Sapphirine and its use |
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申请号 | JP2006509717 | 申请日 | 2004-04-05 | 公开(公告)号 | JP2006522156A | 公开(公告)日 | 2006-09-28 |
申请人 | ジョナサン エル. セッスラー,; ファーマサイクリックス,インコーポレイテッド; ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents,The University Of Texas System; ダレン マグダ,; チョン ワン,; | 发明人 | ジョナサン エル. セッスラー,; ダレン マグダ,; チョン ワン,; | ||||
摘要 | The present invention relates to compounds of Formula (I): their pharmaceutical composition and their utility in treating neoplasm. | ||||||
权利要求 | 式I: R 1は、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32 、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、H、−R 21 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し; R 2は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し; R 3は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−(CH 2 ) 1〜4 OH、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 4は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 5は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 6は、H、C 1〜4直鎖アルキル、C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、NO 2 、−CN、O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 7は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し; R 8は、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 −CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、−R 21 、H、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32 、または(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し; R 9は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、H、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し; R l0は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、または−O−C 3〜6分岐アルキルを表し; Xは、−OCO 2 CH 2 −、−O 2 C−、−NHCO−、−OCONHCH 2 、−NHCO 2 CH 2 −、−NHCONHCH 2 −、または−NHCH 2 −を表し; R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、およびR 25は、各出現例において独立に、H、−CH 2 OH、−CH 2 NH 2 、−CH 2 N(C 2 H 4 OH) 2 、−COOH、−CON(C 2 H 4 OH) 2 、−OCON(C 2 H 4 OH) 2 、−NHCON(C 2 H 4 OH) 2 、および−O(CH 2 CH 2 O) 0〜3 CH 3から選択され; R 31は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し; R 32は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、−C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し; R 33は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または R 36は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し; R 37は、Hまたは−C l〜4アルキルを表し; R 41は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し;そして、 R 44は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4アルキル、または、 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 1は、−(CH 2 ) 3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し; R 3は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−O−アルキル、(CH 2 ) 1〜4 −OH、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 4は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜5分岐アルキル、ハロゲン、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、または−(CH 2 ) 1〜3 −OCOCH 3を表し; R 5は、−C 1〜3直鎖アルキル、−C 3〜5分岐アルキル、ハロゲン、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜3 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜3 −OCOCH 3を表し; R 6は、−C 1〜3直鎖アルキル、−C 3〜5分岐アルキル、ハロゲン、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜3 −OH、−(CH 2 ) 1〜3 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し; R 7は、−C 1〜3直鎖アルキル、または−C 3〜5分岐アルキルを表し; R 8は、−(CH 2 ) 2〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−C 1〜3直鎖アルキル、−C 3〜5分岐アルキル、−(CH 2 ) 2〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−O−アルキルを表し; R 10は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、または−O−アルキルを表し; R 31は、H、または−(CH 2 ) 2〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;そしてR 32は、H、または−(CH 2 ) 2〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表す、化合物。 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 4は、−CH 3 、または−C 2 H 5を表し; R 5は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 6は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 9は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 10は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 1は、−(CH 2 ) 3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−CH 3 、または−C 2 H 5を表し; R 4は、−CH 3 、または−C 2 H 5を表し; R 5は、−CH 3 、または−C 2 H 5を表し; R 6は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 9は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R l0は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 1は、−(CH 2 ) 1〜3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−C 2 H 5を表し; R 4は、−CH 3を表し; R 5は、−CH 3を表し; R 6は、−C 