蛋白酶抑制剂

本发明领域

本发明一般涉及杂环酮基酰肼蛋白酶抑制剂，具体地讲涉及半胱 氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的 化合物，甚至更具体地涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白 酶、特别是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更特别是涉 及抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物对与半胱氨酸蛋白酶有关 的疾病，尤其是过量骨或软骨丢失的疾病如骨质疏松症、牙周炎及关 节炎的治疗是特别有用的。

本发明背景

骨由与梭形或片状的羟磷灰石结晶结合的蛋白基质组成。I型胶 原蛋白代表骨的主要结构蛋白，其由大约90％的结构蛋白组成。剩余 10％基质由一些非胶原蛋白质组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥 蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白及骨涎蛋白。在整个 生命过程的独立病灶中，骨骼经历了重建过程。所述病灶或重建单位 经历由骨再吸收期，继之为骨替换期组成的周期。

由破骨细胞进行骨再吸收，该细胞为生血谱系的多核细胞。所述 破骨细胞粘附于骨表面，形成密闭区，之后在其顶端面上，大面积膜 变皱(也就是再吸收)。由此在变皱的膜上，由质子泵酸化的骨表面产 生密闭的细胞外的腔隔，且破骨细胞分泌的蛋白水解酶进入其中。pH 值低的腔隔溶解骨表面上的羟磷灰石结晶体，同时所述蛋白水解酶消 化蛋白基质。这样形成了再吸收腔隔或凹腔。在所述周期的该阶段结 束时，成骨细胞产生新的、随后被矿物化的蛋白基质。在几种疾病状 态例如骨质疏松症和Paget氏病中，骨再吸收和形成之间的正常平衡被 破坏，每个周期都有骨质的净丢失。最后，将导致骨变弱，并且最小 的外伤可引起骨折危险性增高。

一些公开的研究证实半胱氨酸蛋白酶抑制剂对抑制破骨细胞-介 导的骨再吸收是有效的，并指出半胱氨酸蛋白酶在骨再吸收方面的重 要作用。例如，Delaisse等(Biochem.J.，1980，192，365)公开了在小鼠骨 器官培养体系中的一系列蛋白酶抑制剂并提示在丝氨酸蛋白酶抑制剂 无效的情况下，半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如亮抑酶肽，Z-Phe-Ala-CHN2) 可防止骨的再吸收。Delaisse等(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984， 125，441)公开E-64和亮抑酶肽对预防体内骨的再吸收也是有效的，如 对喂食钙缺乏食物的大鼠的血清钙的急性改变所测定的那样。Lerner 等(J.Bone Min.Res.，1992，7，433)公开了半胱氨酸蛋白酶抑制剂(一种 内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂)抑制PTH刺激的小鼠颅盖骨的再吸 收。其它的研究(如Delaisse等，Bone，1987，8，305，Hill等，J.Cell. Biochem.，1994，56，118和Everts等，J.Cell.Physiol.，1992，150，221)也 报道了半胱氨酸蛋白酶活性的抑制和骨再吸收之间的相关关系。 Tezuka等(J.Biol.Chem.，1994，269，1106)、Inaoka等(Biochem.Biophys. Res.Commun.，1995，206，89)和Shi等(FEBS Lett.，1995，357，129)公开 组织蛋白酶K(也称为组织蛋白酶O)，一种半胱氨酸蛋白酶，在正常情 况下可大量表达于破骨细胞中并且可能是存在于这些细胞中的主要半 胱氨酸蛋白酶。

组织蛋白酶K在破骨细胞中大量的、选择性的表达强烈提示该酶 对于骨的再吸收是非常重要的。因此，选择性的抑制组织蛋白酶K可 以对骨过度丢失的疾病，包括(但不限于)骨质疏松、Paget氏病、恶性 肿瘤的高钙血症和代谢性骨病提供有效的治疗。还证实了在骨关节炎 滑膜的破软骨细胞中，组织蛋白酶K的水平升高。因此，选择性地抑 制组织蛋白酶K对治疗软骨或基质的过度降解的疾病包括(但不限于) 骨关节炎和类风湿性关节炎也是有用的。转移的肿瘤细胞也常常表达 高水平的可降解周围基质的蛋白水解酶。因此，选择性地抑制组织蛋 白酶K对治疗某些肿瘤疾病也是有用的。

Palmer等(J.Med.Chem.，1995，38，3193)公开了某些不可逆的抑 制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B、L、S、O2和cruzain的乙烯基砜。 还报道其它类的化合物如醛、腈、a-酮羰基化合物、卤代甲基酮、重 氮甲基酮、(酰氧基)甲基酮、酮甲基锍盐和环氧琥珀酰基化合物可抑 制半胱氨酸蛋白酶。Han和Janda(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，2539) 最近公开了作为肽模拟物的azatides(多酰基酰肼)的合成。

Afridi，A等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1976，3，315-20)描述了 N-苯基-N’-(2-苯基噁唑-4-基羰基)酰肼以及它的N-(2，4-二硝基苯基)衍 生物的合成。Benko，A.等(Justus Liebigs Ann.Chem.，1968，717，148-53) 公开了N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)-N’-[2-(4-吡啶基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备。

因此，已鉴定出结构不同的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。然而，这些 已知的抑制剂并不认为适合用作哺乳动物，特别是人类的治疗剂，因 为它们具有许多缺点。这些缺点包括缺乏选择性、具有细胞毒性、溶 解性差和过快的血清清除。因而需要找到治疗由病理水平的蛋白酶， 尤其是半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶(特别是组织蛋白酶K)引起的 疾病的方法，以及用于这些方法的新的抑制剂化合物。

我们现在发现一类新的为蛋白酶抑制剂，最具体地讲是组织蛋白 酶K抑制剂的杂环酮基酰肼化合物。

本发明概述

本发明的目的是提供杂环酮基酰肼蛋白酶抑制剂，具体地讲是半 胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲是抑制半胱氨酸蛋白酶的 此类化合物，更具体地讲是抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶 的此类化合物，甚至更具体地讲是抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋 白酶的此类化合物，最具体地讲是抑制组织蛋白酶K的此类化合物， 这些化合物对于治疗可通过改变这些蛋白酶的活性而可缓解的疾病是 有用的。

因此，在第一方面，本发明提供式I化合物。

另一方面，本发明提供含有式I化合物及药学上可接受的载体、稀 释剂或赋形剂的药用组合物。

另一方面，本发明提供用于制备式I化合物的中间体。

还有一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中所述疾病的病理 状况可通过抑制蛋白酶的治疗得到缓解，具体地讲是通过抑制半胱氨 酸和丝氨酸蛋白酶、更具体地讲是半胱氨酸蛋白酶、尤其是抑制木瓜 蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地讲是抑制组织蛋白酶 家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地讲是通过抑制组织蛋白酶K的治疗 得到缓解。

另一个方面，本发明的化合物对于治疗以骨质丢失为特征的疾病 如骨质疏松症和龈病(像龈炎和牙周炎)，或以过量软骨或基质降解为 特征的疾病如骨关节炎和类风湿关节炎是特别有用的。 本发明的详述

本发明提供式I化合物： 其中： L为C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、CH(R4)NR5R6、 CH(R4)Ar、CH(R4)OAr’或NR4R7； Ar是苯基或萘基，任选由一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、 (CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’或卤素独立取代。两个C1-6 烷基可以结合形成稠合于Ar环上的饱和或不饱和的5-7元环。Ph 可任选由一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、 O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’或卤素取代。 Ar’是苯基或萘基，任选由一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、 (CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9或卤素独立取代。Ph可任选由一个 或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、 O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’或卤素取代。两个C1-6烷基可以结合形成稠合于Ar’ 环上的饱和或不饱和的5-7元环。

Het为稳定的5-7元单环杂环或稳定的7-10元双环杂环，其 是饱和的或不饱和的，并且由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂 原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，所述氮杂原子可任选季 胺化，并包括任何双环基团，其中如上定义的任何杂环与苯环稠合。 所述杂环可以连接在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上，并可任 选由一个或多个选自下列的部分取代：Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、 (CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’。两个C1-6烷基可以结合形 成稠合于Het环上的饱和或不饱和的5-7元环。Ph可任选由一个或 多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、 CO2R’或卤素取代。优选这样的杂环基选自：哌啶基、哌嗪基、2-氧 代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂 基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、 三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pryidazinyl)、嘧啶基、三 嗪基、四嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、 吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎宁环基、吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代吗啉基亚砜、 硫代吗啉基砜、噻二唑基和噁二唑基环。 W为C(O)或SO2； X、Y和Z独立为N、O、S或CR10，条件是X、Y和Z中至少 有两个是杂原子且X、Y和Z中至少一个是N，或X、Y和Z中的 一个是C＝N、C＝C或N＝N而另外两个是CR10或N，进一步的条件 是X、Y和Z中至少两个是N； …指5元杂环中的单键或双键； R’、R1、R2、R5、R8、R9、R10和R12独立为氢、C1-6烷基、C2-6 链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基； R3为C3-6烷基、Ar、Het、CH(R11)Ar、CH(R11)OAr、NR11R12、 CH(R11)NR12R13；或 R4、R11和R15独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6 烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基； R7为C1-6烷基、C1-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或 Het-C0-6烷基；R4和R7可以结合形成3-7元单环或7-10元双环 碳环或杂环，任选独立地由1-4个下列的基团取代：C1-6烷基、 Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6 烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9或O(CH2)1-6NR8R9； R6和R13为R14、R14C(O)、R14C(S)、R14OC(O)或 R14OC(O)NR9CH(R15)(CO)；和 R14为C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。

优选其中Z＝N、X＝S和Y＝CH(噻唑基)的式I化合物。更优选其 中W为C(O)的此类化合物。甚至更优选其中R1和R2为H的此类化 合物。

更优选的还有这样的化合物，其中R3为： 其中： R16为H或C1-6烷基，优选为H或Me； R17为C1-6烷基、C2-6链烯基和C3-11环烷基-C1-6烷基，优选为正丙基、 异丙基、异戊基、叔丁基甲基、环丙基甲基、异丁基、正丁基或烯丙 基；和 R18为C3-6烷基、OC3-6烷基、Ar、Het、O(CH2)0-3Ar或 O(CH2)0-3Het，优选为2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、 叔丁氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、4-叔丁氧基 羰基苄氧基、4-羧基苄氧基、3-叔丁氧基羰基苄氧基、3-羧基苄氧 基、2-甲基-3-吡啶基甲氧基、6-甲基-3-吡啶基甲氧基、苄氧基、2- 喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8- 喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-甲基 咪唑-5-基、N-苄基-吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷基、1-苄基-5-甲基咪 唑-4-基、1-哌嗪基、3-(2-吡啶基)苄基、2-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4- 吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、4-二甲基氨基苄氧基、4-(4-吗啉基甲基) 苯基、5-羟基甲基咪唑-4-基、5-丁基-2-吡啶基、4-氟代苯基、3，4- 二氟苯基、2-(1，8-萘啶基)或3，4-二甲氧基苯基。

更优选的还有这样的式I化合物，其中Z＝N、X＝S和Y＝CH(噻 唑基)，W为C(O)，R1和R2为H，及L为4-(顺-2，6-二甲基)-4-吗啉 基、N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、4-甲基-1-萘基、N-甲基- N-(2-甲基丙基)氨基、1-萘基、5-苊基(acenaphthyl)、N-环丙基-N-环 丙基甲基氨基、N，N-双-(2-甲基丙基)氨基、1-(1，2，3，4-四氢喹啉基)、 N-环丙基甲基-N-丙氨基、N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基、2-甲氧基-1- 萘基、2-苄氧基苯基、2-苄氧基-1-萘基、9-菲基、9-蒽基、苯基、 2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基、2-(4-羧基苄氧基)苯基、N-环丙基氨 基、8-喹啉基、N，N-双-(环丙基甲基)氨基、4-(2，2-二甲基氨基乙氧 基)-1-萘基或1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基。

下列化合物为本发明的特别优选的实施方案： N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-(5-苊基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- 甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- 甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[1-(1，2，3，4-四氢喹 啉基)]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2- (3-苯基)苯基戊-4-烯酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2- (3-苯基)苯基戊酰基]酰肼； N-[N-(2-甲基丙基)-N-(3-苯基苯基)氨基甲酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼； N-[4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基 氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊 酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(9-菲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-(9-蒽基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基)酰肼； N-[2-(N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(L-亮氨酰 基)酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶 酰基-L-亮氨酰基)酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡嗪羰 基)-L-亮氨酰基)酰肼； N-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯 基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-(2-苯基噻唑-4-基羰基)-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼； N-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[2-(4-羧基苄氧基)苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基 丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-叔丁氧 基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基)酰肼； N-[N-(4-羧基苄氧基羰基]-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N- 苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基 苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[2-(4-羧基苄氧基)苯基]噻唑 -4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨 基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 -3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基 氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基- 3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N()-L-亮 氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡 啶酰基-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基 -3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(3-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基- N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[N-(3-羧基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基 甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基哌啶基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； 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N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基] 酰肼； N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-羟甲 基咪唑-4-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲 基咪唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基烟酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)甘氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-正 缬氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； (1S，1’S)-N，N’-双-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2- 基羰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲 基咪唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹 啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙 基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-氟代 苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔 丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环 丙基丙氨酰基]酰肼； N-[N(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N，N’-双-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[2-(1，8- 萘啶酰基)]-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二氟苯甲酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’[N-(4-氟 苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙 基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二甲氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二氟苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二甲氧基苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙 基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼；和 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼。

本发明的最优选的化合物包括： N-[2-(N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-(5-苊基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- 甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- (2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N- 甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[1-(1，2，3，4-四氢喹 啉基)]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(9-菲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基)酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶 酰基-L-亮氨酰基)酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡嗪羰 基)-L-亮氨酰基)酰肼； N-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[2-(4-羧基苄氧基)苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基 丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-叔丁氧 基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-羧基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N- 苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨 基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 -3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基 氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基- 3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-()-L-亮 氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡 啶酰基-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基 -3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(3-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基- N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[N-(3-羧基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基 甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基哌啶基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[N-(1-苄基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基) 噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(3-甲基异烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基] 噁唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-哌嗪羰基)-L-亮氨酰基]酰 肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹 啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰基]-L- 亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶基- L-亮氨酰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 烟酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-甲基 异烟酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-(3-异喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[4-(2，2-二甲基氨基乙氧基)-1-萘基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8- 喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基-L-脯氨 酰基-L-亮氨酰基)酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-正缬氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼； N-(N-苄氧基羰基-L-异亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼； N-(N-苄氧基羰基-L-正亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼； N-[N-(4-二甲基氨基甲基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基) 噻唑-4-基羰基]酰肼； N-(N-苄氧基羰基-L-正缬氨酰基)-N’-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基 羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基 咪唑-5-基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-[4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环 丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉 酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-烯丙基甘氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基) 噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基 咪唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基吡啶酰基-L-b-叔丁基丙 氨酰基]酰肼； N-[2-[1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨 酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-烯丙基甘氨 酰基)酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-b-环丙基丙 氨酰基)酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基) 噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨 酰基]酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡 啶酰基-L-b-叔丁基丙氨酰基)酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹 啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环 丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基- 3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-烯丙基甘氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-烯丙基甘氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨 酰基]酰肼； N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼； N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨 酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基 咪唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 烟酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-正亮氨酰基) 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基] 酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基) 氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨 酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨 酰基]酰肼； N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基] 酰肼； N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-羟甲 基咪唑-4-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲 基咪唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹 啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基烟酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)甘氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-正缬氨酰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-正 缬氨酰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰 基]酰肼； (1S，1’S)-N，N’-双-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2- 基羰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲 基咪唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹 啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙 基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-氟代 苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔 丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环 丙基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2- (1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N，N’-双-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[2-(1，8- 萘啶酰基)]-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二氟苯甲酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-氟 苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙 基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二甲氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二氟苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4- 二甲氧基苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼； N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙 基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼；和 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲 基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼。 定义

