本发明涉及一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，更具体地说是涉 及一种通过氯吡格雷盐或其它晶型的氯吡格雷硫酸氢盐制备I型氯吡格雷 硫酸氢盐的方法。
氯吡格雷的化学名称为methyl alpa-5(4，5，6,7-tetrahydro(3,2-c)thieno pyridyl)-acetate，其结构式如下：
欧洲专利EP 281459在1987年2月17日首次介绍了氯吡格雷这一化 合物，当时氯吡格雷是以其硫酸氢盐（Clopidogrel hydrogen sulfate) 形式推出的，是法国制药公司（Sanofi)发明的一种抗血小板凝结剂药物。 2005年以来，氯吡格雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞 开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡格雷可以明显降低心肌梗塞 的发生几率，氯吡格雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超 过60亿美元。氯吡格雷硫酸氢盐有多种晶型存在，已得到确认的晶型有不 定型、I型、II型等，近来又发现其它的晶型，分别定义为ni型、IV型
等。目前商业化使用的氯吡格雷硫酸氢盐主要是i型与n型二种晶型。根
据x-粉末衍射、红外及熔点等方法可以确定所得的氯吡格雷硫酸氢盐是否 是I型晶型。图1显示了 I型氯吡格雷硫酸氢盐的x-粉末衍射谱图，I型
錢餘氯吡格雷硫酸氢盐晶体主要2-Theta角衍射峰为：9.14, 10.81, 11.49， 13.79， 14.30， 14.75， 15.44， 18.43, 18.90， 20.50, 23.14( 100% ), 23.79 25.44， 28.85。图2显示了 II型氯吡格雷硫酸氢盐的X-粉末衍射谱图，II 型晶体主要2-Theta角衍射峰为：8. 70， 9. 57， 12. 18, 12. 86, 13. 53, 15. 55, 17.53， 18.39, 19.22， 20.01， 21. 55 ( 100%), 22.89, 23.68, 24.60, 24. 95, 25. 55， 25. 86， 26.21， 26. 45， 27. 60， 28. 98, 29.41等。通过图 1和图2氯吡格雷硫酸氢盐晶体的X-衍射谱图可以清楚地看到二种晶型的 不同，并可根据谱图确定晶型。从结晶动力学角度分析，溶剂的极性对结 晶的快慢及晶体的种类直接相关，在目前的一些制备特定氯吡格雷晶型的 专利中，通常情况下氯吡格雷硫酸氢盐在极性较大的溶剂中得到II型产物，
如在丙酮、丁酮、丁醇、异丙醇等溶剂中得到n型晶型产物。在乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯等溶剂中则可以得到i型产物，但在产物中往往混有少
量II型产物。如WO2004/020443所得产物的晶型纯度只能控制在98% 。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是用极性合适的酮系列溶剂制备晶型纯度 高的I型氯吡格雷硫酸氢盐。
本发明釆用的技术方案： 一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包 括下列步骤：
a.在干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入 水，在搅拌条件下与碳酸钠或碳酸钾中和反应l小时，测得上层溶液PH值 大于7时静置分层，分出有机相，并用有机相萃取水相，最后合并有机相，回 收溶剂至干，得到氯吡格雷游离碱，其中所述氯吡格雷盐选自氯吡格雷樟 脑磺酸盐，氯吡格雷盐酸盐，氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸盐，所述 有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚；b.向氯吡格雷游离碱中加入酮溶剂，搅拌使之溶解完全，冷却到-15~ 25°C，向其中滴加经所述酮溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的硫酸，硫酸与 氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.6~1.1: 1,控制滴加时溶液的内温在-15~ 25。C之间，滴加完毕后升温至20〜5(TC保温搅拌0.5~3小时，过滤并洗涤， 湿品在50〜55。C真空干燥,得到产物I型氯吡格雷硫酸氢盐，其中所述酮溶 剂选自五碳酮或六碳酮。
步骤b中向氯吡格雷游离碱中加入酮溶剂，搅拌使之溶解完全，冷却 到—10~ 15°C。
