一种伊洛前列素的制备方法
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202010415896.5 | 申请日 | 2020-05-16 |
| 公开(公告)号 | CN113683544A | 公开(公告)日 | 2021-11-23 |
| 申请人 | 上海医药工业研究院; 正大天晴药业集团股份有限公司; | 申请人类型 | 科研院所 |
| 发明人 | 陈寅波; 张晓煜; 李亮; 杨玉雷; | 第一发明人 | 陈寅波 |
| 权利人 | 上海医药工业研究院,正大天晴药业集团股份有限公司 | 权利人类型 | 科研院所 |
| 当前权利人 | 上海医药工业研究院,正大天晴药业集团股份有限公司 | 当前权利人类型 | 科研院所 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：上海市 | 城市 | 当前专利权人所在城市：上海市静安区 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：上海市静安区北京西路1320号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：200040 |
| 主IPC国际分类 | C07C405/00 | 所有IPC国际分类 | C07C405/00 ; C07F7/18 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 专利代理人 | ||
| 摘要 | 本 发明 属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素的制备方法，具体而言，以式Ⅱ化合物为原料，经过Wittig反应和戊酸 侧链 拼接得到式Ⅲ化合物，E型/Z型约2:1，通过液相分离得到单一的E型，通过戴斯 马 丁 氧 化生成 醛 即式Ⅳ化合物，再通过Wittig‑Hornor反应和炔基侧链式Ⅷ化合物拼接得到式Ⅴ化合物， 手性 还原得到式Ⅵ化合物，最后脱去羟基保护基得到伊洛前列素。相对于其它路线反应步骤少、工艺简便易控、总收率高、易于工业化生产等优点。 | ||
| 权利要求 | 1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种伊洛前列素的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素的制备方法。 背景技术[0002] 伊洛前列素(Iloprost)，由拜耳公司研究开发，商品名为Ventavis(万他维)，于2004年12月29日获美国FDA批准，用于治疗肺动脉高压症(PAH)，2006年经国家食药监局批准在国内上市，是目前获批用于治疗肺动脉高压的四种进口靶向药物之一。伊洛前列素化学名为5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3-亚基}-戊酸，分子式为C22H32O4，结构式如下： [0003] [0004] 有关伊洛前列素的合成文献报道较多，基本上都是20步以上的全合成路线，比如Gais H J等在Chemistry-A European Journal,2006,12(21):5610-5617中，先以拆分混旋体的方法制得手性双环母核，再分两段接入手性炔基侧链，最后接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。 [0005] [0006] 比如Guido J.Kramp等在J.AM.CHEM.SOC.2005,127,17910-17920中，先以手性诱导的方法制得手性双环母核，一步接入手性炔基侧链，最后分两段接入戊酸侧链，制得伊洛前列素。这条路线提供了一种构建戊酸侧链时形成E式双键的方法，但反应条件苛刻，需-62℃反应六天。 [0007] [0008] 以上两类合成方法多为直线型合成路线，有着步骤长、总收率低、操作复杂、反应条件苛刻并需要使用昂贵试剂等缺点，并且两个侧链分段连接虽能增加所需E型双键的比例，但条件苛刻，且更加增加了合成路线的长度，收率进一步降低。 [0009] 而在专利WO2011003058、US2009325976中，这两个侧链是在制得手性母环后，分别经一步反应引入，但在引入戊酸侧链得到E型/Z型约2:1的混合物，这对于经很多步反应才制得的手性母环造成了很大的浪费。 [0010] [0011] 因此，对伊洛前列素的合成进行工艺研究，优化合成路线和工艺操作，减少步骤、提高收率，提高纯度对伊洛前列素的工业化生产具有十分重要的意义。 发明内容[0012] 本发明提供了一种伊洛前列素的制备方法，包括如下步骤： [0016] [0017] C、式Ⅳ化合物与式Ⅷ化合物在碱存在下发生Wittig-Horner反应，得式Ⅴ化合物，[0018] [0019] D、式Ⅴ化合物在还原剂和溶剂存在下发生还原反应，得式Ⅵ化合物，[0020] [0021] E、式Ⅵ化合物在酸性条件下，脱掉羟基上的保护基，得式Ⅰ化合物[0022] [0024] 在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS、LiHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤A中的碱为KHMDS。在一些实施方案中，步骤A中的反应温度为5～40℃。 [0025] 在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为-5～15℃；在一些实施方案中，步骤B中的反应温度为0～10℃。在一些实施方案中，步骤B中的碱性试剂选自碳酸氢钠、吡啶中的一种。在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷中的一种；在一些实施方案中，步骤B中的反应溶剂为二氯甲烷。 [0026] 在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂选自钠氢、正丁基锂，叔丁醇钾、叔丁醇钠、KHMDS、NaHMDS中的一种；在一些实施方案中，步骤C中的碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。 [0027] 在一些实施方案中，步骤D中的还原剂选自硼烷/R-(+)-Me-CBS、硼氢化钠/二乙基甲氧基硼烷中的一种。在一些实施方案中，步骤D中的还原剂为硼烷/R-(+)-Me-CBS。在一些实施方案中，步骤D中的反应温度为-5～30℃。 [0029] 另一方面，本发明提供了结构式如下的化合物： [0030] [0031] 另一方面，式Ⅲ-1，式Ⅳ-1，式Ⅴ-1化合物在制备伊洛前列素中的用途。 [0032] 本发明提供了一种伊洛前列素的新合成路线，具有反应步骤少、工艺简便易控、总收率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点。 具体实施方式[0034] 实施例1式Ⅲ-1化合物的合成 [0035] [0036] 在氮气保护下，将式Ⅶ化合物(31.2g，70.4mmol)加入到170ml无水四氢呋喃中，室温下滴加1M KHMDS/THF溶液(105.6ml，105.6mmol)，搅拌30min。