本发明包括本发明化合物的所有水化物、溶剂化物、复合物和药 物前体。药物前体为任何共价键的化合物，其能在体内释放式I母体药 物。如果本发明化合物存在有手性中心或另一种形式的异构体中心， 则该异构体的所有形式，包括对映体和非对映体，均由本文覆盖。含 有手性中心的本发明化合物可以作为外消旋的混合物、富含一种对映 体的混合物使用或外消旋混合物可以用熟知的技术分离，单一的对映 体可以单独使用。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式 (Z)和反式(E)两种异构体均在本发明范围内。在其中化合物存在互变异 构体(如酮-烯醇互变异构体)的情况下，每种互变异构体形式均被认为 是在本发明范围内，而不管是以平衡形式或以一种形式占优势的情况 存在。

除非另外指明，式I或其任何亚式中任何一次出现的任何取代基的 意义均有其独立的意义，或在任何其它情况下的任何其它的取代基意 义。

一般用于肽和化学领域的缩写和符号用于本文以描述本发明的化 合物。一般来说，氨基酸缩写根据IUPAC-IUB联合委员会生物化学命 名原则(如在Eur.J.Biochem，158，9(1984)中所述)。在此所用的术语 “氨基酸”指的是下述氨基酸的D-或L-异构体：丙氨酸、精氨酸、天 冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、 异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

在此所用的“C1-6烷基”意欲包括取代的和未取代的甲基、乙基、 正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊 基、新戊基及己基及其简单的脂族异构体。任何C1-6烷基基团可任选由 下述基团独立取代：一个或二个卤原子、SR’、OR’、N(R’)2、 C(O)N(R’)2、氨基甲酰基或C1-4烷基，其中R’为C1-6烷基。C0烷基指在该部分 不存在烷基。因此，Ar-C0烷基等于Ar。

在此所用的“C3-11环烷基”意欲包括取代的和未取代的环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十 一烷。当有取代时，取代基如上文对C1-6烷基所定义。

在此所用的“C2-6链烯基”指具有2至6个碳原子、其中一个碳-碳 单键被碳-碳双键取代的烷基。C2-6链烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、 1-丁烯、2-丁烯、异丁烯及几种戊烯和己烯的异构体。也包括顺式和 反式异构体。

在此所用的“C2-6炔基”指具有2至6个碳原子、其中一个碳-碳单 键被一个碳-碳三键取代的烷基。C2-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、 1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔及戊炔和己炔的简单异构体。

“卤素”指F、Cl、Br及I。

“Ar”或“芳基”指由一个或多个下述基团任选独立取代的苯基 或萘基：Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6 烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’ 或卤素。两个C1-6烷基基团可以结合形成稠合于Ar环上的5-7元饱和的 或不饱和的环。Ph可以任选由一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、 C1-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’或卤素。

在此所用的“Het”或“杂环基”代表稳定的5至7元单环或稳定的 7至10元双环杂环，其为饱和的或不饱和的，且由碳原子和1至3个选自 N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原 子可任选被季铵化，还包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的双 环基团。杂环可连接于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上，并可 由选自下述的1或2个部分任选取代：Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、 O(CH2)1-6NR8R9、CO2R’。两个C1-6烷基基团可以结合形成稠合于Het 环上的5-7元饱和的或不饱和的环。Ph可以任选由一个或多个下列基团 取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR8R9、O(CH2)1-6NR8R9、 CO2R’或卤素。此类杂环的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、 2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂 基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、 吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、 噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉 基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氢 呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代吗啉亚砜、硫代吗 啉砜和噁二唑基环。

“HetAr”或“杂芳基”意指上述定义的Het包括的任何杂环部分。 其在特点上为芳族的，如吡啶。

在本文某些基团为缩写形式。t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔-丁氧 基羰基，Fmoc表示芴基甲氧基羰基，Ph表示苯基，Cbz表示苄氧基羰 基。

在本文某些试剂为缩写。EDC指N-乙基-N’(二甲氨基丙基)-碳二亚 胺。HOBT指1-羟基苯并三唑，DMF指二甲基甲酰胺，BOP指苯并三 唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，Lawesson氏试剂为2，4-双 (4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物，NMM为N-甲基 吗啉，TFA指三氟乙酸，及THF表示四氢呋喃。 制备方法

式I化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N和L＝NR4R7，通过类似于 流程1所述的方法制备。

                        流程1 a)R4NH2，Py，二氯甲烷；b)氢化铝锂，THF；c)i.Cl2CS，Py，二氯甲 烷；ii.NH3，甲醇或I，PhCONCS，CHCl3；iii.碳酸钾，甲醇，水；d) EtO2CCOCH2Br，EtOH；e)H2NNH2·H2O，EtOH；f)R3CO2H， EDC·HCl，1-HOBT，DMF或R11R12NCOCl，Et3N，二氯甲烷，其中W 为C(O)，或R3SO2Cl，NMM，二氯甲烷，其中W为二氧化硫；g)R4NH2， CH2Cl2；h)氢化铝锂，Et2O；j)Na(OAc)3BH，CH2Cl2。

在非质子传递溶剂(如二氯甲烷)中，用伯胺(如苯胺、环丙胺、异 丁胺或丙胺)和吡啶处理酰氯(如环丙烷碳酰氯或异丁酰氯(1-流程1)得 到2-流程1，其经在THF中的氢化铝锂处理得到3-流程1。或者在二 氯甲烷中用胺(如环丙胺)处理醛(如环丙基甲醛或异丁醛)(8-流程1)以 提供9-流程1，将其用还原剂(如在乙醚中的氢化铝锂或在二氯甲烷中 的三乙酰氧基硼氢化钠)处理可以制备3-流程1。用在二氯甲烷中的硫 光气和吡啶处理3-流程1，接着用在甲醇中的氨处理得到4-流程1。 或者通过用苯甲酰基异硫氰酸酯处理3-流程1，接着用在甲醇/水中的 碳酸钾处理中间体苯甲酰基硫脲可以制备4-流程1。用在乙醇中的肼 水合物处理4-流程1得到5-流程1。在非质子传递溶剂(如DMF)中用 羧酸和肽偶合剂(如EDC·HCl/1-HOBT)或在二氯甲烷中用氨基甲酰氯 (如 N，N-二异丁基氨基甲酰氯)和三乙胺处理5-流程1得到6-流程1， 所用羧酸有N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(3-吡啶基甲氧基 羰基)-L-亮氨酸、N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-甲基-N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮 氨酸、N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、4-甲基-2-(3-苯基 苯基)戊-4-烯酸、4-甲基-2-(3-苯基苯基)戊酸、N-叔-丁氧基羰基-L-亮 氨酸、N-(4-叔-丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(6-甲基-3-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酸、N-(4-叔-丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酸、N-叔-丁氧基羰基- L-b-叔丁基丙氨酸和N-叔-丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸。 流程2 a)硫脲，EtOH；b)i.NaNO2，16％的HBr水溶液；ii.CuBr，16％HBr水溶 液；iii.HBr(催化剂)，EtOH；c)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4，碳酸氢钠，甲苯， EtOH，水；d)H2NNH2·H2O，EtOH，e)R3CO2H，EDC·HCl，1-HOBT， DMF，其中W为C(O)，或R3SO2Cl，NMM，CH2Cl2，其中W为SO2

式I化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N和L＝Ar或Het，通过类似 于流程2所述的方法制备。在回流乙醇中用硫脲处理溴代丙酮酸乙酯 (1-流程2)得到2-流程2，将其顺序用亚硝酸钠和溴化亚铜(I)在16％ HBr的水溶液中连续处理，在乙醇中将该产物与催化量的HBr一起加热 得到3-流程2。在回流的甲苯/乙醇/水中，用芳基硼酸(如2-苄氧基苯基 硼酸、1-萘基硼酸、4-甲基1-萘基硼酸、5-苊基硼酸、2-甲氧基-1-萘基 硼酸、2-甲氧基甲氧基-1-萘基硼酸、9-蒽基硼酸、9-菲基(phenanthenyl) 硼酸、2-(4-叔丁氧基羰基苄氧基)苯基硼酸、4-甲氧基甲氧基萘基硼酸 或8-喹啉硼酸)、四(三苯膦)钯(O)和碳酸氢钠处理该物质得到4-流程2， 用水合肼在乙醇中处理4-流程2得到5-流程2，将其用羧酸(如N-(2-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮 氨酸、N-苄氧基羰基-L-亮氨酸、4-甲基-2-(3-苯基苯基)戊酸、4-甲基- 2-(3-苯氧基苯基)戊酸、4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)戊酸、N-苄氧基羰基 -L-b-叔丁基丙氨酸、N-苄氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸、N-苄氧基羰基 -L-正缬氨酸、N-苄氧基羰基-L-正亮氨酸、N-苄氧基羰基-L-异亮氨酸、 N-(4-二甲基氨基甲基苄氧基羰基-L-亮氨酸)、N-叔-丁氧基羰基-L-亮氨 酸、N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(2-甲基-3-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酸、N-(8-喹啉酰基)甘氨 酸、N-叔-丁氧基羰基-L-烯丙基甘氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸、 N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酸、N- 叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸)和一种肽偶合剂(如EDC·HCl/1- HOBT)在非质子传递溶剂(如DMF)中，或者用氨基甲酰氯(N-异丁基- N-苯基氨基甲酰氯)和三乙胺在二氯甲烷中处理得到6-流程2，其中W 为C(O)。在W＝SO2时，用相应的磺酰氯R3SO2Cl和n-甲基吗啉(NMM) 在二氯甲烷中处理5-流程2。

式I化合物，其中X＝S，Y＝CH和Z＝N，通过类似于流程1所述的 方法制备。

                        流程3 a)i-BuOCOCl，NMM，NH3，THF；b)Lawesson氏试剂，THF；c) i.EtO2CCOCH2Br；ii.TFAA，Py，CH2Cl2；d)H2NNH2·H2O，EtOH，e) R3CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF，其中W为C(O)，或R3SO2Cl，NMM， CH2Cl2，其中W为SO2

通过用氯代甲酸异丁酯、N-甲基吗啉和氨在THF中处理可将羧酸 (如N-苄氧基羰基-L-亮氨酸)(1-流程3)转化为2-流程3。用Lawesson氏 试剂在THF中处理2-流程3得到硫代酰胺3-流程3。该物质通过与a-酮酯 缩合可转化为噻唑，接着用三氟乙酸酐和吡啶在二氯甲烷中处理得到 4-流程3，其可经肼一水合物处理而转化为5-流程3。用羧酸(如(1S)-1- 苄氧基羰基氨基-1-(4-羧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷)和肽偶合剂(如 EDC·HCl/1-HOBT)在非质子传递溶剂(如DMF)中处理该物质得到6-流 程3，其中W为C(O)。在W＝SO2时，用相应的磺酰氯R3SO2Cl和n-甲基 吗啉(NMM)在二氯甲烷中处理5-流程3。

                        流程4 a)TFA；b)R14CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF。

式I化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N、R3＝CH(R11)NR12R13， 其中R13＝R14CO，通过类似于流程4所述的方法制备。用三氟乙酸处理 1-流程4得到2-流程4。该物质用羧酸(如吡嗪甲酸、吡啶甲酸、2-喹啉 甲酸、3-喹啉甲酸、4-喹啉甲酸、5-喹啉甲酸、6-喹啉甲酸、7-喹啉甲 酸、8-喹啉甲酸、1-异喹啉甲酸、3-异喹啉甲酸、N-甲基哌啶甲酸、4- 甲基咪唑-5-甲酸、N-苄基脯氨酸、N-甲基脯氨酸、1-苄基-5-甲基咪唑 -4-甲酸、6-甲基烟酸、2-甲基烟酸、2-甲基异烟酸、4-二甲基氨基甲基 苯甲酸、4-(4-吗啉基)苯甲酸、5-羟甲基咪唑-4-甲酸、5-丁基吡啶甲酸 或4-氟代苯甲酸)和一种肽偶合剂(如EDC·HCl/1-HOBT)在非质子传 递溶剂(如DMF)中处理得到3-流程4。

在此所用的原料为可从商业获得的氨基酸或可通过本领域普通 技术人员熟知的常规方法制备，以及可在标准教科书如 COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS I-VI卷(由 Wiley-Interscience出版)中发现。

在此形成酰胺键的偶合方法通常是本领域熟知的。由Bodansky等 (THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin， 1984)、E.Gross和J.Meienhofer(THE PEPTIDES，1卷，1-284页(1979)) 及J.M.Stewart和J.D.Young(SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS， 第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，III.，1984)提出的肽合成方法概 述了该技术，这些文献通过引用结合于本文中。

制备本发明化合物的合成方法常常使用保护基，以遮蔽反应官能 团或尽量减少不需要的副反应。此类保护基已由Green，T.W在 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(John Wiley和 Sons，New York(1981))中描述。术语“氨基保护基”一般指本领域已 知的Boc、乙酰基、苯甲酰基、Fmoc、Cbz基团及其衍生物。对于保护 和去保护以及用其它部分取代氨基保护基的方法均是熟知的。

式(I)化合物的酸加成盐是由其母体化合物与过量的酸(如盐 酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、丁二 酸或甲磺酸)在合适的溶剂中以标准的方法制备的。某些所述化合物形 成可接受的内盐或两性离子。阳离子盐是用过量的碱性试剂如含有适 当阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇化物或用适当有机胺处理母体化合 物制备的。阳离子(如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++及NH4+)为存在于 药学上可接受盐中的阳离子的特殊实例。卤酸根、硫酸根、磷酸根、 链烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)、苯甲酸根及磺酸根(如甲磺酸根) 为存在于药学上可接受盐中的阴离子的实例。

本发明也提供药用组合物，它包括式(I)的化合物和药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，式(I)化合物可用于生产药物。 式(I)化合物(按照前面所述的方法制备)的药用组合物可配制成供胃 肠外给药的溶液或冻干粉剂。粉末可在用前加入合适的稀释剂或其它 药学上可接受的载体复制。液体制剂可为缓冲等渗的水溶液。合适的 稀释剂的实例为等渗生理盐溶液、标准5％葡萄糖水溶液或乙酸钠或乙 酸铵缓冲溶液。此类制剂特别适合于胃肠外给药，但也可用于口服给 药，或装于带有计量的吸入器或喷雾器内供吹入给药。可能需要加入 赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、 甘露醇、氯化钠或枸橼酸钠。

或者将这些化合物制备成胶囊剂、片剂或制备成乳剂或糖浆剂口 服给药。可加入药学上可接受的固体或液体载体以加强或稳定所述组 合物，或有助于所述组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸 钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、 琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。所述 载体也可包括缓释物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使 用或与蜡混用。固体载体的量可改变，但优选每剂量单位大约20mg至 约1g。对于片剂必要时，所述药物制剂遵循常规的药学技术，包括研 磨、混合、制粒及压片制备；或对硬明胶胶囊形式包括研磨、混合及 填充。使用液体载体时，制剂的剂型为糖浆剂、酏剂、乳剂或水性或 非水性悬浮剂。此类液体制剂可直接口服或装入软明胶胶囊内给药。

