阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称早老性痴呆症，是 一种进行性认知功能障碍症，发病率随着年龄增长而增加。据统计， 老人65岁以上的患病率为5％，而80岁以上的患病率高达20％。患者 的大脑皮层退化导致丧失正常的活动功能，包括记忆力和判断力衰退、 缺乏推理能力及行为迟钝等。一旦丧失独立生活能力，将为家庭带来 沉重的精神负担和经济负担。
AD属于多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还不能完全明 了。患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑(senile plaques，SP)和神经 原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)是AD病人最具特征的组织病 理变化。
在过去的二十年中，许多科研工作致力于从分子和细胞水平来揭 示AD的发病机理，提出了各种假说，包括淀粉样蛋白的沉积、磷蛋 白tau过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等。因此，针对 AD的这些病理特征所发展的新的治疗途径，将有希望缓解和改善AD 患者的病情。但目前临床上有效的治疗AD的药物主要有两种：(1)基 于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰 胆碱酯酶抑制剂提高病人脑内乙酰胆碱水平；(2)采用NMDA受体抑制 剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤。
乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine)是1993年最先被FDA批准用 于治疗AD症状的药物，随后又批准安理申(donepezil)、艾斯能 (rivastigmine)和加兰它敏(galanthamine)。由于目前市场上用于治疗AD 的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物有一定的副作用，所以开发新的乙酰胆 碱酯酶抑制剂仍是世界各国药物工作者有兴趣的研究目标。
我国科技工作者从中草药千层塔分离得到一系列石杉碱的天然生 物碱，并且发现其中的石杉碱甲(huperzine A，HupA)为高活性、高选 择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其在我国已经作为治疗早老性痴呆症的 药物上市。与石杉碱甲相比，石杉碱乙(huperzine B，HupB)对乙酰胆 碱酯酶的抑制活性稍弱，但石杉碱乙具有更高的治疗指数。尽管石杉 碱乙至今未被利用，但仍然得到了药物工作者越来越多的关注。

石杉碱甲(HupA)                               石杉碱乙(HupB)
1991年，Sussman等人发表了对电鳐乙酰胆碱酯酶的X-射线晶体 衍射分析，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结果表明，通向酶 活性中心的是一个细长的、间距为2、下端扩展的通道。在底部的 活性中心具有由Ser200、His440和Glu327组成的催化三联体酯水解中 心；在通道的外周边缘还存在一个外周结合部位，主要为Trp279。最 近的研究表明，乙酰胆碱酯酶外周活性位点在Aβ淀粉样蛋白的沉积方 面扮演了重要角色。这些发现为合成、筛选活性更高的双功能团型的 乙酰胆碱酯酶抑制剂提供了新的依据。
中国专利申请号200310108598.8中以石杉碱乙为先导化合物，利 用酶的两个活性部位，已经设计合成了一系列氮原子上取代的高活性 和高选择性的石杉碱乙双分子和双功能团衍生物。
目前，科研工作者对丁酰胆碱酯酶的研究逐渐关注。丁酰胆碱酯 酶存在于人体的血清、肝、心脏和中枢神经系统。尽管目前对丁酰胆 碱酯酶所参与的一系列生理功能并不完全清楚，但值得注意的是，当 AD病人脑中的乙酰胆碱酯酶水平下降至正常值的10％～15％时，丁 酰胆碱酯酶的水平呈现增强的趋势，并参与水解乙酰胆碱的作用。因 此对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双重抑制将有望提高抑制效率， 成为新的治疗AD的候选药物，具有良好的发展前景。

本发明的一个目的是提供一种对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶具 有双重抑制作用的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种以石杉碱乙作为先导化合物，将 其16位甲基氧化成醛基后，再与取代胺类化合物进行还原胺化反应而 制得本发明的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物的方法。
本发明的再一个目的是提供本发明的16位取代双功能团石杉碱乙 衍生物的用途。
为实现上述目的，本发明提供了由下述化学式I所表示的16位取 代双功能团石杉碱乙衍生物：

