制备对映体纯的米氮平的方法

本发明涉及一种制备对映体纯的米氮平(mirtazapine)的方法，它 包括使用酸进行闭环。

米氮平，即1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并 [2，3-c][2]苯并氮杂为具有式I结构的四环化合物：

该化合物具有手性，其外消旋混合物被广泛用作治疗抑郁症的药物。 目前还报道了米氮平的其它医学用途，例如WO 99/25356和WO 01/58453公开了其在治疗睡眠障碍和呼吸暂停中的应用。对米氮平的 对映异构体的生物活性研究(例如O′Connor和Leonard， Neuropharmacology，1986，vol.25，PP.267-270；Kooyman等人，1994， vol.33，PP.501-507；De Boer等人，Neuropharmacology，1988，vol.27， PP.399-408；Gower等人，1988，vol.291，PP.185-201)引发了开始使用 该化合物的纯对映体形式，这样一来就需要有效生产大量的对映体纯 的米氮平。本发明为这类生产方法提供改进。

现有技术中已知多种制备米氮平的方法。US 4062848描述了四步 合成方案的各种变型，通过这些方案可以由2-取代的烟腈合成得到米 氮平。有关对该路线中各步骤的进一步改进已经随后描述在WO 00/62782、WO 01/23345和US 6,376,668中。

US 4062848、WO 00/62782和Selditz等人，1998(J. Chromatography，1998，vol 803，PP.169-177)中已经提到过对映体纯 的米氮平的制备。根据US 4062848所公开的方法，通过将外消旋的米 氮平与对映体纯的二苯甲酰基酒石酸在乙醇中反应，然后用氨水溶液 处理再生该游离碱，由此形成的外消旋盐通过分步结晶得到对映体纯 的米氮平。通过重结晶粗米氮平而形成纯米氮平的其它方法公开在 WO 00/62782中。Selditz等人描述了分离对映异构体的色谱法。在上 述方法中，需要在形成米氮平外消旋混合物的合成路线结束时进行拆 分。因此随之而来的是，所得的每种对映体纯化合物的总收率相对较 低，从未超过50％。因此，需要一种更经济的方法，通过这种方法可 以制备得到总收率有所改善的对映体纯的米氮平。

根据US 4062848中描述的方法，米氮平可以通过使用各种闭环试 剂使式(II)化合物闭环而得到，

其中X可以表示离去基团，例如羟基、酯化或醚化的羟基基团或者卤 素。这类闭环试剂的实例包括酸，例如硫酸、浓盐酸、苦味酸、三氟 乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化二磷、五氧化二磷和路 易氏酸，例如氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钛、三氟化硼、 五氯化锑和四氯化锆。US 4062848中使用浓硫酸闭环对米氮平的制备 方法进行了示例性说明。WO 00/62782中指出浓硫酸是最优选的。在 US 4062848中提及到了通过在最后的闭环步骤中使用对映体纯的起 始原料可能可以合成得到米氮平的纯对映体。然而，WO 00/62782中 描述的使用浓硫酸的方法并没有充分地保持光学纯度。显然，上述反 应条件具有过度的外消旋作用。

出人意料地已经发现，对于通过使对映体纯的式(II)化合物闭环合 成得到对映体纯的米氮平而言，通过在上述闭环试剂之外进行特异性 的选择仍然可以保留起始原料中的立体化学完整性。

因此，本发明提供了一种包括使式(II)化合物闭环的步骤的方法， 其中X为离去基团，所述步骤包括使用酸进行处理，其中通过使用适 宜的酸在不存在溶剂或者在酸和有机溶剂的适宜组合的条件下处理对 映体过量的式(II)化合物，使其闭环从而形成对映体过量的米氮平。式 II的醇优选使用结晶性盐或溶剂化物形式，例如(S)或(R)1-(3-羟甲基 -2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌啶的草酸盐。任选向反应混合物中加入 dicalite以防止成块。

