取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物

本发明涉及新的取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物作 为活性成分的药物组合物。

尤其是，本发明涉及一类新的取代的杂环化合物，它们用于治疗病理 现象，包括速激肽系统，例如疼痛(D.Regoli等，Life Sciences，1987， 40，109-117)、过敏和炎症(J.E.Morlay等，Life Sciences，1987，41， 527-544)、循环机能不全(J.Losay等，1977，Substance P，Von Euler， I.S.and Pernow ed.，287-293，Raven Press，New York)、胃肠道疾病 (D.Regoli等，Trends Pharmacol.Sci.，1985，6，481-484)、呼吸 系统疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982，25，39-50)、神经疾 病和神经精神疾病(C.A.Maggi等，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13， 23-93)，所治疗的疾病即不限于上述疾病也不排除上述疾病。

近年来，对速激肽及其受体进行了许多研究。速激肽遍及中枢神经系 统和外周神经系统。已经识别出速激肽受体，并将其分成三类：NK1、 NK2、NK3。物质P(SP)是NK1受体的内源配体，神经激肽A(NKA) 是NK2受体的配体，神经激肽B(NKB)是NK3受体的配体。

已经鉴别出NK1、NK2和NK3受体为不同的种类。C.A.Maggi等的评 论着眼于速激肽受体及其拮抗剂，并且给出了大量药理学研究以及在人体 治疗中的应用(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)。

在对NK1受体特异性的拮抗剂中可以提及下列非肽化合物：CP-96345 (J.Med.Chem.，1992，35，2591-2600)、RP-68651(Proc.Natl.Acad. Sci.USA，1991，88，10280-10212)、SR 140333(Curr.J.Pharmacol.， 1993，250，403-413)。

对于NK2受体来说，非肽选择性拮抗剂SR 48968已有详细描述(Life Sci.，1992，50，PL101-PL106)。

至于NK3受体，已经描述了和些非肽化合物对大鼠和豚鼠脑的NK3受 体具有亲和性(FASEB J.，1993，7(4)，A710-4104)；也描述了肽类拮 抗剂[Trp7，βAla8]NKA对大鼠NK3受体具有弱特性性(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)。

专利申请EP-A-336230描述了肽衍生物，它们是适用于治疗和预防哮 喘的物质P和神经激肽A拮抗剂。    

国际专利申请WO 90/05525、WO 90/05729、WO 91/09844和WO 91/18899和欧洲专利申请EP-A-0436334，EP-A-0429446和EP- A-0430771描述了物质P拮抗剂。

欧洲专利申请EP-A-0474561、EP-A-512901、EP-A-515240、EP-A- 559538和EP-A-591040也涉及了神经激肽受体拮抗剂。

现在发现了新的取代的杂环化合物，它们是神经激肽受体拮抗剂。

因此，本发明一方面涉及式I化合物及其适当的与无机酸或有机酸的 盐：

其中：

-A是选自下列基团的二价基团：

A1)-O-CO-

A2)-CH2-O-CO-

A3)-O-CH2-CO-

A4)-O-CH2-CH2-

A5)-N(R1)-CO-

A6)-N(R1)-CO-CO-

A7)-N(R1)-CH2-CH2-

A8)-O-CH2-

其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；

-m是2或3；

-Ar1是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)- 烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取 代基可以相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被 卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者 被(C1-C4)-烷基或苄基N-取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑 基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；

-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自 -O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-和-O-CH2-的基团，T还可以-CO-B-Z基团； -B是一个键或是亚甲基；

-Z是任意取代的一、二或三环芳香基或杂芳香基；以及

-Am是：

i-或者下式的基团Am1

其中J1是：

i1-或者下式基团

其中：

-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、 (C1-C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代 的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者 被(C1-C4)-烷基取代的咪唑基；以及

-R2是氢；(C1-C7)-烷基；苄基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；

i2-或下式基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-R3是选自下列的基团：

(1)氢；

(2)(C1-C7)-烷基；

(3)甲酰基；

(4)(C1-C7)-烷基羰基；

(5)氰基；

(6)-(CH2)q-OH；

(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；

(8)-(CH2)q-OCHO；

(9)-(CH2)q-OCOR17；

(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；

(11)-NR4R5；

(12)-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7；

(13)-(CH2)q-NR6COOR8；

(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；

(15)-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11；

(16)-CH2-NR12R13；

(17)-CH2-CH2-NR12R13；

(18)-COOH；

(19)(C1-C7)-烷氧羰基；

(20)-C(＝W1)NR10R11；

(21)-CH2-COOH；

(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；

(23)-CH2-C(＝W1)NR10R11；

(24)-O-CH2CH2-OR18；

(25)-NR6COCOR19；

(26)-CO-NR20-NR21R22；

(27)

(28)

-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；

-q是0、1或2；

-W1是氧原子或硫原子；

-R4和R5彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲 基、苄基或苯基；或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂 环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、全氢化吖庚因和哌 嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；

-R6是氢或(C1-C7)-烷基；

-R7是氢；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被 一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪 唑基；

-或者R6和R7一起为-(CH2)p-基团；

-p是3或4；

-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；

-R9是(C1-C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基； 或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原 子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)- 烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个 (C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；

-R10和R11彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-环烷 基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄基或苯基；或者 R10和R11与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；

-R12和R13彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-环烷 基甲基或苄基；

-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环 烷基；苯基；或吡啶基；

-R18是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；

-R19是(C1-C4)-烷氧基；

-R20是氢或(C1-C7)-烷基；

-R21和R22彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；

-或者R21和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯 烷、哌啶和吗啉；

-R23是氢或(C1-C7)-烷基；以及

-R24和R25彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1- C7)-烷基羰基；

i3-或下列基团：

其中：

-R3如上所定义；

-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-环烷基；如果R3是氢，R14也可以是 -CONR15R16基团，或者如果R3是氢、氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或 -C(＝W1)NR10R11，R14也可以是-NR15R16基团；以及

-R15和R16彼此独立地为(C1-C7)-烷基；或者R15和R16与它们键合的氮 原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫 代吗啉和全氢化吖庚因；

ii-或下式的Am2基团

其中J2是：

ii1-或者下式基团：

其中：

-Ar3是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤 原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可 以相同或不同；以及

-R2如上对J1所定义；

ii2-或者下式基团：

其中：

-Ar3如上所定义；

-n是0或1；

-Q是(C1-C6)-烷基或苄基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置；

以及

-Xθ是阴离子；

iii-或者下式的Am3基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-Xθ是阴离子；

iv-或者下式的Am4基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-Xθ是阴离子。

本发明的式(I)化合物还可以包括外消旋体、旋光纯异构体以及当式(I) 化合物中的Am是Am2时的轴向和平伏异构体。

尤其是，基团Z可以是未取代的苯基或者可以含有一个或多个取代基 的苯基。

如果Z是苯基，它可以是一取代或二取代的，特别是在2，4-位，也可 以是例如在2，3-、4，5-、3，4-或3，5-位；苯基也可以是三取代的，特别 是在2，4，6-位，也可以是例如在2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-或3，4，5-位， 四取代的，例如在2，3，4，5-位，或者是五取代的。

基团Z也可以是双环芳香基、例如1-或2-萘基；或者1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-茚基，其中一个或多个键可以被氢化，对于所述基团来说 它可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、 氰基、羟烷基、羟基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧羰基、硫代烷基、卤素、 烷氧基或三氟甲基，其中烷基是C1-C4烷基。

基团Z也可以是吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并 咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻 唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯 并二喔星基、异噁唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、 色烯基、异苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中 氮茚基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吖啶基、异噻唑基、异苯并二氢吡 喃基或苯并二氢吡喃基，其中一个或多个双键可以被氢化，所述基团可以 是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、氰基、 羟烷基、羟基、烷基羰基氨基、烷氧羰基或硫代烷基，其中烷基是C1-C4 烷基。

特别是本发明涉及式(1)化合物，其中：

-Z是Z′，并且是：

-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子； 三氟甲基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)- 烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相 同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或多取代的氨基；苄氨基； 羰基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环 烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)- 环烷氧基；巯基；(C1-C10)-烷硫基；甲酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氧；甲 酰氨基；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3- C7)-环烷氧羰基；(C3-C7)-环烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一 取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3- C7)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述 取代基可以相同或不同；

-未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基 一取代或多取代的萘基；或者

-吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基。

可以形成除季铵盐之外的式(I)化合物的盐。这些盐包括可以适当分离 或结晶式(I)化合物的、与无机酸和有机酸的盐，例如苦味酸盐、草酸盐或 旋光活性酸盐，例如扁桃酸盐或樟脑磺酸盐，以及形成可药用盐的与无机 酸和有机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢 盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸 盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

阴离子Xθ是那些通常用于成盐的季铵阴离子，优选氯、溴、碘、乙酸 根、硫酸氢根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根和苯磺酸根离子。

优选使用可药用阴离子，例如氯、甲磺酸根或苯磺酸根。

在本说明书中，烷基或烷氧基是直链或支链的；卤原子是氯、溴、氟 或碘原子。

在Z＝苯基的取代基中，(C1-C10)-烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己 基、庚基或正庚基、辛基或正辛基、壬基或正壬基、癸基或正癸基；任意 地被甲基取代的(C3-C8)-环烷基是指例如环丙基、环丁基、环戊基、1-、 2-或3-甲基环戊基、环己基、1-、2-、3-或4-甲基环己基，环庚基或环 辛基；(C1-C10)-烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、 壬氧基或癸氧基；任意地被甲基取代的(C3-C8)-环烷氧基是指例如环丙氧 基、环己氧基、1-、2-、3-或4-甲基环己氧基，环庚氧基或环辛氧基； (C1-C10)-烷硫基是指例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫 基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基 或癸硫基；(C1-C6)-烷基羰基氧基是指例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧 基、戊酰氧基、己酰氧基或庚酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氨基是指例如乙 酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基或庚酰 氨基；(C1-C4)-烷氧羰基是指例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异 丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；以及 (C3-C7)-环烷氧羰基是指例如环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环 己氧羰基或环庚氧羰基。

优选的是，基团Z是未取代的或者被下列基团一取代或多取代的苯基： 卤原子(尤其是氯。氟或碘原子)、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)- 烷氧基；未取代的或者被下列基团一取代或多取代的萘基：卤原子、三氟 甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基；吡啶基；噻吩基；吲哚基； 喹啉基；苯并噻吩基；或咪唑基。

按照本发明，优选那些下列式I化合物及其适当的与无机酸或有机酸 的盐，其中：

-A是选自下列基团的二价基团：

A1)-O-CO-

A2)-CH2-O-CO-

A3)-O-CH2-CO-

A4)-O-CH2-CH2-

A5)-N(R1)-CO-

A6)-N(R1)-CO-CO-

A7)-N(R1)-CH2-CH2-

其中：

-R1是氢或(C1-C4)-烷基；以及

-Am是：

i-或者下式的基团Am1

其中J1是：

i1-或者下式基团

其中：

-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、

(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可 以相同或不同；以及

-R2是氢；(C1-C7)-烷基；苄基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；

i2-或下式基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-R3是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基；(C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH； (C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-； (C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7； -(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13； -CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基； (C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基；其中 氨基是游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代；

-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；

-q是0、1或2；

-R4和R5彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲 基、苄基或苯基；或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂 环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；

-R6是氢或(C1-C4)-烷基；

-R7是氢；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被 一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；

-或者R6和R7一起为-(CH2)p-基团；

-p是3或4；

-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；

-R9是(C1-C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基； 或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原 子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)- 烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个 (C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；

-R10和R11彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-环烷 基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄基或苯基；或者 R10和R11与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；以及

-R12和R13彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-环烷 基甲基或苄基；

i3-或下列基团：

其中：

-R3如上所定义；

-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-环烷基；如果R3是氢，R14也可以是 -CONR15R16基团，或者如果R3是氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或 -CONR10R11，R14也可以是-NR15R16基团；以及

-R15和R16彼此独立地为(C1-C7)-烷基；或者R15和R16与它们键合的氮 原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫 代吗啉和全氢化吖庚因；

ii-或下式的Am2基团

其中J2是：

ii1-或者下式基团：

其中：

-Ar3是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基；卤 原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可 以相同或不同；以及

-R2如上对J1所定义；

ii2-或者下式基团：

其中：

-Ar3如上所定义；

-n是0或1；

-Q是(C1-C6)-烷基或苄基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置； 以及

-Xθ是阴离子；

iii-或者下式的Am3基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-Xθ是阴离子；

iv-或者下式的Am4基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；

-Xθ是阴离子；

-m是2或3；

-Ar1是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)- 烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基、所述取代基可以相同或 不同；噻吩基；苯并噻吩；基萘基；或者未取代或者被(C1-C4)-烷基或苄 基N-取代的吲哚基；

-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自 -O-CH2-CH2-和-N(R1)-CH2-CH2-的基团，T还可以是-CO-B-Z基团；

-B是一个键或是亚甲基；并且

-Z是：

-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原子； 三氟甲基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)- 烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相 同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基；苄氨基； 羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)-环 烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)- 环烷氧基；巯基；(C1-C10)-烷硫基；(C1-C6)-烷基羰基氧；(C1-C6)-烷基 羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-环烷基羰基；未取 代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的甲酰氨基；未取代的或者在3- 位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯 烷-1-基)羰基氨基，所述取代基可以相同或不同；

-未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基

-取代或多取代的萘基；或者

-吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基。

还优选下列那些式(I)化合物及其适当的与无机酸或有机酸的盐，其 中：

-A是选自下列基团的二价基团：

A1)-O-CO-

A2)-CH2-O-CO-

A3)-O-CH2-CO-

A4)-O-CH2-CH2-

A5)-N(R1)-CO-

A6)-N(R1)-CO-CO-

A7)-N(R1)-CH2-CH2-

其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；

-m是2或3；

-Ar1是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)- 烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基-取代或多取代的苯基，所述取 代基可以相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被 卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者 被(C1-C4)-烷基或苄基N-取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑 基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；

-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自 -O-CH2-CH2-和-N(R1)-CH2-CH2-的基团，T还可以是-CO-B-Z基团；

-B是一个键或是亚甲基；

-Z是任意取代的一、二或三环芳香基或杂芳香基；以及

-Am是：

i-或者下式的基团Am1

其中J1是：

i1-或者下式基团

其中：

-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、 (C1-C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代 的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者 被(C1-C4)-烷基取代的咪唑基；以及

-R2是氢；(C1-C7)-烷基；苄基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；

i2-或下式基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-R3是选自下列的基团：

(1)氢；

(2)(C1-C7)-烷基；

(3)甲酰基；

(4)(C1-C7)-烷基羰基；

(5)氰基；

(6)-(CH2)q-OH；

(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；

(8)-(CH2)q-OCHO；

(9)-(CH2)q-OCOR17；

(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；

(11)-NR4R5；

(12)-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7；

(13)-(CH2)q-NR6COOR8；

(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；

(15)-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11；

(16)-CH2-NR12R13；

(17)-CH2-CH2-NR12R13；

(18)-COOH；

(19)(C1-C7)-烷氧羰基；

(20)-C(＝W1)NR10R11；

(21)-CH2-COOH；

(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；

(23)-CH2-C(＝W1)NR10R11；

(24)-O-CH2CH2-OR18；

(25)-NR6COCOR19；

(26)-CO-NR20-NR21R22；

(27)

(28)

-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；

-q是0、1或2；

-W1是氧原子或硫原子；

-R4和R5彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲 基、苄基或苯基；或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂 环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、全氢化吖庚因和哌 嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；

-R6是氢或(C1-C4)-烷基；

-R7是氢；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被 一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪 唑基；

-或者R6和R7一起为-(CH2)p-基团；

-p是3或4；

-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；

-R9是(C1-C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基； 或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤原 子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)- 烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个 (C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；

-R10和R11彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-环烷 基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄基或苯基；或者 R10和R11与它们键合的氮原子-起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；

-R12和R13彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-环烷 基甲基或苄基；

-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环 烷基；苯基；或吡啶基；

-R18是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；

-R19是(C1-C4)-烷氧基；

-R20是氢或(C1-C7)-烷基；

-R21和R22彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；

-或者R21和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯 烷、哌啶和吗啉；

-R23是氢或(C1-C7)-烷基；以及

-R24和R25彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1- C7)-烷基羰基；

i3-或下列基团：

其中：

-R3如上所定义；

-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-环烷基；如果R3是氢，R14也可以是 -CONR15R16基团，或者如果R3是氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或 -C(＝W1)NR10R11，R14也可以是-NR15R16基团；以及 -R15和R16彼此独立地为(C1-C7)-烷基；或者R15和R16与它们键合的氮 原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫 代吗啉和全氢化吖庚因；

ii-或下式的Am2基团

其中J2是：

ii1-或者下式基团：

其中：

-Ar3是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基：卤 原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可 以相同或不同；以及

-R2如上对J1所定义；

ii2-或者下式基团：

其中：

-Ar3如上所定义；

-n是0或1；

-Q是(C1-C6)-烷基或苄基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置；

以及

-Xθ是阴离子；

iii-或者下式的Am3基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-Xθ是阴离子；

iv-或者下式的Am4基团

其中：

-Ar2如上所定义；

-n是0或1；以及

-Xθ是阴离子。

另一组优选的本发明化合物由那些式(Ia)化合物组成：

其中：

-Aa是选自-O-CO-；-CH2-O-CO-；-O-CH2-CO-；-N(R1)-CO-和-N(R1)-CO-CO-的二价基团，其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；

-Ama是：

*或者下式的基团Am2a

*或者下式的基团Am3

其中：

-n是0或1；

-Q如上对式(I)化合物所定义，并且在轴向位置；

-Xθ是可药用阴离子；

-Ar2和Ar3如上对式(I)化合物所定义；

-Ar1a是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)- 烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或 不同；以及

-Za是未取代的苯基或者被选自卤原子、三氟甲基、(C1-C10)-烷基、(C1- C10)-烷氧基和羟基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相 同或不同。

在这些化合物中，那些式(I′a)化合物是特别优选的：

其中：

-Aa和Ama如上对式(Ia)所定义；

-Ar′1a是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基；以及

-Z′a是3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲基苯基或2，4-二(三氟甲基) 苯基。

另一组优选的本发明化合物由那些式(Ib)化合物及其与无机酸或有机 酸的盐组成：

其中：

-Ab是二价基团-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-或-O-CH2-；

其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；

-Amb是：

*或者下式的基团Am2a

*或者下式的基团Am3

*或者下式的基团Am1a

-n是0或1；

-Q如上对式(I)化合物所定义，并且在轴向位置；

-Xθ是可药用阴离子；

-Ar2、Ar3和R3如上对式(I)化合物所定义；

-Ar1a和Za如上所定义。

在这些化合物中，那些式(I′b)化合物及其与无机酸或有机酸的盐 是特别优选的：

其中：

-Amb如上对式(Ib)所定义；

-A′b是二价基团-O-CH2-CH2-或-N(R1)-CH2-CH2-；

-Ar′1a如上对式(I′a)化合物所定义；以及

-Z＂a是在3-位被卤素或(C1-C10)-烷氧基取代的苯基。

另一组优选的本发明化合物由那些式(Ic)化合物及其与无机酸或有机 酸的盐组成：

其中：

-Ac是二价基团-O-CH2-CO-、-CH2-O-CO-和-O-CO-；

-Amc是下式的基团Am1a

-n是0或1；

-Ar2和R3如上对式(I)化合物所定义；

-Ar1a和Za如上所定义。

在这些化合物中，那些式(I′c)化合物及其与无机酸或有机酸的盐 是特别优选的：

其中：

-Ac、Amc和Ar′1a如上所定义。

另一组优选的本发明化合物由那些式(Id)化合物及其与无机酸或有机 酸的盐组成：

其中：

-Ab、Amc、Ar1a和Za如上所定义。

在这些化合物中，那些式(I′d)化合物及其与无机酸或有机酸的盐 是特别优选的：

其中：

-A′b、Amc和Ar′1a如上所定义。

在上述式(Ia)和(I′a)化合物中，下列化合物及其与无机酸或有机酸的 盐是特别优选的，其中：

-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、 (C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可 以相同或不同。

在上述式(I′b)、(Ic)、(I′c)和(I′d)化合物中，下列化合物及其与无 机酸或有机酸的盐是特别优选的，其中：

-Ar2是吡啶基；或者未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷 氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取 代基可以相同或不同；以及

-R3是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基；(C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH； (C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-； (C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7； -(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13； -CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基； (C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基，其中 氨基是游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代；

-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；

-q是0、1或2。    

在上述式(Ib)和(Id)化合物中，下列化合物及其与无机酸或有机酸的 盐是特别优选的，其中：

-Ab是二价基团-O-CH2-CH2-或-N(R1)-CH2-CH2-；

-Ar2是吡啶基；或者未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷 氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取 代基可以相同或不同；以及

-R3是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基；(C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH； (C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-； (C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7； -(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13； -CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基； (C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基；其中 氨基是游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代；

-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；

-q是0、1或2。

另一组优选的本发明化合物由那些式(Ie)化合物及其与无机酸或有机 酸的盐组成：

其中：

-Ab、Amc、Ar1a和Za如上所定义。

另一组优选的本发明化合物由那些式(If)化合物及其与无机酸或有机 酸的盐组成：

其中：

-Aa、Amc、Ar1a和Za如上所定义。

更特别优选的是旋光纯的4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4- (N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]吗啉、尤其是(+)-异构体， 及其与无机酸或有机酸的盐。

更特别优选的是旋光纯的具有可药用阴离子的5-(3，4-二氟苯基)-5- [2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄 基]噁唑烷-2-酮、尤其是(+)-异构体。

另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物及其盐的方法，该方法包括：

1)式(II)化合物

其中m、Ar1和A如上对式(I)化合物所定义，并且E是氢或O-保护基，

-或者，如果要制备其中T是-CO-B-Z的式(I)化合物，用式(III)的酸 的功能衍生物进行处理

                  HOCO-B-Z           (III)

其中B和Z如上对(I)所定义，

-或者，如果要制备其中T是-CH2-Z的式(I)化合物，用式(IV)的卤代 衍生物进行处理

                   Hal-CH2-Z        (IV)

其中Z如上所定义，Hal是卤素，优选溴和氯。

-或者，如果要制备其中T是-CH(C6H5)2的式(I)化合物，用式(V)的卤 代衍生物进行处理

                   Hal-CH(C6H5)2  (V)

-或者，如果要制备其中T是-C(C6H5)3的式(I)化合物，用式(VI)的卤 代衍生物进行处理

                   Hal-C-(C6H5)3  (VI)

得到式(VII)化合物

2)通过与酸或碱反应任意地除去O-保护基，得到式(VIII)的醇

3)用式(IX)化合物处理醇(VIII)

                    Y-SO2-Cl     (IX)

其中Y是甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，得到式(X)化合物

4)化合物(X)：

-或者与式(XI)的环仲胺反应

其中J′1是：

*下式基团

其中Ar2如上对(I)所定义，并且R′2或者是对(I)所定义的R2，或者是R2 的前体；

*或者是下式基团

其中Ar2和n如上对(I)所定义，并且R′3或者是对(I)所定义的R3，或者 是R3的前体，应该理解，如果R′3是羟基或氨基，可以将这些基团保护；

*或者是下式基团

其中R14如上对(I)所定义，并且R′3如上所定义；

-或者与式(XII)的叔胺反应

其中J2和Q如对(I)所定义；

-或者与式(XIII)的环叔胺反应

其中Ar2和n如对(I)所定义；

-或者与式(XIV)化合物反应

其中Ar2和n如对(I)所定义；    

以及

5)-或者，如果使用式(XI)的环仲胺，如果需要，在脱去以R′3表示 的羟基或氨基保护基后，或者任意地将R′2转化为R2或者将R′3转化为 R3，或者任意地将所得产物转化为其盐；

