【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は心臓血管障害及び疼痛状態の治療において有用なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。

本発明の化合物で治療することができる心臓血管障害には、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫及び腎不全が含まれる。

ヒトの高血圧症は複数の病因による疾患を意味する。 これらの中に、ナトリウム及び容積依存性の低レニン型高血圧症が含まれる。 高血圧症の一面を調節する作用を持つ薬物が他の一面の調節において有効である必要はないであろう。

エンケファリンは、ラットの脳室中に注入すると深い痛覚脱失をもたらすことが知られている天然のアヘン受容体作用薬である。 当技術分野においてエンケファリンが、同様に天然に存在する。 エンケファリナーゼの一般名で知られる酵素群の影響を受け、またそれらにより不活性化されることも知られている。

種々のメルカプトアシルアミノ酸が、鎮痛薬として、並びに高血圧症の治療に有用なエンケファリナーゼ阻害剤として知られている。 ほとんどはアルファアミノ酸であるが、欧州特許出願第136,883号（1985年４月10日公開）及び米国特許第4,774,256号は、とりわけ以下の式

₂及びR

₃は種々のアリール基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基を示す）の化合物を開示している。 該化合物はエンケファリナーゼ阻害活性を有することが開示されている。

近年、心臓が血圧、血液量並びに水、ナトリウム及びカリウムの排泄を調節するのを助ける心房ナトリウム排泄増加因子（ANF）と呼ばれる一連のペプチドホルモンを分泌することが見出されている。 ANFは血圧に短期の低下をもたらし、うっ血性心不全の治療において有用であることが見出された。 P.−ニードルマンら（P.Needlema
n et al.），“アトリオペプシン：体液、電解質及び血圧のホメオスタシスに深く関わる心臓ホルモン",ニューイングランド ジャーナル オブ メディスン（N.Eng
lJMed.）,314巻の13,1986年，第828−834頁，及びM.
キャンティンら（M.Cantin et al.），“内分泌腺としての心臓",サイエンティフィック・アメリカン（Scient
ific American）,254巻,1986年，第7681頁，を参照のこと。

いくつかの型の高血圧症の治療に有効であることが知られているある種の薬物はACE阻害剤であり、これらの化合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIの形成による血管抵抗及び体液量の増加によって起きる血圧の上昇を遮断するのに有用である。 ACE阻害剤の概説としては、M.ウィヴラット及びA.パチェット（M.Wyvrat
t and A.Patchett），“アンギオテンシン転換酵素阻害剤の設計における最近の進展",メディカル リサーチ
レビュー（Med.Res.Rev.）第５巻の4,1985年，第483−5
31頁，を参照のこと。

発明の要約 本発明の新規化合物は以下の式

⁷ CO−基を示し、 R

¹はアリール基若しくはアルキルアリール基を示し、 R

²は水素原子、アリール基、アリール置換アリール基若しくはヘテロアリール基を示し、 R

³はOR

⁵基を示し、 R

⁴は−（CH

₂ )

_q R

⁸基を示し、 R

⁵は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 R

⁷は低級アルキル基若しくはアリール基を示し、 R

⁸は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくはアリール基を示し、 ｎは１を示し、 ｔおよびｐは０を示し、 ｑは０若しくは１を示し； ただし、上記定義は、 R

²が水素原子を示す場合、R

⁴は低級アルコキシ基、ベンジル基若しくはアリール基を示し、 R

⁴が水素原子を示す場合、R

²はアリール基、アリール置換アリール基若しくはヘテロアリール基を示す） を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。 本発明の別の好ましい化合物群は、式中R

⁴が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示すものである。 さらに別の好ましい群は、式中R

²が水素原子若しくはチエニル基を示すものである。 式Ｉの化合物の好ましいアミノ酸部分（すなわち、−NH−CH（R

² ）

−CH（R

⁴ ）−（CH

₂ )

_t −（CHR

₉ )

_q −COR

³部分）は、式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、R

²が水素原子を示し、かつR

⁴が水素基若しくはメトキシ基を示すもの（例えば、

イソセリン若しくはｏ−メチルイソセリン）；式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、R

²がチエニル基を示し、かつ

R

⁴が水素原子を示すもの（例えば、β−チエニル−β−

アラニン）；並びに式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、

R

²が水素原子を示し、かつR

⁴がフェニル基若しくはベンジル基を示すものである。

他の好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｑが水素原子若しくはアシル基を示すものである。 さらに他の好ましい化合物は、式中R ¹がフェニル基、若しくは例えばトリル基等の低級アルキル置換フェニル基を示すものである。 なお別の好ましい化合物群は、式中R ³が水酸基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。

特に好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｑが水素原子若しくはアシル基を示し；R ¹がフェニル基若しくはトリル基を示し;nが１を示し；R ²が水素原子若しくはチエニル基を示し；R ⁴が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示し;pが０を示し；かつR ³が水酸基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。

式中ｎが１を示し、ｐが０を示す、特に好ましい式Ｉの化合物の例を以下の表１に示す（但し、ｔ＝０である）：

並びに本発明のメルカプト−アシルアミン酸及びアンギオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤の組み合わせによる心臓血管疾患の治療に関する。

本発明の他の一面は、本発明のメルカプト−アシルアミン酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組み合わせて含む医薬用組成物；及び本発明のメルカプト−アシルアミノ酸を、単独で若しくはANF或いはACE阻害剤と組み合わせて、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、心臓血管疾患の治療方法に関する。

