制备奥氮平水合物以及将其转化成奥氮平结晶形式的方法

本发明涉及制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮(以下简称奥氮平)水合物的方法。本发明也 涉及将些水合物转化成奥氮平纯结晶形式(又称形式-1)的方法。本发 明也涉及将奥氮平形式-2转化成形式-1的方法。

本发明尤其涉及制备奥氮平水合物，以及通过从溶剂中重结晶将 它们转化成奥氮平形式-1的结晶形式的方法。奥氮平具有以下结 构。

                      奥氮平

奥氮平可用于治疗精神病病人和轻微的焦虑状态。具有药物特 性、尤其是治疗中枢神经系统病症的奥氮平及其酸性盐的制备可参见 US5,229,382中的论述。

US5,229,382并未涉及奥氮平的任何特定多晶型结晶形式。欧洲 专利说明书733635A1要求保护奥氮平的形式-2。该专利描述了从乙 酸乙酯中制备形式-2的方法。该专利还将按照US5,229,382描述方 法获得的产物称为形式-1。此外，EP733635A1公开了由X射线衍射 图测定的形式-1和形式-2的d值。这些值为：

    d值               d值

    形式-1            形式-2

    9.94              10.26

    8.55              8.57

    8.24              7.47

    6.88              7.12

    6.37              6.14

    6.24              6.07

    5.58              5.48

    5.30              5.21

    4.98              5.12

    4.83              4.98

    4.72              4.76

    4.62              4.71

    4.53              4.47

    4.46              4.33

    4.29              4.22

    4.23              4.14

    4.08              3.98

    3.82              3.72

    3.74              3.56

    3.69              3.53

    3.58              3.38

    3.50              3.25

    3.33              3.12

    3.28              3.08

    3.21              3.06

    3.11              3.01

    3.05              2.87

    2.94              2.81

    2.81              2.72

       2.75              2.64

       2.65              2.60

       2.63

       2.59

值得注意的是，EP0831098A2公开了一系列奥氮平二水合物(称 为二水合物B、二水合物D和二水合物E)的制备。这些形式的X射线 衍射图中的d值见EP0831098A2。

我们按照US5,229,382的实施例1、亚(sub)实施例4描述的 方法，从乙腈中重结晶奥氮平而制得了奥氮平形式I。在此描述该方 法供参考：将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮 HCl(100g)、N-甲基哌嗪(350ml)、DMSO(465ml)和甲苯(465ml)的混 合物加热回流。反应物质于回流下保持19小时，然后冷却至50℃， 并加入水。反应物料冷却至0-10℃，并在相同温度下搅拌6小时。 过滤分离奥氮平粗品，并在烘箱中干燥至恒重(76.5g)。于沸腾温 度，将粗品化合物加到乙腈(750ml)中。将混合物再沸腾5分钟。过 滤混合物除去不溶固体。滤液用碳处理，并过滤。将滤液蒸馏至最小 体积，冷却至0-5℃，并于相同温度下放置1.0小时，然后过滤。在 烘箱中将化合物干燥至恒重(51.6g)。

采用Rigaku D/Max 2200衍射仪，以X射线粉末衍射表征这些实 验中获得的多晶型形式。可以清楚地观察到，该产物的d值(附图1) 与EP733635A1中要求保护的形式-2的d值一致。由此可以推断，奥 氮平在乙腈中的重结晶产生的是形式-2，而非形式-1。

因此，本发明提供制备奥氮平水合物的新方法，所述方法不同于 文献报道。为了方便起见，将这些水合物命名为奥氮平一水合物-I 和奥氮平二水合物-I。

因此，本发明也提供用于制备奥氮平形式-1的新方法，该方法 是将奥氮平或其水合物在二氯甲烷中重结晶。

本发明还提供将奥氮平形式-2转化成形式-1的新方法。

按照本发明，用于本制备奥氮平一水合物-I的方法包括：

a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸 盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜(DMSO)和甲苯的混合物回流5-20小时；

b)将混合物冷却至20-90℃；

c)加水；

d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；

e)过滤混合物，并用水洗涤；和

f)于30-50℃干燥至恒重。

按照本发明，用于本制备奥氮平二水合物-I的方法包括：

a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸 盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜(DMSO)和甲苯的混合物回流5-20小时；