-或者，如果使用式(XII)的叔胺、式(XIII)的环叔胺或式(XIV)化 合物，如果需要，分离磺酸盐形式的所得产物，以及如果需要，分离磺酸 盐，或者任意地改变所得阴离子，以及如果需要，转化为与另一种可药用 阴离子的酸加成盐，以及如果需要，转化为另一种与可药用无机酸或有机 酸的盐。

在一种变化的方法中，如果Am是Am1基团，

1′)将如上所定义的式(VIII)化合物氧化，得到式(XXXVIII)化合物

其中m、Ar1、A和T如对式(I)化合物所定义；

2′)在酸存在下，将式(XXXVIII)化合物与如上定义的式(XI)化合物反 应，然后用还原剂使所形成的中间体亚氨鎓盐还原；以及

3′)在脱去羟基或氨基保护基后，如果需要，或者任意地将R′2转化 为R2或者将R′3转化为R3，或者任意地将所得产物转化为其盐。

对映体纯的或者外消旋体形式的式(II)化合物是新的，并且构成本发 明的一部分

对映体纯的或者外消旋体形式的式(VII)化合物是新的，并且构成本发 明的一部分

特别优选的是其中E是氢的式(II)和(VII)化合物。

对映体纯的或者外消旋体形式的式(X)化合物是新的，并且构成本发明 的一部分

对映体纯的或者外消旋体形式的式(XXXVIII)化合物是新的，并且构成 本发明的一部分

在式(II)、(VII)、(X)和(XXXVIII)中，m和基团E、A、Ar1、T和 Y如上所定义。

因此，另一方面，本发明涉及对映体纯的或者外消旋体形式的式(XXXIX) 化合物

其中：

-m、Ar1和A如对式(I)化合物所定义；

-RI是两个氢原子，并且RII是：

-或者-O-E基团，其中E是氢原子或O-保护基，

-或者-O-SO2-Y基团，其中Y是甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；

-或者RI是氧原子，并且RII是氢原子；以及

-T′是如上对式(I)化合物所定义的T；如果RI是两个氢原子并且RII同时 是-O-E-基团，T′也可以是氢。

因此，如果E是O-保护基，则该保护基选自本领域专业人员公知的常 规O-保护基，例如四氢吡喃-2-基、苯甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基。

可用于制备其中R3是羟基的式(I)化合物的O-保护基是本领域专业人 员公知的常规O-保护基，如上对E所定义。

可用于制备其中R3是氨基的式(I)化合物的N-保护基是本领域专业人 员公知的常规N-保护基，例如三苯甲基、甲氧基三苯甲基、叔丁氧羰基或 苄氧羰基。

特别是，如果所用的O-保护基是乙酰基，所得最终产物的式(I)化合物 中R3是乙酰氧基，或者，如果所用的N-保护基是叔丁氧羰基，所得最终产 物的式(I)化合物中R3是叔丁氧羰基氨基。

在步骤1)中，所用酸(III)的功能衍生物是酸本身或者是与胺反应的一 种功能衍生物，例如酸酐、混合酸酐、酰氯或活化酯例如对硝基苯酯。

如果使用式(III)的酸本身，则在肽化学中所用的偶合剂例如1，3-二环 己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷存在下，在 碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或 N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至室温的温度下进行反应。

如果使用酰氯，则在惰性溶剂例如二氯甲烷或苯中，在碱例如三乙胺 或N-甲基吗啉存在下，在-60℃至室温的温度下进行反应。

如果使用式(IV)、(V)或(VI)的卤代衍生物，则在惰性溶剂例如四氢呋 喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在碱例如叔丁酸钾、氢化钠或二 异丙基氨基锂存在下，在0℃至80℃的温度下进行。

如果需要，采用本领域专业人员已知的方法，在步骤2)中脱去所得式 (VII)化合物的保护基。例如，如果E是四氢吡喃-2-基，则在溶剂例如乙 醚或甲醇中或者这些溶剂的混合物中使用盐酸进行酸解脱保护，或者在溶 剂例如甲醇中使用对甲苯磺酸吡啶鎓进行脱保护，或者在溶剂例如甲醇中 使用Amberlyst树脂脱保护。该反应在室温至溶剂的回流温度间进行。如 果E是苯甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，则在惰性溶剂例如水、甲醇、乙醇 或二噁烷或者这些溶剂的混合物中，在0℃至溶剂的回流温度之间的温度 下，在碱性介质中使用例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧 化锂进行水解脱保护。

在步骤3)中，在碱例如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗 啉存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷、苯或甲苯中，在-20℃至溶剂的回流 温度之间的温度下，进行式(VIII)的醇与式(IX)的磺酰氯之间的反应。

在步骤4)中，采用不同的方法，使所得式(X)化合物与式(XI)、(XII)、 (XIII)或(XIV)化合物反应。

如果式(X)化合物与式(XI)化合物反应，则在惰性溶剂例如N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或异丙醇中，在有或无碱存在下进行该反 应。如果使用碱，则所用碱选自有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和 N-甲基吗啉，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、碳酸钠和碳 酸氢钠。在无碱存在下，则在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠存在下， 使用过量式(XI)化合物进行该反应。如果式(X)化合物中的-A-是二价基团 -O-CO-或-CH2-O-CO-，则在室温至80℃的温度下进行该反应。如果式(X) 化合物中的-A-是二价基团-O-CH2-CO-、-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-CO-、 -N(R1)-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-或-O-CH2-，则在室温至100℃的温度下进行 该反应。

如果式(X)化合物与式(XII)或(XIII)化合物反应，则在极性非质子传 递溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯基乙酰胺中，在醚例 如四氢呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙酮存在下进行该反 应。如果式(X)化合物中的-A-是二价基团-O-CO-或-CH2-O-CO-，则在室温 至60℃的温度下进行该反应。如果式(X)化合物中的-A-是二价基团 -O-CH2-CO-、-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-CO-、-N(R1)-CH2-CH2-、-N(R1)-CO- 或-O-CH2-，则在室温至100℃的温度下进行该反应。

如果式(X)化合物与式(XIV)化合物反应，则在极性非质子传递溶剂例 如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯基乙酰胺中，在醚例如四氢呋 喃、二噁烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙酮存在下进行该反应。该反 应在室温至100℃的温度下进行。

在变化方法的步骤1′)中，将式(VIII)的醇氧化成式(XXXVIII)的醛。 该氧化反应在溶剂例如二氯甲烷中、在-78℃至室温的温度下、使用草酰 氯、二甲基亚砜和三乙胺进行。

然后，在步骤2′)中，在酸例如乙酸存在下，在醇性溶剂例如甲醇中， 使式(XI)化合物与式(XXXVIII)的醛反应，就地形成中间体亚胺，该中间体 使用例如氰基硼氢化钠化学还原，或者使用氢和催化剂例如披钯碳或阮内 镍催化还原。

在脱去羟基或氨基保护基后，以及如果需要，任意地将R′2转化为R2 或者将R′3转化为R3后，最终得到本发明的式(I)化合物。

将所得式(I)产物：

-或者，如果Am是Am1，则采用常规技术分离游离游离碱或盐形式的产物，

-或者，如果Am是Am2、Am3或Am4，则以磺酸盐阴离子(YSO3θ) 的形式分离，或者将所得季盐的磺酸根阴离子任意地转化为另一种可药用 阴离子。

如果以游离碱的形式获得其中Am是Am1的式(I)化合物，则在有机溶 剂中，通过用选择的酸进行处理进行盐化。将溶解在例如醚如乙醚、醇如 丙-2-醇、丙酮或二氯甲烷中的游离碱用在相同溶剂中的选择的酸溶液进行 处理，得到相应的盐，采用常规技术将其分离。

以这种方式制备成例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸 二氢盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐和苯磺酸盐。

当反应完全时，可以以盐例如盐酸盐或草酸盐的形式分离其中Am是Am1 的式(I)化合物；在这种情况下，如果需要，可以通过用所述盐与无机碱或 有机碱(例如氢氧化钠或三乙胺)或与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳 酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾)的中和反应制备游离碱。

在式(XII)、(XIII)或(XIV)化合物与式(X)化合物的反应中形成的磺酸 根阴离子YSO3θ可以采用常规方法就地或者在分离其中Am是基团Am2、 Am3或Am4(其中Xθ是离子YSO3θ)的式(I)化合物之后与另一种阴离子 Xθ交换，例如如果Xθ是氯离子，则用饱和氯化钠溶液或盐酸溶液进行溶液 交换，或者在离子交换树脂如Amberlite IRA68或Duolite A375上通过 洗脱进行阴离子交换。

当反应完全时，可以以轴向或平伏异构体混合物的形式分离其中Am是 Am2的式(I)化合物。采用常规方法例如色谱或重结晶法分离异构体。

采用不同的方法制备式(II)化合物。

按照下列反应路线1制备其中-A-是二价基团-CH2-O-CO-并且E是氢或 O-保护基的式(II)化合物，其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，Pr是 如上述对E所定义的O-保护基。

反应路线1

在反应路线1步骤 a1中，按照EP-A-0428434和EP-A-0474561所述的 方法，将式(XV)化合物与式(XVI)化合物反应。

在步骤 b1中，在碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下，在 溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度下，将所得化合 物(XVII)与甲醛水溶液反应。

在步骤 c1中，将式(XVIII)的腈衍生物还原，得到式(XIX)的伯胺。该 还原反应可以采用下列方法进行在催化剂例如阮内镍、氧化铂或披钯碳 存在下，在惰性溶剂例如醇如乙醇中，用氢使其自身或与氨水的混合物还 原；或者在溶剂例如甲苯、己烷、石油醚、二甲苯或四氢呋喃中，用还原 剂例如在THF中的氢化锂铝、氢化二异丁基铝或硼烷还原。该反应在0℃ -70℃的温度下进行。

在步骤 d1中，在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存 在下，在氯化溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，或者在醚如四氢呋喃 中，在-70℃至室温的温度下，将化合物(XIX)与碳酸的活性衍生物例如光 气的甲苯溶液或者1，1′-羰基二咪唑反应，得到预期的式(II)化合物，其中 E是O-保护基。

采用上述方法，通过水解(步骤 e1)除去O-保护基，得到其中E是氢 的式(II)化合物。

按照下列反应路线2制备其中-A-是二价基团-O-CH2-CO-并且E是氢或 O-保护基的式(II)化合物，其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义。Pr1和 Pr2是如上述对E所定义的O-保护基Pr；尤其是Pr1是可在酸性介质中水 解的O-保护基，并且Pr2是可在碱性介质中水解的O-保护基。

反应路线2

在反应路线2步骤 a2中，采用本领域专业人员公知的方法，由式(XX) 的醛合成式(XXI)的氰基醇，例如在《有机合成》(Wiley，New York，1932； Collect.Vol.1，第336页)中所述的方法，或者采用改进的利用焦亚硫 酸钠和氰化钾水溶液的作用的方法。

在步骤 b2中，采用本领域专业人员已知的方法将式(XXI)化合物的羟 基保护。

在步骤 c2中，用强碱例如二异丙基锂、叔丁酸钾或氢化钠处理式 (XXII)化合物，得到碳阴离子，后者与式Hal-(CH2)m-O-Pr2化合物(其中 Ha1是氢，优选溴或氯)反应，得到式(XXIII)化合物。在惰性溶剂例如醚 (例如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷)、酰胺(例如N，N-二甲基甲 酰胺)或芳烃(例如甲苯或二甲苯)中，在-70℃至60℃的温度下进行该 反应。

在步骤 d2中，采用上述方法将式(XXIII)的腈衍生物还原，得到式(XXIV) 的伯胺。

在步骤 e2中，在碱例如叔胺(如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶)存在下， 将式(XXIV)化合物与式Hal-CO-CH2-Hal化合物(其中Hal是卤素，优选氯 或溴)反应，得到式(XXV)化合物。在惰性溶剂例如氯化溶剂(如二氯甲烷、 二氯乙烷或氯仿)、醚(如四氢呋喃或二噁烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲 酰胺)中，在-70℃至室温的温度下进行该反应。

在步骤 f2中，采用上述方法，通过酸解从式(XXV)化合物上脱去O-保 护基Pr1。

或者，在经过步骤 k2中采用上述步骤 e2所述方法将所得化合物(XXVII) 与式Hal-CO-CH2-Hal化合物反应后，在步骤 j2中通过酸解除去式(XXIV) 化合物的O-保护基Pr1。

在碱存在下，将所得式(XXVI)化合物环化，得到预期的式(II)化合物。 如果需要得到其中E是保护基Pr2的式(II)化合物，则在惰性溶剂例如芳 烃(如二甲苯或甲苯)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(如四氢呋喃) 中、在-30℃至溶剂回流温度之间的温度下使用碱例如碱金属碳酸盐(例如 碳酸钾)、碱金属氢化物(如氢化钠)或叔丁酸钾(步骤 g2)。如果需要 得到其中E是氢的式(II)化合物，则在溶剂例如醇(如丙-2-醇)或酰胺(如 N，N-二甲基甲酰胺)或这些溶剂的混合物中、在室温至溶剂回流温度之间 的温度下使用浓碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)(步骤 h2)。

如果需要，在步骤 i2中，采用本领域专业人员已知的方法制备其中E 是O-保护基Pr1的式(II)化合物。

按照下列反应路线3制备其中-A-是二价基团-O-CH2-CH2-并且E是氢 或O-保护基的式(II)化合物，其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，并且 Pr1和Pr2如上述在反应方法2中所定义。

反应路线3

在反应路线3步骤 a3中，将按照反应路线2得到的其中-A-是二价基 团-O-CH2-CO-并且E是氢或O-保护基的式(II)化合物还原。在惰性溶剂例 如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或甲苯中，在室温至溶剂的回流温 度之间的温度下，使用在THF中的还原剂例如氢化锂铝、氢化二异丁基铝、 硼氢化钠或硼烷进行该还原反应。

按照下列反应路线4制备其中-A-是二价基团-O-CO-并且E是氢或O- 保护基的式(I)化合物，其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，并且Pr1 和Pr2如上述在反应路线2中所定义。

反应路线4

在反应路线4步骤 a4中，采用上述方法，通过酸解除去反应路线2的 步骤 d2中所得到的式(XXIV)化合物的O-保护基Pr1。

在步骤 b4中，在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存 在下，将所得式(XXVII)化合物与活性碳酸衍生物例如1，1′-羰基二咪唑、 在甲苯中的光气或氯甲酸对硝基苯酯反应，得到预期的其中E是O-保护基 的式(II)化合物。在惰性溶剂例如氯化溶剂(如1，2-二氯乙烷或二氯甲 烷)、醚(如四氢呋喃)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族溶剂(如 甲苯)中，在-60℃至室温的温度下进行该反应。

采用上述方法，通过碱水解(步骤 c4)除去O-保护基Pr2，得到其中 E是氢的式(II)化合物。

按照下列反应路线5制备其中-A-是二价基团-N(R1)-CO-CO-并且E是 氢或O-保护基的式(II)化合物，其中m、Ar1和R1如对式(I)化合物所定 义，并且Pr1如上所定义。

反应路线5

在反应路线5步骤 a5中，采用Tetrahedron Letters，1984，25(41)， 4583-4586中所述方法，使用式H2N-R1的胺制备式(XXVIII)的α-氨基腈。

在步骤 b5中，例如采用本领域专业人员已知的方法，用N-保护基例如 叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基将式(XXVIII)化合物的氨基进行保护。叔丁氧 羰基在反应路线5中已有说明。

在步骤 c5中，用强碱处理所得式(XXIX)化合物，形成阴碳离子，后者 与式Hal-(CH2)m-O-Pr1化合物反应，得到式(XXX)化合物。该反应采用反 应路线2步骤 c2中所述方法进行。

在步骤 d5中，采用上述方法将式(XXX)的腈衍生物还原，得到式(XXXI) 的伯胺。

在步骤 e5中，例如在溶剂如醇(例如甲醇)、醚(如乙醚、二噁烷或 四氢呋喃)或氯化溶剂(如二氯甲烷)中，在0℃至反应混合物的回流温 度之间，通过用盐酸或三氟乙酸进行酸解，除去式(XXXI)化合物中的O-保 护基和N-保护基。

在步骤 f5中，采用R.Granger，H.Orzalesi和Y.Robbe在Trav.Soc. Pharm.Montpellier，1965，25，Fasc.4，313-317中所述的方法或改进 的方法，在醇性溶剂例如乙醇或在芳族溶剂例如甲苯或者这些溶剂的混合 物中，在室温至反应混合物的回流温度之间，将式(XXXII)化合物与草酸二 乙酯反应，制备预期的式(II)化合物。

如果需要，采用本领域专业人员已知的方法，在步骤 g5中制备其中E 是O-保护基Pr1的式(II)化合物。

按照下列反应路线6制备其中-A-是二价基团-N(R1)-CH2-CH2-并且E 是氢或O-保护基的式(II)化合物，其中m、R1和Ar1如对式(I)化合物所 定义，并且Pr1是如上述对E所定义的O-保护基。

反应路线6

在反应路线6步骤 a6中，将按照反应路线5得到的其中-A-是二价基 团-N(R1)-CO-CO-并且E是O-保护基的式(II)化合物还原。在惰性溶剂例如 醚(如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚)或芳族溶剂(如甲苯)中， 在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，使用还原剂例如氢化锂铝进行该 还原反应。

如果需要，采用上述方法，通过酸解，在步骤 b6中除去O-保护基，得 到其中E是氢的式(II)化合物。

按照下列反应路线7制备其中-A-是二价基团-N(R1)-CO-并且E是氢或 O-保护基的式(I)化合物，其中m、R1和Ar1如对式(I)化合物所定义，并 且Pr1如上述在反应路线2中所定义。

反应路线7

在步骤 a7中，采用本领域专业人员已知的方法，将在反应路线5步骤 e5中得到的式(XXXII)化合物的羟基进行保护。

在步骤 b7中，在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存 在下，将所得式(XXXIII)化合物与活性碳酸衍生物例如1，1′-羰基二咪唑、 在甲苯中的光气或氯甲酸对硝基苯酯反应，得到预期的其中E是O-保护基 的式(II)化合物。在惰性溶剂例如氯化溶剂(如1，2-二氯乙烷或二氯甲 烷)、醚(如四氢呋喃)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族溶剂(如 甲苯)中，在-60℃至60℃的温度下进行该反应。

如果需要，采用本领域专业人员已知的方法，在步骤 c7中制备其中E 是氢的式(II)化合物。

按照下列反应路线8制备其中-A-是二价基团-O-CH2-并且E是氢或O- 保护基的式(II)化合物，其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，并且Pr2 如上述在反应路线2中所定义。

反应路线8

在反应路线8步骤 a8中，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，在室温至溶剂 的回流温度之间的温度下，将式(XXVII)化合物与甲醛水溶液反应，得到预 期的其中E是O-保护基的式(II)化合物。

采用上述方法，通过碱水解(步骤 b8)除去O-保护基Pr2，得到其中 E是氢的式(II)化合物。

下面定义的式(XVIII)、(XIX)、(XXIII)、(XXIV)、(XXVII)、(XXXI)、 (XXX)、(XXXII)和(XXXIII)化合物和式(XXXIV)化合物是新的产物，并且构 成了制备式(I)化合物的关键中间体。

因此，对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外消旋体形式的式(XXXV) 化合物是新的，并且构成本发明的一部分

其中：

-m和Ar1如对式(I)化合物所定义；

-E如对式(II)化合物所定义；以及

-L是氰基或氨基甲基。

对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外消旋体形式的式(XXXVI)化合物 是新的，并且构成本发明的一部分

其中：

-m、Ar1、E和L如上所定义；以及

-G是氢或O-保护基。

对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外消旋体形式的式(XXXVII)化合 物是新的，并且构成本发明的一部分

其中：

-m、Ar1、E和L如上所定义；

-R1如对式(I)化合物所定义；以及

-M是氢或N-保护基。

按照上述方法获得式(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)化合物。尤其是，采 用本领域专业人员已知的方法，在除去O-保护基或N-保护基后得到脱保护 的化合物(E＝G＝M＝H)。

因此，另一方面，本发明涉及对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外 消旋体形式的式(XXXX)化合物

其中：

-m和Ar1如对式(I)化合物所定义；

-E是氢或O-保护基；

-L是氰基或氨基甲基；

-D是选自下列的基团：

-G是氢或O-保护基；

-M是氢或N-保护基；以及

-R1如对式(I)化合物所定义。

式(XI)的哌啶是已知的，或者可以按照已知方法、例如在EP-A- 0428434、EP-A-0474561、EP-A-0512901和EP-A-0515240中所述的方法 制备。

式(XI)的哌啶还可以按照本领域专业人员公知的方法、例如在下列出 版物中所述的方法制备：

杂环化学杂志，1986，23，73-75

化学社会杂志，1950，1469

化学社会杂志，1945，917

制药科学杂志，1972，61，1316-1317

有机化学杂志，1957，22，1484-1489

Chem.Ber.，1975，108，3475-3482。

式(XI)化合物一般是以在哌啶氮上保护的形式制备的；实际的式(XI) 化合物是在脱保护后获得的。

尤其是，为了制备例如其中J′1是下列基团的式(XI)化合物

其中Ar2是吡啶-2-基，n是零，并且R′3是羟基，将2-溴吡啶与1-苄基 哌啶-4-酮在碱例如丁基锂存在下反应。除去N-保护基后得到预期的4-羟 基-4-(吡啶-2-基)哌啶。

为了制备其中R′3是-NR4R5基团(其中R4和R5各自为氢)的式(XI) 化合物，将其中R′3是乙酰氨基的式(XI)化合物在酸性介质中水解。

采用Bruylants′反应或者其改进的方法(Bull.Soc.Chim.Belges， 1924，33，467和Tetrahedron Letters，1988，29，(52)，6827-6830) 制备其中R′3是-NR4R5基团(其中R4和R5与它们所键合的氮原子一起形 成杂环)的式(XI)化合物。

为了制备其中R′3是-CH2-NR12R13基团(其中R12和R13各自为氢) 的式(XI)化合物，将其中R′3是氰基的式(XI)化合物还原。该还原反应采 用本领域专业人员公知的方法进行。

采用J.Med.Chem.，1989，32，391-396中所述的方法或者其改进的 方法，由其中R′3是-CH2-CH2-OH基团的式(XI)化合物制备其中R′3是 -CH2-CH2-NR12R13基团(其中R12和R13各自为氢)的式(XI)化合物。

通过将其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基团(其中q是零，R6是氢并且 R7是氢或(C1-C6)-烷基，或者分别为(C3-C7)-环烷基或苯基)的式(XI)化 合物还原，可以制备其中R′3是-NR4R5基团(其中R4是氢并且R5是(C1- C7)-烷基，或者分别为(C3-C7)-环烷基甲基或苄基)的式(XI)化合物。该 反应在溶剂例如四氢呋喃中、在溶剂的回流温度下、使用还原剂例如氢化 锂铝进行。

采用相同的反应，由其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基团(其中q是零， R6是(C1-C7)-烷基并且R7是氢或(C1-C6)-烷基，或者分别为(C3-C7)-环烷 基或苯基)的式(XI)化合物，制备其中R′3是-NR4R5基团(其中R4是 (C1-C7)-烷基并且R5是(C1-C7)-烷基，或者分别为(C3-C7)-环烷基甲基或 苄基)的式(XI)化合物。