其中，Ar为未取代芳基，或者为C1-C3的烷氧基、卤素或硝基取 代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、蒽基或含氮杂环基，所述卤素 为F、Cl、Br或I；
X为(CH2)m或R1N，其中m为0、1、2、3、4、5、6、8、10或 12，以及R1为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
Y为(CH2)n、R2N或含氮杂环基，其中n为0、1、2、3、4、5、6、 8、10或12，以及R2为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
Z为(CH2)p或R3N，其中p为0、1、2、3、4、5、6、8、10或12， 以及R3为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为甲氧基、卤素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或喹啉基；
X为(CH2)m，其中m为0；
Y为R2N，其中R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
Z为(CH2)p，其中p为0、1、2、3、4、5或6时，
则化学式I所示的衍生物可由下述化学式IA所表示：

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为甲氧基、卤素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或喹啉基；
X为R1N，其中R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；
Y为(CH2)n，其中n＝0、1、2、3、4、6、8、10或12；以及
Z为R3N，其中R3为甲基、乙基、丙基或异丙基时，
则化学式I所示的衍生物可由下述化学式IB所表示：

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中，当Ar为未取代芳基， 或者为甲氧基、卤素或硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基、 蒽基、吡啶基或喹啉基；
X为(CH2)m，其中m＝0；
Y为1，4-哌嗪基；以及
Z为(CH2)p，其中p＝0、1、2、3、4、6或8，时，
则化学式I所示的衍生物可由下述化学式IC所表示：

本发明提供的化学式I所示的衍生物的优选例子如表1、2所示：
表1

表2

本发明提供的16位取代双功能团石杉碱乙衍生物具有以下优点：
1、在体外生物活性测试中，本发明提供的衍生物表现出比先导化 合物石杉碱乙高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分衍生物抑制活性 比石杉碱乙高出数百倍至上千倍；
2、本发明提供的衍生物对丁酰胆碱酯酶有较强的抑制作用，经进 一步的优化和筛选后，有望成为治疗指数高、副作用小的用于治疗早 老性痴呆症的候选药物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备化学式I所示的16位 取代双功能团石杉碱乙衍生物的方法，该方法包括的步骤及相应图解 如下：
a、将先导化合物石杉碱乙和吡啶溶于二氯甲烷中，向其中滴加三 氟醋酐，终止反应后，从反应混合物中分离得到N取代的三氟乙酰基 石杉碱乙IIA，

