【発明の詳細な説明】 【0001】本発明は、置換ベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素: 【化10】 〔式中、 R(1)は水素、炭素原子1、2、3、4、5、6または7個を有するアルキルまたは炭素原子3、4、5、6または7個を有するシクロアルキルであり;R(2)は水素、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するアルキル、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するメルカプトアルキル、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、更に、炭素原子n個がヘテロ原子、例えば、O、NおよびS(n=1〜4の場合)、FまたはClで置き換えられている(C1 〜C 8 ) 鎖であり;R(3)はH、炭素原子1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11または12個を有するアルキル、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10
個を有するシクロアルキル、炭素原子1、2、3、4、
5または6個を有するフルオロアルキル、炭素原子3、
4、5または6個を有するフルオロシクロアルキル、または炭素原子n個がヘテロ原子、例えばO、NまたはS
(n=1、2、3または4)で置き換えられている(C
1 〜C 10 )鎖であり;R(4)は水素、炭素原子1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個を有するアルキル、炭素原子3、4、5、6、7、8、
9または10個を有するシクロアルキル、炭素原子1、
2、3、4、5または6個を有するフルオロアルキル、
炭素原子3、4、5または6個を有するフルオロシクロアルキル、または炭素原子n個がヘテロ原子O、NまたはS(n=1、2、3または4)で置き換えられている(C
1 〜C 10 )鎖であるか;またはR(3)とR(4)は一緒になって、(CH 2 ) 2-8環を形成し、ここで、CH 2基1個以上はヘテロ原子で置き換えられることができ;R (3)およびR(4)は同じかまたは異なっており;Eは酸素またはイオウであり;Xは酸素またはイオウであり;
Yは〔CR(5)R(5′)〕
mであり;ここでR(5)およびR(5′)は相互に独立して水素または炭素原子1または2個を有するアルキルであり;ここで構成単位〔CR (5)R(5′)〕は同じかまたは異なっており;mは1、
2、3または4である〕および薬学的に許容できるその塩に関する。
【0002】アルキルという用語は、特段の記載がない限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。 シクロアルキル基は更にアルキル置換基を有していることができる。 使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、 臭素およびヨウ素である。 更にアルキル鎖Y、R(3)およびR(4)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。 このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率の2種のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。 【0003】同様のスルホニル尿素がドイツ国特許出願公開1198354号に記載されている。 この文献にスルホニル尿素の低血糖作用が記載されている。 このような低血糖性スルホニル尿素のプロトタイプはグリベンクラミドであり、これは真性糖尿病の治療のための薬剤として治療上用いられており、いわゆるATP感受性カリウムチャンネルの研究のための貴重な手段として研究上も利用されている。 その低血糖作用に加えて、グリベンクラミドはその他の作用も有し、これは現在まで治療には用いられていないが、全て上記ATP感受性カリウムチャンネルのブロッキング作用によるものである。 これには特に心臓に対する抗細動作用が包含される。 しかしながら心室細動またはその前段階の治療では、同時に血糖が低下することは、患者の症状を更に悪化させる場合があるため望ましくなく、あるいはむしろ危険である場合がある。 【0004】従って本発明の目的は、グリベンクラミドと同等に良好な心臓に対する作用を有するが、心臓作用性の用量または濃度では血糖には影響しないか、あるいはグリベンクラミドよりも明らかに小さい影響を示すような化合物を合成することである。 このような作用を検知するための適当な実験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルおよびブタである。 化合物Iはヒトおよび家畜用の医薬における薬学的に活性を有する化合物として使用される。 これらは更に別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。 【0005】好ましい化合物Iは、R(1)が水素、炭素原子1、2、3、4、5、6または7個を有するアルキルまたは炭素原子3、4、5、6または7個を有するシクロアルキルであり;R(2)は水素、F、Cl、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するアルキル、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するフルオロアルコキシ、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有するメルカプトアルキル、炭素原子3、4、5 または6個を有するシクロアルキル、CH 2基の1つ以上がヘテロ原子O、NHまたはSで置き換えられる(C H 2 ) 2-7鎖であり;R(3)およびR(4)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11または12個を有するアルキル、炭素原子3、4、5、6、7、8、9または10 個を有するシクロアルキル、炭素原子1、2、3、4、 5または6個を有するフルオロアルキル、炭素原子3、 4、5または6個を有するフルオロシクロアルキル、またはCH 2基1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられる(C 1 〜C 10 )鎖であるか;またはR (3)とR(4)は一緒になって、(CH 2 ) 2-8を形成し、ここで、CH 2基1つはヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられることができ;Eは酸素またはイオウであり;Xは酸素またはイオウであり;Yは〔CR(5)R (5′)〕 mであり;ここでmは1、2、3または4であり;5R(5)およびR(5′)は相互に独立して水素または炭素原子1または2個を有するアルキルであり;ここで構成単位〔CR(5)R(5′)〕は同じかまたは異なっているような化合物および薬学的に許容されるその塩である。 【0006】特に好ましい式Iの化合物は、R(1)が水素、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたは炭素原子3、4、5、6または7個を有するシクロアルキルであり;R(2)はF、Cl、炭素原子1、2、 3または4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3または4個を有するアルコキシ、またはCH 2基の1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられる(C H 2 ) 2-7であり;R(3)およびR(4)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子1、2、3、4、5、6、 7、8、9または10個を有するアルキル、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、またはCH 2基1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられる(CH 2 ) 1-10であるか、または;R(3)とR (4)は一緒になって、(CH 2 ) 2-7を形成し、ここで、C H 2基1つはヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられることができ;Eは酸素またはイオウであり;Xは酸素またはイオウであり;Yは〔CR(5)R(5′)〕 mであり;ここでR(5)およびR(5′)は相互に独立して水素または炭素原子1または2個を有するアルキルであり;ここで構成単位〔CR(5)R(5′)〕は同じかまたは異なっており;mは1、2、3または4であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。 【0007】極めて好ましい化合物Iは、R(1)が水素、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたは炭素原子3または4個を有するシクロアルキルであり;R(2)はメトキシまたはエトキシであり;R(3)およびR(4)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子4、5、6、7または8個を有するアルキル、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、またはCH 2基1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられている(C 3-8 H 7-17 )基であるか、または;R(3)とR(4)は一緒になって、(CH 2 ) 2-8を形成し、ここで、CH 2基1つはヘテロ原子O、SまたはN Hで置き換えられることができ;Eはイオウまたは酸素であり;Xは酸素であり;Yは〔CR(5)R(5′)〕 m であり;ここでR(5)およびR(5′)は相互に独立して水素または炭素原子1または2個を有するアルキルであり;ここで構成単位〔CR(5)R(5′)〕は同じかまたは異なっており;mは1または2であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。 