同样，可以由其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基团(其中q分别是1或2， R6是氢或(C1-C7)-烷基并且R7是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯 基)的式(XI)化合物，制备其中R′3是-CH2-NR12R13或-CH2CH2NR12R13基 团(其中R12是氢或(C1-C7)-烷基并且R13是(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环 烷基甲基或苄基)的式(XI)化合物。

采用J.Med.Chem.，1985，28，46-50中所述的方法或者其改进的方 法，制备其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基团(其中R6和R7一起为 -(CH2)3-或-(CH2)4-基团)的式(XI)化合物。

在碱例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分别在合适的酐(R7CO)2O或合适 的酰氯R7COCl中，通过甲酸与其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或 -CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物反应，制备其中R′3是-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7(其 中W1是氧原子，q是0、1或2，R6是氢或(C1-C7)-烷基并且R7是氢或 者分别是(C1-C7)-烷基、苯基、苄基、吡啶基、任意取代的(C3-C7)-环烷 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或咪唑基)的式(XI)化合物。

同样，对于本领域专业人员显而易见的是，通过与丙烯酰氯反应，可 以制备其中R′3是-(CH2)q-NR6-C(＝W1)R7(其中q、R6和W1如上所定义， 并且R7是乙烯基)的式(XI)化合物。

同样，在碱例如三乙胺存在下，通过其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或 -CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物与式ClCOOR8的氯甲酸酯反应，可以制备其 中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8的式(XI)化合物。

在碱例如三乙胺存在下，通过其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或 -CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物与式ClSO2R9的磺酰氯反应，制备其中R′3是 -(CH2)q-NR6SO2R9的式(XI)化合物。

在碱例如三乙胺存在下，通过其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或 -CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物与式R11N＝C＝O的异氰酸酯反应，制备其中R′3是 -(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11(其中R10是氢，并且W1是氧原子)的式(XI) 化合物。

在碱例如三乙胺存在下，通过其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或 -CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物与式ClCONR10R11的氨基甲酰氯反应，制备其中 R′3是-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11(其中R10是(C1-C7)-烷基，并且W1是 氧原子)的式(XI)化合物。

还可以通过化合物HNR10R11与其中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中R8 是苯基)的式(XI)化合物反应，得到其中R′3是-(CH2)q-NR6CONR10R11的 式(XI)化合物。

也可以通过化合物R8OH与其中R′3是异氰基-N＝C＝O的式(XI)化合物反 应，制备其中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中q＝0，并且R6是氢)的式(XI) 化合物。

也可以通过化合物NHR10R11与其中R′3是异氰基的式(XI)化合物反 应，制备其中R′3是-(CH2)q-NR6CONR10R11(其中q＝0，并且R6是氢)的 式(XI)化合物。

采用Organic Synthesis，51，48-52中所述的方法，由其中R′3是羧 基的式(XI)化合物制备其中R′3是异氰基的式(XI)化合物。

通过与五硫化磷或Lawesson试剂2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂 -2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物反应，然后使哌啶氮脱保护， 由相应的式(XI)化合物(该化合物是在哌啶氮上保护的，并且其中W1是氧 原子)制备其中R′3是-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7(其中W1是硫原子)的式(XI) 化合物。

通过式(XI)化合物(该化合物是在哌啶氮上保护的，并且其中R′3是 -(CH2)q-NR6CONR10R11)与五硫化磷或Lawesson试剂反应，制备其中R′3 是-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11(其中W1是硫原子)的式(XI)化合物。

采用Chem.Ber.，1975，108，3475-3482中所述的方法，通过将其中 R′3分别为甲氧羰基或甲氧羰基甲基的式(XI)化合物还原，制备其中R′3是 -(CH2)q-OH(其中q分别为1或2)的式(XI)化合物。

在碱例如三乙胺存在下，通过酰氯R17COCl与其中R′3是-(CH2)q-OH的式(XI)化合物反应，制备其中R′3是-(CH2)q-OCOR17的式(XI)化合物； 通过与甲酸反应，得到其中R′3是HCOO-(CH2)q-的式(XI)化合物。

通过氨基甲酰氯(C1-C7)-烷基-NHCOCl与其中R′3是-(CH2)q-OH的式 (XI)化合物反应，制备其中R′3是(C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-的式(XI) 化合物。

通过异氰酸酯(C1-C7)-烷基-N＝C＝O与其中R′3是-(CH2)q-OH的式(XI) 化合物反应，制备相同的化合物。

采用本领域专业人员已知的方法，通过将其中R′3是氰基的式(XI)化 合物水解，可以制备其中R′3是羧基的式(XI)化合物。

采用Chem.Ber.，1975，108，3475-3482中所述的方法，可以制备其 中R′3是羧甲基的式(XI)化合物。

采用本领域专业人员公知的方法，通过酯化反应，可以由其中R′3分 别是羧基或羧甲基的式(XI)化合物制备其中R′3分别是(C1-C7)-烷氧羰基 或(C1-C7)-烷氧羰基甲基的式(XI)化合物。

为了制备其中J′1是下列基团的式(XI)化合物

其中Ar2是任意取代的苯基，n是1，并且R′3是(C1-C7)-烷氧羰基，将 被保护的4-(C1-C7)-烷氧羰基哌啶与任意取代的苄基卤化物在碱(例如氢 化钠、叔丁酸钾或二异丙基氨基锂)存在下、在溶剂(例如四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中、在-78℃至室温的温度下反应。经过脱保 护步骤后得到预期的式(XI)化合物。

为了制备其中R′3分别是-CONR10R11或-CH2CONR10R11基团的式(XI) 化合物，将其中R′3分别是羧基或羧甲基的式(XI)化合物与式HNR10R11化 合物按照本领域专业人员公知的方法进行反应。

采用上述方法，由其中W1是氧原子的相应的式(XI)化合物制备R′3分 别是-C(＝W1)NR10R11或-CH2-C(＝W1)NR10R11基团的式(XI)化合物。

为了制备其中R′3是下列基团的式(XI)化合物

其中R24和R25各自独立为氢或(C1-C7)-烷基，将其中R′3是下列基团的 式(XI)化合物与硫脲(其中一个氨基是游离的或者被一个或两个(C1-C7)- 烷基取代)反应

其中Hal是卤原子，优选溴。

在碱例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分别在酰氯(C1-C7)-烷基-COCl 中，通过甲酸与上述在哌啶氮上保护并且其中R25是氢的式(XI)化合物反 应，制备其中R′3是下列基团的式(XI)化合物

其中R25是甲酰基或者是(C1-C7)-烷基羰基。经过脱保护步骤后得到预期 的化合物。

采用常规方法，通过将其中R′3是-CO-CH2-R23的式(XI)化合物溴化， 制备其中R′3是下列基团的式(XI)化合物

其中Hal是溴原子。

采用本领域专业人员公知的方法，通过被保护的4-羧基哌啶与式 HNR15R16化合物反应，可以制备其中J′1是下列基团的式(XI)化合物

其中R14是-CONR15R16并且R′3是氢。经过脱保护步骤后得到预期的式(XI) 化合物。

为了制备其中J′1是下列基团的式(XI)化合物

其中R14是-NR15R16并且R′3是氰基，在氰化钠存在下通过1-苄基哌啶- 4-酮与式HNR15R16化合物反应进行Strecker反应。经过脱保护步骤后得 到预期的式(XI)化合物。

通过其中R′3是苄氧基的式(XI)化合物与乙二醇在酸例如磺酸存在下 反应，可以制备其中R′3是-O-CH2-CH2-OR18(其中R18是氢)的式(XI) 化合物。

采用相同的方法，使用2-(C1-C7)-烷氧基乙醇制备其中R′3是 -O-CH2-CH2-OR18(其中R18是(C1-C7)-烷基)的式(XI)化合物。

通过甲酸与其中R′3是-O-CH2CH2-OH的式(XI)化合物反应，制备其中 R′3是-O-CH2CH2-OR18(其中R18是甲酰基)的式(XI)化合物。通过在碱 例如三乙胺存在下与C2-C8酰氯反应，制备其中R′3是-O-CH2CH2-OR18(其 中R18是(C1-C7)-烷基羰基)的式(XI)化合物。

通过式ClCOCOR19化合物与其中R′3是-NHR6的式(XI)化合物反应，制 备其中R′3是-NR6COCOR19(其中R19是(C1-C4)-烷氧基)的式(XI)化合物。

通过化合物HNR20-NR21R22与其中R′3是氯甲酰基的式(XI)化合物反 应，制备其中R′3是-CO-NR20-NR21R22的式(XI)化合物。

采用J.Org.Chem.，1961，26，88-95中所述的方法，通过其中R′3 是carbazoyl(-CONHNH2)的被保护的式(XI)化合物与溴化氢反应，可以 制备其中R′3是下列基团的式(XI)化合物

通过肼与其中R′3是氯甲酰基的式(XI)化合物反应得到其中R′3是 carbazoyl的式(XI)化合物，而其中R′3是氯甲酰基的式(XI)化合物本身是 通过亚硫酰氯与其中R′3是羧基的式(XI)化合物反应获得的。

式(XII)的哌啶是已知的或者是按照已知方法制备的。

式(XIII)的奎宁环是已知的或者是按照已知方法制备的，例如按照T. Perrine在J.Org.Chem.，1957，22，1484-1489中所述的方法制备。

式(XIV)的吡啶是已知的或者是按照已知方法制备的。

式(I*)的本发明化合物的对映体及其适当的与无机酸或有机酸的盐是 新的化合物，并且构成本发明的一部分

其中：

-＂*＂是指带有该标记的碳原子具有确定的(+)或(-)绝对构型；并且 -Am、m、Ar1、A和T如对式(I)化合物所定义。

拆分式(I)化合物的外消旋混合物以分离式(I*)的对映体。

但是优选的是，拆分式(II)化合物或者用于制备式(II)化合物的中间 体的外消旋混合物。

因此，如果需要制备其中-A-是二价基团-CH2-O-CO-的式(I)化合物的 对映体(I*)，则拆分式(XXXIV)中间体的外消旋混合物

其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，而式(XXXIV)中间体是按照上述方 法通过除去式(XIX)化合物的O-保护基Pr获得的。

如果需要制备其中-A-是二价基团-O-CO-、-O-CH2-CO、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-的式(I)化合物的对映体(I*)，则拆分式(XXVII)中间体的外消旋 混合物

其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义，并且Pr2如在上述反应路线2中所 定义。

如果需要制备其中-A-是二价基团-O-CH2-CH2-的式(I)化合物的对映 体(I*)，还可以拆分下式化合物的外消旋混合物

其中m和Ar1如对式(I)化合物所定义。

如果需要制备其中-A-是二价基团-N(R1)-CO-、-(R1)-CO-CO-或 -N(R1)-CH2-CH2-的式(I)化合物的对映体(I*)，则拆分式(XXXII)中间体的 外消旋混合物

其中m、Ar1和R1如对式(I)化合物所定义。

如果拆分式(XXXIV)、(XXVII)、(XXXII)或(II)[-A-＝-O-CH-CH-和E ＝H]中间体，则可以按照已知方法进行，包括与旋光活性的酸例如与(+)- 或(-)-酒石酸形成盐。然后采用常规方法例如结晶或色谱分离非对映体， 之后通过水解法得到旋光纯的对映体。

上述式(I)化合物还包括那些其中一个或多个氢、碳或碘原子被其放射 性同位素例如氚、碳-14或碘125置换的化合物。这些标记的化合物适用 于进行研究、进行代谢或药物动力学研究以及作为受体配体用于生物化学 实验。

采用下列放射配体，通过几个体外生物化学实验评价本发明化合物对 速激肽受体的亲和性：

1)[125I]BH-SP(使用Bplton-Hunter试剂，用碘-125标记的物质P) 与人成淋巴细胞NK1受体的结合。

2)[125I]His-NKA与大鼠十二指肠或膀胱NK2受体的结合。

3)[125I]His[MePhe7]NKB与大鼠大脑皮层、豚鼠大脑皮层和沙土鼠大 脑皮层NK3受体、以及由CHO细胞表达的人NK3克隆受体的结合(Buell 等，FEBS Letters，1992，299，90-95)。

按照X.Emonds-Alt等所述的方法(Eur.J.Pharmacol.，1993，250， 403-413)进行上述实验。

本发明化合物对上述速激肽受体具有亲和性，抑制常数Ki低于10- 8M。

尤其是，本发明化合物是药物组合物的活性成分，其毒性与其作为药 物的应用是相容的。

本发明化合物一般以剂量单位形式给药。所述剂量单位优选配制成药 物组合物，其中活性成分与药物赋形剂混合。

因此，另一方面，本发明涉及药物组合物，其中含有式(I)化合物或其 可药用盐作为活性成分。

上述式(I)化合物及其可药用盐可以以每公斤接受治疗的哺乳动物体 重0.01-100毫克的日剂量使用，优选的日剂量是0.1-50毫克/公斤体重。 对于人来说，该剂量优选在每天0.5-4000毫克、更优选2.5-1000毫克的 范围内变化，这取决于接受治疗患者的年龄或者治疗的类型：预防或治疗。

在经口、舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠给药 的本发明药物组合物中，活性成分可以与常规药物载体混合、以单位给药 剂型给动物和人施用。合适的单位给药剂型包括口服剂型例如片剂、明胶 胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下和颊给药剂型，气雾剂、植 入物、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型，以及直肠给药剂型。

当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药物赋形剂例如 二氧化硅、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石或阿拉伯胶等混合。还可 以用蔗糖、各种聚合物或其他的合适物质将片剂包衣，或者也可以对片剂 进行处理，使其具有延长或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。

通过将活性成分与稀释剂例如甘醇或甘油酯混合，并将所得混合物装 入软或硬明胶胶囊中，制备明胶胶囊。

糖浆和酏剂可以含有活性成分和甜味剂(优选的甜味剂是不含卡路里 的)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、矫味剂和适当 的着色剂。

水可分散的颗粒或粉末可以含有与分散剂或润湿剂或者与悬浮剂如聚 乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或矫味剂混合的活性成分。

直肠给药采用栓剂进行，所述栓剂是用在直肠温度下熔融的粘合剂例 如可可脂或聚乙二醇制备的。

非胃肠道、鼻内或眼内给药采用水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌可注 射溶液进行，上述制剂中含有药理学相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二 醇或丁二醇。

吸入给药采用气雾剂进行，所述气雾剂含有例如脱水山梨醇三油酸酯 或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其他生理学相容 的推进剂气体；还可以使用仅含有粉末形式的活性成分本身或者活性成分 与赋形剂混合的系统。

活性成分还可以配制成微囊，如果需要，其中含有一种或多种载体或 添加剂。

在每一剂量单位中，含有适合所设计日剂量的用量的式(I)活性成分。 一般来说，根据给药的剂量和剂型例如片剂和明胶胶囊等、香囊剂、安瓿 和糖浆等以及滴剂适当调整每一剂量单位，因此，一个剂量单位含有0.5- 1000毫克活性成分，优选2.5-250毫克活性成分，每天给药1-4次。

上述组合物还可以含有其他活性产物，例如支气管扩张药、镇咳药、 抗组胺药、抗炎药、止吐药和化疗剂。

另一方面，本发明涉及式(I)的产物在制备治疗与速激肽过量有关的生 理疾病以及呼吸系统、胃肠道、尿道、免疫系统、心血管系统和中枢神经 系统的所有神经激肽依赖性疾病例如疼痛和偏头痛的药物中的用途。

非限制性的实例是    

-与例如偏头痛、癌症和咽痛患者的疼痛和慢性炎症发展例如骨关节炎和 类风湿性关节炎有关的急性和慢性疼痛，

-炎症，例如神经原炎，慢性炎性疾病例如梗阻性慢性呼吸系统疾病、哮 喘、变态反应、鼻炎、咳嗽、支气管炎、过敏(例如花粉和螨过敏)、类 风湿性关节炎、纤维织炎、骨关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回 肠炎、肠炎(过敏性结肠)、前列腺炎、膀胱神经过敏、失禁、膀胱炎、 尿道炎和肾炎，眼科疾病例如结膜炎和玻璃体视网膜病，以及皮肤病例如 接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹、瘙痒和灼伤，特别是太阳灼伤， -与免疫细胞功能的抑制和刺激有关的免疫系统疾病，例如类风湿性关节 炎、牛皮癣、节段性回肠炎、糖尿病、狼疮和移植后的注射反应，

-小细胞肺癌和脱髓鞘疾病，例如多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化，

-神经精神病学或神经病学中枢神经系统疾病，例如焦虑、不眠症、情绪 疾病、抑郁、精神病、精神分裂症、躁狂、痴呆、癫痫、帕金森症、阿尔 茨海默症、药物依赖、酒精中毒、唐氏综合征和亨廷顿舞蹈病，以及神经 变性疾病和与紧张有关的身体疾病，

-胃肠系统疾病，例如噁心、任何起因的呕吐、过敏性结肠、胃和十二指 肠溃疡、食管溃疡、腹泻和分泌过多，

-心血管系统疾病，例如高血压、血管性的偏头痛、浮肿、血栓形成、心 绞痛、血管痉挛、血管舒张所致的循环疾病、Reynauld疾病、纤维变性和 胶原疾病，以及

-心率和节律疾病，特别是由于疼痛或紧张引起的。

本发明还包括以上述剂量治疗所述适应症的方法。

在制备和实施例中使用下列缩写：

Me，OMe：甲基，甲氧基

Et，OEt：乙基，乙氧基

EtOH：乙醇

MeOH：甲醇

Ether：乙醚

Iso ether：二异丙醚

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

AcOEt：乙酸乙酯

Na2CO3：碳酸钠

NaHCO3：碳酸氢钠

NaCl：氯化钠

Na2SO4：硫酸钠

MgSO4：硫酸镁

NaOH：氢氧化钠

HCl：盐酸

TFA：三氟乙酸

KCN：氰化钾

Na2S2O5：焦亚硫酸钠

DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

NH4Cl：氯化铵

M.p.：熔点

RT：室温

Silica H：硅胶60H，由Merck(DARMSTADT)出售

NMR：核磁共振

δ：化学迁移

s：单峰

bs：宽单峰

d：双峰

t：三峰

q：四峰

mt：多峰

u：不可拆解的单峰

制备

制备1.1

5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2- 酮

A)2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁腈

在冰浴中将17.75克氢化钠(80％，在油中的分散液)在750毫升THF 中的悬浮液冷却，滴加100毫克3，4-二氯苯基乙腈在250毫升THF中的溶 液，并在室温搅拌反应混合物2小时。将其冷却至-20℃，滴加112.36克 1-溴-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙烷在120毫升THF中的溶液，并在室温搅拌 反应混合物2小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机 相用pH4的缓冲液洗涤2次，用pH7的缓冲液洗涤，并用饱和氯化钠溶 液洗涤2次，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱 纯化，用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/3；v/v)作洗脱剂，得到 113.5克所需的产物，该产物直接使用。

B)2-(3，4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁腈

将12.56克前一步骤得到的化合物、9.6克37％甲醛水溶液和0.3克 DBU在25毫升1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小时。真空浓缩反应混 合物，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次，用pH4的缓冲液洗涤2 次，用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥，并真 空蒸发溶剂，得到17克所需产物，该产物直接使用。

C)2-(3，4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁胺

将17克前一步骤所得的化合物和6克阮内镍在300毫升乙醇和40毫 升20％氨水溶液中的混合物在40℃和一个大气压下氢化5小时。滤出催 化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，有机相用水和饱和氯化钠 溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到16.5克所需的产物，为油 状，该产物直接使用。

D)5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪- 2-酮

将24.6克20％光气的甲苯溶液在150毫升DCM中稀释，冷却至-70℃， 滴加16.5克前一步骤所得化合物和5.7克三乙胺在100毫升DCM中的溶液 并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水/ 乙酸乙酯混合物中，压出在界面结晶的产物，得到第一批所需的产物。倾 析出滤液后，有机相用水洗涤，用pH4的缓冲液洗涤，并用饱和氯化钠溶 液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，压 出所形成的结晶产物，得到第二批产物。总共得到4.5克所需的产物。

制备1.2

5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2- 酮

A)2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊腈

在低于20℃的温度下，将50.8克3，4-二氯苯基乙腈在250毫升THF 中的溶液滴加至12克氢化钠(55％，在油中的分散液)在175毫升THF 中的悬浮液中，并在室温搅拌反应混合物2小时。将其冷却至-20℃，滴加 62.5克1-溴3-(四氢吡喃-2-基氧)丙烷在60毫升THF中的溶液，并搅拌 反应混合物，同时使温度升至室温。将其倒入31克氯化铵在1.4升水中的 溶液中，用乙醚萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干 燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用甲苯、然后用甲 苯/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)作洗脱剂，得到64克所需的产物，该产物 直接使用。

B)2-(3，4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊腈

将15克前-步骤得到的化合物、11.2克37％甲醛水溶液和0.35克 DBU在30毫升1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小时。真空浓缩反应混 合物，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用pH4的缓冲液洗涤2次， 用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥，并真空蒸 发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯混 合物(80/20；v/v)作洗脱剂，得到15.5克所需的产物，该产物直接使用。

C)2-(3，4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-5-(四氢吡喃-2-基氧)戊胺

将15.5克前一步骤所得的化合物和5克阮内镍在200毫升乙醇和40 毫升20％氨水溶液中的混合物在30℃和一个大气压下氢化5小时。滤出 催化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，有机相用水和饱和氯化 钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到14.9克所需的产物，为 油状，该产物直接使用。

D)5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]四氢-2H-1，3-噁嗪- 2-酮

将21.4克20％光气的甲苯溶液在120毫升DCM中稀释，冷却至-70℃， 滴加14.9克前一步骤所得化合物和4.98克三乙胺在80毫升DCM中的溶液 并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水 中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真 空蒸发溶剂，得到12.5克所需的产物，该产物直接使用。

制备1.3    

6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]吗啉-3-酮

A)2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基乙腈

将70克3，4-二氯苯甲醛和90克焦亚硫酸钠在300毫升水中的混合物 在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，滴加52克KCN在100毫升水 中的溶液并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。用乙醚萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到76克所需产物，该产物直 接使用。

B)2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙腈

将76克前一步骤得到的化合物和0.25克对甲苯磺酸一水合物在300 毫升DCM中的溶液冷却至0℃，滴加39克3，4-二氢-2H-吡喃在50毫升DCM 中的溶液并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。将其用饱和碳酸氢钠 溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，在0℃从戊烷中结 晶后，得到33克所需产物。

C)4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)丁腈

将56毫升2M二异丙基氨基锂的THF溶液冷却至-60℃，滴加32克前 一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶液，并在-60℃搅拌该混合物。 然后在-60℃滴加25.4克苯甲酸2-溴乙酯在50毫升THF中的溶液并搅拌 反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机 相用水和pH 4的缓冲液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在硅 胶上进行色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/5；v/v)作洗脱剂，得到 34克所需的产物，该产物直接使用。

D)4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)丁胺

将34克前一步骤所得的化合物和10克阮内镍在400毫升乙醇和40毫 升20％氨水溶液中的混合物在室温和一个大气压下氢化。滤出催化剂，真 空浓缩滤液。将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化 钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色 谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v至100/3；v/v)作梯度洗脱剂， 得到16克所需的产物，该产物直接使用。

E)N-(2-溴乙酰)-4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺

将16克前一步骤得到的化合物和4.8克三乙胺在100毫升DCM中的溶 液冷却至-60℃，滴加5.68克溴乙酰氯在20毫升DCM中的溶液并搅拌反应 混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和pH4的缓 冲液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在最少量的甲 醇中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1，并真空蒸发溶剂。 将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水 洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到16克所需产物，该产物直接 使用。