对于直肠给药，也可将本发明化合物与赋形剂混合并塑制成栓 剂，所述赋形剂为如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。 本发明的用途

式(I)化合物可用作蛋白酶抑制剂，具体地讲为半胱氨酸和丝氨 酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，甚至更具 体地讲为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还更具体地 讲为组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，最具体地讲为组织蛋 白酶K的抑制剂。本发明也提供了所述化合物有用的组合物和制剂， 包括所述化合物的药用组合物和制剂。

本发明的化合物用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，包括卡 氏肺囊虫、克氏维虫、布氏维虫及短膜虫属fusiculata感染的疾病；以 及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑白质营养不良、肌营养不良、 肌萎缩；特别是与组织蛋白酶K有关的疾病，更特别是过量骨或软骨 丢失疾病，(包括骨质疏松症)、龈病(包括龈炎、牙周炎)、关节炎(更 具体地讲是骨关节炎、类风湿性关节炎)及佩吉特病；恶性肿瘤的高钙 血症和代谢性骨疾病。

转移肿瘤细胞一般也表达高水平的蛋白水解酶，该酶可降解周围 的基质，且某些肿瘤和转移肿瘤可用本发明的化合物有效地治疗。

本发明也提供了治疗由病理水平蛋白酶引起的疾病的方法，具体 地说是由半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地说是由半胱氨酸蛋白 酶，甚至更具体地说是由木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，还更 具体地说是由组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶引起的疾病的治疗方 法，所述方法包括给予需要治疗的动物，特别是哺乳动物，尤其是人 类有效量本发明的化合物或几种化合物的组合物。本发明特别提供治 疗由病理水平的组织蛋白酶K引起的疾病的方法，该方法包括给予需 要治疗的动物，特别是哺乳动物，尤其是人类有效量的组织蛋白酶K 抑制剂(包括本发明的化合物或几种化合物的组合物)。专业人员应该 理解，术语“有效量”意指本发明的化合物或几种化合物的组合物通 过抑制所述靶向酶而足以改善或治愈疾病的不需要的临床表现(如骨 质疏松症引起的易脆的和弱化的骨)的量，而这些疾病是由所述病理水 平的靶向酶如组织蛋白酶K引起的。本发明特别提供了治疗与半胱氨 酸蛋白酶有关的疾病的方法，包括由卡氏肺囊虫、克氏维虫、布氏维 虫以及短膜虫属fusiculata感染的疾病；以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转 移、异染性脑白质营养不良、肌营养不良、肌萎缩，特别是与组织蛋 白酶K有关的疾病，更特别是骨或软骨过量丢失的疾病(包括骨质疏松 症)、龈病(包括龈炎和牙周炎)、关节炎(特别是骨关节炎、类风湿性关 节炎)及佩吉特病、恶性肿瘤的高钙血症和代谢性骨疾病。

本发明进一步提供治疗骨质疏松症或抑制骨丢失方法，该方法包 括以内服给予需要治疗的动物，特别是哺乳动物，尤其是人类有效剂 量的式(I)化合物或几种化合物的组合物，单独服用或与其它骨再吸收 抑制剂如双膦酸盐(即阿仑膦酸盐(allendronate))、激素代替疗法、抗雌 激素或降钙素共同给予。另外，用本发明的化合物和合成代谢药(如骨 形态发生蛋白及异丙氧黄酮)可用于阻止骨丢失或提高骨质。

对于急性治疗，优选将式(I)化合物胃肠外给药。上述化合物的 5％葡萄糖水溶液或生理盐水的静脉输注，或与适当赋形剂的类似制剂 为最有效，尽管肌内大剂量注射也是有效的。一般来说，胃肠外的剂 量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以保持有效的血药浓 度来抑制组织蛋白酶K。所述化合物每天给药1至4次，以达到大约0.4 至约400mg/kg/天的总日剂量。通过比较所述药物的血液水平与具有治 疗作用所需的浓度，本领域普通技术人员可以容易地决定本发明化合 物治疗有效的精确量以及给予此化合物的最佳途径。

本发明的化合物也可经口给予患者，以使药物浓度足以抑制骨再 吸收或获得在此所公开的其它适应症的治疗的方式给予。一般而言， 含有所述化合物的药用组合物以大约0.1至约50mg/kg的口服剂量给 予，且以与患者疾病相适应的方式。优选口服剂量为约0.5至约20 mg/kg。

当根据本发明给予本发明的化合物时，没有不可接受的毒性作 用。 生物测定

生物学测定可以根据数种生物测定之一测定提供一定的药理作用 所需的化合物浓度来检测本发明化合物。 组织蛋白酶K的蛋白水解催化活性的测定

所有组织蛋白酶K的测定方法均是用人重组酶进行的。动力学常 数的测定的标准条件使用荧光肽底物(一般为Cbz-Phe-Arg-AMC)，并 且在pH5.5含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的100mM的乙酸钠溶液 中测定。这些测定中制备的底物贮备液浓度为10或20mM的DMSO溶 液(具有20μM的底物终浓度)中。所有测定均含有10％的DMSO。独立 实验发现DMSO的水平不影响酶活性或动力学常数。所有测定均在室 温下进行。用Perceptive Biosystems Cytofluor II荧光读板仪监测产物荧 光(激发在360nM；发射在460nM)。产物的渐进曲线在AMC产物形成 后20至30分钟产生。 抑制作用的研究

潜在的抑制剂由渐进曲线法评价。测定方法在各种试验的化合物 浓度下进行。通过将酶加入抑制剂和底物的缓冲液中开始反应。数据 分析根据在抑制剂存在下由渐进曲线的形状测定的二种方法之一而进 行的。对于其渐进曲线为线性的那些化合物，表观抑制常数(Ki，表观) 由方程式1计算(Brandt等，Biochemistry，1989，28，140)：

         v＝VmA/[Ka(I+I/Ki，表观)+A]      (1) 其中v为具有最大反应速度为Vm的反应速度，A为具有Michaelis常数Ka 的底物浓度，I为抑制剂浓度。

对于其渐进曲线的时间-依赖抑制作用显示向下弯曲特性的那些 化合物，根据方程式2分析各组的数据得到k观察：

    [AMC]＝vsst+(vo-vss)[I-exp(-k观察t)]/k观察  (2) 其中[AMC]为随时间t形成的产物浓度，vo为初始反应速度，及vss最终 稳态反应速度。以抑制剂浓度的线性函数分析k观察的值，获得描述与时 间相关的抑制作用的表观二级速度常数(k观察/抑制剂浓度或k观察/[I])。此 动力学计算的完整讨论已有充分的描述(Morrison等，Adv.Enzymol. Relat.Areas Mol.Biol.，1988，61，201)。 人破骨细胞再吸收的定量方法

从液氮存储罐中取出分成等份破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液，于 37℃迅速加温，且在RPMI-1640培养基中用离心(1000rpm，于4℃5分钟) 洗涤1次。吸出培养基，且用鼠抗-HLA-DR的抗体取代之，再以1∶3 比例用RPMI-1640培养基稀释，在冰上孵育30分钟。频繁混匀该细胞 悬浮液。

用冷的RPMI-1640离心洗涤细胞2次(1000rpm，于4℃5分钟)，然后 将细胞移至无菌的15ml离心试管中。在改良的Neubauer计数室中计数 单核细胞数。

将包被有山羊抗-小鼠IgG的足量磁珠(5个/单核细胞)从其贮存瓶 中取出，置于5mL新鲜培养基中(洗去毒性的叠氮化物防腐剂)。将所述 磁珠固定在磁体上以除掉培养基，且用新鲜培养基取代。

将磁珠与细胞混合，且悬浮液置冰上孵育30分钟。频繁混匀该悬 浮液。将磁珠包被的细胞固定于磁体上，而将剩余的细胞(富含破骨细 胞部分)倾到无菌的50mL离心管中。加入新鲜的培养基于磁珠包被的 细胞中，以便除掉所吸附的破骨细胞。将该洗涤过程重复进行10次。 弃去磁珠包被的细胞。

用大孔径、一次性的塑料巴斯德吸管将样品充满计数室，在计数 室中计数破骨细胞。通过离心沉淀破骨细胞，并用含10％胎牛血清和 1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基调节破骨细胞的密度为1.5× 104/mL。将3mL等份的细胞悬浮液(每个处理)倾到每个15mL离心管 中。离心沉淀细胞。向每管中加入适当的处理物3ml(用EMEM培养基 稀释到50μM)。同时包括适当的溶媒对照、阳性对照(稀释到100μg/mL 的87MEM1)和同型对照(稀释到100μg/mL的IgG2a)。将各管于37℃孵 育30分钟。

将0.5mL等份的细胞接种到位于48孔培养板中的无菌牙质切片 上，37℃孵育2小时。一式四份筛选每个处理物。用温PBS交替洗涤切 片6次(在6孔板中，每孔10mL)，然后将之置于新鲜的处理样品或对照 样品中，并于37℃孵育48小时。然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤这些切片， 并用2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸钠中)固定5分钟，随后用水洗涤切 片，并在缓冲液中于37℃孵育5分钟。然后用冷水洗涤上述切片，并在 4℃下于冷的乙酸盐缓冲液/坚牢红石榴红中孵育5分钟。吸出过量的缓 冲液，并用水洗涤后，风干该切片。

通过明视野显微术计数TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声处理将 其从牙质表面除掉。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定凹窝体 积。 概论

核磁共振谱分别用Bruker AM 250或Bruker AC 400光谱计在250 或400MHz记录。CDCl3为氘氯仿，DMSO-d6为六氘二甲亚砜及CD3OD 为四氘甲醇。化学位移以自内标四甲基硅烷向低场的百万分之几(d)表 示。NMR数据缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m ＝多峰，dd＝两个双峰，dt＝两个三峰，app＝表观的，br＝宽峰，J 表示以Hz测定的NMR偶合常数。连续波的红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 683红外光谱仪上记录，还在Nicolet Impact 400 D红外光谱仪上记录傅 里叶转换红外(FTIR)光谱。IR和FTIR光谱按发射模式记录，带的位置 以波数的倒数(cm-1)记录。质谱在VG 70 FE、PE Syx API III或VG ZAB HF设备上，采用快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ES)离子化技术进 行。化学分析使用Perkin-Elmer 240C元素分析仪获得。熔点在 Thomas-Hoover熔点仪上测定，但未校正。所有温度均用摄氏度记录。

使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板进行薄层层 析。快速和重力层析两者均在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上 进行。

顺便指出，某些物质购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee， Wisconsin，Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey和 Advanced Chemtech，Louisville，Kentucky。

                        实施例

在下列合成实施例中，温度为摄氏度(℃)。除非特别指出，所有 原料来源于商业。不必进一步说明，相信本领域技术人员根据以上描 述能最大程度地应用本发明。给出实施例用于说明本发明而不限制其 范围。参考下面属于发明者的权利要求。

                        实施例1 N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基 羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)顺-2，6-二甲基-4-吗啉基-N-苯甲酰基硫脲

将顺-2，6-二甲基吗啉(1.40g，12.17mmol，1.5ml)溶于氯仿(20ml)中 并加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.0g，12.17mmol，1.75ml)。于室温搅拌45 分钟后，浓缩该溶液得到为黄色固体的标题化合物(3.94g，100％)。MS (ESI)：279.2(M+H)+。 b)顺-2，6-二甲基-4-吗啉基硫脲

将实施例1(a)的化合物(3.38g，12.17mmol)溶于甲醇(40ml)中并加 入水(40ml)、碳酸钾(8.4g，60.84mmol)，将该溶液在回流下加热过夜。 浓缩反应混合物，使之再溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠和水洗涤，然 后干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到为米色固体的标题化合物(1.7g， 80％)。MS(ESI)：174.9(M+H)+。 c)2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羧酸乙酯

将实施例1(b)的化合物(1.7g，9.74mmol)加热下溶于乙醇(25ml) 中。将该溶液冷却至室温并加入溴代丙酮酸乙酯(1.22ml，9.74mmol)。 将反应混合物在回流下加热10分钟，然后浓缩。使残留物在乙酸乙酯 和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水相，用饱和的盐 水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩为橙色油状物。将 该粗品通过硅胶，用乙酸乙酯/己烷(1∶8，然后1∶3)洗脱，得到为黄色固 体的标题化合物(2.07g，79％)。MS(ESI)：271.3(M+H)+。 d)N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羰基]酰肼

将实施例1(c)的化合物(2.07g，7.65mmol)溶于乙醇(25ml)中并加入 肼一水合物(3.7ml，76.56mmol)。将该溶液在回流下加热2小时，然后浓 缩，得到为橙色固体的标题化合物(1.96g，100％)。MS(ESI)：257.2 (M+H)+。 e)a-异氰酸根合-L-亮氨酸甲酯

将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.14mol)溶于二氯甲烷(450ml)中，冷 却至0℃，加入吡啶(43.5g，0.55mol，44.5ml)，然后缓慢加入1.93M光气 的甲苯溶液(0.18mol，92.7ml)。于0℃搅拌2小时后，将该混合液倾入 0.5N HCl(1400ml)和冰(900ml)中。用0.5N HCl(1400ml)和冰(900ml) 洗涤有机层。用二氯甲烷(450ml)提取含水层并用饱和的盐水(1400ml) 和冰水(900ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。 残留物经蒸馏(56-58℃；0.78mmHg)提供为无色液体的标题化合物 (20.4g，86％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d4.04(dd，1H)，3.82(s，3H)， 1.92-1.72(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H)。 f)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯

将实施例1(e)的化合物(5.10g，29.8mmol)和4-吡啶基甲醇(3.25g， 29.8mmol)的甲苯(30ml)溶液于回流下加热24小时。浓缩该溶液，残留 物在250g的230-400目硅胶上经快速层析纯化，用3∶1的乙酸乙酯/己烷 洗脱，得到标题化合物(7.86g，94％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d 8.59 (d，2H)，7.24(d，2H)，5.33(d，1H)，5.13(s，3H)，4.40(dt，1H)，3.75(s， 3H)，1.81-1.51(m，3H)，0.96(d，3H)，0.95(d，3H)。 g)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸

向实施例1(f)的化合物(1.98g，7.06mmol)的THF(7ml)的搅拌溶液 中加入7ml水，接着加入LiOH·H2O(325mg，7.76mmol)。将该混合物搅 拌30分钟，然后浓缩。使残留物再溶于水(10ml)并加入3NHCl(2.6ml)。冻干该溶液得到白色固体(2.015g，6.44mmol)。MS(ESI)：267.2 (M+H)+。 h)N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

向实施例1(g)的化合物(104mg，0.39mmol)的DMF(2.5ml)的搅拌 溶液中加入实施例1(d)的化合物(100mg，0.39mmol)、1-羟基苯并三唑 (9.5mg，0.07mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (100mg，0.39mmol)。于室温下搅拌16小时后，使该溶液在乙酸乙酯和 水之间分配。用乙酸乙酯提取含水层。用饱和的盐水洗涤合并的有机 层，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将该粗品通过硅胶柱(6％甲醇在二氯 甲烷中)层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(125mg，51％)。MS (ESI)：505.4(M+H)+。

                        实施例2 N-[2-(N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-环丙基甲基异丁酰胺

将三乙胺(1.53g，15.09mmol，1.21ml)和异丁胺(1.10g，15.09mmol， 1.5ml)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃并滴加环丙烷碳酰氯(1.58g， 15.09mmol，1.4ml)。于0℃搅拌1小时后，用二氯甲烷(60ml)稀释该混合 物，并用氢氧化钠(1M)，然后用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤 并浓缩。残留物用乙醚洗涤并干燥，得到为米色固体的标题化合物(2.1g， 100％)。MS(ESI)：141.9(M+H)+。 b)N-环丙基甲基异丁胺