【0008】同様に極めて好ましい化合物Iは、R(1) が水素、炭素原子1、2または3個を有するアルキルまたは炭素原子3個を有するシクロアルキルであり;R (2)はメトキシまたはエトキシであり;R(3)およびR (4)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子5、 6、7または8個を有するアルキル、炭素原子5または6個を有するシクロアルキル、またはCH 2基1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられている(C 5-8 H 11-17 )基であるか、または;R(3)とR(4) は一緒になって、(CH 2 ) 5-8を形成し、ここで、CH 2 基の1つはヘテロ原子O、SまたはNHで置き換えられることができ;Eは酸素またはイオウであり;Xは酸素であり;Yは〔CR(5)R(5′)〕 mであり;ここでR (5)およびR(5′)は相互に独立して水素または炭素原子1または2個を有するアルキルであり;ここで構成単位〔CR(5)R(5′)〕は同じかまたは異なっており; mは1または2であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。 【0009】更に特に好ましい化合物Iは、R(1)が水素、炭素原子1、2または3個を有するアルキルまたは炭素原子3個を有するシクロアルキルであり;R(2)はメトキシまたはエトキシであり;R(3)は水素であり; R(4)は炭素原子5、6、7または8個を有するアルキル、炭素原子5または6個を有するシクロアルキル、またはCH 2基の1つ以上がヘテロ原子O、SまたはNH で置き換えられる(C 5-8 H 11-17 )基であり;Eはイオウまたは酸素であり;Xは酸素であり;Yは〔CR(5) R(5′)〕 mであり;ここでR(5)およびR(5′)は相互に独立して水素またはメチルであり;ここで構成単位〔CR(5)R(5′)〕は同じかまたは異なっており;m は1または2であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。 【0010】本発明の化合物Iは、あらゆる原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。 心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房粗動または発作性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮があるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。 化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動静脈の収縮の結果として発症した症例に適している。 従って本化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者に用いるのに特に適している。 この種の不整脈および/または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群として、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。 【0011】更に、化合物Iは心臓の収縮性低下に対し、積極的に影響することができる。 これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。 同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより速やかに信頼性高く再開できる。 これは心停止法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用され、 化合物は例えば臓器を用いた治療中の臓器の保護、または生理学的浴液中での保存、そして移植対象への輸送中の保存に用いることもできる。 【0012】本発明は更に化合物Iの製造方法に関する。 本発明は (a) 下記式II: 【化11】 のスルホンアミドまたは下記式III: 【化12】 のその塩を下記式IV: R(1)−N=C=O IV 〔式中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、YおよびMは請求項1に記載した意味を有する〕のR(1)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Iaを得る手順を包含する。 【0013】式IIIの塩における適当なカチオンMはアルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンである。 R (1)置換イソシアネートIVと同等に、R(1)置換カルバミン酸エステル、R(1)置換カルバモイルハライドまたはR(1)置換尿素も使用できる。 【0014】(b) 下記式Ia: 【化13】 のベンゼンスルホニル尿素は、25℃〜150℃の温度で、Synthesis 1987, 734-735に記載のとおり不活性溶媒中塩基の存在下下記式V: Cl3 C−(C=O)NH−R(1) のR(1)置換トリクロロアセトアミドを用いて、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIから調製できる。 【0015】適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。 適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、 エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)のようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、 ジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリドン(NMP)、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド類、DMSOのようなスルホキシド、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素である。 更に、これらの溶媒同士の混合物も適している。 【0016】(c) ベンゼンスルホニルチオ尿素I b: 【化14】 は、ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびR(1)置換イソチオシアネートVI: R(1)−N=C=S VI から調製する。 【0017】(d) 式Iのベンゼンスルホニル尿素は、式Ibのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。 適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ibにおける酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸などの酸化体を用いて実施できる。 チオ尿素はまたホスゲンまたは五塩化燐による処理により脱硫できる。 得られた中間体化合物は、クロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらは例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素Iaに変換される。 脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のように挙動し、このため、これらの反応のための出発物質として使用することもできる。 【0018】(e) ベンゼンスルホニル尿素Iaは式R(1)−NH 2のアミンと下記式VII: 【化15】 のベンゼンスルホニルイソシアネートとの反応により調製できる。 同様に、アミンR(1)−NH2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ia〔R(1)=H〕と反応させて化合物Iaを得ることができる。 【0019】(f) ベンゼンスルホニルチオ尿素Ib は式R(1)−NH 2のアミンと下記式VIII: 【化16】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートとの反応により調製できる。 【0020】(g) ベンゼンスルホニル尿素Iaは下記式IX: 【化17】 のベンゼンスルホニル尿素およびR(3)R(4)NHから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により調製できる。 使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパン燐酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。 使用する溶媒は、THF、DMF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。 【0021】(h) ベンゼンスルホニルチオ尿素Ib は下記式X: 【化18】 のベンゼンスルホニルチオ尿素およびR(3)R(4)NH から、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により調製できる。
使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパン燐酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。 使用する溶媒は、THF、DMF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。