在滴加硫酸之前向冷却过的酮溶液中加入用量为氯吡格雷游离碱摩尔 数0.01 ~ 10%的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种。
滴加硫酸完毕后，升温结東前，向酮溶液中加入用量为氯吡格雷游离
碱摩尔数0.01 ~ 10%的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种。
在滴加硫酸之前向冷却过的酮溶液中加入用量为氯吡格雷游离碱摩尔
数0.1 ~ 5 %的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种。
滴加硫酸完毕后，升温结東前，向酮溶液中加入用量为氯吡格雷游离 碱摩尔数0.1 ~ 5 %的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种。
步骤b中硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.85-1.0: 1。
步骤b中滴加完毕后升温至20 ~ 5(TC保温搅拌1 ~ 2小时。
步骤b中所述五碳酮选自2-戊酮、3-戊酮、环丙甲基酮或环戊酮。
步骤b中所述六碳酮选自环已酮、叔丁基甲基酮、3-甲基-2-戊酮、2-已酮、3-已酮或异丙基乙基酮。
本发明的有益效果，产品的X-粉末衍射谱图可以确定产品的晶型，还 可以从谱图及其数据确定产品的晶型纯度，特别是对26角12~14°进行放 大扫描时，根据测得的26角12.8° II型的特征峰及13.8I型的特征峰强度， 不但可以准确检测到I型中0.2%以上含量的II型产物，而且可以根据测得 的数据进行定量计算产物中II型的含量。本发明对得到的I型氯吡格雷硫 酸氢盐及含0.5%11型的1型氯吡格雷标样进行了 2-Theta角12-14°对比测试，扫描所得的谱图如图3所示，系列l为含0.5。/。II型的I型氯吡格雷硫 酸氢盐标样谱图，系列2为在酮溶剂中制备的I型氯吡格雷硫酸氢盐样品 谱图。本发明制备的样品在2-Theta角12~14°之间的信号与含有0.50%11 型的I型氯吡格雷硫酸氢盐对比，均有13.8° I型的特征峰，但含0.5%11 型的I型标样在12.8。处可以看到明显的II型特征峰，而本发明的样品无 信号，即不含有II型杂质。由此可见，用酮系列溶剂可以制备得到晶型纯 度为100。/。的I型氯吡格雷硫酸氢盐。本发明还由于在结晶过程中加入了适 量的晶种，结晶速度得到了明显提高，使得结晶过程在5个小时左右即可 完成。
附图说明
图1是I型氯吡格雷硫酸氢盐标准X-粉末衍射困谱； 图2是II型氯吡格雷硫酸氢盐标准X-粉末衍射图谱； 图3是I型氯吡格雷硫酸氢盐对12-14°进行放大扫描时所得的代表样 品谱图。

下面通过实施例对本发明进一步详细描述:a.在干燥空气或惰性气体保 护下，将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，在搅拌条件下与碳酸钠或碳 酸钾中和反应l小时，测得上层溶液PH值大于7时静置分层，收集有机相， 并萃取有水相，最后合并有机相，并回收溶剂至干，得到氯吡格雷游离碱， 其中所述氯吡格雷盐选自氯吡格雷樟脑磺酸盐，氯吡格雷盐酸盐，氯吡格 雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸盐，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或 乙醚；b.向氯吡格雷游离碱中加入酮溶剂，搅拌使之溶解完全，冷却到-15~25°C (优选-10〜15。C),向其中滴加经所述酮溶剂稀释过的硫酸或未 经稀释的硫酸，硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.6 ~ 1.1: 1 (优选0.85 ~ 1.0: 1)，控制滴加时溶液的内温在-15〜25。C之间，滴加完毕后升温至20〜5(TC保温搅拌0.5〜3小时（优选1~2小时），过滤并洗涤，湿品在50~55 'C真空干燥，得到产物I型氯吡格雷硫酸氢盐，其中所述酮溶剂选自五碳酮 或六碳酮。所述五碳酮选自2-戊酮、3-戊酮、环丙甲基酮或环戊酮。所述 六碳酮选自环已酮、3-甲基-2-戊酮、2-已酮、叔丁基甲基酮、3-已酮或异丙 基乙基酮。步骤b中在滴加硫酸之前向冷却过的酮溶液中加入用量为氯吡 格雷游离碱摩尔数0.01~10% (优选0.1~5%)的I型氯吡格雷硫酸氢盐 晶种。也可以在滴加硫酸之前向冷却过的酮溶液中加入用量为氯吡格雷游 离碱摩尔数0.01 ~ 10% (优选0.1~5%)的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种。 但是，加入晶种的最佳时间是滴加硫酸开始前至升温结束前。
