一种前列地尔偶联一氧化氮供体药物及其应用
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202211264309.2 | 申请日 | 2022-10-17 |
| 公开(公告)号 | CN117924133A | 公开(公告)日 | 2024-04-26 |
| 申请人 | 广州楷石医药有限公司; 广州楷石生物科技有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 鲁卓敏; 王天雨; 李锦辉; 谭凤瑰; 黄夏梦; 蒋晟; 王霆; | 第一发明人 | 鲁卓敏 |
| 权利人 | 广州楷石医药有限公司,广州楷石生物科技有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 广州楷石医药有限公司,广州楷石生物科技有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：广东省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：广东省广州市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：广东省广州市花都区绿港三街1号广州空港中心D栋907房(空港花都) | 邮编 | 当前专利权人邮编：510800 |
| 主IPC国际分类 | C07C405/00 | 所有IPC国际分类 | C07C405/00 ; C07D271/08 ; A61K31/5575 ; A61K47/55 ; A61P3/10 ; A61P9/00 ; A61P11/00 ; A61P13/12 ; A61P15/10 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 北京君有知识产权代理事务所 | 专利代理人 | 焦丽雅; |
| 摘要 | 本 发明 提供了一种前列地尔偶联一 氧 化氮供体化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如式I所示：该药物在体内分解为前列地尔和一氧化氮两个活性成分，分别通过两个途径发挥药理作用，达到 治疗 的效果。所述药物能显著增强药物作用强度，并解决前列地尔的血管刺激性大、 半衰期 短导致的持续作用弱和活性不足需多次 给药 等 缺陷 。 | ||
| 权利要求 | 1.一种前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如式I所示： |
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| 说明书全文 | 一种前列地尔偶联一氧化氮供体药物及其应用技术领域背景技术[0002] 前列地尔又名前列腺素E1(Prostaglandin E1,PGE1)，化学名称(1R,2R,3R)‑3‑羟基‑2(E)‑(3S)‑3‑羟基‑1‑辛烯基‑5‑氧代环戊烷庚酸，分子式为C20H34O5，具有广泛的生理药理作用，可以明显的扩张血管，抑制血小板聚集，促进红细胞变形等从而改善微循环，增加机体供养供血，能扩张外周和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血的心肌损伤和缩小心肌梗死面积等作用，还有排钠、利尿和对肝肾、肺、胃等损伤和病变均有治疗及保护作用，临床上在心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管疾病、糖尿病并发症、肺动脉高压、肾病、男性性功能障碍等许多方面均有应用，尤其对老年心血管患者的治疗有特效，在临床上有着广泛的应用和良好的治疗效果(刘红卫，简述前列腺素E1的临床新用途，2013；李红英等，前列地尔临床应用进展概述，2012；Jain A&Iqbal OA,2021)。目前临床上外用剂型栓和乳膏主要用于男性性功能障碍，应用最广泛的主要是注射剂型，但由于注射剂型血管刺激性大在临床上常导致脉管炎，患者疼痛受不了而放弃给药治疗，且其本身的代谢半衰期极短快速失活，因此限制了药物的使用，同行为改善临床应用有采用乳剂、脂质体等方式减少刺激性等做了大量改良工作(肖明辉等，前列地尔的剂型及研究进展，2009)。 [0003] 一氧化氮(Nitric Oxide，NO)能促进身体的血液循环，调节血管的紧张度，降低血压，也有防止凝血、抗炎等多种作用。通过前列地尔偶联一氧化氮供体(NO donor)在体内分解出前列地尔和一氧化氮两种活性物质，达到两者联合作用的效果，增加了药物的作用强度，同时新分子药物又降低了血管刺激性改善了患者依从性。 [0004] 美国专利US7772278B2公开了一种硝化的前列腺素，例如硝化的前列地尔，所述化合物能够转移或释放一氧化氮，升高内皮衍生松弛因子的内源性水平，刺激一氧化氮的内源性合成或为一氧化氮合成酶的底物。所述化合物主要用于治疗或预防男性和女性性功能障碍，增强男性和女性性反应。 [0005] 根据目前的研究，尚未发现有前列地尔偶联一氧化氮供体化合物能在降低血管刺激性、延长半衰期及显著增强药物作用强度等方面均表现优异的实例。 [0006] 有鉴于此，研究并开发一种新型前列地尔偶联一氧化氮供体化合物(Nitro Oxide donor，NO donor)，能显著增强药物作用强度的同时并解决前列地尔的血管刺激性大、半衰期短导致活性不足需多次给药等缺陷具有重要临床应用价值。 发明内容[0007] 本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种前列地尔偶联一氧化氮供体药物，解决了前列地尔的血管刺激性大及代谢快疗效不足等缺陷，提高了药物的有效性和患者的依从性。 [0008] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： [0009] 一方面，本发明提供了一种前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如式I所示： [0010] [0011] 其中，n为0‑6的整数，例如n可以为0，1，2，3，4，5，6； [0012] R为‑X‑ONO2、‑OC(O)‑X‑ONO2、‑O‑X‑ONO2或 其中X为直链或支链的C1‑C10烷基、C5‑7环烷基或‑C1‑C10烷基‑芳环‑；其中C1‑C10烷基、C5‑7环烷基或芳环可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或‑(C1‑C10烷基)‑ONO2。 [0013] 另一方面，本发明提供了一种包含上述前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐的组合物。 [0014] 再一方面，本发明提供了一种上述前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗外周血管疾病等心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管疾病、糖尿病并发症、肾病、男性性功能障碍的治疗药物中的应用。 [0015] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果： [0016] 本发明提供的一类前列地尔偶联一氧化氮供体药物，解决了前列地尔的刺激性大及代谢快疗效不足等缺陷，半衰期得到了显著改善，达峰时间也大大提高，对于药效持续和血管刺激性的降低具有明显改善作用，提高了药物的有效性和患者的依从性。 具体实施方式[0017] 下面对本发明进行详细说明。 [0018] 一方面，本发明提供了一种前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如式I所示： [0019] [0020] 其中，n为0‑6的整数，例如n可以为0，1，2，3，4，5，6； [0021] R为‑X‑ONO2、‑OC(O)‑X‑ONO2、‑O‑X‑ONO2或 其中X为直链或支链的C1‑C10亚烷基、C5‑7环亚烷基或‑C1‑C10亚烷基‑芳环‑；其中C1‑C10亚烷基、C5‑7环亚烷基或芳环可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或‑(C1‑C10亚烷基)‑ONO2。 [0022] 本发明的一些实施方式中，X为直链或支链的C1‑C5亚烷基、环己亚烷基或‑C1‑C5亚烷基‑苯环‑。 [0023] 本发明的一些实施方式中，所述前列地尔偶联一氧化氮供体化合物选自以下任一种化合物： [0024] [0025] 另一方面，本发明提供了一种包含上述前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐的组合物。 [0026] 本发明的一些实施方式中，所述组合物进一步包含药学上可接受的辅料。所述辅料可以为载体、赋形剂、稀释剂或其组合，用来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。 [0027] 作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。 [0028] 另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。 [0029] 本发明的化合物可以与一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。 [0030] 可以与本发明药物联合使用的活性成分例如可以是前列环素及其类似物，具体可以包括贝前列素钠、曲前列尼尔、前列地尔、伊洛前列素等。 [0031] 再一方面，本发明提供了一种上述前列地尔偶联一氧化氮供体化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗外周血管疾病等心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管疾病、糖尿病并发症、肾病、男性性功能障碍的治疗药物中的应用。 [0032] 定义及一般术语 [0033] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。 [0034] 本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。 [0035] 术语“亚烷基”是指从烷烃的任意碳原子上除去2个氢原子而得的2价基团。 [0036] 术语“环亚烷基”是指从环烷烃的任意碳原子上除去2个氢原子而得的2价基团。 [0037] 术语“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳环，非限制性实施例包含苯环、萘环等。 [0038] 术语“卤原子”是指氟、氯、溴和碘。 [0039] 下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。另外，值得说明的是，本发明所涉及的原料如无特殊说明均为普通市售产品。 [0040] 实施例1 [0041] [0042] 合成路线： [0043] [0044] 实施例1的合成 [0045] 将前列地尔(55mg)，用2mL无水DMF溶解，将碘化钾(75mg)、碳酸钾(62mg)和2‑溴乙基硝酸酯(80mg)的二氯甲烷溶液滴入，移至50℃条件下搅拌反应2h，TLC检测反应完全，旋1 干溶剂，HPLC纯化得实施例1，收率51％。H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.86(dd,J＝ 15.6,5.7Hz,1H),5.61(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),4.67(t,J＝6.1Hz,2H),4.41(td,J＝6.1, 2.2Hz,2H),4.10(dqd,J＝6.6,5.7,0.9Hz,1H),4.05–3.92(m,1H),2.70(tdd,J＝6.9,5.9, 1.0Hz,1H),2.56–2.38(m,2H),2.32(t,J＝7.1Hz,2H),2.14(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.65– 1.48(m,4H),1.48–1.18(m,14H),0.94–0.77(m,3H). [0046] 实施例2 [0047] [0048] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例2。