  0.65  5.78  6.68  2.36  2.5  5.00  2.57  1.15  6.09  6.58  7.09  m  7.40  m  7.02  m  7.19  m  4.85  1.66  1.36  1.66  078  0.74  5.78  6.68  2.35  2.52  5.01  2.58  1.14  6.05  6.34  6.83  m  6.68  m  6.83  m  4.84  1.67  1.32  1.67  0.79  0.77  5.76  6.68  2.35  2.51  5.00  2.55  1.13  6.00  6.39  7.30  d  7.23  d  3.63  s  7.23  d  7.30  d  4.84  1.36  1.58  to  1.70 m  0.77  0.73

谱线在CDCl3中记录；化学位移是位于在表中所指出的碳上的质 子或甲基或甲氧基或羟甲基官能基的位移。在单元B和C中对于质子 的化学位移在±0.2ppm之间，偶合常数在隐菲辛-3相应值的±0.5Hz 之间。对于151的J(H,H)(单位Hz):3′,4′=8.3；5′,6′=8.0；7′,8′=8.1； 对于152的J(H,H)(单位Hz):6,7=8.7；7,8=15.3；8,9=10.5；9,10=15.7； 2′,3′=3′,4′=4′,5′=5′,6′=7.4；对于153的J(H,H)(单位Hz):2′,4′=2′,6′=2.0； 4′,5′=5′,6′=7.9；对于154的J(H,H)(单位Hz):2′,4′=4′,6′=2.2；对 于156中单元A的8-OCH3的δ，是3.51；对于156的J(H,H)(单位 Hz):6,7=9.3；7,8=12.6；对于159的J(H,H)(单位Hz):5′,6′=8.3； 对于161的J(H,H)(单位Hz):2′,3′=4′,5′=8.1；对于251的J(H,H) (单位Hz):2′,3′=5′,6′=8.2；对于表中其它的质子可观察的偶合常数 在-3的相应数值的±0.5Hz之间。

表4．对于隐菲辛-3、-151、-152、-153、-154、-156、

-159、-160、-161、-166、-167、-172、-181、-188

        和-251的125Hz13C核磁共振数据

P=位置  P  3  151  152  153  154  156  159  160  161  166  167  172  181  188  25  1  A  1  2  3  4  5  6  6-  Me  7  8  9  10  8/  10  -  Ar  -  1′  2′  3′  4′  5′  6′  7′  8′  9′  165  .4  125  .2  141  .4  36.  5  77.  1  42.  3  17.  3  130  .0  130  .1  136  .7  126  .1  128  .6  128  .4  128  .6  126  .1  165  .5  125  .3  141  .4  36.  6  77.  5  38.  3  17.  4  133  .3  128  .9  134  .4  123  .6  125  .5  128  .0  123  .5  125  .8a  126  .1a  128  .6  131  .0  165  .4  125  .1  141  .4  36.  4  77.  3  41.  9  17.  2  134  .4  132  .3  12e  .4  132  .0  137  .1  126  .2  128  .6  127  .5  128  .6  126  .2  165  .4  125  .2  141  .4  36.  4  77.  4  42.  2  17.  3  130  .4  131  .7  138  .2  111  .7  159  .9  118  .8  129  .6  113  .1  165  .4  125  .2  141  .4  36.  5  77.  3  42.  2  17.  3  130  .6  132  .0  138  .7  104  .4  161  .0  99.  7  161  .0  104  .4  165  .5  125  .0  141  .7  36.  3  77.  9  37.  7  18.  5  103  .0  148  .6  55.  9t  165  .5  125  .3  141  .5  36.  5  77.  5  42.  3  17.  4  129  .4  130  .3  134  .8  132  .9  131  .1  137  .2  126  .8  125  .2  165  .6  125  .0  141  .7  36.  4  *  42.  2  17.  3  129  .8  121  .5  143  .5  123  .8  107  .3  140  .1  165.  4  125.  3  141.  2  36.5  77.1  42.3  17.2  130.  5  133.  0  140.  2  125.   6  126.  3  141.  2  126.  3  125.  6  165  .4  125  .2  141  .5  36.  5  77.  4  42.  3  17.  4  130  .4  131  .3  135  .8  135  .0  127  .5  126  .1  129  .5  125  .4  165  .5  125  .1  141  .5  36.  5  77.  5  42.  3  17.  4  129  .3  132  .0  136  .6  124  .0  138  .1  129  .6  138  .1  124  .0  165  .4  125  .1  141  .4  36.  5  77.  4  42.  3  17.  4  130  .5  131  .8  126  .0  134  .1  128  .2  126  .3  127  .8  123  .3  125  .8  127  .6  133  .5  165  .4  125  .3  141  .3  36.  5  42.  7  17.  3  127  .1  132  .8  **  **  115  .8  128  .8  124  .2  124  .2  165  .3  125  .3  141  .1  36.  5  77.  1  42.  1  17.  2  133  .1  130  .0  **  108  .8  d  **  102  .8  t  **  108  .8  16  5.  5  12  5.  2  14  1.  4  35  .0  77  .2  42  .2  17  .3  13  0.  2  13  1.  3  13  5.  9  12  6.  4  12  9.  6  13  2.  8  12  9.  6  12  6.  4

 10  t  D  1  2  3  4  4-  Me  5  170  .1  71.  6  39.  5  24.  5  21.  2  22.  6  133  .7  171  .O  71.  5  39.  5  24.  5  21.  1  22.  7  170  .8  71.  5  39.  6  24.  6  21.  4  22.  9  170  .9  71.  5  39.  5  24.  5  21.  2  22.  7  170  .9  71.  6  39.  5  24.  5  21.  2  22.  7 170 ．9  71.  6  39.  6  24.  7  21.  4  23.  0  170  .9  71.  5  39.  6  24.  5  21.  3  22.  7  170  .9  71.  6  39.  5  24.  5  21.  3  22.  8  170.  8  71.5  39.6  24.5  21.2  22.1  170  .9  71.  5  39.  6  24.  5  21.  2  22.  8  171  .O  71.  6  39.  5  24.  5  21.  2  22.  7  132  .9  170  .9  71.  5  39.  5  24.  5  21.  2  22.  6  170  .8  71.  5  39.  5  24.  5  21.  2  22.  7  170  .9  71.  5  39.  6  24.  5  21.  3  22.  8  17  0.  9  71  .5  39  .6  24  .5  21  .2  22  .7

谱线在CDCl3中记录；在单元B和C中对于碳的化学位移在隐菲 辛-3相应值的±0.5Hz之间。*信号隐藏在CDCl3的信号之下；**信号 未能发现： 对于单元A的8-OCH3信号；a在一列中的信号可以互相 交换。隐菲辛-l53单元A的3′OCH3碳在δ55.1共振，而154的3′，和 5′OCH3碳在δ55.3共振。分别在δ19.7和δ20.9观察到l59的2′和 4′-CH3碳信号。在δ19.8观察到166的2′-CH3碳信号。在δ21.2观 察到167的3′和5′-CH3碳信号。在(δ40.4和δl74.5分别观察到 4′-CH2COOH的亚甲基和羧基碳信号。

                 实施例92

               环氧化物类似物

隐菲辛-l57、158、164、165、168、169、l70、17l、173、174、 177、178、179、180、l82、l83、200、242和269。

表5

*188需要6eq的MCPBA和36小时，70％转化成为环氧化物。** 不可分离的混合物。

苯乙烯类似物环氧化反应的一般程序：在室温下搅拌苯乙烯类似 物(0.1mmol)和间氯过氧苯甲酸(0.3mmol)在3mL二氯甲烷中的溶 液。16小时以后，用二氯甲烷(3mL)稀释反应混合物，用磷酸盐缓 冲液(0.1M,pH8,5mL)洗涤，除去在反应过程中产生的3-氯苯甲 酸。分离有机层，用二甲基硫醚(20μL)处理使过量的过氧酸失活， 再用缓冲液洗涤第二次。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，蒸发和保 持在真空下24小时。用HPLC在反相柱子(Econosil C18,10μ,250mm ×22mm,35％水/乙腈，6mL/min)处理残渣，得到RR和SS的环氧化 物。

实验的细节和细胞毒性的数据汇总在表3中。

隐菲辛-157和158：用m-CPBA处理隐菲辛-151，用反相HPLC 分离产物，得到隐菲辛-157和隐菲辛-158。

隐菲辛-157:EIMS m/z(相对强度)704/706(1/0.3),195/197 (14/4),141(100),115(27)；高解析度EIMS m/z704.2865(对 于C39H45ClN2O8计算，-0.1mmu误差)。1H核磁共振数据见表6；13C 核磁共振数据见表7。

隐菲辛-158∷EIMS m/z(相对强度)704/706(2.2/1.9),195/197 (25/9),141(100)；高解析度EIMS m/z704.2862(对于C39H45ClN2O8计算，0.3mmu误差)。1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见 表7。

隐菲辛-164和165：在室温下搅拌隐菲辛-152(53mg,0.08mmol) 和间氯过氧苯甲酸(15mg,0.087mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液16 小时。将该反应混合物进行同样的操作和提纯，得到化合物隐菲辛- 164/165A和隐菲辛-164/165B(各5mg)、原料(10mg)和其它的分 解产物。分析总体结构是隐菲辛-164和165，但是不能确定化合物中 环氧化物部分的立体化学。

隐菲辛-164/165A:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳 位置，多重谱线；J单位Hz)A 5.77(2,d； 15.1),6.67(3,ddd；15.1,9.7和5.4.),2.37(4,m),2.44 (4,m),4.98(5,m),2.48(6,m),1.06(6-Me,d；6.7),5.83 (7,dd；15.6和8.5),5.40(8,dd；15.6和7.8),3.32(9, dd；7.9和2.0),3.75(10,d；2.0),7.26(2′/6′,m),7.31- 7.37(3′/4′/5′,m)；B4.82(2,m),5.75(2-NH,d；9.2),3.04 (3,dd；-14.5和7.3),3.14(3,dd；-14.5和5.5),7.23(5, d；2.2),3.87(7-OMe,s),6.84(8,d；8.2),7.09(9,dd；8.2 和2.2)；C2.73(2,m),1.23(2-Me,d；7.2),3.29(3,m), 3.51(3,m),6.97(3-NH,brt；6.3)；D4.88(2,dd；10.0和 3.7),1.52(3,m),1.79(3/4,m),0.92(4-Me,d；6.5),0.95 (5,d；6.5). 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)A

165.4(1),125.3(2),141.2(3),36.5 (4),77.0(5),41.3

(6),17.0(6-Me),136.2(7),129.4(8),62.5(9),60.1(10),

136.9(1′),125.4(2′/6′),128.7(3′/5′),128.4(4′)； B171.0

(1),53.6(2),35.0(3),129.9(4),131.0(5),122.4(6),

154.0(7),56.1(7-OMe),112.3(8),128.3(9)；C175.6(1),

38.3(2),14.1(2-Me),41.2(3)；D170.8(1),71.5(2),39.6

(3),24.7(4),21.4(4-Me),22.9(5).

隐菲辛-164/165B:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳 位置，多重谱线；J单位Hz)A5.76(2,d；

15.3),6.66(3,ddd；15.3,9.6和5.7.),2.36(4,m),2.40

(4,m),5.00(5,m),2.47(6,m),1.08(6-Me,d；6.8),5.85

(7,dd；15.5和8.5),5.43(8,ddd；15.5,7.6和0.6),3.35

(9,dd；7.6和1.9),3.75(10,d；1.9),7.27-7.37

(2′/3,/4,/5′/6′,m)；B4.82(2,m),5.65(2-NH,d；8.5),3.04

(3,dd；-14.4和7.2),3.14(3,dd；-14.4和5.5),7.22(5,

d；2.1),3.87(7-OMe,s),6.84(8,d；8.5),7.08(9,dd；8.5

和2.1)；C2.72(2,m),1.22(2-Me,d；7.2),3.27(3,m),

3.52(3,m),6.90(3-NH,brt；6.3)；D4.87(2,dd；9.8和

3.8),1.48(3,m),1.77(3,m),1.73(4,m),0.89(4-Me,d；

6.4),0.90(5,d；6.6). 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

         A165.4(1),125.2(2),141.2(3),36.4(4),41.3

(6),16.9(6-Me),135.9(7),129.1(8),62.3 (9),60.4(10),

136.8(1′),125.5(2′/6′),128.6(3′/5′),128.4(4′)；B170.9

(1),53.6(2),35.1(3),129.8(4),131.0(5),122.4(6),

154.0(7),56.1(7-OMe),112.2(8),128.4(9)；C175.5(1),

38.3(2),14.0(2-Me),41.2(3)；D170.8(1),71.4(2),39.7

(3),24.7(4),21.5(4-Me),22.9(5).

隐菲辛-168和169：用m-CPBA处理隐菲辛-153，用反相HPLC 分离产物，得到隐菲辛-168和隐菲辛-169。

隐菲辛-168:EIMS m/z(相对强度)684/686(7/2),412/414(17/6), 280/282(12/6),257(20),212/214(14/4),195/197(69/24),121 (100)；高解析度EIMS m/z684.2789(对于C36H45ClN2O9计算，2.6mmu 误差)。1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-169:1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。 隐菲辛-170和171：用m-CPBA处理隐菲辛-159，用反相HPLC分离 产物，得到隐菲辛-170和隐菲辛-171。

隐菲辛-170:EIMS m/z(相对强度)682/684(4/3),412/414(11/4), 280/282(15/4),255(25),195/197(52/17)；高解析度EIMS m/z 682.3043(对于C37H47ClN2O8计算，-2.2mmu误差)。1H核磁共振数 据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-171:EIMS m/z(相对强度)682/684(2.0/0.7),412/414 (7/4),280/282(14/4),255(19),195/197(50/17)；高解析度 EIMS m/z682.3006(对于C37H47ClN2O8计算，1.5mmu误差)。1H核 磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-173和174：用m-CPBA处理隐菲辛-171，用反相HPLC 分离产物，得到隐菲辛-173和隐菲辛-174。

隐菲辛-173:EIMS m/z(相对强度)704/706(1.3/0.4),412/414 (5.1/1.9),277(6.3),141(100)；高解析度EIMS m/z704.2838 (对于C39H45ClN2O8计算，2.7mmu误差)。1H核磁共振数据见表6； 13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-174:1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-177和178：用m-CPBA处理隐菲辛-166，用反相HPLC 分离产物，得到隐菲辛-177和隐菲辛-178。

隐菲辛-177:EIMS m/z(相对强度)668(2.7),412/414(9/3), 280/282(11/4),241(16),195/197(45/17),105(100)；高解 析度EIMS m/z668.2835(对于C36H45ClN2O8计算，2.9mmu误差)。 1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-178:EIMS m/z(相对强度)668/670(4/1.4),412/414 (17/6),280/282(12/4),241(24),195/197(59/18),105(100)； 高解析度EIMS m/z668.2836(对于C36H45ClN2O8计算，2.9mmu误差)。 1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-179和180：用m-CPBA处理隐菲辛-167，用隐菲辛-151 环氧化反应中上文隐菲辛-151环氧化反应中所述方法分离产物，得到 隐菲辛-179和隐菲辛-180。

隐菲辛-179:EIMS m/z(相对强度)682/684(25/13),412/414 (100/43),280/282(100/50),255(100),211(100),195/197 (100/100),121(100)；高解析度EIMS m/z682.2992(对于 C37H47ClN2O8计算，2.9mmu误差)。1H核磁共振数据见表6；13C核磁 共振数据见表7。

隐菲辛-180:EIMS m/z(相对强度)682/684(4/3),412/414(14/7), 280/282(16/11),255(10),195/197(58/21),119(100)；高解 析度EIMS m/z682.3021(对于C37H47ClN2O8计算，0mmu误差)。1H 核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-182和183：用m-CPBA处理隐菲辛-181，用反相HPLC 分离产物，得到隐菲辛-182和隐菲辛-183。

隐菲辛-182:EIMS m/z(相对强度)672(1),412/414(11/4), 280/282(10/4),245(12),195/197(40/12),109(77)；高解析 度EIMS m/z672.2590(对于C35H42ClFN2O8计算，2.3mmu误差)。1H 核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-183:EIMS m/z(相对强度)672/674(5/2),412/414 (32/12),280/282(13/4),245(29),195/197(92/30),109(100)； 高解析度EIMS m/z672.2620(对于C35H42ClFN2O8计算，-0.7mmu误 差)。1H核磁共振数据见表6；13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-200：用m-CPBA处理隐菲辛-188，用同样的一般方法分 离产物，只是在12小时以后再加入一定数量的过氧酸(3eq)继续搅 拌36小时，得到隐菲辛-200和SS-环氧化物。

隐菲辛-200:EIMS m/z(相对强度)690/692(42/16),412/414 (7/1),263(19),195/197(27)；高解析度EIMS m/z690.2494 (对于C35H41ClF2N2O8计算，2.6mmu误差)。1H核磁共振数据见表6； 13C核磁共振数据见表7。

隐菲辛-242：用m-CPBA处理隐菲辛-236，用同样的一般方法分 离产物，得到隐菲辛-242及其SS-环氧化物。用正相HPLC(Econosil 硅，250×10mm,10μ，乙酸乙酯∶己烷，1∶1,3mL/min,tR:81min) 提纯隐菲辛-242。

