氨曲南的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种抗菌药物氨曲南的合成方法，该方法包括侧链保护的氨曲南 与甲酸或甲酸的水溶液反应，得到氨曲南的步骤。

背景技术：

氨曲南为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它 是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌， 如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆 菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部 感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及 淋病等。因氨曲南可进入脑脊液，可用于脑膜炎。氨曲南耐酶性强，对其它药物 不敏感时，应用氨曲南也有效。氨曲南具有下面的化学结构：

氨曲南是已知的多晶型化合物，有α、β、γ、δ四种晶型。

文献US4775670报道了一种氨曲南的制备方法，涉及用2-(2-氨基-4-噻唑 基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2- 甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，然后用三 氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制得氨曲南的方法。

文献CN1681812A报道了采用无机酸(盐酸、硫酸、三氟乙酸)与叔丁基 氨曲南反应脱叔丁基保护得到氨曲南的方法。

以上所述方法存在比较普遍的问题是反应采用三氟乙酸成本较高，且无法回 收，采用盐酸或硫酸产率较低有开环产物生成，且无法回收套用，对环境产生危 害。

发明内容：

为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种合成氨曲南的新方法。

本发明的方法，是将保护的氨曲南脱保护基，采用的方法是，将保护的氨曲 南与甲酸反应。

本发明的方法，优选的是将叔丁基氨曲南，和二苯甲基氨曲南脱保护基， 叔丁基氨曲南化学名称为：【3S-【3α(Z)，4β】】-3-【【(2-氨基-4 -噻唑基)【(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基】乙酰基】氨基】-4 -甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。

二苯甲基氨曲南化学名称为：【3S-【3α(Z)，4β】】-3-【【(2-氨基- 4-噻唑基)【(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基】乙酰基】氨基】 -4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。

优选的反应路线如下：

路线一：叔丁基氨曲南与甲酸反应

路线二：二苯甲基氨曲南与甲酸反应

以上合成方法中，起始原料叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南是现有技术，其 作为合成氨曲南的中间体可以从市场上买到，也可以通过文献方法合成。

起始原料甲酸可以采用纯的甲酸，也可以采用甲酸水溶液，甲酸浓度在30 ％～100％之间，优选40-60％。甲酸的其他溶液根据情况也可以采用。

以上反应可以在0℃～80℃条件下进行，优选室温条件，反应时间为1-5小 时，优选1-3小时，反应完毕后，回收甲酸，得到氨曲南。

所得氨曲南可以进一步的精制，得到适合药用的氨曲南原料，精制可以采用 洗涤，重结晶等方法。

本发明的方法和现有技术相比，优点在于，反应条件缓和，采用的甲酸或甲 酸水溶液可以回收套用，操作简单，产率高，纯度高，成本低，适合大规模生产。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南

在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml无水甲酸，室温搅拌反应3 小时，反应完毕，减压回收甲酸，得到的油状物中加入100ml去离子水，与0℃～ 5℃搅拌半小时，有白色固体生成，过滤，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到 13.3g产品。产率75％。

实施例2：叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南

在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室温搅拌 反应3小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过滤， 得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到11.3g氨曲南 产品。产率63.8％。

实施例3：二苯甲基氨曲南脱保护制备氨曲南

在250ml烧瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml无水甲酸，室温搅拌反 应3小时，反应完毕，减压回收甲酸，得到的油状物中加入100ml去离子水，与 0℃～5℃搅拌半小时，有白色固体生成，过滤，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥 得到9.8g产品。产率68％。

实施例4：二苯甲基氨曲南脱保护制备氨曲南

在250ml烧瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室温搅 拌反应3小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过滤， 得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到10.1g产品。 产率70％。

实施例5：叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南

在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，于50℃ 搅拌反应1小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过 滤，得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到12g氨曲 南产品。产率67.7％。