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.89(dd,J＝15.6,5.5Hz,1H),5.67(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.42(t,J＝6.1Hz,2H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),4.11(dqd,J＝6.7,5.7,1.0Hz,1H),3.97(p,J＝5.6Hz,1H),2.70(tdd,J＝6.9,5.8,1.0Hz,1H),2.54–2.37(m,2H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.03(m,3H),1.58– 1.48(m,4H),1.48–1.32(m,10H),1.32–1.06(m,4H),0.97–0.74(m,3H). [0049] 实施例3 [0050] [0051] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例3。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.82(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),5.66(dd,J＝15.0,6.2Hz,1H),4.45–4.26(m,2H),4.19–4.04(m,4H),3.97(p,J＝5.6Hz,1H),2.70(tdd,J＝6.9,5.8,1.0Hz,1H),2.55–2.40(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),1.70–1.46(m,4H),1.47– 1.17(m,14H),0.96–0.71(m,3H). [0052] 实施例4 [0053] [0054] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例4。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.85(dd,J＝15.0,5.9Hz,1H),5.71–5.65(m,1H),4.29(t,J＝6.1Hz,2H),4.19–4.04(m,4H),2.70(tdd,J＝6.9,5.9,1.0Hz,1H),2.57–2.37(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(dt,J＝ 6.8,5.2Hz,1H),1.88–1.68(m,4H),1.63–1.47(m,6H),1.47–1.32(m,10H),1.32–1.15(m, 4H),0.98–0.69(m,3H). [0055] 实施例5 [0056] [0057] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例5。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.52–7.40(m,2H),7.35(dp,J＝8.1,1.3Hz,2H),5.90–5.83(m,1H),5.69–5.62(m,1H),5.41(dt,J＝2.9,1.0Hz,2H),5.10(dt,J＝1.8,1.0Hz,2H),4.17–4.08(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.80(d,J＝5.5Hz,1H),2.70(tdd,J＝6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.53–2.39(m,2H),2.33(t,J＝ 7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.57–1.48(m,4H),1.48–1.32(m,10H),1.32–1.21(m,4H),0.93–0.66(m,3H). [0058] 实施例6 [0059] [0060] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例6。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.53–7.32(m,2H),7.22–7.05(m,2H),5.88(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),5.67(dd,J＝15.6,7.0Hz, 1H),5.53–5.28(m,2H),4.25–4.07(m,3H),4.07–3.90(m,2H),2.88(tt,J＝6.4,1.1Hz,2H), 2.70(tdd,J＝6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.53–2.37(m,2H),2.31(td,J＝7.1,0.8Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.65–1.44(m,5H),1.44–1.18(m,13H),0.97–0.70(m,3H).[0061] 实施例7 [0062] [0063] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例7。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.90–5.85(m,1H),5.73–5.65(m,1H),4.84(p,J＝5.5Hz,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),4.17–4.03(m,2H),4.02–3.90(m,1H),2.70(tdd,J＝6.9,5.8,1.0Hz,1H),2.55–2.36(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.89–1.71(m,2H),1.63–1.50(m,4H),1.49– 1.30(m,11H),1.32–1.16(m,4H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.95–0.72(m,3H). [0064] 实施例8 [0065] [0066] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物8。