幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是一种生长于胃粘膜层、微厌氧的革兰氏阴 性细菌，据报道全世界约有一半人口一生中会感染此病原菌。1983年Marshall和Warren首 次从胃炎患者的胃粘膜标本中分离得到幽门螺杆菌，这一重要发现改变了人们对消化性溃疡 病因的认识，极大地推动了胃肠病学研究的发展，二人也因此获得2005年诺贝尔生理学或 医学奖。现已明确，幽门螺杆菌不仅是产生消化性溃疡的元凶，而且还是胃炎和胃癌的主要 病因。因此，世界卫生组织将其归为I类致癌物。
幽门螺杆菌传染方式与不良生活习惯和饮食居住状况密切相关，日常生活中极易相互传 播感染。虽然在美国和西欧等经济发达国家幽门螺杆菌的感染率已经开始下降，但对广大发 展中国家(包括中国)，这一数字仍呈上升势头。幽门螺杆菌感染不仅可引起包括慢性胃炎、 消化性溃疡、非溃疡性消化不良、胃腺癌、胃非何杰金氏淋巴瘤以及粘膜相关淋巴组织性淋 巴瘤等一系列上消化道疾病，而且还与心脑血管疾病、自身免疫性疾病和某些皮肤病的发病 或进展相关联，因而严重危害着人类的健康与生命。
单一抗生素治疗幽门螺杆菌感染的效果不佳，并且容易使细菌产生耐药性。医学界所推 荐的治疗方案是联合使用质子泵抑制剂或雷尼替丁枸橼酸铋加上两种或三种抗生素，即所谓 “三联疗法”或“四联疗法”。目前常用的抗幽门螺杆菌药物包括甲硝唑、克拉霉素、阿莫 西林、四环素和呋喃唑酮等。由于抗生素的长期不合理使用，幽门螺杆菌对上述药物(特别 甲硝唑和克拉霉素)的耐药现象不断增多，严重影响临床的治疗效果。
全球庞大的感染人群和临床治疗上所面临的困难呼唤抗幽门螺杆菌感染新药的产生。一 个具有良好开发前景的这类候选药物应该体现以下特点：(1)结构全新，作用机制不同于现 有药物：(2)抗菌活性强，遇酸稳定；(3)抗菌谱窄，选择性高，对耐药的幽门螺杆菌仍然 有效；(4)反复使用不易发生耐药现象。
氨肽酶是一类可以催化裂解多肽和蛋白质N端氨基酸残基的蛋白酶，广泛存在于原核 和真核细胞内，在蛋白质加工过程中负责切除新生肽链N端的起始氨基酸，对蛋白质成熟、 在细胞中的转运和定位以及功能调节极为重要，为细胞发挥正常生理功能所必需。因此，氨 肽酶是一个颇具潜力的药物作用靶点。目前已有报道表明一些氨肽酶的抑制剂具有抑制细菌 或寄生虫生长的活性。从幽门螺杆菌中克隆得到的亮氨酸氨肽酶(Leucyl aminopeptidase， LAP)是氨肽酶家族中罕见的调节性生物酶，推测其对维持幽门螺杆菌的正常生命活动至关 重要。
本发明以重组表达的幽门螺杆菌亮氨酸氨肽酶为起点，建立基于相关酶动力学的高通量 筛选模型，通过大规模随机筛选发现了一类特异性作用于该酶的抑制剂。实验显示这类化合 物对幽门螺杆菌具有一定的抗菌活性。本发明提供合成一类新型抗幽门螺杆菌药物的相关技 术及其应用。

本发明的目的是提供了一种能够抑制细菌感染(尤其是幽门螺杆菌)的式I化合物或其药 学上可以接受的盐；
本发明的另一目的是提供了一种制备式I化合物的方法；
本发明的另一目的是提供了一种含有式I化合物的药物组合物；
本发明的另一目的是提供了式I化合物用于制备预防或治疗消化性溃疡等疾病药物的用 途。
本发明提供通过抑制亮氨酸氨肽酶活性而阻止某些细菌(尤其是幽门螺杆菌)生长的系 列化合物，增加了抗生素的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可 接受的盐：