用20分钟将实施例2(a)的化合物(1.595g，11.3mmol)的THF(20ml) 溶液缓慢加入冷却至0℃的1M氢化铝锂的THF搅拌溶液(11.3ml， 11.3mmol)中。加毕后，移去冰浴并将该溶液于55℃加热30分钟。将该 混合物冷却至0℃并用水(0.43ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.43ml)和水 (1.29ml)骤冷。过滤除去该固体，用乙醚洗涤，干燥(硫酸镁)并过滤。 蒸发滤液至干得到为无色液体的标题化合物(1.15g，80％)。MS(ESI)： 128.0(M+H)+。 c)N-[2-(N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基异丁胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉，制备为黄色固体的标题化合物(60mg，31％)。 MS(ESI)：517.3(M+H)+。

                        实施例3 N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L- 亮氨酰基]酰肼的制备 a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯盐酸盐

向硫脲(46.7g，0.614mol)的乙醇(640ml)的搅拌悬浮液中缓慢加入 溴代丙酮酸乙酯(120g，0.614mol，77.2ml)。于45℃搅拌16小时后，将该 溶液冷却至室温并置于冰箱内过夜。过滤该混合物，用冷乙醇洗涤该 结晶，风干后得到淡黄色结晶的产物(132.74g，85％)。MS(ESI)：172.9 (M+H)+。 b)2-溴代噻唑-4-甲酸

于0℃，将NaNO2(9.11g，0.132mol)的水(16ml)溶液加入实施例3(a) 的化合物(32.11g，0.127mol)在16％HBr(水液)(400ml)的搅拌悬浮液 中。搅拌35分钟后，加入溴化亚铜(20.6g，0.144mol)，接着再加入16％ HBr(水溶液)(150ml)。于70℃加热该混合物1小时并立即过滤。用氯 化钠饱和滤液并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。合并有机相，干燥(硫酸 镁)、过滤并浓缩为棕色固体。将其与过滤收集的固体合并并可不经进 一步纯化或鉴定而用于下一步骤。 c)2-溴代噻唑-4-羧酸乙酯

将实施例1(b)的化合物在乙醇(1L)中于回流下加热1小时，然后过 滤。将64滴48％HBr(水溶液)加入滤液中。于回流下搅拌24小时后， 浓缩该溶液并使之再溶于乙酸乙酯(1L)中。顺序用饱和碳酸氢钠水溶 液(1L)和盐水(1L)洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)、过滤、用活性炭脱色， 通过硅藻土过滤并浓缩为淡黄色固体(16.95g，56％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)d 8.14(s，1H)，4.46(q，2H)，1.43(t，3H)。 d)4-甲基-1-萘基硼酸

于-78℃将N-丁基锂(1.8ml，4.52mmol，2.5M在己烷中)滴加到1-溴 代-4-甲基萘(1.0g，4.52mmol)的THF(5ml)的搅拌溶液中。于-78℃搅拌1 小时后，加入硼酸三异丙酯(4.52g，22.6mmol)。于室温下搅拌3小时后， 使该溶液在3N HCl和乙酸乙酯之间分配。顺序用饱和碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩为黄色固体，用 己烷洗涤得到为淡黄色固体的标题化合物(0.5g，59％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)d 9.35(d，1H)，8.58(d，1H)，8.14(d，1H)，7.64(m，2H)， 7.54(d，1H)，2.82(s，3H)。 e)2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯

将碳酸氢钠(4.42ml，1.0M在水中)加入实施例1(c)的化合物(0.30g， 1.27mmol)、实施例1(d)的化合物(0.355g，1.91mmol)和Pd(Ph3P)4(0.059g， 0.05mmol)在乙醇(4ml)和甲苯(4ml)中的搅拌混合物中。于回流下搅拌4 小时后，冷却该混合物并使之在1N HCl(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间 分配。用盐水洗涤该有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。残留物经 柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为泡沫状固体的标题化合物 (0.257g，68％)。MS(ESI)：298.2(M+H)+。 f)N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(d)的步骤，但用2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯代 替2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羧酸乙酯，制备为淡黄色固体的 标题化合物(0.245g，100％)。MS(ESI)：284.2(M+H)+。 g)N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(e)-1(h)的步骤，但用N-[2-(4-甲基-1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼代替步骤(h)的N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基] 酰肼，制备为白色固体的标题化合物(0.122g，48％)。MS(ESI)：532.1 (M+H)+。

                        实施例4 N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁酯

按照实施例1(e)-1(f)的步骤，但用L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐代替步骤 (e)的L-亮氨酸甲酯盐酸盐，制备为无色油状物的标题化合物(2.945g， 64％)。MS(ESI)：323.4(M+H)+。 b)N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯

将实施例3(a)的化合物(2.9g，8.99mmol)溶于THF(40ml)中并加入 甲基碘(2.24ml，35.98mmol)。将反应混合物在隔绝潮气的烧瓶中冷却至 0℃，小心加入氢化钠分散液(1.214mg，13.49mmol)并于室温下搅拌5小 时，然后加入乙酸乙酯(以消耗由过量氢化钠形成的氢氧化钠)，接着 加入滴加水，以破坏过量的氢化钠。真空浓缩该溶液，使油状残留物 在乙醚和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤醚层。用乙酸乙酯 提取该产物，用水洗涤该提取物，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。粗产 物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷3∶1)纯化，得到黄色油状物(2.07mg， 68％)。MS(ESI)：337.5(M+H)+。 c)N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸

将三氟乙酸(3ml)加入在二氯甲烷(20ml)中的实施例3(b)的化合物 (2.07g，6.15mmol)中。于室温下搅拌1小时后，浓缩该溶液，将残留物 再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓 缩得到为白色固体的标题化合物(1.72g，100％)。MS(ESI)：281.3 (M+H)+。 d)N-[2-(N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-甲基异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉，并用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替 步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为淡黄色固体的标 题化合物(91.8mg，43％)。MS(ESI)：491.3(M+H)+。

                        实施例5 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼的制备 a)N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸

按照实施例1(f)-1(g)的步骤，但用3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4- 吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：267.2 (M+H)+。 b)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘基硼酸，并用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替 步骤(g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题 化合物(0.029g，28％)。MS(ESI)：518.2(M+H)+。

                        实施例6 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼的制备

按照实施例5(a)-5(b)的步骤，但用2-吡啶基甲醇代替步骤(a)的3- 吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.084g，82％)。MS(ESI)： 518.2(M+H)+。

                        实施例7 N-[2-(5-苊基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(g)的步骤，但用5-溴代二氢苊代替步骤(d)的1- 溴代-4-甲基萘，制备为白色固体的标题化合物(0.166g，74％)。MS (ESI)：544.2(M+H)+。

                        实施例8 N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例2(a)-2(c)的步骤，但用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酸代替步骤(c)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为 黄色固体的标题化合物(50mg，25％)。MS(ESI)：531.3(M+H)+。

                        实施例9 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-环丙基甲基环丙胺

将环丙胺(1.14g，20.0mmol，1.4ml)和环丙基甲醛(1.40g，20.0mmol， 1.5ml)溶于二氯甲烷(10ml)中并于室温下搅拌。2小时后，干燥(硫酸镁) 该溶液，浓缩提供纯亚胺。使该化合物溶于乙醚(10ml)中，将该溶液 冷却至0℃并缓慢加入氢化铝锂(30ml，30mmol，1M在乙醚中)。搅拌该 溶液2小时，然后于0℃，用水(1.14ml)、15％氢氧化钠(1.14ml)、水(3.42ml) 使之骤冷。过滤除去固体并用乙醚洗涤。干燥(硫酸镁)滤液，过滤并 浓缩得到无色液体(1.58g，71％)。MS(ESI)：111.9(M+H)+。 b)N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉，制备为白色固体的标题化合物(165mg，收率 88％)。MS(ESI)：501.4(M+H)+。

                        实施例10 N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例2(a)-2(c)的步骤，但用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酸代替步骤(c)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为黄色固体 的标题化合物(154mg，收率89％)。MS(ESI)：517.4(M+H)+。

                        实施例11 N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例2(a)-2(c)的步骤，但用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酸代替步骤(c)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为黄色固体 的标题化合物(100mg，收率65％)。MS(ESI)：517.3(M+H)+。

                        实施例12 N-[2-[N-环丙基甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用3-吡啶基甲醇代替步骤(a)的4- 吡啶基甲醇及用N-环丙基甲基异丁胺代替步骤(d)的N-甲基异丁胺，制 备为黄色固体的标题化合物(30mg，22％)。MS(ESI)：531.4(M+H)+。

                        实施例13 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉及用3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为白色固体的标题化合物(85mg，43％)。MS(ESI)：501.4 (M+H)+。

                        实施例14 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (d)的N-甲基异丁胺，制备为白色固体的标题化合物(58mg，35％)。MS (ESI)：515.3(M+H)+。

                        实施例15 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用二异丁胺代替步骤(a)的顺-2，6- 二甲基吗啉及用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制备为黄 色固体的标题化合物(140mg，77％)。 MS(ESI)：519.4(M+H)+。

                        实施例16 N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[1-(1，2，3，4-四氢喹啉基) 噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用1，2，3，4-四氢喹啉代替步骤(a)的 顺-2，6-二甲基吗啉，制备为黄色固体的标题化合物(168mg，88％)。MS (ESI)：523.4(M+H)+。

                        实施例17 N-[4-甲基-2-(3-苯氧基)苯基戊酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备 a)2-(3-苯氧基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸

将正丁基锂(19.4ml，48.5mmol，2.5M在己烷中)滴加到冷却至-78 ℃的二异丙胺(4.99g，49.3mmol)的THF(50ml)的搅拌溶液中。于-78℃ 搅拌15分钟后，滴加3-苯氧基苯乙酸(5.0g，21.9mmol)的THF(20ml)溶 液。将该混合物温热至0℃，然后冷却至-78℃并将3-溴代-2-甲基丙烯 (4.4g，32.9mmol)一次性加入该混合物中。于-78℃搅拌2小时后，用10ml 水使该反应物骤冷，然后浓缩。使残留物溶于水中并用乙醚(200ml)提 取。使水层酸化(3N HCl)并用乙醚(2×200ml)提取。合并有机相，干燥 (硫酸镁)、过滤并浓缩得到白色固体的标题化合物(5.4g，87％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)d 7.36(m，3H)，7.14(m，2H)，7.01(m，4H)，4.78(d， 2H)，3.82(t，1H)，2.83(dd，1H)，2.47(dd，1H)，1.75(s，3H)。 b)2-(3-苯氧基苯基)-4-甲基戊酸

将钯炭(2.0g)加入在乙酸乙酯(75ml)中的实施例17(a)的化合物 (5.4g，19.1mmol)的搅拌溶液中。在氢气氛下搅拌16小时后，通过硅藻 土过滤该混合物。浓缩该滤液，残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷) 纯化，得到为白色固体的标题化合物(2.1g，39％)。MS(ESI)：283.2 (M-H)-。 c)(±)-N-[4-甲基-2-(3-苯氧基)苯基戊酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基酰肼代替 N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用2-(3-苯氧基苯 基)-4-甲基戊酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固 体的标题化合物(0.246g，82％)。MS(ESI)：536.2(M+H)+。

                        实施例18 N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2-(3-苯 基)苯基戊-4-烯酰基]酰肼的制备 a)2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸

按照实施例17(a)的步骤，但用3-联苯基乙酸代替3-苯氧基乙酸， 制备为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：265.3(M-H)-。 b)N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2-(3- 苯基)苯基戊-4-烯酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-甲基异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊-4-烯酸代替步骤(h)的N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物。MS (ESI)：477.3(M+H)+。

                        实施例19

N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N- (3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用二异丁胺代替步骤(a)的顺-2，6- 二甲基吗啉并用3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制备为黄 色固体的标题化合物(110mg，30％)。MS(ESI)：519.4(M+H)+。

                        实施例20

N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基- N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用3-吡啶基甲醇代替步骤(a)的4- 吡啶基甲醇并用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤(d)的N-甲基异丁胺，制 备为黄色固体的标题化合物(33mg，25％)。MS(ESI)：515.4(M+H)+。

                        实施例21 N-[2-(N-环丙基甲基-N-环丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基 氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基丙胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉及用3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制备为 黄色固体的标题化合物(40mg，25％)。MS(ESI)：503.3(M+H)+。

                        实施例22 N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2-(3-苯 基)苯基戊酰基]酰肼的制备 a)2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸

按照实施例17(a)-17(b)的步骤，但用3-联苯基乙酸代替3-苯氧基乙 酸，制备为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：267.4(M-H)-。 b)N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2-(3- 苯基)苯基)戊酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-甲基异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸代替步骤(h)的N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物(185mg， 88％)。MS(ESI)：479.4(M+H)+。

                        实施例23 N-[N-(2-甲基丙基)-N-(3-苯基苯基)氨基甲酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼的制备 a)3-苯基苯胺

将钯炭(500mg，40％w/w)加入在乙酸乙酯(25ml)中的3-硝基联苯 (1.2g，6.0mmol)的搅拌溶液中。在氢气氛下搅拌24小时后，通过硅藻土 过滤该混合物，浓缩得到为白色固体的标题化合物(0.956g，94％)。MS (ESI)：170.0(M+H)+。 b)N-(3-苯基)苯基异丁胺

按照实施例2(a)-2(b)的步骤，但用3-苯基苯胺代替异丁胺并用异 丁酰氯代替步骤(a)中环丙烷碳酰氯，制备为棕色油状物的标题化合物 (1.1g，90％)。 MS(ESI)：226.1(M+H)+。 c)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’[[N-异丁基-N-(3-联苯基)]酰胺基]肼

将实施例23(b)的化合物(0.126g，0.558mmol)和N-甲基吗啉(0.056g， 0.558mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物滴加到光气(0.289ml，1.93M在 甲苯中)的溶液中。搅拌20分钟后，加入在二氯甲烷(3ml)中的2-(1-萘基) 噻唑-4-基羰基酰肼(0.150g，0.558mmol)和N-甲基吗啉(0.056g， 0.558mmol)，接着加入DMF(3ml)。于50℃搅拌16小时后，用乙酸乙 酯稀释该溶液并顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(硫 酸镁)有机层，过滤并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯 化，得到为白色固体的标题化合物(0.122g，42％)。MS(ESI)：521.3 (M+H)+。

                        实施例24 N-[4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸代替步骤(g)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (0.119g，49％)。MS(ESI)：520.3(M+H)+。

                        实施例25 N-[4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基] 噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例2(a)-2(c)的步骤，但用苯胺代替异丁胺及用异丁酰氯 代替步骤(a)的环丙烷碳酰氯，并用2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸代替步 骤(c)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化 合物(72mg，52％)。MS(ESI)：541.3(M+H)+。

                        实施例26 N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(g)的步骤，但用1-溴代-2-甲氧基萘代替步骤(d) 的1-溴代-4-甲氧基萘，制备为白色固体的标题化合物(0.194g，85％)。 MS(ESI)：548.3(M+H)+。

                        实施例27 N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰基] 酰肼的制备 a)2-苄氧基溴代苯

将碳酸钾(12.0g，86.7mmol)加入2-溴代苯酚(10.0g，57.8mmol)和苄 基溴(9.9g，57.8mmol)的丙酮(150ml)的搅拌溶液中。于回流下搅拌4小 时后，使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干 燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到为无色油状的标题化合物(15.2g，57.8mmol)。1H NMR(400MHz， CDCl3)d 7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.28(m， 1H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，5.17(s，2H)。 b)2-苄氧基苯基硼酸