2 H 5を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 1〜3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−C 2 H 5を表し; R 10は、−C 2 H 5を表し; R 31は、−(CH 2 −CH 2 O) 3 CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 −CH 2 O) 3 CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 1は、−(CH 2 ) 1〜3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−C 2 H 5を表し; R 4は、−C 2 H 5を表し; R 5は、−C 2 H 5を表し; R 6は、−C 2 H 5を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 1〜3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−C 2 H 5を表し; R l0は、−C 2 H 5を表し; R 31は、−(CH 2 −CH 2 O) 3 CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 −CH 2 O) 3 CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 請求項1に記載の化合物であって、ここで: R 1は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−C 2 H 5を表し; R 4は、−C 2 H 5を表し; R 5は、−C 2 H 5を表し; R 6は、−C 2 H 5を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−C 2 H 5を表し; R 10は、−C 2 H 5を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 OHを表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 OHを表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 式I: R 1は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 4は、−CH 3 、または−C 2 H 5を表し; R 5は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 6は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R l0は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 式I: R 1は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 4は、−CH 3を表し; R 5は、−CH 3を表し; R 6は、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R l0は、−CH 3 、−C 2 H 5 、または−OCH 3を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 式I: R 1は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 2は、−CH 3を表し; R 3は、−C 2 H 5を表し; R 4は、−CH 3を表し; R 5は、−CH 3を表し; R 6は、−C 2 H 5を表し; R 7は、−CH 3を表し; R 8は、−(CH 2 ) 2 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し; R 9は、−C 2 H 5を表し; R 10は、−C 2 H 5を表し; R 31は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し; R 32は、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3を表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す、化合物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項8に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項9に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項10に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項5に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項6に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項1に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項5に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項6に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項8に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項9に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項10に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。 |
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说明书全文 | (優先権の主張) (発明の分野) (発明の背景) (発明の要旨)
1は、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 −CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、Hまたは−R 21 、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)NR 31 R 32または−(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し;
2は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し;
3は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−(CH 2 ) 1〜4 OH、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
4は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−NO 2 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
5は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−NO 2 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
6は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−CN、O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−NO 2 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
7は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し;
8は、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 −CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、−R 21 、H、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し;
9は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、H、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
l0は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、または−O−C 3〜6分岐アルキルを表し;
2 CH 2 −、−O 2 C−、−NHCO−、−OCONHCH 2 、−NHCO 2 CH 2 −、−NHCONHCH 2 −、または−NHCH 2 −を表し;
21 、R 22 、R 23 、R 24 、およびR 25は、各出現例において独立に、H、−CH 2 OH、−CH 2 NH 2 、−CH 2 N(C 2 H 4 OH) 2 、−COOH、−CON(C 2 H 4 OH) 2 、−OCON(C 2 H 4 OH) 2 、−NHCON(C 2 H 4 OH) 2 、および−O(CH 2 CH 2 O) 0〜3 CH 3から選択され;