本文中所使用的术语“米氮平”其广义通常是指碱形式的化合物 及其盐和溶剂化物(这取决于上下文)，该化合物的对映异构体用前缀 (R)或(S)和/或(+)或(-)补充。其中(S)构型在常用溶剂中出现正旋光度。

术语“化合物的对映体过量(百分数)”是指混合物中所存在的各对 映体含量之间的差值占混合物中的化合物总量的百分数。例如，在10 g含有9g米氮平(90％)的混合物中，其中4g为(R)-米氮平，5g为(S)- 米氮平，那么(S)-对映体的对映体过量为大约11％。按照简写方式， 术语“米氮平”或“对映体过量的化合物”是指含有米氮平或对映体 过量的化合物的混合物。

如果使用对映体纯的起始原料，同时通过使用适宜的酸在不存在 溶剂或者在酸和有机溶剂的适宜组合的条件下进行闭环反应，本发明 可以得到对映体纯的米氮平。

对映体纯的化合物是指含有其它对映体的含量低于20％的对映体 的化合物，其对映体过量为60％。根据本发明方法所选择的特定条件， 还可以得到其中其它对映体低于10％或者低于1％的对映体纯化合 物。所分离得到的对映体纯的米氮平的收率通常不低于50％，但是也 可以获得不低于70％的收率。

如本领域通常所理解的那样，离去基团是指当形成新键时，由分 子发生置换反应的分子上的活性官能团。更具体地说，离去基团可以 是羟基、羟基的活性酯，例如羧酸酯、磺酸酯或磷酸酯或卤素。具有 此功能的基团是本领域众所周知的，其具体实例可进一步参考本领域 常见的有机合成手册。

用于本发明方法中的适宜酸是指下文中提到的特定酸或者酸/溶 剂组合或者下文中没有提到的酸或者酸/溶剂组合，但是后者可以通过 对该酸的适宜性进行测试而获得。该测试是使用作为候选酸的酸与预 定对映体纯度的起始原料、即如上限定的化合物II、或其盐或溶剂化 物进行闭环反应，然后在反应结束后确定所得到的米氮平的对映体过 量。对映体纯度损失的数量程度可以通过简单的计算确定，并表示为 反应前起始原料的对映体过量与反应后产物米氮平的对映体过量之间 的差值。如果损失小于40％，那么这种酸或者酸/溶剂组合就是适宜的 酸或者酸/溶剂组合。对于适宜的酸或者酸/溶剂组合来说，可以通过 选择那些引起损失小于0％和40％之间的某一数字而应用更严格的标 准，例如35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、2％、1％、0.5％ 以及0.3％。因此，本发明的一方面在于提供一种选择适宜的酸或者酸 /溶剂混合物的方法，所述酸或者酸/溶剂混合物适用于获得对映体纯 的米氮平的立体特异性闭环反应。该方法包括将对映体纯的式II化合 物、或盐或溶剂化物(其中X定义同上)与任意的候选酸或者任意候选 酸/溶剂组合进行闭环反应，然后确定对映体过量经过反应后的损失， 如果损失小于40％，那么确定这种酸或者酸/溶剂组合就是适宜的。任 选地，上述更严格的标准也可用于评价更适宜的酸或者酸/溶剂组合。

在不存在溶剂的条件下使用的适宜酸可以是质子酸或质子酸衍生 物例如质子酸酐。现有技术中用于制备外消旋米氮平所选择的浓硫酸、 或者三氯化铝并不适合。

对于在不存在溶剂的条件下使用适宜的酸进行闭环反应而言，尤 其优选使用多磷酸或溶于磷酸中的五氧化二磷。推荐使用用量相对于 上述式II化合物的起始醇而言低过量程度的多磷酸或溶于磷酸中的五 氧化二磷。如果多磷酸相对于醇(化合物II的碱重量)的比例(w/w)低于 10∶1(w/w)、或者更好为5∶1、尤其最好低于2.5∶1，那么上述反应就可 以获得良好的收率，同时能够较好地保持对映体过量。当多磷酸是以 一定用量的五氧化二磷和磷酸(五氧化二磷相对于磷酸的重量(w/w)比 例可能为1∶1-1∶9)引入的话，则将五氧化二磷和磷酸的重量加起来一 起表示为多磷酸的总量。