F)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟乙基)吗啉-3-酮

将16克前一步骤得到的化合物、50毫升丙-2-醇、15毫升10N氢氧 化钠溶液和10毫升DMF的混合物搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，残余 物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残 余物在Silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v至100/5； v/v)作梯度洗脱剂，得到6.1克所需的产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.05ppm：mt：2H

    3.0-4.4ppm：u：6H

    4.5ppm：t：1H

    7.3-8.3ppm：u：4H

G)6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]吗啉-3-酮

将1.7克前一步骤得到的化合物和0.003克对甲苯磺酸一水合物在50 毫升DCM中的溶液冷却至0℃，滴加在10毫升DCM中的0.588克3，4-二氢 -2H-吡喃，并在室温搅拌反应混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃 取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。 残余物在Silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/2；v/v)作 洗脱剂，得到1.8克所需的产物，该产物直接使用。

制备1.4

6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮

将4.8克制备1.3步骤E中所得的化合物和1.4克碳酸钾在100毫升 二甲苯的混合物在130℃加热过夜。冷却至室温，将反应混合物过滤并真 空浓缩滤液。残余物用乙醚萃取，有机相用pH2的缓冲液和水洗涤，用硫 酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH 混合物(100/1；v/v)作洗脱剂，得到1.4克所需的产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.45ppm：mt：2H

    3.75ppm：AB系统：2H

    3.9-4.5ppm：u：4H

    7.4-7.9ppm：u：8H

    8.25ppm：bs：1H

还可以采用下述三步法制备该化合物。

A′)4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺盐酸盐

该化合物在制备1.7步骤A中描述。

B′)N-(2-氯乙酸)-4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺

将20克前一步骤得到的化合物和10.3克三乙胺在100毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，滴加5.8克氯乙酰氯并搅拌反应混合物30分钟。真空浓 缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水、pH2的缓冲液和水洗涤，用硫 酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到22克所需产物，该产物直接使用。

C′)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮

将22克前一步骤得到的化合物在600毫升THF中的溶液冷却至-10 ℃，加入11.42克叔丁酸钾，并搅拌反应混合物直到完全溶解。真空浓缩， 残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用pH2的缓冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥 并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后得到12.8克所需的产物。

制备1.5

2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉

将1.6克氢化锂铝在25毫升THF中的悬浮液加热至60℃，滴加4克 制备1.3步骤F得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并将该混合物搅拌 回流30分钟。冷却后，加入1.5毫升水、1.5毫升4N氢氧化钠和4.5毫 升水。在硅藻土上滤掉无机盐，倾析滤液，并真空蒸发有机相。将残余物 溶解在乙醚中，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.6克所需产物。

制备1.6

2-(3，4-二氯苯基)-2-(3-羟丙基)吗啉

A)5-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)戊腈

将47毫升1.5M二异丙基氨基锂的THF溶液冷却至-60℃，滴加19.3 克制备1.3步骤B得到的化合物在100毫升THF中的溶液，并在-60℃搅拌 该混合物。然后在-60℃滴加17克苯甲酸3-溴丙酯并搅拌反应混合物，同 时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯 化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，从己烷中结晶后得到21克 所需的产物。

B)5-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)戊胺

将20克前一步骤所得的化合物和7克阮内镍在300毫升甲醇中的混合 物在室温和一个大气压下氢化。滤出催化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶 解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂， 得到20克所需的产物，该产物直接使用。

C)N-(2-氯乙酰)-5-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)戊 胺

将9克前一步骤得到的化合物和2.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶 液冷却至0℃，滴加2.23克氯乙酰氯在20毫升DCM中的溶液并搅拌反应 混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸 钠干燥并真空蒸发溶剂，得到9.5克所需产物，该产物直接使用。

D)N-(2-氯乙酰)-5-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基戊胺

向9克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM和50毫升甲醇中的溶液 中加入氯化氢气体在乙醚中的饱和溶液，直到pH为1，并在室温搅拌该混 合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色 谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v)作梯度洗脱剂，得到4.7克所需 的产物，该产物直接使用。

E)6-(3，4-二氯苯基)-6-(3-羟基丙基)吗啉-3-酮

将2.95克前一步骤得到的化合物、40毫升丙-2-醇和3毫升10N氢氧 化钠溶液的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用DCM 萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在SilicaH 上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/2；v/v至100/5；v/v)作梯度 洗脱剂，得到0.5克所需的产物。熔点＝130-132℃。

F)2-(3，4-二氯苯基)-2-(3-羟丙基)吗啉

将0.82克氢化锂铝在10毫升THF中的悬浮液加热至60℃，滴加2克 前一步骤得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并将该混合物搅拌回流30 分钟。冷却后，加入1毫升水、1毫升4N氢氧化钠和3毫升水。在硅藻土 上滤掉无机盐，倾析滤液，并真空蒸发有机相。将残余物溶解在乙醚中， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到2克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：0.8-2.2ppm：u：4H

    2.5-3.7ppm：u：8H

    4.3ppm：t：1H

    7.2-7.7ppm：u：3H

制备1.7

5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮

A)4-(苄氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基丁胺盐酸盐

在室温下，向12克制备1.3步骤D得到的化合物在50毫升甲醇中的 溶液中加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液，直至pH为1，并在室温搅拌反应 混合物1小时。真空浓缩，将残余物溶解在DCM中，压出所形成的沉淀， 并用乙醚洗涤，从丙-2-醇中重结晶后得到3.4克所需的产物。熔点＝200 -204℃。

B)5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮

在室温下，向3克前一步骤得到的化合物和0.85克三乙胺在30毫升 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1.4克1，1′-羰基二咪唑，并在室温搅拌反应 混合物30分钟，然后加热至50℃，保持2小时。真空浓缩，将残余物溶 解在水中，用DCM萃取，有机相用pH 2的缓冲液和水洗涤，用硫酸钠干燥， 并真空蒸发溶剂，得到3克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.6ppm：mt：2H

    3.75ppm：AB系统：2H

    4.35ppm：mt：2H

    7.4-7.8ppm：u：8H

    7.9ppm：s：1H

制备1.8

6-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪-2，3-二酮

A)2-(3，4-二氯苯基)-2-(甲氨基)乙腈盐酸盐

将10克3，4-二氯苯甲醛和9.5毫升基三甲基甲硅烷的混合物在冰浴 中冷却，加入10毫克碘化锌，并在室温搅拌该混合物30分钟。然后加入 20毫升33％甲胺的乙醇溶液，并在40℃加热该混合物2小时。真空蒸发 溶剂，残余物用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入饱 和氯化氢气体的乙醚溶液，直到pH为1，然后加入丙酮直到产物沉淀。压 出所形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到12.8克所需产物。熔点＝172 ℃。

B)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3，4-二氯苯基)乙腈

向12.8克前一步骤得到的化合物的水悬浮液中加入浓氢氧化钠溶液， 直到pH为13，该混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发 溶剂。将残余物溶解在20毫升1，4-二噁烷中，加入12.5克二碳酸二叔丁 酯(di-tert-butyl dicarbonate)，并在60℃加热反应混合物2小时。 真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用pH 2的缓冲液、饱和氯化钠溶液 和10％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上 进行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(96/4；v/v)作洗脱 剂，得到12.7克所需产物，该产物直接使用。

C)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁 腈

在25℃，向1.5克氢化钠(60％，在油中的分散液)在50毫升DMF 中的溶液中滴加11.1克前一步骤得到的化合物在60毫升DMF中的溶液， 并在室温搅拌该混合物1小时。然后加入8.1克1-溴-2-(四氢吡喃-2-基氧) 乙烷在20毫升DMF中的溶液，并在60℃加热反应混合物4小时。冷却至 室温后，将其倒入冰和pH2缓冲液的混合物中，并用乙醚萃取，有机相用 水洗涤2次，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯 化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25；v/v)作洗脱剂，得到13.2 克所需的产物，该产物直接使用。

D)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁 胺

将13.2克前一步骤所得的化合物和4克阮内镍在150毫升乙醇和50 毫升20％氨水溶液中的混合物在30℃和一个大气压下氢化。5小时后， 滤出催化剂，真空浓缩滤液。残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次， 用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到12.6克所需的产物，该产物直接使用。

E)2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-(甲氨基)丁胺盐酸盐

将4.6克前一步骤得到的化合物和10毫升浓盐酸溶液在40毫升甲醇 中的混合物在70℃加热1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在丙酮中， 压出所形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到2.79克所需产物。熔点＝240 ℃(分解)。

F)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟乙基)-1-甲基哌嗪-2，3-二酮

向5.3克前一步骤得到的化合物的水悬浮液中加入浓氢氧化钠溶液， 直到pH为13，该混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶 剂。将所得产物(4克)溶解在50毫升乙醇中，加入2.57克草酸二乙酯， 并在室温搅拌反应混合物1小时。真空浓缩，将残余物溶解在60毫升甲苯 中，并回流70小时。真空浓缩，从DCM中结晶后得到2.8克所需产物。熔 点＝260℃。

G)6-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪-2，3-二 酮

向2.8克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的悬浮液中加入0.1 克对甲苯磺酸一水合物和1.26毫升3，4-二氢-2H-吡喃，并在室温搅拌反应 混合物过夜。用10％碳酸钠溶液和水洗涤，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸 发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯/MeOH 混合物(93/7；v/v)作洗脱剂，得到3.1克所需的产物，该产物直接使用。

制备1.9

2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪

向1.2克氢化锂铝在20毫升THF中的悬浮液中滴加2克制备1.8得到 的化合物在20毫升THF中的溶液，并将该混合物回流1小时。冷却后，加 入5毫升水，滤出无机盐，真空浓缩滤液，将残余物溶解在乙醚中，有机 相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到1.9克所需产物，为油状。

制备1.10

6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮

A)2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基乙腈

将80.2克焦亚硫酸钠在250毫升水中的溶液加入至50℃，加入50克 3，4-二氟苯甲醛，并将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后在室温放置过 夜。将其冷却至0℃，滴加77.7克KCN在100毫升水中的溶液，搅拌该混 合物，同时使温度升至室温，并在室温继续搅拌1小时。反应混合物用乙 醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到48克所 需产物，该产物直接使用。

B)2-(3，4-二氟苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙腈

将48克前一步骤得到的化合物和0.2克对甲苯磺酸一水合物在500毫 升DCM中的溶液冷却至0℃，滴加28.6克3，4-二氢-2H-吡喃在50毫升DCM 中的溶液，并搅拌该混合物，同时使温度升至室温，并在室温继续搅拌过 夜。真空浓缩反应混合物，残余物用DCM萃取，有机相用10％碳酸钠溶液 和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯 化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/15；v/v)作洗脱剂，得到43克所需 产物，该产物直接使用。

C)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)丁腈

将133毫升1.5M二异丙基氨基锂的THF溶液冷却至-60℃，滴加43克 前一步骤得到的化合物在250毫升THF中的溶液，并在-60℃搅拌该混合物 30分钟。然后在-60℃滴加45.8克苯甲酸2-溴乙酯在100毫升THF中的溶 液，并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚 萃取，有机相用水和pH4的缓冲液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。 残余物在硅胶上进行色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/5；v/v)作洗 脱剂，得到47克所需的产物，该产物直接使用。

D)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)丁胺

将47克前一步骤所得的化合物和10克阮内镍在400毫升乙醇中的混 合物在室温和一个大气压下氢化。滤出催化剂，真空浓缩滤液。将残余物 溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶 剂，得到45克所需的产物，该产物直接使用。

E)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺盐酸盐

在室温下，向45克前一步骤得到的化合物在250毫升甲醇中的溶液中 加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液，直到pH为1，并在室温搅拌反应混合物 30分钟。真空浓缩，将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，用乙醚 洗涤，从丙-2-醇中重结晶后得到15克所需产物。熔点＝202-204℃。

F)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺

将12.2克前一步骤得到的化合物和7.88克三乙胺在100毫升DCM中 的溶液冷却至0℃，滴加3.85克氯乙酰氯在100毫升DCM中的溶液，并搅 拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚/乙酸乙酯混合物(50/50； v/v)萃取，有机相用水、pH4的缓冲液和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸 发溶剂，得到13.5克所需产物，该产物直接使用。

G)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮

将13.5克前一步骤得到的化合物和20.7克碳酸钾在100毫升甲苯中 的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙醚中，并将 该混合物过滤。滤液用水、pH2的缓冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥并真空 蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/1； v/v)作洗脱剂，得到4.9克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.35ppm：mt：2H

    3.65ppm：AB系统：2H

    3.8-4.35ppm：u：4H

    7.1-7.8ppm：u：8H

    8.2ppm：bs：1H

制备1.11

2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉

在室温下，向2.8克制备1.10得到的化合物在20毫升THF中的溶液 中滴加1.8克氢化锂铝在20毫升THF中的悬浮液，然后将该混合物回流5 小时。冷却后，加入2毫升水、2毫升4N氢氧化钠和6毫升水。滤出无机 盐，真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的 乙醚溶液酸化至pH1，并用水萃取，水相用乙醚洗涤，通过加入浓氢氧化 钠溶液使其碱化至pH8，用DCM萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂，得到0.77克所需产物，该产物直接用于实施例27步骤A。

制备1.12

5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮

在室温下，向2.1克制备1.10步骤E得到的化合物和0.63克三乙胺 在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1克1，1′-羰基二咪唑，并在室温 搅拌反应混合物1小时，在50℃加热2小时。真空浓缩，残余物用DCM萃 取，有机相用水、pH2的缓冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶 剂，得到1.5克所需产物。

制备1.13

5-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]咪唑烷-2-酮

A)2-(3，4-二氯苯基)-2-(甲氨基)-4-(四氢吡喃-2-基氧)丁胺

将3.4克制备1.8步骤E得到的化合物、0.05克对甲苯磺酸一水合物 和2.1毫升3，4-二氢-2H-吡喃在30毫升DMF中的混合物在60℃加热45分 钟。将反应混合物倒入冰中，通过加入浓氢氧化钠使其碱化，并用乙醚萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到4.3克所需的 产物，该产物直接使用。

B)5-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]咪唑烷2-酮

向3.2克前一步骤得到的化合物在100毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中 加入1.6克1，1′-羰基二咪唑，并在室温搅拌反应混合物30分钟。然后在 60℃加热2小时，并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用pH 2的 缓冲液、饱和氯化钠溶液和10％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空 蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH 混合物(98/2；v/v)作洗脱剂，得到2.4克所需产物，为油状。

制备1.14

6-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮

将7.5克制备1.6步骤D得到的化合物、9.3克碳酸钾和3.75克碘化 钠在100毫升甲乙酮中的混合物回流过夜。冷却后，真空浓缩反应混合物， 将残余物溶解在乙醚中，滤出无机盐，滤液用pH2d缓冲液和水洗涤，有 机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在Silica H上进行色谱纯化， 用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(99/1；v/v至98/2；v/v)作洗脱剂， 得到1.3克所需的产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.1-2.3ppm：u：4H

    3.65ppm：AB系统：2H

    3.8-4.4ppm：u：4H

    7.2-8.05ppm：u：8H

    8.2ppm：s：1H

制备1.15

6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(-)异构体

A)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺，(+)异构体

将41克L-(+)-酒石酸在1200毫升甲醇中的溶液加热至回流温度，然 后一次加入81.4克游离碱形式的制备1.10步骤E得到的化合物在200毫 升甲醇中的溶液，并放置该混合物使其结晶48小时，同时使温度升至室温。 压出所形成的结晶，并用乙醚洗涤，得到42.5克酒石酸盐。

[α]D20＝+36.2°(c＝1；DMF)

所得的盐从1450毫升70°的乙醇中重结晶，压出所形成的结晶并用乙 醚洗涤后，得到35克酒石酸盐。

[α]D20＝+38.9°(c＝1；DMF)

将所得的盐溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10％碳酸钠溶 液，然后搅拌并倾析，之后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶 剂，从iso ether/戊烷混合物中结晶后，得到23.5克所需的产物。熔点＝ 100.5-100.6℃。

[α]D20＝+42.5°(c＝1；MeOH)

B)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺，(+)异 构体

将23.5克前一步骤得到的化合物和8.1克三乙胺在300毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，滴加8.3克氯乙酰氯在50毫升DCM中的溶液，并在0℃ 搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/乙醚混合物(50/50； v/v)萃取，有机相用pH2的缓冲液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂， 从iso ether/戊烷混合物中结晶后，得到24.8克所需产物。

[α]D20＝+26.1°(c＝1；MeOH)

C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(-)异构体

将23.6克前一步骤得到的化合物在750毫升THF中的溶液冷却至0 ℃，加入13.7克叔丁酸钾，并搅拌反应混合物15分钟。真空浓缩，残余 物用乙酸乙酯萃取，有机相用pH2的缓冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥并真 空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物 (100/1；v/v至100/1.5；v/v)作洗脱剂，从戊烷中结晶后，得到14.5 克所需产物。

[α]D20＝-7.1°(c＝1；MeOH)

制备1.16

6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(+)异构体

A)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺，(-)异构体

由制备1.15步骤A制备的酒石酸盐的结晶、然后重结晶得到的压出并 洗涤的母液真空浓度。残余物用10％碳酸钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取， 有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到49克异构体混合物形式的氨 基醇。将氨基醇溶解在120毫升甲醇中，并将该溶液-次加入回流的24.1 克D-(-)-酒石酸在730毫升甲醇中的溶液中。放置该混合物使其结晶48小 时，同时使温度升至室温。压出所形成的结晶，并用乙醚洗涤，得到40.7 克酒石酸盐。

所得的盐从1445毫升70°的乙醇中重结晶，压出所形成的结晶并用乙 醚洗涤后，得到35克酒石酸盐。将所得的盐溶解在2000毫升乙酸乙酯中， 加入40毫升10％碳酸钠溶液，然后搅拌并倾析，之后用水洗涤有机相， 用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到27克所需的产物。熔点＝102℃。

[α]D20＝-40.5°(c＝1；MeOH)

B)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基丁胺，(-)异 构体

将27克前一步骤得到的化合物和13毫升三乙胺在500毫升DCM中的 溶液冷却至-30℃，滴加5.8克氯乙酰氯，并搅拌反应混合物15分钟。然 后用水、用1N盐酸溶液和10％碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥并 真空蒸发溶剂，从iso ether/戊烷混合物中结晶后，得到28.6克所需产物。

熔点＝63℃。

[α]D20＝-31.5°(c＝1；MeOH)

C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(+)异构体

将28.5克前一步骤得到的化合物在250毫升THF中的溶液冷却至-30 ℃，一次加入18.5克叔丁酸钾，并搅拌反应混合物45分钟。将其倒入1000 毫升pH2的缓冲液中，用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂， 从乙醚/iso ether混合物中结晶后，得到20.5克所需产物。熔点＝92℃。

[α]D20＝+8.2°(c＝1；MeOH)

制备1.17

2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉，(-)异构体

在室温下，向100毫升1M硼烷的THF溶液中滴加12克制备1.15得到 的化合物((-)异构体)在75毫升THF中的溶液，并在室温搅拌反应混合 物30分钟。然后回流3小时，加入40毫升1M硼烷的THF溶液，并继续回 流30分钟。加入80毫升煮沸的甲醇，继续回流30分钟。将反应混合物在 冰浴中冷却，加入30毫升饱和氯化氢气体的乙醚溶液，并将反应混合物在 室温搅拌过夜。真空浓缩，将残余物溶解在10％碳酸钠溶液中，用乙醚萃 取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂， 得到11.2克所需的产物，为油状。

制备1.18

2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉，(+)异构体

将19.9克制备1.16得到的化合物((+)异构体)和300毫升1M硼烷 的THF溶液在60℃加热2小时。加入60毫升煮沸的甲醇，继续回流30分 钟。将反应混合物冷却至10℃，加入50毫升饱和氯化氢气体的乙醚溶液， 并将反应混合物在室温放置过夜。真空浓缩，将残余物溶解在300毫升10 ％碳酸钠溶液中，加入300毫升乙醚，并搅拌该混合物30分钟。倾析后， 有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到20克所需的产物，为油状。

制备1.19

2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉

在室温下，向76毫升1M硼烷的THF溶液中滴加6克制备1.4得到的 化合物在30毫升THF中的溶液，然后使该混合物回流4小时。滴加30毫 升甲醇，继续回流30分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入30毫升饱和 氯化氢气体的乙醚溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩，将 残余物溶解在10％碳酸钠溶液中，用乙醚萃取，有机相用10％碳酸钠溶 液和水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到5克所需的产物。    

制备1.20

5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，(-)异构体

在室温下，将4克制备1.16步骤A得到的化合物((-)异构体)和2.2 克1，1′-羰基二咪唑在40毫升DCM中的混合物搅拌30分钟，然后回流1小 时。冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸溶液洗涤2次，有机相用硫酸镁 干燥，并真空蒸发溶剂，从iso ether中结晶后，得到4.18克所需的产物。 熔点＝147℃。

[α]D20＝-62.2°(c＝1；DMF)

制备1.21

2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉

在室温下，向700毫升1M硼烷的THF溶液中分批加入48克制备1.10 得到的化合物，然后在60℃加热该混合物2小时。滴加150毫升甲醇，继 续加热30分钟。将反应混合物冷却至10℃，加入120毫升饱和盐酸的乙 醚溶液，并将反应混合物在室温放置过夜。真空浓缩，将残余物溶解在600 毫升饱和碳酸钠溶液和500毫升乙醚中，并在室温搅拌该混合物1小时。 倾析后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将残余物溶解 在400毫升丙-2-醇中，加入15克甲酸，搅拌该混合物30分钟，压出所形 成的沉淀。将其溶解在400毫升10％碳酸钠溶液中，用乙醚萃取，有机相 用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到22克所需的产物，为油状。

制备1.22

5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)噁唑烷

向9克制备1.7步骤A得到的化合物(游离碱形式)在100毫升THF 中的溶液中加入4克37％甲醛水溶液，然后使该混合物回流30分钟，并 在室温搅拌过夜。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫 酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到9克所需的产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.4ppm：mt：2H；3.2ppm：mt：2H；3.8-5.0ppm：u：4H； 7.0-8.0ppm：u：8H。

制备1.23

5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，(+)异构体

采用制备1.20所述的方法，由制备1.15步骤A得到的化合物((+)异 构体)制备标题化合物。    

[α]D20＝+61°(c＝1；DMF)

制备2.1

4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶半水合物

A)1-叔丁氧羰基-4-羧基-4-苯基哌啶

向30克4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐和300毫升二噁烷的混合物 中加入30毫升水和32.9碳酸钾，然后将所得混合物加热至60℃，并滴加 18.2k而二碳酸二叔丁酯。然后在60℃加热反应混合物2小时，并回流30 分钟。冷却至室温后，真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相用pH2缓冲 液洗涤，通过加入2N盐酸使其酸化，用pH2缓冲液洗涤，用水和饱和氯 化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到23.7克所需产物。

B)1-叔丁氧羰基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基哌啶

向14克前一步骤得到的化合物在200毫升DCM中的溶液中加入9.29 克三乙胺，然后加入3.27克吡咯烷。将该混合物在冰浴中冷却，加入22.4 克BOP，并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用 DCM萃取，有机相用水洗涤，用10％氢氧化钠溶液洗涤3次，用水洗涤并 用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到16.4 克所需产物。

C)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶半水合物

向16.4克前一步骤得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入浓盐 酸溶液，直到pH为1，将反应混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩，将残 余物溶解在丙酮中，真空蒸发溶剂，得到白色固体，将其从丙-2-醇中重结 晶。将所得产物溶解在10％氢氧化钠溶液中，用DCM萃取，有机相用10 ％氢氧化钠溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空 蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到7克所需产物。熔点＝126℃。