【0022】化合物Iおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類(例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ)の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防薬としても適する有用な治療薬である。 【0023】化合物Iの生理学的に許容される塩とは、 RemmingtonのPharmaceutical Science, 17版(198 5),14〜18ページに記載の通り、非毒性の有機および無機の塩基とベンゼンスルホニル尿素Iから調製することのできる下記式XI: 【化19】 の化合物を意味するものと理解されたい。 この点に関し、式XIにおけるMがナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグネシウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもできる。 【0024】上記したベンゼンスルホニル尿素Iの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され(例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie (有機化学の方法)、Georg Thieme Verlag,Stuttgar t; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;および上記した特許出願を参照)、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。 この場合、 本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。 所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。 【0025】式XIIの適当に置換されたカルボン酸はスキーム1に従ってハロスルホン化に付し、その後のアンモノリシスにより得られるスルホンアミドXIIIをカルボン酸基活性化後に適切なアミンR(3)R(4)NHと反応させて、式IIのカルボキサミドを得ることができる。 【0026】 【化20】 【0027】適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。 更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパン燐酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。 【0028】中間体としてスキームIで得られたスルホンアミドXIII: 【化21】 は下記式: R(1)−N=C=X の適切なイソシアネートと反応させて、下記式XIV: 【化22】 のベンゼンスルホニル尿素カルボン酸を得ることができる。 【0029】化合物Iは1つ以上の不斉中心を有する場合がある。 従ってこれらの調製においては、これらはラセミ体として、または、光学活性出発物質を用いる場合は、光学活性形態で得られる。 化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合は、ラセミ混合物を合成し、それから個々の異性体を例えば不活性溶媒から再結晶させて純粋な形態で単離することにより得ることができる。 所望により得られたラセミ体をそれ自体知られた方法で機械的にまたは化学的にそのエナンチオマーに分離できる。 即ち、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によりラセミ体から形成できる。 塩基性化合物のための適当な分割剤は、例えば、光学活性の酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のR−またはR,R−およびS−またはS,S−型のものである。 カルビノールはキラルアシル化試薬、例えばR−またはS− α−メチルベンジルイソシアネートを用いて更にアミド化し、次に分離することができる。 種々の形態のジアステレオマーを、例えば、分別結晶化のような知られた方法で分離することができ、式Iのエナンチオマーを知られた方法でジアステレオマーから遊離させることができる。 光学活性支持体物質上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーの分割を更に行なうことができる。 【0030】本発明の化合物Iおよび生理学的に許容されるその塩は、薬学的製剤を製造するために用いることができる、この点に関し、これらは少なくとも1種の固体または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、NO供与体またはACE阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。 これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。 考えられる賦形剤は、経腸(例えば経口)または非経腸投与、 例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。 特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液および懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、そして、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアゾール、溶液(例えばエタノールまたはイソプロパノールようのなアルコール、アセトニトリル、1, 2−プロパンジオールまたはこれら相互の混合物またはこれらと水との混合物中)または粉末を局所適用に用いる。 化合物Iはまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。 特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適しており、これらは安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、塩および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色料およびフレーバー剤および/または芳香物質を含有する。 所望により、1種以上の活性化合物、 例えば1種以上のビタミンを含有することもできる。 【0031】化合物Iで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。 通常は、少なくとも約0.1mg、好ましくは少なくとも1mg〜多くとも100mg、好ましくは多くとも10mg/1kg/日の用量範囲で予防のためには十分である。 このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、4回迄の個別用量に分割できる。 心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。 重篤な状況における好ましい用量範囲は、10〜100mgであり、例えば連続静注により投与する。 【0032】本発明によれば、実施例に記載の化合物の他に、以下の化合物Iを得ることができる。 (1) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルアセトアミド (2) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチルアセトアミド (3) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−プロピルアセトアミド (4) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−プロピルアセトアミド (5) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチルアセトアミド (6) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ブチルアセトアミド (7) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ペンチルアセトアミド (8) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ペンチルアセトアミド (9) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ペンチルアセトアミド (10) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル−2− メチルアセトアミド 【0033】(11) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1− ブチル−3−メチルアセトアミド (12) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘキシルアセトアミド (13) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘキシルアセトアミド (14) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘキシルアセトアミド (15) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘプチルアセトアミド (16) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘプチルアセトアミド (17) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘプチルアセトアミド (18) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−オクチルアセトアミド (19) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド (20) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−アダマンチルアセトアミド (21) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−アダマンチルアセトアミド (22) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジメチルアセトアミド (23) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−エチルアセトアミド (24) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−1 −プロピルアセトアミド 【0034】(25) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−2−プロピルアセトアミド (26) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−1 −ブチルアセトアミド (27) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−2 −ブチルアセトアミド (28) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジエチルアセトアミド (29) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′−1 −プロピルアセトアミド (30) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′−2 −プロピルアセトアミド (31) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルピロリジニルアセトアミド (32) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルピペリジルアセトアミド (33) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルモルホリノアセトアミド (34) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルピペラジニルアセトアミド (35) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−4−チオモルホリニルアセトアミド (36) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルアセトアミド (37) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチルアセトアミド (38) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−プロピルアセトアミド 【0035】(39) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N− 2−プロピルアセトアミド (40) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチルアセトアミド (41) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ブチルアセトアミド (42) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ペンチルアセトアミド (43) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ペンチルアセトアミド (44) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ペンチルアセトアミド (45) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル− 2−メチルアセトアミド (46) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル− 3−メチルアセトアミド (47) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘキシルアセトアミド (48) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘキシルアセトアミド (49) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘキシルアセトアミド (50) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘプチルアセトアミド (51) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘプチルアセトアミド (52) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘプチルアセトアミド 【0036】(53) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N− 1−オクチルアセトアミド (54) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド (55) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−アダマンチルアセトアミド (56) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−アダマンチルアセトアミド (57) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジメチルアセトアミド (58) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′ −エチルアセトアミド (59) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′ −1−プロピルアセトアミド (60) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′ −2−プロピルアセトアミド (61) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′ −1−ブチルアセトアミド (62) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′ −2−ブチルアセトアミド (63) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジエチルアセトアミド (64) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′ −1−プロピルアセトアミド (65) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′ −2−プロピルアセトアミド (66) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルピロリジニルアセトアミド 【0037】(67) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルピペリジルアセトアミド (68) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルモルホリノアセトアミド (69) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルピペラジニルアセトアミド (70) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−4−チオモルホリニルアセトアミド (71) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルプロピオンアミド (72) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチルプロピオンアミド (73) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−プロピルプロピオンアミド (74) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−プロピルプロピオンアミド (75) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチルプロピオンアミド (76) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ブチルプロピオンアミド (77) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ペンチルプロピオンアミド (78) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ペンチルプロピオンアミド (79) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ペンチルプロピオンアミド (80) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル−2− メチルプロピオンアミド 【0038】(81) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1− ブチル−3−メチルプロピオンアミド (82) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘキシルプロピオンアミド (83) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘキシルプロピオンアミド (84) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘキシルプロピオンアミド (85) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘプチルプロピオンアミド (86) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘプチルプロピオンアミド (87) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘプチルプロピオンアミド (88) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−オクチルプロピオンアミド (89) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルプロピオンアミド (90) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−アダマンチルプロピオンアミド (91) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−アダマンチルプロピオンアミド (92) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジメチルプロピオンアミド (93) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−エチルプロピオンアミド (94) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−1 −プロピルプロピオンアミド 【0039】(95) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−2−プロピルプロピオンアミド (96) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−1 −ブチルプロピオンアミド (97) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル−N′−2 −ブチルプロピオンアミド (98) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジエチルプロピオンアミド (99) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′−1 −プロピルプロピオンアミド (100) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル−N′− 2−プロピルプロピオンアミド (101) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルピロリジニルプロピオンアミド (102) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルピペリジルプロピオンアミド (103) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニルモルホリノプロピオンアミド (104) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルピペラジニルプロピオンアミド (105) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−4−チオモルホリニルプロピオンアミド (106) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルプロピオンアミド (107) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチルプロピオンアミド (108) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−プロピルプロピオンアミド 【0040】(109) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N −2−プロピルプロピオンアミド (110) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチルプロピオンアミド (111) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ブチルプロピオンアミド (112) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ペンチルプロピオンアミド (113) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ペンチルプロピオンアミド (114) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ペンチルプロピオンアミド (115) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル−2−メチルプロピオンアミド (116) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチル−3−メチルプロピオンアミド (117) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘキシルプロピオンアミド (118) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘキシルプロピオンアミド (119) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘキシルプロピオンアミド (120) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ヘプチルプロピオンアミド (121) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘプチルプロピオンアミド (122) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘプチルプロピオンアミド 【0041】(123) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N −1−オクチルプロピオンアミド (124) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルプロピオンアミド (125) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−アダマンチルプロピオンアミド (126) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−アダマンチルプロピオンアミド (127) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジメチルプロピオンアミド (128) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル− N′−エチルプロピオンアミド (129) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル− N′−1−プロピルプロピオンアミド (130) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル− N′−2−プロピルプロピオンアミド (131) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル− N′−1−ブチルプロピオンアミド (132) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチル− N′−2−ブチルプロピオンアミド (133) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−ジエチルプロピオンアミド (134) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル− N′−1−プロピルプロピオンアミド (135) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−エチル− N′−2−プロピルプロピオンアミド (136) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルピロリジニルプロピオンアミド 【0042】(137) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルピペリジルプロピオンアミド (138) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニルモルホリノプロピオンアミド (139) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−メチルピペラジニルプロピオンアミド (140) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−4−チオモルホリニルプロピオンアミド (141) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチルアセトアミド (142) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチルアセトアミド (143) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−プロピルアセトアミド (144) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−プロピルアセトアミド (145) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ブチルアセトアミド (146) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ブチルアセトアミド (147) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ペンチルアセトアミド (148) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ペンチルアセトアミド (149) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ペンチルアセトアミド (150) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ブチル− 2−メチルアセトアミド 【0043】(151) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N− 1−ブチル−3−メチルアセトアミド (152) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ヘキシルアセトアミド (153) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ヘキシルアセトアミド (154) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ヘキシルアセトアミド (155) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ヘプチルアセトアミド (156) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ヘプチルアセトアミド (157) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ヘプチルアセトアミド (158) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−オクチルアセトアミド (159) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−オクチルアセトアミド (160) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−アダマンチルアセトアミド (161) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−アダマンチルアセトアミド (162) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−ジメチルアセトアミド (163) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −エチルアセトアミド (164) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −1−プロピルアセトアミド 【0044】(165) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N− メチル−N′−2−プロピルアセトアミド (166) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −1−ブチルアセトアミド (167) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −2−ブチルアセトアミド (168) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−ジエチルアセトアミド (169) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチル−N′ −1−プロピルアセトアミド (170) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチル−N′ −2−プロピルアセトアミド (171) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルピロリジニルアセトアミド (172) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルピペリジルアセトアミド (173) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルモルホリノアセトアミド (174) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチルピペラジニルアセトアミド (175) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−4−チオモルホリニルアセトアミド (176) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチルプロピオンアミド (177) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチルプロピオンアミド (178) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−プロピルプロピオンアミド 【0045】(179) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N− 2−プロピルプロピオンアミド (180) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ブチルプロピオンアミド (181) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ブチルプロピオンアミド (182) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ペンチルプロピオンアミド (183) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ペンチルプロピオンアミド (184) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ペンチルプロピオンアミド (185) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ブチル− 2−メチルプロピオンアミド (186) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ブチル− 3−メチルプロピオンアミド (187) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ヘキシルプロピオンアミド (188) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ヘキシルプロピオンアミド (189) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ヘキシルプロピオンアミド (190) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−ヘプチルプロピオンアミド (191) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−ヘプチルプロピオンアミド (192) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−3−ヘプチルプロピオンアミド 【0046】(193) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N− 1−オクチルプロピオンアミド (194) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−オクチルプロピオンアミド (195) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−1−アダマンチルプロピオンアミド (196) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−2−アダマンチルプロピオンアミド (197) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−ジメチルプロピオンアミド (198) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −エチルプロピオンアミド (199) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −1−プロピルプロピオンアミド (200) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −2−プロピルプロピオンアミド (201) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −1−ブチルプロピオンアミド (202) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−N′ −2−ブチルプロピオンアミド (203) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−ジエチルプロピオンアミド (204) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチル−N′ −1−プロピルプロピオンアミド (205) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−エチル−N′ −2−プロピルプロピオンアミド (206) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルピロリジニルプロピオンアミド (207) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルピペリジルプロピオンアミド (208) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニルモルホリノプロピオンアミド (209) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−N−メチル−ピペラジニルプロピオンアミド (210) 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メチルフェニル−4−チオモルホリニルプロピオンアミド 【0047】出発物質の調製 3−スルホニルアミノフェニルカルボン酸の調製 4−置換フェニルカルボン酸を過剰のクロロスルホン酸に撹拌しながら少しずつ添加した。 混合物を室温で30 分間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。 後者をアンモニア溶液中に溶解し、室温で30分間撹拌し、溶液を2N塩酸で中和した。 得られた生成物を吸引濾過した。 上記した方法に従って以下の化合物を調製した。 【0048】3−スルホニルアミノ−4−メトキシフェニル−3−プロピオン酸 融点:172〜176℃ 【化23】 【0049】3−スルホニルアミノ−4−メトキシフェニル酢酸 融点:164℃ 【化24】 【0050】3−スルホニルアミノ−4−エトキシフェニル酢酸 融点:183〜185℃ 【化25】 【0051】3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル酢酸の調製 【化26】 3−スルホニルアミノ−4−メトキシフェニル酢酸5g をDMF 3mlに溶解し、水酸化ナトリウム245mgと共に30分間40℃で撹拌した。 これにメチルイソチオシアネート328mgを添加し、混合物を70℃で更に2