本発明のさらに別の一面は、本発明のメルカプト−アシルアミノ酸を投与し、それによって哺乳動物におけるエンケファリナーゼの作用を阻害して鎮痛作用を誘導することによる、疼痛状態の治療方法に関する。 同様に当該メルカプト−アシルアミノ化合物を含む鎮痛性医薬用組成物に関する。

詳細な説明 本明細書中での使用に際して、“低級アルキル基”という用語は１ないし６個の炭素原子から成る直鎖若しくは分枝アルキル鎖を意味し、“低級アルコキシ基”は同様に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。 シクロ低級アルキル基は３ないし６個の炭素原子から成る環状アルキル基を意味する。

“アリール基”は６ないし10環員による単環式若しくは縮合環二環式の炭素環式芳香族基を意味し、“ヘテロアリール基”は１−２環員が互いに無関係に窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子である、５−10環員による単環式若しくは縮合環二環式の芳香族基を意味し、該アリール基及び該ヘテロアリール基の炭素環員は、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基若しくはフェニルチオ基から成る群から選択される０ないし３
個の置換基によって置換されている。 炭素環式アリール基の例としてはフェニル基、α−ナフチル基及びβ−ナフチル基があり、複素環式アリール基の例としてフリル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基及びピリヂル基がある。 位置異性体、例えば２−ピリヂル基、３−ピリヂル基等は全て含まれる。

“ハロ”はフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子基を意味する。 本発明のある種の化合物、例えばカルボキシル基を有する化合物、は酸性である。 これらの化合物は無機及び有機塩基とともに医薬上許容しうる塩を形成する。 そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩及び銀塩がある。 また、アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミン等の医薬上許容しうるアミン類と形成される塩も含まれる。

該塩類は、遊離の酸若しくは塩基の形態の生成物を１当量以上の適当な塩基若しくは酸と、該塩を溶かさない溶媒或いは触媒中で反応させるか、若しくは水のような溶媒中で反応させた後に該溶媒を減圧或いはフリーズドライにより、若しくは存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の他の陽イオンに交換することにより除去する等の一般的方法により形成してもよい。

式Ｉの化合物は最低１個の不斉炭素原子を持ち、それゆえに多様な立体異性体を含む。 本発明はこのような異性体を全て、純粋な形態及び、ラセミ混合物を含む混合物の形態の両方について含む。

本発明の化合物はANFと組み合わせて使用することができる。 ニードルマンら（Needleman et al.）が示唆したように、多数のANFがこれまでに単離されており、それらは全てシスティンジスルフィド架橋中に17アミノ酸からなる同等のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さが異なる。 これらのペプチドは一般的な前プロホルモン（ヒト及びラットのものはそれぞれ151及び152アミノ酸から成る）のＮ−末端が切断された断片（21−48アミン酸）を表わす。 ヒト、ブタ及びウシのカルボキシ末端の28アミノ酸ペプチドは同等であるが、ラット及びマウスの同じペプチドとは異なっており、すなわち前者は12位にメチオニン基を含むのに対して、後者はイソロイシン基を含む。 天然に存在するANFの種々の合成アナログも同等の生物学的活性を有することが見出されている。 本発明における使用が企図されているANFの例としては、αヒトA
P21（アトリオペプチンＩ），αヒトAP28,αヒトAP23
（アトリオペプチンII若しくはAPIII）、αヒトAP24,α
ヒトAP25,αヒトAP26,αヒトAP33,及び上記のそれぞれに対応する、Met12がIleであるラット配列がある。 該ペプチド類の比較には表IIを参照のこと。

ACE阻害剤の例としては、先に引用したウィヴラットら（Wyvrattet al.）の論文、及び以下の米国特許： 米国特許第4,105,776号、第4,468,519号、第4,555,506
号、第4,374,829号、第4,462,943号、第4,470,973号、
第4,470,972号、第4,350,704号、第4,256,761号、第4,3
44,949号、第4,508,729号、第4,512,924号、第4,410,52
0号及び第4,374,847号、これらは全て参考文献としてここに組み込まれている； 並びに以下の外国特許若しくは公開されている特許出願に開示されているものがある： 英国明細書第2095682号、1982年10日６日公開、は、アルギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式

^b及びR

₉

^bはOH基,1−6Cアルコキシ基,2−6Cアルケニルオキシ基，ジ−（１−6Cアルキル）アミノ−（１

−6C）アルコキシ基,1−6Cヒドロキシアルコキシ基，アシルアミノ−（１−6C）アルコキシ基，アシルオキシ−

（１−6C）アルコキシ基，アリールオキシ基，アリールオキシ−（１−6C）アルコキシ基，NH

₂基，モノ−或いはジ−（１−6Cアルキル）アミノ基，ヒドロキシアミノ基若しくはアリール−（１−6C）アルキルアミノ基を示し；R

₁

^b −R

₅

^b ，R

₇

^b及びR

₈

^bは１−20Cアルキル基,2−20C

アルケニル基,2−20Cアルキニル基，アリール基,7−12C

を有するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは７−

12Cを有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基を示し； R

₆

^bはシクロアルキル基、ポリシクロアルキル基，部分的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基,3

