作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的含吗啉基的苯并咪唑 |
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| 申请号 | CN200810166056.9 | 申请日 | 2004-12-20 | 公开(公告)号 | CN101412709B | 公开(公告)日 | 2015-03-25 |
| 申请人 | 泰博特克药品有限公司; | 发明人 | J·-F·邦范蒂; K·J·L·安德里斯; J·M·C·福廷; P·马勒; F·M·M·道布尔特; C·迈耶; R·E·威伦布罗德斯; T·V·J·格韦斯; P·M·M·B·蒂默曼; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及对 呼吸道 合胞病毒的复制具有抑制活性并具有式(I)的含吗啉基的苯并咪唑、其前药、N- 氧 化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式，G为直键或任选取代的C1-10链烷二基；R1为Ar1或单环或双环杂环，Q为R7、被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R7取代的高哌啶基；R2a和R3a中的一个选自卤素、任选一或多取代的C1-6烷基、任选一或多取代的C2-6烯基、硝基、羟基、Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、N(R4aR4b)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar2；R2a和R3a中的另一个是氢；R2a不为氢时，R2b为氢、C1-6烷基或卤素且R3b为氢；R3a不为氢时，R3b为氢、C1-6烷基或卤素且R2b为氢。本发明还涉及它们的制备和包含它们的组合物、它们作为药物的应用。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式（I）化合物、其加成盐或立体化学异构形式： |
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| 说明书全文 | 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的含吗啉基的苯并咪唑技术领域[0002] 本发明涉及具有抗病毒活性尤其是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的含吗啉基的苯并咪唑。本发明还涉及它的制备和包含这些化合物的组合物。 背景技术[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒为大的RNA病毒，属于副粘病毒科、亚科肺病毒属(pneumoviridae)和牛RSV病毒的成员。人RSV是造成全世界所有年龄人群中呼吸道疾病范围的原因。它是婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主因。所有婴儿中超过一半在他们生命的第一年遇到RSV，在他们的第一个二年内几乎全会遇到。年幼儿童中的感染可引起持续多年的肺损伤，并可能在以后生活中造成慢性肺病(慢性哮鸣、哮喘)。在RSV感染时，年长儿童和成人经常遭受(严重)普通感冒的痛苦。年老时，易感性再次增加，在年老时的大量肺炎发作中都牵涉到RSV，这导致相当大的死亡率。 [0004] 来自给定亚族的病毒的感染不能在接下来的冬季中抵抗从相同亚族中分离出的RSV的随后感染。RSV的再感染因此是常见的，尽管只存在两个亚型A和B。 [0005] 目前只有三种药物被批准用于抗RSV感染。第一种是病毒唑，一种核苷类似物，对住院治疗儿童的严重RSV感染提供气雾剂治疗。毒性(致畸性风险)、费用和非常易变的效力限制了气雾剂给药途径的应用。其它两种药物RespiGam 和帕利珠单抗为多克隆和单克隆抗体免疫增强药，规定为以预防方式使用。 [0006] 到现在为止，开发安全和有效的RSV疫苗的其它努力都遭受了失败。灭活疫苗不能抵抗疾病，事实上，有时在并发感染期加重了疾病。尝试了活体减毒疫苗，但成功很少。显然，需要有效的无毒且易于给药的抗RSV复制的药物。 [0007] 先前，WO01/00611、WO01/00612和WO01/00615中描述了作为RSV复制抑制剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶。 [0008] 在janssen Pharmaceutica N.V.的专利、专利申请和出版物中已经描述了几个系列的苯并咪唑基和咪唑并吡啶基哌啶作为具有抗组胺药性质的化合物。参见例如EP-A-5318、EP-A-99139、EP-A-145037、WO-92/01687、Janssens F.等人 在Journal of Medicinal Chemistry，Am.Chem.Soc.，Vol.28，no.12，1934-1943页(1985)。 发明内容[0010] [0011] 其中： [0012] G为直键或任选被一个或多个取代基取代的C1-10链烷二基，其中取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-； [0013] R1为Ar1或选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基，异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、naphthiridinyl、lH-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并(dioxino)[2，3-b]吡啶基的单环或双环杂环，或下式的基团： [0014] [0015] 其中所述单环或双环杂环的每一个都可任选被1个或可能时多个如2、3、4或5个取代基取代，其中取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-61 1 1 烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar、ArC1-6烷基、ArC1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷 5c 1 5c 5c 5d 基-SO2-NR -、Ar-SO2-NR -、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR R 、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代 1 (-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、ArC1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-； [0016] 每个n独立地为1、2、3或4； [0017] 每个m独立地为1或2； [0018] 每个p独立地为1或2； [0019] 每个t独立地为0、1或2； [0020] Q为R7、被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R7取代的高哌啶基，其中[0021] R7为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基，其中所述杂环选自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代(oxo)-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧氮杂(hexahydrooxazepine)、六氢硫氮杂 (hexahydrothiazepine)、1-氧代-六氢硫氮杂、1，1-二氧代-六氢硫氮杂；其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨基磺酰基的一个或二个取代基取代； [0022] R8为氢、C1-6烷基或Ar1C1-6烷基； [0023] R2a和R3a中的一个选自卤素、任选一或多取代的C1-6烷基、任选一或多取代的C2-62 4a 4b 4a 4b 4a 4b 2 2 烯基、硝基、羟基、Ar、N(R R )、N(R R )磺酰基、N(R R )羰基、C1-6烷氧基、Ar 氧基、ArC1-6 2 2a 3a 烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar ；R 和R 中的另一个是氢； [0024] 其中 [0025] -＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；并且 [0026] -C1-6烷基和C2-6烯基上任选的取代基可彼此相同或不同，并各自独立地选自羟基、4a 4b 4a 4b 2 2 氰基、卤素、硝基、N(R R )、N(R R )磺酰基、Het、Ar、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)t、Ar 2 2 2 氧基、Ar-S(＝O)t、ArC1-6烷氧基、ArC1-6烷基-S(＝O)t、Het-氧基、Het-S(＝O)t、HetC1-6 2 烷氧基、HetC1-6烷基-S(＝O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝Z)Ar ； [0027] 在R2a不为氢时，则R2b为氢、C1-6烷基或卤素，R3a为氢； [0028] 在R3a不为氢时，则R3b为氢、C1-6烷基或卤素，R2b为氢； [0029] R4a和R4b可彼此相同或不同，并各自独立地选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷1 基)氧基C1-6烷基、ArC1-6烷氧基-C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷 1 1 1 基、(ArC1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、Ar 氧基-C1-6烷基、(Ar 氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和 2 2 二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar 羰基、Het-羰基、ArC1-6烷基羰基、 2 Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、Ar 磺酰 2 2 基、ArC1-6烷基磺酰基、Ar、Het、Het-磺酰基、 HetC1-6烷基磺酰基； [0030] R5为氢或C1-6烷基； [0031] R5a和R5b可彼此相同或不同，并各自独立地为氢或C1-6烷基；或 [0032] R5a和R5b可一起形成式-(CH2)s-的双价基团，其中s为4或5； [0033] R5c和R5d可彼此相同或不同，并各自独立地为氢或C1-6烷基；或 [0034] R5c和R5d可一起形成式-(CH2)s-的双价基团，其中s为4或5； [0035] Ar1为苯基或被1或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基； [0036] Ar2为苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被1或多个如2、3、4或5个取代基取代1 的苯基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、 6b 6b 1 C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R -O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C3-6炔基、Ar、Het、 6b 6b 6c 6c 6b 6a 6b R -O-、R -S-、R -SO-、R -SO2-、R -O-C1-6烷基-SO2-、-N(R R )、多卤代C1-6烷基、多卤代 6c 6b 6a 6b 6b C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷硫基、R -C(＝O)-、R -O-C(＝O)-、N(R R )-C(＝O)-、R -O-C1-10 6b 6c 6a 6b 6c 烷基、R -S-C1-6烷基、R -S(＝O)2-C1-6烷基、N(R R )-C1-6烷基、R -C(＝O)-C1-6烷基、 6b 6a 6b 6c 6b 6c R -O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R R )-C(＝O)-C1-6烷基、R -C(＝O)-NR -、R -C(＝O)-O-、 6c 6b 6c 6a 6b R -C(＝O)-NR -C1-6烷基、R -C(＝O)-O-C1-6烷基、N(R R )-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-； [0037] R6a为氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、1 1 C1-6烷基磺酰基、Ar 磺酰基、ArC1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺酰基、Het-C1-6烷基羰基； [0038] R6b为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基； [0039] R6c为C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基； [0040] Het为杂环，选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，所述杂环中的每一个1 1 都可任选被氧代或被氨基、Ar、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、ArC1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羟基C1-6烷基)氨基取代，并还任选被一个或二个C1-4烷基基团取代。 [0041] 本发明涉及式(I)的化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式的用途，用于生产抑制RSV复制的药物。或本发明涉及抑制温血动物中RSV复制的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。 [0042] 另一方面，本发明涉及式(I)的新型化合物以及制备这些化合物的方法。 [0043] 本申请中使用的术语“前药”是指药理学可接受衍生物，例如酯和酰胺，该衍生物的生物转化产物为式(I)化合物中限定的活性药物。本文引入概括地描述了前药的thGoodman和Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8 ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，′Biotransformation of Drugs＂，13-15页)作为参考。前药特征在于良好的水溶性和生物利用度，并在体内容易代谢成活性抑制剂。 [0044] 如在R2a和R3a定义中使用的术语“多取代C1-6烷基”和“多取代C2-6烯基”包括具有二个或多个取代基例如2、3、4、5或6个取代基、尤其是2或3个取代基、更尤其是2个取代基的C1-6烷基。取代基数目的上限由可被取代的氢原子的数目以及取代基的一般性质如它们的大小来确定，这些性质能使熟练技术人员确定所述上限。 [0045] 在G的定义中使用的术语“任选被一个或多个取代基取代的C1-10链烷二基(alkanediyl)”包括没有取代基、具有1个、2个或多个取代基的C1-10链烷二基，例如没有取代基、具有1、2、3、4、5或6个取代基，尤其是没有取代基、有1、2或3个取代基，更尤其是没有取代基、有1或2个取代基。同样，取代基数目的上限由上述因素确定。 [0046] 在上文和下文中使用的作为基团或基团一部分的“多卤代C1-6烷基”被定义为一或多卤代的C1-6烷基，尤其是被至多1、2、3、4、5、6或更多个卤原子取代的C1-6烷基，如具有1个或多个氟原子的甲基或 乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。另外还包括全氟C1-6烷基，即其中全部氢原子都被氟原子取代的C1-6烷基，例如五氟乙基。在多卤代C1-4烷基的定义中，在一个以上卤原子连接到烷基的情况下，卤原子可相同或不同。 [0047] R1定义中的单环或双环杂环的每一个都可任选被1个或可能时被多个取代基如2、3、4或5个取代基取代。尤其是所述杂环可任选被最多4个、最多3个、最多2个取代基或最多1个取代基取代。 [0048] 每个Ar1或Ar2可为未取代的苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，如被5或4个取代基、优选最多3个取代基、或最多2个取代基或1个取代基取代。 [0050] 在氧原子或氮原子上被取代时的羟基C1-6烷基优选为羟基C2-6烷基，其中羟基和氧或氮被至少两个碳原子分开。 [0051] 在例如R4a和R4b定义中提到的二羟基C1-6烷基为具有2个羟基取代基的尤其是在不同碳原子上被取代的C1-6烷基。术语(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)1 C1-6烷基、(ArC1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基指取代基分别为C1-6烷氧基和羟基、二个C1-6烷 1 氧基、和ArC1-6烷氧基和羟基的C1-6烷基。在这些基团中优选C1-6烷基上的取代基在与连 4a 4b 接到氮原子的碳不同的碳原子上，其中氮原子连接有R 和/或R 。 [0052] 本文使用的作为基团或基团一部分的C1-3烷基指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；作为基团或基团一部分的C1-4烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-3烷基定义中的基团和丁基等；作为基团或基团一部分的C2-4烷基指具有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或基团一部分的C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基定义中的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为基团或基团一部分的C1-9烷基指具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如为C1-6烷基定义中的基团和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；作为基团或基团一部分的C1-10烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-9烷基定义中的基团和癸基、2-甲基壬基等。 [0053] 作为基团或基团一部分的本文中所用术语“C3-6烯基”包括具有至少一个双键或优选具有一个双键和3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，如丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基等。作为基团或基团一部分的本文中所用术语“C2-6烯基”包括C3-6烯基和乙烯基。术语“C3-6炔基”是指具有一个三键和3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，如丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、2-甲基丁炔-1-基等。