時間撹拌した。 冷却した溶液に2N塩酸を添加し、生成物を吸引濾過した。 融点:174℃。 以下の化合物を類似の方法で調製した。
【0052】3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル酢酸 融点15 2〜154℃ 【化27】 【0053】 【実施例】 実施例1 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−シクロヘキシルプロピオンアミド 【化28】 3−スルホニルアミノ−4−メトキシフェニル−N−シクロヘキシルプロピオンアミド500mgをDMF 10m lに溶解し、NaOH 88mgで処理し、30分間40℃
で撹拌した。 次にメチルイソチオシアネート107mgを添加し、混合物を更に2時間70℃で撹拌した。 冷却し、2N塩酸で中和した後、生成物を吸引濾過した乾燥した。 融点:163℃。
【0054】実施例2 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−シクロヘキシルアセトアミド 【化29】 同様にして3−スルホニルアミノ−4−メトキシフェニル−N−シクロヘキシルアセトアミド500mgから3− スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−
4−メトキシフェニル−N−シクロヘキシルアセトアミド360mgを調製した。 融点:185℃
【0055】実施例3 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ペンチルアセトアミド 【化30】 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル酢酸400mgをTHF 5ml に溶解し、カルボニルジイミダゾール224mgで処理した。 混合物を2時間室温で撹拌した。 3−アミノペンタン120mgを添加した後、室温で一夜撹拌した。 溶媒を真空下に減量し、残存物を2N HClに添加した。 固体を吸引濾過した。 融点:169℃
【0056】実施例4 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−(R)−1−シクロヘキシル−1−エチルアセトアミド 【化31】 実施例3と同様にして、3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル酢酸300mgおよび(R)−1−シクロヘキシル−1−エチルアミン144mgから3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N− (R)−1−シクロヘキシル−1−エチルアセトアミドを得た。 融点:84℃
【0057】実施例5 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−(S)−1−シクロヘキシル−1−エチルアセトアミド 【化32】 実施例3と同様にして、3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル酢酸300mgおよび(S)−1−シクロヘキシル−1−エチルアミン144mgから3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N− (S)−1−シクロヘキシル−1−エチルアセトアミドを得た。 融点:84℃
【0058】実施例6 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−1−ブチルアセトアミド 【化33】 実施例3と同様にして、3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル酢酸300mgおよびブチルアミン83mgから生成物を得た。 融点:136℃
【0059】実施例7 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−イソプロピルプロピオンアミド 【化34】 融点:116℃ 【0060】実施例8 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−イソプロピルプロピオンアミド 【化35】 融点:172℃ 【0061】実施例9 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ペンチルアセトアミド 【化36】 融点:137℃ 【0062】実施例10 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−イソプロピルアセトアミド 【化37】 油状物 【0063】実施例11 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(R)−ブチルアセトアミド 【化38】 融点:123℃ 【0064】実施例12 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ブチルアセトアミド 【化39】 融点:119℃ 【0065】実施例13 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−4−ヘプチルアセトアミド 【化40】 融点:118℃ 【0066】実施例14 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−6−メチル−2−ヘプチルアセトアミド 【化41】 融点:113℃ 【0067】実施例15 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ウンデシルアセトアミド 【化42】 油状物 【0068】実施例16 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−ヘキシルアセトアミド 【化43】 融点:111℃ 【0069】実施例17 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3,3−ジメチル−2 −ブチルアセトアミド 【化44】 融点:170℃ 【0070】実施例18 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化45】 融点:139℃ 【0071】実施例19 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(R)−ヘプチルアセトアミド 【化46】 融点:138℃ 【0072】実施例20 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化47】 融点:103℃ 【0073】実施例21 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−6−2−メチルヘプタン−2−オール−アセトアミド 【化48】 融点:85℃ 【0074】実施例22 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ペンチルアセトアミド 【化49】 融点:102℃ 【0075】実施例23 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−4−ヘプチルアセトアミド 【化50】 融点:157℃ 【0076】実施例24 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−(S)−1−シクロヘキシルエチルアセトアミド 【化51】 融点:162℃ 【0077】実施例25 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−6−メチル−2−ヘプチルアセトアミド 【化52】 融点:122℃ 【0078】実施例26 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化53】 融点:137℃ 【0079】実施例27 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル− 4−エトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化54】 融点:151℃ 【0080】実施例28 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化55】 融点:123℃ 【0081】実施例29 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−1−アダマンチルアセトアミド 【化56】 融点:170℃ 【0082】実施例30 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−n−ヘプチルアセトアミド 