−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル基,

6−10Cアリール基，アリール−（１−6C）アルキル基，

アリール−（２−6C）アルケニル基若しくはアリール−

（２−6C）アルキニル基を示す；か或いは R

₂

^b及びR

₃

^bがそれらが結合しているＣ及びＮ原子と共に、若しくはR

₃

^b及びR

₅

^bがそれらが結合しているＮ及びＣ原子と共に３−5C若しくは２−4C及びＳ原子を含むＮ

−ヘテロサイクルを形成し； 全てのアルキル基，アルケニル基及びアルキニル基はOH

基,1−6Cアルコキシ基，チオ基（原文ノママ）,1−6Cアルキルチオ基，NH

₂基，モノ−或いはジ（１−6Cアルキル）アミノ基，ハロゲン原子若しくはNO

₂基で置換されていてもよく； 全てのシクロアルキル基（ポリ及び部分的不飽和を含む）はハロゲン原子,1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6C

アルコキシ基，アミノ−（１−6Cアルキル）アミノ基，

ジ（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6Cアルキルチオ基，NO

₂基若しくはCF

₃基で置換されていてもよく；かつアリール基はOH基,1−6Cアルコキシ基，NH

₂基，モノ−或いはジ−（１−6Cアルキル）アミノ基,SH基,1−6C

アルキルチオ基、１−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cアミノアルキル基,1−6Cチオアルキル基，NO

₂基，ハロゲン原子、CF

₃基，OCH

₂ O基，ウレイド基若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい；か若しくは （Ｂ）R

^b及びR

₉

^bは水素原子若しくは１−6Cアルコキシ基を示し； R

₁

^b及びR

₂

^bは水素原子、１−6Cアルキル基,7−12Cを有するアリール−（１−6C）アルキル基若しくは６−12C

を有するヘテロサイクリル−（１−6C）アルキル基を示し； R

₃

^b −R

₅

^b ，R

₇

^b及びR

₈

^bは水素原子若しくは１−6Cアルキル基を示し； R

₆

^bはシクロアルキル基，ポリシクロアルキル基，部分的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基、

３−20Cを有するシクロアルキル−（１−6C）アルキル基，アリール基若しくはアリール−（１−6C）アルキル基を示し；かつアリール基は６−10Cを有し、１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基,2−6Cアルキニル基、OH

基,1−6Cアルコキシ基，NH

₂基，モノ−或いはジ−（１

−6Cアルキル）アミノ基,SH基、１−6Cアルキルチオ基,

1−6Cヒドロキシアルキル基,1−6Cアミノアルキル基,1

−6Cチオアルキル基，NO

₂基，ハロゲン原子、CF

₃基，OC

H

₂ O基，ウレイド基若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい； のいずれかである）を有するＮ置換−Ｎ−カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルグリシン誘導体を開示している； 欧州特許出願第0050800号,1982年５月５日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、R

^c及びR

^6cは同等か若しくは異なっており、水酸基，低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基，アシルアミノ低級アルコキシ基，アシルオキシ低級アルコキシ基，アリールオキシ基，アリール低級アルコキシ基，アミノ基，

低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基，ヒドロキシアミノ基，アリール低級アルキルアミノ基，若しくは置換基がメチル基，ハロゲン原子或いはメトキシ基である置換アリールオキシ基或いは置換アリール低級アルコキシ基を示し；R

^1cは水素原子、１ないし10炭素原子から成るアルキル基，置換基が水酸基，低級アルコキシ基，アリールオキシ基，置換アリールオキシ基，ヘテロアリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，アミノ基，低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基，アシルアミノ基，アリールアミノ基，置換アリールアミノ基，グアニジノ基，イミダゾリル基，インドリル基，低級アルキルチオ基，アリールチオ基，置換アリールチオ基，カルボキシ基，カルバモイル基，低級アルコキシカルボニル基，アリール基，置換アリール基，アラルキルオキシ基，置換アラルキルオキシ基，アラルキルチオ基若しくは置換アラルキルチオ基であり、当該置換アリールオキシ基，置換ヘテロアリールオキシ基，置換アリールアミノ基，置換アリールチオ基，置換アリール基，置換アラルキルオキシ基，置換アラルキルチオ基のアリール若しくはヘテロアリール部分がハロゲン原子，

低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，アミノメチル基，カルボキシル基，シアノ基若しくはスルファモイル基から選択される基によって置換されている置換低級アルキル基を示し；R

^2c及びR

^7cは同等か若しくは異なっており、水素原子若しくは低級アルキル基を示し；R

^3cは水素原子，低級アルキル基，フェニル低級アルキル基，アミノエチルフェニル低級アルキル基，ヒドロキシフェニル低級アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，アシルアミノ低級アルキル基，アミノ低級アルキル基，ジメチルアミノ低級アルキル基，グアニジノ低級アルキル基，イミダゾリル低級アルキル基，インドリル低級アルキル基，若しくは低級アルキルチオ低級アルキル基を示し；R

^4c及びR

^5cは同等か若しくは異なっており、水素原子、低級アルキル基或いはZ

^cを示すか、若しくはR

^4c及びR

^5cが合わせてQ

^c ，U

^c ，V

^c ，Y

^c ，D

^c

或いはE

^cで表わされる基を形成する；但し、Z

^cは以下の式 ｛式中、X

^1c及びX

^2cは互いに独立しており、酸素原子、

イオウ原子若しくはCH

₂基を示し；R

^8c及びR

^9cは互いに独立しており、低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基,3ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，若しくは−

（CH

₂ )