其中Ar为下列任意一种取代基：


R1、R2为下列任意任意一个、两个或者三个取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、氰基、 羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙硫基；芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4 的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、 巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、 硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、 甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括 C1-C4的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰 胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4 的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、 巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷 基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、 硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、 甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。X为O、NH、NCH3或S； n为0-8的整数；
Y为H，O，S，NH，NCH3，或NOH；
Z为氨基，C1-C4单烷基或双烷基取代氨基，或包括芳基，2-、3-、或4-位吡啶基，呋喃基， 吡喃基，噻吩基，吡咯基在内的任意一个或者两个取代的氨基。
优选地，该系列化合物具有，但不局限于以下分子式II：

本发明的化学结构通式中所涵盖的化合物可用下述通法制备(具体方法参见Journal of medicinal chemistry，1993，36(17)：2485-2493)：

将1eq ArXH、1-2eq碳酸钾加入到适量的丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中回流， 缓慢滴加1-1.5eq Cl(CH2)nCN的丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯溶液。滴加完毕后，继 续搅拌回流2-20小时，得到中间体2。
取1eq中间体2溶于适量的无水乙醇中，煮沸并回流。将10-20eq的金属钠缓慢加入。 混合物倾入稀盐酸内，再加适量的无水乙醇。滤出无机滤化物，加85％的无水乙醇冷却，析 出胺的盐酸盐，过滤。
取中间体2与适量的60-90％硫酸混合，在70-100℃搅拌反应2h以上，过滤。将滤饼转 移至反应瓶内，搅拌下加氨水中和，控制中和温度不超过50℃，并维持中和的PH值在5-7 左右，过滤，滤出固体硫酸铵。冷却，析出固体，得到酰胺。
取1eq中间体2、2eq盐酸羟胺溶于适量的二甲基亚砜或DMF中，搅拌下加入2-4eq 甲醇钠的甲醇溶液，升温至60-90℃反应1小时以上。减压蒸出过量的甲醇，剩余物加入水 搅拌，加入乙酸乙酯分层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，干燥、浓缩，柱层析得产物 肟。
此外优选地，该系列化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单 独，或在药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药盒， 用于预防或治疗由细菌感染，例如幽门螺杆菌，所导致或伴随的疾病或症状。
另一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性地抑制细菌生长， 尤其是抑制幽门螺杆菌亮氨酸氨肽酶活性的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种在药 物学上可接受的载体或赋形剂。优选地，该联合制剂包括一种化合物或其药物学上可接受的 盐和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂治 疗或预防由细菌感染，例如幽门螺杆菌感染，所导致或伴随的疾病或症状的方法和药盒。

为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一 般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申 请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源 于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的 定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本发明所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。
本发明所用，“幽门螺杆菌”指一类生长于胃粘膜层、微厌氧的革兰氏阴性杆菌菌株。
本发明所用，“由幽门螺杆菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由幽门螺杆菌感染 单独引起的疾病和症状，或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本发明所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度 上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一 剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本发明所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括医药化工领域技术人员用 已知方法易于制备的任何盐、酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不 具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。
本发明所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也 包括本发明化合物在药物上的应用。
本发明所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻， 无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本发明所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过医药化工领域技术人员为评价纯度使用 的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高 效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化 特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是医药化工领域 技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。 在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本发明所用，“前体药物”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为 生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物，药物活性化合物将被修饰， 使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性 的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药 物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，医药化工领域技术人员就可以设计出 该化合物的前体药物。【参见Nogrady，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392(1985)】。
术语“基本上”相同或均匀或相似，按照医药化工领域技术人员对相关技术的理解可在 上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至 少95％相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性 的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经 验的实施者应可理解对象为适于并愿意对由细菌感染，例如幽门螺杆菌感染，所导致或伴随 的疾病或症状进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写 或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。【见Biochem.11：1726(1972)】。
B抗菌剂
本发明通过提供对某些细菌亮氨酸氨肽酶活性具有抑制作用的药物，增添到抗生素系列 中。本发明的一个方面涉及一种具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可接受的盐：