于-78℃向实施例27(a)的化合物(15.2g，57.8mmol)的THF(100ml) 的搅拌溶液中滴加正丁基锂(23.1ml，2.5M在己烷中，57.8mmol)。在该 混合物于-78℃通过导管加入到硼酸三异丙酯(54.4g，289mmol)在THF (100ml)的搅拌溶液中的同时，于-78℃搅拌25分钟。在温热至室温并搅 拌3小时后，将该混合物倾入3N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml) 提取。合并有机层，顺序用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓 缩。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为淡黄色固体 的标题化合物(6.9g，30.3mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.90(d， 1H)，7.42(m，6H)，7.07(t，1H)，7.02(d，1H)，6.05(s，2H)，5.16(s，2H)。 c)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[4-甲基-2-(3-苯基)苯基戊酰 基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用2-苄氧基苯基硼酸代 替步骤(e)的4-甲基-1-萘硼酸并用2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸代替步骤 (g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合 物(0.194g，85％)。MS(ESI)：576.3(M+H)+。

                        实施例28 N-[2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)1-溴代-2-甲氧基甲氧基萘

于0℃将1-溴代-2-萘酚(5.0g，22.4mmol)滴加到氢化钠(1.6g， 40.3mmol，60％矿物油中的分散体)的DMF(150ml)的搅拌悬浮液中。搅 拌20分钟后，缓慢加入溴代甲基甲醚(2.8g，22.4mmol)。温热至室温并 搅拌4小时后，将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取。合并有机层， 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)，过滤 并浓缩为红色油状物(5.98g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.27 (d，1H)，7.79(d，2H)，7.60(t，1H)，7.46(m，2H)，5.38(s，2H)，3.61(s， 3H)。 b)2-(2-甲氧基甲氧基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯

按照实施例3(a)-3(e)的步骤，但用1-溴代-2-甲氧基甲氧基萘代替 步骤(d)的1-溴代-4-甲基萘，制备为灰白色固体的标题化合物(0.136g， 15％)。MS(ESI)：344.2(M+H)+。 c)2-(2-羟基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯

将浓盐酸(5滴)加入实施例28(b)化合物(0.136g，0.397mmol)的乙醇 (3ml)的搅拌溶液中。于回流下搅拌3小时后，浓缩该溶液，使之再溶 于乙酸乙酯中，顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁) 有机层，过滤并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到为白色固体的标题化合物(0.080g，67％)。MS(ESI)：300.2 (M+H)+。 d)2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯

于0℃将偶氮二羧酸二异丙酯(0.070g，0.348mmol)滴加到实施例 28(c)化合物(0.080g，0.268mmol)、苄基醇(0.038g，0.348mmol)和三苯膦 (0.091g，0.348mmol)的THF(3ml)的搅拌溶液中。于室温下搅拌16小时 后，浓缩该溶液，残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 为白色固体的标题化合物(0.060g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.41(s，1H)，8.12(d，1H)，7.91(d，1H)，7.80(d，1H)，7.52(t，1H)，7.41(t， 1H)，7.34(m，6H)，5.24(s，2H)，4.49(q，2H)，1.44(t，3H)。 e)N-[2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(d)-1(h)的步骤，但用2-(2-苄氧基-1-萘基)噻唑-4-羧酸 乙酯代替步骤(d)的2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羧酸乙酯，制备 为白色固体的标题化合物(0.050g，52％)。MS(ESI)：624.2(M+H)+。

                        实施例29 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用2-吡啶基甲醇代替步骤(a)的4- 吡啶基甲醇并用二异丁胺代替步骤(d)的N-甲基异丁胺，制备为黄色固 体的标题化合物(40mg，20％)。MS(ESI)：533.4(M+H)+。

                        实施例30 N-[2-(9-菲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(g)的步骤，但用9-溴代菲代替步骤(d)的1-溴代- 4-甲基萘，制备为灰白色固体的标题化合物(0.085g，48％)。MS(ESI)： 568.2(M+H)+。

                        实施例31 N-[2-(9-蒽基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰 基]酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(g)的步骤，但用9-溴代蒽代替步骤(d)的1-溴代- 4-甲基萘，制备为白色固体的标题化合物(0.101g，67％)。MS(ESI)： 568.2(M+H)+。

                        实施例32 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(叔丁氧基羰基-L- 亮氨酰基)酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用二异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(h)的N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为黄色固体的标题化合物(950mg，收 率78％)。MS(ESI)：484.3(M+H)+。

                        实施例33 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(L-亮氨酰基)] 酰肼的制备

按照实施例4(c)的步骤，但用N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑 -4-基羰基]-N’-(叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼代替N-甲基-N-(4-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为黄色固体的标题化合 物(370mg，85％)。MS(ESI)：384.3(M+H)+。

                        实施例34 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L- 亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸 代替步骤(g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的 标题化合物(0.100g，59％)。MS(ESI)：532.2(M+H)+。

                        实施例35 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基- L-亮氨酰基)酰肼的制备

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑 -4-基羰基]-N’-[N-(L-亮氨酰基)]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉 基)噻唑-4-基羰基)酰肼并用吡啶甲酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酸，制备为黄色固体的标题化合物(40mg，30％)。MS(ESI)：489.3 (M+H)+。

                        实施例36 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡嗪羰基)- L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑 -4-基羰基]-N’-[N-(L-亮氨酰基)]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉 基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用吡嗪羧酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酸，制备为黄色固体的标题化合物(45mg，35％)。MS(ESI)：490.3 (M+H)+。

                        实施例37 N-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨 基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备 a)N-异丁基苯胺

按照实施例2(a)-2(d)的步骤，但用苯胺代替异丁胺并用异丁酰氯 代替步骤(a)的环丙碳酰氯，制备为橙色液体的标题化合物(2.11g，收率 83％)。MS(ESI)：172.2(M+Na)+。 b)N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(d)的步骤，但用N-异丁基苯胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉，制备为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：291.3 (M+H)+。 c)N-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基 氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例23(c)的步骤，但用N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基]噻 唑-4-基羰基]酰肼代替2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基酰肼并用二异丁胺代替 N-(3-苯基)苯基异丁胺，制备为白色固体的标题化合物(25mg，25％)。 MS(ESI)：446.3(M+H)+。

                        实施例38 N-(2-苯基噻唑-4-基羰基)-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用苯基硼酸代替步骤(e) 的4-甲基-1-萘硼酸，制备为白色固体的标题化合物(0.077g，27％)。MS (ESI)：468.2(M+H)+。

                        实施例39 N-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)4-溴代甲基苯甲酸叔丁酯

向4-溴代甲基苯甲酸(4.0g，18.6mmol)在环己烷(37ml)、二氯甲烷 (19ml)和THF(2ml)中的搅拌溶液中加入叔丁基-2，2，2-三氯乙酰亚氨酸 酯(trichloroacetimidate)(8.1g，37.2mmol)的环己烷(12ml)的溶液，接着 加入催化量的醚合三氟化硼。于室温下搅拌18小时后，加入碳酸氢钠 (4g)并过滤该混合物。通过一短的硅胶塞柱过滤该混合物并浓缩得到 无色油状物(静置可固化)的标题化合物(3.6g，71％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)d 7.98(d，2H)，7.44(d，2H)，4.50(s，2H)，1.59(s，9H)。 b)2-(2-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯

按照实施例28(a)-28(c)的步骤，但用2-溴代苯酚代替步骤(a)的1- 溴代-2-萘酚，制备为白色固体的标题化合物(0.560g，53％)。MS(ESI)： 250.1(M+H)+。 c)2-[2-(4-叔丁氧基羰基苄氧基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯

向实施例39(b)的化合物(0.094g，0.379mmol)和碳酸钾(0.136g， 0.985mmol)的丙酮(10ml)的搅拌混合物中加入实施例39(a)的化合物 (0.133g，0.417mmol)。于回流下搅拌16小时后，使该混合物在乙酸乙酯 和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。残 留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化 合物(0.160g，96％)。MS(ESI)：440.2(M+H)+。 d)N-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(d)-1(h)的步骤，但用2-[2-(4-叔丁氧基羰基苄氧基) 苯基]噻唑-4-羧酸乙酯代替步骤(d)的2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑- 4-羧酸乙酯，制备为白色固体的标题化合物(0.124g，47％)。MS(ESI)： 674.2(M+H)+。

                        实施例40 N-[2-[2-(4-羧基苄氧基)苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(c)的步骤，但用N-[2-[2-(4-叔丁基羰基)苄氧基苯基] 噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼代替N- 甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为淡黄 色固体的标题化合物(0.130g，100％)。MS(ESI)：618.2(M+H)+。

                        实施例41 N-[N-(4-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙 基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备 a)N-异丁基苯胺

按照实施例2(a)-2(b)的步骤，但用苯胺代替异丁胺并用异丁酰氯 代替步骤(a)的环丙碳酰氯，制备为橙色液体的标题化合物(2.11g，收率 83％)。MS(ESI)：335.3(M+Ha)+。 b)(4-叔丁氧基羰基)苄基醇

将水(5ml)和碳酸钾(710mg，5.15mmol)加入实施例39(a)的化合物 (280mg，1.03mmol)的二氧六环(5ml)的溶液中。于回流下加热该混合物 过夜，然后减压除去二氧六环。加入二氯甲烷，接着用稀盐酸处理直 至所有的固体溶解。分离有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸 镁)、过滤并浓缩得到为白色固体的标题化合物(214mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.89(d，2H)，7.33(d，2H)，4.67(s，2H)，3.08(s， 1H)，1.57(s，9H)。 c)N-[N-(4-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙 基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-异丁基苯胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用(4-叔丁氧基羰基)苄基醇代替步骤(f)的4-吡啶基 甲醇，制备为白色固体的标题化合物(15mg，17％)。MS(ESI)：638.2 (M+H)+。

                        实施例42 N-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-叔丁氧基羰 基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用二异丁胺代替步骤(a)的顺-2，6- 二甲基吗啉并用(4-叔丁氧基羰基)苄基醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为白色固体的标题化合物(35mg，16％)。MS(ESI)：618.4 (M+H)+。

                        实施例43 N-[N-(4-羧基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基 氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例4(c)的步骤，但用N-[N-(4-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)- L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼 代替N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备 为黄色固体的标题化合物(10mg，85％)。MS(ESI)：582.2(M+H)+。

                        实施例44 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基] 噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(d)和1(h)的步骤，但用2-[2-(4-叔丁氧基羰基苄氧基) 苯基]噻唑-4-羧酸乙酯代替步骤(d)的2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑- 4-羧酸乙酯并用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(h)的N-(4-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物(0.102g，68％)。 MS(ESI)：673.2(M+H)+。

                        实施例45 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[2-(4-羰基苄氧基)苯基]噻唑-4- 基羰基]酰肼的制备

按照实施例4(c)的步骤，但用N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’- [2-[2-(4-叔丁氧基羰基)苄氧基苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-甲基- N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为淡黄色固 体的标题化合物(0.103mg，100％)。MS(ESI)：632.2(M+H)+。

                        实施例46 N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼的制备 a)6-甲基-3-吡啶基甲醇

按照实施例2(b)的步骤，但用6-甲基烟酸甲酯代替N-环丙基甲基 异丁酰胺，制备为黄色油状物的标题化合物(4.32g，83％)。MS(ESI)： 123.8(M+H)+。 b)N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例5(a)-5(b)的步骤，但用6-甲基-3-idyl甲醇代替步骤(a) 的3-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.155g，63％)。MS (ESI)：532.2(M+H)+。

                        实施例47 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻 唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替 步骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(h) 的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (156mg，75％)。MS(ESI)：500.3(M+H)+。

                        实施例48 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为白色固体的标题化合物(260mg，73％)。MS(ESI)：501.1 (M+H)+。

                        实施例49 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶 基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(151mg，71％)。 MS(ESI)：515.3 (M+H)+。

                        实施例50 N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基) 噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替 步骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤 (h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合 物(1.2g，72％)。MS(ESI)：466.3(M+H)+。

                        实施例51 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用2-吡啶基甲醇代替步骤(a)的4- 吡啶基甲醇并用环丙基甲基环丙胺代替步骤(d)的N-甲基异丁胺，制备 为白色固体的标题化合物(60mg，25％)。MS(ESI)：515.3(M+H)+。

                        实施例52 N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基-3-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸

按照实施例1(f)-1(g)的步骤，但用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f) 的4-吡啶基甲醇，制备为灰白色固体的标题化合物(5.8g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.36(s，1H)，7.61(d，1H)，7.15(d，1H)，5.85(d， 1H)，5.01(s，2H)，4.20(m，1H)，2.50(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，1H)， 0.87(t，6H)。 b)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基-3-吡啶基甲氧基 羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用2-苄氧基苯基硼酸代 替步骤(e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基-L- 亮氨酸代替步骤(g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色 固体的标题化合物(178mg，99％)。MS(ESI)：588.3(M+H)+。

                        实施例53 N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)2-甲基-3-吡啶基甲醇

按照实施例2(b)的步骤，但用2-甲基烟酸甲酯代替N-环丙基甲基 异丁酰胺，制备为淡黄色油状物的标题化合物(4.89g，100％)。MS (ESI)：123.8(M+H)+。 b)N-3-(6-甲基)吡啶基甲氧基羰基-(L)-亮氨酸

按照实施例1(f)-1(g)的步骤，但用2-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f) 的4-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(6.73g，100％)。MS (ESI)：281.3(M+H)+。 c)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基 羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用2-苄氧基苯基硼酸代 替步骤(e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基-L- 亮氨酸代替步骤(g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为淡黄 色固体的标题化合物(179.1mg，99％)。MS(ESI)：588.3(M+H)+。

                        实施例54 N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-甲基异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为淡黄色固体的标题化合物(215mg，100％)。MS(ESI)：491.3 (M+H)+。

                        实施例55 N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-甲基异丁胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用2-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为淡黄色固体的标题化合物(215mg，100％)。 MS(ESI)：491.3 (M+H)+。

                        实施例56 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰 基-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)]噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰 基)酰肼

按照实施例4(c)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)- N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-甲基- N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为白色固体 的标题化合物(668mg，81％)。MS(ESI)：366.3(M+H)+。 b)N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶 酰基-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基) 噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉 基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用吡啶甲酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L- 亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物(183mg，95％)。MS(ESI)：471.2 (M+H)+。

                        实施例57 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用2-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶 基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(310mg，84％)。MS(ESI)：515.4 (M+H)+。

                        实施例58 N-[N-(3-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N- 环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备 a)3-溴代甲基苯甲酸

将3-甲苯甲酸(15.0g，110mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(19.60g， 110mmol)和过氧苯甲酸叔丁酯(2.1ml，110mmol)在四氯化碳(50ml)中 的混合物于回流下加热过夜。冷却该混合物并减压浓缩。用四氯化碳 洗涤获得的残留物并真空过滤。蒸发滤液至干得到白色固体(12.57g， 53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.93(m，2H)，7.43(m，2H)，4.55(s， 2H)。 b)3-溴代甲基苯甲酸叔丁酯

按照实施例39(a)的步骤，但用3-溴代甲基苯甲酸代替4-溴代甲基 苯甲酸，制备为黄色油状物的标题化合物(7.9g，100％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)d 7.93(m，2H)，7.43(m，2H)，4.55(s，2H)，1.55(s， 9H)。 c)(3-叔丁氧基羰基)苄基醇