_n

^c A

_r

^c基（式中n

^cが0,1,2若しくは３を示し、A

_r

^c

が非置換或いは置換フェニル基，フリル基，チエニル基若しくはピリジル基を示し、当該置換フェニル基，フリル基，チエニル基若しくはピリジル基が、C

₁ないしC

₄アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基，ハロゲン原子，CF

₃基及び水酸基から独立に選択される最低１個の置換基で置換されている）を示すか、若しくは

R

^8c及びR

^9cが合わせて架橋W

^cを形成し、W

^cは単結合若しくは、X

^1c及びX

^2cのうちの最低１個がメチレン基である場合には、メチレン橋或いは置換メチレン橋を示すか、

若しくはW

^cは２或いは３炭素原子を有するアルキレン橋或いは置換アルキレン橋を示し、当該置換メチレン橋或いは当該置換アルキレン橋は低級アルキル基，アリール基及びアリール低級アルキル基から選択される１或いは２個の置換基を有し、かつp

^cは0,1若しくは２である；

但しR

^4c及びR

^5cのうち最低１個はZ

^cを示すこと、R

^4cがZ

^cを示しかつP

^cが０である場合には、X

^1c及びX

^2cは両方ともメチレン基を示さねばならないこと、及びX

^1c及びX

^2cが両方ともメチレン基を示す場合には、R

^8c及びR

^9cはアルキレン橋W

^cを形成しなければならないことを条件とする｝で示され；Q

^cは以下の式 （式中、R

^8c ，R

^9c ，X

^1c及びX

^2cは先に定義したものを示し、p

^cは0,1或いは２であり、q

^cは0,1或いは２である；

但し、p

^c及びq

^cの合計は1,2或いは３でなければならないこと、p

^cが０である場合には、X

^1c及びX

^2cはメチレン基を示さなければならないこと、及びX

^1c及びX

^2cがメチレン基を示す場合にはR

^8c及びR

^9cは合わせて、先に定義したような架橋W

^cを形成すること条件とする）で示され； V

^cは以下の式 （式中、R

^8c ，R

^9c ，X

^1c及びX

^2cは先に定義したものを示し、p

^cは0,1或いは２であり、q

^cは0,1或いは２である；

但し、p

^c及びq

^cの合計は1,2或いは３であること、X

^1c及びX

^2cがCH

₂基を示す場合には、R

^8c及びR

^9cは合わせて、

先に定義したような架橋W

^cを形成することを条件とする）で示され； U

^cは以下の式 ｛式中、W

^cは（X

^1c及びX

^2cが酸素原子或いはイオウ原子を示す場合にメチレン橋を示してもよいことを除いて）

先に定義したものを示し、X

^1c及びX

^2cは先に定義したものを示し、p

^cは0,1或いは２であり、q

^cは0,1或いは２である；但し、p

^c及びq

^cの合計は１或いは２であること、

及びp

^cは０である場合には、X

^1cはCH

₂基を示さなければならないことを条件とする｝で示され； Y

^cは以下の式 （式中、a

^c及びb

^cの合計が5,6或いは７であることを条件として、G

^cが酸素原子、イオウ原子或いはCH

₂基を示し、a

^cは2,3或いは４であり、かつb

^cは1,2,3,4或いは５

であるか、若しくは、a

^c及びb

^cの合計が1,2或いは３であることを条件として、G

^cがCH

₂基を示し、a

^cは0,1,2或いは３であり、b

^cは0,1,2或いは３である；但し、R

^1cがアラルキルチオ基若しくはアラルキルオキシ基で置換された低級アルキル基を示す場合にのみ、a

^c及びb

^cの合計が1,2或いは３でもよいことを条件とする）で示され； D

^cは以下の式 （式中、F

^cは酸素原子或いはイオウ原子を示し、j

^c及び

k

^cはその合計が1,2或いは３でなければならないことを条件としてj

^cが0,1或いは１であり、かつk

^cが0,1或いは２であり、m

^c及びt

^cはその合計が2,3或いは４でなければならないことを条件としてm

^cが1,2或いは３であり、

かつt

^cが1,2或いは３である）で示され； E

^cは以下の式 （式中、L

^cは酸素原子或いはイオウ原子を示し、u

^c及び

v

^cはその合計が１或いは２でなければならないことを条件としてu

^cが0,1或いは２であり、かつv

^cが0,1或いは２

であり、h

^c及びs

^cはその合計が２或いは３でなければならないことを条件としてh

^cが１或いは２であり、かつs

^c

が１或いは２である）で示される］ 若しくはその医薬上許容しうる塩で示されるカルボキシアルキルジペプチド誘導体を開示している； 欧州特許出願第0079522号,1983年５月25日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式 ［式中、 R

^d及びR

^2dは互いに無関係に水素原子、低級アルキル基，アラルキル基若しくはアリール基を示し； R

^1dは水素原子；分枝或いは直鎖のC

_1-12アルキル基及びアルケニル基；C

₃ −C

₉シクロアルキル基及びベンゼン環結合アルキル基；置換基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基，アリールオキシ基，アミノ基，モノ−或いはジ低級アルキルアミノ基，アシルアミノ基，アリールアミノ基，グアニジノ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基，アリールチオ基，カルボキシ基，カルボキシアミド基若しくは低級アルコキシカルボニル基である置換低級アルキル基；アリール基；置換基が低級アルキル基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原子である置換アリール基；アリール低級アルキル基；アリール低級アルケニル基；ヘテロアリール低級アルキル基；ヘテロアリール低級アルケニル基；アリール置換基及びヘテロアリール置換基がハロゲン原子，ジハロゲン原子，低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基，アミノ基，アミノ低級アルキル基，アシルアミノ基，モノ−或いはジ低級アルキルアミノ基，カルボキシル基，ハロ低級アルキル基，ニトロ基，シアノ基若しくはスルホンアミド基であり、かつアリール低級アルキル基の低級アルキル部分がアミノ基，アシルアミノ基若しくは水酸基で置換されていてもよい置換アリール低級アルキル基，置換アリール低級アルケニル基，置換ヘテロアリール低級アルキル基，若しくは置換ヘテロアリール低級アルケニル基を示し； 若しくは （式中、 R