其中Ar为下列任意一种取代基：


R1、R2为下列任意任意一个、两个或者三个取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、氰基、 羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙硫基；芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4 的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、 巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、 硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、 甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括 C1-C4的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰 胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4 的烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、 巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷 基、硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、 硝基、氰基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、 甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。X为O、NH、NCH3或S； n为0-8的整数：
Y为H，O，S，NH，NCH3，或NOH；
Z为氨基，C1-C4单烷基或双烷基取代氨基，或包括芳基，2-、3-、或4-位吡啶基，呋喃基， 吡喃基，噻吩基，吡咯基在内的任意一个或者两个取代的氨基。
优选地，该系列化合物具有，但不局限于以下分子式II：

本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如顺式或反式构型，或它们的混合物。 这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合 类型，例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的 结合水分子。
本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下面E节中引证 的合成法制备该化合物。
还有，优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独， 或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如；无机 酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等均可使用。其他例子中，有机酸诸如甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等等均可使用。另一个例子， 烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等可使用。还有一个例子，芳基磺酸，例如苯磺酸，对甲苯 磺酸等均可使用。
可以用本方法治疗任何对象，优选哺乳动物，更优选人。
本方法可用来防治任何由幽门螺杆菌感染导致的疾病和症状。优选的疾病是慢性胃炎、 消化性溃疡、非溃疡性消化不良、胃腺癌、胃非何杰金氏淋巴瘤以及粘膜相关淋巴组织性淋 巴瘤等。
在预防或治疗由上述细菌感染引起的疾病和症状时，可单独使用或与其他已经上市或将 要上市的质子泵抑制剂、铋剂和抗生素联合使用本发明的化合物。任何合适的质子泵抑制剂、 铋剂和抗生素均可与本发明的化合物联合使用。典型的抗生素有甲硝唑、克拉霉素、阿莫西 林、四环素和呋喃唑酮；其他抗生素包括青霉素及其衍生物、头孢菌素及其衍生物、大环内 酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、新糖肽类抗生素、多肽类抗生素、新喹 诺酮类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、二氢叶酸还原酶抑制剂以及各种抗生素增强剂等。
在本发明的优选实施方案中，使用本发明化合物时不给予上述抗生素。更优选地，用本 发明的化合物治疗或预防由上述抗生素诱导产生的抗药性菌株所引起的疾病和症状。
可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药，或与其他合适的抗生素联合使 用。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局 部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。
在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的细菌性感染进行诊断和预后评估。 可以使用任何适合的方法用于诊断和评估细菌感染的预后。诊断和预后可以基于检测和/或 鉴定任何或所有的细菌蛋白质，例如它的酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物 以及症状。例如，可以使用国际专利WO 01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后 方法。
C联合制剂，药盒和联合用药的方法
另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种对细菌，特别是幽门螺杆菌，选 择性抑制其亮氨酸氨肽酶活性的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种抗生素。
优选地，这种联合用药包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种抗生素， 该化合物具有上述所述的分子式I、II和定义的取代基。
在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的抗生素。在一个特定实施方案中，用于本发 明联合制剂中可以包括上述抗生素中的一种或多种。
在另一个特定实施方案中，提供了一种治疗或预防由细菌感染，例如幽门螺杆菌感染， 所导致或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意治疗或预防的对象给予有效量 的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。
在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其包括本发明的化合物或其药物学上可接 受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治细菌感染，例如幽门螺杆菌感 染，引起的疾病或症状的使用说明。
再一个实施方案中，提供了一个药盒，包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预 防由细菌感染，例如幽门螺杆菌感染，引起的疾病或症状的使用说明。
D配方和剂量
根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的 给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服 或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添 加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。 制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末 形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝 胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因 年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中 断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治 疗方案，提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂， 溶液，胶囊，膜片及类似物等。
在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技 术与药物载体或赋形剂，例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混和。根据投 药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内 注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油， 缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右 旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用 小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会 不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明的化合物以药物学上 可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌 盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被 冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的 溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接 受的溶液是盐水溶液和右旋糖溶液。
在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装 的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。
E实施例
实验仪器及试剂
HP1100 HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光二 极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX ODS(4.6×250mm)，流动相为甲醇/水(80∶20)，流 速为1ml/min，检测波长为254nm。
所有溶剂为HPLC级。MS图谱由PE API 2000LC/MS/MS质谱分析仪测得。1H-NMR 数据由中国科学院上海药物研究所分析测试中心测得。所有合成起始原料均为市售产品
实施例1