按照实施例41(b)的步骤，但用3-溴代甲基苯甲酸叔丁酯代替4-溴 代甲基苯甲酸叔丁酯，制备为黄色油状物的标题化合物(5.6g，92％)。 MS(ESI)：208.1(M+H)+。 d)N-[N-(3-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基- N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用(3-叔丁氧基羰基)苄基醇代替步骤(f)的4- 吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(90mg，29％)。MS(ESI)： 600.4(M+H)+。

                        实施例59 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备 a)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(f)的步骤，但用1-萘硼酸代替步骤(e)的4-甲基- 1-萘硼酸，制备为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：270.1(M+H)+。 b)N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼代 替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用N-叔丁氧基 羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固 体的标题化合物(2.2g，96％)。MS(ESI)：483.2(M+H)+。 c)N-(L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例4(c)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)- N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰 基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为灰白色固体的标题化合物(1.7g， 97％)。MS(ESI)：383.3(M+H)+。 d)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-(L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼 并用8-喹啉羧酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色 固体的标题化合物(118mg，84％)。MS(ESI)：538.2(M+H)+。

                        实施例60 N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例5(a)-5(b)的步骤，但用2-甲基-3-idyl甲醇代替3-吡啶基 甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.160g，65％)。MS(ESI)：532.2 (M+H)+。

                        实施例61 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(c)的步骤，但用吡啶甲酸代替步骤(d)的8-喹 啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.086g，54％)。MS(ESI)：488.3 (M+H)+。

                        实施例62 N-[N-(3-羧基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲 基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例4(c)的步骤，但用N-[N-(3-叔丁氧基羰基苄氧基羰基)- L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备 为白色固体的标题化合物(21mg，93％)。MS(ESI)：544.3(M+H)+。

                        实施例63 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用2-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.123g，80％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例64 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用3-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.109g，77％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例65 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基哌啶基羰基)-L-亮氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用1-甲基哌啶-4-羧酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.059g，45％)。MS (ESI)：508.2(M+H)+。

                        实施例66 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用4-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.096g，68％)。MS(ESI)： 538.3(M+H)+。

                        实施例67 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用5-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.089g，63％)。MS(ESI)： 538.3(M+H)+。

                        实施例68 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用7-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.106g，75％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例69 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用6-喹啉羧酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.111g，79％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例70 N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用1-异喹啉羧酸代替步骤(d)的 8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.076g，54％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例71 N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用3-异喹啉羧酸代替步骤(d)的 8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.055g，39％)。MS(ESI)： 538.2(M+H)+。

                        实施例72 N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备 a)4-甲基咪唑-5-羧酸

按照实施例1(g)的步骤，但用4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯代替N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题化合物 (0.428g，52％)。MS(ESI)：126.8(M+H)+。 b)N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-(L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基)酰肼 并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备 为白色固体的标题化合物(0.108g，84％)。MS(ESI)：491.3(M+H)+。

                        实施例73 N-(N-苄基-L-脯氨酰基-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-苄基脯氨酸代替步骤(d)的 8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.075g，50％)。MS(ESI)： 570.2(M+H)+。

                        实施例74 N-[N-(1-苄基-5-甲基咪唑-4-基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例72(a)-72(b)的步骤，但用1-苄基-5-甲基咪唑-4-羧酸代 替步骤(a)的4-甲基咪唑-5-羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.115g， 75％)。MS(ESI)：581.1(M+H)+。

                        实施例75 N-[N-(3-甲基异烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备 a)4-氰基-2-甲基吡啶

于室温下，将碘乙烷(51.5g，330mmol)滴加到纯甲基吡啶N-氧化物 (10.0g，91.7mmol)中。静置24小时后，滤除该盐并用乙醚洗涤。将该固 体溶于乙醇/水(70ml/30ml)中，于48-50℃，用100分钟滴加在水(30ml) 中的氰化钾(11.0g，172mmol)。加入完毕后，在同样的温度下继续搅拌 该溶液30分钟。然后用氯仿提取该溶液。用盐水洗涤有机层，干燥(硫 酸镁)、过滤并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得 到为淡黄色油状固体的标题化合物(3.9g，36％)。MS(ESI)：118.8 (M+H)+。 b)2-甲基吡啶-4-羧酸

将实施例75(a)的化合物(0.300g，2.5mmol)溶于浓盐酸(3ml)中。于 回流下搅拌18小时后，浓缩该溶液得到为白色固体的标题化合物 (0.342g，100％)。MS(ESI)：137.8(M+H)+。 c)N-[N-(3-甲基异烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-(L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼 并用2-甲基吡啶-4-羧酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备 为白色固体的标题化合物(0.095g，72％)。MS(ESI)：502.2(M+H)+。

                        实施例76 N-[2-(N-环丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L- 亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用环丙胺代替步骤(a)的顺-2，6-二 甲基吗啉并用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制备为白色 固体的标题化合物(140mg，50％)。MS(ESI)：447.3(M+H)+。

                        实施例77 N-[N-(2-苯并噁唑基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

将实施例59(c)的化合物(100mg，0.26mmol)、2-氯代苯并噁唑 (40.2mg，0.26mmol，0.03ml)和三乙胺(26.5mg，0.26mmol，0.365ml)的1∶1 YHF/甲醇(1ml)的溶液加热至60℃48小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用 饱和碳酸氢钠水溶液、水(2×)和饱和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)、 过滤并浓缩。残留物在230-400目硅胶上经快速层析纯化，用1∶1乙酸 乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(50.2mg，38％)。MS (ESI)：500.2(M+H)+。

                        实施例78 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噁唑 -4-基羰基]酰肼的制备 a)N，N-二异丁脲

于室温下，将二异丁胺(4.5g，34.8mmol，6.08ml)和氯代磺酰基异氰 酸酯(4.93g，34.8mmol，3.03ml)的THF(200ml)溶液搅拌20分钟，然后加 入水(10ml)并于室温下搅拌17小时。浓缩该溶液，使残留物再溶于乙 酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥(硫 酸镁)、过滤并浓缩得到为无色油状物的标题化合物(6.0g，100％)，静 置可结晶。 MS(ESI)：173.3(M+H)+。 b)N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N，N-双-(2-甲基丙基)氨基]噁 唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(c)-1(d)和1(h)的步骤，但用N，N-二异丁脲代替步骤(c) 的顺-2，6-二甲基-4-吗啉基硫脲并用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤 (h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合 物(126mg，64％)。MS(ESI)：502.3(M+H)+。

                        实施例79 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)N-环丙基异丁胺

按照实施例9(a)的步骤，但用异丁醛代替环丙基甲醛，制备为无 色油状物的标题化合物(1.9g，58％)。MS(ESI)：113.9(M+H)+。 b)N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶 基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基异丁胺代替步骤(a)的 顺-2，6-二甲基吗啉并用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制备 为白色固体的标题化合物(150mg，收率69％)。MS(ESI)：503.2 (M+H)+。

                        实施例80 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例4(a)-4(d)的步骤，但用2-吡啶基甲醇代替步骤(a)的4- 吡啶基甲醇并用N-环丙基异丁胺代替步骤(d)的N-甲基异丁胺，制备为 白色固体的标题化合物(85mg，32％)。MS(ESI)：517.3(M+H)+。

                        实施例81 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-哌嗪羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的 制备 a)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪羰基)- L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例23(c)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基哌嗪代替N-(3-苯基) 苯基异丁胺，制备为白色固体的标题化合物(131mg，83％)。MS(ESI)： 595.2(M+H)+。 b)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-哌嗪羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例4(c)的步骤，但用N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’- [N-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪羰基)-L-亮氨酰基]酰肼代替N-甲基-N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制备为白色固体的标题 化合物(47mg，54％)。MS(ESI)：495.2(M+H)+。

                        实施例82 N-[4-甲基-2-(4-苯氧基)苯基戊酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备

按照实施例17(a)-17(c)的步骤，但用4-苯氧基苯基乙酸代替步骤(a) 的4-苯氧基苯基乙酸，制备为白色固体的标题化合物(134mg，67％)。 MS(ESI)：536.2(M+H)+。

                        实施例83 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基 羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)双-(环丙基甲基)胺

按照实施例9(a)的步骤，但用氨基甲基环丙烷代替环丙胺，制备 为无色液体的标题化合物(2.5g，96％)。MS(ESI)：125.8(M+H)+。 b)N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧 基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用双-(环丙基甲基)胺代替步骤(a) 的顺-2，6-二甲基吗啉并用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲醇，制 备为黄色固体的标题化合物(115mg，30％)。MS(ESI)：515.3(M+H)+。

                        实施例84 N-[2-[N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用2-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(125mg，59％)。MS(ESI)：521.2 (M+H)+。

                        实施例85 N-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备 a)N-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(f)的步骤，但用8-溴代喹啉代替步骤(d)的1-溴代 -4-甲基萘，制备为淡黄色固体的标题化合物(0.306g，100％)。MS (ESI)：271.2(M+H)+。 b)N-[N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基]酰 肼

按照实施例59(b)-59(d)的步骤，但用N-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰 基]酰肼代替步骤(b)的N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼，制备为白色 固体的标题化合物(0111g，66％)。MS(ESI)：539.2(M+H)+。

                        实施例86 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制 备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(g)的N- (4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (0.145g，60％)。MS(ESI)：517.3(M+H)+。

                        实施例87 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用3-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(150mg，75％)。MS(ESI)：521.2 (M+H)+。

                        实施例88 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用3-异喹啉羧酸代替步骤(b)的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(187mg，82％)。MS(ESI)： 521.1(M+H)+。

                        实施例89 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用6-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(155mg，59％)。MS(ESI)：521.3 (M+H)+。

                        实施例90 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基-3-吡啶基 甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例83(a)-83(b)的步骤，但用2-甲基-3-吡啶基甲醇代替步 骤(b)的2-吡啶基甲醇，制备为黄色固体的标题化合物(105mg，46％)。 MS(ESI)：529.3(M+H)+。

                        实施例91 N-(N-苄氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼的制备 a)N-苄氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酸

于0℃，用1.5小时，分十分不同份将氯代甲酸苄酯(1.3g，7.58mmol) 和2N氢氧化钠(3.8ml)加入L-b-叔丁基丙氨酸(1.0g，6.89mmol)在水 (2.1ml)和5N氢氧化钠(1.38ml)中的搅拌溶液中。加入完毕后，于室温 下将该混合物再搅拌30分钟。将pH调至10并用乙醚(50ml)提取该混合 物。用3N盐酸将水层酸化至pH 3并用乙醚(3×50ml)提取。合并有机 层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到无色油状物的标题化合物(1.59g， 83％)。MS(ESI)：278.2(M+H)-。 b)N-(N-苄氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-L-叔丁基丙氨酸代替步骤(g) 的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (0.214g，87％)。MS(ESI)：531.3(M+H)+。

                        实施例92 N-(N-苄氧基羰基-L-环丙基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备 a)N-苄氧基羰基-L-烯丙基甘氨酸

按照实施例91(a)的步骤，但用L-烯丙基甘氨酸代替L-叔丁基丙 氨酸，制备标题化合物。 b)N-苄氧基羰基-L-环丙基丙氨酸甲酯

于室温下，将重氮甲烷(4.8mmol在18ml乙醚中)加入实施例92(a) 的化合物(0.210g，0.48mmol)的1ml乙醚的溶液中并搅拌5分钟。然后加 入Pd(OAc)2(2mg)，将该反应物搅拌过夜，通过硅胶过滤，真空浓缩， 得到可不经进一步纯化而用于下一步反应的所需产物(205mg，95％)。 MS(ESI)：300.1(M+Na)+。 c)N-苄氧基羰基-L-环丙基丙氨酸

按照实施例1(g)的步骤，但用N-苄氧基羰基-L-环丙基丙氨酸甲酯 代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题 化合物(165mg，82％)。MS(ESI)：264.2(M+H)+。 d)N-(N-苄氧基羰基-L-环丙基丙氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基] 酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-(L)-叔丁基丙氨酸代替步骤 (g)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合 物(0.054g，67％)。MS(ESI)：515.2(M+H)+。

                        实施例93 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰基]-L-亮氨 酰基]酰肼的制备 a)3-9三氟甲基磺酰氧基苯基乙酸甲酯

在氩气下，将无水戊烷(20ml)加入含有氢化钠(2.54g，60％在矿物 油中的分散体，63.5mmol)的烘箱干燥的烧瓶中。搅拌该淤浆5分钟，使 沉淀，除去大部分戊烷并加入无水THF(40ml)。向该悬浮液中加入3- 羟基苯基乙酸甲酯(9.99g，60.1mmol)的无水THF(20ml)溶液并于室温 下搅拌该反应物20分钟。然后向该混合物中加入N-苯基三氟甲基磺酰 亚胺(22.53g，63.1mmol)的无水THF(40ml)溶液并于室温下搅拌该反应 物直至TLC分析指示原料已完全消耗(1.5小时)。通过加入水(10ml)使该 反应物骤冷，浓缩至原体积的一半。然后用CHCl3(200ml)稀释并用水 洗涤。用新的CHCl3(50ml)洗涤水层，用10％碳酸钠、水和盐水洗涤合 并的有机层，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残留物经柱层析(硅胶， 5∶95乙酸乙酯∶己烷，然后10∶90乙酸乙酯∶己烷)，得到17.47g标题化合 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.42(m，1H)，7.31-7.19(m，3H)，3.72(s， 3H)，3.68(s，2H)。 b)3-(2-吡啶基)苯基乙酸甲酯

将2-吡啶基锡烷(8.89g，24.1mmol)、氯化锂(2.94g，69.3mmol)、2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(一些结晶)和Pd(PPh3)4(632.1mg，0.55mmol)加入 实施例93(a)的化合物(6.86g，23.0mmol)的无水二氧六环(100ml)的溶液 中。将该反应物用金属箔遮光并于回流下加热过夜。将该反应物冷却 至室温并浓缩。残留物经柱层析(硅胶，1∶3乙酸乙酯∶己烷，然后1∶2乙酸 乙酯∶己烷)，得到3.85g标题化合物，MS(ESI)：228.1(M+H)+。 c)3-(2-吡啶基)苯基乙酸

按照实施例1(g)的步骤，但用3-(2-吡啶基)苯基乙酸甲酯代替N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备标题化合物。MS(ESI)：214.3 (M+H)+。 e)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[3-(2-吡啶基)苯基乙酰基]-L-亮 氨酰基]酰肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用3-(2-吡啶基)苯基乙酸代替步骤(g)的N-(4- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物(0.149g， 79％)。MS(ESI)：578.1(M+H)+。

                        实施例94 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶基-L-亮 氨酰基]酰肼的制备 a)N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基- L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用双-(环丙基甲基)胺环丙胺 代替步骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替 步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为橙色油状物的标 题化合物。MS(ESI)：480.3(M+H)+。 b)N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶基-L- 亮氨酰基]酰肼

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基] 噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼代替步骤(a)的 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基]酰肼，制备为黄色固体的标题化合物(74mg，41％)。MS (ESI)：485.3(M+H)+。

                        实施例95 N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4- 基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用双-(环丙基甲基)胺代替步 骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(h)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为黄色固体的标题化合物 (140mg，69％)。MS(ESI)：514.3(M+H)+。

                        实施例96 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)6-甲基烟酸

按照实施例1(g)的步骤，但用6-甲基烟酸甲酯代替N-(4-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题化合物(506mg， 100％)。MS(ESI)：137.9(M+H)+。 b)N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基 烟酰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用6-甲基烟酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(150mg，41％)。MS(ESI)：485.4 (M+H)+。