b、使N取代的三氟乙酰石杉碱乙IIA与碳酸银和碘甲烷反应，制 得O-甲基，N-三氟乙酰基石杉碱乙IIB，

c、用二氧化硒氧化O-甲基，N-三氟乙酰基石杉碱乙IIB的16位甲 基，制得1 6-醛基石杉碱乙IIC，

d、使16-醛基石杉碱乙IIC与取代胺类化合物进行还原氨化反应， 制得IID，

其中X、Y、Z和Ar的定义如上所述；以及
e、将IID溶于氯仿，以三甲基氯硅烷和碘化钠脱保护，制得16位 取代双功能团石杉碱乙衍生物I，

根据本发明的又一个方面，提供了本发明提供的16位取代双功能 团石杉碱乙衍生物在制备抗胆碱酯酶治疗早老性痴呆症的药物中的应 用。

下文，将对本发明进行更详细的描述。应该理解，下列实施例仅 用于例证性目的，而本发明并不受此限制。
实施例1：制备N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，12- 十二碳二胺(IB-4)
a步反应：
于25ml圆底烧瓶中加入512mg HupB，二氯甲烷12ml，吡啶1.2ml， 0℃条件下滴加三氟醋酐1.2ml。数小时后停止反应，加少量水分解过 量的三氟醋酐，分液，并用二氯甲烷洗涤水层两次(5ml×2)。合并二 氯甲烷，水洗，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析。得产物N-(三氟乙酰基)- 石杉碱乙700mg，收率99％。
IR(KBr)：3398，2960，2890，1697，1654，1604，1432，1228，1195， 1105，833，644。
b步反应：
在50ml圆底烧瓶中加入719mg N-(三氟乙酰基)-石杉碱乙氯仿溶 液，加碳酸银600mg，15ml和碘甲烷4.5ml。室温搅拌反应。滤去银 盐，浓缩，硅胶柱层析。得产物N-(三氟乙酰基)-O-甲基-石杉碱乙 735mg，收率98％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，6.60(1H，d，J＝8.8Hz)， 6.62(1H，d，J＝5.47Hz)，3.90(3H，s)，3.74(1H，d，J＝14.5Hz)，3.26(1H，d，J＝16.7 Hz)，3.02(1H，dd，J＝18.1，J＝5.8Hz)，2.69-2.56(3H，m)，2.46(1H，br)， 2.11-2.04(1H，m)，1.74-1.65(4H，m)，1.65(3H，s)。
c步反应：
于150ml圆底烧瓶中加入N-(三氟乙酰基)-O-甲基-石杉碱乙 735mg，二氧化硒356mg，二氧六环100ml。加热回流数小时。浓缩， 硅胶柱层析。得产物16-醛基-N-(三氟乙酰基)-O-甲基-石杉碱乙770mg， 收率97％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.38(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)， 6.81(1H，dd，J＝5.8，J＝1.9Hz)，6.62(1H，d，J＝8，6Hz)，3.88(3H，s)， 3.81(2H，d，J＝18.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝18.4，J＝6.5Hz)，2.87(1H，d，J＝5.3 Hz)，2.78-2.64(3H，m)，2.19(1H，td，J＝8.8Hz，J＝3.7Hz)，1.88-1.73(4H，m)。
d步反应：
于25ml圆底烧瓶中，加入16-醛基-N-(三氟乙酰基)-O-甲基-石杉 碱乙0.3mmol，N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-1，12-十二碳二胺0.6mmol， 四异丙氧基钛0.6mmol，乙醇3ml，硼氢化钠60mg反应，少量水终止 反应，抽干溶剂。TLC分离，得产物N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(O- 甲基-16-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺，收率50-70％。
[α]D 20＝+0.1(c＝0.56，CHCl3)。
IR(KBr)：3313，2925，1596，1577，1508，1475，1322，1033，829，759。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.22(2H，m)， 6.99-6.94(2H，m)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，5.64(1H，d，J＝4.8Hz)，3.86(3H，s)， 3.41(2H，s)，2.99(1H，dd，J＝16.8Hz，J＝5.6Hz)，2.84(1H，d，J＝13.0Hz)， 2.74(1H，d，J＝12.8Hz)，2.58(1H，d，J＝12.3Hz)，2.54(1H，d，J＝16.7Hz)， 2.46(1H，br)，2.34-2.27(4H，m)，2.18(1H，s)，2.14(3H，s)，1.95-1.92(2H，m)， 1.91(3H，s)，1.63-1.60(3H，m)，1.49-1.45(3H，m)，1.23-1.20(18H，m)， 1.04-1.02(2H，m)。
e步反应：
于25ml圆底烧瓶中，加入反应物N，N’-二甲基-N-(p-氟苄 基)-N’-(O-甲基-16-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺0.1mmol，碘化钠 1mmol，CH3CN 8ml，三甲基氯硅烷1mmol。加热回流，加入8ml无 水甲醇继续回流。抽干溶剂，加入20ml氯仿/甲醇(10∶1)溶解大部分 样品。浓缩，TLC分离，得产物N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(16-石杉 碱乙)-1，12-十二碳二胺，收率80-95％。
[α]D 20＝-45.5(c＝1.4，CHCl3)。