31は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
32は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
33は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または
36は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し;
37は、Hまたは−C l−4アルキルを表し;
41は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し;そして、
44は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4アルキル、または、 本発明はまた、宿主に式Iの化合物を投与する工程を包含する新生物または粉瘤を有する宿主を処置する方法を提供する。 (詳細な説明)
1は、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32 、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 −CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、Hまたは−R 21 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し;
2は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し;
3は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、CN、O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、−(CH 2 ) 1〜4 OH、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
4は、H、C 1〜4直鎖アルキル、C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 −CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
5は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
6は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、ハロゲン、−NO 2 、−CN、−O−アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −OH、(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OCOCH 3を表し;
7は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、または−C 3〜6分岐アルキルを表し;
8は、−(CH 2 ) 1〜4 −X−CH 2 −O−(CH 2 CH 2 O) 0〜3 −CH 3 、−C 1〜4アルキル、−(CH 2 ) 1〜4 −R 21 、−R 21 、H、−(CH 2 ) 1〜4 −O−C(=O)−NR 31 R 32 、または−(CH 2 ) 1〜4 −OHを表し;
9は、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、H、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
l0は、H、−C 1〜4直鎖アルキル、−C 3〜6分岐アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、または−O−C 3〜6分岐アルキルを表し;
2 CH 2 −、−O 2 C−、−NHCO−、−OCONHCH 2 、−NHCO 2 CH 2 −、−NHCONHCH 2 −、または−NHCH 2 −を表し;
21 、R 22 、R 23 、R 24 、およびR 25は、各出現例において独立に、H、−CH 2 OH、−CH 2 NH 2 、−CH 2 N(C 2 H 4 OH) 2 、−COOH、−CON(C 2 H 4 OH) 2 、−OCON(C 2 H 4 OH) 2 、−NHCON(C 2 H 4 OH) 2 、および−O(CH 2 CH 2 O) 0〜3 CH 3から選択され;
31は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
32は、H、−(CH 2 ) 1〜6 OH、C((CH 2 ) 1〜4 OH) 3 、−C((CH 2 ) 1〜4 O−アルキル) 3 、−(CH 2 ) 1〜6 O−アルキル、または−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 1〜4 O−(CH 2 ) 0〜2 −CH 3を表し;
33は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4 −アルキル、−O−C 3〜6分岐アルキル、または
36は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し;
37は、Hまたは−C l−4アルキルを表し;
41は、Hまたは−C 1〜4アルキルを表し;そして、
44は、H、−C 1〜4アルキル、−O−C 1〜4アルキル、または、 好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: 別の好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: さらなる好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: 特に好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: 別の特に好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: なお別の好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで: 本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を含有する薬学的組成物を提供する。 本発明のこの局面の別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩形態を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで: 本発明の別の局面は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供する。 本発明のこの局面の別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで: 本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで: (実験)
2の流れの下で、無水CH 2 Cl 2 (5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、187mg、1〜45mmol)を添加した。 この反応混合物を室温で4時間攪拌した。 次いで、ジエタノールアミン(152mg、1〜45mmol、1mL CH 2 Cl 2に溶解)を添加し、生じた混合物を、さらに1時間攪拌した。 この反応混合物を濃縮し、油状の残留物を得た。 これをシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:0.5% HOAcを含むCH 2 Cl 2中10〜15% MeOH)、青色の固体を生じた。 次いで、この粗生成物を、1mLのMeOHと4mLのDI水の混合物に溶解し、SepPakにロードした。 30mLのDI水で洗浄した後、この生成物のバンドを、2% HOAcを含有するMeOHで溶出した。 このMeOH溶液の濃度は、テトラヒドロキシカルバメートサフィリン(モノアセテート形態、75mg、51%)を生じた。
1は、−(CH 2 ) 3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し;
2は、−CH 3を表し;
3は、−C 2 H 5を表し;
4は、−C 2 H 5を表し;
5は、−C 2 H 5を表し;
6は、−C 2 H 5を表し;
7は、−CH 3を表し;
8は、−(CH 2 ) 3 −O−C(=O)−NR 31 R 32を表し;
9は、−C 2 H 5を表し;
10は、−C 2 H 5を表し;
31は、−(CH 2 ) 2 OHを表し;
32は、−(CH 2 ) 2 OHを表し;そしてR 33 、R 36 、R 41およびR 44は、Hを表す。 (実施例2:) (実施例3:) (実施例4:) (実施例5:) (実施例6:) (実施例7:) (実施例11) (実施例12) (実施例22) (実施例23) (実施例24) (実施例33) (実施例34) (実施例35) (実施例41) (実施例42) (実施例43) (実施例44) (材料および方法) (アポトーシスアッセイ) カスパーゼ−3活性を、EnzChek Caspase−3 Assay Kit #2 (Molecular Probes、 Eugene、OR)を用いてアッセイした。 細胞を回収し、冷PBS中でリンスし、溶解し、その後上清を定量した。 細胞溶解物を、製造者のプロトコルに従って分析した。 反応物を、Z−DEVD−R110(0.5mM)を含有する反応混合物中で室温で30分間インキュベートし、蛍光レベルを、蛍光プレートリーダーを用いて485nmの励起および510nmの発光で決定した。 各細胞株について、測定した蛍光レベルを、未処理の細胞溶解物の蛍光レベルに対して標準化した。 (ウエスタンブロッティング) (結果) 2 Sat=飽和アッセイ条件:95%より高い死滅。 3 ()内の数字は、GBに由来する死を示さない最も高い用量である。 4 GI=コントロールの未処理の細胞と比較した、処理後96時間のサフィリン化合物による増殖阻害。 以下のデータは、式I、実施例11の以下の化合物についてである:
4細胞)を、一晩T−25フラスコに付着させた。 DMSO中5mMのサフィリンストック溶液を添加し、図1に示す最終サフィリン濃度にした。 培養を、37℃で、5% CO 2 /95%空気雰囲気下で24時間インキュベートした。 培養物を、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)を用いて1度洗浄し、HBSS中の0.05% w/v トリプシン、0.5mM EDTA溶液を添加して細胞懸濁液を形成した。 15%ウシ胎仔血清を補充したRPMI培地を添加することにより、トリプシンを阻害し、その細胞懸濁液を遠心管に移し、その遠心管を500×gで5分間遠心した。 生じた細胞ペレットを新鮮な培地に再懸濁し、コールターカウンターを用いて計数した。 細胞を、T−25フラスコ中で、15%ウシ胎仔血清を補充した7mLのRPMI培地中で継代培養した。 フラスコを、37℃で、5%CO2/95%空気雰囲気下で12日間インキュベートし、その後すぐ培地を除去し、細胞のコロニーを、2−プロパノール(7mL)を20分間にわたって添加することにより固定した。 2−プロパノールを除去し、このフラスコを水で3回リンスし、コロニーを1%水性クリスタルバイオレット溶液で20分間染色した。 クリスタルバイオレットを除去し、フラスコを水で3回リンスし(3×7mL)、次いで、風乾させた。 コロニーを、低倍率の顕微鏡を用いて計数した。 実施例11に対する用量反応を観察した。
カスパーゼ−3活性を、EnzChek Caspase−3 Assay Kit #2(Molecular Probes、Eugene、OR)を用いてアッセイした。 細胞溶解物を製造者のプロトコルに従って分析した。 各細胞株について、測定した蛍光レベルを、未処理の細胞溶解物の蛍光レベルに対して標準化した。 細胞を溶解し、上清のタンパク質量を定量し、等量のタンパク質を適切な割合のSDSポリアクリルアミドゲル(Bio−Rad、Hercules、CA)上で分離した。 ゲルを、ポリビニリデン二フッ化物膜に移し、図に指定した一次抗体およびアルカリホスファターゼ結合二次抗体を使用してウエスタンブロッティングを行なった。 カスパーゼに対する抗体およびPARPは、それらのそれぞれの抗原(Cell Signaling Technologies、Beverly、MA)の全長形態および切断された形態を特異的に識別した。 タンパク質のバンドを、ECF蛍光基質(Amersham Biosciences、Piscataway、NJ)を用いて検出した。 ロードおよび転移を制御するために、全ての膜を抗チューブリン抗体(Sigma)または抗アクチン抗体(Santa Cruz Biotechnolory,Inc.)でブロッティングした。 バンドを画像化し、直線状の範囲で定量し、Typhoon 8600 Variable Mode Imager(Amersham Biosciences、Piscataway、NJ)を用いてチューブリンまたはアクチンに対して標準化した。 (実施例5に対する細胞毒性) (定義) アルキル:用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、4個までの炭素原子を有する直鎖アルキル基および6個までの炭素原子を有する分岐アルキル基を含むことを意図する。 このような基を例証する例は、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルなどである。 薬学的に受容可能な塩:用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持し、生物学的にか、もしくは他の点で望ましい塩をいう。 多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって酸性塩および/または塩基性塩を形成し得る。 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。 無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。 有機塩基由来の塩としては、第1級アミン、第2級アミンおよび第3級アミン(例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニルアミン)、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合したジアミンおよびトリアミンであって、ここで、アミン上の置換基の少なくとも二つは、異なっていて、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される、混合したジアミンおよびトリアミン)が挙げられるが、これらに限定されない。 2個または3個の置換基がアミノ基の窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。 使用され得る無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。 使用され得る有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。 このような薬学的に受容可能な塩の例は、ヨウ化物、アセテート、フェニルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、o−アセトキシベンゾエート、ナフタレン−2−ベンゾエート、臭化物、イソブイチレート、フェニルブチレート、g−ヒドロキシブチレート、b−ヒドロキシブチレート、ブチン−1〜4−ジオエート、ヘキシン−1〜4−ジオエート、ヘキシン−1〜6−ジオエート、カプロエート、カプリレート、クロライド、シンナメート、シトレート、デカノエート、ホルメート、フマレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、ニトレート、オキサレート、フタレート、テレフタレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、ビサルフェート、ピロサルフェート、ビスルファイト、スルホネート、ベンゼンスルホネート、p−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、プロパンスルホネート、エタンスルホネート、2−ヒドロキシエタンスルホネート、メタンスルホネート、ナフタレン−1−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、p−トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タータレートおよび式Iの化合物の塩である。 「薬学的に受容可能な」によってまた、式Iの化合物を含有する処方物中で、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が、処方物の他の成分と適合性でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならないことが意味される。 プロドラッグ:「プロドラッグ」は、代謝的に切断され得る基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。 例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、多くの場合インビボでは活性であるが、インビトロでは活性ではない。 本発明の化合物の他の誘導体は、酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸誘導体形態は、多くの場合、溶解性、組織適合性または哺乳動物の器官における遅延放出の利点を有する(Bundgard、H.、Design of Prodrugs、pp.7−9、21−24、Elsevier、Amsterdam 1985を参照のこと)。 プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体(例えば、親酸の適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親酸化合物のアミンとの反応により調製されたアミド)が挙げられる。 本発明の化合物に付随する酸性基由来の単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。 いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ(例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル)を調製することが望ましい。 治療的有効量:用語「治療的有効量」とは、本明細書中で使用される場合、安全かつ必要な治療効果を生じる薬物の量をいう。 この量は、動物宿主およびヒト宿主における安全性研究、ならびに動物宿主およびヒト宿主における有効性研究により決定され得る。 このような研究のための手順は、当業者に周知である。 ハロゲン:用語「ハロゲン」とは、Cl、Br、Iおよび/またはFを表す。 |