隐菲辛-242:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A5.73(2,d；

15.4),6.64(3,ddd；15.4,10.2和5.0),2.42(4,m),2.57

(4,m),5.14(5,m),1.79(6,m),1.12(6-Me,d；6.7),2.93

(7,dd；8.4和1.6),3.69(8,d；1.6),7.26a(2′/6′,d；8.2),

7.22a(3,/5′,d；8.2),4.28(4′-CH2NH-t-BoC,d；5.9),4.96

(4′-CH2NH-t-Boc,brs),1.44(4′-CH2NH-t-Boc,s)；B4.66(2,

m),5.66(2-NH,d；7.8),2.92(3,dd；-14.5和7.2),3.14

(3,dd；-14.5 和5.0),7.21(5,d；2.0),3.85(7-OMe,s),

6.88(8,d；8.5),7.09(9,dd；8.5和2.0)；C2.68(2,m),

1.17(2-Me,d；7.4),3.33(3,m),3.39(3,m),6.95(3-NH,br

t；6.1)；D4.85(2,dd；10.0和3.3),1.37(3,m),1.67-

1.73(3/4,m),0.84(4-Me,d；6.7),0.86(5,d；6.7)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

                    A165.7(1),125.4(2),141.7

(3),37.2(4),76.6(5),40.9(6),13.7(6-Me),63.4(7),

59.0(8),136.4(1′),126.2b(2′/6′),127.9b(3′/5′),140.2

(4′),44.5((4′-CH2NN-t-Boc),28.5((4′-CH2NH-t-Boc)；171.2

(1),54.6(2),35.5(3),130.5(4),131.2(5),122.5(6),

154.4(7),56.5(7-OCH3),112.7(8),128.8(9)；C*(1),38.6

(2),14.4(2-Me),41.1(3)；D171.2(1),71.6(2),39.9(3),

24.9(4),23.1(4-Me),21.4(5). a和b具有相同注脚的信号是可相互交换的。

隐菲辛-269：室温在反应瓶中，剧烈的搅拌下用固体碳酸钾处理 隐菲辛-243(6mg)在丙酮(1.2mL)中的溶液。12小时以后，过滤反 应混合物，蒸发溶剂。在短硅胶柱子上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物 提纯残渣，得到隐菲辛-269(5.1mg)。1H核磁共振(CDCl3)氨基或 羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

                   A5.70(2,d；15.4),6.67(3,m),

2.42(4,dt；14.4和10.4),2.53(4,m),5.11-5.19(5,m),

1.63-1.83(6,m),1.14(6-Me,d；6.8),2.92(7,d；7.6),

3.69(8,brs),7.37a(2′/6′,d；7.9),7.24a( 3′/5′,d；7.9),

4.71(4′-CH2OH,s)；B4.7-4.85(2,m),5.76(2-NH,d；8.3),

2.98(3,dd；-14.5和7.7),3.13(3,dd；-14.5和5.3),

7.20(5,brs),3.86(7-OMe,s),6.82(8,d；8.3),7.05(9,

brd；8.3)；C2.68(2,m),1.14(2-Me,d；7.3),3.32(3,m),

3.45(3,m),6.98(3-NH,brm)；D4.74-4.85(2,m),1.35

(3,m),1.63-1.83(3/4,m),0.85(4-Me,d；6.1),0.87(5,

d；6.1). a具有相同注脚的信号是可相互交换的。

表6．隐菲辛-1、157、158、168、169、170、

173、174、177、178、179、180、182、       

        183和200的1H核磁共振数据

P=位置  P  I  157  158  168  169  178  173  174  177  178  179  188  182  183  200  A2  3  4R  4S  6  6-Me  7  8  9  10  8/10.  Ar-1′  2′  3′  4′  5′  6′  7′  8′  D2  3  3′  4  4-Me  5  5.74d  6.68  ddd  2.45  dt  2.55  brdd  5.16  ddd  1.80m  1.14d  2.92d  d  3.69d  7.25  m  7.34  to      7.39  m  ″  7.25  m  4.83  dd  1.36m  1.70  m  1.70  m  0.86d  0.85d  5.72  6.70  2.56  2.63  5.24  2.04  1.20  2.99  4.41  7.41  d  7.46  t  7.82  d  7.91  d  7.53  td  7.57  td  8.08  d  4.81  1.34  1.68  1.63  0.78  0.74  5.82  6.72  2.72  m  2.62  m  5.21  1.93m  1.20  2.92  4.26  7.42  brd  7.47  dd  7.82  brd  7.91  d  7.53  ddd  7.57  ddd  8.07  d  4.91  1.48  1.71  1.71  0.87  0.85  5.73  6.67  2.45  2.54  5.15  1.78  1.14  2.90  3.66  6.77  brs  3.81  s  6.87  brd  7.27  t  6.85  d  4.82  1.36  1.70  1.70  0.87  0.85  5.82  6.70  2.67  m  2.56  m  5.14  m  1.78  1.05  2.87  3.58  6.76  brs  3.81  s  6.85  d  7.26  t  6.85  d  4.91  1.50  1.74  1.74  0.91  0.89  5.75  6.68  2.49  2.54  5.17  1.86  1.14  2.86  3.85  2.38  s  6.99  brs  2.30  s  7.00  s  7.00  s  4.83  1.36  1.70  1.70  0.85  0.84  5.73  6.68  2.46  259  5.18  1.85  1.18  3.03  3.85  7.77  brs  7.29  dd  7.82  d  7.84  d  7.50  m  7.50  m  7.84  d  4.81  1.31  1.66  1.64  0.79  0.75  5.83  6.72  2.70  m  2.60  m  5.17  1.83  1.08  3.01  3.77  7.75  brs  7.30  d  7.83  to  7.83  m  7.46  to  7.52  m  7.83  m  4.92  1.49  1.72 1.72  0.87  0.87  5.76  6.69  2.51  2.54  5.18  2.87  1.14  2.87  3.88  2.42  s  7.11  to  7.24  m  ″     ″  4.84  1.39  1.73  1.73  0.86  0.85  5.82  6.70  2.58  m  2.69  m  5.15  m  1.77  1.10  2.80  3.74  2.40  s  7.15  to  7.22  m  ″  ″  4.90  150  1.68  1.68  0.91  0.89  5.74  6.66  2.45  2.54  5.14  1.76  1.14  2.92  3.61  6.85  brs  2.31  s  6.96  brs  2.31  s  6.85  brs  4.82  1.33  1.71  1.71  0.85  0.84  5.82  6.71  2.57  m  2.69  m  5.13  m  1.75  1.14  2.89  3.53  6.86  br s  2.31  6.95  brs  2.31  s  6.86  brs  4.92  1.51  1.75  1.75  0.92  0.89  5.76  6.69  2.55  2.56  5.17  1.82  1.14  2.9O  4.01  7.05  to  7.33  m  ″  ″  4.84  1.39  1.72  1.72  0.87  0.85  5.81  6.70  2.57  2.68  5.15  1.79  1.08  2.87  3.88  7.03  to  7.31  m  ″  ″  4.91  1.56  1.76  1.76  0.92  0.90  5.75  6.67  2.42  2.53  5.14  1.81  1.11  2.85  3.66  6.77  m  6.77  m  6.77  m  4.84  1.36  1.67  to  1.80  m  0.89  0.87

谱线在CDCl3中记录；化学位移是位于在表中所指出的碳上的质 子或甲基或甲氧基官能基的化学位移。在单元B和C中    质子的化 学位移为±0.2ppm之间，偶合常数在隐菲辛-1相应值的±0.5Hz之间。 对于157的J(H,H)(单位Hz)：2′,3′=3′,4′=7.7；5′,6′=6′,7′=7′,8′=7.9； 5′,7′=1.5；62,8′=1.1；对于168的J(H,H)(单位Hz)：4′,5′=5′,6′=8.0； 对于173的J(H,H)(单位Hz)：3′,4′=8.5；1′,3′=1.4；5′,6′=7′,8′=8.3； 对于158、169和174芳基链段上质子，可观察的偶合分别在157、168 和173数值的士0.5Hz之间。在表中其它的质子的可观察的偶合在隐 菲辛-1数值的±0.5Hz之间。

    表7.隐菲辛.157、158、168、169、170、

    173、174、177、178、179、180、182、

      183和200的13C核磁其振数据

P=位置 P 157  158 168 179 170 173 174 177 178 179 180 182 183 200 A 1 2 3 4 5 6 6- Me 7 8 8/ 10 - Ar - 1′ 165.   3 125.   3 141.   0 36.6 76.1 40.1 13.1 62.6 56.3 132.   6 165  .5 125  .2 141  .4 36.   8   * 41.   0 13.   8 62.   7 54.   7 133  .0 165   .3 125  .3 141  .0 36.  7 76.   1 40.   6 13.   6 63.   0 58.   9 138  .4 165  .5 125  .2 141  .4 36.   7   * 41.   0 13.   5 63.   1 56.   3 138  .8 165  .3 125  .3 141  .0 36.   6 76.   0 40.   3 13.   3 62.   4 56.   3 137  .8 165 .3 125  .3 141  .0 36.   8 76.   2 40.   7 13.   6 63.   2 59.   3 125   .3 165  .4 125  .3 141  .4 36.   8   * 41.   0 13.   5 64.   3 56.   5 124  .9 165  .4 125 .3 111 .1 36.   5 76. 0 40.   2 13. 1 62.   4 56.   2 134 .9 165  .5 125  .3 141  .4 36.   8   * 41.   O 13.   8 62.   7 54.   5 135   .3 165.   3 125.   2 141.   2 36.8 76.2 40.8 13.7 62.9 59.2 136.   6 165  .5 125  .2 141  .S 36.   1   * 41.   0 13.   6 63.   1 56.   4 137   .0 165  .3 125  .2 141  .2 36.   7 76.   2 40.   5 13.   7 62.   5 53.   4 124  .3 155.   4 125.   3 141.   3 36.7 76.8 40.9 13.3 62.6 51.1   ** 165  .3 12S  .4 140   .8 36.   7 75.   9 40.   2 13.   3 63.   3 51.   6 141   .1   m  2′  3′  4′  5′  6′  7′  8′  9′  10  ′  D  1  2  3  4  4-  Me  5  122  4  125.  5  128.  5  129.  0  126.  0  126.  6  122.  3  131.  4  133.  4  170.  7  71.4  39.4  24.5  22.8  21.3  122  .4t  125  .5  128  .3  128  .9  126  .0  126  .5  122  .3t  13l  .2  133  .3  170  .8  71.  5  39.  3  24.  6  23.  0  21.  3  110  .9  160  .0  114  .D  129  .8  118  .0  170  .7  71.  3  39.  4  24.  5  21.  3  22.  9  110  .5  160  .0  11l  4.0  129  .7  117  .9  170  .9  71.  5  39.  3  24.  7  21.  4  23.  1  135  .8  131  .O  131  .8  124  .3  121  .O  170  .7  71.  3  39.  4  24.  5  21.  3  22.  8  133  .5  122  .6  128  .7  127  .8  126  .3a  126  .6a  127  .8  133  .2  134  .2  170  .8  71.  3  39.  4  24.  5  21.  2  22.  8  133  .3  122  .7  128  .5  127  .7a  126  .2b  126  .5b  127  .8a  133  .2  134  .5  170  .9  71.  5  39.  3  24.  7  21.  4  23.  0  135  .9  130  .2  128  .0  124  .2 126  .4  170  .7  71.  4  39.  5  24.  6  21.  4  22.  9  135  .6  129  .9  128  .1  124  .0  126  .3  110  .9  71.  5  39.  3  24.  7  21.  4  23.  1  123.  4  138  4  130.  3  138.  4  123.  4  17O.  8  71.3  39.4  24.5  21.2  22.9  123  .1  l38  .3  128  .4  138  .3  123  .1  171  .9  71.  5  39.  3  24.  7  21.  4  23.  1  161  .2  115  .3  129  .7  124  .5  126  .1  170  .7  39.  4  24.  6  21.  3  22.  9  **  115.  2  129.   5  129.  5  124.  4  170.  8  71.5  39．3  24.7  21.4  23.1  108  .4  d  163  .4  dd  103  .9  t  163  .4  dd  108  .4  170  .7  71.  3  39.  5  24.  5  21.  3  22.  9

谱线在CDCl3中记录；在单元B和C中质子的化学位移在隐菲辛- 1相应值的±0.5 Hz之间。*信号隐藏在CDCl3的信号之下；**信号未 能发现： 、a和b在一列中的信号可以互相交换。隐菲辛-168和169 的3′-OCH3碳在δ55.3可以观察到，而170的2′和4′-CH3碳分别在δ18.9 和21.0可以观察到。177和178的2′-CH3碳分别在δ19.0和18.9共振。 179的3′和5′-CH3碳信号在δ21.3观察到，而180的信号可在δ21.2 观察到。

                 实施例93

                氯醇类似物

隐菲辛-163、184、185、186、187、191、192、193、194、195、 212、216、217、222、223、224、243、252、253、263、264、265、272 和273。

表8

*隐菲辛-200在此条件下只有30％转化。

**3,4-和2,3-二甲基苯基类似物的RR环氧化物混合物。

***RR和SS环氧化物的混合物。

隐菲辛-163：在0℃下向隐菲辛-81(12mg,0.018mmol)在二氯 甲烷(1.5mL)中的溶液里加入m-CPBA(5mg,0.029mmol)再加入 盐酸在醋酸中的溶液(1.0M,25μL)，让温度回升至室温，继续搅拌 6小时。蒸发溶剂再在C18硅柱子上(12cm×lcm)用水和乙腈混合物 对残渣进行高速色谱提纯，得到混合氯醇(12mg,93％)。用反相HPLC 试图提纯，导致部分水解成为二醇。然而，用正向HPLC(Econosil硅 胶，250mm×10mm,1∶1乙酸乙酯/己烷)提纯，得到隐菲辛-163 (tR37.2min,3.0mg)。在表9和表10上分别给出质子和碳的核磁共 振数据。

隐菲辛-184、185、186、187和224：将3,4-二甲基苄基三苯基氯 化鏻和2,3-二甲基苄基三苯基氯化鏻(7∶3)混合物转化为3,4-和2,3- 二甲基苄基三苯基正膦，然后使用如前面制备隐菲辛-152时使用的同 样方法，用隐菲辛-108进行处理。以68％的合并产率得到四种苯乙烯 异构体的不可分离混合物。在室温下用m-CPBA(25mg)处理该混合 物(45mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，保持搅拌15小时。除去溶 剂，将残渣进行HPLC(Econosil C18,250×22mm,7∶3水/乙腈， 6mL/min)，收集两个级份Ⅰ(tR54.0min,20mg)和Ⅱ(tR61.5min,12mg)。 在-78℃下用三甲基氯硅烷(40μL)处理级份Ⅰ(9mg)在二氯甲烷 (2.0mL)中的溶液，让温度逐渐升到室温。3小时以后，蒸发溶剂， 然后进行反相HPLC(Econosil C18,10m,250×22mm,35∶65水/乙 腈，6mL/min)，得到隐菲辛-186(tR57.8min,4.7mg)、隐菲辛-224 (tR74.5min,2.3mg)和隐菲辛-184(tR78.2min,2.6mg)。使用同样 的方法，用三甲基氯硅烷处理级份Ⅱ，分离化合物得到隐菲辛-185 (tR65.0min,0.7mg)和隐菲辛-187(tR69.2min,8.0mg)。

隐菲辛-184:EIMS m/z(相对强度)682/684(1.1/0.4),236(10), 195(9),135(100),119(83)；高解析度EIMS m/z682.2999(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，2.2mmu误差)。质子和碳数据分别见表9和 表10。

隐菲辛-185:EIMS m/z(相对强度)682/684(6/2),412/414(14/5), 280/282(14/5),255(10),195/197(50/16),119(100)；高解 析度EIMS m/z682.3015(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，0.6mmu 误差)。质子和碳数据分别见表9和表10。

隐菲辛-186:EIMS m/z(相对强度)682/684(1.3/0.6),412/414 (2.5/0.8),254(7),195(11),119(100)；高解析度EIMS m/z 682.3015(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，0.6mmu误差)。质子和 碳数据分别见表9和表10。

隐菲辛-187:EIMS m/z(相对强度)682/684(0.9/0.2),412/414 (3/1),255(3),254(7),195(11),135(100),119(94)； 高解析度EIMS m/z682.3044(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，- 2.3mmu误差)。质子和碳数据分别见表9和表10。

隐菲辛-224:EIMS m/z(相对强度)682/684(3/1),412/414(3/1), 255(4),254(9),195/197(28/6),119(100)；高解析度EIMS m/z 682.3064(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，-4.3mmu误差)。质子和 碳数据分别见表9和表10。

隐菲辛-191、-192、-193、-194、-195、-212、-216、-217、-222 和-223：

制备氯醇的一般方法：将RR-环氧化物在氯仿中的溶液冷却至-60 ℃，用过量的三甲基氯硅烷(10eq)处理。2小时以后，蒸发溶剂，在 反相HPLC(Econosil C18,10μ,35％的水/乙腈，3mL/min)上提纯 残渣，得到反式(trans)和顺式(cis)氯醇。

制备隐菲辛-191、-192、-193、-194、-195、-212、-216、-217、-222 和-223和224的细节和细胞毒性汇总在表8中。

隐菲辛-195:EIMS m/z(相对强度)684/686(3/2),412/414(12/4), 257(11),195/197(46/15)；高解析度EIMS m/z684.2784(M+-HCl对于C36H45ClN2O9计算，Δ3.0mmu)。1H核磁共振数据见表9；13C核 磁共振数据见表10。

隐菲辛-212:EIMS m/z(相对强度)；高解析度EIMS m/z( M+-HCl对于C35H41ClF2N2O8计算，Δmmu)。1H核磁共振数据见表9；13C 核磁共振数据见表10。

隐菲辛-216:EIMS m/z(相对强度)682/684(6/3),412/414(6/2), 255(4),195/197(21/7)；高解析度EIMS m/z682.2990(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，Δ3.1mmu)。1H核磁共振(CDCl3)氨基或 羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

                     A5.79(2,d；15.4),6.70

(3,ddd；15.4,9.5和5.4),2.36(4,m),2.67(4,brdd；

14.9和4.9),5.01(5,m),2.52(6,m),1.07(6-Me,d；7.1),

4.07(7,brd；9.8),5.01(8,d；9.8),2.36(2′-CH3,s),7.01

(2,,brs),2.31(4′-CH3,s),7.06(5′,brd；8.1),7.32(6′,

d；8.1)；B4.81(2,m),5.71(2-NH,d；8.5),3.02(3,dd；-

14.4和7.4),3.16(3,dd；-14.4和5.6),7.23(5,d；2.0),

3.88(7-OMe,s),6.85(8,d；8.3),7.09(9,dd；8.3和2.0)；

C2.74(2,m),1.23(2-Me,d；7.1),3.25(3,m),3.53(3,m),

6.93(3-NH,br m)；D4.93(2,dd；10.2和3.2),1.49(3,m),

1.68-1.85(3/4,m),0.95(4-Me,d；6.4),0.96(5,d；6.4).