^4dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは置換アリール基を示し； R

^5dは水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは置換アリール基を示し； n

^dは１ないし３であり； W

^dは存在しないか；−CH

₂ −若しくは を示し； Z

^dは、W

^dが存在しない時に同時にm

^dが０であってはならないことを条件として、 m

^dが０ないし２である−（CH

₂ )

_m

^dを示し；かつ R

^6dは水素原子；低級アルキル基；ハロゲン原子；若しくはOR

^4d基を示す）であり； R

^2dは−（CH

₂ )

_r

^d −B

^d −（CH

₂ )

_s

^d −NR

^7d R

^15d （式中、 r

^d及びs

^dは互いに無関係に０ないし３であり； B

^dは存在しないか；酸素原子、イオウ原子若しくは、式中R

^8dが水素原子、低級アルキル基，アルカノイル基或いはアロイル基を示すNR

^8d基を示し；かつ 式中、 R

^9dは低級アルキル基；アラルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；或いはヘテロアリール低級アルキル基；及び、水酸基，低級アルコキシ基或いはハロゲン原子で置換されたこれらの置換基類；カルボキシ基；カルボキシアミド基；若しくはニトロメテニル基を示し； R

^10dは水素原子，低級アルキル基；アリール基若しくはアミジノ基を示し； R

^11dは水素原子，低級アルキル基；シアノ基，アミジノ基，アリール基，アロイル基，低級アルカノイル基， −NO

₂ ，−SO

₂ NH

₂若しくは−SO

₂ R

^13dを示し； R

^12dは水素原子，低級アルキル基，ハロゲン原子，アラルキル基，アミノ基，シアノ基，モノ−或いはジ低級アルキルアミノ基若しくはOR

_4dを示し； R

^13dは水素原子，低級アルキル基若しくはアリール基を示し； R

^15dは水素原子，低級アルキル基，アラルキル基若しくはアリール基を示し； は５或いは６原子による塩基性ヘテロ環若しくはそのベンゼン環結合アナログを構成し、アミノ基，低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシ基若しくはアラルキル基で置換されていてもよい、１−

３個の窒素原子,1酸素原子,1イオウ原子,1S＝0,若しくは１SO

₂基を含んでいてもよい）を示し； R

^3dはC

_3-8シクロアルキル基及びベンゼン環結合C

_3-8シクロアルキル基；過水素ベンゼン環結合C

_3-8シクロアルキル基；アリール基；置換アリール基；ヘテロアリール基；置換ヘテロアリール基を示し； R

^14dは水素原子若しくは低級アルキル基を示す］ 及びその医薬上許容しうる塩であるＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リジル−プロリン化合物を開示している； 欧州特許第79022号,1983年５月18日公開、は以下の式 ［式中、環内の１及び５位に水素原子は互いにシスの位置を取り、３位のカルボキシ基はエンド配向を取り； R

_1eは水素原子，アリル基，ビニル基若しくは保護されていてもよい天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を示し； R

_2eは水素原子、１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基若しくはアリール（１−Ｃアルキル）基を示し； Y

^eは水素原子或いは水素基を示し、かつZ

^eは水素原子を示すか、若しくはY

^e及びZ

^eが合わせて酸素原子を示し； X

^eは１−6Cアルキル基,2−6Cアルケニル基,5−9Cシクロアルキル基,6−12Cアリール基｛１ないし３個の１−4C

アルキル基或いはアルコキシ基，水酸基，ハロゲン原子、ニトロ基，アミノ基（１或いは２個のアルキル基で置換されていてもよい）若しくはメチレンジオキシ基で置換されていてもよい｝若しくはインドール−３−イル基を示す］で示されるＮ−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体を開示している； 欧州特許第46953号,1982年３月10日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であり、以下の式 （式中、n

^fは０或いは１であり； はベンゼン環若しくはシクロヘキサン環であり； R

₁

^f及びR

₂

^fはそれぞれ１−6Cアルキル基、２−6Cアルケニル基、５−7Cシクロアルキル基、５−7Cシクロアルケニル基、７−12Cシクロアルキルアルキル基、部分的に水素化されていてもよい６−10Cアリール基、７−14Cアラルキル基、若しくは１或いは２個のＳ或いはＯ及び／

又は１−４個のＮ原子を含む５−７員単環式或いは８−

10二環状ヘテロサイクリル基を示し；全てのR

₁

^f基及びR

₂

^f基は置換されていてもよく； R

₃

^fは水素原子、１−6Cアルキル基、２−6Cアルケニル基若しくは７−14Cアラルキル基を示す）で示されるカルボン酸Ｎ−アミノアシル−インドリン及びカルボン酸テトラヒドロイソキノリンを開示している。

以下の表IIIは、本発明化合物と組み合わせて使用するのが好ましいACE阻害剤の一覧である。

³は通常アルコキシ基若しくはベンジルオキシ基を示す。 Ｑが水素原子を示し、R

³が水素基を示す式Ｉの化合物を得るために、イオウ及び水素基保護基を通常の方法で除去してもよい。 例えば、アセチル基若しくはベンゾイル基の除去を水酸化ナトリウムによる処理によって行ない、その後にHClで酸性化してもよい。