适宜的酸和有机溶剂的组合可以是质子酸或质子酸衍生物例如质 子酸酐或者无机酸和极性配位溶剂例如乙醇或高级醇、DMF、DMA 或N-甲基吡咯烷酮的组合。最优选的是使用质子酸衍生物和N-甲基 吡咯烷酮或DMF的组合。尤其优选多磷酸和N-甲基吡咯烷酮或DMF。

五氧化二磷或多磷酸或硫酸和二甲苯、五氧化二磷或多磷酸和氯 苯、五氧化二磷或多磷酸和甲苯、以及硫酸和二氯甲烷的酸/溶剂组合 是不适宜的。

尽管闭环反应可以在室温下进行，但是额外加热的话可以促进反 应。因此，本发明另一方面在于根据本发明的闭环方法，其中包括额 外进行加热。

式(II)化合物可以按照描述在US 4062848中方案I所示的合成路 线制备。

方案1

于是，通过将化合物(IV)与氯烟腈(III)在有机溶剂例如四氢呋喃或 二甲基甲酰胺中、同时在当量碱例如氟化钾的存在下反应，可以制备 得到化合物(V)。然后，通常在回流下通过将化合物(V)用碱水溶液例 如氢氧化钾的醇(例如乙醇)溶液进行水解可以制备得到化合物(VI)。 在WO 00/62782中指出，完成腈水解所使用的碱的摩尔比例可以由25 摩尔碱(公开在美国专利4062848的方法中)降低至大约12摩尔碱。最 后，通过再次将化合物(VI)用金属氢化物例如氢化铝锂在有机溶剂例 如四氢呋喃中还原可以制备得到化合物(II)。可以按照本领域众所周知 的方法方便地完成将醇官能团转化为其它的离去基团例如羧酸酯和磺 酸酯以及卤素的反应。

然后，对映体纯的化合物(II)的制备可以使用本领域熟知的方法完 成。例如不对称合成方法，如手性诱导合成、分步结晶与手性酸反应 形成的非对映异构盐或者在手性介质上通过正相或反相色谱方法进行 色谱分离。这类方法描述在例如′Chirality in Industry′(A.N.Collins， G.N.Sheldrake和J.Crosby著，1992；JohnWiley)中。

本发明还包括通过本发明方法制备得到的对映体纯的米氮平以及 含有该米氮平的药物组合物在治疗中的应用。这类组合物可以联合含 有治疗有效量的对映体纯的米氮平和本领域熟知的可药用载体和赋型 剂。

通过下面的实施例对本发明进行示例性说明。

实施例1a

[S]-米氮平的制备

将(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(0.23g，1.03mmol) 溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中。在81℃搅拌下将所得到的溶液逐 滴加入至多磷酸(1.46g)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)中。反应混合物在 100℃下搅拌72小时。然后用氢氧化钠溶液和乙醚稀释。分离有机层， 用水洗涤两次。加入硫酸镁，过滤除去后蒸发滤液。得到为油状产物 的标题化合物(0.19g，68％)。该产物的对映体过量(e.e.)为99.2％。

实施例1b

向多磷酸(41.8g)和N-甲基吡咯烷(10.5ml)的混合物中加入 (S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(7.02g，24.7mmol)的N- 甲基吡咯烷酮(10mL)溶液。反应混合物加热至130℃，持续1小时。 向反应混合物中加入水(152ml)、dicalite(8.8g)、甲苯(76ml)、以及 33％氢氧化钠溶液(128ml)。水层分离后用甲苯(76ml)萃取两次。合并 的甲苯层用水(76ml)洗涤三次，用MgSO4干燥并蒸发。得到4.63g(S)- 米氮平(70％)，e.e.为99％。