隐菲辛-217:EIMS m/z(相对强度)682/684(3/1),412/414(6/1), 255(5),195/197(23/7)；高解析度EIMS m/z682.2920(M+-HCl对于C37H47ClN2O8计算，Δ10.1mmu)。1H核磁共振(CDCl3)氨基或 羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位Hz)

                   A5.72(2,d；15.4),6.66

(3,ddd；15.4,9.7和5.4),2.17(4,dt；13.9和10.9),

2.53(4,brdd；13.9和5.0),5.08(5,m),1.61(6,m),0.88

(6-Me,d；6.8),4.28(7,brd；9.6),5.13(8,d；9.6),2.38

(2′-CH3,s),7.03(2′,brs),2.32(4′-CH3,s),7.03(5′,brd；

8.5),7.17(6′,d；8.5)；B4.80(2,m),5.66(2-NH,d；8.1),

3.03(3,dd；-14.4和7.2),3.14(3,dd；-14.4和5.6),

7.21(5,d；1.6),3.87(7-OMe,s),6.83 (8,d；8.3),7.08(9,

dd；8.3和1.7)；C2.74(2,m),1.24(2-Me,d；7.1),3.29

(3,m),3.50(3,m),6.96(3-NH,brm)；D4.89(2,dd；9.8

和3.4),1.52(3,m),1.87(3,m),1.72(4,m),0.94(4-Me,

d；7.3),0.97(5,d；6.8).

隐菲辛-222:EIMS m/z(相对强度)718/720(0.4/0.2),682/684 (13/7),412/414(15/5),280/282(16/5),255(12),195/197(59/19), 119(100)；高解析度EIMS m/z718.2767(对于C37H48Cl2N2O8计算， Δ2.1mmu)。1H核磁共振数据见表9；13C核磁共振数据见表10。

隐菲辛-223:EIMS m/z(相对强度)672/674(1/0.8),412/414 (3/1),195/197(15/3),149(100),109(35)；高解析度EIMS m/z 708.2373(对于C35H43FCl2N2O8计算，Δ0.7mmu)。1H核磁共振数据 见表9；13C核磁共振数据见表10。

隐菲辛-243：

隐菲辛-238的环氧化：将隐菲辛-238(11.8mg)溶解于二氯甲烷 (1.5mL)中，用m-CPBA(9.6mg)处理。15小时以后，用二氯甲烷 (3mL)稀释反应混合物，用0.1M的磷酸盐缓冲液(pH8)(3mL) 洗涤。用二甲基硫醚(10μL)处理有机层并重复缓冲液的洗涤。蒸发 有机层，在反相HPLC(Econosil C18,25cm×22mm,10μ,35％的 水/乙腈，6mL/min)不成功地提纯残渣(12mg)，得到RR和SS环氧 化物的混合物(6.2mg)。

用三甲基氯硅烷处理：将该混合物溶解于氯仿(1mL)中，在-60 ℃下用三甲基氯硅烷(15μL)处理。2小时以后，蒸发溶剂，用正向 HPLC(Econosil Si,25cm×10mm,10μ,85％的乙酸乙酯/己烷， 4mL/min)提纯残渣(7mg)。进一步在反相HPLC(Econosil C18, 25cm×10mm,10μ,45％的水/乙腈，3mL/min)提纯在30分钟收集的 级份，得到隐菲辛-243(2.4mg)。

隐菲辛-243:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A5.76(2,d；

15.0),6.67(3,ddd；15.0,9.6和5.4),2.35(4,dt；14.4

和10.4),2.64(4,brdd；14.4和5.1),5.07(5,m),2.50

(6,m),1.04(6-Me,d；6.8),4.02(7,br d；9.8),4.68(8,d；

9.8),7.39(2′/3′/5′/6′,brs),4.70(4′-CH2OH,brs)；B4.74

(2,m),5.72(2-NH,d；7.8),2.99(3,dd；-14.4和7.3),

3.14(3,dd；-14.4和5.6),7.22(5,d；2.0),3.88(7-OMe,

s),6.84(8,d；8.4),7.08(9,dd；8.4和2.0)；C2.73(2,

m),1.21(2-Me,d；7.1),3.23(3,dt；13.7和7.1),3.50(3,

dt；13.7和4.5),6.93(3-NH,brdd；7.1和4.5)；D4.91

(2,dd；10.0和3.4),1.47(3,m),1.64-1.84(3/4,m),

0.94(4-Me,d；6.4),0.95(5,d；6.3)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

               A165.6(1),125.0(2),141.9(3),36.3

(4),76.4(5),38.3(6),8.7(6-Me),74.0(7),62.0(8),

137.7(1′),127.4a(2′/6′),128.2a(3′/5′),142.2(4′),64.6

(4′-CH2OH)；B171.1b(1),53.6(2),35.1(3),129.9(4),

131.0(5),122.4(6),154.0(7),56.2(7-OCH3),112.3(8),

128.4(9)；C175.4(1),38.5(2),14.1(2-Me),41.2(3)；D

170.5b(1),71.4(2),39.7(3),24.8(4),23.2(4-Me),21.6

(5). a和b具有相同注脚的信号是可相互交换的。

隐菲辛-252和-253：

隐菲辛-247的环氧化：将隐菲辛-247(12mg)溶解于二氯甲烷 (1mL)中，用m-CPBA(9.8mg)处理。15小时以后，用二氯甲烷(3mL) 稀释反应混合物，用0.1M的磷酸盐缓冲液(pH8)(3mL)洗涤。分 离有机层，在用二甲基硫醚(15mL)处理有机层后重复用缓冲液洗涤。 蒸发有机层，在反相HPLC(Econosil C18,25cm×10mm,10μ,35％ 的水/乙腈，3mL/min)提纯残渣(11.5mg)，主要得到RR-环氧化物 (5mg)和少量SS环氧化物(3mg)。

RR环氧化物：1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A5.74(2,d；

15.6),6.67(3,ddd；15.6,9.5和5.6),2.44(4,dt；14.7

和10.5),2.50-2.58(4,m),5.15(5,m),1.62-1.81(6,

m),1.12(6-Me,d；6.8),2.91(7,dd；7.3和1.5),3.66(8,

d；1.5),7.38(2′,br s),6.54(3′-NH,s),1.51(3′-NH-t-

Boc),7.21-7.30(4′/5′,m),6.91(6′,brd；6.8)；B4.79

(2,m),5.69(2-NH,d；8.5),3.00(3,dd；14.5和7.3),3.13

(3,dd；14.5和5.5),7.20(5,d；2.0),3.86(7-OMe,s),

6.83(8,d；8.3),7.06(9,dd；8.3和2.0)；C2.70(2,m),

1.22(2-Me,d；7.1),3.30(3,m),3.46(3,m),6.97(3-NH,

m)；D4.83(2,dd；10.0和3.4),1.36(3,m),1.62-1.81

(3/4,m),0.85(4-Me,d；5.9),0.87(5,d；5.6).

氨基的解保护和制备氯醇：用盐酸的二氧杂环己烷溶液(50μL, 4N)处理RR环氧化物(8.0mg)在二氯甲烷(100μL)中的溶液。30 分钟以后，蒸发溶剂，用反向HPLC(Econosil C18,25cm×10mm,10 μ,40％的水/乙腈,3.5mL/min)提纯残渣，得到隐菲辛-252(5mg,tRmin) 和隐菲辛-253(2mg,tRmin)。

隐菲辛-252细胞毒性数据：细胞系(是隐菲辛-1效力的#倍)： KB(1.20)和LoVo(1.25)

隐菲辛-252:EIMS m/z(相对强度)670/672(7.2/2.2),669/671 (19.2/7.8),280/282(6.8/2.4),242(4.7),195/197(43/12)；高 解析度EIMS m/z669.2856(M+-2HCl-H，对于C35H44ClN3O8计算，- 3.9mmu误差)。1H核磁共振(MeOH)氨基或羟基酸单元δ(碳位置， 多重谱线；J单位Hz)   

     A5.93(2,d；15.1),6.61-6.78(3,m),2.33(4,dt；

14.7和9.8),2.69-2.80(4,m),5.11(5,m),2.46(6,m),

0.95-1.04(6-Me,m),3.99(7,brd；9.4),4.62(8,d；9.4),

7.28 (2′,brs),7.17(4′,brd；8.1),7.07(5′,t；8.1),6.98

(6′,d；8.1)；B4.50(2,dd；10.5和3.2),2.69-2.80(3,

m),3.18(3,brd；13.7),6.61-6.78(5,8和9,m),3.86

(7-OMe,s)；C2.69-2.80(2,m),1.19(2-Me,d；7.3),3.28

(3,brd；13.4),3.58(3,brd；13.4)；D5.01(2,dd；9.8和

2.7),1.53(3,m),1.70-1.84(3/4,m),0.95-1.04(4/5-Me,

m).

隐菲辛-253:1H核磁共振(MeOH)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A5.84(2,dd；

15.3和1.6),6.60-6.74(3,m),2.10(4,dt；14.9和

11.2),2.64(4,m),5.05(5,m),1.50(6,m),0.90(6-Me,d；

6.8),4.01(7,dd；9.5和1.2),4.75(8,d；9.5),6.60-

6.74(2,/4,/6′,m),7.09(5′,t；7.8)；B4.48(2,dd；11.4

和3.9),2.71(3,dd；14.4和11.4),3.16(3,dd；14.4和

3.7),7.26(5,d；2.2),3.86(7-OMe,s),6.96(8,d；8.4),

7.15(9,dd；8.4和2.2)；C2.76(2,m),1.18(2-Me,d；

7.3),3.26(3,m),3.58(3,dd；13.5和3.1)；D4.94(2,dd；

9.4和3.8),1.58(3,m),1.80(3,m),1.70(4,m),0.97(4-

Me,d；6.1),0.98(5,d；6.3).

隐菲辛-263、264和265：

将隐菲辛-242及其SS环氧化物(26mg)的混合物溶解于二氯甲 烷(5ml)中，在-78℃下用三甲基氯硅烷(1.0M的二氯甲烷溶液，120 μL)处理。3小时以后蒸发溶剂，用反向HPLC(Econosil C18, 250mm×22mm,10μ,65∶35的乙腈/水，6mL/min)提纯残渣(27mg), 得到隐菲辛-264(6.0mg,tR43min)以及隐菲辛-263和隐菲辛-265的混 合物(15.8mg,tR59min)。用正相HPLC(Econosil硅胶，250mm×10mm, 10μ,55∶45的乙酸乙酯/己烷，3mL/min)分离隐菲辛-263和265，得 到隐菲辛-265(7.1mg,51min)和隐菲辛-263(7.8mg,79.0min)。

细胞毒性数据     隐菲辛-#     细胞毒性     比隐菲辛-1强的倍数#           KB           LoVo     263     1.67     0.56     264     0.044     0.023     265     0.0033     0.021

隐菲辛-263:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置,多重谱线；J单位Hz)A5.79(2,d；

15.6),6.68(3,m),2.37(4,m),2.66(4,brdd；14.2和

4.2),5.10(5,m),2.49(6,m),1.03(6-Me,d；6.8),4.00(7,

brd；9.4),4.64(8,d；9.4),7.35(2′/6′,brd；7.9),7.29

(3′/5′,brd；7.9),4.31(4′-CH2NH-t-BOC,d；4.8),4.92(

4′CH2NH-t-BOC,brs),1.45(4′-CH2NH-t-BOC,s)；B4.79(2,m),

5.76(2-NH,d；8.6),3.01(3,dd；-14.4和7.3),3.15(3,

dd；-14.4和4.9),7.23(5,d；1.3),3.87(7-OMe,s),6.04

(8,d；8.4),7.09(9,brd；8.4)；C2.73(2,m),1.22(2-Me,

d；7.2),3.24(3,m),3.53(3,m),6.93(3-NH,brt；5.5)；D

4.92(2,dd；9.7和3.1),1.48(3,m),1.78(3,m),1.73(4,

m),0.93(4-Me,d；6.4),0.94(5,d；6.4)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

             A165.6(1),125.3(2),141.6(3),

36.4(4),76.5(5),38.3(6),8.7(6-Me),74.1(7),61.8(8),

137.5a(1,),128.3(2′/6′),128.0(3′/5′),140.3a(4′),44.2

(4′-CH2NH-t-BOC),28.4,155.9(4′-CH2NH-t-BOC)；B171.1b

(1),53.7(2),35.1(3),130.0(4),131.1(5),122.4(6),

154.0(7),56.2(7-OCH3),112.3(8),128.5(9)；C175.4(1),

38.4(2),14.1(2-Me),41.3(3)；D170.6b(1),71.4(2),39.8

(3),24.8(4),23.2(4-Me),21.6(5). a和b具有相同注脚的信号是可相互交换的。

隐菲辛-264:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)A5.71(2,d；

15.4),6.63(3,ddd；15.4,9.9和5.5),2.12(4,m),2.51

(4,brdd；14.2和5.0),5.05(5,m),1.47(6,m),0.92(6-

Me,d；6.8),4.06(7,dd；9.6和1.5),4.87(8,d；9.6),

7.29(2′/6′,brd；8.4),7.27(3′/5′,brd；8.4),4.33(

4′-CH2NH-t-BOC,brs),1.47(4′-CH2NH-t-BOC,s)；B4.80(2,m),

5.69(2-NH,brs),3.01(3,dd；-14.5和7.2),3.13(3,dd；-

14.5和5.4),7.21(5,d；2.0),3.86(7-OMe,s),6.83(8,d；

8.4),7.07(9,dd；8.4和2.0)；C2.73(2,m),1.23(2-Me,

d；7.3),3.28(3,m),3.52(3,m),6.93(3-NH,brt；5.7)；D

4.86(2,m),1.50(3,m),1.86(3,m),1.73(4,m),0.95(4-

Me,d；6.6),0.98(5,d；6.8)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)

A165.4(1),125.1(2),141.4(3),36.2(4),76.0

(5),38.3(6),8.8(6-Me),74.3(7),68.4(8),136.6a(1′),

128.0(2′/6′),127.7( 3′/5′),140.3a(4′),44.2(

4′-CH2NH-t-BOC),28.4(4′-CH2NH-t-BOC)；B171.0b(1),53.6(2),35.0

(3),129.9(4),131.0(5),122.4(6),153.9(7),56.1(7-

OCH3),112.2(8),128.4(9)；c175.4(1),38.5(2),14.1(2-

Me),41.2(3)；D170.4b(1),71.4(2),39.8(3),24.8(4),

23.2(4-Me),21.7(5). a和b具有相同注脚的信号是可相互交换的。

隐菲辛-265:1H核磁共振(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位 置，多重谱线；J单位Hz)   A5.74(2,d；

15.5),6.68(3,ddd；15.5,9.9和5.3),2.36(4,m),2.54

(4,brdd；14.2和4.9),5.40(5,m),1.87(6,m),1.05(6-

Me,d；7.0),3.71(7,brt；5.8),5.07(8,d；5.3),7.36

(2′/6′,brd；8.2),7.28(3′/5′,brd；8.2),4.30(

4′-CH2NH-t-BOC,brs),4.91(4′-CH2NH-t-BOC,brs),1.46(4′-CH2NH-t-BOC,

s)；B4.78(2,m),5.70(2-NH,brs),3.03(3,dd；-14.5和

7.1),3.12(3,dd；-14.5和5.5),7.21(5,d；1.8),3.87(7-

OMe,s),6.8 4(8,d；8.4),7.07(9,dd；8.4和1.8)；C2.72

(2,m),1.23(2-Me,d；7.1),3.33(3,m),3.48(3,m),6.97

(3-NH,brt；5.7)；D4.83(2,dd；9.7和4.3),1.43(3,m),

1.70(3,m),1.63(4,m),0.93(4-Me,d；6.4),0.88(5,d；

6.4)； 13C核磁共振(CDCl3)单元δ(碳位置)A165.5(1),

125.0(2),142.0(3),34.6(4),74.4(5),39.8(6),12.9(6-

Me),77.5(7),66.7(8),137.3a(1′),127.9(2′/6′),127.8

(3′/5′),139.9a(4′),44.2(4′-CH2NH-t-BOC),28.4(4′-CH2NH-t-

BOC)；B171.0b(1),53.6(2),35.1(3),129.9(4),131.0(5),

122.4(6),154.0(7),56.1(7-OCH3),112.3(8),128.4(9)；C

175.6 (1),38.4(2),14.1(2-Me),41.3(3)；D170.3b(1),71.5

(2),39.4(3),24.7(4),22.8(4-Me),21.6(5). a和b具有相同注脚的信号是可相互交换的。

隐菲辛-272：在室温下用4N的盐酸二氧杂环己烷溶液(30μL, 0.012mmol)处理隐菲辛-263(4.9mg,0.006mmol)在二氯甲烷(30μ L)中的溶液。3小时以后，除去溶剂，将残渣在真空下保持2天，以 除去最后的极微量二氧杂环己烷，得到隐菲辛-272(4.4mg,98％)。1H 核磁共振(CD3OD)氨基或羟基酸单元δ(碳位置，多重谱线；J单位 Hz)A5.94(2,dd；15.0,1.8),