b)将混合物冷却至20-90℃；

c)加水；

d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；

e)过滤混合物，并用水洗涤；和

f)于环境温度下干燥至恒重。

优选地，在制备一水合物和二水合物时，4-氨基-2-甲基-10H-噻 吩[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl与N-甲基哌嗪、DMSO和甲苯的比例 为： N-甲基哌嗪(相对于1.0摩尔的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3- b][1，5]苯并二氮HCl为2.0-8.4摩尔)。 DMSO(相对于1.0摩尔4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并 二氮HCl的2-8倍体积)。 甲苯(相对于1.0摩尔4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并 二氮HCl的3-8倍体积)。

根据本发明，将二氯甲烷中的奥氮平或其水合物的混悬液加热回 流，制得奥氮平形式-I，其中二氯甲烷的用量是4.5-13体积/奥氮平 重量，得一澄清溶液。然后，用碳处理所得溶液，接着过滤。在完成 该步骤时，将滤液冷却冷却至0至5℃，并在相同温度下搅拌60-90 分钟。过滤分离出的固体，并用二氯甲烷洗涤。于60-70℃将所得产 物于烘箱干燥至恒重，得奥氮平的形式-1。

在我们的研究中，US5,229,382描述的方法用于制备奥氮平粗 品，而EP733 635A1描述的方法用于制备奥氮平形式-2。然而，其它 方法可用来制备奥氮平粗品和奥氮平形式-2，并且可用来制备奥氮平 粗品和奥氮平形式2任何其它方法均可用于本发明方法。

提供以下实施例旨在示例说明，不应视为是对本发明范围的限 定。

           制备奥氮平一水合物-1

                    实施例1

将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐 (20Kg)、N-甲基哌嗪(42升)、二甲亚砜(40升)和甲苯(95升)的混 合物加热回流。反应物料于回流温度反应17小时15分钟，然后冷却 至40-50℃。于40-50℃，缓慢加入水(95升)。应物料冷却至-0.6至 1.2℃，并在相同温度下搅拌6小时。过滤分离奥氮平粗品，并用(10 升)洗涤。产物于30.5-31.8℃干燥10小时50分钟。产量：20Kg。 取20gm上述材料的样品，再延长加热72小时，得到含水量为 5.22％的产品。

                制备奥氮平二水合物-1

                      实施例2

将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐 (200g)、N-甲基哌嗪(420ml)、二甲亚砜(200ml)和甲苯(940ml)的 混合物加热回流。反应物料于回流温度反应12小时，然后冷却至40 ℃。于40-44℃，缓慢加入水(940ml)。反应物料冷却至0-5℃，并在 相同温度下搅拌5小时。经过滤分离奥氮平粗品，并用水(100ml)洗 涤。将获得的固体在空气中(25-35℃)干燥24小时(产量：241g)。

                     制备形式1

                    实施例3

将粗品2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5] 苯并二氮(35.0g)混悬于二氯甲烷(160.0ml)中。混悬液加热回 流，得一澄清溶液。然后，用碳(3.5g)处理所得溶液，接着过滤。在 完成该步骤时，将滤液冷却至0至5℃，并在相同温度下搅拌1小 时。过滤分离出的固体，并用冷却的二氯甲烷(10.0ml)洗涤。于 65-70℃，将所得产物于烘箱干燥至恒重，得奥氮平的形式-1(产量 22.0g)。

               由形式-2转化为形式-1

                    实施例4

将在二氯甲烷(90.0ml)中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮(20.0g)的纯形式-2的搅拌 混悬液加热回流，得一澄清溶液。过滤澄清溶液，然后将滤液冷却至 3-5℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离结晶固体，用二氯甲 烷(4.0ml)洗涤。接着于60-70℃干燥至恒重，得到奥氮平形式- 1(产量：12.7g)。

             由奥氮平一水合物制备形式-1

                    实施例5

将实施例1制备的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮一水合物-I(25.0g)混悬于二氯甲烷(325.0 ml)中。悬浮液加热回流，得一澄清溶液。然后，用碳(2.5g)处理所 得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液蒸馏至最小体积，然后 冷却至2-4℃，并在相同温度下搅拌90分钟。过滤分离出的产物， 并用冷的二氯甲烷(10ml)洗涤。于60-70℃将所得产物于烘箱干燥 至恒重，得奥氮平的形式-1(产量16.5g)。