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.92–5.88(m,1H),5.70–5.65(m,1H),4.49–4.28(m,2H),4.18–4.04(m,2H),4.04–3.89(m,3H), 2.70(tdd,J＝6.8,5.7,0.9Hz,1H),2.54–2.40(m,2H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝ 6.8,5.1Hz,1H),2.04–1.82(m,3H),1.67–1.46(m,5H),1.46–1.21(m,15H),1.08–0.71(m, 6H). [0067] 实施例9 [0068] [0069] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例9。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.90(d,J＝9.9Hz,1H),5.69–5.64(m,1H),4.63(p,J＝5.5Hz,1H),4.20–4.02(m,2H),4.02–3.86(m,3H),2.70(tdd,J＝6.8,5.7,0.9Hz,1H),2.57–2.37(m,2H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.90–1.73(m,5H),1.73–1.56(m,4H),1.56–1.48(m,4H),1.48–1.30(m,10H),1.30–1.19(m,3H),1.12–0.82(m,3H). [0070] 实施例10 [0071] [0072] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例10。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.93–5.88(m,1H),5.71–5.65(m,1H),5.15(p,J＝5.5Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),4.20– 4.03(m,2H),4.03–3.89(m,1H),2.70(tdd,J＝6.8,5.7,0.9Hz,1H),2.59–2.38(m,2H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.65–1.48(m,4H),1.48–1.31(m,10H), 1.31–1.14(m,4H),1.02–0.55(m,3H). [0073] 实施例11 [0074] [0075] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例11。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.93–5.87(m,1H),5.69–5.61(m,1H),5.18–4.93(m,2H),4.68–4.43(m,2H),4.24–4.02(m, 2H),4.02–3.92(m,1H),3.87(t,J＝6.1Hz,2H),2.87–2.68(m,1H),2.63–2.26(m,4H),2.14(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.64–1.45(m,4H),1.45–1.19(m,14H),1.01–0.43(m,3H).[0076] 实施例12 [0077] [0078] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例12。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.94–5.88(m,1H),5.72–5.65(m,1H),4.57(t,J＝6.2Hz,2H),4.24(td,J＝6.1,1.4Hz,2H), 4.18–4.06(m,2H),4.06–3.93(m,1H),3.81(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(tdd,J＝6.9,5.9, 1.0Hz,1H),2.57–2.38(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.78– 1.52(m,4H),1.52–1.33(m,10H),1.33–1.04(m,4H),1.04–0.57(m,3H). [0079] 实施例13 [0080] [0081] 参考实施例1的合成方法，可制得实施例13。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.90(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),5.67(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.58(t,J＝6.2Hz,2H),4.18–4.02(m,4H),4.02–3.87(m,1H),3.81–3.53(m,3H),3.44(t,J＝6.1Hz,2H),2.70(tdd,J＝6.8,5.7,0.9Hz,1H),2.58–2.38(m,2H),2.31(td,J＝7.0,3.3Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz, 1H),2.06–1.86(m,2H),1.70–1.45(m,4H),1.45–1.23(m,14H),0.96–0.77(m,3H).[0082] 实施例14 [0083] [0084] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物14。