滴加溶于无水四氢呋喃的式Ⅱ-1化合物(5.0g，17.6mmol)，搅拌24h。向反应液中加入水(50ml)淬灭反应，滴加0.5N稀盐酸调pH至6～7。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，依次用水(50ml×3)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将滤液蒸干后过柱纯化得到淡黄色油状物(3.9g)。通过制备液相拆分得到标题化合物Ⅲ-1，即E型的非对映异构体，32.6g，收率45％。 [0037] MS:391.5[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.86–3.73(m,1H),3.51–3.34(m,2H),2.40–2.33(m,1H),2.27–1.89(m,10H), 1.58–1.48(m,2H),1.37–1.28(m,1H),1.15–1.04(m,1H),0.86(s,9H),0.02(d,J＝3.0Hz, 6H). [0038] 实施例2式Ⅳ-1化合物的合成 [0039] [0040] 氮气保护下，将式Ⅲ-1化合物(2.0g，5.4mmol)溶于200ml无水二氯甲烷中，降温至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(11.5g，27mmol)和碳酸氢钠(6.8g，86.4mmol)，搅拌30min，升温至10℃，反应12h。向体系中加入水(10ml)淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，分液，水层用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，用硅藻土过滤，将滤液蒸干后得到的粗品无色油状物(2g)，直接投入下一步反应。 [0041] 实施例3式Ⅴ-1化合物的合成 [0042] [0043] 在氮气保护下，将叔丁醇钾(3.7g，32.8mmol)加入至75ml无水四氢呋喃中，室温下滴加溶于63ml无水四氢呋喃的式Ⅷ化合物(6.34g，27.3mmol)，升温至45℃搅拌30min。将反应体系降至室温，滴加溶于36ml无水四氢呋喃的式Ⅳ-1化合物(2g，5.5mol)，室温下搅拌2h。向体系中加入水(50ml)淬灭反应，用0.5N稀盐酸调pH至6～7。分液，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(20ml×3)、水(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过柱纯化得到淡黄色油状物(1.4g)，两步收率54％。 [0044] MS:495.1[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),6.85–6.71(m,1H),6.19(dd,J＝15.7,6.0Hz,1H),5.23(t,J＝7.0Hz,1H),3.97–3.84(m,1H),3.04–2.89(m,1H),2.47–1.91(m,14H),1.74–1.66(m,3H),1.59–1.49(m,2H),1.19–1.09(m,1H),1.10–0.97(m, 3H),0.80(s,9H),-0.03(d,J＝9.1Hz,6H). [0045] 实施例4式Ⅵ-1化合物的合成 [0046] [0047] 在氮气保护下，将2.0M硼烷二甲硫醚/THF溶液(2.8ml，5.50mmol)溶于66ml无水二氯甲烷中，将反应体系降温至-5℃，再加入1.0M R-(+)-Me-CBS/甲苯溶液(5.50ml，5.50mmol)，搅拌15min。滴加溶于28ml无水二氯甲烷的式Ⅴ-1化合物(1.3g，2.75mmol)，升温至10℃，搅拌15min。在反应液中加10ml水淬灭，分液，水层用DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(10ml×3)与饱和食盐水(10ml)洗涤有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干后过柱纯化得到无色油状物(1.03g)。收率67％。 [0048] MS:497.2[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ5.51–5.45(m,1H),5.40–5.35(m,1H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,1H),3.92–3.75(m,1H),3.75–3.70(m,1H),2.47–2.40(m, 1H),2.33–2.26(m,1H),2.23–1.86(m,10H),1.79–1.74(m,1H),1.73(s,3H),1.58–1.55(m, 1H),1.55–1.51(m,3H),1.13–1.06(m,1H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,9H),0.01–-0.02(m,6H). [0049] 实施例5式Ⅰ化合物伊洛前列素的合成 [0050] [0051] 将式Ⅵ-1化合物(1.03g，2.2mmol)溶于65ml丙酮和15ml水中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.42g，2.2mmol)，30℃搅拌12h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，减压浓缩蒸去丙酮。残留的水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(10ml×3)与饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干后过柱纯化得到淡黄色油状物0.40g，为伊洛前列素，收率92％。 [0052] MS:383.1[M+Na]+.1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),5.54–5.41(m,1H),5.39–5.28(m,1H),5.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.53(s,1H),3.90–3.70(m,1H), 3.55(s,1H),2.47–2.39(m,1H),2.30–2.24(m,1H),2.24–2.21(m,1H),2.21–2.17(m,2H), 2.17–2.11(m,1H),2.11–2.09(m,1H),2.09–1.99(m,2H),1.99–1.97(m,1H),1.97–1.95(m, 1H),1.95–1.93(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.73(s,3H),1.72–1.64(m,1H),1.59–1.55(m, 1H),1.56–1.52(m,2H),1.12–1.02(m,1H),0.87(dd,J＝12.6,6.8 Hz,3H)。 |
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