          由奥氮平二水合物-I制备形式-1

                    实施例6

将实施例2制备的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮的二水合物(40.0g)混悬于二氯甲烷(520.0 ml)中。悬浮液加热回流，得一澄清溶液。然后，用碳(4.0g)处理所 得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液蒸馏至最小体积，将留 下的反应物料冷却至0-2℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离 出的固体，并用二氯甲烷(10.0ml)洗涤。于65-70℃将所得产物于烘 箱干燥至恒重，得到奥氮平的形式-1(产量26.0g)。

采用粉末X射线衍射、差示扫描量热法和红外吸收光谱法测定了 实施例1-6中上述结晶形式的结构和分析数据。对结果进行了讨论， 如相应的附图2-19所示。

在此所述的X射线衍射花样是采用Rigaku D/Max-2200 X射线 粉末衍射仪(配有波长λ＝1.54埃的铜K辐射源)测定的。在衍射角 (2θ)3-45°区间扫描样品。

用此方法得到了实施例1中一水合物-1的d值(附图2)。

     d值         I/Io

     10.0176     100

     6.8995      7

     6.3567      12

     6.1714      11

     4.8756      51

     4.7262      22

     4.5904      34

     4.4937      7

     4.4315      13

     4.3414      10

     4.1411      6

     3.9174      9

     3.8669      23

     3.7857     26

     3.6480     9

     3.5701     15

     3.4451     3

     3.2500     4

     3.2065     4

     2.9646     5

     2.8715     3

     2.8572     2

用此方法得到了实施例2中二水合物-1的d值(附图5)。

     d值       I/Io

     9.9949    100

     9.6887    7

     7.0418    2

     6.4117    2

     6.2495    7

     6.1205    6

     5.4534    6

     5.2358    2

     4.8230    33

     4.7162    9

     4.5717    15

     4.4847    6

     4.3924    8

     4.3080    4

     4.2070    3

     4.0735    3

     3.9974    3

     3.9242    9

     3.8438    12

     3.7699    9

  3.7386    13

  3.6837    3

  3.6509    4

  3.6072    5

  3.5256    11

  3.4242    2

  3.1773    2

  3.1207    2

  2.9917    2

  2.9569    3

  2.8733    2

  2.8483    2

实施例3-6产物的X射线衍射花样与EP733635A1中报道的一 致。

                       附图简述

附图1为用乙腈重结晶获得的形式-2的特征X射线粉末衍射花 样(纵轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。

附图2为奥氮平一水合物-I的特征X射线粉末衍射花样(纵轴： 强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。

附图3为奥氮平一水合物-I在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵 轴：透光率(％)；水平轴：波数(cm-1))。

附图4为奥氮平一水合物-I的特征差示扫描量热法热分析图(纵 轴：mW；水平轴：温度(℃))。

附图5为奥氮平二水合物-I的特征X射线粉末衍射花样(纵轴： 强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。

附图6为奥氮平二水合物-I在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵 轴：透光率(％)；水平轴：波数(cm-1))。

附图7为奥氮平二水合物-I的特征差示扫描量热法热分析图(纵 轴：mW；水平轴：温度(℃))。

附图8为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1的特征X 射线粉末衍射花样(纵轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。

附图9为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1在溴化 钾中的特征红外吸收光谱(纵轴：透光率(％)；水平轴：波数(cm-1))。

附图10为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1的特征 差示扫描量热法热分析图(纵轴：mW；水平轴：温度(℃))。

附图11为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1 的特征X射线粉末衍射花样(纵轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。

附图12为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1 在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴：透光率(％)；水平轴：波数 (cm-1))。

附图13为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1 的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴：mW；水平轴：温度(℃))。

附图14为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴：强度(CPS)；水平 轴：2θ(度))。

附图15为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴：透光率(％)；水 平轴：波数(cm-1))。

附图16为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴：mW；水平轴：温 度(℃))。

附图17为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴：强度(CPS)；水平 轴：2θ(度))。

附图18为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴：透光率(％)；水 平轴：波数(cm-1))。

附图19为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制 得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴：mW；水平轴：温 度(℃))。