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.93–5.88(m,1H),5.67(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.61(td,J＝7.1,1.9Hz,2H),4.17–4.07(m,2H),4.04–3.92(m,1H),2.87–2.62(m,3H),2.53–2.37(m,2H),2.32(t,J＝7.1Hz,2H), 2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.61–1.47(m,4H),1.47–1.34(m,9H),1.34–1.17(m,4H), 1.11–0.69(m,3H). [0085] 实施例15 [0086] [0087] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物15。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ5.90(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),5.81(s,2H),5.67(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.63(t,J＝7.1Hz,2H),4.23–4.03(m,2H),4.03–3.85(m,1H),2.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.70(tdd,J＝6.8,5.7, 0.9Hz,1H),2.55–2.31(m,4H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.63–1.47(m,4H),1.44–1.35(m,7H),1.35–1.13(m,7H),0.96–0.61(m,3H). [0088] 实施例16 [0089] [0090] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物16。1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ5.91–5.86(m,1H),5.73–5.65(m,1H),4.62(td,J＝7.1,2.4Hz,2H),4.22–4.06(m,6H), 4.06–3.84(m,1H),2.91–2.55(m,3H),2.54–2.36(m,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.25–1.98(m,3H),1.62–1.48(m,4H),1.48–1.13(m,14H),1.01–0.75(m,3H). [0091] 实施例17 [0092] [0093] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物17。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.66–7.39(m,2H),7.38–7.08(m,2H),5.86(dd,J＝15.7,5.6Hz,1H),5.62(dd,J＝15.6, 7.1Hz,1H),5.49–5.27(m,2H),5.13(q,J＝2.8Hz,2H),4.54(t,J＝1.0Hz,2H),4.19–4.06(m,1H),4.07–3.90(m,2H),2.70(tdd,J＝6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.57–2.40(m,2H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.1Hz,1H),1.62–1.46(m,4H),1.46–1.22(m,13H),1.03– 0.82(m,3H). [0094] 实施例18 [0095] [0096] 参考实施例1的合成方法，可制得化合物18。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.54–7.35(m,2H),7.27–7.03(m,2H),6.01–5.74(m,3H),5.64(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H), 5.49–5.32(m,2H),4.23–4.02(m,2H),4.02–3.85(m,1H),3.80(d,J＝5.5Hz,1H),2.70(tdd,J＝6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.59–2.38(m,2H),2.35(t,J＝7.1Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8, 5.2Hz,1H),1.60–1.47(m,4H),1.47–1.33(m,8H),1.33–1.16(m,6H),1.01–0.77(m,3H).[0097] 实施例19 [0098] [0099] 合成方法 [0100] [0101] 将前列地尔(55mg)，氯甲基呋咱氮氧化物和DMAP，TEA用2mL无水二氯甲烷溶解，室温搅拌四小时后，反应液中加入3mL二氯甲烷稀释，依次用10％的盐酸洗两次，饱和食盐水1 洗一次，过滤，滤液浓缩，HPLC纯化得化合物19，收率54％。H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ 8.00–7.79(m,2H),7.75–7.49(m,3H),6.11–5.94(m,2H),5.85(dd,J＝15.2,5.3Hz,1H), 5.62(dd,J＝15.0,6.2Hz,1H),4.19–4.04(m,2H),4.04–3.90(m,1H),2.70(tdd,J＝6.8, 5.9,1.0Hz,1H),2.54–2.36(m,2H),2.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H), 1.64–1.48(m,4H),1.48–1.20(m,14H),1.06–0.55(m,3H). [0102] 实施例20 [0103] [0104] 参考实施例19的合成方法，可制得化合物20。