6.69(3,ddd；15.0,11.1和4.9),2.36(4,m),2.72(4,m),

5.13(5,m),2.48(6,m),1.01(6-Me,d；7.1),4.02(7,dd；

9.4和2.0),4.84(8,d；9.4),7.45(2′/6′,d；8.4),7.51

(3,/5′,d；8.4),4.11(4′-CH2NH2HCl,s)；B4.51(2,dd；11.2

和3.9),2.74(3,m),3.18(3,dd；-14.5和3.9),7.28(5,

d；2.2),3.84(7-OMe,s),6.98(8,d；8.4),7.17(9,dd；8.4

和2.3)；C2.77(2,m),1.19(2-Me,d；7.5),3.29(3,m),

3.58(3,dd；13.7；和3.3)D5.02(2,dd；9.5和3.8

1.56(3,m),1.78(3,m),1.78(4,m),0.97(4-Me,d；6.6),

0.99(5,d；6.6)； 13C核磁共振(CD3OD)单元δ(碳位置)A

168.4(1),125.4(2),144.0(3),37.7(4),77.3(5),40.4

(6),8.1(6-Me),74.8(7),63.3(8),142.5a(1′),130.0

(2′/6′),130.3a(3′/5′),134.6a(4′),44.0(4′-CH2NH2HCl)；B

174.1(1),57.4(2),36.3(3),132.2(4),131.5(5),123.3

(6),155.4(7),56.6(7-OCH3),113.5(8),129.3(9)；C177.5

(1),39.1(2),15.1(2-Me),41.2(3)；D172.1(1),72.8(2),

41.2(3),26.0(4),22.1(4-Me),23.6(5). a信号是可相互交换的。

隐菲辛-273：在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(128mg)加入到隐菲辛 -234(146mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液里。让该溶液缓慢温热至 室温，继续搅拌12小时。用二氯甲烷(7mL)稀释反应混合物，用磷 酸盐缓中液(2×10mL,0.1M,pH8)洗涤。分离有机层，用二甲基硫 醚(50mL)处理，以使过量的过氧酸失活，再用用磷酸盐缓冲液洗涤。 蒸发有机层，用反相HPLC柱(250×22mm,10μ,250×22mm,15％ 水/乙腈，6mL/min)提纯残渣，得到RR-环氧化物(74mg,50％)。

用115μL的1M四丁基氟化铵在二氯甲烷溶液处理环氧化物 (74mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。1.5小时以后，向反应混合物 中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用硫酸镁干燥 有机萃取液并蒸发。在小的二氧化硅柱子上用50-100％乙酸乙酯/二氯 甲烷提纯残渣，得到隐菲辛-269(62mg,98％)。

               隐菲辛-269

在0℃下将DCC(160μL,1M的二氯甲烷溶液)加入到隐菲辛-269 (62mg)、N-(t-Boc)甘氨酸(30mg)和DMAP(8mg)在二氯甲烷(3mL) 中的溶液里。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，在室温下搅拌2小时。 在此时期结束时，过滤混合物，真空浓缩。在ODS硅柱子上用75-30％ 水/乙腈将残渣进行高速色谱提纯，得到隐菲辛-269的N-t-Boc-甘氨酸 酯(64.4mg,85％)。

在-60℃下将200μL的1M三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液加入到 甘氨酸酯(64.4mg)在氯仿(3mL)中的溶液里。1小时以后，蒸出溶 剂，在小的二氧化硅柱子上，用40-90％的乙酸乙酯/己烷提纯残渣， 得到甘氨酸酯的反式氯醇(60mg,89％)。

用4M盐酸的14-二氧杂环己烷溶液(0.1mL)处理氯醇(55mg) 在二氯甲烷(0.25mL)中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物2小时， 真空浓缩和在冷冻干燥机中干燥48小时。得到白色固体状的隐菲辛- 273。

                 隐菲辛-273 表9．隐菲辛-8、-163、-184、-185、-186、-187、-191、-192、 -193、-194、-195、-212、222、-223和-224的1H核磁共振数据

P=位置 P  8  163  184  185  186  187  191  192  193  194  195  212  222  223  224  A2  3  4R  4.5  5  6  6-Me  7  8  9  10  5.79  d  6.69  ddd  2.37  m  2.67  m  5.10  ddd  2.50  m  1.05  d  4.00  brbt  4.65  d  5.80  6.70  2.35  m  2.75  m  5.00  2.85  1.13  4.41  4.80  5.79  6.70  2.38  m  2.70  m  5.12  2.54  1.09  4.09  5.12  5.74  6.68  2.36  m  2.55  m  5.32  m  1.91  1.09  3.84  5.46  5.71  6.64  2.15  m  2.53  m  5.06  m  1.50  m  0.93  4.07  4.83  5.75  6.69  2.37  m  2.59  m  5.40  m  1.83  m  1.06  3.74  5.00  5.80  6.70  2.40  2.70  5.14  2.65  1.18  4.35  5.66  5.68  6.63  2.10  2.47  5.07  1.64  0.95  4.48  5.72  5.80  6.70  2.40  2.69  5.13  brt  2.55  1.09  4.12  4.84  5.67  6.62  2.09  2.51  5.07  1.57  0.90  4.20  5.06  5.79  6.69  2.37  2.68  5.11  2.49  1.04  3.99  4.61  5.80  6.68  240  2.64  5.10  2.47  1.03  3.95  4.59  5.71  6.65  2.17  2.54  5.07  1.51  0.93  4.07  4.81  5.80  6.69  2.39  2.60  5.11  2.48  1.04  4.16  5.03  5.79  6.69  2.37  2.68  5.11  2.50  1.04  3.98  4.60

谱线在CDCl3中记录；化学位移是位于在表中所指出的碳上的质 子或甲基或甲氧基官能基的位移。在单元B和C中对于质子的化学位 移在±0.2ppm之间，偶合常数在隐菲辛-8相应值的±0.5Hz之间。对 于163的J(H,H)(单位Hz):2′,3′=5′,6′=8.7；对于186的J(H,H) (单位Hz):2′,6′=2.0；5′,6′=7.7；对于193和194的J(H,H)(单 位Hz):3′,4′=8.5；对于195的J(H,H)(单位Hz):2′,3′=3′,4′=7.9； 2′,6′=4′,6′=2.4；对于表中其余的质子可观察的偶合常数在隐菲辛-8的 数值的±0.5Hz之间。对于212的J(H,H)和J(H,F)(单位Hz): 3′-F,4-H=4-H,5-F=8.7；2′,4′=4′,6′=2.3。

       表10．隐菲辛-8、-163、-184、-185、-186、

           -187、-191、-192、-194、-195、-222、

            -223和-224的13C核磁共振数据

P=位置  P  8  163  184  185  186  187  191+  192+  194  195  212  222  223  224  A  1  2  3  4  5  6  6-  Me  7  8  9  10  8/  10  Ar  1′  2′  3′  4′  5′  6′  7′  8′  9′  10  D  1  2  3  4  4-  Me  5  165  .5  125  .1  141  .6  36.  3  76.  3  38.  2  8.7  74.  0  61.  9  138  .3  128  .0  129  .1  129  .2  129  .1  128  .0  170  .6  71.  3  39.  7  24.  7  23.  1  21.  5  165  .4  125  .3  141  .1  36.  9  75.  8  39.  5  9.6  65.  1  62.  3  131  .2  128  .8  114  .1  160  .1  114  .1  128  .8  170  .2  71.  3  39.  6  24.  8  23.  3  21.  5  165  .5  125  .2  141  .7  36.  5  76.  4  38.  3  8.7  74.  1  57.  5  135  .9  137  .7  137  .7  130  .5  126  .4  124  .5  170  .6  71.  3  39.  7  24.  7  23.  2  21.  5  165  .4  124  .9  142  .0  34.  9  74.  7  39.  9  13.  3  76.  4  63.  6  133  .6  137  .5  136  .1  130  .4  126  .1  125  .7  170  .2  71.  5  39.  3  24.  6  22.  8  21.  6  165  .4  125  .0  141  .6  36.  2  76.  2  38.  3  8.7  74.  3  69.  0  135  .0  128  .6  137  .4  137  .9  130  .3  124  .7 170 .4  71.  4  39.  7  24.  8  23.  1  21.  7  165  .5  125  .0  142  .1  34.  6  74.  3  39.  6  12.  9  77.  7  67.  3  135  .5  128  .7  137  .3  137  .5  130  .1  124  .9  170  .3  71.  5  39.  4  24.  7  22.  7  21.  6  165.5  125.1  141.7  36.5  76.4  38.3  8.8  74.0  57.2  *  *  125.2  129.2  129.2  127.0  126.2  *  *  134.5  170.6  71.3  39.6  24.0  23.1  21.5  165.4  125.4  141.6  36.2  76.3  38.3  9.2  73.9  62.8  *  *  125.0  127.1  129.4  126.3  126.3  *  130.5  *  170.4  71.4  39.7  24.8  23.1  21.7  165.  4  125.  1  241.  5  36.1  76.1  38.3  8.7  74.3  67.1  126.  9  *  124 .  0  129.  3  127.  8  127.  0  127  1  128.  0  *  134.  7  170.  9  71.4  39.7  24.8  23.1  21.7  165.5  125.1  141.7  36.4  76.3  38.3  8.7  74.0  61.9  139.7  114.1  a  160.0  114.2  a  130.2  120.0  170.6  71.3  39.7  24.7  23.0  21.4  165.5  125.4  141.3  36.3  76.3  38.5  8.7  74.0  60.7  142.7  111.2  d  163.0  dd  104.5  t  163.0  111.2   d  170.7  71.3  39.9  24.7  23.0  21.5  165.4  125.1  141.6  36.1  76.2  38.4  8.7  74.3  69.1  137.4  125.1  138.7  130.9  138.7  125.1  170.4  71.4  39.7  24.8  23.1  21.8  165.5  125.3  141.4  36.4  76.4  38.5  8.6  73.1  55.3  130.7  160.6  116.1  129.3  124.8  130.7  170.7  71.4  39.6  24.7  23.1  21.4  165.5  125.2  141.6  36.4  **  38.4  9.7  74.0  62.0  135.5  129.1  137.5  138.0  130.3  125.3  170.6  71.4  39.7  24.7  23.1  21.5

谱线在CDCl3中记录；在单元B和C中对于碳的化学位移在隐菲 辛-8相应值的±0.5ppm之间。*由于试样呈过小，信号不能发现；+ 信号是暂时的；**被溶剂信号掩蔽。163以及195的4-OCH3碳在δ55.3 共振。185的2′和3′CH3碳分别出现在δ15.0和20.9。186的3′-甲基 和4′-甲基的碳分别在δ19.6和19.9观察到。在187中分别在δ19.5和 δ19.8观察到同样的碳，对于224在δ19.5和19.8观察到同样的碳。 在δ21.3观察到223的3′和5′-CH3碳。

                  实施例94

在2′(见下面)中的一般基团R，如表1(也见下面)所式包括一 个醚取代基和几个酰基取代基。通过酯化技术以中到高的产率制备新 型的隐菲辛-类似物。请见Mulzer,J.、Trost B.M.、Fleming,I等人编 辑的《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis),6: 381-417,(Pergamon出版社，Oxford,1991)。在用盐酸处理时，从 相应的氨基甲酸叔丁基酯，以高产率制备胺的盐酸盐，同时，在盐酸 引发的叔丁基酯裂解和氢氧化钠处理之后，由6′得到二钠盐7′。按照 Nicolaou.Nicolauo等人在《国际应用化学，英文版》(Angew.Chem.Int. Ed.Engl.)33:1583+(1994)上的方法，由1′制备吡啶盐9′。 (如在下面合成方法的叙述中所使用的)

           表1．一般结构2′(如上)的R基团

在表1叙述的轭合物的制备是按照几种方案进行的，这涉及在活 化酯的方法之后，如果必要就进行色谱和酸诱导的解保护。比如，在 三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下，用醋酸酐处理1′，在高速色谱之 后，以89％的产率得到3′。与此类似，可以借助于琥珀酸酐，然后是 反相HPLC提纯7由1′制备5′。另外，在用酸这里单叔丁基酯4′时，以 高产率制备5′。在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下，将1′的吡啶溶 液暴露在商品烟酰氯盐酸盐之下，然后用色谱和氯化氢处理，以高产 率得到8′。按照上面Nicolaou的方法，以47％的产率制备吡啶盐9′， 为此用商品2-氟-1-甲基对甲苯磺酸吡啶盐处理1′，然后反相HPLC提 纯，同时进行阴离子交换(用乙酸根交换对甲苯磺酸根)和冷冻干燥。 其余的酯都是从1′和商品(除了4′、6、10′、43′和45′的情况下)N-t- Boc保护的氨基酸，在4-二甲基氨基吡啶存在下，通过1,3-二环己 基碳化二亚胺的活化，以中到高的产率制备。在用4.0M的盐酸二氧杂 环己烷溶液处理和在真空下除去溶剂后，以高产率制备盐酸盐。在盐 酸诱导的叔丁基酯裂解和氢氧化钠处理以后，从6′得到二钠盐7′。制 备5′所需的酸24′是通过5步特征的Johns方法安置了磷酸根官能基， 以63％的产率合成的。见Perich,J.W.、Johns R.B等人在《合成》 (Synthesis)1988:142。

如本文前面所述，对于几种新型的轭合物就Gc3肿瘤细胞模型进 行了体外细胞毒性试验。其结果显示在下面的表2中：

表2．隐菲辛-衍生物的体外细胞毒性数据   化合物      Gc3IC50   化合物    Gc3IC50

           (nM)                  (nM)

1′        0.065       28′      2.6

3′         83         30′      30

5′         31         32′      7.2

7′         3.7        34′      6.5

8′         116        36′      2.8

9′         2.2        38′      1.6

11′        6.8        40′      2.0

13′        7.0        42′      15

15′        60         44′      28

17′        3.6        46′      50

19′        0.10       47′      2.5

21′        21         48′      10

25′        230

在pH值4-8的范围内进行了稳定性的研究，测定了保持原封不 动的产物的百分比。

可以用任何强酸，即包括卤化氢、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸的 无机酸，或者如三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的有机强酸将氨基甲 酸叔丁基酯转化为相应的盐。可以使用同样的酸，从相应的游离碱产 生8′型的盐。各种反离子(阳离子)可以由7′型盐构成，这包括碱金 属和碱土金属中的任何一种。各种反离子(阴离子)可以由9′型，即 一种酸(有机酸或无机酸)的任何一种轭合碱构成。

制备隐菲辛-55乙酸酯(3′)(LSN362376)。

在0℃下将三乙胺(55μL,0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.6mg, 0.013mmol)和醋酸酐(19μL,0.20mmol)加入到1′(93mg,0.13mmol) 在659μL二氯甲烷中的溶液里。在0℃下搅拌1小时以后，用19μL 甲醇终止反应，浓缩到0.5体积，直接放置到高速色谱柱子(19g高速 硅胶)上，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱，得到88mg(89％)白色泡 沫状标题化合物：500MHz 1H NMR

(CDCl3)δ7.38-7.31(m,5H),7.24(d,1H,J=2.1Hz),7.22-

7.18(m,1H),7.10(dd,1H,J=8.5,2.1Hz),6.88(d,1H,J

=8.5Hz),6.75(ddd,1H,J=15,13,4.6Hz),5.78(dd,1H,

J=15,1.0Hz),5.55(d,1H,J=7.9Hz),5.46(dd,1H,J=

9.8,1.2Hz),4.95(dd,1H,J=11,2.9Hz),4.89(ddd,1H,

J=9.9,9.9,1.7Hz),4.81(d,1H,J=9.8Hz),4.79-4.74

(m,1H),3.91(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.1Hz),3.22

(dd,1H,J=13,4.1Hz),3.16(dd,1H,J=14,5.1Hz),

3.07(dd,1H,J=14,7.6Hz),2.65-2.55(m,2H),2.47-2.39

(m,1H),1.95(ddd,1H,J=14,13,4.6Hz),1.86-1.77(m,

1H),1.73-1.66(m,1H),1.68(s,3H),1.27(s,3H),1.19(s,

3H),1.09(d,3H,J=7.1Hz),1.03(d,3H,J=6.7Hz),

0.97(d,3H,J=6.6Hz).

