本发明涉及非甾体消炎镇痛药“氯诺昔康”(lornoxicam)的关键中间体的合成方法，更具体涉及6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸酯的合成方法。
技术背景目前，国内外已上市以“氯诺昔康”为活性成分的片剂与冻干制剂用以治疗类风湿性关节炎、骨关节炎及手术后的各种疼痛。其突出的镇痛效果可与临床上常用的吗啡、曲马多相媲美。
国内外对此产品的临床研究也在随着其市场前景的逐渐看好而有所增长。然而，由于“氯诺昔康”的关键中间体的化学合成难度较大，国内外公开发表的相关合成文献也是凤毛麟角。
美国专利US 4,180,662公开了一种制法，该方法以5-氯-3-(N-甲氧羰基亚甲基-N-甲基)-氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(式2)为原料，在含有甲醇钠的甲醇溶液中加热进行环合反应，待反应结束后，分离得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸甲酯(式1)。然而，在以上合成过程中，副反应的发生量很大，反应溶液颜色很深，导致最后收率很低，摩尔收率仅为约24％。
因此，本领域迫切需要开发新的收率高的制备6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸酯的方法。

本发明的目的是提供一种高收率地制备6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸酯的方法。
本发明人经过深入而广泛的研究，认为现有生产方法收率低与碱性环合试剂甲醇钠的碱性太强有直接关系。根据金属活性强弱的顺序关系，用金属活性比金属钠稍差的单质金属代替金属钠，制成的碱性环合试剂会得到较好的结果。通过降低环合反应中使用的环合试剂的碱性，例如以有机镁试剂代替有机钠试剂，在醇类溶剂中进行环合反应，可以大大提高反应的收率。
基于上述原因，本发明提供了一种制备通式为式3的6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸酯的方法，式中，R1是C1-C4烷基；该方法包括：(a)以式5的烷氧基镁作为碱性环合剂，在有机溶剂和40℃-157℃反应温度下，(R2O)2Mg5式中，R2是C1-C6烷基；使式4的化合物环合，
式中，R3和R4分别代表C1-C4烷基；(b)从反应混合物中分离出式3化合物。
本发明方法使用烷氧基镁作为碱性环合可降低副反应的发生，从而极大地提高式3化合物的收率，进而降低式3化合物的生产成本。

本发明提供了一种合成式3化合物的方法，它包括步骤：(a)以烷氧基镁作为碱性环合剂，在有机溶剂中使相应的式4化合物环合，形成式3化合物，(b)然后分离得到式3化合物。
在上述方法中，式3化合物的通式为：其中，R1选自C1-C4烷基。较佳地，R1选自甲基、乙基、丙基和丁基；更佳地，R1为甲基和乙基。
式4化合物的通式为：其中R3和R4分别选自C1-C4的烷基。较佳地，R3和R4分别选自甲基、乙基、丙基和丁基；更佳地，R3和R4分别为甲基和乙基。
烷氧基镁可用式5来表示：(R2O)2Mg5其中R2选自C1-C6的烷基。较佳地，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；更佳地，R2选自甲基、乙基、丙基和丁基；最佳地，R2为甲基、乙基异丙基和正丙基。
所述烷氧基镁的制备可如下进行，即通过单质金属镁与过量C1-C6醇在高于室温的温度下反应合成。在本发明的一个较佳实例中，所述温度优先为该醇的回流温度。所述醇可以是C1-C6的一元醇或含有C1-C6的一元醇的溶剂；较佳地，所述溶剂优选是单用C1-C6的一元醇；更佳地，所述溶剂更优先是单用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇。
本发明的溶剂还可以是主要包含C1-C6的醇的混合溶液(主要是指含量大于70％，优选大于80％)，例如主要包含C1-C6醇的四氢呋喃混合溶液。
本发明的环合反应步骤(a)是在溶剂中进行的，所用的溶剂优选C1-C6的醇(尤其是一元醇)或其混合溶剂，可选用C1-C6的一元醇或含有C1-C6的一元醇的混合溶剂，尤其是单用C1-C6的一元醇作为溶剂，更优先单用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇作为溶剂。
在本发明中，有机溶剂的含水量小于5％。
环合反应的温度范围没有特别限制，通常在40℃至选定溶剂的回流温度之间，尤其是C6醇的回流温度可达157℃。较佳地，反应温度的范围为40-125℃，更佳地为55-120℃，最佳地为60-100℃。常用溶剂的沸点如下(常压)：
在步骤(b)中，可用本领域常规的方法(如US 4,180,662中所述的方法)分离式3化合物。一种优选的分离方法是用二氯甲烷/2N HCl混合溶液萃取，干燥浓缩后，得到式3化合物的粗产物。经有机溶液(如甲醇)洗涤、过滤、烘干后可得到产物。
对于分离的产品，可如下计算收率：收率＝(产品质量×原料分子量)/(原料投料量×产品分子量)×100％下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于说明目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1制备6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸甲酯2升三口烧瓶中投入1500ml甲醇、粉末状金属镁19.2g，搅拌分散后加热回流反应3小时，制得灰色的甲醇镁的甲醇溶液。
然后，一次性投入5-氯-3-(N-甲氧羰基亚甲基-N-甲基)-氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(按US 4,180,662合成)160g，升温至65℃反应，以HPLC(Alltima C185u Length 150mm)检测至产物含量不再上升为反应终点(大约12小时)。
反应毕，冷却后倒入1500ml 2N HCl与800ml CH2Cl2组成的混合液中，分层，取有机相。以2×100ml CH2Cl2萃取水相，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩后所得固体以甲醇浸泡，过滤后烘干得浅黄色结晶固体112g，收率77.2％，熔点200℃-202℃，与标题化合物的熔点值相符。
实施例2制备6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸甲酯2升三口烧瓶中投入1600ml乙醇、粉末状金属镁19.2g，碘甲烷0.5ml，搅拌分散后回流反应3小时，制得灰色的含乙醇镁的乙醇溶液。
然后一次性投入5-氯-3-(N-甲氧羰基亚甲基-N-甲基)-氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯160g，升温至80℃反应，以HPLC检测至产物含量不再上升为反应终点。
反应毕，冷却后倒入2000ml 2N HCl与800ml CH2Cl2组成的混合液中，取有机相。以2×100mlCH2Cl2萃取水相，合并有机相。有机相用无水Na2SO4干燥。浓缩干有机相后所得固体以甲醇浸泡，烘干得浅黄色结晶固体84g，收率58％，熔点200℃-202℃。
实施例3制备6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物-3-羧酸甲酯2升三口烧瓶中投入1600ml异丙醇、粉末状金属镁19.2g，碘甲烷1.5ml，搅拌分散后回流反应3小时，制得灰色的含异丙醇镁的异丙醇溶液。
然后一次性投入5-氯-3-(N-甲氧羰基亚甲基-N-甲基)-氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯160g，升温至95℃左右反应，以HPLC检测至产物含量不再上升为反应终点。
反应毕，冷却后倒入2000ml 2N HCl与800ml CH2Cl2组成的混合液中，取有机相。以2×100mlCH2Cl2萃取水相，合并有机相。有机相用无水Na2SO4干燥。浓缩干有机相后所得固体以甲醇结晶，烘干得浅黄色结晶固体60.9g，收率42％，熔点200℃-202℃。
如前述，现有技术中化合物1的摩尔收率只有24％，而本发明中化合物1的摩尔收率最高可达77.2％，相比现有技术提高了3倍以上，从而极大地降低了生产成本，具有非常大的应用前景。