制备2.2

4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐半水合物

A)4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶

采用EP-A-474561所述的方法，通过乙腈与1-苄基-4-羟基-4-苯基哌 啶反应，制备该化合物。

B)4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐

将30克前一步骤得到的化合物和58毫升浓盐酸溶液在135毫升水中 的混合物回流48小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙醇/甲苯 混合物中，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在50毫升甲醇中，通过加入250 毫升丙酮结晶，在压出并干燥后，得到30.5克所需产物。

C)1-苄基-4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶

在室温下，向6克前一步骤得到的化合物和7.14克三乙胺在50毫升 1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.9克N，N-二甲基氨基甲酰氯在10毫升1，2- 二氯乙烷中的溶液，并使该混合物回流8小时。加入几滴N，N-二甲基氨基 甲酰氯，继续回流3小时。真空浓缩反应混合物，残余物用DCM萃取，有 机相用水、10％氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物 (99/1；v/v至96/4；v/v)作梯度洗脱剂，得到1.8克所需的产物。

D)4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐半水合物

将1.8克前一步骤得到的化合物、1.11克对甲苯磺酸一水合物和0.2 克10％披钯碳在150毫升95°乙醇中的混合物在40℃和一个大气压下氢 化。在硅藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液。将残余物溶解在丙酮中， 真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在25毫升丙酮中，将该溶液缓缓加入200 毫升乙醚中，压出所形成的结晶产物，得到1.86克所需产物。熔点＝120 -122℃。

制备2.3    

4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)1-苄基-4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶

向48.9克制备2.2步骤B得到的化合物和25克甲酸钠在340毫升甲 酸中的溶液中滴加110毫升乙酸酐，并在室温搅拌反应混合物过夜。真空 浓缩，将残余物溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化，并用DCM 萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从iso ether/戊烷中结晶 后，得到38.8克所需的产物。熔点＝140℃。

B)1-苄基-4-(甲氨基)-4-苯基哌啶

将38.8克前一步骤得到的化合物在400毫升THF中的溶液缓缓加入 12.5克氢化锂铝在100毫升THF中的悬浮液中，并使该混合物回流3小时。 冷却后，向反应混合物中加入5毫升浓氢氧化钠在45毫升水中的溶液，滤 出无机盐，并真空浓缩滤液，得到38克所需产物。

C)4-(乙酰-N-甲氨基)-1-苄基-4-苯基哌啶

将30克前一步骤得到的化合物和16.5毫升三乙胺在300毫升DCM中 的溶液冷却到0-5℃，滴加8毫升乙酰氯。并在室温搅拌反应混合物30 分钟。将其用水和2N氢氧化钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸 发溶剂，从iso ether/戊烷的混合物中结晶后，得到31.6克所需的产物。 熔点＝104℃。

D)4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将5克前一步骤得到的化合物、2.9克对甲苯磺酸一水合物、0.5克 10％披钯碳和80毫升乙醇的混合物在25℃和一个大气压下氢化3小时。 滤出催化剂，并真空浓缩滤液，从丙酮中结晶后，得到5.7克所需产物。 熔点＝165℃。

制备2.4

4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐

A)1-叔丁氧羰基-4-异氰酸根合-4-苯基哌啶

将25克制备2.1步骤A得到的化合物和10.35克三乙胺在100毫升丙 酮中的溶液冷却到0-5℃，在低于5℃的温度下滴加8.7克氯甲酸甲酯 在30毫升丙酮中的溶液，并在5℃搅拌该混合物30分钟。然后在低于5 ℃的温度下滴加10.66克叠氮化钠在30毫升水中的溶液，并在5℃搅拌反 应混合物30分钟。将其倒入500毫升冰水中，用甲苯萃取4次，有机相用 pH2的缓冲液洗涤2次，并用和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过 滤。将滤液在90℃加热1小时，真空蒸发溶剂，得到18.9克所需产物， 为油状。

B)1-叔丁氧羰基-4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶

将6.28克前一步骤得到的化合物在100毫升乙醇中的溶液回流5小时 30分钟。加入2滴三乙胺，然后将该混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩， 得到7.25克所需产物。

C)4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐

将7.25克前一步骤得到的化合物在20毫升TFA中的溶液在室温搅拌 30分钟，然后真空浓度。将残余物溶解在丙酮中，并真空蒸发溶剂，从丙 酮/乙醚的混合物中结晶后，得到6.02克所需的产物。熔点＝173℃。

制备2.5

4-苄基奎宁环

A)1，4-二苄基-4-氰基哌啶

将15克4-氰基哌啶在250毫升THF中的溶液冷却到-50℃，滴加190 毫升1.5M二异丙基氨基锂的环己烷溶液，并在-50℃搅拌该混合物30分 钟。然后加入34毫升苄基溴，在温度升至室温后搅拌该混合物3小时。将 反应混合物倒入冰/浓盐酸混合物中，加入乙醚，压出所形成的沉淀并用水 洗涤。将沉淀溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH12， 用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到31.7 克所需产物。熔点＝92℃。

B)4-乙酰-1，4-二苄基哌啶盐酸盐

向20克前一步骤得到的化合物在400毫升乙醚中的溶液中加入55毫 升1.6M甲基锂的乙醚溶液，并在室温搅拌反应混合物3小时。将其倒入冰 水中，倾析有机相，然后用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解 在400毫升水和40毫升浓盐酸中，并回流2小时。在室温过一夜后，压出 所形成的结晶并干燥，得到17.6克所需产物。熔点＝246℃。

C)1，4-二苄基-4-(2-溴乙酰)哌啶氢溴酸盐

向10克前一步骤得到的化合物在40毫升乙酸中的溶液中加入1.6毫 升溴，然后在室温搅拌反应混合物过夜。加入50毫升乙醚，压出所形成的 结晶，并用丙酮/乙醚混合物洗涤，然后用乙醚洗涤，得到12.5克所需的 产物。熔点＝205℃。

D)溴化1，4-二苄基-3-氧代奎宁鎓

向12.5克前一步骤得到的化合物的水悬浮液中加入浓氢氧化钠溶液， 直到pH为12，该混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发 溶剂。将残余物溶解在丙酮中，并在室温搅拌2小时。压出沉淀，用乙醚 洗涤并干燥，得到10.08克所需产物。熔点＝234℃。

E)4-苄基-3-氧代奎宁环

将10克前一步骤得到的化合物和1克10％披钯碳在200毫升甲醇中 的混合物在室温和一个大气压下氢化。滤出催化剂，并真空蒸发滤液。将 残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀。将沉淀溶解在水中，通过加入 浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH12，并压出所形成的沉淀，用水洗涤并干 燥，得到5克所需产物。熔点＝111℃。

F)4-苄基奎宁环

将5克前一步骤得到的化合物、2.5克水合肼和4.3克氢氧化钾在25 毫升乙二醇中的混合物在175℃加热2小时。将反应混合物倒入冰水中， 用乙醚萃取2次，有机相用水洗涤，并用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。将 残余物溶解在丙酮中，通过加入饱和盐酸的乙醚溶液酸化至pH1，压出所 形成的沉淀，并用丙酮/乙醚混合物(50/50；v/v)洗涤，然后用乙醚洗 涤。将沉淀溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH12，用 乙醚萃取，提取液用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.8克所需产物。 熔点＝48℃。

制备2.6

4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸盐

A)1-(苄氧羰基)-4-羧基-4-苯基哌啶

将37.7克4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、53.3克30％氢氧化钠 水溶液和250毫升水的混合物冷却至5℃。在5℃，迅速加入18克氯甲酸 苄基酯在60毫升丙酮中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜，同时使温度升 至室温。倾析后，将其用乙醚洗涤2次，通过加入浓盐酸、然后加入2N盐 酸将水相酸化至pH1。压出所形成的沉淀，干燥，溶解在乙醚中并再次压 出，得到30.6克所需产物。熔点＝142-144℃。

B)1-(苄氧羰基)-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶

将33.9克前一步骤得到的化合物和47.6克亚硫酰氯在200毫升1，2- 二氯乙烷的混合物回流1小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在丙 酮中，真空蒸发溶剂。将残余物溶解在200毫升丙酮中并冷却至5℃，滴 加13克叠氮化钠在50毫升水中的溶液，并搅拌该混合物1小时。在室温 真空蒸发100毫升丙酮，向剩余的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，该混合 物用甲苯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸 发50％体积的溶剂。将剩余的甲苯溶液回流30分钟，然后真空浓缩。将 残余物溶解在200毫升乙醚中，滴加7.1克吡咯烷在20毫升乙醚中的溶液， 并搅拌该混合物5分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相用2N盐酸 溶液、5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空 蒸发溶剂。将残余物溶解在40毫升乙酸乙酯中，加入200毫升乙醚，并压 出所形成的结晶产物，得到31.4克所需产物。

C)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸盐

将29克前一步骤得到的化合物、11.27克苯磺酸、2克10％披钯碳 和250毫升乙醇的混合物在40℃和一个大气压下氢化。在硅藻土上滤出催 化剂并真空浓缩滤液。残余物从乙醇/丙酮的混合物中结晶，得到29.4克 所产物。熔点＝185℃。

制备2.7

4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)1，1-二甲基硫脲

将10.67克硫氰酸钾在100毫升丙酮中的溶液在冰浴上冷却，滴加 12.06克新戊酰氯在30毫升丙酮中的溶液，并搅拌反应混合物30分钟，同 时使温度升至室温。将其冷却至-10℃，滴加17.9毫升5.6M二甲胺的甲醇 溶液，并搅拌该混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚 萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在50毫升浓盐酸溶液中并回流1小时。 冷却至室温后，反应组合物用乙醚洗涤2次，通过加入30％氢氧化钠溶液 将水相碱化至pH9，并用DCM萃取，有机相用50％氢氧化钠溶液洗涤， 并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将残余物溶解 在乙醚中并压出所形成的沉淀，得到6.7克所需产物。

B)4-(2-溴乙酰)-4-苯基哌啶氢溴酸盐

在室温向14克4-乙酰-4-苯基哌啶氢溴酸盐在200毫升DCM中的悬浮 液中迅速加入7.9克溴，并在室温搅拌反应混合物过夜。加入200毫升乙 醚进行稀释，压出所形成的沉淀，并用乙醚洗涤，真空干燥后，得到16.7 克所需产物。

C)4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将7.26克步骤B)得到的化合物和2.08克步骤A)得到的化合物在150 毫升乙醇中的混合物回流1.5小时。冷却至室温后，真空浓缩该混合物， 将残余物溶解在水中，通过加入10％氢氧化钠溶液使其碱化至pH10，用 DCM萃取，有机相用10％氢氧化钠溶液洗涤,并用饱和氯化钠溶液洗涤， 用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙酮中，滴加3.31克对 甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，压出所形成的结晶产物，得到 6.1克所需产物。熔点＝164℃。

制备2.8

4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸一水合物

A)1-叔丁氧羰基-4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶

在室温，向6克制备2.4步骤A得到的化合物在100毫升丙酮中的溶 液中滴加1.74克吗啉在10毫升丙酮中的溶液。真空浓缩反应混合物，残 余物用乙酸乙酯萃取，有机相用pH2的缓冲液和饱和氯化钠溶液洗涤，用 硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到7.1克所需产物。

B)4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸一水合物

向7.1克前一步骤得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液中加入15毫 升浓盐酸溶液，并在室温搅拌反应混合物过夜，真空浓缩，将残余物溶解 在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH10，并用饱和氯化钠溶 液洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙酮中， 滴加3.46克对甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空浓缩该 混合物。将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，得到7克所需产物。 熔点＝93℃。

制备2.9

4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸盐

A)1-(苄氧羰基)-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸盐

将11.54克制备2.6步骤A得到的化合物和100毫升1，2-二氯乙烷的 混合物加热至回流温度，然后加入16.18克亚硫酰氯。并将反应混合物回 流1小时，并在室温搅拌过夜。真空浓缩，将残余物溶解在100毫升DCM 中，并冷却至5℃，依次加入10.3克三乙胺和5克1-氨基吡咯烷盐酸盐。 搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用 水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物 溶解在丙酮中，加入乙醚直到产生沉淀，压出所形成的沉淀。将沉淀溶解 在乙醇中，加入2.61克苯磺酸，并压出沉淀，得到9.34克所需产物。

B)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸盐

将9.34克前一步骤得到的化合物、1克5％披钯碳和200毫升乙醇的 混合物在40℃和一个大气压下氢化3小时。滤出催化剂，并真空浓缩滤液， 从乙醇/丙酮混合物中结晶后，得到6.13克所需产物。

制备2.10

4-苄基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶对甲苯磺酸盐

A)4-氰基哌啶

向70毫升POCl3中分小批加入25克异哌啶甲酰胺(isonipecotamide) (或哌啶-4-甲酰胺)，并使反应混合物回流4小时。真空浓缩，将残余物 溶解在冰中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH13，并用DCM萃取， 然后用乙醚萃取4次，合并的有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。减 压蒸发所得到的油，得到6.4克所需产物。在2400Pa的熔点＝108-110 ℃。

B)4-氰基-1，4-二苄基哌啶

将15克前一步骤得到的化合物在250毫升THF中的溶液冷却至-50 ℃，滴加190毫升1.5M二异丙基氨基锂的环己烷溶液，并在-50℃搅拌该 混合物30分钟。然后加入34毫升苄基溴，并搅拌反应混合物，同时使温 度升至室温。在室温3小时后，将其倒入冰和浓盐酸的混合物中，加入乙 醚，压出所形成的沉淀，并用水洗涤。将沉淀溶解在水中，通过加入浓氢 氧化钠溶液使其碱化至pH13，并用乙醚萃取，有机相用硫酸镁干燥，并 真空蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到31.7克所需产物。熔点＝92℃。

C)1，4-二苄基-4-羧基哌啶

向25毫升水、25毫升浓硫酸和25毫升AcOH的溶液中加入6克前一 步骤得到的化合物，并在140℃加热反应混合物5小时。冷却后，将其倒 入冰中，通过加入浓氢氧化钠溶液将pH调至6.5，并搅拌该混合物直至出 现结晶。压出结晶的产物，并用水洗涤。将产物溶解在甲醇中，压出并用 乙醚洗涤，得到3克所需的产物。熔点＝262℃。

D)1，4-二苄基-4-异氰酸根合哌啶

将2克前一步骤得到的化合物和1.6克无氯化磷在40毫升氯仿中的混 合物在60℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在40毫升 丙酮中，加入2克叠氮化钠在5毫升水中的溶液，并在室温搅拌该混合物 30分钟。将其在室温真空浓缩，将残余物溶解在乙醚中，有机相用饱和碳 酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在40 毫升甲苯中，并回流1小时。真空浓缩，得到2克所需产物，为油状。

E)1，4-二苄基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶

在室温，向5克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入 1.5毫升吡咯烷，并在室温搅拌反应混合物2小时。将其真空浓缩，将残余 物溶解在戊烷中，压出所形成的沉淀，并用戊烷洗涤，干燥后得到4.5克 所需产物。熔点＝126℃。

F)4-苄基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶对甲苯磺酸盐

将4.2克前一步骤得到的化合物、2.1克对甲苯磺酸一水合物、0.4 克10％披钯碳和50毫升乙醇的混合物在室温和一个大气压下氢化48小 时。在硅藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液。将残余物溶解在乙醚中， 并压出所形成的沉淀，得到4.99克所需产物。熔点＞180℃。

制备2.11

4-(甲氧羰基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐半水合物

将6.05克制备2.4步骤A得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液回流 5小时。加入1滴三乙胺，并在室温搅拌该混合物过夜。然后加入浓盐酸直 到pH为1，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在10％氢氧化钠溶液中， 并用DCM萃取，有机相用10％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫 酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙酮中，滴加3.57克甲苯 磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空浓缩该混合物。将所得产物 溶解在乙醚中，真空蒸发溶剂，得到7.17克所需产物。熔点＝159℃。

制备2.12

4-(2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐半水合物

A)1-(苄氧羰基)-4-(氯甲酰)-4-苯基哌啶

将17.1克制备2.6步骤A得到的化合物和24克亚硫酰氯在150毫升 1，2-二氯乙烷中的混合物回流1小时。真空浓缩，将残余物溶解在氯仿中， 并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醚/戊烷混合物中，再次真空蒸发溶 剂，得到20克所需产物，为胶状，该产物直接使用。

B)1-(苄氧羰基)-4-咔唑基-4-苯基哌啶

将16克-水合肼在40毫升乙醇中的溶液冷却至-50℃，滴加11.44克 前一步骤得到的化合物在20毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液，并搅拌该混 合物，同时使温度升至室温。将其真空浓缩，将残余物溶解在水中，用DCM 萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。 将残余物溶解在乙醇/苯的混合物中，真空蒸发溶剂，得到11.2克所需产 物，为胶状，该产物直接使用。

C)4-(2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-1-(苄氧羰基)-4-苯基哌啶

在室温，向11.2克前一步骤得到的化合物在60毫升乙醇中的溶液中 加入3.39克溴化氰在10毫升乙醇中的溶液，并将反应混合物回流1小时。 将其浓缩至50毫升乙醇，然后滴加水至反应混合物的体积达400毫升。压 出所形成的结晶产物，用水洗涤，然后用DCM、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得 到8克所需产物。

D)4-(2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐半水合物

将7.85克前一步骤得到的化合物、3.95克对甲苯磺酸一水合物、0.8 克10％披钯碳、350毫升95°乙醇和10毫升水的混合物在50℃和一个大 气压下氢化。3小时后，在硅藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液。将残 余物溶解在丙酮中，压出所形成的结晶产物，并用丙酮洗涤，然后用乙醚 洗涤，得到7.65克所需产物。熔点＝183-185℃。

制备2.13

4-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)4-(氨基甲基)-1-苄基-4-苯基哌啶

将2.8克氢化锂铝在50毫升THF中的悬浮液冷却至0℃，并滴加20 克1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在50毫升THF中的溶液。在室温搅拌反应混 合物1小时，然后在40℃加热1小时。将其在冰浴中冷却，依次加入3毫 升4N氢氧化钠溶液和12毫升水。滤出无机盐，并真空蒸发滤液。残余物 在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v至100/10； v/v)作梯度洗脱剂，得到11克所需产物。

B)1-苄基-4-[(N-甲酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶

在室温，向11克前一步骤得到的化合物在76毫升甲酸中的混合物中 滴加25毫升乙酸酐，然后搅拌反应混合物5小时。真空浓缩，将残余物溶 解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH14，用乙醚萃取，提 取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到12克所需产物。

C)1-苄基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶

将3.9克氢化锂铝在50毫升THF中的悬浮液加热至40℃，滴加12克 前一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使该混合物回流3小 时。在冰浴中冷却后，依次加入4毫升水、4毫升4N氢氧化钠溶液和12 毫升水。滤出无机盐，真空浓缩滤液。残余物用乙醚萃取，提取液用硫酸 钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到10克所需产物。

D)4-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-1-苄基-4-苯基哌啶

向3.3克前一步骤得到的化合物和1.4克三乙胺在50毫升DCM中的溶 液中加入0.863克乙酰氯。并在室温搅拌反应混合物2小时。真空浓缩， 将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，提取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3； v/v)作洗脱剂，得到2.4克所需产物。

E)4-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将2.3克前一步骤得到的化合物、1.2克对甲苯磺酸一水合物、0.23 克10％披钯碳和100毫升甲醇的混合物在室温和一个大气压下氢化。滤出 催化剂，并真空蒸发滤液，从乙醚中研制并压出后，得到2.7克所需产物。

制备2.14

4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)1-苄基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶

在室温，向2.3克制备2.13步骤C得到的化合物和1.03克三乙胺在 50毫升DCM中的溶液中加入0.85克氯甲酸乙酯在10毫升DCM中的溶液， 并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙 醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发 溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3； v/v)作洗脱剂，得到2.3克所需产物。

B)4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将2.3克前一步骤得到的化合物、1.19克对甲苯磺酸一水合物、0.7 克5％披钯碳和50毫升DCM的混合物在40℃和一个大气压下氢化。在硅 藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，得到2.7克所需产物。

制备2.15

 4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)1-苄基-4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶

在室温，向2.5克制备2.13步骤C得到的化合物和1.1克三乙胺在50 毫升DCM中的溶液中加入0.92克N，N-二甲基氨基甲酰氯在20毫升DCM中 的溶液，并将反应混合物回流3小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中， 用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空 蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3； v/v)作洗脱剂，得到2.92克所需产物。

B)4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将2.92克前一步骤得到的化合物、1.52克对甲苯磺酸一水合物、0.3 克10％披钯碳和50毫升甲醇的混合物在40℃和一个大气压下氢化。在硅 藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，在用戊烷/iso ether混合物研制残 余物并压出后，得到2.6克所需产物。

制备2.16

4-氨基甲酰基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐

A)1-苄基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶

在室温，向18.9克1-苄基哌淀-4-酮和12.16克哌啶二盐酸盐在25毫 升甲醇和25毫升水的溶液中滴加5.3克氰化钠在20毫升水中溶液，并在 室温搅拌该混合物48小时。压出所形成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得 到27克所需产物。

B)1-苄基-4-氨基甲酰基-4-(哌啶-1-基)哌啶

向50毫升95％硫酸中加入10克前一步骤得到的化合物，并在100℃ 加热反应混合物45分钟。冷却至室温后，将其倒入100克冰中，在冷却下 加入250毫升DCM，倾析有机相，并用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。所得 固体从300毫升乙腈/甲苯混合物(65/35；v/v)中重结晶，得到9.7克 所需产物。熔点＝150-160℃。

C)4-氨基甲酰基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐

向9.7克前一步骤得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入10克 甲酸铵和2.5克5％披钯碳，并在室温搅拌该混合物2小时。将其在硅藻 土上过滤，真空蒸发滤液。将残余物溶解在2N盐酸溶液中，通过加入40 ％氢氧化钠溶液使其碱化至pH13，并用氯仿萃取，有机相用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在甲醇/DCM混合物中，通过加入饱和盐 酸的乙醚溶液酸化至pH1，并真空蒸发，得到5克所需产物。熔点＝185 ℃。

制备2.17

4-苯基-4-脲基哌啶苯磺酸盐

A)1-(苄氧羰基)-4-异氰酸根合-4-苯基哌啶

将50.89克制备2.6步骤A)得到化合物和71.4克亚硫酰氯在400毫升 1，2-二氯乙烷的混合物回流1小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解 在丙酮中，真空蒸发溶剂。将残余物溶解在200毫升丙酮中，并冷却至5 ℃，滴加19.5克叠氮化钠在50毫升水中的溶液，并在室温搅拌该混合物2 小时。在室温真空蒸发丙酮，向剩余的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，混 合物用甲苯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并 蒸发50％体积的溶剂。将剩余的甲苯溶液回流1小时，然后真空浓缩，得 到54克所需产物，为橙色油状，使其结晶。

B)1-(苄氧羰基)-4-苯基-4-脲基哌啶

在室温，将过量的氨气通入29克前一步骤得到的化合物在300毫升乙 醚和300毫升DCM中的溶液中，然后在室温搅拌反应混合物过夜。真空浓 缩，将残余物溶解在热丙酮中，使温度降至室温。一旦产物结晶，即加入 乙醚/乙酸乙酯混合物，然后压出所形成的结晶，得到26.4克所需产物。

C)4-苯基-4-脲基哌啶苯磺酸盐

将25克前一步骤得到的化合物、11.2克苯磺酸、3克5％披钯碳和 300毫升乙醇的混合物在40℃和一个大气压下氢化。加入水和甲醇使反应 混合物稀释，在硅藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液，从丙酮中结晶后， 得到26.45克所需产物。熔点＝235℃。