R ⁴が水酸基を示す式IIIの化合物においては、反応期間中に例えばｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基でこのような基を保護するのが望ましいであろう。

式II−IVの化合物は当技術分野において周知であるか、
或いは当技術分野において周知の方法によって製造することができる。

本発明者らは本発明の新規化合物がうっ血性心不全、浮腫、腎不全及び多様なタイプの高血圧症、特に容積拡大性高血圧症等の心臓血管障害の治療において有効であることも見出している。 これらの新規化合物は、内因性AN
Fの抗高血圧作用及びナトリウム排泄増加作用の強度及び期間の両方を増大させる。 メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤を組み合わせて投与することにより、
メルカプト−アシルアミノ酸若しくはACE阻害剤のいずれかを単独で用いた場合よりも大きな抗高血圧作用及び抗うっ血心不全作用が得られる。 式Ｉのメルカプト−アシルアミノ酸及び外因性ANF若しくはACE阻害剤を組み合わせて投与することは、それ故に、高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療において特に有用である。

該薬物若しくは薬物の組み合わせは、例えば経口投与若しくは非経口投与用に、医薬上許容しうるキャリアー中に含まれた形で投与されるのが好ましい。 該薬物の組み合わせは単一の組成物として同時投与してもよいし、或いは該組み合わせ療法の成分を別々に投与してもよい。
成分を別々に投与する場合、例えば経口メルカプト−アシルアミノ酸／経口ANF、経口メルカプト−アシルアミノ酸／非経口ACE阻害剤、非経口メルカプト−アシルアミノ酸／経口ANF、非経口メルカプト−アシルアミノ酸／非経口ACE阻害剤等の投薬形態のいずれの便宜的組み合わせを使用してもよい。

メルカプト−アシルアミノ酸及びANFの組み合わせで該成分を別々に投与する場合、メルカプト−アシルアミノ酸を最初に投与するのが好ましい。

メルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧作用は以下の方法により測定した： 体重100−150gのオスのスプレイグ・ドーレイラットをエーテルで麻酔し、右腎を切除した。 酢酸DOC（酢酸デスオキシコルチコステロン、DOCA、25mg/ペレット）を含有する３個のペレットを皮下に移植した。 手術から戻った動物を17−30日間、通常のラット用飼料で飼い、タップ水の代わりに１％NaCl液及び0.2％KCl液を自由に飲ませた。 この処置から、血圧の持続性上昇がもたらされるもので、ラットにおけるDOCA塩高血圧をもたらすために使用される公表されている方法（例えば、ブロックら（Brock et al.）,1982年）を若干修正したものである。

実験当日、動物を再びエーテルで麻酔し、血圧測定用に尾動脈にカニューレを挿入した。 尾動脈カニューレの開通性は0.2ml/時の流速でブドウ糖水を持続的に注入して維持した。 動脈は拘束ケージに入れられ、そこで意識が回復した。 血圧は、ベックマン製オシログラフ記録計に持続したスタタン製圧力変換器を用いて尾動脈カテーテルから測定した。 さらに、心臓血管モニター装置（バクスコ電子社）及びデジタルコンピュータを平均血圧の算出に使用した。

最低1.5時間の平衡期間の後、動物に賦形剤（メチルセルロース、以後MC）若しくはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下投与（1ml/kg）し、その後４時間血圧をモニターした。

同様の方法が、ACE阻害剤との組み合わせのメルカプト−アシルアミノ酸の作用の測定に使用できる。

ANFとの組み合わせのメルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧作用は以下の方法により測定することができる： オスの内発性高血圧ラット（SHR）、16−18週齡、270−
350g、をエーテルで麻酔し、尾動脈から腹部大動脈にカニューレを挿入する。 動物を拘束室にその後入れ麻酔から回復させ（10分以内）、実験期間を通じて中に入れておく。 圧力変換器（グールドP23シリーズ）を通して、
アナログ血圧信号をベックマン612記録計で記録する。
バクスコデジタルコンピューターを使用して平均動脈圧を得る。 動脈カニューレの開通性は、0.2ml/時の流速で５％ブドウ糖を持続的に注入して維持する。 動物に90分間の平衡期間を取らせる。 動物は最初にアトリオペプチンII（APII）若しくはAP28（30μg/kg静注）の投与を受け、60分後に薬物賦形剤若しくはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下投与される。 ２度目のANF投与を15分後に行ない、その後90分間血圧をモニターする。

SHRにおけるメルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤の、単独及び組み合わせでの抗高血圧作用は以下のように測定できる： 動物を上記のように血圧測定用に準備する。 安定化させた後に、試験薬物若しくはプラセボを皮下注射若しくは経口投与により動物に投薬し、その後４時間血圧をモニターする。

構造式Ｉの化合物は、エンケファリナーゼと呼ばれる酵素の活性を阻害することも知られている。 当化合物は、
ラット及びヒトの両方の筋に由来するエンケファリナーゼＡの阻害について特に有用である。 インビトロ試験において、エンケファリナーゼＡ阻害についての当業者に周知の試験方法を用いて、構造式Ｉの選択された化合物が上記の酵素活性を阻害することが見出されている。 よって、式Ｉの化合物を用いて哺乳動物におけるエンケファリナーゼ作用を阻害し、それによって鎮痛作用を誘導することもできる。 また、式Ｉの化合物を含む鎮痛性医薬用組成物をつくることもできる。