【化57】 融点:139℃ 【0083】実施例31 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−n−オクチルアセトアミド 【化58】 融点:132℃ 【0084】実施例32 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−n−ノニルアセトアミド 【化59】 融点:134℃ 【0085】実施例33 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル− 4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化60】 融点:178℃ 【0086】実施例34 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル− 4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化61】 油状物 【0087】実施例35 1−〔3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル〕−1−シクロプロパン−N−2−(S)−ヘプチルシクロプロパン−1−カルボキサミド 【化62】 融点:184℃ 【0088】実施例36 3−スルホニルアミノ−N−エチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化63】 融点:125℃ 【0089】実施例37 3−スルホニルアミノ−N−イソプロピルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化64】 融点:141℃ 【0090】実施例38 3−スルホニルアミノ−N−シクロプロピルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化65】 融点:128℃ 【0091】実施例39 3−スルホニルアミノ−N−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化66】 油状物 【0092】実施例40 3−スルホニルアミノ−N−イソプロピルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化67】 融点:118℃ 【0093】実施例41 3−スルホニルアミノ−N−シクロプロピルアミノカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化68】 油状物 【0094】実施例42 3−スルホニルアミノ−N−エチルアミノカルボニル− 4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化69】 油状物 【0095】実施例43 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−エトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化70】 融点:78℃ 【0096】実施例44 3−スルホニルアミノ−N−イソプロピルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化71】 融点:141℃ 【0097】実施例45 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−4−ノニルアセトアミド 【化72】 融点:145℃ 【0098】実施例46 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−ヘプチルアセトアミド 【化73】 融点:100℃ 【0099】実施例47 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノカルボニル− 4−メトキシフェニル−N−2−ノニルアセトアミド 【化74】 融点:107℃ 【0100】実施例48 3−スルホニルアミノ−N−エチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化75】 融点:145℃ 【0101】実施例49 3−スルホニルアミノ−N−イソプロピルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−(S)−ヘプチルアセトアミド 【化76】 融点:159℃ 【0102】実施例50 3−スルホニルアミノ−N−t−ブチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−オクチルアセトアミド 【化77】 融点:126℃ 【0103】実施例51 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2−デシルアセトアミド 【化78】 融点:112℃ 【0104】実施例52 3−スルホニルアミノ−N−シクロプロピルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−2(s)−ヘプチルアセトアミド 【化79】 融点:165℃ 【0105】実施例53 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−プロポキシフェニル−N−2−(s)−ヘプチルアセトアミド 【化80】 融点:120℃ 【0106】実施例54 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−4−ノニルアセトアミド 【化81】 融点:122℃ 【0107】実施例55 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−4−ノニル−2−メチルアセトアミド 【化82】 融点:136℃ 【0108】実施例56 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−4−ノニル−3−メチルアセトアミド 【化83】 融点:129℃ 【0109】実施例57 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−オクチル−2,2 −ジメチルアセトアミド 【化84】 融点:178℃ 【0110】実施例58 3−スルホニルアミノ−N−メチルアミノチオカルボニル−4−メトキシフェニル−N−3−オクチル−2−メチルアセトアミド 【化85】 融点:123℃ 【0111】薬理学的データ 化合物Iの治療特性を以下モデルを用いて明らかにした。 (1) モルモットの乳頭筋に対する活動電位(action p otential)持続時間 (a) 導入 心筋細胞において虚血の間に観察されるようなATP欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。 これらはいわゆる再開不整脈(reentry arrhythmis)の原因の1 つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。 ATP低下の結果としてのATP感受性Kチャンネルの開通はその際の原因とされる。 【0112】(b) 方法 活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。 このためには、雄雌のモルモットを頭部殴打により絶命させ、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。 臓器バスにはリンゲル液(0.9% Na Cl、0.048% KCl、0.024% CaCl 2 、 0.02% NaHCO 3および0.1%グルコース)を灌流し、36℃で95%酸素および5%二酸化炭素の混合物を通気した。 1V、持続時間1ms、周波数2Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。 3mM KCl溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。 被験物質を2.2・1 0 -5モル/Lの濃度でリンゲル液に添加した。 活動電位はHugo Sachsの増幅基を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。 活動電位の持続時間は、95%の再分極(APD95)の程度で測定した。 カリウムチャンネル開通剤Hoe 234(J. Kaiser, H. Goegelein,Naunyn-Schm iedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59)の1μM濃度の溶液を添加するか、または、2−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。 これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。 被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。 記載した数値は添加30分後の測定によるものである。 グリベンクラミドを標準としてこれらの測定に用いた。 被験濃度は全ての場合において2×10 -5 Mとした。 【0113】(c) 結果 下記の数値が測定された。 実施例番号 APD95−開始時〔ms〕 APD95−30分後〔ms〕 1 150±21 157±11 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 335/00 7106−4H C07C 335/00 335/42 7106−4H 335/42 (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国デー−61462ケーニヒシ ユタイン. ゲーテシユトラーセ43 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60259フランクフ ルト. ツム・アイスケラー7 (72)発明者 ヨーアヒム・カイザー ドイツ連邦共和国デー−60431フランクフ ルト. ヴオークシユトラーセ29ベー |