实施例2

(S)-米氮平的制备

将(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(0.30g，1.0587 mmole)溶解于18.75ml二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入0.75g dicalite和1.5g多磷酸。反应混合物在100℃下搅拌一天。然后后用 氢氧化钠稀释，乙醚萃取。有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过 滤后蒸发滤液。得到为油状产物的标题化合物(0.19g，68％)。该产物 的e.e.为99.2％。

实施例3

(S)-米氮平的制备

将(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(0.50g，1.76 mmole)溶解于N-甲基吡咯烷酮(7.5ml)中，加热至100℃。向该混合物 中加入dicalite(0.62g)和五氧化二磷(1.26g)。66小时后反应完毕。向 反应混合物中加入水。然后过滤。加入4N氢氧化钠溶液调节pH至 14。水溶液用乙醚萃取。有机层用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题化合 物(0.24g，51％)，e.e.为99.7％。

实施例4

(S)-米氮平的制备

向[S]-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(0.5g，1.77mmole) 中加入多磷酸(9.6g)。反应混合物加热至100℃，持续20小时。反应 混合物用水(6.5ml)稀释，加入4N氢氧化钠溶液调节pH至8。水层 用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题 化合物(0.29g，62％)，e.e.为76％。

实施例5

向[S]-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(1.0g，3.53mmole) 中加入多磷酸(2g)。反应混合物加热至130℃，持续18小时。反应混 合物用水(6.5ml)稀释，加入4N氢氧化钠溶液调节pH至8。水层用 乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题化 合物(0.71g，76％)，e.e.为98％。

实施例6

将[S]-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪(1.0g，3.53mmole) 的二氯甲烷溶液加至由85％磷酸(2.8g)和五氧化二磷(1.3g)制备得到 的多磷酸中。反应混合物加热至130℃，持续18小时。反应混合物用 水(6.5ml)稀释，加入4N氢氧化钠溶液调节pH至8。水层用乙酸乙 酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题化合物(0.79 g，84％)，e.e.为83％。

实施例7

向多磷酸(20g)中加入(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 嗪草酸盐(13.2g，35.3mmole)。反应混合物在130℃下搅拌18小时。 向反应混合物中加入水(220ml)、乙酸乙酯(220ml)、和33％氢氧化钠 溶液(65ml)。水层用乙酸乙酯(220ml)萃取两次。合并的有机部分用 水(220ml)洗涤三次并蒸发。得到7.9g(S)-米氮平(84％)，e.e.为99.2％。

实施例8

向多磷酸(4g)中加入(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌 嗪草酸盐(1.32g，3.53mmole)。反应混合物在130℃下搅拌18小时。 向反应混合物中加入水(22ml)、乙酸乙酯(22ml)、和33％氢氧化钠溶 液(6.5ml)。水层分离后用乙酸乙酯(22ml)萃取两次。合并的有机部分 用水(22ml)洗涤三次，用MgSO4干燥并蒸发。得到0.79g(S)-米氮平 (84％)，e.e.为83％。

实施例9

(S)-米氮平的制备

向48℃的硫酸(30.36ml)中加入(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基 -2-苯基哌嗪(15.18g，51.05mmole)的乙醇(30ml)溶液。过夜后加入其 余量的硫酸(30ml)。4小时后反应完毕。依次加入水(195ml)和氢氧化 钠溶液(8.3M)直到形成沉淀。水层用乙酸乙酯萃取。有机层依次用氢 氧化钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题化合 物(7.97g，59％)，e.e.为62％。

实施例10

使用不适宜的酸/溶剂组合用于进行对照

(S)-米氮平的制备

将浓硫酸(2.2ml)加入至(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基 哌嗪(0.29g，1.03mmole)中。加入二氯甲烷形成清亮溶液。在40℃下 减压蒸发除去二氯甲烷。反应混合物在48℃下搅拌。4小时后反应完 毕。加入氢氧化钠溶液(4N)直到形成乳状液。水层用乙醚萃取。乙醚 层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到标题化合物(0.17g，62％)， e.e.为36％。