IR(KBr)：2924，2852，2789，1659，1614，1508，1456，1221，1120，833， 663。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.86(1H，d，J＝9.3)，7.27(1H，t，J＝8.4)， 6.98(1H，t，J＝8.5)，6.47(1H，d，J＝9.6)，5.64(1H，d，J＝4.7)，3.46(2H，s)， 2.96-2.86(2H，m)，2.80(1H，d，J＝12.7)，2.65(1H，d，J＝12.7)，2.54-2.45(2H，m)， 2.39(1H，br)，2.35(2H，t，J＝7.7)，2.21(1H，s)，2.17(3H，s)，2.12(1H，d，J＝6.6)， 2.07(1H，d，J＝6.6)，1.95(3H，s)，1.88(1H，br)，1.62(3H，br)，1.49(2H，t，J＝6.5)， 1.30-1.21(20H，m)。
EI(m/z)：590(M+)，481，298，255，201，152，109(100％).
实施例2：制备N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，10- 十碳二胺(IB-3)
N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-1，10-十碳二胺与16-醛基石杉碱乙IIC 按d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(O-甲基-16- 石杉碱乙)-1，10-十碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基-N-(p-氟 苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，10-十碳二胺。
[α]D 20＝-31.2(c＝0.48，CHCl3)。
IR(KBr)：2926，2852，2789，1658，1616，1508，1456，1221，1095，833， 663。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.36-7.32(2H，m)， 7.03-7.00(2H，m)，6.50(1H，d，J＝9.4Hz)，5.70(1H，d，J＝4.5Hz)，3.64(2H，s)， 3.07(1H，d，J＝11.0Hz)，2.95(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝4.5Hz)，2.88(1H，d，J＝12.9Hz)， 2.75(1H，d，J＝12.8Hz)，2.58-2.46(5H，m)，2.30(3H，s)，2.18(2H，br)， 2.10(1H，J＝12.0Hz)，2.02(3H，s)，1.86(1H，br)，1.69-1.55(5H，m)， 1.39-1.14(17H.m)。
EI(m/z)：562(M+)，453(100％)，307，201，109。
实施例3：制备N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8- 八碳二胺(IB-2)
N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-1，8-八碳二胺与16-醛基石杉碱乙IIC按 d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(p-氟苄基)-N’-(O-甲基-16-石 杉碱乙)-1，8-八碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基-N-(p-氟苄 基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8-八碳二胺。
[α]D 20＝-45.1(c＝1.5，CHCl3)。
IR(KBr)：2927，2854，2789，1658，1616，1508，1458，1221，1097，833， 756。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.79(1H，d，J＝9.6Hz)，7.28-7.24(2H，m)， 7.00-6.59(2H，m)，6.64(1H，d，J＝9.4Hz)，5.23(1H，d，J＝5.2Hz)，3.46(2H，s)， 2.90(1H，dd，J＝17.9Hz，J＝5.2Hz)，2.83(1H，d，J＝12.4Hz)，2.76(1H，d，J＝12.6 Hz)，2.69(1H，d，J＝12.5Hz)，2.63(1H，d，J＝12.6Hz)，2.49(1H，d，J＝17.8Hz)， 2.43(1H，br)2.37-2.30(3H，m)，2.16(3H，s)，2.15(1H，m)，2.11-2.06(2H，m)， 1.93(3H，s)，1.81(1H，br)，1.59-1.44(5H，m)，1.33-1.14(13，m)。
EI(m/z)：534(M+)，426(100％)，279，109。
实施例4：制备N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8- 八碳二胺(IB-5)
N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-1，8-八碳二胺与16-醛基石杉碱乙 IIC按d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-N’-(O-甲 基-16-石杉碱乙)-1，8-八碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基 -N-(o-甲氧苄基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8-八碳二胺。
[α]D 20＝-38.4(c＝0.51，CHCl3).
IR(KBr)：2927，2854，2789，1658，1616，1491，1456，1242，1032，833， 754。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.76(1H，d，J＝9.5)，7.36(1H，dd，J＝7.4，J＝1.5)， 7.25(1H，dt，J＝1.5，J＝8.0)，6.92(1H，dt，J＝0.9，J＝7.4)，6.86(1H，d，J＝8.2) 6.44(1H，d，J＝9.5)，5.62(1H，J＝5.3)，3.81(3H，s)，3.69(2H，s)，2.82(1H，br)， 2.75(1H，d，J＝12.6)，2.61(1H，d，J＝12.6)，2.57-2.45(4H，m)，2.43(1H，br)， 2.31(3H，s)，2.27(1H，br)，2.13(2H，s)，2.05(2H，t，J＝7.3)，1.93(3H，s)， 1.78(1H，d，J＝11.9)，1.58(5H，br)，1.25-1.13(13H，m)。