本发明制备I型硫酸氯吡格雷主要原料氯吡格雷可以来源于其它晶型 的硫酸氯吡格雷，也可以是符合要求的氯吡格雷樟脑磺酸盐，氯吡格雷盐酸 盐及其游离碱，如原料选择氯吡格雷游离碱可省略步骤a。用于与氯吡格雷 成盐的硫酸可以是用溶剂稀疏过各种浓度的硫酸，其中优选1~100%浓度 的硫酸。这里用来稀释硫酸的溶剂可以与溶解氯吡格雷相同的酮溶剂类溶 剂，也可以用不同的酮溶剂类溶剂。
实例一：
在氮气保护下，7.93克（0.222mol)氯吡格雷盐酸盐与IOO毫升二氯甲 烷加入到250亳升三口瓶内，在搅拌与冰水冷却下，滴加3.2克碳酸钾与50 毫升水组成的溶液。搅拌一小时，测上层PH值应大于8。静置分层，分出 下层有机相；上层水层用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并回收 二氯甲烷至干。向游离碱中加入2-戊酮50亳升，搅拌一小时，使游离碱溶 解完全。冷却到-5〜(TC，向体系中加入0.2克1型氯吡格雷硫酸氢盐，开始 滴加1.96克硫酸(0.20011101),控制滴加时内温在-5 ~ (TC之间。滴加完毕 后，在1小时内升温至30〜40度,并在此温度下保温搅拌1.5小时。过滤，滤 饼用2-戊酮5mlx2洗涤。再在50〜55。C真空干燥，得7,58克I型硫酸氯吡 格雷成品，其比旋度为：53.7° (c=l, methol)，初熔点：181.5°C, 收率81%， 经X-衍射检测其晶型纯度为100%。
8实例二：
向内有321克（l.Omol)氯吡格雷游离碱的三口烧瓶中加入320亳升 3-戊酮，冷却到0〜5'C,加入5克I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，然后滴加 93.1克浓硫酸（0.95mol)，滴加时控制内温在0 ~ 5°C， l小时内滴加完毕。 滴加硫酸完毕后，再次加入2克I型硫酸氯吡格雷硫酸氢盐晶种，并按每小 时2(TC速度升温至40〜50'C,并在40〜5(TC保温搅拌30分钟。减压抽滤， 并用少量3-戊酮洗涤，得到产物358克，收率85%。产物熔点为181度， 其比旋度为：55.7。 （c-l， methol)，经红外与X-衍射检测为I型产物，且晶型 纯度为100%。
实施例三：
在氮气保护下，5.56Kg(10mol)多晶型氯吡格雷樟脑磺酸盐与100升二 氯乙烷加入到250升反应釜内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加2.0Kg碳酸钠 与50升水组成水溶液。搅拌一小时，测上层PH值应大于7.5,静置分层, 分出下层有机相；上层水层用二氯乙烷50升萃取一次。合并有机相，并回 收二氯乙烷至干。向游离碱中加入叔丁基甲基酮50L，搅拌一小时，使游离 碱溶解完全，冷却到-10~ -5°C，滴加已冷却到-l(TC以下的9.8KglOS/。硫酸 的叔丁基甲基酮溶液，控制滴加时内温在-10 ~ 5'C之间。滴加完毕后， 加入50克I型氯吡格雷晶种，并以每小时15度速度升温到30-35'C，再在 30〜35X:保温搅拌2小时。过滤，并用叔丁基甲基酮洗涤。在50~55'C 真空干燥，得3.82Kg产品，比旋度为：55.5。 （c=l， methol)，初熔点182°C， 经红外与X-衍射检测为100%的I型氯吡格雷硫酸氢盐产品。
实例四：
向内有321克（l.Omol)氯吡格雷游离碱的三口烧瓶中加入350亳升环 已酮，冷却到0~5°C,然后滴加93.1克浓硫酸（0.95mol)，滴加时控制
9内温在0〜5t:, 2小时内滴加完毕。滴加硫酸完毕后，按每小时5"C速度升 温至3(^4(TC，并在30〜40。C保温搅拌3小时。减压抽滤，并用少量环已 酮洗涤，得到产物350克，收率83.5%。产物熔点为182°C，其比旋度为：55.1 ° (c-l，methol),经红外与X-衍射检测为I型产物，且晶型纯度为100%。
实例五：
向内有321克（l.Omol)氯吡格雷游离碱的三口烧瓶中加入250亳升环 已酮，冷却到0~5°C,然后滴加含93.1克浓硫酸（0.95mol)与200ml乙 酸乙酯的混合液，滴加时控制内温在0〜5'C， 2小时内滴加完毕。滴加硫酸 完毕后，加入5克I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，然后按每小时15'C速度升 温至30〜4(TC,并在30〜4(TC保温搅拌1.5小时。减压抽滤，并用少量乙 酸乙酯洗涤，得到产物365克，收率85.9%。产物熔点为181.6°C,其比旋 度为：55.9° (c-l，methol)，经红外与X-衍射检测为I型产物，且晶型纯度为 100%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方 案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。