                        实施例97 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基烟 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)2-甲基烟酸

按照实施例1(g)的步骤，但用2-甲基烟酸甲酯代替N-(4-吡啶基甲 氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题化合物(1.6g， 100％)。MS(ESI)：138.2(M+H)+。 b)N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-甲基 烟酰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用2-甲基烟酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(170mg，71％)。MS(ESI)：485.3 (M+H)+。

                        实施例98 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-甲基异 烟酰基]-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用2-甲基吡啶-4-羧酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(120mg，57％)。MS (ESI)：485.2(M+H)+。

                        实施例99 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰 基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用8-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(200mg，94％)。MS(ESI)：521.2 (M+H)+。

                        实施例100 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L- 亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基] 噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼代替步骤(a)的 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基)酰肼，并用8-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡啶甲酸，制备 为黄色固体的标题化合物(25mg，12％)。MS(ESI)：533.3(M+H)+。

                        实施例101 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉酰基)- L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基] 噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼代替步骤(a)的 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3-异喹啉羧酸代替步骤(b)的吡啶甲酸制备为 黄色固体的标题化合物(25mg，10％)。MS(ESI)：535.3(M+H)+。

                        实施例102 N-[2-[4-(2，2-二甲基氨基乙氧基)-1-萘基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-(8-喹啉 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备 a)4-溴代-1-萘酚

于-78℃，将正丁基锂(22.3ml，56.4mmol，2.5M在己烷中)滴加到 1，4-二溴代萘(15.3g，53.7mmol)的己烷/THF(300ml)的剧烈搅拌的悬浮 液中。于-78℃再搅拌30分钟后，通过注射器缓慢加入双(三甲基硅烷 基)过氧化物(11g，61.8mmol)[Taddei，M.，Ricci，A.，Synthesis，1986， 633]。温热至室温并再搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释该混合物并用1N HCl，接着用盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并浓缩。残留物经 柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到为灰白色固体的标题化合物 (6.5g，54％)。MS(ESI)：221.1(M+H)-。 b)4-溴代-1-萘基叔丁醚

按照实施例39(a)的步骤，但用4-溴代-1-萘酚代替4-溴代甲基苯甲 酸，制备为无色油状物的标题化合物(2.34g，62％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)d8.28(d，1H)，8.18(d，1H)，7.67(d，1H)，7.60(t，1H)，7.54(t， 1H)，7.01(d，1H)，1.51(s，9H)。 c)2-(4-叔丁氧基-1-萘基]噻唑-4-羧酸乙酯

按照实施例3(a)-3(e)的步骤，但用4-溴代-1-萘基叔丁醚代替步骤(d) 的1-溴代-4-甲基萘，制备为白色固体的标题化合物(0.783g，67％)。MS (ESI)：356.2(M+H)+。 d)2-(4-羟基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯

按照实施例4(c)的步骤，但用2-(4-叔丁氧基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙 酯代替N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁氧基羰基酯，制 备为黄色固体的标题化合物(0.580g，88％)。MS(ESI)：300.1(M+H)+。 e)2-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)-1-萘基]噻唑-4-羧酸乙酯

按照实施例28(d)的步骤，但用2-(4-羟基-1-萘基]噻唑-4-羧酸乙酯 代替2-(2-羟基-1-萘基)噻唑-4-羧酸乙酯并用2-(N，N-二甲基氨基)乙醇 代替苄基醇，制备为白色固体的标题化合物(0.097g，52％)。MS(ESI)： 371.3(M+H)+。 f)N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酸甲酯

按照实施例1(h)的步骤，但用L-亮氨酸甲酯盐酸盐代替N-[2-(顺- 2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用8-喹啉羧酸代替N-(4-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物(0.637g， 41％)。MS(ESI)：301.2(M+H)+。 g)N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酸

按照实施例1(g)的步骤，但用N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酸甲酯代替 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题化合 物(0.150g，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.89(t，1H)，8.78(d，1H)， 8.21(d，1H)，7.90(d，1H)，7.57(t，1H)，7.43(t，1H)，4.88(m，1H)，1.92(m， 3H)，1.03(m，6H)。 h)N-[2-[4-(2，2-二甲基氨基乙氧基)-1-萘基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(d)的步骤，但用2-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)-1- 萘基]噻唑-4-羧酸乙酯代替2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羧酸乙 酯，制备为黄色固体的标题化合物(0.091g，100％)。MS(ESI)：357.2 (M+H)+。 i)N-[2-[4-(2，2-二甲基氨基乙氧基)-1-萘基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹 啉酰基)-L-亮氨酰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-[4-(2，2-二甲基氨基乙氧基)-1- 萘基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基 羰基]酰肼并用N-(8-喹啉酰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)- L-亮氨酸，制备为黄色固体的标题化合物(0.050g，31％)。MS(ESI)： 625.2(M+H)+。

                        实施例103 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰 基]-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用7-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸制备为白色固体的标题化合物(100mg，50％)。MS(ESI)：521.2 (M+H)+。

                        实施例104 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟酰基)- L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基] 噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼代替步骤(a)的 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰 基-L-亮氨酰基)酰肼，并用6-甲基烟酸代替步骤(b)的吡啶甲酸，制备 为黄色固体的标题化合物(40mg，15％)。MS(ESI)：499.3(M+H)+。

                        实施例105 N-[2-[N-双-(环丙基甲基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基-L-脯氨酰基 -L-亮氨酰基)酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-甲基-L-脯氨酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(62mg，48％)。MS(ESI)： 477.3(M+H)+。

                        实施例106 N-(N-苄氧基羰基-L-正缬氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的 制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-L-正缬氨酸代替步骤(g)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (180mg，96％)。MS(ESI)：503.2(M+H)+。

                        实施例107 N-(N-苄氧基羰基-L-异亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的 制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-L-异亮氨酸代替步骤(g)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (167mg，87％)。MS(ESI)：517.1(M+H)+。

                        实施例108 N-[N-(4-二甲基氨基甲基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼的制备 a)4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯

将4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，8.73mmol)加入饱和的二甲胺的 甲醇溶液中。搅拌25分钟后，浓缩该溶液并使残留物在1N氢氧化钠和 乙酸乙酯之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并 浓缩得到为无色液体的标题化合物(1.67g，99％)。1H NMR(250MHz， CDCl3)d8.00(d，2E)，7.39(d，2H)，3.91(s，3H)，3.47(d，2H)，2.25(s， 6H)。 b)4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸

按照实施例1(g)的步骤，但用4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯 代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题 化合物(1.6g，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)d7.94(d，2H)，7.36(d， 2H)，3.64(s，2H)，2.35(s，6H)。 c)N-[N-(4-二甲基氨基甲基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲 酸代替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(87mg， 61％)。MS(ESI)：544.2(M+H)+。

                        实施例109 N-(N-苄氧基羰基-L-正亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的 制备

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)-3(g)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤 (e)的4-甲基-1-萘硼酸，并用N-苄氧基羰基-L-正亮氨酸代替步骤(g)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (184mg，96％)。MS(ESI)：517.1(M+H)+。

                        实施例110 N-[N-(4-二甲基氨基甲基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基)-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼的制备 a)4-(N，N-二甲基氨基)苄基醇

将1M氢化铝锂(8.4mmol，8.4ml)溶液加入冷却至0℃的实施例 108(a)化合物(1.63g，8.4mmol)的25ml乙醚的搅拌溶液中。5分钟后，通 过加入水(0.33ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.33ml)和水(1.0ml)使反应物 骤冷。过滤除去沉淀，用乙醚洗两次并浓缩滤液得到为无色油状物的 标题化合物(1.36g，98％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.32(d，2H)， 7.28(d，2H)，4.68(s，2H)，3.41(s，2H)，2.22(s，6H)。 b)N-[N-(4-二甲基氨基甲基苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(e)-1(h)的步骤，但用4-(N，N-二甲基氨基)苄基醇代替 步骤(f)的4-吡啶基甲醇并用N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼，代替 N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼，制备为白色固体的 标题化合物(186mg，87％)。MS(ESI)：574.3(M+H)+。

                        实施例111 N-(N-苄氧基羰基-L-正缬氨酰基)-N’-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基] 酰肼的制备

按照实施例27(a)-27(c)的步骤，但用N-苄氧基羰基-L-正缬氨酸代 替步骤(c)的2-(3-苯基苯基)-4-甲基戊酸，制备为白色固体的标题化合 物。MS(ESI)：559.0(M+H)+。

                        实施例112 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪 唑-5-基羰基]-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用4-甲基咪唑-5-羧酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(100mg，65％)。MS (ESI)：474.3(M+H)+。

                        实施例113 N-[N-[4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4- 基羰基]酰肼的制备

按照实施例108(a)-108(c)的步骤，但用吗啉代替步骤(a)的二甲 胺，制备为白色固体的标题化合物(0.097g，51％)。MS(ESI)：586.2 (M+H)+。

                        实施例114 N-[N-(2-甲基烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用2-甲基烟酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.103g，60％)。MS(ESI)： 502.2(M+H)+。

                        实施例115 N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用6-甲基烟酸代替步骤(d)的8- 喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.134g，79％)。MS(ESI)： 502.2(M+H)+。

                        实施例116 N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-烯丙基甘氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑- 4-基羰基]酰肼的制备 a)N-叔丁氧基羰基-L-烯丙基甘氨酸

于0℃将二碳酸二-叔丁酯(12.5g，57.2mmol)加入L-烯丙基甘氨酸 (6.28g，54.5mmol)的二氧六环/水/1N氢氧化钠(110ml/55ml/55ml)的搅 拌溶液中。搅拌30分钟后，浓缩该溶液，并再溶于60ml水中。加入乙 酸乙酯层并用0.3N硫酸氢钾酸化水层至pH 3。用乙酸乙酯(2×)提取含 水层。合并有机层，用水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到 为白色固体的标题化合物(10.11g，86％)。MS(ESI)：453.2(2M+Na)+。 b)N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-烯丙基甘氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻 唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-烯丙基甘 氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用4-甲基咪唑-5-羧酸 代替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.112g， 67％)。MS(ESI)：475.1(M+H)+。

                        实施例117 N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基 甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备 a)N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酸

按照实施例116(a)的步骤，但用L-叔丁基丙氨酸代替L-烯丙基甘 氨酸，制备为白色固体的标题化合物(2.36g，70％)。MS(ESI)：268.3 (M+Na)+。 b)N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙 基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替 步骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酸 代替步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的 标题化合物(0.96g，100％)。MS(ESI)：480.3(M+H)+。

                        实施例118 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰 基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用8-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(160mg，82％)。MS(ESI)：535.3 (M+H)+。

                        实施例119 N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用4-甲基咪唑-5-羧 酸代替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.096g， 58％)。MS(ESI)：505.2(M+H)+。

                        实施例120 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪 唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(180mg，78％)。MS (ESI)：488.2(M+H)+。

                        实施例121 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-b-叔丁基丙氨酰 基)酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用吡啶甲酸代替步 骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.098g，62％)。MS (ESI)：502.3(M+H)+。

                        实施例122 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的标 题化合物(0.083g，46％)。MS(ESI)：552.2(M+H)+。

                        实施例123 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-烯丙基甘氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-烯丙基甘 氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用吡啶甲酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.141g，84％)。MS (ESI)：472.2(M+H)+。

                        实施例124 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-b-环丙基丙氨酰 基]酰肼的制备 a)N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸甲酯

于0℃，将重氮甲烷(于0℃由在乙醚(500ml)中的10 eq 1-甲基-3-硝 基-1-亚硝基胍和40％氢氧化钠(500ml)制备)溶液加入实施例116(a)的 化合物(7.81g，36.3mmol)的乙醚(100ml)的搅拌溶液中。搅拌10分钟 后，将Pd(OAc)2(0.300g)加入该溶液中。20分钟后，浓缩该溶液，残 留物通过一短的硅胶塞柱过滤以除去未用的催化剂。浓缩该溶液得到 为金黄色油状的标题化合物(8.29g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)d 5.17(d，1H)，4.39(m，1H)，3.73(s，3H)，1.66(t，2H)，1.44(s，9H)，0.68(m， 1H)，0.49(m，2H)，0.08(m，2H)。 b)N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸

按照实施例1(g)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸 甲酯代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为金黄色油状 物的标题化合物(6.37g，82％)。MS(ESI)：252.3(M+Na)+。 c)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-环丙基丙氨酰 基)酰肼

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用吡啶甲酸代替步 骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.114g，71％)。MS (ESI)：486.1(M+H)+。

                        实施例125 N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用6-甲基烟酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.097g，59％)。 MS(ESI)：500.1(M+H)+。

                        实施例126 N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑 -4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用4-甲基咪唑-5-羧 酸代替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.095g， 59％)。MS(ESI)：489.1(M+H)+。

                        实施例127 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的标 题化合物(0.138g，78％)。MS(ESI)：536.2(M+H)+。

                        实施例128 N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-(2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用6-甲基烟酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.124g，73％)。 MS(ESI)：516.1(M+H)+。

                        实施例129 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基吡啶酰 基-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，制备为白色固体的标题化合物 (143mg，83％)。MS(ESI)：485.1(M+H)+。

                        实施例130 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉 酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-b-叔丁氧基羰基-L-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3-异喹啉羧酸代替步骤(b)的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(135mg，85％)。MS(ESI)： 535.1(M+H)+。

                        实施例131 N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基 甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基甲基环丙胺代替 步骤(a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸 代替步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的 标题化合物(1.375g，76％)。MS(ESI)：464.2(M+H)+。

                        实施例132 N-[2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3-吡 啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-环丙基丙胺代替步骤(a)的顺 -2，6-二甲基吗啉并用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为橙色固体的标题化合物(84mg，33％)。MS(ESI)：517.3 (M+H)+。

                        实施例133 N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-烯丙基甘氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-烯丙基甘 氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用6-甲基烟酸代替步 骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.097g，66％)。MS (ESI)：486.1(M+H)+。

                        实施例134 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-烯丙基甘氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-烯丙基甘 氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题 化合物(0.105g，74％)。MS(ESI)：522.1(M+H)+。

                        实施例135 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用2-喹啉羧酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.151g，86％)。 MS(ESI)：536.3(M+H)+。

                        实施例136 N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用3-异喹啉羧酸代 替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.145g， 82％)。MS(ESI)：536.1(M+H)+。

                        实施例137 N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用1-异喹啉羧酸代 替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.143g， 81％)。MS(ESI)：536.1(M+H)+。

                        实施例138 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用7-喹啉羧酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.138g，78％)。 MS(ESI)：536.1(M+H)+。

                        实施例139 N-[2-[N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰 基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用8-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(120mg，73％)。MS(ESI)：519.1 (M+H)+。

                        实施例140 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪 唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(120mg，81％)。MS (ESI)：472.1(M+H)+。

                        实施例141 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3-异喹啉甲酸代替步骤(b)的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(140mg，82％)。MS(ESI)： 519.2(M+H)+。

                        实施例142 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-羰基]酰肼代 替步骤(a)中的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用6-甲基烟酸代替步骤(b)中的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(105mg，62％)。MS(ESI)： 483.2(M+H)+。

                        实施例143 N-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基 羰基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.112g，70％)。 MS(ESI)：491.1(M+H)+。

                        实施例144 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-正亮氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用吡啶甲酸代替步骤(d)的 8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.114g，72％)。MS(ESI)： 488.2(M+H)+。