EI(m/z)：546(M+)，425，291，201，121(100％)，91。
实施例5：制备N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-N’-(16-石杉碱 乙)-1，12-十二碳二胺(IB-7)
N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-1，12-十二碳二胺与16-醛基石杉碱乙 IIC按d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(o-甲氧苄基)-N’-(O-甲 基-16-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基 -N-(o-甲氧苄基)-N’-(1 6-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺。
[α]D 20＝-40.6(c＝0.60，CHCl3)。
IR(KBr)：2926，2854，2791，1651，1610，1456，1242，1122，1030，756， 665。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.79(1H，d，J＝9.5)， 7.38(1H，dd，J＝0.9，J＝7.3)，7.27(1H，dt，J＝8.7，J＝1.5)，6.94(1H，t，J＝7.3)， 6.87(1H，d，J＝8.2)，6.45(1H，d，J＝9.3)，5.62(1H，d，J＝4.8)，3.82(3H，s)， 3.72(2H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.3，J＝17)，2.81(1H，br)，2.76(1H，d，J＝12.6)， 2.63(1H，d，J＝12.5)，2.57-2.51(3H，m)，2.45(2H，m)，2.34(3H，s)，2.15(2H，m)， 2.08(2H，m)，1.93(3H，m)，1.81(1H，d，J＝11.6)，1.60(5H，m)， 1.31-1.21(20H，m)。
EI(m/z)：602(M+)，481，347，201，121(100％)，91。
实施例6：制备N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-N’-(16-石杉碱 乙)-1，12-十二碳二胺(IB-10)
N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-1，12-十二碳二胺与16-醛基石杉碱乙 IIC按d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-N’-(O-甲 基-16-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基 -N-(2-吡啶甲基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，12-十二碳二胺
[α]D 20＝-0.3(c＝0.65，CHCl3)。
IR(KBr)：3307，2925，1592，1575，1475，1322，1033，829，757。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.51(1H，d，J＝4.8)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)， 7.62(1H，dt，J＝7.7Hz，J＝1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，br)， 6.57(1H，d，J＝8.6Hz)，5.63(1H，d，J＝4.8Hz)，3.84(3H，s)，3.61(2H，s)， 2.95(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝5.4Hz)，2.82(1H，d，J＝12.9)，2.73(1H，d，J＝12.6)， 2.56(1H，d，J＝12.4Hz)，2.53(1H，d，J＝17.9Hz)，2.45(1H，br)，2.58(3H，m)， 2.38(2H，t，J＝7.7Hz)，2.31(1H，br)，2.24(1H，br)，2.21(3H，s)， 2.16-2.10(1H，m)，1.93-1.86(6h，m)，1.61-1.46(5H，m)，1.22-1.18(14H，m)， 1.03-1.01(2H，m)。
实施例7：制备N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8- 八碳二胺(IB-8)
N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-1，8-八碳二胺与16-醛基石杉碱乙IIC 按d步条件反应，得化合物N，N’-二甲基-N-(2-吡啶甲基)-N’-(O-甲基 -16-石杉碱乙)-1，8-八碳二胺，按e步条件反应得到N，N’-二甲基-N-(2- 吡啶甲基)-N’-(16-石杉碱乙)-1，8-八碳二胺
[α]D 20＝0(c＝0.76，CHCl3)。
IR(KBr)：3396，2923，1596，1573，1483，1324，1031，831，761。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(1H，m)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)， 7.74(1H，dt，J＝7.6Hz，J＝1.7Hz)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.26(1H，d，J＝7.4 Hz)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，5.94(1H，d，J＝4.0Hz)，4.09(2H，s)，3.87(3H，s)， 3.35-3.32(2H，m)，3.25(1H，d，J＝16.7Hz)，3.09-3.00(2H，m)， 2.88-2.86(2H，m)，2.71(1H，d，J＝16.9Hz)，2.65-2.61(3H，m)，2.58(3H，m)， 2.35-2.33(3H，m)，2.18(3H，s)，1.76-1.66(4H，m)，1.45-1.13(12H.m)。