制备隐菲辛-55琥珀酸叔丁基酯(4′)(LSN384665)。

在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(78mg,0.377mmol)在92 μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(133mg,0.188mmol)、琥珀酸单叔 丁基酯10(66mg,0.377mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.3mg,0.019mmol) 在850μL无水二氯甲烷里的溶液中。在室温搅拌1小时以后，用150mg 硅藻土处理反应物，用1mL乙酸乙酯/己烷(3∶1)稀释，通过硅藻土 垫过滤，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗涤。将过滤并洗涤的液体真空浓缩 成为灰白色油状物。经色谱(25g高速硅胶)用乙酸乙酯/己烷(2∶1) 洗脱提供157mg(97％)白色泡沫状的标题化合物：

                      500MHz 1H NMR(CDCl3)δ

7.38-7.30(m,5H),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.22-7.18(m,

1H),7.09(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),6.88(d,1H,J=8.5

Hz),6.74(ddd,1H,J=15,10,4.6Hz),5.76(d,1H,J=15

Hz),5.51(d,1H,J=8.0Hz),5.47(d,1H,J=9.6Hz),

4.97(dd,1H,J=11,3.1Hz),4.90(t,1H,J=9.3Hz),

4.83(d,1H,J=9.6Hz),4.79-4.73(m,1H),3.91(s,3H),

3.39(dd,1H,J=13,8.0Hz),3.22(dd,1H,J=13,4.0

Hz),3.16(dd,1H,J=14,5.1Hz),3.08(dd,1H,J=14,

7.6Hz),2.63-2.55(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.32-2.21(m,

2H),2.19-2.06(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.85-1.68(m,

2H),1.42(s,9H),1.27(s,3H),1.19(s,3H),1.08(d,3H,

J=7.0Hz),1.03(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.5

Hz).

从隐菲辛-55琥珀酸叔丁基酯制备隐菲辛-55琥珀酸酯(5′)(LSN 377092)。在室温将4.0M盐酸的1,4-二氧杂环己烷(184μL, 0.737mmol)溶液加入到4′(127mg,0.147mmol)在491μL二氯甲烷 中的溶液里。将溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩得到119mg(100％) 白色泡沫状标题化合物。

从琥珀酸酐制备隐菲辛-55的琥珀酸酯(5′)(LSN377092)。在室 温将三乙胺(16μL,0.115mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.7mg, 0.038mmol)加入到1′(27mg,0.038mmol)和琥珀酸酐(5.7mg, 0.057mmol)在383μL二氯甲烷中的溶液里。将溶液搅拌19小时再加 入5.7mg(0.057mmol)琥珀酸酐和4.7mg(0.038mmol)4-二甲基氨 基吡啶，再搅拌29小时。用0.5mL的1N盐酸水溶液处理反应物，用 二氯甲烷(3×0.5mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液、过滤和 真空浓缩成为白色泡沫。反相HPLC7提纯得到10mg(32％)白色泡沫 状标题化合物：

500MHz1HNMR(CDCl3)δ7.36-7.31(m,6H),7.22(brs,1H),

7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.02(brs,1H),6.87(d,1H,J=

8.4Hz),6.61(m,1H),5.94-5.87(m,2H),5.51(d,1H,J=

9.8Hz),4.95(dd,1H,J=10,2.8Hz),4.87-4.76(m,3H),

3.90(s,3H),3.39(dd,1H,J=16,5.6Hz),3.28(dd,1H,J

=16,8.2Hz),3.17(dd,1H,J=16,5.6Hz),3.05(dd,1H,

J=16,8.2Hz),2.68-2.62(m,1H),2.60-2.46(m,2H),2.45-

2.28(m,3H),2.01-1.93(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.26(s,

3H),1.18(s,3H),1.12(d,3H,J=7.0Hz),1.04(d,3H,J

=6.6Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz).

制备隐菲辛-55的(2′-二叔丁基膦酰)苯基乙酸酯(6′)(LSN 379407)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(27mg,0.134mmol)在50 μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(0.102mmol)、24′(46mg,0.134mmol) 和4-二甲基氨基吡啶(12mg,0.102mmol)在250μL无水二氯甲烷中 的溶液里。在室温下搅拌6小时以后，用1mL乙酸乙酯-己烷(3∶1) 稀释反应物，通过硅藻土垫过滤、用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空 浓缩过滤液和洗涤液，得到紫色的泡沫。色谱层析(15g高速硅胶)用 乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱，得到86mg(82％)白色泡沫状标题化合 物：500MHz 1H NMR(CDCl3)δ

7.35(d,1H,J=8.3Hz),7.30-7.19(m,8H),7.11(dd,1H,J

=8.4,2.0Hz),7.02(t,1H,J=7.5Hz),6.87(d,1H,J=

8.4Hz),6.84(d,1H,J=7.5Hz),6.73(ddd,1H,J=15,

13,4.7Hz),5.92(d,1H,J=7.9Hz),5.79(dd,1H,J=15,

1.0Hz),5.43(dd,1H,J=9.4,1.8Hz),4.98(dd,1H,J=

12,3.1Hz),4.81(ddd,1H,J=9.9,9.9,1.8Hz),4.75(d,

1H,J=9.4Hz),4.73-4.67(m,1H),3.90(s,3H),3.49(d,

1H,J=16Hz),3.44-3.38(m,1H),3.38(d,1H,J=16Hz),

3.27-3.17(m,2H),3.10(dd,1H,J=14,8.2Hz),2.55-2.46

(m,2H),2.37-2.27(m,1H),1.95(ddd,1H,J=14,12,4.5

Hz),1.83-1.70(m,2H),1.49(s,18H),1.27(s,3H),1.20

(s,3H),1.03(d,3H,J=6.5Hz),0.97(d,3H,J=6.4Hz),

0.92(d,3H,J=7.0Hz).

制备2′-(二叔丁基膦酰基)苯基乙酸(24′)(LSN379402)。在0 ℃下将咪唑(621mg,9.11mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.26g, 8.34mmol)加入到2′-羟基苯乙醇(1.05g,7.60mmol)在15.2mL的N,N -二甲基甲酰胺中的溶液里。在0℃下搅拌40分钟和在室温下搅拌45 分钟以后，再加入155mg(2.28mmol)咪唑和229mg(1.52mmol)叔 丁基二甲基氯硅烷。让反应物再搅拌15分钟，此时加入150mL甲基 叔丁基醚。相继用1N的冷盐酸水溶液(1×15mL)和水(1×15mL)洗 涤混合物。用硫酸钠干燥有机层、过滤和真空浓缩成为黄色油状物。 色谱层析(70g高速硅胶)用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到1.81g (94％)淡灰白色的伯甲硅基醚。在室温将1-H-四唑(421mg, 6.01mmol)加入到该甲硅基醚(506mg,2.00mmol)和二叔丁基二乙 基氨基磷酸酯(600μL,93％,2.00mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液里。 在搅拌45分钟以后，将反应混合物冷却至-10℃，迅速用间-氯过氧苯 甲酸(450mg的99％纯度，2.61mmol)在3.6mL二氯甲烷中的溶液处 理。将浑浊的白色反应物温热至室温，搅拌15分钟。用4mL的10％ 亚硫酸氢钠水溶液终止反应，剧烈搅拌10分钟，用15mL甲基叔丁基 醚稀释，先后用10％的亚硫酸氢钠(2×10mL)和0.5N氢氧化钠水溶 液(2×10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层、过滤和真空浓缩成为无色 油状物(941mg)，直接用于下-步。将粗品磷酸酯溶解于10mL四氢 呋喃中，冷却至0℃，用1M的四正丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液 (2.4mL,2.4mmol)处理。在0℃下搅拌20分钟和在室温下搅拌1.5 小时以后，用60mL甲基叔丁基醚稀释反应物，相继用水(1×10mL) 和盐水(1×10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层、过滤和真空浓缩成为 黄色油状物。色谱层析(50g高速硅胶)用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱， 得到525mg(79％)灰白色油状物的1°醇。在室温向该醇(123mg, 0.372mmol)在乙腈-四氯化碳(1∶1,1.49mL)中的溶液里加入水 (1.1mL)，然后加入过碘酸钠(239mg,1.12mmol)和水合氯化钌(Ⅲ) (1.8mg,0.0082mmol)。在室温下迅速搅拌棕色的混合物55分钟。 真空浓缩和色谱层析(8g高速硅胶)用10％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到 109mg(85％)紫色油状物的标题化合物：500MHz 1H NMR

(CDCl3)δ7.49(d,1H,J=7.53Hz),7.30-7.15(m,3H),3.77

(s,2H),1.51(s,18H).

制备隐菲辛-55的(2′-膦酰基)苯基乙酸二钠盐(7′)(LSN374122)。 在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(81μL,0.33mmol) 加入到6′(84mg,0.081mmol)在400μL二氯甲烷中的溶液里。在室 温搅拌淡黄色溶液2小时。在真空浓缩成为灰白色泡沫后，将粗品磷 酸二氢酯溶解于614μL四氢呋喃中，用5.00N氢氧化钠水溶液(33μ L,0.163mmol)处理。在搅拌10分钟以后，真空浓缩混合物成为棕黄 色泡沫。将粗盐溶解于1mL的热乙腈和0.1mL热水中。过滤出不溶物， 真空浓缩过滤液，得到69mg(87％)白色固体状标题化合物：500 MHz 1H

NMR(MeOH-d4)δ7.58(d,1H,J=8.2Hz),7.38-7.32(m,2H),

7.32-7.28(m,3H),7.28(d,1H,J=2.1Hz),7.17(dd,1H,J

=8.5,2.1Hz),7.09(ddd,1H,J=7.8,7.8,1.7Hz),6.98

(d,1H,J=8.5Hz),6.79-6.70(m,2H),6.67(d,1H,J=7.4

Hz),5.91(dd,1H,J=15,1.7Hz),5.45(dd,1H,J=9.4,

1.6Hz),5.06(dd,1H,J=10,2.7Hz),5.01(d,1H,J=9.4

Hz),4.89-4.80(m,1H),4.47(dd,1H,J=11,3.8Hz),3.84

(s,3H),3.67(d,1H,J=16Hz),3.45(d,1H,J=14Hz),

3.42(d,1H,J=16Hz),3.18(dd,1H,J=14,3.8Hz),3.12

(d,1H,J=14Hz),2.77(dd,1H,J=14,11Hz),2.67-2.60

(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.96-1.88(m,

1H),1.85-1.77(m,2H),1.22(s,3H),1.20(s,3H),1.03(d,

3H,J=6.2Hz),0.98(d,3H,J=6.1Hz),0.93(d,3H,J=

7.1Hz).

制备隐菲辛-55的烟酸酯盐酸盐(8′)(LSN368265)。在室温将烟 酰氯盐酸盐(15mg,0.085mmol)，然后将三乙胺(23μL,0.170mmol) 加入到1′(50mg,0.071mmol)在354μL吡啶中的溶液里。在搅拌1.5 小时以后，加入4-二甲基氨基吡啶(8.6mg,0.071mmol)。在搅拌5 小时以后，再加入三乙胺(23μL,0.170mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (8.6mg,0.071mmol)和烟酰氯盐酸盐(15mg,0.085mmol)，同时 用50μL吡啶淋洗。在搅拌18小时以后，用0.5mL饱和碳酸氢钠水溶 液处理反应物，用二氯甲烷(4×1mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有 机萃取液、过滤和真空浓缩成为浅棕色的油状物。色谱层析(14g高速 硅胶)用乙酸乙酯-己烷(10∶1)洗脱，得到49g(85％)白色泡沫状游 离碱。将烟酸酯溶解于1mL二氯甲烷中，用1.0M的盐酸乙醚溶液(90 μL,0.090mmol)处理。在室温下放置无色清澈的溶液5分钟。真空 除去溶剂，得到51mg白色泡沫状的标题化合物：

                500MHz 1H NMR(CDCl3)δ8.94(5,

1H),8.78(brs,1H),8.29(d,1H,J=7.0Hz),7.57(brs,

1H),7.38(d,2H,J=7.1Hz),7.30-7.16(m,5H),7.10(dd,

1H,J=8.4,1.7Hz),6.88(d,1H,J=8.4Hz),6.71(m,5.56

1H),5.80(d,1H,J=15Hz),5.74(d,1H,J=9.6Hz),5.56

(brs,1H),5.00(d,1H,J=9.6Hz),4.95(t,1H,J=8.9

Hz),4.84(d,1H,J=9.8Hz),4.77-4.72(m,1H),3.91(s,

3H)：3.39(dd,1H,J=13,8.2Hz),3.23-3.14(m,2H),3.06

(dd,1H,J=14,7.6Hz),2.81-2.74(m,1H),2.62-2.45(m,

2H),1.93(ddd,1H,J=14,12,4.8Hz),1.78-1.70(m,1H),

1.66-1.59(m,1H),1.25(s,3H),1.20(d,3H,J=7.0Hz),

1.19(s,3H),0.98(d,3H,J=6.7Hz),0.84(d,3H,J=6.5

Hz).

制备隐菲辛-55的N-甲基吡啶乙酸盐(9′)(LSN366550)。在0℃ 下，将三乙胺(13μL,0.090mmol)，然后将2-氟-1-甲基吡啶对甲苯 磺酸盐(23mg,0.083mmol)加入到1′(53mg,0.075mmo1)在751μ L二氯甲烷中的溶液里。将非均相的反应混合物温热至室温，搅拌3.5 小时，此时再加入11mg(0.039mmol)2-氟-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐。 在搅拌14.5小时以后，再加入11mg(0.039mmo1)2-氟-1-甲基吡啶对 甲苯磺酸盐，2.5小时后再加入11mg(0.039mmol)的2-氟-1-甲 基吡啶对甲苯磺酸盐和13μL(0.090mmol)三乙胺。在再搅拌1小时 后，真空浓缩反应物成为橙色的泡沫。在反相HPLC8上提纯，同时进 行阴离子交换(用乙酸根交换对甲苯磺酸根)，然后冷冻干燥得到30mg (47％)的白色固体状标题化合物：

                   500MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.65-

8.58(m,2H),8.36(t,1H,J=7.8Hz),7.68(d,1H,J=8.9

Hz),7.60(d,1H,J=6.6Hz),7.48(t,1H,J=6.6Hz),

7.35-7.21(m,6H),7.19(dd,1H,J=8.5,1.9Hz),7.05(d,

1H,J=8.5Hz),6.49(ddd,1H,J=16,13,4.0Hz),5.91

(d,1H,J=16Hz),5.72(d,1H,J=8.0Hz),5.66(dd,1H,

J=8.0,1.9Hz),5.32-5.27(m,1H),4.73(dd,1H,J=9.7,

4.3Hz),4.24(ddd,1H,J=11,9.8,3.7Hz),3.93(s,3H),

3.81(s,3H),3.32(dd,1H,J=13,9.3Hz),3.05-2.97(m,

2H),2.77-2.57(m,3H),2.54-2.47(m,1H),1.76(s,3H),

1.68-1.62(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.37-1.30(m,1H),

1.15(d,3H,J=7.0Hz),1.13(s,3H),1.00(s,3H),0.88

(d,3H,J=6.7Hz),0.73(d,3H,J=6.5Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-(D)-丙氨酸酯 (10′)(LSN382049)。在室温下将1,3-二环己基碳化二亚胺(10mg, 0.049mmol)在20μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(23mg,0.033mmo1)、 N-t-Boc-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-(D)-丙氨酸4C(16mg,0.049mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(少许结晶)在143μL无水二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌2小时以后，用乙酸乙酯-己烷(2∶1,1mL)稀释白色的反应混合物， 搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗涤。真 空浓缩过滤液和洗涤液成为无色油状物。色谱层析(14g高速硅胶)用 2∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到29mg(88％)的白色泡沫状标题化合 物：

                        500MHz 1H NMR(CDCl3)δ

7.42-7.27(m,5H),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.25-7.18(m,

1H),7.09(dd,1H,J=8.4,1.9Hz),6.91-6.86(m,2H),

6.84-6.70(m,3H),5.75(d,1H,J=15Hz),5.53(d,1H,J=

9.6Hz),5.47(d,1H,J=7.6Hz),5.00(dd,1H,J=10,2.9

Hz),4.90-4.80(m,2H),4.78-4.71(m,1H),4.63(d,1H,J=

8.3Hz),4.19-4.12(m,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.40

(dd,1H,J=1 3,8.1Hz),3.25-3.12(m,2H),3.07(dd,1H,J

=14,7.6Hz),2.67-2.57(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.15

(dd,1H,J=14,8.0Hz),2.01(ddd,1H,J=14,12,4.2

Hz),1.87-1.76(m,2H),1.39(s,9H),1.27(s,3H),1.20(s,

3H),1.09-1.04(m,6H),1.01(d,3H,J=6.3Hz).