                        实施例145 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合 物(0.082g，47％)。MS(ESI)：538.1(M+H)+。

                        实施例146 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰 基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用2-喹啉羧酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(150mg，81％)。MS(ESI)：519.2 (M+H)+。

                        实施例147 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹啉 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用1-异喹啉羧酸代替步骤(b)的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(130mg，87％)。MS(ESI)： 519.2(M+H)+。

                        实施例148 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基-3- 吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(h)的步骤，但用N-异丁基环丙胺代替步骤(a)的 顺-2，6-二甲基吗啉并用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡啶基甲 醇，制备为白色固体的标题化合物(220mg，88％)。MS(ESI)：517.2 (M+H)+。

                        实施例149 N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨 基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基异丁胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替步骤(h)的 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化合物 (1.01g，89％)。MS(ESI)：466.3(M+H)+。

                        实施例150 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用7-喹啉羧酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.139g，80％)。 MS(ESI)：552.2(M+H)+。

                        实施例151 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基] 酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用2-喹啉羧酸代替 步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.158g，91％)。 MS(ESI)：552.2(M+H)+。

                        实施例152 N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用1-异喹啉羧酸代 替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.143g， 82％)。MS(ESI)：552.2(M+H)+。

                        实施例153 N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰 基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基 丙氨酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用3-异喹啉羧酸代 替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.130g， 75％)。MS(ESI)：552.2(M+H)+。

                        实施例154 N-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用6-甲基烟酸代替步骤(d) 的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.109g，67％)。MS (ESI)：502.2(M+H)+。

                        实施例155 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(7-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用7-喹啉羧酸代替步骤(d) 的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.104g，59％)。MS (ESI)：538.1(M+H)+。

                        实施例156 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用2-喹啉羧酸代替步骤(d) 的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.153g，87％)。MS (ESI)：538.1(M+H)+。

                        实施例157 N-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用1-异喹啉羧酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.151g，86％)。MS (ESI)：538.1(M+H)+。

                        实施例158 N-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸 代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用3-异喹啉羧酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.126g，72％)。MS (ESI)：538.1(M+H)+。

                        实施例159 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(5-羟甲基 咪唑-4-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用5-羟基甲基咪唑-4-羧酸代替 步骤(b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(50mg，44％)。MS (ESI)：488.2(M+H)+。

                        实施例160 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰 基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备 a)N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-(2-甲 基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基异丁胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨酸代替 步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题 化合物(1.01g，89％)。MS(ESI)：466.3(M+H)+。 b)N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用8-喹啉羧酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(135mg，100％)。MS (ESI)：512.2(M+H)+。

                        实施例161 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟 酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲 基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用6-甲基烟酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(85mg，79％)。MS(ESI)：499.2 (M+H)+。

                        实施例162 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪 唑-5-基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替步 骤(b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(100mg，73％)。MS (ESI)：474.2(M+H)+。

                        实施例163 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰 基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用2-喹啉羧酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(75mg，59％)。MS(ESI)： 521.2(M+H)+。

                        实施例164 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用6-甲基烟酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(112mg，65％)。MS(ESI)： 485.3(M+H)+。

                        实施例165 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)甘氨酰基]酰肼的制 备 a)N-(8-喹啉酰基)甘氨酸

按照实施例102(f)-102(g)的步骤，但用甘氨酸甲酯盐酸盐代替步 骤(f)的L-亮氨酸甲酯，制备为淡黄色固体的标题化合物(0.207g， 95％)。MS(ESI)：231.1(M+H)+。 b)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)甘氨酰基]酰肼的 制备

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼代 替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用N-(8-喹啉酰 基)甘氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为褐色固体的 标题化合物(0.028g，12％)。MS(ESI)：482.1(M+H)+。

                        实施例166 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(8-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化 合物(0.131g，74％)。MS(ESI)：524.1(M+H)+。

                        实施例167 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-喹啉酰基)-L-正缬氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用2-喹啉羧酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.135g，75％)。MS (ESI)：524.1(M+H)+。

                        实施例168 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基吡啶酰基-L-正缬氨酰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用吡啶甲酸代替步骤(d) 的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.126g，79％)。MS (ESI)：474.2(M+H)+。

                        实施例169 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟酰基)-L-正缬氨酰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用6-甲基烟酸代替步骤 (d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.141g，85％)。MS (ESI)：488.2(M+H)+。

                        实施例170 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪唑-5-基羰基)-L-正缬氨 酰基]酰肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用4-甲基咪唑-5-羧酸代 替步骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.098g， 51％)。MS(ESI)：477.1(M+H)+。

                        实施例171 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用1-异喹啉羧酸代替步 骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.146g，82％)。MS (ESI)：524.2(M+H)+。

                        实施例172 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-异喹啉酰基)-L-正缬氨酰基]酰 肼的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨 酸代替步骤(b)的N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸并用3-异喹啉羧酸代替步 骤(d)的8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.138g，78％)。MS (ESI)：524.2(M+H)+。

                        实施例173 (1S，1’S)-N，N’-双-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰 基]酰肼的制备 a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰胺

将N-甲基吗啉(3.68g，36.4mmol，4.0ml)和氯代甲酸异丁酯(2.37g， 17.3mmol，2.25ml)加入冷却至-40℃的N-苄氧基羰基-L-亮氨酸(4.6g， 17.3mmol)的THF的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，向该溶液鼓入氨气5 分钟。使该溶液温热至室温，蒸发并使残留物溶于乙酸乙酯中，用0.1N HCl和饱和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干，得到为白 色固体的标题化合物(4.58g，100％)。 b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酸硫代酰胺

于室温下，将实施例1(a)的化合物(4.58g，17.3mmol)和Lawesson氏 试剂(4.21g，10.4mmol)的THF溶液搅拌16小时。浓缩该溶液，并将残留 物在230-400目硅胶上经快速层析纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得 到为淡黄色固体的标题化合物(3.74g，77％)。 c)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷

使实施例1(b)的化合物(2.20g，7.83mmol)溶于冷却至-10℃的丙酮 (35ml)中并加入溴代丙酮酸乙酯(1.68g，8.62mmol，1.08ml)。搅拌1小时 后，将该溶液倾入二氯甲烷/水中，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。 用二氯甲烷提取水层并用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸 镁)，过滤并浓缩。使残留物溶于冷却至-20℃的二氯甲烷中，加入吡 啶(1.36g，17.2mmol，1.39ml)和三氟乙酸酐(1.81g，8.62mmol，1.22ml)。 搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥(硫 酸镁)，过滤并浓缩。将残留物在90g 230-400目硅胶上经快速层析纯 化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为淡黄色油状的标题化合物(2.36g， 80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.08(s，1H)，7.38(m，5H)，5.42(s， 3H)，5.23-5.07(m，3H)，4.42(q，2H)，2.01-1.62(m，3H)，1.41(t，3H)，0.99 (d，6H)。 d)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷

按照实施例1(d)的步骤，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙 氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-羧 酸乙酯，制备为淡黄色泡沫状的标题化合物(2.01g，97％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)d 8.35(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.37(m，5H)，5.29(d， 1H)，5.14-5.09(m，3H)，4.07(bs，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.79-1.66(m， 2H)，1.00(d，6H)。 e)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷

按照实施例1(g)的步骤，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙 氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲 酯，制备为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：349.2(M+H)+。 f)(1S，1’S)-N，N’-双-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基 羰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰 基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基 羰基]酰肼并用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羧基噻唑-2-基)-3-甲基丁 烷代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题化 合物(0.028g，59％)。MS(ESI)：693.1(M+H)+。

                        实施例174 N-[2-(N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基烟 酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备 a)N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲 基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼

按照实施例1(a)-1(d)和1(h)的步骤，但用N-环丙基异丁胺代替步骤 (a)的顺-2，6-二甲基吗啉并用N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁基丙氨酸代替 步骤(h)的N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，制备为白色固体的标题 化合物(0.44g，100％)。MS(ESI)：482.3(M+H)+。 b)N-[2-(N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基 烟酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用6-甲基烟酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(70mg，66％)。MS(ESI)： 501.2(M+H)+。

                        实施例175 N-[2-(N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-甲基咪 唑-5-基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用4-甲基咪唑-5-羧酸代替步 骤(b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(70mg，39％)。MS (ESI)：490.2(M+H)+。

                        实施例176 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(1-异喹啉 酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用1-异喹啉羧酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(123mg，88％)。MS(ESI)： 535.3(M+H)+。

                        实施例177 N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N- 环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用5-丁基吡啶甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(90mg，85％)。MS (ESI)：541.3(M+H)+。

                        实施例178 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基甲 基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用6-甲基吡啶甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(170mg，86％)。MS (ESI)：499.2(M+H)+。

                        实施例179 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-氟代苯 甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用4-氟代苯甲酸代替步骤(b)的 吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(88mg，97％)。MS(ESI)：488.2 (M+H)+。

                        实施例180 N-[N-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼 的制备

按照实施例59(a)-59(d)的步骤，但用4-氟代苯甲酸代替步骤(d)的 8-喹啉羧酸，制备为白色固体的标题化合物(0.113g，69％)。MS(ESI)： 505.1(M+H)+。

                        实施例181 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基 丙氨酰基]酰肼的制备 a)L-b-叔丁基丙氨酸甲酯盐酸盐

将浓盐酸(12ml)加入L-b-叔丁基丙氨酸(2.0g，13.8mmol)在2，2-二 甲氧基丙烷(75ml)的悬浮液中。于室温下搅拌16小时后，浓缩该溶液， 并使之再溶于乙酸乙酯中并用7.5％碳酸钠(2×)洗涤。干燥(硫酸镁)有 机层，过滤并浓缩得到游离碱(1.3g，8.2mmol)。将其溶于乙醚中并加入 HCl(8.2ml，1.0M在乙醚中)。过滤收集白色的沉淀物，得到为白色固体 的标题化合物(1.32g，49％)。MS(ESI)：159.7(M+H)+。 b)N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酸

按照实施例1(e)-5(g)的步骤，但用L-b-叔丁基丙氨酸甲酯盐酸盐代 替步骤(e)的L-亮氨酸甲酯盐酸盐并用2-吡啶基甲醇代替步骤(f)的4-吡 啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.55g，100％)。MS(ESI)： 281.3(M+H)+。 c)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁 基丙氨酰基]酰肼

按照实施例1(h)的步骤，但用N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼代 替N-[2-(顺-2，6-二甲基-4-吗啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼并用N-(2-吡啶基 甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨 酸，制备为白色固体的标题化合物(0.155g，47％)。MS(ESI)：532.2 (M+H)+。

                        实施例182 N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘 基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例181(a)-181(c)的步骤，但用2-甲基-3-吡啶基甲醇代替 步骤(b)的2-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.169g， 67％)。MS(ESI)：546.2(M+H)+。

                        实施例183 N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基 丙氨酰基]酰肼的制备 a)L-b-环丙基丙氨酸甲酯盐酸盐

按照实施例181(a)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙基丙氨 酸甲酯代替L-b-叔丁基丙氨酸，制备为白色固体的标题化合物(2.2g， 30％)。MS(ESI)：144.0(M+H)+。 b)N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙 基丙氨酰基]酰肼

按照实施例181(b)-181(c)的步骤，但用L-b-环丙基丙氨酸甲酯盐酸 盐代替步骤(b)的L-b-叔丁基丙氨酸甲酯盐酸盐，制备为白色固体的标 题化合物(0.147g，61％)。MS(ESI)：516.1(M+H)+。

                        实施例184 N-[N-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘 基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例181(a)-181(c)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酸甲酯代替步骤(a)的L-b-叔丁基丙氨酸并用2-甲基-3-吡啶基甲 醇代替步骤(b)的2-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.159g， 65％)。MS(ESI)：530.2(M+H)+。

                        实施例185 N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘 基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例181(a)-181(c)的步骤，但用N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酸甲酯代替步骤(a)的L-b-叔丁基丙氨酸并用6-甲基-3-吡啶基甲 醇代替步骤(b)的2-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.169g， 69％)。MS(ESI)：530.2(M+H)+。

                        实施例186 N-[N-(6-甲基-3-吡啶基甲氧基羰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(1-萘 基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例181(a)-181(c)的步骤，但用6-甲基-3-吡啶基甲醇代替 步骤(b)的2-吡啶基甲醇，制备为白色固体的标题化合物(0.194g， 77％)。MS(ESI)：546.2(M+H)+。

                        实施例187 N，N’-双-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备 a)乙基2-(1-萘基)噻唑-4-卡巴肼

按照实施例3(a)-3(c)和3(e)的步骤，但用1-萘基硼酸代替步骤(e) 的4-甲基-1-萘硼酸，制备为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：270.1 (M+H)+。 a)乙基2-(1-萘基)噻唑-4-卡巴肼

按照实施例1(g)的步骤，但用乙基2-(1-萘基)噻唑-4-卡巴肼代替 N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯，制备为白色固体的标题化合 物。MS(ESI)：256.0(M+H)+。

                        实施例188 N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-[2-(1，8-萘啶 酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼 代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’- (N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用1，8-萘啶-2-甲酸代替步骤(b) 的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(100mg，59％)。MS(ESI)： 520.2(M+H)+。

                        实施例189 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4-二氟 苯甲酰基)-L-b-环丙基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-环丙 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3，4-二氟苯甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(208mg，100％)。MS (ESI)：506.1(M+H)+。

                        实施例190 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-氟苯甲 酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰 基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替步 骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁 氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用4-氟苯甲酸代替步骤(b)的吡啶甲酸， 制备为白色固体的标题化合物(130mg，70％)。MS(ESI)：490.2 (M+H)+。

                        实施例191 N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N-环丙基 甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰 基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替步 骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁 氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用5-丁基吡啶甲酸代替步骤(b)的吡啶 甲酸，制备为白色固体的标题化合物(100mg，63％)。MS(ESI)：529.3 (M+H)+。

                        实施例192 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4-二甲 氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰 基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替步 骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁 氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用3，4-二甲氧基苯甲酸代替步骤(b)的吡 啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(130mg，84％)。MS(ESI)：532.2 (M+H)+。

                        实施例193 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4-二氟 苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3，4-二氟苯甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(120mg，78％)。MS (ESI)：522.2(M+H)+。

                        实施例194 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3，4-二甲 氧基苯甲酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用3，4-二甲氧基苯甲酸代替 步骤(b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(73mg，51％)。MS (ESI)：546.3(M+H)+。

                        实施例195 N-[N-(5-丁基甲基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]-N’-[2-(N-环丙基-N- 环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基]-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，并用5-丁基吡啶甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(120mg，77％)。MS (ESI)：543.2(M+H)+。

                        实施例196 N-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(6-甲基甲 基吡啶酰基)-L-b-叔丁基丙氨酰基]酰肼的制备

按照实施例56(a)-56(b)的步骤，但用N-(N-叔丁氧基羰基-L-b-叔丁 基丙氨酰基)-N’-[2-[N-环丙基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰 肼代替步骤(a)的N-[2-(N-环丙基-N-环丙基甲基氨基)噻唑-4-基羰基]- N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，并用6-甲基吡啶甲酸代替步骤 (b)的吡啶甲酸，制备为白色固体的标题化合物(104mg，72％)。MS (ESI)：501.3(M+H)+。

上述说明和实施例完全公开了如何制备和使用本发明的化合 物。然而，本发明不限于上面所描述的具体的实施方案，而是其所有 的变更均包括在以下权利要求书的范围内。此处引用各种期刊、专利 及其它出版物包括了现有技术并通过完全引用结合到本文中。