实施例8：制备1-(4-氟苄基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪(IC-1)
1-(4-氟苄基)-哌嗪与16-醛基石杉碱乙IIC按d步条件反应，得化 合物1-(4-氟苄基)-4-(O-甲基-16-石杉碱乙)-哌嗪，按e步条件反应得到 1-(4-氟苄基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪。
[α]D 20＝-62.1(c＝0.95，CHCl3)。
IR(KBr)：3419，2928，2810，1657，1610，1510，1456，1221，1132， 1009，837，663。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.84(1H，d，J＝9.3)，7.22(2H，dd，J＝8.6， J＝5.6)，6.96(2H，t，J＝8.8)，6.74(1H，d，J＝9.4)，5.63(1H，d，J＝4.7)， 3.40(2H，s)，2.96-2.89(2H，m)，2.76(1H，d，J＝12.7)，264(1H，d，J＝12.7)， 2.52-2.10(13H，m)，1.90(1H，d，J＝11.7)，1.63-1.53(4H，m)。
EI(m/z)：448(M+)，339，271，256，201(100％)，109，97，57。
实施例9：制备1-(4-吡啶甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪(IC-4)
1-(4-吡啶甲基)-哌嗪与16-醛基石杉碱乙IIC按d步条件反应，得 化合物1-(4-吡啶甲基)-4(O-甲基-16-石杉碱乙)-哌嗪，按e步条件反应 得到1-(4-吡啶甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪。
[α]D 20＝-47.9(c＝0.58，CHCl3).
IR(KBr)：3419，2926，2814，1653，1610，1456，1433，1130，1008，762， 663。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.44(2H，d，J＝5.2)，7.84(1H，d，J＝9.3)， 7.17(2H，d，J＝5.5)，6.43(1H，d，J＝9.3)，5.59(1H，d，J＝4.5)，3.37(2H，s)， 2.90-2.84(2H，m)，2.72(1H，d，J＝12.5)，259(1H，d，J＝13.0)，2.47-2.16(11H， m)，2.06(1H，d，J＝5.8)，1.92(1H，d，J＝8.0)，1.60-1.56(3H，m)。
EI(m/z)：431(M+)，339(100％)，201，121，83，57。
实施例10：制备1-(2-吡啶甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪(Ic-2)
1-(2-吡啶甲基)-哌嗪与16-醛基石杉碱乙IIC按d步条件反应，得 化合物1-(2-吡啶甲基)-4-(O-甲基-16-石杉碱乙)-哌嗪，按e步条件反应 得到1-(2-吡啶甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪。
[α]D 20＝-51.3(c＝1.5，CHCl3)。
IR(KBr)：3408，2929，2816，1653，1606，1456，1130，1004，835，663.
1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.48(1H，d，J＝4.8)，8.07(1H，d，J＝9.3)， 7.59(1H，td，J＝7.8 J＝1.2)，7.35(1H，d，J＝7.8)，7.11(1H，t，J＝7.2)， 6.48(1H，d，J＝9.0)，5.66(1H，d，J＝4.2)，3.62(2H，s)，3.21(1H，d，J＝9.9)， 2.94-2.70(4H，m)，2.54-2.39(10H，m)，2.29-2.18(4H，m)，1.75-1.64(3H， m)。
EI(m/z)：431(M+)，339(100％)，201，121，93，84，56。
实施例11：制备1-(萘-1-甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪(IC-5)
1-(萘-1-甲基)-哌嗪与16-醛基石杉碱乙IIC按d步条件反应，得化 合物1-(萘-1-甲基)-4-(O-甲基-16-石杉碱乙)-哌嗪，按e步条件反应得 到1-(萘-1-甲基)-4-(16-石杉碱乙)-哌嗪。
[α]D 20＝-52.6(c＝1.1，CHCl3)。
IR(KBr)：3415，2929，2808，1655，1610，1456，1134，1007，791，752， 663。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.25(1H，dd，J＝7.4，J＝2.3)， 7.84-7，74(3H，m)，7.51-7.36(4H，m)，6.48(1H，d，J＝9.7)，5.62(1H，d， J＝5.2)，3.86(2H，q，J＝13.2)，2.92(1H，dd，J＝18.3，J＝5.3)，2.81(1H，d， J＝13.0)，2.75(1H，d，J＝12.9)，2.70(1H，d，J＝12.8))，2.48-2.26(9H，m)， 2.13(4H，br)，1.78(1H，d，J＝12.1)，1.60(3H，br)。
EI(m/z)：480(M+)，339，271，201，141，83(100％)，71，57。
试验例：胆碱酯酶抑制活性的测试
表3.胆碱酯酶抑制活性测试结果


从表3可以看出，在双功能团石杉碱乙系列衍生物中，特别是IB 系列对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶具有较高的抑制活性。
尽管参考优选的实施方案对本发明进行了详细的描述，但本领域 的技术人员将理解到，在不脱离如所附权利要求阐明的本发明的实质 和范围的情况下，可对本发明进行多种修改和替代。