制备隐菲辛-55的3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-(D)-丙氨酸酯盐酸盐 (11′)(LSN 382048)。在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液 (33μL,0.133mmol)加入到10′(27mg,0.027mmol)在265μL二 氯甲烷中的溶液里。搅拌3小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合 物得到26mg(96％，对于5％的二氧杂环己烷修=)白色泡沫状标题 化合物；500MHz

1HNMR(MeOH-d4)δ7.79(d,1H,J=7.3Hz),7.49-7.45(m,

2H),7.43-7.48(M,3H),7.31(d,1H,J=2.0Hz),7.20(dd,

1H,J=8.4,2.1Hz),7.13(d,1H,J=2.2Hz),7.07-6.95

(m,3H),6.71(ddd,1H,15,13,3.8Hz),5.98(dd,1H,J=

15,1.8Hz),5.69(d,1H,J=10Hz),5.22(d,1H,J=10

Hz),5.18(dd,1H,J=10,2.5Hz),4.89-4.80(m,1H),4.53

(dd,1H,J=11,3.7Hz),4.16(dd,1H,J=10,4.4Hz),

3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.51(dd,1H,J=13,9.9Hz),

3.20(dd,1H,J=14,3.7Hz),3.14(dd,1H,J=13,2.3

Hz),2.82-2.75(m,3H),2.45(dd,1H,J=15,4.5Hz),2.42-

2.34(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.97-1.86(m,3H),1.27(s,

3H),1.21(s,3H),1.16(d,3H,J=7.1Hz),1.10(d,3H,J

=6.1Hz),1.06(d,3H,J=6.0Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-(L)-苯基丙氨酸酯(12′)(LSN382235)。 在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(13mg,0.062mmol)在42μL二氯 甲烷中的溶液加入到1′(29mg,0.041mmol)、N-t-Boc-(L)-苯基丙氨 酸(16mg,0.062mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.5mg,0.0041mmol) 在165μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌40分钟以后，用乙酸乙 酯-己烷(2∶1,0.5mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通 过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗 涤液成为无色的油状物。色谱层析(12g高速硅胶)用2∶1的乙酸乙酯 -己烷洗脱得到20mg(50％)白色泡沫状标题化合物；

500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ7.4 0-7.47(m,2H),7.26-7.37(m,

6H),7.12-7.22(m,4H),7.00(d,1H,J=8.4Hz),6.78-6.71

(m,1H),5.94(d,1H,J=15Hz),5.48(d,1H,J=9.5Hz),

5.15-5.10(m,1H),5.06(d,1H,J=9.5Hz),4.68(t,1H,J

=9.7Hz),4.52(dd,1H,J=11,3.7Hz),4.14-4.10(m,1H),

3.87(s,3H),3.49(d,1H,J=13Hz),3.20(dd,1H,J=14,

3.7Hz),3.14(d,1H,J=13Hz),2.77(dd,1H,J=14,11

Hz),2.67(dd,1H,J=14,6.2Hz),2.62-2.57(m,2H),2.51

(dd,1H,J=14,9.1Hz),2.31-2.23(m,1H),2.00-1.92(m,

1H),1.91-1.82(m,2H),1.38(s,9H),1.26(s,3H),1.24(s,

3H),1.08(d,3H,J=5.9Hz),1.03(d,3H,J=5.8Hz),

0.87(d.3H,J=7.0Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-苯基丙氨酸酯盐酸盐(13′)(LSN382236)。 在室温将4.0M的盐酸二氧杂环己烷溶液(24μL,0.094mmol)加入 到12′(18mg,0.019mmol)在189μL二氯甲烷的中溶液里。在搅拌4 小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到15mg(88％对于2wt％ 二氧杂环己烷修正)的白色泡沫状标题化合物：

                    500MHz 1H NMR(MeOH-d4)

87.79(d,1H,J=7.6Hz),7.48-7.23(m,11H),7.20(dd,1H,

J=8.6,1.6Hz),6.75-6.68(m,1H),5.97(d,1H,J=16

Hz),5.55(d,1H,J=9.2Hz),5.15-5.11(m,2H),4.71(t,

1H,J=10Hz),4.55-4.51(m,1H),3.87(s,3H),3.21(dd,

1H,J=14,3.8Hz),3.17-3.10(m,2H),2.94(dd,1H,J=

15,8.1Hz),2.78(dd,1H,J=14,12Hz),2.69-2.63(m,

2H),2.34-2.27(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89-1.82(m,

2H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.06(d,3H,J=6.2Hz),

1.03(d,3H,J=6.1Hz),0.89(d,3H,J=7.0Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-组胺酸酯二盐酸盐(15′)(LSN384046)。在 室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(8.3mg,0.040mmol)在35μL二氯 甲烷中的溶液加入到1′(19mg,0.027mmol)、N,N′-二-t-Boc-(L)-组 氨酸-苯配合物(18mg,0.040mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3mg, 0.0027mmol)在100μL无水二氯甲烷的溶液里。在搅拌60分钟以后， 再加入18mg(0.040mmol)N,N′-二-t-Boc-(L)-组氨酸-苯配合物和8.3mg 1.3-二环己基碳化二亚胺(0.040mmol)。再搅拌浑浊的白色反应混 合物4小时，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释，搅拌10分钟，通 过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗 涤液成为无色油状物。色谱层析(13g高速硅胶)用3∶1乙酸乙酯-己 烷洗脱得到17mg(61％)的白色泡沫状N,N′-二-t-Boc-化合物 (14′)。在室温下将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(24.μL, 0.098mmol)加入到14(17mg,0.016mmol)在160μL二氯甲烷中的 溶液里。在搅拌5小时以后，真空浓缩浑浊的白色反应混合物，得到 15.7mg(100％，对于4wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状的标题 化合物：500MHz 1H

NMR(MeOH-d4)δ8.91(s,1H),7.77(d,1H,J=9.5Hz),7.51-

7.37(m,6H),7.31(d,1H,J=2.1Hz),7.20(dd,1H,J=

8.4,2.1Hz),6.66-6.58(m,1H),5.99(d,1H,J=15Hz),

5.57(d,1H,J=9.6Hz),5.20(d,1H,J=9.6Hz),5.15

(dd,1H,J=10,3.0Hz),4.58(t,1H,J=11Hz),4.53(dd,

1H,11,3.8Hz),4.14(t,1H,J=6.4Hz),3.87(s,3H),

3.55-3.47(m,1H),3.27-3.12(m,3H),2.81-2.68(m,3H),

2.40-2.31(m,1H),1.98-1.81(m,3H),1.25(s,3H),1.21(s,

3H),1.10-1.04(m,6H),1.04(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-(L)-脯氨酸酯(16′)(LSN382926)。在 室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(8.3mg,0.040mmol)在35μL二氯 甲烷中的溶液加入到1′(19mg,0.027mmol)、N-t-Boc-(L)-脯氨酸 (8.7mg,0.040mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3mg,0.0027mmol) 在100μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌45分钟以后，用乙酸乙 酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通 过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗 涤液成为无色油状物。色谱层析(15g高速硅胶)用3∶1的乙酸乙酯- 己烷洗脱，得到11mg(46％)白色泡沫状的标题化合物：

500MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),7.24(d,1H,J=

2.0Hz),7.21-7.18(m,1H),7.09(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),

6.87(d,1H,J=8.4Hz),6.80-6.68(m,1H),5.77(d,1H,J

=15Hz),5.61(brs,1H),5.56(t,1H,J=9.5Hz),5.04-

4.68(m,4H),4.19-4.15(m,1H),3.90(s,3H),3.41-3.34(m,

2H),3.27-3.02(m,4H),2.64-2.50(m,2H),2.35-2.25(m,

1H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.72(m,3H),1.70-1.50(m,

3H),1.44(s,9H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.08-0.90(m,

9H).

制备隐菲辛-55的(L)脯氨酸酯盐酸盐(17′)(LSN382927)。在 室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(1 5μL,0.061mmol)加 入到16′(11mg,0.012mmol)在122μL二氯甲烷中的溶液里。在搅 拌5小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到10mg(100％) 白色固体状的标题化合物：

500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ7.77(dd,1H,J=9.4,2.3

Hz),7.48-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,3H),7.31(d,1H,J=

2.2Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.2Hz),7.01(d,1H,J=

8.4Hz),6.68(ddd,1H,J=15,13,3.8Hz),5.98(dd,1H,J

=15,1.4Hz),5.52(d,1H,J=9.8Hz),5.18(d,1H,J=

9.8Hz),5.18-5.14(m,1H),4.78(t,1H,J=10Hz),4.52

(dd,1H,J=11,3.9Hz),3.99(t,1H,J=7.3Hz),3.87(s,

3H),3.48(dd,1H,J=14,9.7Hz),3.28-3.12(m,4H),2.82-

2.73(m.3H),2.42-2.34(m,2M),2.09-1.79(m,6H),1.24(s,

3H),1.88(s,3H),1.16(d,3H,J=7.0Hz),1.07(d,3H,J

=6.3Hz),1.04(d,3H,J=6.2Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-谷氨酸酯(18′)(LSN379403)。在室温 将1,3-二环己基碳化二亚胺(52mg,0.251mmol)在67μL二氯甲烷 中的溶液加入到1′(118mg,0.167mm01)、N-t-Boc-甘氨酸(44mg, 0.251mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.0mg,0.0167mmol)在490μL 无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌50分钟以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 1mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤， 用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤液成为无色油状 物。色谱层析(19g高速硅胶)用3∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到138mg (96％)白色泡沫状的标题化合物：

500MHz 1H NMR(CDCl3)57.34(s,5H),7.24(d,1H,J=2.0

Hz),7.23-7.19(m,1H),7.10(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.88

(d,1H,J=8.4Hz),6.79-6.70(m,1H),5.77(d,1H,J=13

Hz),5.50(d,1H,J=8.0Hz),5.47(d,1H,J=9.8Hz),

4.97(dd,1H,J=11,2.7Hz),4.89(t,1H,J=10Hz),4.83

(d,1H,J=9.8Hz),4.79-4.72(m,1H),4.68(brs,1H),

3.91(s,3H),3.66(dd,1H,J=18,5.3Hz),3.42-3.35(m,

2H),3.21(dd,1H,J=13,4.0Hz),3.17(dd,1H,J=15,

5.1Hz),3.08(dd,1H,J=15,7.6H2),2.66-2.57(m,2H),

2.47-2.38(m,1H),1.95(ddd,1H,J=14,12,4.7Hz),1.85-

1.77(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.43(s,9H),1.27(s,3H),

1.20(s,3H),1.08(d,3H,J=7.0Hz),1.03(d,3H,J=6.7

Hz),0.98(d,3H,J=6.5Hz).

制备隐菲辛-55谷氨酸酯盐酸盐(19′)(LSN368422)。在室温将4.0M 的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(178μL,0.707mmol)加入到18′ (122mg,0.141mmol)在471μL二氯甲烷中的溶液里。在搅拌1小 时20分钟以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到120mg(99％对 于7wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状的标题化合物：

500MHz 1H NMR(MeOH-

d4)δ7.81(dd,1H,J=8.5,2.2Hz),7.46-7.4:(m,2H),

7.40-7.36(m,3H),7.31(d,1H,J=2.1Hz),7.20(dd,1H,J

=8.4,2.1Hz),7.01(d,1H,J=8.4Hz),6.70(ddd,1H,J=

15,13,3.7Hz),5.97(dd,1H,J=15,1.7Hz),5.55(d,1H,

J=9.9Hz),5.18(d,1H,J=9.9Hz),5.14(dd,1H,J=10,

2.8Hz),4.84(t,1H,J=10Hz),4.52(dd,1H,J=11,3.7

Hz),3.87(s,3H),3.78(d,1H,J=18Hz),3.50(dd,1H,J

=13,9.8Hz),3.23(d,1H,J=18Hz),3.20(dd,1H,J=

14,3.6Hz),3.13(dd,1H,J=13,2.4Hz),2.80-2.69(m,

3H),2.41-2.32(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.91-1.81(m,

2H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.12(d,3H,J=7.0Hz),

1.06(d,3H,J=6.2Hz),1.04(d,3H,6.2Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-β-丙氨酸酯(20′)(LSN379404)。在 室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(45mg,0.217mmol)在82μL二氯 甲烷中的溶液加入到1′(102mg,0.145mmol)、N-t-Boc-β-丙氨酸 (41mg,0.217mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.145mmol)在400 μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌3.5小时以后，用乙酸乙酯-己 烷(3∶1,1mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻 土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤液成 为无色油状物。色谱层析(21g高速硅胶)用2∶1然后是4∶1的乙酸乙酯- 己烷洗脱，得到121mg(95％)白色泡沫状的标题化合物：500mHz 1H NMR

(CDCl3)δ7.44-7.39(m,2H),7.37-7.31(m,3H),7.32(d,1H,

J=2.1Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),7.01(d,1H,J

=8.4Hz),6.72(ddd,1H,J=15,13,3.7Hz),5.96(dd,1H,

J=15,1.6Hz),5.51(d,1H,J=9.8Hz),5.11-5.06(m,

1H),5.08(d,1H,J=9.8Hz),4.90-4.83(m,1H),4.50(dd,

1H,J=11,3.6Hz),3.86(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.20

(dd,1H,J=14,3.6Hz),3.13(brd,1H,J=14Hz),3.05-

2.92(m,2H),2.19-2.63(m,3H),2.45-2.37(m,1H),2.24

(dt,1H,J=16,7.0Hz),2.08-1.99(m,1H),1.96-1.79(m,

3H),1.43(s,9H),1.25(s,3H),1.21(s,3H),1.12(d,3H,

J=7.0Hz),1.06(d,3H,J=6.2Hz),1.02(d,3H,J=6.1

Hz).

制备隐菲辛-55的β-丙氨酸酯盐酸盐(21′)(LSN37718)。在室温 将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(170μL,0.679mmol)加入 到20′(119mg,0.136mmol)在452μL二氯甲烷中的溶液里。在搅拌 2小时15分钟以后，真空浓缩浑浊的白色反应混合物，得到110mg(96％ 对于4wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状的标题化合物：500MHz 1H

NNR(MeOH-d4)δ7.80(dd,1H,J=9.7,2.3Hz),7.45-7.40(m,

2H),7.39-7.32(m,3H),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),7.01

(d,1H,J=8.4Hz),6.68(ddd,1H,J=15,13,3.8Hz),

5.98(dd,1H,J=15,1.7Hz),5.48 (dd,1H,J=9.4 1.0

Hz),5.15-5.11(m,1H),5.13(d,1H,J=9.4Hz),4.82(t,

1H,J=10Hz),4.51(dd,1H,J=11,3.7Hz),3.90(s,3H),

3.50(dd,1H,J=14,9.8Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.7

Hz),3.14(dd,1H,J=14,2.4Hz),2.85(t,2H,J=7.0

Hz),2.80-2.65(m,5H),2.54(dt,1H,J=17,7.4Hz),2.42-

2.33(m,1H),2.22(dt,1H,J=17,6.7Hz),1.90-1.81(m,

3H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.13(d,3H,J=7.1Hz),

1.08(d,3H,J=6.3Hz),1.04(d,3H,J=6.2Hz.

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-γ-氨基丁酸酯(22′)(LSN379401)。 在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(18mg,0.088mmol)在50μL二 氯甲烷中的溶液加入到1′(48mg,0.068mmol)、N-t-Boc-4-氨基丁酸 (18mg,0.088mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8mg,0.068mmol)在150 μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌45分钟以后，用乙酸乙酯-己烷 (3∶1,0.5mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌5分钟，通过硅藻 土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤 液成为无色油状物。色谱层析(15g高速硅胶)用3∶1的乙酸乙酯-己 烷洗脱，得到55mg(90％)白色泡沫状的标题化合物：

500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),7.24(d,1H,J=

1.9Hz),7.22-7.19(m,1H),7.10(dd,1H,J=8.4,1.9Hz),

6.88(d,1H,J=8.4Hz),6.75(ddd,1H,J=15,13,3.9

Hz),5.78(d,1H,J=15Hz),5.60-5.55(m,1H),5.49(dd,

1H,J=9.8,1.4Hz),4.96(dd,1H,J=11,3.0Hz),4.89

(t,1H,J=9.2Hz),4.81(d,1H,J=9.8Hz),4.78-4.70(m,

1H),4.44(brs,1H),3.91(5,3H),3.40(dd,1H,J=14,

8.1Hz),3.22(dd,1H,J=14,4.1Hz),3.22-3.15(m,1H),

3.08(dd,1H,J=14,7.8Hz),2.89-2.82(m,2H),2.67-2.56

(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.11-2.04(m,1H),2.00-1.77(m,

3H),1.75-1.67(m,1H),1.45(s,9H),1.50-1.40(m,2H),

1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.09(d,3H,J=7.0Hz),1.04

(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.6Hz).

制备隐菲辛-55的γ-氨基丁酸酯盐酸盐(25′)(LSN368513)。在 室温将1.0M的盐酸乙醚溶液(297μL,0.297mmol)加入到22′(53mg, 0.059mmol)在297μL二氯甲烷中的溶液里。原料成为白色浆状物沉 淀，将其重新溶解于150μL二氯甲烷，搅拌4小时以后，再加入59μL (0.059mmol)氯化氢溶液。继续搅拌14小时，真空浓缩反应混合物， 得到49mg(100％)白色泡沫状的标题化合物：

500MHz 1H NMR(DMSO-d4)δ8.49(d,1H,J=8.0Hz),7.72(br

s,3H),7.44-7.33(m,5H),7.32(d,1H,J=1.9Hz),7.29

(dd,1H,J=9.4,2.6Hz),7.20(dd,1H,J=8.5,1.9Hz),

7.06(d,1H,J=8.5Hz),6.48(ddd,1H,J=15,13,3.9

Hz),5.87(d,1H,J=15Hz),5.37(d,1H,J=9.7Hz),5.33

(d,1H,J=9.7Hz),5.04-5.01(m,1H),4.73(t,1H,J=11

Hz),4.25(ddd,1H,J=12,9.8,3.5Hz),3.82(s,3H),

3.40-3.30(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.72(dd,1H,J=14,

12Hz),2.65-2.47(m,4H),2.38-2.28(m,1H),2.21(dt,1H,

J=17,7.5Hz),1.97(dt,1H,J=17,7.5Hz),1.80-1.70

(m,3H),1.54-1.46(m,2H),1.17(s,3H),1.03(s,3H),1.01

(d,3H,J=7.0Hz),0.99(d,3H,J=5.8Hz),0.95(d,3H,

J=5.8Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-(L)-丙氨酸酯(26′)(LSN379405)。在 室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(45mg,0.219mmol)在87μL二氯甲 烷中的溶液加入到1′(103mg,0.146mmol)、N-t-Boc-(L)-丙氨酸(41mg, 0.219mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg,0.146mmol)在400μL无 水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌5小时50分钟以后，再用5.5mg (0.029mmol)N-t-Boc-(L)-丙氨酸、6.0mg(0.029mmol)1,3-二环己 基碳化二亚胺和少许晶体4-二甲基氨基吡啶处理浑浊白色的反应混合 物。再搅拌1小时以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,1mL)稀释反应混合 物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。 真空浓缩过滤液和洗涤液成为无色油状物。色谱层析(22g高速硅胶) 用1.5∶1，然后是2∶1，再后是4∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到96mg(75％) 白色泡沫状的标题化合物：500MHz 1H

NMR(CDCl3)δ7.35-7.30(m,5H),7.26-7.21(m,2H),7.10(dd.