作为基团或基团一部分的本文中所用术语“C2-6烯基”包括C3-6炔基和乙炔基。 [0054] C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的总称。 [0055] C2-5链烷二基指具有2-5个碳原子的双价直链和支链饱和烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基、1，5-戊烷二基等，C1-4链烷二基指具有1-4个碳原子的双价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；C1-6链烷二基指包括C1-4链烷二基和具有5-6个碳原子的它的高级同系物，例如1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；C1-10链烷二基指包括C1-6链烷二基和具有7-10个碳原子的它的高级同系物，例如1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基等。 [0056] 本文使用的术语“R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基”是指C1-6烷基带8 有2个取代基，即基团-OR 和杂环，并通过C1-6烷基部分的碳原子连接到分子其余部分上。 8 优选-OR 基团连接到不邻着杂原子(如氮原子)(不在α-位)的C1-6烷基部分的碳原子 8 7 8 上。更优选C1-6烷基被基团-OR 和杂环两者取代的基团R 为可用式-CH2-CH(OR)-CH2-表示的基团。 [0057] R7中的杂环优选通过它的氮原子连接到基团C1-6烷基上。基团六氢氧氮杂、六氢硫氮杂、1-氧代-六氢硫氮杂和1，1-二氧六氢硫氮杂优选为1，4-六氢氧氮杂、1，4-六氢硫氮杂、1-氧-1，4-六氢硫氮杂和1，1-二氧代-1，4-六氢硫氮杂。 [0058] 本文前面使用的术语(＝O)在连接到碳原子时形成羰基部分，在连接到硫原子时形成亚砜部分，在两个所述(＝O)连接到硫原子时形成磺酰部分。术语(＝N-OH)在连接到碳原子时形成羟基亚胺部分. [0059] 术语卤素是氟、氯、溴和碘的总称。在上文和下文中使用的作为基团或基团一部分的多卤代C1-6烷基定义为一或多卤素取代的C1-6烷基，尤其是具有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。在多卤代C1-4烷基的定义中，在一个以上卤原子连接到烷基的情况下，卤原子可以相同或不同。 [0060] 应注意到，在定义中所用任何分子部分上的基团位置可在该部分上的任何位置处，只要它是化学稳定的即可。 [0061] 除非另外说明，在变量定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。 [0062] 当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每个定义是独立的。 [0063] 在下文中不管何时使用，术语“式(I)的化合物”或“本发明的化合物”或类似术语都包括通式(I)的化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。令人感兴趣的式(I)化合物的子族或其任何子族为式(I)化合物的N-氧化物、盐和立体异构形式。 [0064] 应认识到，式(I)的部分化合物可包含一个或多个手性中心，并以立体化学异构形式存在。 [0065] 上文中使用的术语“立体化学异构形式”是指由用相同的键顺序键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，式(I)的化合物可具有这些化合物。 [0066] 除非另外说明或指示，化合物的化学名称包括了所述化合物可具有所有可能立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含具有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。纯形式的或彼此混合物形式的本发明化合物的所有立体化学异构形式都包括在本发明的范围内。 [0067] 本文提到的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本不含具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构或非对映异构形式。尤其是术语“立体化学纯”涉及立体异构超出量为至少80％(即一种异构体最少90％，另一可能的异构体最多10％)到立体异构超出量为100％(即一种异构体为100％，没有其它异构体)的化合物或中间体，更尤其是立体异构超出量为90％到100％的化合物或中间体，甚至更尤其是立体异构超出量为94％到100％，最尤其是立体异构 超出量为97％到100％。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”应按照类似的方式理解，但分别涉及到所讨论混合物的对映异构超出量和非对映异构超出量。 [0068] 可通过应用本领域已知的方法得到本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式。例如，利用旋光活性酸或碱通过选择性结晶它们的非对映盐可彼此分离对映异构体。其例子有酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过使用手性固定相的色谱技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可从适当原料的相应纯立体化学异构形式得到，只要反应定向地进行。优选地，如果需要特定的立体异构体，通过立体定向的制备方法合成所述化合物。这些方法有利地使用对映异构纯的原料。可通过常规方法单独得到式(I)的非对映异构外消旋物。可有利地使用的适宜物理分离方法为例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。 [0069] 对于式(I)的部分化合物，它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物和其制备中使用的中间体，没有在实验上测定绝对的立体化学构型。本领域的技术人员能使用本领域众所周知的方法如例如X-射线衍射测定这类化合物的绝对构型。 [0070] 本发明还包括在本发明的化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为一般非限制性例子，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。 [0071] 对于治疗应用，式(I)的化合物的盐为其中反离子是可药学接受的那些。但是，非可药用酸和碱的盐也可用于例如可药用化合物的制备或纯化。所有盐，不管是药物可接受的还是非可药用的，都包括在本发明的范围内。 [0072] 上文中提到的可药用酸和碱加成盐包括式(I)的化合物能形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可药用的酸加成盐可按常规通过用这种适宜的酸处理碱形式得到。适宜的酸包括例如无机酸，如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。 [0073] 反之，通过用适宜的碱处理可将所述盐形式转化成游离碱形式。 [0074] 通过用适宜的有机和无机碱处理还可将包含酸性质子的式(I)化合物转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包括例如氨盐，碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海葱次苷盐(hydrabamine salt)，和与氨基酸的盐如例如精氨酸、赖氨酸等等。 [0075] 上文使用的术语加成盐还包括式(I)的化合物以及它的盐能形成的溶剂化物。这种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。 [0076] 上文使用的术语“季胺”指式(I)的化合物能通过式(I)化合物的碱性氮和适宜的季铵化试剂如例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤例如甲基碘或苄基碘之间的反应形成的季铵盐。还可使用具有好的离去基团的其它反应物，如烷基三氟甲烷磺酸盐、烷基甲烷磺酸盐和烷基对甲苯磺酸盐。季胺具有带正电的氮。可药用反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。可使用离子交换树脂将选择的反离子引入。 [0077] 本发明的化合物的N-氧化物形式包括式(I)的化合物中一个或几个氮原子被氧化得到通常所说的N-氧化物。 [0079] 式(I)的部分化合物还可以以它们的互变异构形式存在。在上述式中尽管没有明示这类形式，但其也包括在本发明的范围内。 [0080] 本发明的一种实施方案涉及式(I-a)的化合物： [0081] [0082] 其中Q、R5、G、R1、R2a、R2b如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义。 [0083] 本发明的一种实施方案涉及式(I-b)的化合物： [0084] [0085] 其中Q、R5、G、R1、R3a、R3b如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义。 [0086] 本发明的一种特别实施方案涉及式(I-a-1)的化合物： [0087] [0088] 其中Q、R5、G、R1、R4a和R2b如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义；和 [0089] Alk为C1-6链烷二基； [0090] R9、R10、R11彼此独立地具有与式(I)化合物定义中的Ar2上的取代基相同的含义；10 11 R 和/或R 还可为氢。 [0091] 本发明的另一特别实施方案涉及式(I-b-1)的化合物： [0092] [0093] 其中Q、R5、G、R1、R4a和R2b如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义；和 [0094] Alk为C1-6链烷二基； [0095] R9、R10、R11彼此独立地具有与式(I)化合物或其任何亚族的定义中的Ar2上的取代基相同的含义；R10和/或R11还可为氢。 [0096] 本发明的还一实施方案为用式： [0097] [0098] 或用式： [0099]5 1 2a 2b 3a 3b [0100] 表示的化合物组，其中在(I-c)或(I-d)中，基团R、G、R、R 、R 、R 、R 如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义；和1 [0101] Alk 为C1-6链烷二基；7a 7 [0102] R 为杂环，后者具有式(I)化合物或式(I)化合物任何亚族的定义中为基团R 规定的杂环含义。 [0103] 感兴趣的亚族为包括以下式化合物的那些： [0104] [0105] [0106] 其 中 在(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)、(I-c-6)、(I-d-1) 或5 1 2a 2b 3a 3b (I-d-2)中，基团R、G、R、R 、R 、R 、R 如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所 1 7a 9 10 11 定义；基团Alk、Alk、R 、R、R 、R 如上述或式(I)化合物任何亚族中所定义；在(I-c-5) 6a 6b 和(I-c-6)中，R 和R 如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚族中所定义。 [0107] 优选的亚族为其中R7a为杂环的式(I)化合物的那些亚族，所述杂环选自噁唑烷、噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氧氮杂、六氢硫氮杂；其中所述杂环中的每一个可任选被一个或二个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6烷基、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；或优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基中的一个或二个基团取代；或更优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个基团取代。 [0108] 更优选的亚组为其中R7a为杂环的式(I)化合物的那些亚组，其中所述杂环为噁唑烷、噻唑烷、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0109] 还更优选的亚组为其中R7a为杂环的式(I)化合物的那些亚组，其中所述杂环为吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0110] 再更优选的亚组为其中R7a为杂环的式(I)化合物的那些亚组，其中所述杂环为吗啉基，其可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0111] 最优选的亚组为其中R7a为吗啉基的式(I)化合物的那些亚组。 [0112] 还优选的亚组为其中Alk为亚乙基或亚甲基的那些，更优选其中Alk为亚甲基。 [0113] 还优选的亚组为其中Alk1为C1-4链烷二基的那些，更优选其中A1k1为C2-3链烷二基。 [0114] 在(I-a-1)、(I-b-1)、(I-c-3)或(I-c-4)中，R4a优选为氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基。 [0115] 在 (I-a-1)、(I-b-1)、(I-c)、(I-d)、(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)、(I-c-6)、(I-d-1)或(I-d-2)中，基团 [0116] R9、R10、R11优选并彼此独立地为C1-6烷基或R6b-O-C1-6烷基；R10和/或R11还可为氢；或 [0117] R9、R10更优选并彼此独立地为C1-6烷基或R6b-O-C1-6烷基；R11为氢；或[0118] R9、R10还更优选为C1-6烷基且R11为氢；或 [0119] R9为C1-6烷基、R10为R6b-O-C1-6烷基且R11为氢。 [0120] 应认识到，式(I-a)、(I-b)等的化合物的上述亚组以及本文定义的任何其它亚组还包括这类化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。 [0121] 式(I)化合物的特定亚组为式(I)的下述化合物，或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中G为C1-10链烷二基，更尤其是其中G为亚甲基。 [0122] 式(I)化合物的其它特定亚组为式(I)的下述化合物，或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0123] (a)R1不为Ar1；或其中 [0124] (b)R1为Ar1或如式(I)化合物或其任何亚组中所定义的杂环。 [0125] 式(I)化合物的又一特定亚组为式(I)的下述化合物，或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0126] (c)R1为任选被1或2个取代基取代的吡啶基，其中取代基独立地选自卤素、羟基、1 1 氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar、ArC1-6烷基、 1 ArC1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多 4a 1 4a 卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR -、Ar-SO2-NR -、C1-6烷氧基羰基、-C(＝ 4a 4b 1 O)-NR R 、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、ArC1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或更尤其是 [0127] (d)R1为被独立选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基中的1或2个取代基取代的吡啶基；优选其中 [0128] (e)R1为被独立选自羟基、C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基中的1或2个取代基取代的吡啶基；或其中 [0129] (f)R1为被独立选自羟基和C1-6烷基中的1或2个取代基取代的 吡啶基；更优选其中 [0130] (g)R1为被羟基和C1-6烷基取代的吡啶基；或更优选其中 [0131] (h)R1为被羟基和甲基取代的吡啶基；或其中 [0132] (i)R1为3-羟基-6-甲基吡啶-2-基。 [0133] 另一实施方案包括式(I)的下述化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中[0134] (j)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基团、 [0135] [0136] 吡嗪基或吡啶基；或其中 [0137] (k)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基或吡啶基； [0138] 其中(j)和(k)中的基团中的每一个可任选被式(I)化合物的定义中规定的取代基取代，尤其是吡啶基可如(a)-(i)上面规定的被取代。 [0139] 另一实施方案包括式(I)的下述化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中[0140] (l)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团中的每一个可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基中的1个、2个或3个基团取代；或更尤其是其中 [0141] (m)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团中的每一个可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄氧基中的1个、2个或3个基团取代；或更尤其是其中 [0142] (n)R1为任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的1个、2个或3个基团取代的苯基；喹啉基；其中m为2的基团(c-4)，任选被选自C1-6烷基的最多2个基团取代；任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基中的1个或2个基团取代的吡啶基，任选被选自C1-6烷基的最多3个取代基 取代的吡嗪基；或按(a)-(i)中上面规定被取代或任选取代的吡啶基；或其中 [0143] (o)R1为任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的1个或2个基团取代的苯基； [0144] (p)R1为喹啉基； [0145] (q)R1为其中m为2的基团(c-4)，任选被选自C1-6烷基的最多2个基团取代； [0146] (r)R1为任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基中的1个或2个基团取代的吡啶基， [0147] (s)R1为任选被选自C1-6烷基的最多3个取代基取代的吡嗪基。 [0148] 优选的式(I)化合物的亚组或式(I)化合物的任何亚组为其中G为直键或亚甲基1 1 且R 如(a)-(s)中上面规定的那些。更优选的为其中G为直键且R 为基团(c-4)的式(I)化合物或本文规定的任何亚组，其中基团(c-4)为尤其m是2，任选被选自C1-6烷基的最多 1 2个取代基取代。还优选的是其中G为亚甲基且R 如(a)-(s)中上面规定的但不同于基团(c-4)的式(I)化合物或本文规定的任何亚组。 [0149] 式(I)化合物的另一特别亚组为其中R5为氢的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组。 [0150] 式(I)化合物的另一特别亚组为其中Q为R7的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组。 [0151] 感兴趣的化合物为其中Q为R7且后者为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中所述杂环选自噁唑烷、噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氧氮杂、六氢硫氮杂；其中所述杂环中的每一个可任选被一个或二个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；或优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基中的一个或二个取代基取代；或更优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0152] 感兴趣的化合物亚组为其中Q为R7且后者为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基8 团-OR 和杂环两者取代的C1-6烷基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中所述杂环为噁唑烷、噻唑烷、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0153] 另一感兴趣的化合物亚组为其中Q为R7且后者为被杂环取代的C1-6烷基或R7为8 被基团-OR 和杂环两者取代的C1-6烷基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中所述杂环为吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代。 [0154] 又一感兴趣的化合物亚组为其中Q为R7且后者为被吗啉基取代的C1-6烷基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，吗啉基可任选被选自C1-6烷基、7 羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代，或优选其中Q为R 且后者为被吗啉基取代的C1-6烷基。 [0155] 式(I)化合物的其它特定亚组为其中Q为被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶7 基或被R 取代的高哌啶基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组； 7 尤其是其中Q为被R 取代的哌啶基。 [0156] 式(I)化合物的又一特定亚组为其中Q为被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶7 基或被R 取代的高哌啶基的式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组； 7 尤其是其中Q为被R 取代的哌啶基；其中 [0157] (a)每个R7为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基，其中所述杂环为噁唑烷、噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氧氮杂、六氢硫氮杂；其中所述杂环中的每一个可任选被一个或二个取代基取代，取代基选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨 基磺酰基；或优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一和二(C1-4烷基)氨基羰基中的一个或二个取代基取代；或更优选地，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基中的一个或二个取代基取代；或 [0158] (b)其中每个R7为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基，其中所述杂环为噁唑烷、噻唑烷、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代；或[0159] (c)其中每个R7为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基，其中所述杂环为吗啉基或硫代吗啉基，其中所述杂环中的每一个可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代；或 [0160] (d)其中每个R7为被吗啉基取代的C1-6烷基，吗啉基可任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基中的一个或二个取代基取代；或优选 [0161] (e)其中Q为R7且后者为被吗啉基取代的C1-6烷基。 [0162] 尤其感兴趣的为其中R8为氢的式(I)化合物或本文规定的任何亚组。 [0163] 式(I)化合物的其它亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0164] (a)R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷1 1 基、ArC1-6烷氧基-C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(ArC1-6烷氧 1 1 基)(羟基)C1-6烷基、Ar 氧基-C1-6烷基、(Ar 氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基 2 2 磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar 羰基、Het-羰基、ArC1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、 2 Ar 和Het；或其中 [0165] (b)R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷1 1 基、ArC1-6烷氧基-C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(ArC1-6烷氧 1 1 基)(羟基)C1-6烷基、Ar 氧基-C1-6烷基、(Ar 氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺 2 酰基-C1-6烷基、Ar 和Het；或其中 [0166] (c)R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、1 Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、ArC1-6 1 1 烷氧基-C1-6烷基、Ar 氧基-C1-6烷基、(Ar 氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝ 1 O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基和Ar ；或其中 [0167] (d)R4a和R4b各自独立地选自氢、C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、1 羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、ArC1-6烷氧基-C1-6 1 1 烷基、Ar 氧基C1-6烷基、(Ar 氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一 1 和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基和Ar。 [0168] 感兴趣的式(I)化合物的亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0169] (e)R4a和R4b各自独立地选自氢、吗啉基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基1 磺酰基-C1-6烷基和Ar ；或其中 [0170] (f)R4a和R4b各自独立地选自氢、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基；或其中 [0171] (g)R4a和R4b各自独立地选自氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基；或其中 [0172] (h)R4a和R4b各自独立地选自氢、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基。 [0173] 其它感兴趣的式(I)化合物的亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化4a 4b 合物的任何亚组，其中R 为氢，R 如上面限制性定义(a)-(h)中所规定。 [0174] 式(I)化合物的其它亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0175] (a)Ar2为苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，其中1 取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基 6b 6b 1 6b 6b C2-6烯基、R -O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C3-6炔基、Ar、Het、R -O-、R -S-、 6c 6c 6b 6a 6b 6c R -SO-、R -SO2-、R -O-C1-6烷基-SO2-、-N(R R )、CF3、CF3-氧基、CF3-硫基、R -C(＝O)-、 6b 6a 6b 6b 6b 6c R -O-C(＝O)-、N(R R )-C(＝O)-、R -O-C1-6烷基、R -S-C1-6烷基、R -S(＝O)2-C1-6烷基、 6a 6b 6c 6b 6a 6b N(R R )-C1-6烷基、R -C(＝O)-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R R )-C(＝O)-C1-6 6c 6b 6c 6c 6b 6c 烷基、R -C(＝O)-NR -、R -C(＝O)-O-、R -C(＝O)-NR -C1-6烷基、R -C(＝O)-O-C1-6烷 6a 6b 基、N(R R )-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-； [0176] (b)Ar2为苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，其中1 取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基 6b 6b 1 6b 6b C2-6烯基、R -O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C3-6炔基、Ar、Het、R -O-、R -S-、 6c 6c 6b 6a 6b 6c 6b R -SO-、R -SO2-、R -O-C1-6烷基-SO2-、-N(R R )、CF3、R -C(＝O)-、R -O-C(＝ O)-、 6a 6b 6b 6b 6c 6a 6b N(R R )-C(＝O)-、R -O-C1-6烷基、R -S-C1-6烷基、R -S(＝O)2-C1-6烷基、N(R R )-C1-6烷 6c 6b 6a 6b 6c 基、R -C(＝O)-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R R )-C(＝O)-C1-6烷基、R -C(＝ 6b O)-NR -、H2N-C(＝NH)-； [0177] (c)Ar2为苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被1、2或3个或被 1或2个取代基取1 代的苯基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷 6b 6b 1 基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R -O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C3-6炔基、Ar、 6b 6b 6c 6a 6b 6b 6a 6b 6b Het、R -O-、R -S-、R -SO2-、-N(R R )、CF3、R -O-C(＝O)-、N(R R )-C(＝O)-、R -O-C1-6 6b 6c 6a 6b 6c 烷基、R -S-C1-6烷基、R -S(＝O)2-C1-6烷基、N(R R )-C1-6烷基、R -C(＝O)-C1-6烷基、 6b 6a 6b 6c 6b R -O-C(＝)-C1-6烷基、N(R R )-C(＝O)-C1-6烷基、R -C(＝O)-NR -； [0178] (d)Ar2为苯基、用C5-7环烷基稠合的苯基或被1、2或3个或被1或2个取代基取代1 的苯基，其中取代基选自C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基 6b 6b 6b 6b C2-6烯基、R -O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C3-6炔基、R -O-C1-6烷基、R -S-C1-6 6c 6a 6b 6b 6a 6b 烷基、R -S(＝O)2-C1-6烷基、N(R R )-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R R )-C(＝O)-C1-6烷基； [0179] (e)Ar2为苯基或被1、2或3个或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基选1 自C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、羟基-C3-6 6b 烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、羟基-C3-6炔基、R -O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、 6a 6b 6b N(R R )-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二-C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基； [0180] (f)Ar2为苯基或被1、2或3个或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基选自1 C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、C2-6炔基、氰 6b 6b 基C2-6炔基、R -O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二-C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基； [0181] (g)Ar2为苯基或被1、2或3个或被1或2个取代基取代的苯基，其中取代基选自6b C1-6烷基、R -O-C1-6烷基和氨基-C(＝O)-C1-6烷基；或选自C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和氨基-C(＝O)-C1-6烷基。 [0182] 对在上述(a)-(g)下规定的对Ar2上取代的限制优选适用于为基团R2a或R3a一部2 2a 3a 4a 4b 4a 4b 分的任何Ar，基团R 或R 为被基团-NR R 取代的C1-6烷基，其中R 和/或R 为基团 2 Ar。 [0183] 式(I)化合物的其它亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0184] (h)Ar2为被C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-66b 6b 烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R -O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、R -O-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二-C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；并且 2 任选地还被限制(a)-(g)中上述Ar 的1个或2个取代基取代；或 [0185] (i)Ar2为被R6b-O-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；或为被羟基-C1-62 烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；并且任选地还被限制(a)-(g)中上述Ar 的1个或2个取代基取代。 [0186] 对在上述(h)-(i)下规定的对Ar2上取代的限制优选适用于为基团R2a或R3a一部2 2a 3a 2 分的任何Ar，基团R 或R 为被基团Ar 取代的C1-6烷基。 [0187] 其它亚组为式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中： [0188] (a)R6a尤其为氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-C1-6烷基羰基； [0189] (b)R6a更尤其为氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基； [0190] (c)R6a还尤其为氢、C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het-C1-6烷基； [0191] (d)R6a还尤其为氢、C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、吗啉基基-C1-6烷基； [0192] (e)R6a还尤其为氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、氨基磺 酰基-C1-6烷基；或其中 [0193] (e)R6a为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；或R6a为氢或C1-6烷基；或R6a为氢。 [0194] 其它亚组为式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中： [0195] (f)R6b优选为氢或C1-6烷基；或更优选为氢； [0196] (g)R6c优选为C1-6烷基。 [0197] 在式(I)化合物的组中或在式(I)化合物的任何亚组中： [0198] (a)Ar1优选为苯基或被最多3个取代基或最多2个取代基或1个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基； [0199] (b)Ar1更优选为苯基或被最多3个取代基或最多2个取代基或1个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基； [0200] (c)Ar1更优选为苯基或被最多3个取代基或最多2个取代基或1个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素和C1-6烷基。 [0201] 式(I)化合物的其它亚组为式(I)的下述化合物或本文规定的式(I)化合物的任何亚组，其中 [0202] (a)Het为四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxoy1)、二氢吲哚基、吲哚1 1 基，它们可任选被氧代或被氨基、Ar、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、ArC1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羟基C1-6烷基)氨基取代，并还任选被一个或二个C1-4烷基基团取代；或 [0203] (b)Het为四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，它们可任选被氧代或被1 氨基、Ar、C1-4烷基、氨基C1-4烷基取代，并还任选被一个或二个C1-4烷基基团取代；或[0204] (c)Het为呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶 基、喹啉基、二氢吲哚基，它们可任选被一个或二个C1-4烷基基团取代。 [0205] (d)Het为吗啉基，它可任选被一个或二个C1-4烷基基团取代；或 [0206] (d)Het为吗啉基。 [0207] 本发明的一种特别实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述式(I)中定义中规定或如本文规定的式(I)化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物；其中 [0208] (a)R2a和R3a中的一个选自-N(R4aR4b)、(R4aR4b)N-CO-、被选自羟基、氰基、Ar2、Het4a 4b 2 2a 3a 或-N(R R )的1或2个取代基取代的C1-6烷基和被氰基或Ar 取代的C2-6烯基；R 和R中的另一个是氢；或 [0209] (b)R2a和R3a中的一个选自-N(R4aR4b)；(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、氰基、Ar2、Het4a 4b 2 2 或-N(R R )取代的C1-6烷基；被羟基和Ar 取代的C1-6烷基；和被氰基或Ar 取代的C2-6烯 2a 3a 基；R 和R 中的另一个是氢；或 [0210] (c)R2a和R3a中的一个选自(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代2 2a 3a 的C1-6烷基；被Ar 取代的C2-6烯基；R 和R 中的另一个是氢；和 [0211] 在R2a不为氢时，则R2b为氢、C1-6烷基或卤素，且R3b为氢； [0212] 在R3a不为氢时，则R3b为氢、C1-6烷基或卤素，且R2b为氢； [0213] Ar2、Het、R4a和R4b如式(I)化合物或如本文规定的任何亚组中的定义。 [0214] 本发明的另一种特别实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述式(I)中定义中规定或如本文规定的式(I)化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物； [0215] (d)R2a和R3a中的一个选自(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代1 2a 3a 的C1-6烷基；和被Ar 取代的C2-6烯基；R 和R 中的另一个是氢；或 [0216] (e)R2a和R3a中的一个选自(R4a)HN-CO-；任选被羟基、Ar2、Het、-NH(R4a)或-N(R4a)2 1 2a 3a Ar 取代的C1-6烷基；和被Ar 取代的C2-6烯基；R 和R 中的另一个是氢；或 [0217] (f)R2a和R3a中的一个为任选被羟基、Ar2、Het、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-62a 3a 烷基；R 和R 中的另一个是氢；或 [0218] (g)R2a和R3a中的一个为任选被羟基、Ar2、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；2a 3a R 和R 中的另一个是氢； [0219] (h)R2a和R3a中的一个为任选被-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢； [0220] (i)R2a和R3a中的一个为任选被-NH(R4a)取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢； [0221] (j)R2a和R3a中的一个为任选被-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢； [0222] 在R2a不为氢时，则R2b为氢或C1-6烷基，R3b为氢； [0223] 在R3a不为氢时，则R3b为氢或C1-6烷基，R2b为氢； [0224] Ar2、Het、R4a和R4b如式(I)化合物或如本文规定的任何亚组中的定义。 [0225] 本发明的另一种特别实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述式(I)的定义中规2a 3a 定或如本文规定的式(I)化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物；其中R 和R 如上面 2b 3b (a)-(j)中定义，并且R 和R 都为氢。 [0226] 本发明的另一种实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述式(I)的定义中规定或如本文规定的式(I)化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物；其中 [0227] (k)R2a和R3a中的一个为C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢； [0228] 在R2a不为氢时，则R2b为C1-6烷基，R3b为氢； [0229] 在R3a不为氢时，则R3b为C1-6烷基，R2b为氢。 [0230] 本发明的还一种实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述式(I)的定义中规定或如本文规定的式(I)化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物；其中 [0231] R2a和R3a中的一个选自被-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基，其中R4b为氢； [0232] R2a和R3a中的另一个是氢； [0233] 在R2a不为氢时，则R2b为氢，R3b为氢； [0234] 在R3a不为氢时，则R3b为氢，R2b为氢。 [0235] 本发明的又一种实施方案涉及其中Q、G、R1和R5如上述规定或如本文规定的化合物任何亚组中所规定的式(I)化合物；和 [0236] R2a和R3a中的一个选自被-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；和 [0237] 在R2a不为氢时，则R2b为氢，R3b为氢； [0238] 在R3a不为氢时，则R3b为氢，R2b为氢；进一步地，其中 [0239] R4a为Ar2，并且 [0240] R4b为C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1C1-61 烷氧基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(ArC1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、Het或Het-C1-6烷基。 [0241] 优选的化合物为表1到13中列出的那些化合物，更尤其是化合物编号1-128、131-153、161-164、171-182、185和192-293。 [0242] 最优选的为： [0243] -表1中的化合物3，在实施例11中列举，其名称为2-[6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇， [0244] -表2中的化合物58，在实施例14中列举，其名称为2-[6-{[(3，5-二甲基-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇， [0245] -表2中的化合物59，其名称为2，2-[6-{[(3，5-二甲基-苯基)-(3-氨基羰基-丙基)-氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇 [0246] 以及它们的前药、N-氧化物、加成盐、季胺和金属络合物，尤其是所述三种化合物和它们的酸加成盐。 [0247] 式(I)化合物或其任何亚组可按照下面的反应制备。 [0248]1 2a 2b 3a 3b 5 [0249] 在该式中，Q、G、R、R 、R 、R 、R 、R 具有上面式(I)化合物或其任何亚组定义中的含义。W为合适的离去基团，优选它为氯-或溴-。该式的反应一般在合适的溶剂中进行，溶剂如醚例如THF，卤化烃例如二氯甲烷、CHCl3、甲苯，极性非质子溶剂如DMF、DMSO、DMA等。可在反应过程中加入碱中和释放的酸。如果需要，可加入一些催化剂如碘化物盐(例如KI)。 [0250] 按照本领域已知的官能团转化反应包括下文描述的那些可将式(I)化合物彼此转化。2a 3a [0251] 例如可用LiAlH4将其中R 或R 为C1-6烷氧基羰基或被C1-6烷氧基羰基取代的2a 3a C1-6烷基的式(I)化合物还原成其中R 或R 为羟基C1-6烷基的相应化合物。后一基团可被氧化成醛基，例如用MnO2，其可进一步用胺衍生，例如利用还原胺化过程，成为相应的C1-6 2a 3a 烷基胺或衍生的胺。或者，其中R 或R 为羟基C1-6烷基的式(I)化合物可被转化成相应的卤代C1-6烷基化合物，例如通过用合适的卤化剂如SOCl2或POCl3处理，这种化合物随后与胺或胺衍生物反应。 [0252] 这些反应可用下面的反应式表示，其中化合物(I-1-a)或(I-1-b)被还原得到化合物(I-2-a)或(I-2-b)，随后(I-2-a)或(I-2-b)中的醇基被用温和氧化剂氧化得到中间体(I-3-a)或(I-3-b)，随后(I-3-a)或(I-3-b)被烷基化得到(I-4-a)或(I-4-b)，其被12 4a 4b 进一步烷基化得到(I-5-a)或(I-5-b)，其中R 为C1-6烷基，其中R 和R 如本说明书和权利要求中定义但不是氢： [0253] [0254] 在下面的式中，(I-2-a)或(I-2-b)中的醇基被转化成离去基团，随后使这样得到的产物与胺反应，从而得到(I-6-a)或(I-6-b)： [0255]2a 3a [0256] 可通过Wittig反应或Wittig-Horner反应将其中R 或R 为醛的式(I)化合物2a 3a 转化成其中R 或R 为C2-6烯基或取代C2-6烯基的相应化合物。在前一情况下，使用Wittig型试剂，如在合适反应惰性溶剂如醚中的triphenylphosphoniumylide，由三苯基膦和卤代衍生物开始。Wittig-Horner反应在非质子有机溶剂中在碱优选强碱的存在下使用膦酸酯 2a 3a 如例如式二(C1-6烷氧基)-P(＝O)-CH2-CH2-CN的试剂进行。其中R 或R 为C2-6烯基或取代C2-6烯基的化合物例如可在合适催化剂如阮内Ni存在下用氢还原成相应的饱和烷基。 [0257] 这些反应可按下面的反应式表示，其中使用Wittig或Wittig-Horner过程将中间体(I-3-a)或(I-3-b)转化成化合物(I-7-a)或(I-7-b)；选择性还原(I-7-a)或(I-7-b)中的双键，从而得到化合物(I-8-a)或(I-8-b)；将(I-9-a)或(I-9-b)中的氰基还原成亚甲基-胺基，由此得到化合物(I-10-a)或(I-10-b)；后者被一或二烷基化，后者由此得到1 2a-1 化合物(I-11-a)或(I-11-b)；或(I-12-a)或(I-12-b)，其中Alk 为C4-6链烷二基，R 为 2a-1 2 如本说明书和权利要求中定义的烯基上的任何取代基，并优选其中R 为Ar 或CN。 [0258] [0259] [0260] 还可利用Grignard型反应衍生化其中R2a或R3a为醛的式(I)化合物来引入芳基或烷基。 [0261] 硝基可被还原成氨基，其随后可被烷基化成一或二烷基氨基，或酰化成芳基羰基氨基或烷基羰基氨基等类似基团。氰基可被还原成氨基亚甲基，其同样可被衍生化。 [0262] 用于制备式(I)化合物的大量中间体为已知化合物或为已知化合物的类似物，它们可通过熟练技术人员容易得到的本领域已知方法的以下变化制备。下文中稍稍更详细地给出了中间体的大量制备。 [0263] [0264] 在第一个步骤中，在合适的溶剂如二甲苯中用脲环化二氨基苯(IV)得到苯并咪唑酮(V)。后者被转化成苯并咪唑衍生物(V)，其中W为如上所规定的离去基团，尤其通过(V)与合适卤化剂如POCl3的反应，使得到的中间体(VI)与胺衍生物(VII)反应得到中间体(II)。 [0265] 按照将三价氮转化成它的N-氧化物形式的本领域已知方法，可将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应可通常通过使式(I)的原料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如benzenecarboperoxoic acid或卤取代的benzenecarboperoxoic acid如3-氯benzenecarboperoxoic acid、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤化烃如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。 [0266] 可通过应用本领域已知的方法得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可通过物理方法如选择性结晶和色谱技术如逆流分布、液相色谱法等分离非对映异构体。 [0267] 按上述方法制备的式(I)化合物通常为可按本领域已知的拆分方法彼此分离的对映异构体的外消旋混合物。充分碱性或酸性的式(I)的外消旋化合物可分别通过与合适的手性酸和手性碱反应被转化成相应的非对映异构体盐形式。随后分离所述非对映异构体盐形式，例如通过选择性或分级结晶，用碱或酸从中释放对映异构体。分离式(I) 化合物的对映异构形式的替代方式包括液相色谱法，尤其是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可从合适原料的相应纯立体化学异构形式得到，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，将通过立体定向的制备方法合成所述化合物。这些方法有利地使用光学异构纯原料。 [0268] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本文规定的式(I)化合物或本文规定的式(I)化合物任何亚组的化合物，和可药用载体。本文中的治疗有效量是足以预防抵抗、稳定或减少感染患者或有感染危险的患者中的病毒感染尤其是RSV病毒感染的量。还一方面，本发明涉及制备本文指定的药物组合物的方法，该方法包括紧密混合可药用载体和治疗有效量的本文规定的式(I)化合物或本文规定的式(I)化合物任何亚组的化合物。 [0269] 因此，本发明的化合物或其任何亚组可被配制成各种药物形式用于给药目的。至于合适的组合物，可举出通常用于系统给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的任选加成盐形式或金属络合物形式的特定化合物与可药用载体混合成紧密混合物，载体可采取各种形式，取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物在适合于尤其是口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药的单位剂型中是所需要的。例如，在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质，例如，在为口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液时，为水、二醇、油、醇等；或固体载体，如在粉剂、药丸、胶囊和片剂时，为淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体将通常包括无菌水，至少大部分上，尽管可包括其它成分例如以增加溶解性。例如，可制备载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射液。还可制备可注射混悬液，在这种情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。另外还包括用于在使用前不久被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与少量任意性质的合适添加剂混合，这种添加剂不会对皮肤造成明显的有害影响。 [0270] 本发明的化合物还可借助本领域中用于经由口腔吸入或吹入这种方式给药的方法和配方来给药。因此，本发明的化合物通常可以以溶液、混悬液或干粉的形式被给药到肺中，优选溶液。为经由口腔吸入或吹入来输送溶液、混悬液或干粉而开发的任何系统都适合于本发明化合物的给药。 [0271] 因此，本发明还提供适合于经由口通过吸入或吹入来给药的药物组合物，其包括式(I)化合物和可药用载体。优选地，通过吸入喷雾剂或气雾剂形式的溶液给药本发明的化合物。 [0272] 为了便于给药和剂量均匀性，配制单元剂型的上述药物组合物是尤其有利的。本文使用的单元剂型是指适合单位剂量的物理分散单元，每个单元都包含为得到所需治疗效果而计算的预定量活性成分和所需的药物载体。这种单元剂型的例子为片剂(包括scored或包衣片剂)、胶囊、药丸、栓剂、粉剂袋、包药干糊片、注射液或混悬液等，和它们的析得(segregated)复合物。 [0273] 式(I)化合物表现出抗病毒性质。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括由正粘液病毒和副粘液病毒尤其是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的那些感染。本发明的大量化合物而且有抗RSV变异菌株的活性。另外，本发明的大量化合物表现出有利的药代动力学曲线，并在生物利用度方面具有吸引人的性质，包括可接受的半衰期、AUC和峰值，且没有不利现象如不适当的快速发作和组织停滞。 [0274] 在说明书实验部分所述的试验中测试了本发明化合物对RSV体外抗病毒活性，并也可在病毒收率减少分析中得到证实。可在如Wyde等人所述的使用棉鼠的试验模型(Antiviral Research(1998)，38，31-42)中证实本发明化合物对RSV的体内抗病毒活性。 [0275] 由于它们的抗病毒性质，尤其是它们的抗RSV性质，式(I)化合物或其任何亚组、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式都用于治疗经受病毒感染尤其是RSV感染的个体，并用于预防这些感染。通常，本发明的化合物可用于治疗被病毒尤其是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。 [0276] 因此本发明的化合物或其任何亚组可用作药物。作为治疗药物或方法的所述应用包括为病毒感染患者或易受病毒感染患者系统给药能有效抵抗与病毒感染尤其是RSV感染有关的病症的数量。 [0277] 本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在生产用于治疗或预防病毒感染尤其是RSV感染的药物中的应用。 [0278] 本发明还涉及治疗被病毒感染或有被病毒尤其是RSV感染风险的温血动物的方法，所述方法包括给药抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物或本文指定的式(I)化合物任何亚组的化合物。 [0279] 通常，预计抗病毒有效日用量为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。在全天内以适当间隔以2、3、4或更多次亚剂量给药所需的剂量可能是合适的。所述亚剂量可配成单元剂型，例如，每单元剂型包含1-1000mg尤其是5-200mg活性成分。 [0280] 给药的确切剂量和频次取决于使用的式(I)的具体化合物、被治疗的具体病症、被治疗病症的严重程度、年龄、体重、性别、疾病程度和具体患者的通常身体条件以及个体正服用的其它药物，这对本领域的那些技术人员来说是众所周知的。另外，显然可根据被治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评价减少或增加所述有效日用量。因此，上文提到的有效日用量范围仅是指导原则。 [0281] 另外，可使用其它抗病毒药物和式(I)化合物的联合作为药物。因此，本发明还涉及一种产品，其包含(a)式(I)化合物和(b)其它抗病毒化合物，作为用于抗病毒治疗中同时、间隔或依次使用的联合制剂。可在单一制剂中混入不同的药物连同可药用载体。例如，为了治疗或预防RSV感染，本发明的化合物可与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α联合。 具体实施方式[0282] 实施例 [0283] 下面的实施例用于说明本发明而不是限制它。 [0284] 在这些实施例中使用的术语化合物58、化合物143等是指表中的相同化合物。 [0285] 使用下面的设备通过LC/MS分析化合物： [0286] LCT：正离子 扫描下 的电喷 雾离子 化，扫描 方式100-900amu；Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。使用两个流动相(流动相A：85％ 6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％ 6.5mM乙酸铵+80％乙腈)运行，100％A保持3分钟，在5分钟内到100％B，100％B保持6分钟，在3分钟内到100％A， 再用100％A平衡3分钟)。 [0287] ZO：正和负离子(脉冲)扫描下的电喷雾离子化，扫描方式100 to1000amu；Xterra RP C18(Waters，Milord，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。使用两个流动相(流动相A：85％ 6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％ 6.5mM乙酸铵+80％乙腈)运行，100％A保持3分钟，在5分钟内到100％B，100％B保持6分钟，在3分钟内到100％A，再用100％A平衡3分钟)。 [0288] 实施例1 [0289] 示意图A [0290] [0291] 在回流下搅拌3，4--二氨基苯甲酸乙酯(0.166mol)和脲(0.199mol) 在二甲苯(300ml)中的混合物12小时。冷却反应物至室温。滤出沉淀物，用二甲苯和二异丙醚漂洗，然后干燥，得到32g中间体a-1(93％，熔点：>260℃)。 [0292] 在100℃下搅拌a-1(0.073mo1)在POCl3(150ml)中的混合物。非常小心地滴加浓HCI(大约1.5ml)直到a-1溶解。在120℃下搅拌混合物6小时。将溶剂蒸干。残余物投入到(takenup)H2O/冰中，用K2CO3(粉末)碱化并用乙酸乙酯+10％甲醇萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂，得到13.5g中间体a-2(83％，熔点：178℃)。 [0293] 在120℃下搅拌a-2(0.0356mol)和N-丙基氨基-吗啉(0.0427mol)的混合物4小时，然后溶于CH2Cl2/CH3OH中。用10％的K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.2；15-40μm)纯化残余物(11.9g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到6g中间体a-3(47％)。 [0294] 在 80 ℃ 下 搅 拌 a-3(0.018mol)、a-4(0.027mol) 和 K2CO3(0.054mol) 在CH3CN(100ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物12小时。将溶剂蒸干。残余物吸投入到CH2Cl2/H2O中。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。用2-丙酮结晶残余物。过滤沉淀物，用H2O洗涤并干燥，得到2.8g中间体a-6(34％，熔点：176℃)。蒸发母液层至干，并通过硅胶色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.7；15-40μm)纯化。收集纯级份并蒸发溶剂。用CH3CN/二异丙醚结晶残余物，得到1.6g中间体a-5(20％，熔点：184℃)。 [0295] 在N2气流下将a-5(0.0035mol)在四氢呋喃(60ml)中的混合物冷却至5℃。分批加入LiAlH4(0.0105mol)。在5℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入最少量的H2O。加入CH2Cl2。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀物并干燥，得到1.2g中间体a-7(83％)。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶该级份的一部分(0.1g)。滤出沉淀物并干燥，得到0.074g(熔点：192℃)。按类似的方式制备中间体a-8(熔点：184℃)。 [0296] 在室温下搅拌a-7(0.0024mol)和MnO2(2g)在CH2Cl2(50ml)中的混合物12小时，然后用硅藻土过滤。用H2O洗涤硅藻土。将滤液 的溶剂蒸干，得到0.9g中间体a-9(90％，熔点：206℃)。按类似的方式制备中间体a-10。 [0297] 实施例2 [0298] 示意图B [0299] [0300] 在5℃下和N2气流中向四氢呋喃(200ml)溶液中分批加入LiAlH4(0.146mol)。然后滴加b-1(0.073mol)的四氢呋喃(200ml)溶液。在5℃下搅拌混合物3小时。然后加入最少量的H2O，然后加入CH2Cl2/CH3OH(90/10)溶液。干燥(MgSO4)得到的混合物，过滤并蒸干溶剂，得到12.6g中间体b-2(95％，熔点：179℃)。 [0301] 在125℃下搅拌b-2(0.069mol)和N-丙基氨基-吗啉(0.207mol)的混合物4小时，然后溶于CH2Cl2/CH3OH中。用10％的K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；20-45μm)纯化残余物(37g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到16.5g中间体b-3(82％)。 [0302] 在室温下搅拌b-3(0.0396mol)、b-4(0.0475mol)和K2CO3(0.1188mol)在二甲基甲酰胺(110ml)中的混合物12小时。将反应物倒入冰/水中。用K2CO3(粉末)使水层饱和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5) 的溶液萃取。通过硅胶色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1；20-45μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂，得到5.4g中间体b-5(33％，熔点：192℃)和5g中间体b-6(31％，熔点：134℃)。 [0303] 在5℃下向b-5(0.0006mol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物滴加SOCl2(0.81ml)。在5℃下搅拌混合物2小时，然后升至室温并搅拌12小时。将溶剂蒸干，得到0.42g中间体b-7(100％)。 [0304] 实施例3 [0305] 示意图C [0306] [0307] 在0℃下向c-1(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙-2-烯-1-醇，0.0026mol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加TiCl3(在H2O中，15％)(0.026mol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌12小时，倒入到H2O中，并在0℃下用K2CO3缓慢碱化。加入EtOAc。用硅藻土过滤混合物。用EtOAc洗涤硅藻土。倾析滤液。用H2O洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)纯化残余物(0.4g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.1g中间体c-2(3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-2-烯-1-醇，24％)。 [0308] 实施例4 [0309] 示意图D [0310] [0311] 在回 流 下 搅 拌d-1(4-甲 基-2-硝 基-苯 酚，0.00653mol)、2-溴 -乙 醇(0.00653mol)和K2CO3(0.0131mol)在CH3CN(15ml)中的混合物6小时，然后冷却至室温。浓缩溶液。残余物投入到CH2Cl2中，并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并浓缩。产量：1.3g中间体d-2(2-(4-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙醇，100％)。该化合物直接用于下一反应步骤中。 [0312] 在3bar压力和室温下氢化d-2(2-(4-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙醇，0.0066mol)和阮内镍(1.3g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小时。用硅藻土垫过滤溶液。用CH3OH漂洗垫并浓缩滤液。残余物投入到CH2Cl2中。滤出沉淀物并干燥。产量：0.41g中间体d-3(2-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-乙醇，37％，熔点：135℃)。 [0313] 实施例5 [0314] 示意图E [0315] [0316] 在80℃下搅拌e-1(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯，0.0063mol)在NH3/CH3OH 7N(20ml)溶液中的混合物24小时，然后冷却至室温并蒸发。将残余物投入到CH2Cl2中。滤出沉淀物并干燥。产量：0.78g中间体e-2(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酰胺，60％，熔点：208℃)。 [0317] 在室温下氢化e-2(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酰胺，0.0037mol)和阮内镍(0.7g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸发滤液。产量：0.7g e-3(3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙烯酰胺，100％)。 [0318] 实施例6 [0319] 示意图F [0320] [0321] 在室温和3bar压力下氢化f-1(2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇，0.002mol)和阮内镍(0.002mol)在CH3OH(20ml)和噻吩(0.5ml)中的混合物1小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸发滤液。产量：0.4g f-2(2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇，91％)。 [0322] 在室温下和N2气流气中向f-2(2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇，0.0046mol)和Pd(PPh3)4(0.0004mol)在二噁烷(20ml)中的混合物中滴加三丁基-乙烯基-锡烷(0.0092mol)。在80℃下搅拌混合物12小时，倒入到H2O中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1；15-40μm)纯化残余物(3.4g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.21g f-3(2-(2-氨基-4-乙烯基-苯基)-乙醇，28％)。 [0323] 实施例7 [0324] 示意图G [0325] [0326] 在回流下搅拌g-1(4-溴-1-甲基-2-硝基-苯，0.0104mol)、g-2(3- 噻吩硼酸，0.0156mol)、在H2O(30ml)中的2M Na2CO3和Pd(PPh3)Cl2(0.00104mol)在二噁烷(30ml)中的混合物2小时。冷却反应物至室温，并加入乙酸乙酯。分离有机层，用NaCl的饱和溶液洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。产量：3.7g g-3(3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-噻吩，100％)。该粗制化合物直接用于下一反应步骤中。 [0327] 在90℃下搅拌g-3(3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-噻吩，0.00502mol)、多聚甲醛(0.002mol)和Triton B40％在H2O(0.11ml)在DMSO(1.1ml)中的混合物3小时。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2)纯化粗溶液。产量：0.44g g-4(2-(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，35％)。 [0328] 在室温和3bar压力下氢化g-4(2-(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，0.00176mol)和阮内镍(0.4g)在CH3OH(40ml)中的混合物2小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸发滤液。产量：0.37g g-5(2-(2-氨基-4-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，96％)。 [0329] 实施例8 [0330] 示意图H [0331] [0332] 在回流下搅拌h-1(2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇，0.00205mol)、h-2(呋喃-3-硼酸，0.00307mol)、在H2O(7.5ml)中的2M Na2CO3和Pd(PPh3)Cl2(0.000205mol)在二噁烷(7.5ml)中的混合物3小时。冷却反应物至室温，并加入乙酸乙酯。分离有机层，用NaCl的饱和溶液洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2)纯化残余物。产量：0.8g h-3(2-(4-呋喃-3-基-2-硝基-苯基)-乙醇，73％)。 [0333] 在室温和3bar压力下氢化h-3(2-(4-呋喃-3-基-2-硝基-苯基)-乙醇，0.0015mol)和阮内镍(0.3g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2； 10μm)纯化残余物。产量：0.09g h-4(2-(2-氨基-4-呋喃-3-基-苯基)-乙醇，30％)。 [0334] 实施例9 [0335] 示意图I [0336] [0337] 在微波炉(100℃，100W)中搅拌i-1(1-碘-4-甲基-2-硝基-苯，0.0038mol)、甲基-乙烯基酮(0.0076mol)、Et3N(0.0076mol)和Pd(OAc)2(0.00019mol)在CH3CN(6ml)中的混合物5分钟。然后通过硅藻土垫过滤反应物，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/环己烷70/30)纯化残余物。产量：0.65g i-2(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-酮，78％，熔点：58℃)。 [0338] 在0℃下向i-2(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-酮，0.00316mol)的CH3OH(10ml)溶液中滴加NaBH4(0.00633mol)。在0℃下搅拌反应物1小时然后倒到冰上。用乙酸乙酯萃取水层。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。产量：0.65g i-3(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-醇，100％)。该粗制化合物直接用于下一反应步骤中。 [0339] 在室温和3bar压力下氢化i-3(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-醇，0.00316mol)和阮内镍(0.6g)在CH3OH(20ml)中的混合物2小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸发滤液。产量：0.5g i-4(4-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丁-2-醇， 88％)。 [0340] 实施例10 [0341] 示意图J [0342] [0343] 在 室 温 下 向 j-1(0.0004mol)、3，5- 二 甲 基 - 苯 胺 (0.0005mol) 和NaBH3CN(0.0005mol)在CH3CN(25ml)中的混合物加入CH3CO2H(0.2ml)。在室温下搅拌混合物30分钟，加入CH3CO2H(0.2ml)。在室温下搅拌混合物12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2中。