本発明の化合物を含む組成物は、メルカプト−アシルアミノ酸若しくは、メルカプト−アシルアミノ酸及びANF
或いはメルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤を、
対哺乳動物投与用の医薬上許容しうるキャリアーと組み合わせて含む。 多様な医薬用形態が適当であり、好ましくは経口投与用若しくは非経口投与用であるが、経皮投薬形態等の機械的放出系も考慮している。

高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療における本発明の化合物若しくは組み合わせの一日用量は以下のようである：メルカプト−アシルアミノ酸単独についての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし100mg/kgである；メルカプト−
アシルアミノ酸及びANFの組み合わせについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし100mg/kgのメルカプト−アシルアミノ酸プラス一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して0.001ないし0.1mg/kgのANFである；
メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤の組み合わせについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし100mg/kgのメルカプト−アシルアミノ酸プラス一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して0.1ないし30mg/
kgのACE阻害剤である。 投与すべきいずれの成分若しくは組み合わせも、その正確な用量はかかりつけの医師により決定され、投与される化合物の有効性、患者の年令、体重、状態及び反応に依存する。

一般に、高血圧若しくはうっ血性心不全のヒトを治療する場合、本発明の化合物若しくは組み合わせは以下の投薬量範囲で患者に投与してもよい；メルカプト−アシルアミノ酸単独による治療については、１回投与につき約
10ないし約500mg/1日当たり１ないし４回投与し、１日の総投与量を約10ないし2000mgとする；メルカプト−アシルアミノ酸及びANFの組み合わせについては、１回投与につき約10ないし約500mgのメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約0.001ないし約1
mgのANFを１日当たり１ないし６回とする（１日の総投与量範囲はそれぞれ10ないし2000mg及び0.001ないし6mg
となる）；メルカプト−アシルアミノ酸及びACE阻害剤の組み合わせについては、１回投与につき約10ないし約
500mgのメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約５ないし約50mgのACE阻害剤を１日当たり１ないし３回とする（１日の総投与量範囲はそれぞれ10ないし2000mg及び５ないし150mgとなる）。 組み合わせの成分を別々に投与する場合、各成分の１日当たりの投与回数は必ずしも等しくなくてもよい。 例えば、ある成分の作用期間がより長いような場合は、投与頻度をより少なくする必要があろう。

鎮痛作用を得るには、本発明の化合物を約１ないし約10
0mg/kgの投与量範囲で投与してもよい。 該投与は３ないし８時間の間隔をあけて行なうべきである。 もっとも、
投薬の量と頻度は、痛みの強度、患者の一般的身体状態、患者の年令及び体重等の因子、並びに熟練した医師によって認められる他の因子に依存するであろう。

通常の経口処方には錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤が含まれる。 通常の注射用処方には液剤及び懸濁剤が含まれる。

上記の処方における使用について通常容認できる医薬用キャリアーとしては以下のような例がある：ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の種類；とうもろこしでんぷん、タピオカでんぷん及びジャガイモでんぷん等のでんぷん類；セロルース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、
メチルセルロース等の誘導体類；リン酸ジカルシウム及びリン酸トリカルシウム等のリン酸カルシウム類；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；
ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム等のステアリン酸アルカリ土類金属類；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油等の植物油；非イオン性、
陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤類；エチレングリコールポリマー類；ベータ−シクロデキストリン；脂肪アルコール類及び穀類加水分解固体類；さらに他の非毒性相溶性増量剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料等の医薬用処方に広く使用されるものが含まれる。

上記活性成分を用いて高血圧症やうっ血性心不全を治療する際に、これらの活性成分を別々に投与してもよい。
したがって、本発明化合物を含む個々の活性成分を組み合わせたキットの形にすることもできる。 すなわち、２
種のキットを企図しており、それぞれは２種の別々のユニットを組み合わせるものである；第一のキットはメルカプト−アシルアミノ酸医薬用組成物及びANF医薬用組成物を含み、第二のキットはメルカプト−アシルアミノ酸医薬用組成物及びACE阻害剤医薬用組成物を含む。 該キット形態は別々の成分を異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与しなければならない場合、或いは異なる投薬間隔で投与する場合に特に有利である。

以下は、式Ｉの化合物の製造方法の例である。

製造１ 塩酸（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル ベンジルアルコール（100ml）中のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（1
0.0g）に塩化チオニル（11.0ml）を０−５℃で滴下混合し、該混合物を室温で暖めて、20時間撹拌する。 該反応混合物をジエチルエーテル（300ml）に注入し、固体を取する。 該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物を黄褐色固体として得る、mp127
−130℃、▲［α］ ²⁶ _D ▼＝−18.6°（MeOH）。

製造２ 塩酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステル 無水エタノール（100ml）中のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン（5.0g）
に塩化チオニル（2.80ml）を０−５℃で滴下混合する。
該混合物を１時間加熱還流し、室温で20時間撹拌する。
該反応混合物を減圧濃縮してジエチルエーテル（300m
l）中に注入し、固体を取する。 該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物を琥珀色の油状物質として得る、▲［α］ ²⁶ _D ▼＝−19.8°（MeO
H）。

同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリンエチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］ ²⁶ _D ▼＝＋25.0°（MeOH）。

同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリンメチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、▲
［α］ ²⁶ _D ▼＝＋27.2°（MeOH）。