制备2.18

4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶苯磺酸盐

A)1-(苄氧羰基)-4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶

将25克制备2.17步骤A得到的化合物在300毫升乙醚中的溶液冷却 至5℃，并通入过量的甲胺气体。通过加入150毫升DCM使反应混合物稀 释，并在室温搅拌过夜。真空浓缩，将残余物溶解在热的乙酸乙酯中，并 使温度升至室温。加入乙醚直到沉淀产生，压出所形成的沉淀，得到24克 所需产物。

B)4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶苯磺酸盐

将23克前一步骤得到的化合物、9.9克苯磺酸、3克5％披钯碳和300 毫升95°乙醇的混合物在40℃和一个大气压下氢化。在硅藻土上滤出催化 剂，并真空浓缩滤液。将残余物溶解在丙酮中，压出所形成的沉淀，得到 22.36克所需产物。熔点＝227℃。

制备2.19

4-(3，3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

A)1-(苄氧羰基)-4-(3，3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将7.15克制备2.12步骤A得到的化合物在60毫升DCM中的溶液冷却 至5℃，滴加1.44克1，1-二甲基肼和4.04克三乙胺在20毫升DCM中的溶 液，并在室温搅拌反应混合物过夜。真空浓缩，将残余物溶解在水中，并 用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空 蒸发溶剂。将所得产物溶解在100毫升丙酮中，迅速加入3.59克对甲苯磺 酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空浓缩该混合物。将残余物溶解 在乙醚/DCM混合物中，并压出所形成的沉淀，得到9.65克所需产物。

B)4-(3，3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

将9.5克前一步骤得到的化合物和0.9克10％披钯碳在100毫升95° 乙醇的混合物在30℃和一个大气压下氢化。在硅藻土上滤出催化剂，并真 空浓缩滤液。将残余物溶解在100毫升丙酮中，压出所形成的沉淀，并用 乙醚洗涤，得到7克所需产物。熔点＝210-212℃。

制备2.20

4-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶盐酸盐

A)4-甲氧羰基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐

向10克4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐在300毫升甲醇中的溶液中 加入1克对甲苯磺酸一水合物，并使反应混合物回流3天。真空浓缩，将 残余物溶解在丙酮中，加入乙醚直到产生沉淀。压出所形成的结晶后，得 到9.34克所需产物。

B)4-羟基甲基-4-苯基哌啶

将1.16克氢化锂铝在50毫升THF中的悬浮液冷却至-20℃，加入4克 前一步骤得到的化合物，并搅拌该混合物，同时使温度升至室温。加入1.2 毫升水、然后加入2.5毫升10％氢氧化钠溶液和2.5毫升水使其水解。该 混合物用乙醚稀释，滤出无机盐，并真空蒸发滤液，得到1.8克所需产物。

C)1-叔丁氧羰基-4-(羟基甲基)-4-苯基哌啶

向22.8克前一步骤得到的化合物在250毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶 液中加入26.05克二碳酸二叔丁酯，并使反应混合物回流2小时。真空浓 缩，将残余物溶解在DCM中，有机相用pH2的缓冲液和饱和氯化钠溶液洗 涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到17.86克所 需产物。熔点＝134℃。

D)1-叔丁氧羰基-4-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶

将2.91克前一步骤得到的化合物、2.4克异氰酸乙酯和2滴三乙胺在 30毫升甲苯中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在100℃加热 24小时，并真空浓缩。将残余物溶解在乙醚中，有机相用pH 2的缓冲液和 饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.85克所需 产物，为油状。

E)4-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶盐酸盐

向3.85克前一步骤得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入10毫 升浓盐酸，并在60℃加热该混合物2小时。真空浓缩，将残余物溶解在丙 酮中，真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯/乙醚混合物中结晶后，得到2.6克所需 产物。熔点＝240-242℃。

制备2.21

4-(乙酰氧甲基)-4-苯基哌啶

在室温下，向2.91克制备2.20步骤C得到的化合物和1.31克三乙胺 50毫升DCM中的溶液中加入0.785克乙酰氯。并在室温搅拌该混合物30分 钟。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2 次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将油状 残余物溶解在20毫升三氟乙酸中，并在室温搅拌该混合物10分钟。真空 浓缩，将残余物溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使水相碱化至pH 11，用DCM萃取，有机相用水洗涤5次，并用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁 干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.6克所需产物。

制备2.22

4-苄基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸盐

A)1-苄基-4-氨基甲酰基哌啶

在室温下，向58.2克异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)和69克碳酸钾 在275毫升DMF中的混合物中加入85.5克苄基溴，并在50℃搅拌反应混 合物2小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用DCM萃取，有机相用水 洗涤，并用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，从300毫升水中结晶并真空干燥 后，得到62克所需产物。

B)1-苄基-4-氰基哌啶

将62克前一步骤得到的化合物和200毫升POCl3的混合物回流2小 时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化 至pH13，并用DCM萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发 溶剂。减压蒸馏所得油，得到52克所需产物。在10Pa的沸点＝120℃。

C)1，4-二苄基-4-氰基哌啶

将200毫升1.5M二异丙基氨基锂的环己烷溶液在100毫升THF中稀 释，冷却至-50℃，滴加52克前一步骤得到的化合物在100毫升THF中的 溶液，并在-50℃搅拌该混合物30分钟。然后在-30℃至-25℃滴加51.3 克苄基溴在100毫升THF中的溶液，并搅拌该混合物，同时使温度升至室 温。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用 硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到64克所需产物。

D)4-(氨基甲基)-1，4-二苄基哌啶

在室温下，向1.95克氢化锂铝在50毫升THF中的悬浮液中滴加14.5 克前一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使该混合物回流6 小时。冷却至室温后，加入2毫升水、2毫升4N氢氧化钠溶液和6毫升水。 在硅藻土上滤出无机盐，倾析滤液，有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶 剂，得到14.7克所需产物。

E)1，4-二苄基-4-[(甲酰氨基)甲基]哌啶

在室温下，向14.7克前一步骤得到的化合物在126毫升甲酸中的溶液 中滴加42毫升乙酸酐，并在室温搅拌该混合物3小时。真空浓缩，将残余 物溶解在水中，通过加入凝氢氧化钠溶液使其碱化至pH13，并用乙酸乙 酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到14.5克 所需产物。

F)1，4-二苄基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶

在40℃，向5克氢化锂铝在100毫升THF中的悬浮液中滴加14.5克 前一步骤得到的化合物在100毫升THF中的溶液，然后使该混合物回流4 小时。冷却至室温后，加入5毫升水、5毫升4N氢氧化钠溶液和15毫升 水。在硅藻土上滤出无机盐，倾析滤液，有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸 发溶剂，得到12.8克所需产物。

G)1，4-二苄基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶

在室温下，向3克前一步骤得到的化合物和1.18克三乙胺在50毫升 1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克氯甲酸乙酯，并在室温搅拌该混合物 1小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，并用乙醚萃取，有机相用硫酸钠 干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH 的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂，得到1.6克所需产物。

H)4-苄基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸盐

将1.6克前一步骤得到的化合物、0.66克苯磺酸、0.2克10％披钯 碳和30毫升甲醇的混合物在27℃和一个大气压下氢化。在硅藻土上滤出 催化剂，并真空浓缩滤液，得到1.44克所需产物。

制备2.23

4-苄基-4-[(甲磺酰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸盐

A)1，4-二苄基-4-[(甲磺酰基-N-甲氨基)甲基]哌啶

在室温下，向3.2克制备2.22步骤F得到的化合物和1.26克三乙胺 在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克甲磺酰氯，并在室温搅拌 该混合物1小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取， 有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.8克所需产物。

B)4-苄基-4-[(甲磺酰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸盐

将3.8克前一步骤得到的化合物、1.58克苯磺酸、0.8克10％披钯 碳和30毫升甲醇的混合物在室温和一个大气压下氢化。在硅藻土上滤出催 化剂，并真空浓缩滤液，从DCM/乙醚的混合物中结晶后，得到4.6克所需 产物。

制备2.24

4-苄基-4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶盐酸盐

A)1，4-二苄基-4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶

在室温下，向3.2克制备2.22步骤F得到的化合物和1.2克三乙胺在 40毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.12克N，N-二甲基氨基甲酰氯，并 使该混合物回流4小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，并用乙醚萃取， 有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.6克所需产物。

4-苄基-4-[(N′，N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶盐酸盐

将3.6克前一步骤得到的化合物、3.1克甲酸铵和0.8克5％披钯碳 在50毫升甲醇的混合物搅拌1.5小时。滤出催化剂，并真空蒸发溶剂。将 残余物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH为1，真空蒸发溶 剂，得到3.2克所需产物。

制备2.25

4-氨基甲酰基-4-(吗啉-4-基)哌啶

A)1-苄基-4-氰基-4-(吗啉-4-基)哌啶

向5克1-苄基哌啶-4-酮和1.9克氰化钾在50毫升乙醇/水的混合物 (50/50；v/v)中的混合物中加入2.5毫升吗啉，然后加入5.1克焦亚硫 酸钠，并在60℃加热该混合物2小时。再加入2.5毫升吗啉，并在室温搅 拌反应混合物过夜。加入水，压出所形成的结晶产物，得到5.5克所需产 物。

B)1-苄基-4-氨基甲酰基-4-(吗啉-4-基)哌啶

将14克前一步骤得到的化合物和50毫升95％硫酸的混合物在100℃ 加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入100克冰中，通过加入浓 氢氧化铵溶液调节至pH7，用DCM萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥， 并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混 合物(100/5；v/v至100/10；v/v)作洗脱剂，从iso ether中结晶后， 得到3.4克所需产物。

C)4-氨基甲酰基-4-(吗啉-4-基)哌啶

向3.4克前一步骤得到的化合物在50毫升甲醇中的混合物中加入3.1 克甲酸铵和0.8克5％披钯碳，并在室温搅拌该混合物2小时。在硅藻土 上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，从丙-2-醇中结晶后，得到2.2克所需产 物。

实施例1

3-苄基-5-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氢-2H-1，3- 噁嗪-2-酮盐酸盐一水合物

A)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]四氢-2H- 1，3-噁嗪-2-酮

将4克制备1.1得到的化合物在60毫升THF中的溶液冷却至5℃，加 入1.37克叔丁酸钾，然后滴加1.92克苄基溴在15毫升THF中的溶液。搅 拌反应混合物，同时使温度升至室温，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取， 有机相用水洗涤3次，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真 空蒸发溶剂，得到4.2克所需产物，该产物直接使用。

B)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮 0.25水合物

向4.2克前一步骤得到的化合物在40毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯 化氢气体的乙醚溶液，直到pH为1，并在室温搅拌反应混合物48小时。 真空浓缩，将残余物溶解在饱和氯化氢气体的甲醇溶液中，并真空蒸发溶 剂。将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，得到3.44克所需产物。 熔点＝143℃。

C)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪- 2-酮    

将1.4克前一步骤得到的化合物和0.45克三乙胺在50毫升DCM中的 溶液冷却至5℃，滴加0.46克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液。添加完成 后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机 相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发 溶剂，得到1.7克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.03ppm：t：2H

2.98ppm：s：3H

3.78ppm：AB系统：2H

3.83ppm：t：2H

4.1-4.8ppm：u：4H

7.0-7.6ppm：u：8H

D)3-苄基-5-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氢-2H- 1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐一水合物

将1.6克4-苄基哌啶、1.7克前一步骤得到的化合物和0.6克碘化钾 在10毫升DMF中的混合物在60℃加热2.5小时。冷却至室温后，将反应 混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化 钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行 色谱纯化，用DCM作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶 液中，压出所形成的沉淀，得到0.9克所需产物。熔点＝122℃。

实施例2

3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]四氢- 2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐

采用实施例1步骤D所述方法，由在10毫升DMF中的1.32克4-羟基 -4-苯基哌啶、1.55克实施例1步骤C所得化合物和0.56克碘化钾制备该 化合物。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH 混合物(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，通过加入饱 和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1，真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后， 得到0.72克所需产物。熔点＝172℃。

实施例3

5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)四 氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐1.5水合物

采用实施例1步骤D所述方法，由在10毫升DMF中的2.77克4-乙酰 氨基-4-苯基哌啶、1.7克实施例1步骤C所得化合物和0.61克碘化钾制 备该化合物。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH 混合物(97/3；v/v)作洗脱剂。将残余物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚 溶液中，真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到0.6克所需产物。熔 点＝168℃。

实施例4

3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-苯基哌啶-1-基) 乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐半水合物

A)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基 氧)乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮

将3.7克制备1.1得到的化合物在60毫升THF中的溶液冷却至5℃， 加入1.27克叔丁酸钾，然后滴加2.72克3，5-二(三氟甲基)苄基氯在15毫 升THF中的溶液。搅拌反应混合物，同时使温度升至室温，真空浓缩。将 残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤， 用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到5.9克所需产物，该产物直接使用。

B)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)四氢- 2H-1，3-噁嗪-2-酮

向5.9克前一步骤得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯 化氢气体的乙醚溶液，直到pH为1，并在室温搅拌反应混合物15分钟。 真空浓缩，将残余物2次溶解在饱和氯化氢气体的甲醇溶液中，并真空蒸 发溶剂。将残余物溶解在己烷中，压出所形成的沉淀，得到3.9克所需产 物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.9ppm：t：2H

2.9-3.6ppm：u：4H

3.8ppm：AB系统：2H

4.35ppm：s：2H

5.45ppm：bs：1H

7.1-7.8ppm：u：3H

8.0-8.5ppm：u：3H

8.9ppm：bs：1H

C)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰基)乙基] 四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮

将3克前一步骤得到的化合物和0.7克三乙胺在50毫升DCM中的溶液 冷却至5℃，滴加0.66克甲磺酰氯在6毫升DCM中的溶液，并搅拌反应混 合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙酸乙 酯萃取，有机相用水、2N盐酸溶液、水、5％碳酸氢钠溶液、水和饱和氯 化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.4克所需产物。

D)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-苯基哌啶-1- 基)乙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐半水合物

将0.32克4-苯基哌啶、1克前一步骤得到的化合物和0.28克碘化钾 在5毫升DMF中的混合物在60℃加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入 水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干 燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后 用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化 氢气体的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到0.22克所需产物。熔点＝ 174℃。

实施例5

5-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯 苯基)四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐1.5水合物

采用实施例4步骤D所述方法，由0.3克4-苄基哌啶、0.8克实施例4 步骤C所得化合物、0.24克碘化钾和5毫升DMF制备该化合物。残余物在 silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，压出所形成 的沉淀，得到0.13克所需产物。熔点＝124℃。

实施例6

5-[2-(4-苯胺基哌啶-1-基)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二 氯苯基)四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮二盐酸盐一水合物

将0.3克4-苯胺基哌啶、0.8克实施例4步骤C所得化合物和0.69克 碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物在50-60℃加热5小时。将反应混合物 倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液 洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产 物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到0.12克 所需产物。熔点＝158℃。

实施例7    

氯化5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮2.5水合物

将0.53克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.4克实施例4步骤C所 得化合物在5毫升DMF中的混合物在60℃加热5小时。冷却至室温后，将 反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用2N盐酸溶液洗涤2次，用饱 和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8；v/v)作洗 脱剂。将所得产物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，得到0.21克所需产 物。熔点＝138℃。

实施例8

 3-苄基-5-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氢-2H-1，3- 噁嗪-2-酮盐酸盐

A)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]四氢-2H- 1，3-噁嗪-2-酮

将12.5克制备1.2得到的化合物在150毫升THF中的溶液冷却至5℃， 加入4.13克叔丁酸钾，滴加5.78克苄基溴在30毫升THF中的溶液。在室 温搅拌该混合物1小时，并真空浓缩。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯 萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直接使用。

B)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(3-羟基丙基)四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮

将前一步骤得到的化合物溶解在饱和氯化氢气体的甲醇溶液中，并在 室温搅拌反应混合物2小时。真空浓缩，将残余物2次溶解在饱和氯化氢 气体的甲醇溶液中，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用 DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4；v/v)作洗脱剂，得到10.6克所需 产物，该产物直接使用。

C)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(甲磺酰氧)丙基]四氢-2H-1，3-噁嗪- 2-酮

将10克前一步骤得到的化合物和3.07克三乙胺在350毫升DCM中的 溶液冷却至5℃，滴加3.19克甲磺酰氯在35毫升DCM中的溶液。添加完 成后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有 机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸 发溶剂，得到11克所需产物，该产物直接使用。

D)3-苄基-5-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氢-2H- 1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐

将1.86克4-苄基哌啶、2克前一步骤得到的化合物和0.7克碘化钾在 10毫升DMF中的混合物在50℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液 洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)作洗脱剂。将所得产 物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中 结晶后，得到1.4克所需产物。熔点＝219℃。

实施例9

3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]四氢- 2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐半水合物

采用实施例8步骤D所述方法，由在10毫升DCM中的1.6克4-羟基- 4-苯基哌啶、2克实施例8步骤C所得化合物和0.75克碘化钾制备该化合 物。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合 物(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶 液中，压出所形成的沉淀，得到1.34克所需产物。熔点＝125℃。

实施例10

5-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)四 氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐1.5水合物

将2.02克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在5毫升水中，通过加 入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH13，用DCM萃取，有机相用硫酸镁干燥， 并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克实施例8步 骤C所得化合物和0.53克碘化钾，并在50℃加热反应混合物2.5小时。 将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤3次，并用饱和氯化钠 溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯 化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产 物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中 结晶后，得到1.34克所需产物。熔点＝145℃。

实施例11

3-苄基-5-(3，4-氯苯基)-5-[3-[4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶-1-基]丙基] 四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮盐酸盐  

将1.76克4-苯胺基哌啶、2克实施例8步骤C所得化合物和0.75克 碘化钾在10毫升DMF中的混合物在50℃加热1.5小时。将反应混合物倒 入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤3次，并用饱和氯化钠溶液洗 涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化， 用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶 解在10毫升乙酸酐中，并在室温搅拌反应混合物48小时。真空浓缩，残 余物用乙酸乙酯萃取，有机相用20％氨水溶液洗涤2次，用水洗涤2次， 并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物 溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结 晶后，得到1.4克所需产物。熔点＝195℃。

实施例12

氯化3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1- 基]丙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮半水合物

将1.2克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷哌啶和2克实施例8步骤C 所得化合物在10毫升DMF中的混合折在50℃加热3小时。冷却至室温后， 将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤， 用2N盐酸溶液洗涤2次，用水洗涤2次并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸 镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，压出所形成的沉 淀，得到1.56克所需产物。熔点＝235℃。

实施例13

氯化3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(4-苄基吡啶鎓-1-基(pyridinio-1)) 丙基]四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮二水合物

将1.07克4-苄基吡啶和2克实施例8步骤C所得化合物在10毫升DMF 中的混合物在90℃加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中， 用DCM萃取，有机相用水洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁 干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用DCM、然后用 DCM/MeOH混合物(90/10；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的丙 酮中，加入乙醚直到出现沉淀，压出所形成的沉淀，得到0.8克所需产物。 熔点＝84℃。

实施例14

4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]吗啉- 3-酮盐酸盐半水合物

A)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3-酮

在室温，向1.7克制备1.3得到的化合物在30毫升THF中的溶液中加 入0.51克叔丁酸钾，然后缓缓加入0.77克苄基溴，并在50℃加热反应混 合物2小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水 洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v)作洗脱剂。将所得产物(1 克)溶解在10毫升甲醇中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH 1，并真空蒸发溶剂。残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥， 并真空蒸发溶剂，得到0.65克所需产物。    

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.9ppm：mt：2H

2.7-3.3ppm：mt：2H

3.65ppm：AB系统：2H

4.0ppm：AB系统：2H

4.3ppm：t：1H

4.45ppm：AB系统：2H

7.0-7.6ppm：u：11H

该化合物还可以采用下述方法制备。

A′)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3-酮

在室温下，将6克制备1.4得到的化合物和1.87克叔丁酸钾在100毫 升THF中的混合物搅拌2小时，然后缓缓加入2.85克苄基溴，并使反应混 合物回流3小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH2的缓冲液中，用乙醚萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解 在甲醇中，加入1.3克氢氧化锂一水合物，并在室温搅拌反应混合物30分 钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合 物(100/1；v/v)作洗脱剂，得到4.6克所需产物。

B)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉-3-酮

将0.65克前一步骤得到的化合物和0.34克三乙胺在30毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，加入0.25克甲磺酰氯。添加完成后，真空浓缩反应混合 物，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸 发溶剂，得到0.71克所需产物，该产物直接使用。

C)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]吗啉 -3-酮盐酸盐半水合物

将0.7克前一步骤得到的化合物、0.378克4-羟基-4-苯基哌啶和0.8 克碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混 合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真 空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH(100/3； v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢 气体的乙醚溶液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.43克所需产物。 熔点＝160-162℃。

实施例15

6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-(4-苯基苄 基)吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

A)6-[2-(苯甲酰氧)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-4-(4-苯基苄基)吗啉-3-酮

在室温下，将1.3克制备1.4得到的化合物和0.36克叔丁酸钾在30 毫升THF中的混合物搅拌30分钟，加入0.79克4-(溴甲基)联苯，并使反 应混合物回流2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用 DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v)作洗脱剂，得到1.1克 所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.3ppm：mt：2H

3.55ppm：AB系统：2H

3.9-4.4ppm：u：4H

4.5ppm：s：2H

7.0-7.8ppm：u：17H

B)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-4-(4-苯基苄基)吗啉-3-酮

将1.1克前一步骤得到的化合物和2毫升浓氢氧化钠溶液在20毫升甲 醇中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.84克所需 产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.85ppm：mt：2H

2.7-3.3ppm：mt：2H

3.5ppm：AB系统：2H

3.95ppm：AB系统：2H

4.35ppm：t：1H

4.4ppm：AB系统：2H

7.0-7.6ppm：u：12H

C)6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-(4-苯基苄基)吗啉-3-酮

在室温下，向0.84克前一步骤得到的化合物和0.223克三乙胺在30 毫升DCM中的溶液中加入0.252克甲磺酰氯。真空浓缩，残余物用乙醚萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.89克所需 产物，该产物直接使用。

D)6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-(4-苯基 苄基)吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

将0.89克前一步骤得到的化合物、0.875克4-羟基-4-苯基哌啶对甲 苯磺酸盐和0.483克碳酸钾在2毫升DMF中的混合物在80-100℃加热1 小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取，有机相用水 洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM/MeOH(100/2；v/v至100/5；v/v)作梯度洗脱剂。将所得产 物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH 1，压出所形成的沉淀，得到0.45克所需产物。熔点＝143-150℃。

实施例16

氯化6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮一水合物

A)6-[2-(苯甲酰氧)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 吗啉-3-酮

在室温下，将2.1克制备1.4得到的化合物和0.616克叔丁酸钾在50 毫升THF中的混合物搅拌30分钟，加入1.44克3，5-二(三氟甲基)苄基氯， 并使反应混合物回流1小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH 4的缓冲液中， 用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物 在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v)作 洗脱剂，得到1.8克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.4ppm：mt：2H

4.05ppm：AB系统：2H

4.15-4.6ppm：u：4H

4.75ppm：AB系统：2H

7.3-8.2ppm：u：11H

B)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉- 3-酮

将1.8克前一步骤得到的化合物和4毫升浓氢氧化钠溶液在30毫升甲 醇中的混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温继续搅拌1小时。真空浓缩 反应混合物，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真 空蒸发溶剂，得到1.1克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.0ppm：t：2H