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.77–7.65(m,2H),7.65–7.54(m,3H),5.86(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),5.64(dd,J＝15.6, 7.0Hz,1H),4.62(td,J＝6.2,1.4Hz,2H),4.55–4.43(m,2H),4.15–4.02(m,2H),4.02–3.89(m,1H),2.70(tdd,J＝6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.58–2.38(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.16(dt,J＝6.8,5.2Hz,1H),1.67–1.48(m,4H),1.48–1.34(m,8H),1.34–1.19(m,6H),0.99– 0.68(m,3H). [0105] 实施例21 [0106] [0107] 参考实施例19的合成方法，可制得化合物21。1H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.95–7.76(m,2H),7.72–7.50(m,3H),5.81(dd,J＝15.2,5.3Hz,1H),5.68(dd,J＝15.3, 6.1Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,2H),4.30–4.07(m,4H),4.07–3.82(m,1H),2.70(tdd,J＝ 6.8,5.9,1.0Hz,1H),2.54–2.37(m,2H),2.30(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),2.23–2.03(m,3H), 1.69–1.47(m,4H),1.47–1.19(m,14H),0.97–0.77(m,3H). [0108] 试验例1、抗血小板聚集作用 [0109] 采用SD大鼠(220±30g)SPF条件下饲养(充分光照、室温18‑21℃，湿度控制在40‑70％，标准饲料自由饮食)。饲养2周后腹腔静脉取血制备富血小板血浆(最终血小板数为 9 400×10个/L)，作为最终血小板混悬液待用。预实验确定孵育时间(5min)和诱导物二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)最佳浓度(5、10、20、40μM)，血小板混悬液中分别加入空白试剂和测试药物(500ng/ml)，37℃下孵育相同最佳时间后加入20μl最佳浓度ADP诱导，依次检测各浓度5min内最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率，计算公式如下：[(对照管血小板聚集率‑给药管聚集率)/对照管血小板聚集率]×100％。化合物测试数据的实验结果如下(x±s；％)： [0110] 表1血小板聚集抑制率 [0111] [0112] [0113] 试验例2、肺动脉高压大鼠体内试验 [0114] 采用SD大鼠(220±30g)SPF条件下饲养(充分光照、室温18‑21℃，湿度控制在40‑70％，标准饲料自由饮食)。将24只大鼠随机分为空白对照组、模型组和阳性对照组(前列地尔治疗)及测试化合物(测试化合物编号为“化合物4”、“化合物5”、“化合物6”)组共六组，每组各4只。空白对照组在正常环境下饲养，模型组和阳性对照组(采用北京泰德制药股份有限公司“前列地尔注射液”)，及测试化合物组在低压低氧舱内饲养(气压50kPa，氧浓度 10％)。在同一房间以相同条件饲养4周。阳性对照组和测试化合物组按5mcg/(kg·d)腹腔注射，连续给药4周。所有大鼠每周称重，记录生存情况，4周后测定肺动脉压力。用水合氯醛(100g/L)麻醉大鼠(3mL/kg)，仰卧位固定，行气管切开，用小动物呼吸机辅助呼吸(频率60次/min，潮气量5mL，吸呼比4:5)。游离左侧第3肋骨，将一端连接张力换能器的导管送至肺动脉，通过BL‑420E生物机能实验系统记录平均肺动脉压力(mPAP)，最后从腹主动脉抽血将大鼠处死。实验结果如下表(x±s；％)： [0115] 表2肺动脉高压测试结果 [0116] 组别(n＝4) 平均肺动脉压(mmHg) 右心室收缩压(mmHg)对照组 11.18±0.62 25.81±3.34 模型组 27.32±3.12 60.26±13.45 阳性药组 20.84±2.24 36.76±6.49 测试“化合物4”组 16.13±3.32 29.73±4.12 测试“化合物5”组 21.35±4.66 33.88±6.71 测试“化合物6”组 14.87±2.13 28.73±3.69 [0117] 试验例3、化合物的药代动力学实验 [0118] (一)实验仪器和材料 [0119] 高速冷冻离心机，涡旋振荡器(Vortex Genius3)，高速离心机(Eppendorf5415D)，一次性使用注射器，移液枪(Eppendorf)，实验所用SD雄性大鼠均购自扬州大学，EDTA‑K2真空采血管，生理盐水。所有口服组大鼠在给药前禁食12h，自由饮水，给药期间自由进水和进食。 [0120] (二)实验步骤 [0121] 化合物4使用DMSO/solutol/water(10/10/80)溶解制成澄清溶液，灌胃给药化合物4剂量25mg/kg，尾静脉给药化合物4的剂量为5mg/kg。于尾静脉给药后的2min,10min,30min,1h,2h,3h,5h,8h,12h,16h,24h，从眼底静脉丛连续取血0.5mL至肝素管中，灌胃给药后的5min,15min,30min,1h,2h,3h,5h,8h,12h,16h,24h，从眼底静脉丛连续取血0.5mL肝素管中。将样品在8000r，4℃条件下离心10min后，取上层血浆0.15mL，‑20℃条件下保存，之后进行LC‑MS/MS分析。数据通过WinNolin非房室模型分析，得到关键药代动力学参数。 [0122] (三)实验结果 [0123] 表3化合物4的药代动力学参数 [0124] [0125] 由化合物4的药代学数据可知，相对于前列地尔的5‑8min半衰期(J Pharm Biomed Anal 2009,49(4):983)，本发明的化合物4的半衰期得到了显著改善，达峰时间也大大提高，对于药效持续和血管刺激性的降低具有明显改善作用。 |
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