1H,J=8.4,1.9Hz),6.88(d,1H,J=8.4Hz),6.76(ddd,

1H,J=15,13,4.2Hz),5.77(d,1H,J=15Hz),5.52(d,

1H,7.6Hz),5.44(d,1H,J=9.7Hz),4.98(dd,1H,J=11,

2.5Hz),4.85-4.81(m,2H),4.75(q,1H,J=6.8Hz),4.56

(d,1H,J=7.8Hz),4.01-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.41

(dd,1H,J=1 3,8.3Hz),3.20(dd,1H,J=13,4.0Hz),

3.16(dd,1H,J=15,5.9Hz),3.08(dd,1H,J=15,7.6

Hz),2.65-2.57(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.02-1.96(m,

1H),1.87-1.73(m,2H),1.43(s,9H),1.27(s,3H),1.20(s,

3H),1.11-1.02(m,9H),0.99(d,3H,J=6.3Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-丙氨酸酯盐酸盐(28′)(LSN377719)。在 室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(135μL,0.542mmol) 加入到26′(95mg,0.108mmol)在361μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌2.5小时以后，真空浓缩浑浊的白色反应混合物，得到90mg(96％ 对于6wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状的标题化合物：

                 500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

8.54(d,1H,7.6Hz),7.81(brd,1H,J=9.7Hz),7.46-7.44

(m,2H),7.39-7.37(m,3H),7.32(d,1H,J=2.0Hz),7.20

(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),7.01(d,1H,J=2.0Hz),6.69

(ddd,1H,J=15,11,3.7Hz),5.99(d,1H,15Hz),5.55(d,

1H,J=9.8Hz),5.20(d,1H,J=9.8Hz),5.15(dd,1H,J=

11,2.7Hz),4.78(t,1H,J=11Hz),4.53-4.50(m,1H),

3.87(s,3H),3.65(q,1H,J=7.3Hz),3.50(dd,1H,J=

13,9.8Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.5Hz),3.14(brd,1H,

J=13Hz),2.81-2.71(m,3H),2.41-2.34(m,1H),1.98-1.93

(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.41(d,3H,J=7.3Hz),1.25

(s,3H),1.20(s,3H),1.13(d,3H,J=7.0Hz),1.06(d,

3H,J=6.2Hz),1.04(d,3H,6.0Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-(D)-丙氨酸酯(29′)(LSN382426)。在 室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(11mg,0.053mmol)在47μL二氯甲 烷中的溶液加入到1′(25mg,0.035mmol)、N-t-Boc-(D)-丙氨酸(10mg, 0.053mm0l)和4-二甲基氨基吡啶(0.4mg,0.0035mmo1)在130μL 无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌5.5小时以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1, 0.5mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过 滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤液成为无色 油状物。色谱层析(15g高速硅胶)用2∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得 到26mg(83％)白色泡沫状的标题化合物：

                     500MHz 1H NMR(CDCl3)δ

7.49-7.29(m,5H),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.22-7.18(m,

1H),7.09(dd,1H,8.4,2.0Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),

6.76(ddd,1H,J=15,13,4.4,Hz),5.77(d,1H,15Hz),

5.56(d,1H,J=9.9Hz),5.48(d,1H,J=7.7Hz),5.01

(dd,1H,J=10,2.6Hz),4.91(t,1H,J=9.4Hz),4.84(d,

1H,J=9.9Hz),4.81-4.73(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.91

(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.0Hz),3.22(dd,1H,J=

13,3.6Hz),3.17(dd,1H,J=14,5.0Hz),3.08(dd,1H,J

=14Hz),2.68-2.58(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.04-1.94

(m,1H),1.87-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.27(s,3H),1.20

(s,3H),1.09(d,3H,J=7.1Hz),1.04(d,3H,J=6.4Hz),

0.99(d,3H,J=6.3Hz),0.65(d,3H,J=6.8Hz).

制备隐菲辛-55的(D)-丙氨酸酯盐酸盐(30′)(LSN382425)。 在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(34μL,0.137mmol) 加入到29′(24mg,0.027mmol)在274μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌3.5小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到24mg(100％ 对于8wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状的标题化合物：

                     500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.79(d,1H,J=9.5Hz),7.47-7.40(m,2H),7.40-7.36(m,

3H),7.31(d,1H,J=2.0Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.0

Hz),7.01(d,1H,J=8.4Hz),6.71(ddd,1H,J=15,13,

3.7Hz),5.98(dd,1H,J=15,1.6Hz),5.65(d,1H,J=10

Hz),5.20(d,1H,J=10Hz),5.17(dd,1H,J=11,2.5Hz),

4.88-4.78(m,1H),4.53(dd,1H,J=11,3.7Hz),3.95(q,

1H,J=7.2Hz),3.87(s,3H),3.51(dd,1H,J=13,9.8

Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.6Hz),3.14(dd,1H,J=13,

2.3Hz),2.81-2.74(m,3H),2.41-2.34(m,1H),2.07-1.99(m,

1H),1.96-1.84(m 2H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.15(d,

3H,J=7.1Hz),1.09(d,3H,J=6.0Hz),1.05(d,3H,J=

6.0Hz),0.80(d,3H,J=7.4Hz).

制备隐菲辛-55的Nα-Nε-二t-Boc-(L)-赖氨酸酯(31′)(LSN 379406)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(40mg,0.193mmol)在96 μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(105mg,0.149mmol)、Nα-Nε-二 t-Boc-(L)-赖氨酸(67mg,0.193mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg, 0.149mmol)在400μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌4小时以后， 再用10mg(0.030mmol)Nα-N ε-二t-Boc-(L)-赖氨酸和6.1mg (0.030mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺作为在100μL二氯甲烷中的溶 液来处理浑浊的白色反应混合物。再搅拌1小时，用乙酸乙酯-己烷 (3∶1,1mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌10分钟，通过硅藻土 垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤液成为 白色泡沫状物。再使用34mg(0.097mmol)Nα-Nε-二t-Boc-(L)-赖氨 酸、20mg(0.097mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺和9.1mg(0.075mmol) 4-二甲基氨基吡啶重复上述的条件。在搅拌1.5小时以后，如上进行反 应，得到白色的粗品泡沫。色谱层析(21g高速硅胶)用1∶1然后是4∶1 的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到112mg(73％)白色泡沫状的标题化合物：

                          500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.42-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,3H),7.27(brs,1H),7.16

(brd,1H,J=8.5Hz),6.97(d,1H,J=8.5Hz),6.72(ddd,

1H,J=15,13,3.5Hz),5.92(d,1H,J=15Hz),5.50(d,

1H,J=11Hz),5.11-5.04(m,2H),4.84(t,1H,J=10Hz),

4.48(dd,1H,J=11,3.6Hz),3.84(s,3H),3.75(brs,

1H),3.50-3.43(m,1H),3.17(dd,1H,J=14,3.6Hz),3.11

(d,1H,J=14Hz),2.97-2.91(m,2H),2.76-2.58(m,3H),

2.36-2.27(m,1H),1.98-1.80(m,3H),1.48-1.38(m,2H),

1.43(5,9H),1.40(s,9H),1.35-1.25(m,2H),1.23(s,3H),

1.20(s,3H),1.15-1.09(m,2H),1.07(d,3H,J=6.8Hz),

1.06(d,3H,J=6.0Hz),1.01(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-赖氨酸酯二盐酸盐(32′)(LSN377562)。在 室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(155μL,0.621mmol) 加入到31′(107mg,0.103mmol)在345μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌4小时以后，过滤浑浊的白色反应混合物，收集白色的固体，用 二氯甲烷(2×1mL)洗涤，在室温下真空干燥，得到87mg(93％)标 题化合物：               500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

8.61(d,1H,J=7.7Hz),7.81(d,1H,J=7.7Hz),7.47-

7.44(m,2H),7.40-7.38(m,3H),7.31(d,1H,J=2.2Hz),

7.20(dd,1H,J=8.4,2.2Hz),7.00(d,1H,J=8.4Hz),

6.63(ddd,1H,J=15,13,4.0Hz),6.00(dd,1H,J=15,

1.6Hz),5.55(d,1H,J=9.8Hz),5.20(d,1H,J=9.8Hz),

5.15(dd,1H,J=10,2.9Hz),4.68(t,1H,J=11Hz),

4.55-4.49(m,1H),3.87(s,3H),3.79(t,1H,J=5.6Hz),

3.52(dd,1H,J=14,9.9Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.6

Hz),3.13(dd,1H,J=13,2.4Hz),3.06-2.98(m,1H),2.94-

2.87(m,1H),2.85-2.74(m,3H),2.45-2.38(m.1H),1.98-

1.76(m,5H),1.71-1.64(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.25(s,

3H),1.18(d,3H,J=8.2Hz),1.17(s,3H),1.08(d,3H,J

=6.2Hz),1.05(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的Nα-N ε-二-t-Boc-(D)-赖氨酸酯(33′)(LSN 382504)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(14mg,0.069mmol) 在30μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(24mg,0.035mmol)、Nα-Nε -二-t-Boc-(D)-赖氨酸(247mg,0.069mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.4mg, 0.0035mmol)在140μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌70分钟以 后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅 拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空 浓缩过滤液和洗涤液成为灰白色的油状物。色谱层析(15g高速硅胶) 用2∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到30mg(87％)白色泡沫状的标题化 合物：

500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ7.46-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,

3H),7.31(d,1H,J=1.8Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,1.8

Hz),7.01(d,1H,J=8.4 Hz),6.75(ddd,1H,J=16,11,

3.7Hz),5.93(d,1H,J=16Hz),5.59(d,1H1,J=10Hz),

5.13-5.09(m,2H),4.92(t,1H,J=9.8Hz),4.52(dd,1H,J

=11,3.6Hz),3.87(s,3H),3.79-3.75(m,1H),3.48(d,1H,

J=13Hz),3.21(dd,1H,J=14,3.7Hz),3.12(d,1H,J=

13Hz),2.97-2.91(m,2H),2.80-2.62(m,3H),2.41-2.32(m,

1H),1.98-1.82(m,3H),1.48-1.38(m,2H),1.46(s,9H),

1.42(s,9H),1.35-1.20(m,2H),1.25(s,3H),1.21(s,3H),

1.15-0.09(m,2H),1.14(d,3H,J=7.0Hz),1.07(d,3H,J

= 6.0Hz),1.03(d,3H,J=6.0Hz).

制备隐菲辛-55的(D)-赖氨酸酯二盐酸盐(34′)(LSN377503)。在 室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(41μL,0.162mmol)加 入到33′(28mg,0.027mmo1)在1 81μL二氯甲烷中的溶液里。在搅 拌5.5小时以后，真空浓缩浑浊的白色反应混合物，得到25mg(96％ 对于4.5wt％的二氧杂环己烷修正)白色固体状标题化合物：

                500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

8.47(d,1H,J=7.6Hz),7.76(dd,1H,J=9.6,2.1Hz),

7.47-7.36(m,5H),7.28(d,1H,J=2.1Hz),7.17(dd,1H,J

=8.4,2.1Hz),6.98(d,1H,J=8.4Hz),6.68(ddd,1H,J=

15,11,3.7Hz),5.95(dd,1H,J=15,1.1Hz),5.67(d,1H,

J=10Hz),5.21(d,1H,J=10Hz),5.14(dd,1H,J=10,

2.5Hz),4.83-4.77(m,1H),4.52-4.49(m,1H),3.92(t,1H,

J=6.1Hz),3.84(s,3H),3.47(dd,1H,J=14,9.8Hz),

3.18(dd,1H,J=14,3.6Hz),3.12(dd,1H,J=14,2.2

Hz),2.83(t,2H,J=7.6Hz),2.78-2.70(m,3H),2.38-2.30

(m,1H),2.02-1.82(m,3H),1.52-1.43(m,2H),1.23(s,3H),

1.22-1.00(m,4H),1.18(s,3H),1.13(d,3H,J=8.2Hz),

1.06(d,3H,J=6.2Hz),1.02(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-γ-叔丁基-(L)-谷氨酸酯(35′)(LSN 382366)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(12mg,0.057mmol)在41 μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(27mg,0.038mmol)、N-t-Boc-(L)- 谷氨酸-γ-叔丁基酯(17mg,0.057mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.5mg, 0.0038mmol)在150μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌60分钟以 后，用乙酸乙酯-己烷(2∶1,2mL)稀释浑浊的白色反应混合物，搅拌 10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗涤。真空浓 缩过滤液和洗涤液成为灰白色的油状物。色谱层析(15g高速硅胶)用 1∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到28mg(74％)白色泡沫状的标题化合 物：

                  500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.29

(m,5H),7.24(d,1H,J=1.9Hz),7.22-7.18(m,1H),7.10

(dd,1H,J=8.5,1.9Hz),6.87(d,1H,J=8.5Hz),6.76

(ddd,1H,J=15,13,4.5Hz),5.78(d,1H,J=15Hz),5.65

(d,1H,J=7.6Hz),5.43(d,1H,J=9.7Hz),4.99(dd,1H,

J=10,2.7Hz),4.90-4.80(m,1H),4.83(d,1H,J=9.7

Hz),4.69-4.61(m,1H),4.55(d,1H,J=8.4Hz),4.01-3.96

(m,1H),3.90(s,3H),3.40(dd,1H,J=13,8.0Hz),3.24

(dd,1H,J=13,4.1Hz),3.18(dd,1H,J=15,5.0Hz),

3.11(dd,1H,J=15,7.9Hz),2.65-2.57(m,2H),2.39-2.30

(m,1H),2.14-2.09(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.87-1.73(m,

3H),1.60-1.50(m,1H),1.44(s,18H),1.27(s,3H),1.21

(s,3H),1.08(d,3H,J=7.0Hz),1.05(d,3H,J=6.4Hz),

1.00(d,3H,J=6.3Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-α-谷氨酸酯盐酸盐(36′)(LSN382367)。 在室温下将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(29μL,0.116mmol) 加入到35′(23mg,0.023mmol)在232μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌8.5小时以后,真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到20mg(97％ 对于3wt％的二氧杂环己烷修正)白色固泡沫标题化合物：

                     500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.50-7.36(m,5H),7.31(d,1H,J

=2.0Hz),7.20(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.01(d,1H,J=

8.6Hz),6.75-6.65(m,1H),5.98(d,1H,15Hz),5.57(d,

1H,J=9.7Hz),5.20(d,1H,J=9.7Hz),5.15(dd,1H,J=

11,3.0Hz),4.90-4.80(m,1H),4.52(dd,1H,J=11,3.7

Hz),3.87(s,3H),3.80-3.66(m,1H),3.49(dd,1H,J=13,

10Hz),3.21(dd,1H,J=14,3.6Hz),3.15(dd,1H,J=14,

2.3Hz),2.82-2.72(m,3H),2.41-2.30(m,3H),2.05-1.81(m,

5H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.15(d,3H,J=7.1Hz),

1.07(d,3H,J=6.2Hz),1.05(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-天冬氨酸-N-t-Boc-β-叔丁基酯(37′)(LSN 382501)和隐菲辛55 N-t-Boc-β-叔丁基-(D)-天冬氨酸酯(39′) (LSN387040)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(103mg, 0.499mmol)在200μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(176mg, 0.249mmol)、N-t-Boc-(L)-天冬氨酸-β-叔丁基酯(144mg,0.499mmol) 和4-二甲基氨基吡啶(2.0mg,0.066mmol)在1.0mL无水二氯甲烷中 的溶液里。在搅拌45分钟以后，用88mg硅藻土处理白色浑浊的反应 混合物，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,2mL)稀释，搅拌10分钟，通过硅 藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空浓缩过滤液和洗涤液 成为灰白色的油状物。色谱层析(30g高速硅胶)用2∶1的乙酸乙酯- 己烷洗脱，与混合级份一起得到纯的37′(较低的Rf)。将混合级份进 行色谱层析(25g高速硅胶，1∶1，然后2∶1，然后3∶1的乙酸乙酯-己烷 洗脱)处理，与纯的39′(较高的Rf)一起得到更纯的37′。合并全部 含有纯37′的级份，得到149mg(61％)，而合并全部含有纯39’的级 份，得到56mg(23％)的白色泡沫状物：500MHz 1H NMR(CDCl3)

data for37′:δ7.39-7.30(m,5H),7.24(d,1H,J=2.0Hz),

7.2 4-7.18(m,1H),7.09(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.88(d,