2.9-3.45ppm：mt：2H

3.9ppm：AB系统：2H

4.2ppm：AB系统：2H

4.45ppm：t：1H

4.7ppm：AB系统：2H

7.1-8.2ppm：u：6H

C)6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 吗啉-3-酮

在室温下，向1.1克前一步骤得到的化合物和0.22克三乙胺在30毫 升DCM中的溶液中加入0.25克甲磺酰氯，并搅拌反应混合物1小时。真空 浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空 蒸发溶剂，得到1.2克所需产物，该产物直接使用。

D)氯化6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮-水合物

将1.2克前一步骤得到的化合物和0.45克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2] 辛烷在4毫升DMF中的混合物在100℃加热1小时。冷却至室温后，将反 应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用2N盐酸溶液、饱和氯化钠溶液 和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，从DCM/iso ether/戊烷混合 物中结晶后，得到0.9克所需产物。熔点＝160℃。

实施例17

2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基) 吗啉盐酸盐一水合物

A)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)吗啉

将3.6克制备1.5得到的化合物和2.9克三乙胺在50毫升DCM中的溶 液冷却至-60℃，滴加1.83克苯甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并搅拌反 应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和10％氢 氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上 进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v至100/5；v/v)作梯 度洗脱剂，得到1.2克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.95ppm：mt：2H

2.8-4.8ppm：u：9H

6.8-7.9ppm：u：8H

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉

将1.2克前一步骤得到的化合物和0.637克三乙胺在50毫升DCM中的 溶液加热至60℃，滴加0.414克甲磺酰氯在10毫升DCM中的溶液，并在 60℃搅拌反应混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/乙醚混合物 (50/50；v/v)萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥， 并真空蒸发溶剂，得到1克所需产物，该产物直接使用。

C)2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯 基)吗啉盐酸盐一水合物

将1克前一步骤得到的化合物、1克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对甲苯磺 酸盐和1克碳酸钾在10毫升乙腈和5毫升DMF中的混合物回流4小时。真 空浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠 干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH 的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中， 通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，得 到0.4克所需产物。熔点＝184-187℃。

实施例18

氯化2-(3，4-二氯苯基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮 鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水合物

A)2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]吗啉

将1.2克制备1.5得到的化合物、0.83克3-异丙氧基苯基乙酸和0.86 克三乙胺在15毫升DCM中的溶液冷却至0℃，加入2克BOP，并搅拌反应 混合物30分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相用水、pH2的缓 冲液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进 行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v至100/2；v/v)作梯 度洗脱剂，得到0.25克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.2ppm：d：6H

1.8ppm：t：2H

2.8-4.8ppm：u：11H

6.4-7.8ppm：u：7H

B)2-(3，4-二氯苯基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰氧)乙基] 吗啉

在室温下，向0.25克前一步骤得到的化合物和0.061克三乙胺在10 毫升DCM中的溶液中加入0.69克甲磺酰氯，并搅拌反应混合物30分钟。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.285克所需产物，该产物直接使 用。

C)氯化2-(3，4-二氯苯基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1- 氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水合物

将0.28克前一步骤得到的化合物和0.15克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2] 辛烷在2毫升DMF中的混合物在100℃加热1小时。真空浓缩反应混合物， 残余物用DCM萃取，有机相用水、10％盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，从丙酮/乙醚混合物中结晶后，得到0.17 克所需产物。熔点＝125-130℃。

实施例19

 2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基) 吗啉盐酸盐一水合物

A)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-(3-羟基丙基)吗啉  

将2克制备1.6得到的化合物和0.83克三乙胺在30毫升DCM中的溶 液冷却至-10℃，滴加0.97克苯甲酰氯在10毫升DCM中的溶液，并搅拌反 应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和10 ％氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H 上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v)作洗脱剂，得到 1.7克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.9-2.2ppm：u：4H

3.1-4.6ppm：u：9H

7.0-7.9ppm：u：8H

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[3-(甲磺酰氧)丙基]吗啉

将1.7克前一步骤得到的化合物和0.52克三乙胺在30毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，加入0.6克甲磺酰氯，并搅拌该混合物30分钟。真空浓 缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸 发溶剂，得到1.7克所需产物，该产物直接使用。

C)2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯 基)吗啉盐酸盐一水合物

将1.7克前一步骤得到的化合物、2.18克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对 甲苯磺酸盐和2.5克碳酸钾在10毫升DMF和10毫升乙腈中的混合物回流3 小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色 谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶 解在最少量的DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH为1，压出所 形成的沉淀，得到1克所需产物。熔点＝170-173℃。

实施例20

3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]噁唑烷 -2-酮盐酸盐

A)5-[2-(苯甲酰氧)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮

在室温下，向1.5克制备1.7得到的化合物在30毫升THE中的溶液中 加入0.44克叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物1小时。然后滴加0.667克 苄基溴，并使反应混合物回流3小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有 机相用pH2的缓冲液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物 在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(99.5/0.5； v/v)作洗脱剂，得到0.9克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.6ppm：mt：2H

3.5-4.0ppm：AB系统：2H

4.2-4.7ppm：u：4H

7.2-8.0ppm：u：13H

B)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)噁唑烷-2-酮

将0.9克前一步骤得到的化合物和0.5毫升浓氢氧化钠溶液在30毫升 甲醇和15毫升DCM中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物， 残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂， 得到0.7克所需产物，该产物直接使用。

C)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]噁唑烷-2-酮

在室温下，向0.7克前一步骤得到的化合物和0.21克三乙胺在20毫 升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物1小时。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 真空蒸发溶剂，得到0.76克所需产物，该产物直接使用。

D)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]噁唑 烷-2-酮盐酸盐

将0.76克4-羟基-4-苯基哌啶和0.282克碘化钾在2毫升DMF中的混 合物在50-60℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残 余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH(100/2；v/v至100/3； v/v)作梯度洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯 化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.36克所需 产物。熔点＝223-225℃。

实施例21

氯化5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮二水合物

A)5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷 -2-酮

在室温下，将1.4克制备1.7得到的化合物和0.45克叔丁酸钾在30 毫升THF中的混合物搅拌30分钟，加入1.05克3，5-二(三氟甲基)苄基氯， 并使该混合物回流5小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗 涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在30毫升甲醇中， 加入0.18克氢氧化锂一水合物和1毫升水，并在室温搅拌该混合物2小时。 真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空 蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物 (100/0.5；v/v)作洗脱剂，得到0.96克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.2ppm：mt：2H

3.0-3.55ppm：mt：2H

3.57-3.9ppm：AB系统：2H

4.35-4.7ppm：u：3H

7.3-8.1ppm：u：6H

B)5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮

在室温下，向0.95克前一步骤得到的化合物和0.21克三乙胺在20毫 升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物1小时。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 真空蒸发溶剂，得到1.1克所需产物，该产物直接使用。

C)氯化5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮二水合物

将0.46克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.1克前一步骤得到的化 合物在2毫升DMF中的混合物在60℃加热5小时。冷却至室温后，将反应 混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用水、饱和氯化钠溶液、2N盐酸溶 液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混合物中结晶 后，得到0.6克所需产物。熔点＝127-130℃(分解)。

实施例22

5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)- 4-甲基哌嗪-2，3-二酮盐酸盐

A)1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪 -2，3-二酮

向0.6克制备1.8得到的化合物在10毫升THF中的溶液中加入0.2克 叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物1小时。然后加入0.21毫升苄基溴，并 在40℃将反应混合物加热2小时。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到0.58 克所需产物。熔点＝178℃。

B)1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-2，3-二酮

将0.56克前一步骤得到的化合物、10毫升甲醇和1毫升饱和氯化氢 气体的乙醚溶液的混合物搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶 解在iso ether中，压出所形成的沉淀，得到0.45克所需产物。熔点＝198 ℃。

C)1-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-甲基哌嗪-2，3-二 酮

将0.44克前一步骤得到的化合物和0.24毫升三乙胺在10毫升DCM中 的溶液冷却至0℃，缓缓加入0.12毫升甲磺酰氯。并搅拌反应混合物15 分钟。用水洗涤2次，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.5 克所需产物，该产物直接使用。

D)5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苄基-5-(3，4-二氯苯 基)-4-甲基哌嗪-2，3-二酮盐酸盐

将0.5克前一步骤得到的化合物、0.85克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对 甲苯磺酸盐和0.6克碳酸钾在5毫升DMF中的混合物在80℃加热8.5小时。 冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并用水洗涤。 将沉淀溶解在DCM中，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在 silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶 液酸化至pH为1，并真空浓缩，从乙醚中结晶后，得到0.105克所需产物。

熔点＝220℃(分解)。

实施例23

3-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苯甲酰-3-(3，4-二氯苯 基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物

A)1-苯甲酰-3-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]哌 嗪

向1克制备1.9得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.45毫 升三乙胺，然后将反应混合物冷却至0℃，并滴加0.32毫升苯甲酰氯。然 后用水和1N氢氧化钠溶液洗涤反应混合物，有机相用硫酸镁干燥，并真空 蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯 的混合物(50/50；v/v)作洗脱剂，得到0.95克所需产物，该产物直接 使用。

B)1-苯甲酰-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐

向0.95克前一步骤得到的化合物在10毫升甲醇中的溶液中加入饱和 氯化氢气体的乙醚溶液至pH为1，在室温放置该混合物2小时。真空浓缩， 将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀并干燥，得到0.8克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.1-1.9ppm：u：4H

2.1-5.1ppm：u：12H

7.1-8.5ppm：u：8H

C)3-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苯甲酰-3-(3，4-二氯苯 基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物

向0.8克前一步骤得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.78 毫升三乙胺，然后将该混合物冷却至-20℃，并滴加0.25毫升甲磺酰氯。 搅拌反应混合物10分钟，然后用水和10％碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫 酸镁干燥并过滤。向滤液中加入1.5克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸 盐，并真空浓缩该混合物。将残余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克碳 酸钾，并在80℃加热反应混合物2.5小时。冷却后，将其倒入水中，用乙 酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空 蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH 的混合物(93/7；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的 乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到0.86克所需产物。熔点＝210℃(分 解)。

实施例24

氯化3-(3，4-二氯苯基)-1-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯 基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]哌嗪盐酸盐

A)3-(3，4-二氯苯基)-1-[(3-二异丙氧基苯基)乙酰]-4-甲基-3-[2-(四氢 吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪

向1克制备1.9得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.57毫 升三乙胺，然后加入0.52克3-异丙氧基苯基乙酸和1.3克BOP。在室温搅 拌该混合物15分钟，并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水、 1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。 残余物在硅胶上进行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物 (50/50；v/v)作洗脱剂，得到1.1克所需产物，该产物直接使用。

B)3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-1-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-4-甲 基哌嗪盐酸盐

向1.1克前一步骤得到的化合物在15毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯 化氢气体的乙醚溶液至pH1，将反应混合物在室温放置2.5小时。真空浓 缩，将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀并干燥，得到1.05克所需 产物。

C)氯化3-(3，4-二氯苯基)-1-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-4-甲-3-[2-[4- 苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]哌嗪盐酸盐

向1.05克前一步骤得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.8 毫升三乙胺，然后将该混合物冷却至-20℃，滴加0.22毫升甲磺酰氯。5 分钟后，用水和10％碳酸钠溶液洗涤反应混合物，有机相用硫酸镁干燥并 过滤。然后向滤液中加入1克4-苯基奎宁环，并真空浓缩该混合物。将残 余物溶解在1毫升DMF中，并在80℃加热1小时。冷却至室温后，用DCM 稀释反应混合物，用2N盐酸溶液洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，有 机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化， 用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗脱剂。将所得产 物溶解在iso ether中，压出所形成的沉淀，得到1.05克所需产物。熔点 ＝168℃(分解)。

实施例25

6-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苄基-6-(3，4-二氟苯基)吗 啉-3-酮盐酸盐半水合物

A)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-4-苄基-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮

将1.1克制备1.10得到的化合物和0.38克叔丁酸钾在50毫升THF中 的混合物在室温搅拌30分钟，加入0.51克苄基溴，并使反应混合物回流2 小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和pH2的缓冲液洗涤， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用 DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(100/2；v/v)作洗脱剂，得到0.6克所 需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.3ppm：mt：2H

3.75ppm：AB系统：2H

3.9-4.4ppm：u：4H

4.5ppm：s：2H

7.0-8.0ppm：u：13H

B)4-苄基-6-(3，4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3-酮

将0.6克前一步骤得到的化合物和0.5毫升浓氢氧化钠溶液在10毫升 甲醇中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解 在乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到 0.42克所需产物，该产物直接使用。

C)4-苄基-6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉-3-酮

在室温下，向0.42克前一步骤得到的化合物和0.146克三乙胺在20 毫升DCM中的溶液中加入0.137克甲磺酰氯。并在室温搅拌该混合物30分 钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 真空蒸发溶剂，得到0.49克所需产物，该产物直接使用。

D)6-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苄基-6-(3，4-二氟苯基) 吗啉-3-酮盐酸盐半水合物

将0.49克前一步骤得到的化合物、0.94克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对 甲苯磺酸盐和0.48克碳酸钾在1毫升DMF中的混合物在80℃加热2小时。 冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水 洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在 最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH为1，压 出所形成的沉淀，得到0.5克所需产物。熔点＝273-275℃。

实施例26

氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮二水合物

A)6-[2-(苯甲酰氧)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 吗啉-3-酮

在室温下，将1克制备1.10得到的化合物和0.32克叔丁酸钾在20毫 升THF中的混合物搅拌1小时，然后加入0.735克3，5-二(三氟甲基)苄基 氯，并使反应混合物回流5小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直接 使用。

B)6-(3，4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉- 3-酮

将前一步骤得到的化合物溶解在15毫升甲醇中，加入0.235克氢氧化 锂一水合物，并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚 萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v)作洗脱剂，得到 0.84克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.95ppm：t：2H

2.95-3.5ppm：mt：2H

3.95ppm：AB系统：2H

4.25ppm：AB系统：2H

4.5ppm：t：1H

4.7ppm：AB系统：2H

7.0-8.2ppm：u：6H

C)6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 吗啉-3-酮

在室温下，向0.8克前一步骤得到的化合物和0.2克三乙胺在15毫升 DCM中的溶液中加入0.22克甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物30分钟。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并 真空蒸发溶剂，得到0.9克所需产物，该产物直接使用。

D)氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮二水合物

将0.9克前一步骤得到的化合物和0.38克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2] 辛烷在2毫升DMF中的混合物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将反应 混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用2N盐酸溶液、水、饱和氯化 钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.41克所需产物。。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.0-2.6ppm：u：8H

    2.7-3.7ppm：u：8H    

    3.9ppm：AB系统：2H

    4.1-5.1ppm：u：4H

    7.0-8.2ppm：u：11H

实施例27

2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基) 吗啉盐酸盐一水合物

A)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)吗啉

在室温下，向0.77克制备1.11得到的化合物和0.7克三乙胺在30毫 升DCM中的溶液中滴加0.9克苯甲酰溴在20毫升DCM中的溶液，并在室温 搅拌反应混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤， 并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在甲醇中，加入0.53克氢氧化锂一水合物， 并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色 谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v)作洗脱剂，得到0.5克 所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.95ppm：mt：2H

    2.8-4.9ppm：u：9H

    6.8-7.8ppm：u：8H

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉

在室温，向0.5克前一步骤得到的化合物和0.17克三乙胺在20毫升 DCM中的溶液中滴加0.19克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液，并在室温搅 拌反应混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗 涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.56克所需产物，该产物直接 使用。

C)2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯 基)吗啉盐酸盐一水合物

将0.56克前一步骤得到的化合物、1克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对甲 苯磺酸盐和0.7克碳酸钾在2毫升DMF中的混合物在80℃加热3小时。将 反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干 燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH 的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中， 通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH为1，并真空浓缩，从乙醇 /乙醚混合物中结晶后，得到0.4克所需产物。熔点＝179-182℃。

实施例28

氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮1.5水合物

A)5-(3，4-二氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷 -2-酮

在室温下，将1.5克制备1.12得到的化合物和0.48克叔丁酸钾在15 毫升THF中的混合物搅拌1小时，加入1.1克3，5-二(三氟甲基)苄基氯， 并使该混合物回流5小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH2的缓冲液中， 用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得 产物溶解在20毫升甲醇中，加入0.2克氢氧化锂一水合物，并在室温搅拌 该混合物30分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有机相用水洗涤，用硫 酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH 的混合物(100/1；v/v)作洗脱剂，得到1.3克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.2ppm：mt：2H

    3.0-3.55ppm：mt：2H

    3.75ppm：AB系统：2H

    4.4-4.6ppm：u：3H

    7.1-8.2ppm：u：6H

B)5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮

在室温，向1.3克前一步骤得到的化合物和0.3克三乙胺在20毫升DCM 中的溶液中加入0.34克甲磺酰氯。并在室温搅拌反应混合物30分钟。真 空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真 空蒸发溶剂，得到1.1克所需产物，该产物直接使用。

C)氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮1.5水合物

将0.46克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.1克前一步骤得到的化 合物在2毫升DMF中的混合物在60℃加热5小时。冷却至室温后，将反应 混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用水、饱和氯化钠溶液、2N盐酸溶 液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.6克所需产物。。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.1ppm：mt：6H

    2.7ppm：t：2H

    2.85-4.0ppm：u：10H

    4.6ppm：AB系统：2H

    7.1-8.2ppm：u：11H

实施例29

4-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)- 3-甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐

A)1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]咪唑 烷-2-酮

向1.45克制备1.13得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入0.5 克叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物1小时。然后加入0.48毫升苄基溴， 并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相 用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯 化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(40/60；v/v)作洗脱剂， 得到1.5克所需产物，该产物直接使用。

B)1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮

向1.5克前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯 化氢气体的乙醚溶液至pH1，在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩， 将残余物溶解在甲醇中，真空蒸发溶剂，从iso ether中结晶后，得到1.05 克所需产物。熔点＝118℃。

C)1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-甲基咪唑烷-2-酮

将0.5克前一步骤得到的化合物和0.34毫升三乙胺在10毫升DCM中 的溶液冷却至0℃，加入0.17毫升甲磺酰氯，并搅拌反应混合物15分钟。 用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产 物直接使用。

D)4-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苄基-4-(3，4-二氯苯 基)-3-甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐

将前一步骤得到的化合物、0.8克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸 盐和0.8克碳酸钾在5毫升DMF中的混合物在80℃加热3小时。冷却至室 温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶 液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在 silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(95/5；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体 的乙醚溶液酸化至pH1，并真空浓缩，从iso ether中结晶后，得到0.3 克所需产物。熔点＝206℃。

实施例30

氯化4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]咪唑烷-2-酮

A)4-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]-1-[3，5-二 (三氟甲基)苄基]咪唑烷-2-酮

在室温下，将1.45克制备1.13得到的化合物和0.5克叔丁酸钾在2 0 毫升THF中的混合物搅拌1小时，然后加入1.04克3，5-二(三氟甲基)苄基 氯，并在室温搅拌反应混合物2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有 机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余 物在硅胶上进行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(50/50； v/v)作洗脱剂，得到2.1克所需产物，该产物直接使用。

B)4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 咪唑烷-2-酮

向2.1克前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入1毫升 饱和氯化氢气体的乙醚溶液，并在室温搅拌该混合物30分钟。真空浓缩， 将残余物溶解在甲醇中，并真空蒸发溶剂，从iso ether/戊烷混合物中结 晶后，得到1.7克所需产物。

C)4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲 基)苄基]咪唑烷-2-酮

将0.56克前一步骤得到的化合物和0.3毫升三乙胺在10毫升DCM中 的溶液冷却至0℃，加入0.15毫升甲磺酰氯，并搅拌反应混合物15分钟。 用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产 物直接使用。

D)氯化4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]咪唑烷-2-酮

将前一步骤得到的化合物和0.35克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在 1毫升DMF中的混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物 倒入50毫升水、50毫升DCM和3毫升浓盐酸的混合物中，并搅拌5分钟。 压出所形成的沉淀，用水、DCM和乙醚洗涤并干燥，得到0.3克所需产物。 熔点＝290℃。

实施例31

6-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)吗 啉-3-酮盐酸盐

A)4-苄基-6-[3-(苯甲酰氧)丙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮

向1.34克制备1.14得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入0.369 克叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物1小时。然后加入0.564克苄基溴， 并使反应混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH2的缓冲液中， 用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所 需产物，该产物直接使用。

B)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-(3-羟基丙基)吗啉3-酮

向前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入0.277克氢氧 化锂一水合物，并在室温搅拌该混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙醚 萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.9克所 需产物，该产物直接使用。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：0.9-2.1ppm：u：4H

    3.3ppm：q：2H

    3.7ppm：AB系统：2H

    4.15ppm：AB系统：2H

    4.4ppm：t：1H

    4.5ppm：AB系统：2H

    7.1-7.8ppm：u：8H

C)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[3-(甲磺酰氧)丙基]吗啉-3-酮

在室温下，向0.9克前一步骤得到的化合物和0.288克三乙胺在50毫 升DCM中的溶液中加入0.316克甲磺酰氯。并在室温搅拌该混合物30分钟。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并 真空蒸发溶剂，得到1.08克所需产物，该产物直接使用。

D)6-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-苄基-6-(3，4-二氯苯基) 吗啉-3-酮盐酸盐

将1.08克前一步骤得到的化合物、1.4克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶对 甲苯磺酸盐和1.3克碳酸钾在5毫升DMF中的混合物在80℃加热3小时。 冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤， 用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用 DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中， 加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH为1，真空蒸发溶剂，从乙醇/乙醚 的混合物中结晶后，得到0.6克所需产物。熔点＝151-153℃。

实施例32

4-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-4-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-[3，5-二(三 氟甲基)苄基]咪唑烷-2-酮盐酸盐

将0.55克实施例30步骤C得到的化合物、0.47克4-苯基哌啶和0.5 克碳酸钾在4毫升DMF中的混合物在80℃加热5小时。冷却后，将反应混 合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和水洗涤， 用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用 DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(98/2；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶 解在乙醚中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH为1，压出所形成的沉 淀，得到0.25克所需产物。熔点＝208℃。

实施例33

 4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1- 基]乙基]吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

将0.98克实施例14步骤B得到的化合物、0.645克4-苯基-4-(吡咯 烷-1-基羰基)哌啶和0.69克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在80℃加热2 小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯/乙醚混合物 萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/2；v/v)作洗脱剂。将所 得产物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化 至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.42克所需产物。熔点＝155-178 ℃。

实施例34

6-[2-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]-4-苄基-6-(3，4-二氯 苯基)吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

将1.1克实施例1 4步骤B得到的化合物、1.85克4-(乙酰-N-甲基氨 基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐和1.3克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在 80-100℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙醚 萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v至100/4；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至 pH1，压出所形成的沉淀，得到0.62克所需产物。熔点＝148-150℃。

实施例35

4-苄基-6-[2-[4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]-6-(3，4-二氯 苯基)吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

将1.1克实施例14步骤B得到的化合物、1克4-(乙氧羰基)-4-苯基 哌啶三氟乙酸盐和0.7克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在80-100℃加 热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并搅拌30分钟，压出所 形成的沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥。沉淀物在silica H上进行色 谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v至100/4.5；v/v)作洗脱剂。 将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH1，压出 所形成的沉淀，得到0.52克所需产物。熔点＝148-150℃。

实施例36    

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶- 1-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(-)异构体

A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉，(-)异构体

将8.9克制备1.17得到的化合物((-)异构体)和3克三乙胺在100 毫升DCM中的溶液冷却至0℃，滴加3.59克苯甲酰氯在20毫升DCM中的 溶液，然后搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机 相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行 色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5；v/v)作洗脱剂，得到9.3 克所需产物。

[α]D20＝-4.7°(c＝1；甲醇)