将0.020mol化合物1、0.025mol碳酸钾加入到50ml丙酮中回流，缓慢滴加0.026mol Cl(CH2)nCN的丙酮溶液10ml。30分钟滴加完毕后，继续搅拌回流18小时，冷却，浓缩。 加入50ml乙酸乙酯和50ml水分层。水层用乙酸乙酯(20ml)洗涤3次，合并有机相，无 水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析得浅黄色固体。用该方法合成以下化合物：

1HNMR(CDCl3)：3.66(s，2H)，7.54(m，3H)，7.81(m，3H)，8.05(s，1H).

1HNMR(CDCl3)：4.68(s，2H)，7.08(m，2H)，7.35(m，2H)，7.68(m，3H)

将2.64mmol化合物2、5.29mmol盐酸羟胺溶于适量的二甲基亚砜中，搅拌下加入4.1 ml甲醇钠的甲醇溶液(1.0g金属钠溶于20ml甲醇中)，升温至80℃反应1.5小时。减压蒸 出甲醇，剩余物加入50ml水搅拌1小时，加入50ml乙酸乙酯分层，水层用乙酸乙酯(20ml) 洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析得灰白色固体。用该方法合成以下 化合物：

1HNMR(CDCl3)：3.68(s，2H)，4.90(s，2H)，7.45(s，3H)，7.76(s，3H)，7.85(s，1H).

1HNMR(DMSO-D6)：4.47(s，2H)，5.62(s，2H)，7.17(m，1H)，7.38(m，3H)，7.77(m，3H)
实施例2新型抗菌系列化合物的活性
幽门螺杆菌的亮氨酸氨肽酶是一个变构酶，可以特异性地水解带有Leu-等氨基酸残基的肽 键，其活性受二价阳离子调控。在37℃、50mM Tris-HCl(pH 8.0)缓冲液和0.5mM MnCl2的反应条件下，亮氨酸氨肽酶可催化水解底物L-leu-p-nitroanilide，生成的产物pNA(对硝 基苯胺)在405nm处有特征光吸收。通过Spectra MAX 340Microplate Reader对吸光度进行 检测，并换算出待测样品对亮氨酸氨肽酶的相对抑制率【Lei Dong，Ni Cheng，Ming-Wei Wang， Junfeng Zhang，Chang Shu and De-Xu Zhu.The leucyl aminopeptidase from Helicobacter pylori is an allosteric enzyme.Microbiology，2005，151：2017-2023】。据此，通过对32000个样品进行生 物活性筛选和复筛验证，发现一系列对亮氨酸氨肽酶具有抑制活性的化合物，其半数抑制浓 度(IC50)介于2-9μM之间。
为了研究上述化合物对幽门螺杆菌生命周期的影响，采用琼脂稀释法测定了它们对幽门 螺杆菌标准菌株ATCC43504的最小抑菌浓度(MIC)。结果表明，化合物NC00072450具有 一定的抗幽门螺杆菌活性，其MIC值为32μg/ml(见下表)。
表1.本发明相关化合物对亮氨酸氨肽酶和幽门螺杆菌标准菌株ATCC43504的抑制作用汇总
                                           (Bestatin为阳性对照)

上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对医药化工领域的技术人员 来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。