用10％的K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.2；10μm)纯化残余物(0.24g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶残余物(0.15g，60％)。滤出沉淀物并干燥，得到0.121g2-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基-]-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(j-2的例子，化合物23，48％，熔点：199℃)。 [0344] 实施例11 [0345] 示意图K [0346] [0347] 在室温下向k-1(0.0004mo1)、3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(0.0005mol)和固体载体上的BH3CN(0.0007mol)在CH3OH(20ml)中的混合物加入CH3CO2H(0.2ml)。在室温下搅拌混合物12小时。 滤出固体载体，用CH3OH漂洗，并浓缩滤液。用10％的K2CO3水溶液溶解残余物，并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1；10μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀物并干燥，得到0.223g 2-[6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(k-2的例子，化合物3，82％，熔点： 208℃)。 [0348] 实施例12 [0349] 示意图L [0350] [0351] 在N2气流下向l-1(0.0051mol)、Pd(PPh3)Cl2(0.0005mol)和CuI(0.0005mol)在Et3N(15ml)中的混合物中滴加l-2(0.0103mol)。在室温下搅拌混合物4小时，倒入H2O中并用EtOAc萃取。用H2O洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/环己烷70/30)纯化残余物(2.1g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：1g中间体l-3(79％)。 [0352] 在室温下向l-4(0.0004mol)和l-3(0.0007mol)在CH3OH(3ml)中的混合物中加入CH3CO2H(5滴)，然后加入在固体载体上的BH3CN(0.0009mol)。在室温下搅拌混合物48小时，然后过滤并用CH2Cl2/CH3OH洗涤。蒸发滤液。产量：0.4g中间体1-5(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。 [0353] 在60℃下搅拌1-5(0.0004mol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.00004mol)在EtOH(15ml)中的混合物12小时。加入HCl 3N(5滴)。在60℃下搅拌混合物3小时，然后冷却至室温并蒸发。残余物投入到CH2Cl2/CH3OH中。用10％K2CO3洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5)纯化残余物(0.33g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用二异醚结晶残余物。滤出沉淀物并干燥。 产量：0.016g2-[6-{[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(1-6，化合物34，6％，熔点：225℃)。 [0354] 实施例13 [0355] 示意图M [0356] [0357] 在80℃下搅拌m-1(0.000347mol)、m-2(0.00041mol)和K2CO3(0.00173mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物3小时。冷却反应物至室温，并倒入到10％的K2CO3水溶液中。用K2CO3(粉末)使溶液饱和，并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；10μm)纯化残余物(0.15g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到0.03g中间体m-3(15％，混合物E/Z(89/11))。 [0358] 在 室 温和 3bar压 力 下 氢 化m-3(0.000106mol)和Pd/C10 ％(0.020g) 在CH3OH(15ml)和四氢呋喃(15ml)中的混合物6小时。用硅藻土过滤反应物。漂洗硅藻土并将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；10μm)纯化残余物(0.06g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物(0.028g)，得到0.021g 3-(4-{[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-3，5-二甲基-苯基)-丙腈(m-4，化合物49，35％，熔点：114℃)。 [0359] 由中间体a-10开始以类似于示意图J和K中描述的过程合成在苯并咪唑部分上5位被取代的异构体。 [0360] 实施例14 [0361] 示意图N [0362] [0363] (a)苯胺n-2的合成： [0364] [0365] 在回流下搅拌3-溴-苯胺(0.037mol)、2-溴-乙醇(0.074mol)和三乙胺(0.0555mol)在甲苯(35ml)中的混合物12小时。冷却反应物至室温，滤去沉淀。将滤液的溶剂蒸干。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；20-45μm)纯化残余物(22g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到4.8g2-(3-溴-苯基氨基)-乙醇(60％)。 [0366] 类似地制备5-(3，5-二甲基-苯基氨基)-戊酸乙酯和3-(3-溴-苯基氨基)-丙酸乙酯和4-间-甲苯基氨基-丁烷-1-磺酰胺和磷酸2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙酯二乙酯和[2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙基]-磷酸二乙酯和4-间-甲苯基氨基-丁烷-1-磺酸甲酰胺。 [0367] [0368] 在80℃下搅拌3，5-二甲基-苯胺(0.04mol)、2-溴-乙醇(0.033mol)和K2CO3(0.033mol)在CH3CN(50ml)中的混合物12小时。冷却反应物至室温，并蒸发溶剂。残余物投入到CH2Cl2/CH3OH(95/5)中，并用K2CO3饱和水溶液洗涤。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1；20-45μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂，得到1.9g2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙醇(29％)。 [0369] 类似地制备3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯和4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丁酸乙酯和(3，5-二甲基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺和[2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。 [0370] [0371] 在密封容器中在80℃下搅拌在NH3的7N CH3OH溶液中的3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯。冷却反应物至室温，并蒸干溶剂，得到0.5g 3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酰胺(100％)。 [0372] 类似地制备4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丁酰胺和4-间-甲苯基氨基-丁酰胺和3-间-甲苯基氨基-丙酰胺和3-(3-溴-苯基氨基)-丙酰胺。 [0373] [0374] 在5℃和N2气流下向LiAlH4(0.0034mol)在四氢呋喃(10ml)的浆液中滴加在四氢呋喃(5ml)中的3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯(0.00226mol)。在5℃下搅拌混合物1小时。加入最少量的水和CH2Cl2/CH3OH(95/5)。干燥(用MgSO4)溶液，过滤并蒸干溶剂，得到0.35g3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙-1-醇(80％)。类似地制备5-(3，5-二甲基-苯基氨基)-戊-1-醇。 [0375] [0376] 在120℃下搅拌3，5-二甲基-苯胺(0.0289mol)、1-溴-3-甲基-丁-2-酮(0.0347mol)和NEt3(0.0433mol)在甲苯(80ml)中的混合物24小时。过滤沉淀。将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱法(环己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)纯化残余物(6.3g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.789g1-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-酮(13％)。 [0377] 在5℃下向1-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-酮(0.0038mol)在四氢呋喃(10ml)和CH3OH(10ml)中的溶液中分批加入NaBH4(0.0046mol)。在室温下搅拌混合物6小时，倒入10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；20μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.25g 1-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-醇(52％，熔点：65℃)。 [0378] [0379] 在80℃下搅拌3，5-二甲基-苯胺(0.0422mol)和2-苯氧基甲基-环氧乙烷(0.0422mol)在EtOH(50ml)中的混合物12小时，然后冷却至室温。过滤沉淀物，用H2O洗涤并干燥。将母液层蒸干。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2；10μm)纯化残余物。收集两种级份，并蒸发溶剂。产量：0.4g中间体1-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-苯氧基-丙-2-醇(4％，熔点：65℃)。 [0380] (b)最终化合物n-4和n-5的合成： [0381] [0382] 在80℃ 下 搅拌n-3(0.000695mol)、2-(3，5-二 甲 基-苯 基氨 基)-乙 醇(0.0009mol)和K2CO3(0.0035mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物4小时。加入H2O。用K2CO3(粉末)使溶液饱和，并用 CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5；15-40μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂，得到0.120g级份1(31％)和0.045g级份2(12％)。 用CH3CN/二异丙醚结晶级份1。过滤沉淀，用二异丙醚漂洗并干燥，得到0.1g 2-[6-{[(3， 5-二甲基-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯 并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物58，化合物n-4的例子；26％，熔点： 180℃)。用2-丙酮/二异丙醚结晶级份2。过滤沉淀，用二异丙醚漂洗并干燥，得到0.016g 2-[6-[4-(2-羟基-乙基氨基)-2，6-二甲基苄基]-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物143，化合物n-5的例子；4％，熔点：162℃)。 [0383] [0384] 在室温下搅拌如化合物(n-4)中所述制备的4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉基-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酸乙酯(化合物71)(0.000175mol)和LiOH/H2O(0.00035mol)在四氢呋喃(8ml)和H2O(8m1)的混合物12小时。蒸发四氢呋喃，加入NaOH的1N水溶液。用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取溶液。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物投入到H2O中。滤出沉淀物并干燥，得到0.059g 4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉基-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酸(化合物62，56％，熔点；121℃)。 [0385] [0386] 在室温下搅拌如化合物n-4中所述制备的(2-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.00012mol)在HCl的水(10ml)和四氢呋喃(10ml)的3N溶液中的混合物12小时。滤出沉淀物并投入到10％的K2CO3水溶液中。用K2CO3(粉末)使溶液饱和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/1；10μm)纯化残余物(0.07g)。 收集纯级份并蒸发溶剂。用CH3CN/CH3OH/二异丙醚结晶残余物，得到0.03g 2-[6-{[(2-氨基-乙基)-(3，5-二甲基-苯基)-氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物66，44％，熔点：196℃)。 [0387] 实施例15 [0388] 示意图O [0389] [0390] 在80℃下搅拌o-1(0.0125mol)、o-2(0.0145mol)和Cs2CO3(0.0605mol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物4小时，倒入到冰水中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发 溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；15-40μm)纯化残余物(11.3g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：2.6g(35％)。用2-丙酮/CH3OH/二异丙醚结晶该级份。滤出沉淀物并干燥。产量：2.17g4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(o-3，化合物59，29％，熔点；170℃)。 [0391] 实施例16 [0392] 示意图P [0393] [0394] 在130℃下搅拌p-1(0.0011mol)和N-(丙基氨基)-吗啉(0.0044mol)的混合物4小时，然后升至室温，投入到H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/三乙胺99/1/0.1-90/10/1；10μm)纯化残余物(0.328g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到0.216g中间体p-2(68％)。 [0395] 在70℃下搅拌p-2(0.0007mol)、p-3(0.0008mol)和K2CO3(0.003mol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物12小时，然后达到室温，投入到H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5然后是甲苯/iPrOH/NH4OH 80/20/1；10μm)纯化残余物(0.5g)。收集两种级份并蒸发溶剂，得到0.13g级份1和0.036g级份2。级份1 投入到二异丙醚中。滤出沉淀物并干燥，得到0.1g 2-[4，6-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(p-4，化合物154，33％，熔点：228℃)。级份2投入到二异丙醚中。滤出沉淀物并干燥，得到0.03g 2-[5，7-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(p-5，化合物156，10％，熔点：234℃)。 [0396] 实施例17 [0397] 示意图Q [0398] [0399] 在100℃下加热q-1(0.06mol)和POCl3(100ml)的混合物，并非常小心地滴加12N HCI(2.5ml)。然后在120℃下搅拌反应物12小时并使其冷却至室温。在减压下蒸发溶剂，并向残余物中加入10％的碳酸钾水溶液。滤出得到的沉淀物，用水漂洗并干燥，得到10g q-2 (93％，熔点：152℃)。 [0400] 在130℃下搅拌q-2(0.022mol)和q-3(0.088mol)12小时。然后使反应物冷却至室温，残余物投入到丙酮中并滤出沉淀。在减压下浓缩丙酮溶液。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.1)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂，得到5g q-4(72％)。 [0401] 在70℃下搅拌q-4(0.0158mol)、q-5(0.019mol)和碳酸钾(0.0553mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物24小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2/CH3OH(90/10)中。用10％的K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物投入到2-丙酮中。滤出沉淀物，用H2O洗涤并干燥，得到5g q-6和q-7(50/50混合物，73％)。 [0402] 在60℃下搅拌q-6和q-7(0.0103mol)在48％的HBr水(50ml)溶液中的混合物12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2/CH3OH(90/10)中。加入10％的K2CO3水溶液。 用K2CO3(粉末)使水层饱和。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂，得到3.7g q-8和q-9(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。 [0403] 在室温下搅拌q-8(0.0006mol)、q-9(0.0006mol)、N-(2-氯-乙基)-吗啉、HCl(0.0016mol)和K2CO3(0.0048mol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物48小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2中。过滤混合物。将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；10μm)纯化残余物(1.2g)。收集两种级份并蒸发溶剂，得到0.023g级份1(4％)和0.12g级份2(18％)。用CH3OH/CH3CN/二异丙醚结晶级份1。滤出沉淀物并干燥，得到0.02g2-[5，7-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(q-10，化合物162，3％，熔点：226℃)。用CH3OH/CH3CN/二异丙醚结晶级份2。滤出沉淀物并干燥，得到0.1g2-[4，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(q-11，化合物170，15％，熔点：237℃)。 [0404] 实施例18 [0405] 示意图R [0406] [0407] 在N2气流中和5℃下向3-{4-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙酸乙酯(r-1；0.00009mol；熔点：172℃)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入LiAlH4(0.0002mol)。在5℃下搅拌混合物 1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入最少量的H2O和乙酸乙酯。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀并干燥，得到0.026g2-{2-[1-(3-羟基-丙基)-哌啶-4-基氨基]-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(r-2；68％，熔点：209℃)。 [0408] 在 冰 浴 中 冷 却 r-2(0.0001mol) 和 CH2Cl2(15ml) 的 混 合 物。 滴 加SOCl2(0.0005mol)。在5℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入SOCl2(0.0005mol)。在室温下搅拌混合物4小时。将溶剂蒸干，得到0.06g中间体r-3(HCl，100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。 [0409] 在70℃下 搅拌r-3(0.0001mol)、吗啉(0.0003mol)和 K2CO3(0.0011mol)在CH3CN(15ml)中的混合物6小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2/H2O中。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH88/11/1；5μm)纯化残余物(0.06g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到0.016g 2-[4，6-二甲基-2-(2-吗啉-4-基丙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1- 基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(r-4，化合物161，18％，熔点：223)。 [0410] 实施例19 [0411] 示意图S [0412] [0413] 在回流下搅拌s-1(0.166mol)和脲(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物12小时。冷却反应物至室温。滤出沉淀物，用二甲苯和二异丙醚漂洗，然后干燥，得到32g中间体s-2(93％，熔点：>260℃)。 [0414] 在100℃下搅拌s-2(0.073mol)在POCl3(150ml)中的混合物。非常小心地滴加浓HCl(约1.5ml)直到s-2溶解。在120℃下搅拌混合物6小时。将溶剂蒸干。残余物投入到H2O/冰中，用K2CO3(粉末) 碱化，并用乙酸乙酯+10％甲醇萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂，得到13.5g中间体s-3(83％，熔点：178℃)。 [0415] 在160℃下搅拌s-3(0.051mol)和s-4(0.056mol)的混合物2小时。残余物投入到CH2Cl2/H2O中并用10％的K2CO3水溶液碱化。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 95/5/0.5)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂，得到15.3g中间体s-5(79％)。 [0416] 搅 拌 和 回 流 s-5(0.0396mol)、s-6(0.059mol) 和 K2CO3(0.1584mol) 在CH3CN(180ml)中的混合物12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2中。用H2O洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：甲苯/2-丙醇/NH4OH85/15/1；20-45μm)纯化残余物。收集两种级份并蒸发溶剂，得到5.3g级份1(27％)和 6.3g级份2(32％)。在2-丙酮/CH3CN/二异丙醚中结晶级份1两次。滤出沉淀物并干燥，得到4.9g中间体s-7(25％，熔点：179℃)。 [0417] 在5℃下和N2气流中向s-7(0.003mol)在四氢呋喃(60ml)中的混合物中分批加入LIAlH4(0.009mol)。在5℃下搅拌反应物1小时然后在室温下搅拌12小时。小心地加入乙酸乙酯和H2O，并用K2CO3(粉末)使水层饱和。分离有机层，干燥(用MgSO4)，然后用硅藻土过滤。将滤液蒸干，得到1.3g中间体s-8(97％)。该粗产物直接用于下一反应步骤中。 [0418] 在40℃和8bar压力下氢化s-8(0.0028mol)和Pd/C10％(2.5g)在CH3OH(40ml)中的混合物12小时，然后用硅藻土过滤。用CH3OH/四氢呋喃(50/50)的溶液洗涤硅藻土。将滤液蒸干，得到1.8g中间体s-9(95％，熔点：260℃)。 [0419] 在50℃下搅拌s-9(0.0027mol)、N-(2-氯-乙基)-吗啉、HCl(0.0032mol)和三乙胺(0.0067mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物48小时，倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取三次。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；85/14/1；35-70μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂。残余物投入到2-丙酮/二异丙醚中。滤出沉淀并干燥，得到0.8g中间体s-10(化合物168，61％，熔点：147℃)。 [0420] 在室温下搅拌s-10(0.0014mol)和MnO2(1.6g)在CH2Cl2(50ml) 中的混合物12小时，然后用硅藻土过滤。将滤液的溶剂蒸干。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀并干燥，得到0.47g中间体s-11(67％，熔点：136℃)。 [0421] 在 室 温 下 向 s-11(0.0005mol)、3，5- 二 甲 基 - 苯 胺 (0.0006mol) 和NaBH3CN(0.0006mol)在CH3CN(30ml)中的混合物中加入CH3CO2H(0.3ml)。在室温下搅拌混合物30分钟。加入CH3CO2H(0.3ml)。在室温下搅拌混合物6小时。将溶剂蒸干。残余物投入到CH2Cl2中。用10％的K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；5μm)纯化残余物(0.26g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用CH3CN/二异丙醚结晶残余物(0.12g，36％)。滤出沉淀物并干燥，得到0.07g2-{6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-[2-(2-吗啉-4-基乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(s-12，化合物163，21％，熔点：150℃)。 [0422] 实施例20 [0423] 示意图T [0424] [0425] 在5℃下和N2气流中向NaH(0.0037mol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中加入苄基二乙基膦酸酯(0.0019mol)。在5℃下搅拌混合物30分钟。滴加t-1(0.0006mol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在5℃ 下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入H2O。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。用CH3OH结晶残余物。滤出沉淀物并干燥，得到0.13g 6-甲基-2-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-6-苯乙烯基-苯并咪唑-1-基甲基}-吡啶-3-醇(t-2，化合物169，37％，熔点：224℃)。 [0426] 在室温和8bar压力下氢化t-2(0.0002mo1)和Pd/C10％(0.035g)在CH3OH(5ml)中的混合物6小时，然后用硅藻土过滤。用H2O洗涤硅藻土。将滤液蒸干。残余物投入到2-丙酮中。过滤沉淀，用H2O洗涤并干燥，得到0.08g 6-甲基-2-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-6-苯乙基-苯并咪唑-1-基甲基}-吡啶-3-醇(t-3，化合物165， 72％，熔点：159℃)。 [0427] 实施例21 [0428] 示意图U [0429] [0430] [0431] 在 80 ℃ 下 搅 拌 u-1( 顺 式 + 反 式 )(0.0379mol)、u-2(0.0416mol) 和K2CO3(0.1136mol)的混合物12小时，加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；35-70μm)纯化残余物(10g)。收集两种级份并蒸发溶剂，得到3g中间体u-3(反)(29％)和7.3g中间体u-4(顺式)(71％)。 [0432] 在室温下搅拌u-4(0.0279mol)在HCl的水(50ml)和四氢呋喃(50ml)中的3N溶液中的混合物12小时。加入K2CO3(粉末)。加入CH2Cl2。用K2CO3(粉末)使水层饱和。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到4.39g中间体u-6(93％)。类似地，制备u-5。 [0433] 在120℃下搅拌u-7(0.0085mol)和u-6(0.0255mol)的混合物4小时。加入10％的K2CO3水溶液。用K2CO3(粉末)使水层饱和。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；15-40μm)纯化残余物(4.1g)。收集纯级份并蒸发溶剂，得到1.6g中 间体u-8(59％)。 [0434] 在室温下搅拌u-8(0.0048mol)、u-9(0.0058mol)和K2CO3(0.0145mol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物24小时，倒入到H2O中，用K2CO3(粉末)饱和并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；15-40μm)纯化残余物(3.3g)。收集两种级份并蒸发溶剂，得到0.55g中间体u-10(26％)和0.36g中间体u-11(17％)。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶中间体u-10的小部分。滤出沉淀并干燥，得到0.04g(化合物175，熔点：199℃)。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶中间体u-11的小部分。滤出沉淀并干燥，得到0.04g(化合物187，熔点：227℃)。 [0435] 在室温下搅拌u-10(0.0011mol)和MnO2(1g)在CH2Cl2(50ml)和CH3OH(3ml)中的混合物12小时，然后用硅藻土过滤。用H2O洗涤硅藻土。将滤液蒸干，得到0.5g中间体u-12(100％)。该粗产物直接用于下一反应步骤中。 [0436] 向u-12(0.0005mol)、3，5-二甲基-苯胺(0.0006mol)和NaBH3CN(0.0006mol)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中加入CH3CO2H(0.25ml)。在室温下搅拌混合物12小时。加入10％的K2CO3水溶液。用K2CO3(粉末)使混合物饱和。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；35-70μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶残余物(0.25g，80％)。 滤出沉淀并干燥，得到0.183g2-{2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙基氨基]-6-[(3， 5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(u-13，化合物172，59％，熔点：192℃)。 [0437] 实施例22 [0438] 示意图V [0439] [0440] 在室温下搅拌吗啉(0.0116mol)、表氯醇(0.0116mol)在乙醇(30ml)中的混合物24小时。将溶剂蒸干，得到2.08g中间体v-1(100％)。该粗产物直接用于下一反应步骤中。 [0441] 在回流下搅拌v-1(0.0116mol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.01276mol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物4小时。蒸发溶剂。残余物投入到CH2Cl2中，并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂，得到3.4g中间体v-2(100％)。该粗产物直接用于下一反应步骤中。 [0442] 在80℃下搅拌v-2(0.116mol)和肼(15ml)在乙醇(350ml)中的混合物1小时。冷却反应物至室温。滤出沉淀并用乙醇和CH2Cl2漂洗。加入10％的K2CO3水溶液。用K2CO3(粉末)使水层饱和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤 并蒸干溶剂，得到14.8g中间体v-3(80％)。该粗产物直接用于下一反应步骤中。 [0443] 按与中间体u-8中所述的过程类似的方法制备中间体v-5。按与制备u-10和u-11中所述的过程类似的方法制备中间体v-7(2g；31％，熔点：184℃)和v-8(2.1g；33％，熔点：208℃)。按与制备中间体u-12中所述的过程类似的方法制备中间体v-9(0.77g；77％，熔点：152℃)。 [0444] 在室温下向v-9(0.00047mol)、3，5-二甲基-苯胺(0.00056mol)和在固体载体上的BH3CN(0.000705mol)在CH3OH(10ml)中的混合物中加入CH3CO2H(0.2ml)。在室温下搅拌混合物18小时。滤出固体载体，用CH3OH漂洗，浓缩滤液。残余物投入到10％的K2CO3水溶液中。用K2CO3(粉末)使水层饱和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；35-70μm)纯化残余物。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物(0.2g)。 滤出沉淀并干燥，得到0.154g 2-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(v-10；化合物171， 62％，熔点：198℃)。 [0445] 实施例23 [0446] 示意图W [0447] [0448] [0449] 按与中间体u-8中所述的过程类似的方式制备中间体w-2。按与中间体u-10和u-11中所述的过程类似的方式制备中间体w-4(0.28g；28％)和w-5(0.025g；26％)。按与中间体u-12中所述的过程类似的方式制备中间体w-6(0.020g；80％)。 [0450] 按与化合物v-10中所述的过程类似的方式制备2-[5-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-(3-[1，4]去甲羟安定(oxazepan)-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(w-7，化合物174，0.007g；28％)。 [0451] 实施例24 [0452] 示意图X [0453] [0454] [0455] 在 80 ℃ 下 搅 拌 x-1(0.0635mol)、x-2(0.0635mol) 和 K2CO3(0.19mol) 在CH3CN(110ml)中的混合物12小时，然后冷却至室温，倒到冰上并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。产量：20.2g(96％)。然后加入3N HCl(200ml)和四氢呋喃(200ml)，并在室温下搅拌反应物12小时。加入K2CO3。加入CH2Cl2。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。产量：8.4g中间体x-3(60％)。 [0456] 在125℃下搅拌x-4(0.0173mol)和x-3(0.026mol)的混合物4小时，然后投入到CH2Cl2/CH3OH中。用饱和K2CO3溶液洗涤有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；20-45μm)纯化残余物(9g)。收集两种级份并蒸发溶剂。产量：0.7g中间体x-5(10％)。 [0457] 在室温下搅拌x-5(0.0018mol)、x-6(0.0022mol)和K2CO3(0.0056mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物12小时，倒到冰上，用K2CO3使其饱和并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5；5-40μm)纯化残余物(1.4g)。收集两种级份并蒸发溶剂。产量：0.29g中间体x-7(31％)和0.2g中间体x-8(22％)。 [0458] 在 5 ℃ 下 向 x-7(0.0003mol) 在 CH2Cl2(20ml) 中 的 混 合 物 中 加 入SOCl2(0.0015mol)。在5℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到二异丙醚中。