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)吗啉，(-)异构体

在室温，向11.5克前一步骤得到的化合物在60毫升甲醇中的溶液中 加入6.6克30％氢氧化钠水溶液，并搅拌反应混合物1小时。真空浓缩， 将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并 真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合 物(100/1；v/v至100/5；v/v)作洗脱剂，从iso ether中结晶后，得 到8.4克所需产物。熔点＝80℃。

[α]D20＝-56.1°(c＝1；甲醇)

C)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉，(-)异构体

在室温下，向1克前一步骤得到的化合物和0.3克三乙胺在25毫升DCM 中的溶液中加入0.36克甲磺酰氯在3毫升DCM中的溶液，并在室温搅拌反 应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水、饱和碳酸 氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.05克所需产 物。

[α]D20＝-36.1°(c＝1；甲醇)

D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌 啶-1-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(-)异构体

将2克制备2.2得到的化合物溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液 使其碱化，用DCM萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.08 克游离碱。将所得产物溶解在3毫升DMF中，加入0.95克前一步骤得到的 化合物，并在80℃加热3小时。冷却后，将其倒入水中，压出所形成的沉 淀，并用水洗涤。将沉淀溶解在DCM中，有机相用10％氢氧化钠溶液洗涤， 用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用 DCM/MeOH(100/1；v/v至100/7.5；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在 DCM中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混 合物中结晶后，得到0.3克所需产物。熔点＝168-172℃。

[α]D20＝-22.2°(c＝1；甲醇)

实施例37

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶- 1-基]乙基]吗啉盐酸盐半水合物，(+)异构体

A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉、(+)异构体

将20克制备1.18得到的化合物((+)异构体)和8毫升三乙胺在200 毫升DCM中的溶液冷却至0℃，滴加6毫升苯甲酰氯，并搅拌反应混合物 15分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水、1N盐酸溶液和10 ％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到22克所需产物， 为油状。

[α]D20＝+4.7°(c＝1；甲醇)    

B)4-苯甲-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)吗啉，(+)异构体

在室温，将22克前一步骤得到的化合物、9毫升30％氢氧化钠水溶 液和200毫升95°乙醇的混合物搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，残余物 用乙醚萃取，有机相用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从 乙醚/iso ether混合物中结晶后，得到13.7克所需产物。熔点＝80℃。

[α]D20＝+59.5°(c＝1；甲醇)

C)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉，(+)异构体

将1克前一步骤得到的化合物和0.45毫升三乙胺在10毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，加入0.25毫升甲磺酰氯，并搅拌反应混合物15分钟。 用水和10％碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得 到1.2克所需产物，为油状。

D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌 啶-1-基]乙基]吗啉盐酸盐半水合物，(+)异构体

将1.2克前一步骤得到的化合物、3克制备2.2得到的化合物和2克 碳酸钾在10毫升DMF中的混合物在80℃加热3小时。将反应混合物倒入 冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗 涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化， 用DCM、然后用DCM/MeOH(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM 中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH1，真空蒸发溶剂，从isoether 中结晶后，得到0.66克所需产物。

[α]D20＝+22.2°(c＝1；甲醇)

实施例38

5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基) 苄基]噁唑烷-2-酮盐酸盐

将1.5克实施例21步骤B得到的化合物和1.03克4-苯基哌啶在3毫 升DMF中的混合物在80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中， 并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。 残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至 pH1，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混合物中结晶后，得到0.7克所需产物。 熔点＝112-114℃。

实施例39

5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)-3-[3，5- 二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮盐酸盐一水合物

将1.5克实施例21步骤B得到的化合物、1.5克4-乙酰氨基-4-苯基 哌啶对甲苯磺酸盐和1.6克碳酸钾在4毫升DMF中的混合物在80℃加热3 小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯/乙醚的混合物 (50/50；v/v)萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。 残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v) 作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至 pH1，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混合物中结晶后，得到0.66克所需产 物。熔点＝165-170℃。

实施例40

氯化5-[2-(4-苄基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯 基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮一水合物

将1.4克实施例21步骤B得到的化合物和0.6克4-苄基奎宁环在3毫 升DMF中的混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入 水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水、300毫升10％盐酸溶液和300毫 升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中 结晶后，得到1.35克所需产物。熔点＝172-175℃。

实施例41

4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶 -1-基]乙基]吗啉-3-酮盐酸盐一水合物

将1.1克实施例1 4步骤B得到的化合物、1.2克4-苯基-4-(吡咯烷- 1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸盐和0.95克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在 80-100℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所 形成的沉淀，用水洗涤，并真空干燥。沉淀物在silica H上进行色谱纯化， 用DCM/MeOH的混合物(100/2；v/v至100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产 物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH 1，压出所形成的沉淀，得到0.54克所需产物。熔点＝158-160℃。

实施例42

4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-(2-二甲氨基噻唑-4-基)-4-苯基哌啶 -1-基]乙基]吗啉-3-酮二盐酸盐

采用实施例41所述方法，由1.1克实施例14步骤B得到的化合物、 1.3克4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶苯磺酸盐、0.97克碳酸钾 和4毫升DMF制备0.6克所需产物。熔点＝155-160℃。

实施例43

4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-[4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶 -1-基)乙基]吗啉盐酸盐一水合物

A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉

在室温，向5克制备1.19得到的化合物和1.4克三乙胺在100毫升DCM 中的溶液中滴加2.03克苯甲酰氯，并在室温搅拌反应混合物30分钟。真 空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸 发溶剂。沉淀物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1； v/v)作洗脱剂，得到4克所需产物。

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)吗啉

将4克前一步骤得到的化合物和0.7克氢氧化锂一水合物在50毫升甲 醇中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.1克所需 产物。

该化合物也可以按照实施例17步骤A所述方法制备。

C)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉

在室温，向3.1克前一步骤得到的化合物和0.95克三乙胺在50毫升 DCM中的溶液中滴加1.07克甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物1小时。 真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50；v/v)萃取，有机 相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.7克所需产物，该 产物直接使用。

该化合物也可以按照实施例17步骤B所述方法制备。

D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-[4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)乙基]吗啉盐酸盐一水合物

将1.3克前一步骤得到的化合物、1.5克4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4- 苯基哌啶对甲苯磺酸盐和1.2克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在100℃ 加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀 并真空干燥。沉淀物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物 (100/2；v/v至100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM 中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1，真空浓缩，从iso ether中结晶后，得到0.13克所需产物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：1.8-4.0ppm：u：26H

    6.5ppm：s：1H

    6.9-7.8ppm：u：13H

    10.65ppm：s：1H

实施例44

4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌 啶-1-基]乙基]吗啉二盐酸盐二水合物

将1.3克实施例43步骤C得到的化合物、1.46克4-苯基-4-(吡咯烷 -1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸盐和1.17克碳酸钾在3毫升乙腈和5毫升DMF 中的混合物在100℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸 镁干燥，并真空蒸发溶剂。沉淀物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、 然后用DCM/MeOH的混合物(97/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在丙 酮中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，压出所形成的沉淀，得到1.01 克所需产物。熔点＝170-174℃。

实施例45

 4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(甲氧羰基氨基)-4-苯基哌啶-1-基] 乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体

将1.2克实施例37步骤C得到的化合物、1.3克4-(甲氧羰基氨基)- 4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐和1.2克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在80- 100℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的 沉淀并真空干燥。沉淀物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混 合物(100/1.5；v/v至100/3；v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中， 加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.8克所需产 物。熔点＝170℃。

[α]D20＝+26.7°(c＝1；甲醇)

实施例46

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌 啶-1-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体

采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、 1.4克4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸盐、1.2克碳酸钾和2 毫升DMF制备0.3克所需产物。熔点＝163-168℃。

[α]D20＝+22.8°(c＝1；甲醇)

实施例47

 4-苯甲酰-2-[2-[4-苄基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶-1-基]乙基]-2- (3，4-二氟苯基)吗啉盐酸盐1.5水合物，(+)异构体

采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、 1.5克4-苄基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶对甲苯磺酸盐、1.2克碳酸 钾和3毫升DMF制备0.83克所需产物。熔点＝140℃。

[α]D20＝+28.4°(c＝1；甲醇)

实施例48

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基 哌啶-1-基]乙基]吗啉二盐酸盐半水合物，(+)异构体

采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、 1.55克4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、1.2克碳 酸钾和3毫升DMF制备0.7克所需产物。熔点＝147℃。

[α]D20＝+20.3°(c＝1；甲醇)

实施例49

2-[2-[4-(2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]-4-苯甲 酰-2-(3，4-二氟苯基)吗啉二盐酸盐，(+)异构体

采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、 1.4克4-(2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、1.2克 碳酸钾和3毫升DMF制备0.6克所需产物。熔点＝153℃。

[α]D20＝+27.2°(c＝1；甲醇)

实施例50

氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基]乙 基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮一水合物，(-)异构体 A)5-[2-(苯甲酰氧)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮，(-)异构体

在室温，向3.5克制备1.20得到的化合物(-)异构体)在50毫升THF 和10毫升DMF的混合物中的溶液中加入1.2克叔丁酸钾，并在室温搅拌该 混合物30分钟。然后加入2.7克3，5-二(三氟甲基)苄基氯，并在60℃加 热反应混合物6小时。将其倒入200毫升pH2的缓冲液中，用乙醚萃取， 有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上 进行色谱纯化，用DCM作洗脱剂，得到3.6克所需产物。

B)5-(3，4-二氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷 -2-酮，(-)异构体

在室温，将3.6克前一步骤得到的化合物和0.32克氢氧化锂一水合物 在50毫升甲醇和50毫升水中的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应 混合物，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次，用硫 酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、 然后用DCM/MeOH的混合物(98/2；v/v)作洗脱剂，得到2.6克所需产物。

C)5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮，(-)异构体

将2.6克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的溶液冷却至0℃， 加入1.14毫升三乙胺，然后加入0.62毫升甲磺酰氯，并搅拌反应混合物 10分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次，用硫酸镁 干燥，并真空蒸发溶剂，得到3克所需产物，该产物直接使用。

D)氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基] 乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮一水合物，(-)异构体

将2克前一步骤得到的化合物和1克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 在1毫升DMF中的混合物在90℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合 物倒入1N盐酸溶液中，用DCM萃取，有机相用1N盐酸溶液和饱和氯化钠 溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色 谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH(90/10；v/v)作洗脱剂，从isoether 中结晶后，得到1.45克所需产物。熔点＝130℃(分解)。

[α]D20＝-36.2°(c＝1；甲醇)

实施例51

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶- 1-基]乙基]吗啉富马酸盐

A)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)吗啉

在氮气氛下，将0.32毫升草酰氯在7.3毫升DCM中的溶液冷却至-78 ℃，滴加0.51毫升DMSO在3.5毫升DCM中的溶液，然后加入1克实施例 27步骤A得到的化合物在7.5毫升DCM和0.7毫升DMSO中的溶液。在-60 ℃搅拌反应混合物30分钟，然后加入2毫升三乙胺，并搅拌反应混合物， 同时使温度升至室温。用1N盐酸溶液、饱和碳酸钠溶液和水洗涤，有机相 用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.03克所需产物，为油状。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.7-4.8ppm：u：8H

7.0-8.0ppm：u：8H

9.6ppm：s：1H

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌 啶-1-基]乙基]吗啉富马酸盐

在室温，向0.72克4-(N′，N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶(游离碱)和 0.16毫升乙酸在10毫升甲醇中的溶液中加入1克前一步骤得到的化合物在 10毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌该混合物5分钟。然后一次加入0.19 克氰基硼氢化钠在10毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌反应混合物4小 时。通过加入10％碳酸钠溶液进行中和，用DCM萃取，有机相用硫酸镁干 燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后 用DCM/MeOH的混合物(96/4；v/v)作洗脱剂。将所得产物(1.1克)溶 解在20毫升丙酮中，加入0.24克富马酸，并在室温搅拌该混合物1小时。 压出所形成的结晶，用丙酮、然后用乙醚洗涤，得到1.35克所需产物。熔 点＝204℃。

采用实施例34所述的方法，由实施例14步骤B得到的化合物和制备 中所述的哌啶，制备下列表I中比较的本发明化合物。

表I

在DMSO-d6中，在200MHz，实施例57的质子NMR图谱

δ：1.6-3.7ppm：u：17H

    3.75-4.8ppm：u：6H

    7.0-7.6ppm：u：13H

    10.2-11ppm：2s：1H

在DMSO-d6中，在200MHz，实施例58的质子NMR图谱

δ：0.8-4.9ppm：u：30H

    7.0-7.8ppm：u：13H

    10.0ppm：s：1H

在DMSO-d6中，在200MHz，实施例59的质子NMR图谱

δ：1.1-3.8ppm：u：24H

    3.9-4.75ppm：u：4H

    6.9-7.7ppm：u：13H

    9.7ppm：s：1H

实施例63

氯化6-[2-[4-苄基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]-6-(3，4-二氟苯 基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮二水合物

将0.86克实施例26步骤C得到的化合物和0.47克4-苄基-1-氮杂双 环[2.2.2]辛烷(或4-苄基奎宁环)在1毫升DMF中的混合物在90℃加热9 小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用2N 盐酸溶液洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空蒸 发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH 的混合物(90/10；v/v)作洗脱剂，从乙醚中结晶后，得到0.4克所需产 物。熔点＝135℃(分解)。

实施例64

6-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-[2-[4-(哌啶-1-基)乙 基]吗啉-3-酮二盐酸盐半水合物

将0.86克实施例26步骤C得到的化合物和0.7克4-(哌啶-1-基)哌啶 在3毫升DMF中的混合物在70℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合 物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶 液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯 化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗脱剂。将所 得产物溶解在饱和盐酸的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到0.49克所 需产物。熔点＝260℃(分解)。

采用前一实施例所述的方法制备下列表II中比较的本发明化合物。

              表II

(a)采用实施例44所述的方法，由实施例43步骤C得到的化合物和制备 2.16得到的游离碱形式的化合物，制备该化合物。

(b)采用实施例51步骤B所述的方法，由实施例51步骤A得到的化合物 和制备2.17得到的化合物(游离碱)，制备该化合物。色谱纯化后，将所 得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，并压出所需的盐 酸盐。

(c)采用实施例51步骤B所述的方法，由实施例51步骤A得到的化合物 和制备2.18得到的化合物(游离碱)，制备该化合物。色谱纯化后，将所 得产物溶解在饱和盐酸的乙醚溶液中，并压出所需的盐酸盐。

在DMSO-d6中、在200MHz、实施例65的质子NMR图谱

δ：0.8-4.2ppm：u：28H；7.0-7.8ppm：u：8H；7.9-8.6ppm： 2s：2H；10.4-11.6ppm：u：2H。

在DMSO-d6中，在200MHz，实施例67的质子NMR图谱 δ：2.0-4.2ppm：u：21H

5.9ppm：mt：1H

6.75ppm：s：1H

7.0-7.8ppm：u：8H

10.95ppm：s：1H。

实施例68

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(4-苯基-4-脲基哌啶-1-基]乙基]吗啉 盐酸盐二水合物，(+)异构体

A)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)吗啉，(+)异构体

在氮气氛下，将2.6毫升草酰氯在59毫升DCM中的溶液冷却至-78℃， 滴加4.6毫升DMSO在29.5毫升DCM中的溶液，然后加入8.2克实施例37 步骤B得到的化合物在59毫升DCM和5.7毫升DMSO中的溶液。在-60℃搅 拌反应混合物30分钟，然后加入16毫升三乙胺，并搅拌反应混合物，同 时使温度升至室温。用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有 机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到7.5克所需产物，为油状。

B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(4-苯基-4-脲基哌啶-1-基]乙基]吗 啉盐酸盐二水合物，(+)异构体

在室温，向1.6克4-苯基-4-脲基哌啶(游离碱)和0.4毫升乙酸在26 毫升甲醇中的溶液中加入2.5克前一步骤得到的化合物在26毫升甲醇中的 溶液，并在室温搅拌该混合物5分钟。然后一次加入0.5克氰基硼氢化钠 在26毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌反应混合物4小时。将其倒入10 ％碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并 真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合 物(100/5；v/v至100/7.5；v/v)作梯度洗脱剂。将所得产物溶解在DCM 中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，压出所形成的沉淀，得到1.6克所 需产物。熔点＝187-190℃。

[α]D20＝+22.5°(c＝1；甲醇)

实施例69

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基] 乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体

采用实施例68步骤B所述的方法，由1.85克4-(N′-甲基脲基)-4-苯 基哌啶(游离碱)、0.44毫升乙酸和26毫升甲醇，然后由在26毫升甲醇 中的2.75克实施例68步骤A得到的化合物和在26毫升甲醇中的0.55克 氰基硼氢化钠，制备该化合物。得到2克所需产物。熔点＝170-173℃。

[α]D20＝+23.4°(c＝1；甲醇)

实施例70

4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(3，3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶- 1-基]乙基]吗啉二盐酸盐1.5水合物，(+)异构体

采用实施例68步骤B所述的方法，由在26毫升甲醇中的1.55克4- (3，3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶(游离碱)和0.38毫升乙酸，然后由在 26毫升甲醇中的2.4克实施例68步骤A得到的化合物和在26毫升甲醇中 的0.47克氰基硼氢化钠，制备该化合物。得到1.82克所需产物。

[α]D20＝+22.5°(c＝1；甲醇)

实施例71

氯化2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1- 氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水合物

A)2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙 酰]吗啉

在室温，向2.1克制备1.21得到的化合物、1.2克2-(3-异丙氧基苯 基)乙酸和2.2毫升三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入3.2克BOP，并 在室温搅拌反应混合物15分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用 1N盐酸溶液、水和10％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂， 得到3.2克所需产物，为油状。

B)2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙酰]吗啉

将3.2克前一步骤得到的化合物、2毫升浓氢氧化钠溶液和50毫升甲 醇的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用 水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到2.3克所需产物，为 油状。

C)2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰氧)乙 基]吗啉

向2.3克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入0.93 毫升三乙胺，然后加入0.51毫升甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物15 分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和10％碳酸钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到2.7克所需产物，为油状。

D)氯化2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基- 1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水合物

将1.3克前一步骤得到的化合物和0.72克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷在1.5毫升DMF中的混合物在90℃加热5小时。冷却至室温后，将反 应混合物倒入1N盐酸溶液中，用DCM萃取，有机相用1N盐酸溶液和饱和 氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上 进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗 脱剂，从iso ether中结晶后，得到0.38克所需产物。熔点＝136℃(分 解)。

实施例72

2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-(哌啶-1-基) 哌啶-1-基]乙基]吗啉二盐酸盐半水合物

将1.3克实施例71步骤C得到的化合物和1.1克4-(哌啶-1-基)哌啶 在4毫升DMF中的混合物在70℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合 物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶 液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进行色谱 纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗脱剂。将 所得产物溶解在饱和盐酸的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到0.49克 所需产物。熔点＝270℃(分解)。

实施例73

氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基)乙 基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]吗啉1.5水合物

A)2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲 酰]吗啉

将2.1克制备1.21得到的化合物和1毫升三乙胺在50毫升DCM中的 溶液冷却至0℃，滴加1.24毫升3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。并搅拌反应 混合物5分钟。用水洗涤2次，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂， 得到3.5克所需产物，为油状。

B)2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]吗啉

将3.5克前一步骤得到的化合物、2毫升浓氢氧化钠溶液和50毫升甲 醇的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用 水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从iso ether/戊烷的混合 物中结晶后，得到0.84克所需产物。熔点＝101℃。

C)2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲 酰]吗啉

向0.84克前一步骤得到的化合物在10毫升DCM中的溶液中加入0.5 毫升三乙胺，并将该混合物冷却至0℃，然后加入0.26毫升甲磺酰氯，并 在室温搅拌反应混合物5分钟。用水洗涤2次，有机相用硫酸镁干燥，并 真空蒸发溶剂，得到0.98克所需产物。

D)氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基) 乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]吗啉1.5水合物

将0.98克前一步骤得到的化合物和0.65克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷在1毫升DMF中的混合物在100℃加热3小时。冷却至室温后，将反 应混合物倒入1N盐酸溶液中，用DCM萃取，有机相用1N盐酸溶液和饱和 氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上 进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗 脱剂，从iso ether中结晶后，得到0.42克所需产物。熔点＝170℃(分 解)。

实施例74

5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-3-苯甲酰-5-(3，4-二氯苯基) 噁唑烷盐酸盐一水合物

A)3-苯甲酰-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)噁唑烷

在室温，向3.2克制备1.22得到的化合物和1克三乙胺在50毫升DCM 中的溶液中滴加1.23克苯甲酰氯在10毫升DCM中的溶液，并在室温搅拌 该混合物1小时。再加入1.76克三乙胺，然后加入2.46克苯甲酰氯。并 在室温搅拌该混合物1小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙酸乙 酯萃取，有机相用pH2的缓冲液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥， 并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在30毫升甲醇中，加入2毫升30％氢氧 化钠溶液，并在室温搅拌该混合物2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取， 有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silica H上进 行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1.5；v/v)作洗脱剂，得到1.6 克所需产物。

B)3-苯甲酰-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]噁唑烷

在室温下，向1.6克前一步骤得到的化合物和0.485克三乙胺在50毫 升DCM中的溶液中滴加0.55克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液，并在室温 搅拌该混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗 涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.9克所需产物。

C)5-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-3-苯甲酰-5-(3，4-二氯苯 基)噁唑烷盐酸盐一水合物

将1.8克前一步骤得到的化合物、1.7克4-乙酰基-4-苯基哌啶对甲 苯磺酸盐和1.7克碳酸钾在4毫升DMF中的混合物在80-100℃加热2小 时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并真空干 燥。沉淀物在silica H上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3； v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH 为1，压出所形成的沉淀，得到1克所需产物。熔点＝165-170℃。

实施例75

氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基]乙 基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮一水合物，(+)异构体

A)5-[2-(苯甲酰氧)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮，(+)异构体    

采用实施例50步骤A所述的方法，由制备1.23得到的化合物((+)异 构体)制备该化合物。

B)5-(3，4-二氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷 -2-酮，(+)异构体

采用实施例50步骤B所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化 合物。

C)5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基] 噁唑烷-2-酮，(+)异构体

采用实施例50步骤C所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化 合物。

D)氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-1-基] 乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]噁唑烷-2-酮一水合物，(+)异构体

采用实施例50步骤D所述的方法，由前一步骤得到的化合物和4-苯基 -1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备该化合物。

[α]D20＝+36.2°(c＝1；甲醇)

实施例76

4-苯甲酰-2-[3-[4-氨基甲酰-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙基]-2-(3，4-二 氯苯基)吗啉二盐酸盐

采用实施例19步骤C所述的方法，由实施例19步骤B所得的化合物 和制备2.16得到的化合物制备该化合物。

实施例77

氯化2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓双 环[2.2.2]辛-1-基]乙基]吗啉

A)2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]吗啉

采用实施例71步骤A所述的方法，由制备1.19得到的化合物和2-(3- 氯苯基)乙酸制备该化合物。

B)2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-(2-羟基乙基)吗啉

采用实施例71步骤B所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化 合物。

C)2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]吗啉

采用实施例71步骤C所述的方法，由前一步骤得到的化合物和甲磺酰 氯制备该化合物。

D)氯化2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮 鎓双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]吗啉

采用实施例71步骤D所述的方法，由前一步骤得到的化合物和4-苯基 -1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备该化合物。

在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱

δ：2.0-2.5ppm：u：8H；2.55-4.6ppm：u：16H；7.0-8.0ppm： u：12H。

实施例78

氯化2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[4-苄基-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛-1-基]乙基]吗啉

采用实施例71步骤D所述的方法，由实施例77步骤C所得的化合物 和4-苄基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备该化合物。