8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的新晶型

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8-氰蟇l画环丙基7《lS，6S-2,8-二驗二环[4.3.0]壬烷-8-萄-6-氟-1,4-二氢"4-氧-34^1#羧酸的新晶型

本发明涉及宾氟沙星(Pradofloxacin)的三水合物，其制备方法以及含有该三水合物的抗菌药物。

式(1)的8-^^-1-环丙基-7<13邻>2,8-二驗二环[4.3.0]壬烷-8-萄~6-氟-1,4-

二氢斗氧-3-«羧酸以下用其匪(国际非专利商标名辦为宾氟沙星。

宾氟沙星由WO 97/31001已知。根据公开，其题过在辅助碱存在下，在二甲基甲醐安和乙腈的混合物中，7-氯-8-^*-1-环丙基"6-氟-1,4-二氢4-氧-3-喹啉羧酸与(l S,6S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行反应制得的。与水混合后，用二氯甲^/人水中萃取宾氟沙星，并M除去萃取剂而分离。由此得到没有明显的晶体变型的粉末。不过，为了制备药物，前提条件是，对于可以以不同晶体翅存在的活性物质，要清楚说明，^顿鹏中晶体M^制备药物。

财卜，按照以上»的制备方法有时得到的无定形粉末是吸湿性的。但是，无定形固体，特别是吸湿性固体，在药物生产中难以处理，因为其具有例如较低的堆积密度和不肯g令人满意的流动性。此外，要4顿吸湿性固体，需要特别的加工技翁口装置，以便得到可再现的结果，例如关于所帝暢固体制剂中的活性物质含量或稳定性。

宾氟沙星确定的晶型已经是已知的：翅A(W000/31075)、变型B (WO00/31076)、翅C (WO 00/52009)和翅D (WO 00/52010)以及半盐麟(WO00/31077)。

用于药物的活性物质应该以即使在不禾1」贮^#如高的、鹏和空气》破下也是稳定的形式存在。不希望发生诸如晶体结构的改变，因为这常常也改M要盼性质，例如水溶解性。因此，原则上要寻求活性物质热力学稳定的晶型。

因此，本发明的目的是制备宾氟沙星热力学稳定的、确定的晶型，由于其性质的原因而适用于药物制剂。

出人意料的是，本发明目前已发现热力学非常稳定的，迄今尚未知的宾氟沙星H7K合饥

因此，本发明提供宾氟沙星三7jC合物，其可由下式（ID表示：

该宾氟沙星H7jC合物的X射线粉末衍射图具有下表1中所示的高和中等

鹏> 30%相对强度)的反射(26)。

4宾氟沙星三水合物的中等和高强度 （IRel>30%)的反射:

2e(2Theta)"~~10.623014.138618.403220.942222.560422.842024—516525.S42626.497226.875927.1231

附图i表示宾氟沙星三7K合物的粉末-x射线衍射图。

此外，可以通过对单晶的x射线结构分析来表征宾氟沙星三7K合物。特

征性数据为：

晶系 单斜空间群

单位晶胞的尺寸 a-12.47卯(18)A a-卯。.

b= 12.1275(18) A )3= 111.009(6)°.

c-15.010(2) A y = 90°.体积 2120.6(5)人3

晶格结构«^在附图2中。

可以按照以下方法制备宾氟沙星三水合物：

将宾氟沙星在极性非质子翻'仲的溶液加热到5(TC或更高温度，然后与含有宾氟沙星三水合物晶种的水混合。

将极性非质子翻啲溶液加入tt^M少同样体积的水中，更im加入2到

4 丫^f只的水中。有利的是，可以将所得混，进一步加热到5(TC至鹏点范围 的餘

所{顿的极性非质子翻峻该为其量足以与水充分混合，雌的实例是二 甲基甲醐安PMF)、乙腈、丙腈，特别是N-甲勘比咯烷酮(NMP)。也可以{顿 这些溶剂的混合物。

或者可以将宾氟沙星与少量宾氟沙星三水合物一起在水中加热，而且， 加热到50〜10(TC的温度。

此外，该宾氟沙星三水合物还可以经盐再沉淀而得到，在这种情况下，在 中和过程中，适当加入宾氟沙星三水合物晶种。

在再沉淀过程中，«将宾氟沙星溶于有水存在的合适的酸中。然后用碱 将该溶液中和到pH7，并加入晶种。

在所有方法中都以固体析出宾氟沙星三水合物，如果必要，在冷却(例如 在室温T)后析出。

需要情况下可以制备晶种，是将变型B的宾氟沙星样品长时间保存于至 少97 %的空气湿度下，而皿常在室温下保存。

宾氟沙星三7K合物出人意料地稳定，而且即使较长时间存放也不转变为其 它晶型。此外，宾氟沙星三7乂合物没有显示出从空气中吸收其它水的任何倾向。 最后，可以通过结晶而简单地加以纯化。由于这些原因，特别适合制备药物制 齐(J，尤其是那些活性物质以固##在的制剂。由于其稳定性，赋予了这些制剂 最希望的长期贮存稳定性。因此，用该宾氟沙星三7K合物可以制备宾氟沙星确 定的并且，制的稳定制剂。

宾氟沙星三7K合物对人或动物医疗领域中的病原性细菌是特别有效的。宾 氟沙星三7K合物的作用、因而还有其宽的tffl领域都相应于宾氟沙星的作用和

用于表征宾氟沙星H7乂合物的X射线-粉末衍射图是用Stoe公司带有位置 灵敏的检测计(PSD2)的STADI-P Mf-衍l^仪(CuK^-射线)得到的。

单晶的X射线结构^H斤是用Siemens P4衍射仪得到的，该衍射仪配备有 SMART-CCD-1000双面检测计、带有MoK-射线的旋转阳极(MACScienee Co.)、

6石墨单色仪和Si咖咖低温體LT2 CT;120'C)。

以下实施例说明本发明，而非对其进挪制。以下实施例中舰的斜牛是

糊l雌的。

鄉例 鄉例A

从NMP/水中重结晶。

A.l 120g宾氟沙星在960ml不含过氧化物的N-甲掛比B^M(NMP)中被

力赚到75。C。该溶^^f繊斗倒入2880 ml水中，用宾氟沙MH7K糊对

其进行接种。未»下使其超瞎温，并在室温Tt置一天。抽吸出固体，每 細100ml水洗涤两次，并在空气中千燥。

产率：115.73 g 84.9°/。理论产率。

20g宾氟沙星在90mi不含过氧微的NMP中翻热到75。C。條 力口入270ml水，并it"^加热到l(XrC。所形成的溶^&该ffijg下再保持15分 沐然后稍微辨P，并用宾氟沙MH7K糊接种。为了结晶，使其静置过夜。 抽吸出固体，用^>*^洗涤两次，并在空气中干燥。

产率：20.44 g 89.9%理论产率0

棚有情况下，職X射线粉末衍射图，得到了宾氟沙星H7，。

实施例B

«水中加热

将5 g宾t^星和100 mg宾t^星H7K娜tlAa錢的水中，并在指定 ^g下加热3小时。

泉2: 通过在水中加热进行变型转变

微 产率 水量 糾

91% 25 ml 85 。C

93% 50 ml 85 。C

B.3 92% 100 ml 8S°C

7^ff有情况下，根据X-射线粉末图可知，得到宾氟沙星H7jC合物。 实施例C:

经盐的再^:淀

表3:宾氟沙星的再沉淀

a^;f有情况下，根据X-射线粉末图，得到了宾氟沙星三水，。

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