滤出沉淀物并干燥。产量：0.198g中间体x-9(HCl盐，100％)。 [0459] 在 80 ℃ 下 搅 拌 x-9(0.0003mol)、3，5- 二 甲 基 苯 胺 (0.0003mol) 和K2CO3(0.0015mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物4小时，倒到冰水上，用K2CO3饱和，并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；10μm)纯化残余物(0.17g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.023g中间体x-10(13％)。 [0460] 在5℃下向x-10(0.00004mol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入LiAlH4(0.00008mol)。在5℃下搅拌混合物2小时，倒到H2O中。加入CH2Cl2。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；10μm)纯化残余物(0.023g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.009g 2-(6-[(3， 5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-{3-[2-(2-羟基-乙基)-吗啉-4-基]-丙基氨基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇(x-11，化合物181，41％)。 [0461] 实施例25 [0462] 示意图Y [0463] [0464] 在160℃下搅拌y-2(0.0012mol)和y-1(0.0073mol)的混合物2小时，然后投入到CH2Cl2/CH3OH中。用10％的K2CO3洗涤有机层，干燥(用MgSO4，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2；15-40μm)纯化残余物(1.5g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.08g中间体y-3(11％)。 [0465] 在80℃下在密封容器中搅拌y-3(0.0001mol)的NH3/CH3OH 7N(15ml)溶液24小时。将溶剂蒸干。产量：0.075g中间体y-4(100％)。该粗制化合物直接用于下一反应步骤中。 [0466] 在室温和3bar压力下氢化y-4(0.0001mol)和Pd/C(0.03g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小时，然后用硅藻土过滤。用H2O洗涤硅藻土。将滤液蒸干。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物。滤出沉淀并干燥。产量：0.034g 2-(4-{3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙基}-吗啉-2-基)-乙酰胺(y-5，化合物191，55％，熔点：148℃)。 [0467] 实施例26 [0468] 示意图Z [0469] [0470] 在5℃下向z-1(0.0007mol)在CH2Cl2(30ml)中的混合物滴加SOCl2(0.0035ml)。在5℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到二异丙醚中。滤出沉淀，用H2O 洗涤并干燥，产量：0.415g中间体z-2(4HCl，100％)。 [0471] 在80℃下搅拌z-2(0.0014mol)、z-3(0.0016mol)和K2CO3(0.007mol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物4小时，倒到冰水中，用K2CO3饱和，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/1；10μm)纯化残余物(1g)。收集纯级份并蒸发溶剂。产量：0.22g游离碱(26％)。将该级份溶解在2-丙酮/二异丙醚/HCl 7N中并转化为盐酸盐。滤出沉淀物并干燥。产量： 0.25g 4-{(3，5-二甲基苯基)-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺，HCl盐(z-4，化合物 178，4HCl，24％，熔点：164℃)。 [0472] 实施例27 [0473] 示意图AA [0474] [0475] 在室温下搅拌aa-1(0.0104mol)、aa-2(0.0114mol)和Cs2CO3 (0.0034mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物12小时，倒到冰上，用K2CO3饱和，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5)纯化残余物(8.6g)。收集两种级份并蒸发溶剂。产物为F1和F2。用CH3OH/2-丙酮/二异丙醚结晶F1。过滤沉淀并干燥。产量：0.75g中间体aa-3(化合物311，16％，熔点：160℃)。用少量CH3OH/2-丙酮/二异丙醚结晶F2。过滤沉淀，用二异丙醚洗涤并干燥。产量：0.4g中间体aa-4(化合物336，9％，熔点：202℃)。 [0476] 在室温下搅拌aa-3(0.0005mol)和MnO2(2.5g)在CH2Cl2(50ml)和CH3OH(少量)中的混合物，然后用硅藻土过滤。用CH2Cl2洗涤硅藻土。将滤液蒸干。产量：0.21g中间体aa-5(84％)。 [0477] 在室温 下搅拌aa-5(0.0004mol)、aa-6(0.0005mol)和 在固体 载体上 的BH3CN(0.0007mol)在CH3OH(15ml)和CH3CO2H(1.5ml)中的混合物24小时，然后过滤。将滤液蒸干。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；5μm)纯化残余物(0.25g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮结晶残余物。滤出沉淀物并干燥。产量：0.068g 2-(2-{[3-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-4-甲基-苯基)-乙醇(aa-7，化合物193，25％，熔点：162℃)。 [0478] 实施例28 [0479] 示意图AB [0480] [0481] 在 5 ℃ 下 向 aa-3(0.0003mol) 的 CH2Cl2(0.0016mol) 溶 液 中 滴 加 SOCl2(0.0016mol)。在5℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸干。残余物投入到二异丙醚中。滤出沉淀并干燥。产量：0.16g中间体ab-1(4HCl，78％)。 [0482] 在80℃下搅拌ab-1(0.0003mol)、ab-2(0.0003mol)和Cs2CO3(0.0016mol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物3小时，倒到冰上，用K2CO3饱和，并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH89/10/1；10μm)纯化残余物(0.45g)。收集纯级份并蒸发溶剂。用2-丙酮/二异丙醚结晶残余物(0.07g)。过滤沉淀，用H2O洗涤并干燥。产量：0.07g 4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(ab-3，化合物213，17％，熔点：109℃)。 [0483] 实施例29 [0484] 示意图AC [0485] [0486] 按照中间体aa-3和aa-4中所述的过程但使用K2CO3替代Cs2CO3来合成中间体ac-3(化合物327，24％，熔点：254℃)和ac-4(化合物359，17％，熔点：242℃)。 [0487] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体ac-5(80％，熔点：208℃)。 [0488] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物2-[6-{[2-(2-羟基-乙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-吡啶-3-醇(ac-7，化合物192，81％，熔点：192℃)。 [0489] 实施例30 [0490] 示意图AD [0491] [0492] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体ad-1(4HCl，100％)。 [0493] 按照最终化合物ab-3中所述的过程合成最终化合物4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(ad-3，化合物228，17％，熔点：170℃)。 [0494] 实施例31 [0495] 示意图AE [0496] [0497] 向ae-1(0.0205mol)和NaH(0.0226mol)在二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物中加入ae-2(0.0246mol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液。在50℃下搅拌混合物48小时。将溶剂蒸干。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物三次。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤并蒸干溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5-93/7/0.5；15-40μm)纯化残余物(11g)。收集两种级份并蒸发溶剂。产量：3.6g中间体ae-3(41％)和2.3g中间体ae-4(26％)。 [0498] 按照为中间aa-5中所述的过程合成中间体ae-5(62％，熔点：130℃)。 [0499] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物3-(4-甲基-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3-(3，5，6-三甲基-吡嗪-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-丙-1-醇(ae-7，化合物255，41％，熔点：120℃)。 [0500] 实施例32 [0501] 示意图AF [0502] [0503] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体af-1(4HCl，100％)。 [0504] 按照最终化合物ab-3中所述的过程但使用K2CO3替代Cs2CO3合成最终化合物2-{(3，5-二甲基-苯基)-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3-(3，5，6-三甲基-吡嗪-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-乙醇(af-3，化合物233，24％，熔点：140℃)。 [0505] 实施例33 [0506] 示意图AG [0507] [0508] [0509] 按照中间体aa-3和aa-4中所述的过程合成中间体ag-3(31％)和ag-4(30％)。 [0510] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体ag-5(86％)。 [0511] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物3-(2-{[3-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(ag-7，化合物267，56％，熔点：141℃)。 [0512] 实施例34 [0513] 示意图AH [0514] [0515] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体ah-1(4HCl，89％)。 [0516] 按照最终化合物ab-3中所述的过程合成最终化合物4-[[3-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3，5-二甲基-苯基)-氨基]-丁酰胺(ah-3，化合物261，18％，熔点：82℃)。 [0517] 实施例35 [0518] 示意图AI [0519] [0520] 按照中间体ae-3和ae-4中所述的过程合成中间体ai-3(化合物325，19％，熔点：167℃)和ai-4(化合物358，9％，熔点：173℃)。 [0521] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体ai-5(100％)。 [0522] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物3-(4-甲基-2-{[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-丙-1-醇(ai-7，化合物218，70％，熔点：198℃)。 [0523] 实施例36 [0524] 示意图AJ [0525] [0526] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体aj-1(4HCl，100％)。 [0527] 按照最终化合物ab-3中所述的过程合成最终化合物4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-苯丙咪唑-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(aj-3，化合物230，21％，熔点：206℃)。 [0528] 实施例37 [0529] 示意图AK [0530] [0531] [0532] 按照中间体aa-3和aa-4中所述的过程但使用K2CO3替代Cs2CO3来合成中间体ak-3(化合物346，16％，熔点：135℃)和ak-4(化合物360，12％，熔点：138℃)。 [0533] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体ak-5(70％)。 [0534] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物3-(2-{[3-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(ak-7，化合物219，38％，熔点：132℃)。 [0535] 实施例38 [0536] 示意图AL [0537] [0538] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体al-1(4HCl，100％)。 [0539] 按照最终化合物ab-3中所述的过程合成最终化合物-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(al-3，化合物210，16％， 熔点：130℃)。 [0540] 实施例39 [0541] 示意图AM [0542] [0543] 按照中间体aa-3和aa-4中所述的过程来合成中间体am-3(化合物308，8％，熔点：230℃)和am-4(化合物322，12％，熔点：235℃)。 [0544] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体am-5(46％)。 [0545] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物4-溴-2-[6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]苯酚(am-7，化合物201，42％，熔点：134℃)。 [0546] 实施例40 [0547] 示意图AN [0548] [0549] 按照中间体aa-3和aa-4中所述的过程但使用K2CO3替代Cs2CO3来合成中间体an-3(22％，熔点：198℃)和an-4(19％，熔点：200℃)。 [0550] 按照中间体aa-5中所述的过程合成中间体an-5(82％，熔点：148℃)。 [0551] 按照最终化合物aa-7中所述的过程合成最终化合物3-(4-甲基-2-{[2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3-喹啉-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-丙-1-醇(an-7，化合物234，50％，熔点：165℃)。 [0552] 实施例41 [0553] 示意图AO [0554] [0555] 按照中间体ab-1中所述的过程合成中间体ao-1(4HCl，100％)。 [0556] 按照最终化合物ab-3中所述的过程但使用K2CO3替代Cs2CO3来合成最终化合物4-{(3，5-二甲基-苯基)-[2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-3-喹啉-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-丁酰胺(ao-3，化合物223，16％，熔点：154℃)。 [0557] 下面的表列出了按照上面实施例的任何一个制备的化合物. [0558] 表1 [0559] [0560] [0561] [0562] [0563] [0564] [0565] [0566] [0567] 表2：按照合成示意图N或O制备的化合物 [0568] [0569] [0570] [0571] 表3：按照合成示意图N或O制备的化合物 [0572] [0573] [0574] [0575] [0576] 表4：按照合成示意图N或O制备的化合物 [0577] [0578] [0579] [0580] 表5：按照合成示意图N或O制备的化合物 [0581] [0582] [0583] [0584] 表6：按照合成示意图N制备的化合物 [0585] [0586] [0587] 按照示意图N制备的化合物： [0588] [0589]化合物编号 活性 质量 (MH+) 熔点/盐 152 8.1 549 168℃ [0590] 按照示意图N制备的化合物： [0591] [0592]化合物编号 活性 质量 (MH+) 熔点/盐 153 7.3 527 212℃ [0593] 表7：按照合成示意图P制备的化合物 [0594] [0595]化合物编号 R3b R2a R3a R2b 活性 质量 (MH+) 熔点/盐 154 -CH3 H -CH3 H 6.9 410 228℃ 155 H H H H 6.8 382 203℃ 156 H -CH3 H -CH3 4.9 410 234℃ [0596] 表8： [0597] [0598] [0599] 表9： [0600] [0601] [0602] [0603] 表10： [0604] [0605] [0606] [0607] 表11： [0608] [0609] [0610] 表12： [0611] [0612] [0613] 表13： [0614] [0615] [0616] [0617] [0618] [0619] [0620] [0621] [0622] [0623] [0624] [0625] [0626] [0627] [0628] [0629] [0630] [0631] [0632] [0633] [0634] |
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