1H,J=8.4Hz),6.76(ddd,1H,J=15,13,4.3Hz),5.75

(d,1H,15Hz),5.50(d,1H,J=7.9Hz),5.46(d,1H,J=

9.2Hz),5.01-4.98(m,2H),4.93(t,1H,J=9.9Hz),4.85

(d,1H,J=9.2Hz),4.78-4.71(m,1H),4.17-4.10(m,1H),

3.91(s,3H),3.41(dd,1H,J=13,8.2Hz),3.22(dd,1H,J

=13,3.9Hz),3.17(dd,1H,J=14,5.1Hz),3.09(dd,1H ,

J=14,7.7Hz),2.61-2.50(m,4H),2.36-2.28(m,1H),2.02-

1.97(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.45(s,9H),1.41(s,9H),

1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.06-1.01(m,6H),0.99(d,3H,

J=6.2Hz).500MHz 1HNMR(CDCl3)data for39′:δ7.39-

7.30(M,5H),7.24(d,1H,J=2.0Hz),7.24-7.18(m,1H),

7.09(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.88(d,1H,J=8.4Hz),

6.73(ddd,1H,J=15,13,4.3Hz),5.74(d,1H,15Hz),

5.47(d,1H,J=7.9Hz ),5.42(d,1H,J=9.1Hz),5.29(d,

1H,J=9.0Hz),4.98(dd,1H,J=10,3.0Hz),4.92(t,1H,

J=9.6Hz),4.85(d,1H,J=9.1Hz),4.77-4.71(m,1H),

4.18-4.12(m,1H),3.91(s,3H),3.39(dd,1H,J=13,8.1

Hz),3.21(dd,1H,J=13,4.0Hz),3.16(dd,1H,J=14,

5.2Hz),3.07(dd,1H,J=14,7.6Hz),2.63-2.52(m,2H),

2.45(dd,1H,J=17,5.8Hz),2.36-2.26(m,1H),2.22(dd,

1H,J=17,4.5Hz),1.99-1.90(m,1H),1.86-1.69(m,2H),

1.47(s,9H),1.43(s,9H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.11

(d,3H,J=7.0Hz),1.03(d,3H,J=6.5Hz),0.99(d,3H,

J=6.4Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-天冬氨酸盐酸盐(38′)(LSN382502)。 在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(374μL,1.49mmol) 加入到37’(146mg,0.149mmol)在498μL二氯甲烷中的溶液里。 在搅拌19小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到131mg (100％对于2wt％的二氧杂环己烷修正)白色固泡沫标题化合物：

                         500MHz 1H NMR(MeOH-

d4)δ7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.45-7.36(m,5H),7.31(d,

1H,J=2.0Hz),7.20(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.01(d,

1H,J=8.6Hz),6.75(ddd,1H,J=15,13,3.7Hz),5.96

(dd,1H,15,1.8Hz),5.54(d,1H,J=10Hz),5.17(d,1H,

J=10Hz),5.14(dd,1H,J=11,2.1Hz),4.89(t,1H,J=

11Hz),4.52(dd,1H,J=11,3.7Hz),3.87(s,3H),3.55(t,

1H,J=4.4Hz),3.52-3.47(m,1H),3.21(dd,1H,J=14,

3.6Hz),3.13(d,1H,J=14Hz),2.99(dd,1H,J=18,5.0

Hz),2.83(dd,1H,J=18,3.9Hz),2.81-2.68(m,3H),2.35-

2.28(m,1H),2.02-1.84(m,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),

1.08-1.02(m,9H).

制备隐菲辛-55的(D)-天冬氨酸盐酸盐(40′)(LSN387039)。 在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(136μL,0.542mmol) 加入到39′(53mg,0.054mmol)在271μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌14小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到47mg(94％ 对于6wt％的二氧杂环己烷修正)白色固泡沫标题化合物：

                         500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.45-7.36(m,5H),7.31(d,1H,J

=2.0Hz),7.20(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.01(d,1H,J=

8.6Hz),6.71(ddd,1H,J=15,13,3.7Hz),5.96(dd,1H,

15,1.8Hz),5.63(d,1H,J=10Hz),5.19(d,1H,J=10

Hz),5.15(dd,1H,J=11,2.1Hz),4.86-4.80(m,1H),4.55-

4.50 (m,1H),4.24(dd,1H,J=8.4,4.0Hz),3.87(s,3H),

3.50(dd,1H,J=1 3,9.7Hz),3.21(dd,1H,J=14,3.6

Hz),3.14(dd,1H,J=13,2.5Hz),2.80-2.70(m,3H),2.40-

2.32(m,1H),2.21(dd,1H,J=18,4.0Hz),2.09-1.97(m,

2H),1.92-1.84(m,2H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.15(d,

3H,J=7.1Hz),1.08(d,3H,J=6.1Hz),1.04(d,3H,J=

6.0Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-谷氨酸-N-t-Boc-α-叔丁基酯(41′)(LSN 382572)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(10mg,0.049mmol)在40 μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(23mg,0.033mmol)、N-t-Boc-(L)- 谷氨酸-α-叔丁基酯(15mg,0.049mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.4mg, 0.0033mmol)在120μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌45分钟以 后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释白色浑浊的反应混合物，搅 拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空 浓缩过滤液和洗涤液成为灰白色的油状物。色谱层析(15g高速硅胶) 用2∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到24mg(75％)的白色泡沫状物：

                    500MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.30

(m,5H),7.24(d,1H,J=2.1Hz),7.20-7.16(m,1H),7.09

(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),6.74

(ddd,1H,J=15,13,4.6Hz),5.78(d,1H,J=15Hz),5.55

(brd,1H,J=6.4Hz),5.46(dd,1H,J=9.6,1.0Hz),4.96

(dd,1H,J=11,3.0Hz),4.91-4.80(m,2H),4.83(d,1H,J

=9.6Hz),4.72(brs,1H),3.99(brs,1H),3.91(s,3H),

3.39(dd,1H,J=13,7.9Hz),3.24(dd,1H,J=13,3.9

Hz),3.18(dd,1H,J=14,4.5Hz),3.09(dd,1H,J=14,

7.8Hz),2.63-2.55(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.10-1.92(m,

3H),1.85-1.78(m,1H),1.76-1.61(m,3H),1.46(s,9H),

1.45(s,9H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.08(d,3H,J=

7.0Hz),1.04(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.4Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-γ-谷氨酸酯盐酸盐(42′)(LSN382514)。 在室温下将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(53μL,0.212mmol) 加入到41′(21mg,0.021mmol)在212μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌23.5小时以后，用甲醇稀释反应混合物并通过小的硅藻土垫。真 空浓缩得到20mg(100％对于6wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状 标题化合物：

                     500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.79(d,1H,J=7.6Hz),7.50-7.29(m,6H),7.20(dd,1H,J

=8.4,2.0Hz),7.01(d,1H,J=8.4Hz),6.66(ddd,1H,J=

15,13,3.7Hz),5.97(dd,1H,15,1.5Hz),5.52(dd,1H,J

=10,0.8Hz),5.14(dd,1H,J=11,3.0Hz),5.10(d,1H,J

=10Hz),4.90-4.80(m,1H),4.51(dd,1H,J=11,3.7Hz),

3.90-3.80(m,1H),3.87(s,3H),3.50(dd,1H,J=13,10

Hz),3.19(dd,1H,J=14,3.7Hz),3.13(dd,1H,J=14,

2.3Hz),2.81-2.67(m,3H),2.41-2.32(m,2H),2.15-2.06(m,

1H),1.97-1.79(m,5H),1.25(s,3H),1.19(s,3H),1.13(d,

3H,J=7.1Hz),1.08(d,3H,J=5.9Hz),1.04(d,3H,J=

5.8Hz).

制备隐菲辛-55的N,N′-二-t-Boc-(S)-2,3-二氨基丙酸酯(43′)(LSN 382765)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(12mg,0.060mmol) 在39μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(21mg,0.030mmol)、N,N′-二 -t-Boc-(S)-2,3-二氨基丙酸(18mg,0.060mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (0.3mg,0.0030mmol)在110μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌 70分钟以后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释白色浑浊的反应混 合物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶l)洗 涤。真空浓缩过滤液和洗涤液成为灰白色的油状物。色谱层析(15g高 速硅胶)用2∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到24mg(80％)的白色泡沫 状物：

                 500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ7.49-

7.40(m,2H),7.38-7.30(m,4H),7.19(dd,1H,J=8.5,1.9

Hz),7.00(d,1H,J=8.5 Hz),6.74(ddd,1H,J=16,11,

3.5Hz),5.95(d,1H,J=16Hz),5.49(d,1H,J=10Hz),

5.16-5.08(m,2H),4.90-4.80(m,1H),4.51(dd,1H,J=11,

3.7Hz),4.06-4.10(m,1H),3.87(s,3H),3.48(d,1H,J=

13Hz),3.19(dd,1H,J=14,3.7Hz),3.14(d,1H,J=13

Hz),3.03(dd,1H,J=14,4.2Hz),2.94-2.87(m,1H),2.80-

2.59(m,3H),2.39-2.30(m,1H),1.98-1.81(m,3H),1.43(s,

18H),1.25(s,3H),1.21(s,3H),1.10(d,3H,J=7.0Hz),

1.07(d,3H,J=6.0Hz),1.03(d,3H,J=5.8Hz).

制备隐菲辛-55的(S)-2,3-二氨基丙酸酯盐酸盐(44′)(LSN 382764)。在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(42μL, 0.169mmol)加入到43′(21mg,0.021mmol)在211μL二氯甲烷中的 溶液里。在搅拌5小时以后，真空浓缩反应混合物，得到18.5mg(100％ 对于3wt％的二氧杂环己烷修正)白色固体状标题化合物：

                        500MHz 1H NMR(MeOH-

d4)δ7.50-7.39(m,5H),7.31(d,1H,J=2.0Hz),7.20(dd,

1H,J=8.4,2.0Hz),7.01(d,1H,J=8.4Hz),6.68(ddd,

1H,J=15,11,3.8Hz),5.99(dd,1H,15,1.7H2),5.56(d,

1H,J=9.6Hz),5.24(d,1H,J=9.6Hz)5.16(dd,1H,J=

10,3.1Hz),4.90-4.80(m,1H),4.51(dd,1H,J=11,3.8

Hz),4.04-4.00(m,1H),3.87(s,3H),3.50-3.45(m,1H),

3.26(dd,1H,J=14,4.0Hz),3.22-3.12(m,3H),2.81-2.75

(m,3H),2.42-2.32(m,1H),1.98-1.78(m,3H),1.25(s,3H),

1.19(s,3H),1.22-1.16(m,3H),1.07(d,3H,J=6.4Hz),

1.04(d,3H,J=6.3Hz).

制备隐菲辛-55的N-t-Boc-(L)-丝氨酸酯(45′)(LSN384340)。 在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(33mg,0.160mmol)在69μL二 氯甲烷中的溶液加入到1′(38mg,0.053mmol)、N-t-BoC-(L)-丝氨酸- O-叔丁基二甲硅基酯11(51mg,0.160mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (0.6mg,0.0053mmol)在200μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌 4小时以后，用乙酸乙酯-己烷(2∶1,1mL)稀释白色浑浊的反应混合 物，搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗涤。 真空浓缩过滤液和洗涤液成为无色的油状物，直接用于下一步。在室 温下将268μL氟化氢.吡啶储备溶液(从0.5gAldrich公司的HF·吡啶、 4mL四氢呋喃和1mL吡啶制备)加入到粗品甲硅基醚(54mg, 0.054mmol)在268μl四氢呋喃中的溶液中。在搅拌4小时以后，再加 入67μHF·吡啶储备溶液。在搅拌30分钟以后，用0.6mL饱和碳酸 氢钠水溶液处理反应物，用乙酸乙酯(1mL×3)洗涤。用硫酸钠干燥 合并的有机物、过滤和真空浓缩成为淡黄色的泡沫。色谱层析(16g高 速硅胶)用3∶1然后是6∶1的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到26mg(44％) 的白色泡沫状物：

                 500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ7.79 (dd,1H,J=9.5,2.4Hz),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.29(m, 3H),7.29(d,1H,J=2.0Hz),7.18(dd,1H,J=8.4,2.0 Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),6.72(ddd,1H,J=15,13, 3.7Hz),5.95(dd,1H,J=15,1.6Hz),5.53(d,1H,J=9.5 Hz),5.12-5.08(m,2H),4.94(t,1H,J=10Hz),4.52(dd, 1H,J=12,3.6Hz),3.92(t,1H,J=4.6Hz),3.85(s,3H), 3.52-3.46(m,3H),3.20(dd,1H,J=14,3.5Hz),3.14(dd, 1H,J=13,3.0Hz),2.75(dd,1H,J=14,11Hz),2.73-2.66 (m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.00-1.82(m, 3H),1.43 (s,9H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.10-1.06(m, 6H),1.03(d,3H,6.0Hz).

制备隐菲辛-55的(L)-丝氨酸酯盐酸盐(46′)(LSN384339)。 在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(36μL,0.146mmol) 加入到45′(26mg,0.029mmol)在291μL二氯甲烷中的溶液里。在 搅拌2.5小时以后，真空浓缩无色清澈的反应混合物，得到23mg(94％ 对于2wt％的二氧杂环己烷修正)白色泡沫状标题化合物：

                    500MHz 1H NMR(MeOH-d4)δ

7.48-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.31(d,1H,J=2.2

Hz),7.20(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.01(d,1H,J=8.5

Hz),6.70(ddd,1H,J=15,13,3.7Hz),5.95 (dd,1H,15,

1.8Hz),5.59 (d,1H,J=10Hz),5.20(d,1H,J=10Hz),

5.14(dd,1H,J=11,2.1Hz),4.94 (t,1H,J=10Hz),4.52

(dd,1H,J=3.5Hz),3.96(dd,1H,J=11,3.9Hz),3.83

(dd,1H,J=11,2.8Hz),3.66(t,1H,J=3.2Hz),3.50(d,

1H,J=14Hz),3.20(dd,1H,J=14,3.5Hz),3.13(d,1H,

J=14Hz),2.80-2.71(m,3H),2.38-2.28(m,1H),2.01-1.82

(m,3H),1.26(5,3H),1.21(s,3H),1.13(d,3H,J=7.0

Hz),1.07(d,3H,J=6.1Hz),1.05(d,3H,J=6.1Hz).

制备隐菲辛-55的甘氨酸缩水甘油酯盐酸盐(47′)(LSN387750)。 在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(11mg,0.051mmol)在28μL二 氯甲烷中的溶液加入到1′(18mg,0.026mmol)、N-t-Boc-甘氨酸缩水 甘油酯(12mg,0.051mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3mg,0.0026mmol) 在128μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌3小时以后，再加入24mg (0.102mmol)N-t-Boc-甘氨酸缩水甘油酯和22mg(0.102mmol)1,3- 二环己基碳化二亚胺在30μLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液。再搅拌 1.5小时，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释白色浑浊的反应混合物， 搅拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真 空浓缩过滤液和洗涤液成为无色的油状物，色谱层析(12g高速硅胶) 用1％的甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到12mg的白色泡沫状物，用于下面的 试验中。在室温将4.0M的盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(16μL, 0.065mmol)加入到上述的N-Boc-甘氨酸缩水甘油酯(12mg,0.013mmol) 在130μL二氯甲烷中的溶液里。在搅拌3.5小时以后，真空浓缩反应混 合物，得到11mg(100％)的白色泡沫状标题化合物：500MHz

1H NMR(MeOH-d4)δ7.45-7.29(m,5H),7.31(d,1H,J=2.1

Hz),7.20(dd,1H,J=8.4,2.1 Hz),7.01(d,1H,J=8.4

Hz),6.72(ddd,1H,J=15,11,3.8Hz),5.96(dd,1H,15,

1.4Hz),5.49(dd,1H,J=10,0.8Hz),5.14-5.09(m,2H),

4.90-4.80(m,1H),4.51(dd,1H,J=11,3.9Hz),3.91-3.84

(m,1H),3.87(s,3H),3.70-3.65(m,2H),3.50(d,1H,J=

14Hz),3.38(d,1H,J=18Hz),3.19(dd,1H,J=14,3.6

Hz),3.12(d,1H,J=14Hz),2.82-2.63(m,3H),2.40-2.30

(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.12

(d,3H,J=7.0Hz),1.06(d,3H,J=6.0Hz),1.03(d,3H,

J=5.9Hz).

制备隐菲辛-55的3,6,9-三氧杂癸酸酯(tioxadecanoate)(48′)(LSN 387414)。在室温将1,3-二环己基碳化二亚胺(11mg,0.051mmol) 在28μL二氯甲烷中的溶液加入到1′(18mg,0.026mmol)、3,6,9- 三氧杂癸酸(7.8μL,0.051mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3mg, 0.0026mmol)在100μL无水二氯甲烷中的溶液里。在搅拌30分钟以 后，用乙酸乙酯-己烷(3∶1,0.5mL)稀释白色浑浊的反应混合物，搅 拌10分钟，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗涤。真空 浓缩过滤液和洗涤液成为灰白色的油状物，色谱层析(12g高速硅胶) 用2％的甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到19mg(86％)的白色泡沫状物：

500MHz1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.29(m,5H),7.24(d,1H,J=

1.8Hz),7.22-7.19(m,1H),7.10(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),

6.87(d,1H,J=8.4Hz),6.74(ddd,1H,J=15,10,4.5

Hz),5.32-5.28(m,2H),5.56(d,1H,J=9.7Hz),4.98-4.90

(m,2H),4.83 (d,1H,J=9.7Hz),4.77-4.71(m,1H),3.90

(s,3H),3.83(d,1H,J=17Hz),3.65-3.55(m,7H),3.42-

3.33(m,6H),3.24-3.18(m,2H),3.03(dd,1H,J=15,8.1

Hz),2.69-2.61(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.54-2.46(m,

1H),2.00-1.93(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.72-1.66(m,

1H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.09(d,3H,J=7.0Hz),

1.02(d,3H,J=6.6Hz),0.97(d,3H,J=6.5Hz).