製造2A ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステル （Ｓ）−イソセリン（30.0g）及びｐ−トルエンスルホン酸（57.0g）を無水エタノール（300ml）中で3.5時間加熱還流する。 該混合物を減圧濃縮する。 無水エタノール（100ml）を加え、該混合物を減圧濃縮する（２
回）。 濃厚な油状残渣をジエチルエーテルと摩砕して過し、標題の化合物を白色固体として得る、▲［α］ ²⁶
_D ▼＝−13.2°（MeOH）。

製造３ α−フェニル−β−アラニンエチルエステル 方法Ａ EtOH（75ml）中のエチルフェニルシアノアセテート（4.
0g,21mol）をPtO ₂ （2.0g）上、３気圧で３時間、水素添加する。 濃縮して、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、２％MeOH/Et ₂ Oで溶出して、標題の化合物を油状物質として得る。

方法Ｂ ステップ1:α−ヒドロキシ−β−ニトロ−α−フェニルプロピオン酸エチルベンゾイル蟻酸エチル（7.1g,40mmo
l）、ニトロメタン（4.9g,80mmol）及びトリエチルアミン（0.8g,8mmol）を合わせる。 ５日後、濃縮して蒸留し、ヒドロキシエステルを得る、bp125−40℃/0.5m
m。

ステップ2:β−アミノ−α−ヒドロキシ−α−フェニルプロピオン酸エチル上記のヒドロキシエステルを方法Ａ
のように水素添加して、過及び濃縮の後、アミノエステルを油状物質として得る。

ステップ3:5−フェニルオキサゾリジン−２−オン−５
−カルボン酸エチル上記のアミノエステル（1.0g,4.0mm
ol）をCH ₃ CN（60ml）中の1,1−カルボニルジイミダゾール（0.72g,4.5mmol）及びトリエチルアミン（0.40g,4.1
mmol）と合わせる。 18時間後、濃縮して、EtOAc及び1N
HClで分液する。 該EtOAc層を乾燥して濃縮し、固体を得る。 CH ₂ Cl ₂ −ヘキサンから再結晶して、エステルを白色固体として得る、mp114−７℃。

ステップ4:塩酸β−アミノ−α−フェニルプロピオン酸エチル（塩酸α−フェニル−β−アラニンエチルエステル）EtOH（50ml）中の上記のエステル（0.73g,3.1mmo
l）を20％Pb(OH) ₂ /Cにより３気圧で１時間水素添加する。 過、濃縮して、残渣の油状物質をHCl/Et ₂ Oで処理し、標題の塩を白色固体として得る、mp156−９℃。

製造４ 塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエステル 等モル量の２−ナフトアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量の酢酸アンモニウムを含む95％EtOH中で混合し、該反応液を一晩還流する。 該反応混合物を氷水で外から冷却し、沈殿（β−（２−ナフチル）−β−アラニン）を回収する。 該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁し、一晩再還流する。 冷却して、標題の化合物を回収する、mp18
8−190℃。

製造５ 塩酸β−（フェニル）−イソセリンメチルエステル 等モル量のベンズアルデヒド及び塩化酢酸メチルを混合し、０℃に冷却する。 当量のＫ−OtBuの乾燥ｔ−BuOH中スラリーを１時間かけて加える。 一晩撹拌しながら室温にさせる。 減圧濃縮して、残渣をEt ₂ Oで抽出し、揮発性物質を除去して、淡色油状物質を得る。 この油状物質を冷EtOHに溶かし、KOHのEtOH溶液を加える。 該混合物を一晩冷却し、沈殿を回収してEtOH、次いでEt ₂ Oで洗浄し、乾燥して３−フェニルグリシド酸のカリウム塩を得る。 これを濃NH ₄ OH中に溶かし、室温で一週間撹拌する。 溶媒を濃縮して、残渣を乾燥酸性化MeOH中に溶かして一晩還流した後、濃縮し、残渣をMeOH/Et ₂ Oから結晶化して、標題の化合物を得る、mp153−156℃。

製造5A 塩酸β−（３−チエニル）−イソセリンメチルエステル 製造５で述べたのと同様の方法で、チオフェン３−カルボキシアルデヒドを塩化酢酸エチルと合わせて、標題の化合物を得る。

製造６ 塩酸β−（ｐ−ビフェニリル）−β−アラニンメチルエステル 製造４で述べたのと同様の方法で、等モル量のｐ−ビフェニル−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量のNH ₄ OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を36時間還流する。 該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿（β−（ｐ−ビフェニリル）−β−アラニン、mp222
−224℃）を回収する。 乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、
一晩還流する。 冷却後、標題の化合物を沈殿として得る、mp208−210℃。

製造７ 塩酸β−（３−チエニル）−β−アラニンメチルエステル 製造４で述べたのと同様の方法で、当モル量のチオフェン−３−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量のNH ₄ OAcを含む95％EtOH中に懸濁し、該反応液を一晩還流する。 該反応混合物を外から氷水で冷却し、沈殿（β−（３−チエニル）−β−アラニン）を回収する。
該沈殿を乾燥酸性化MeOH中に懸濁して、一晩還流する。
冷却して濃縮し、残渣をEt ₂ Oから結晶化して、標題の化合物を得る、mp121−123℃。

製造８ 塩酸β−フェニル−β−アラニンメチルエステル β−フェニル−β−アラニンを乾燥酸性化MeOH中に懸濁し、一晩還流する。 冷却して濃縮し、結晶化して標題の化合物を得る、mp142−144℃。

製造９ 塩酸４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシブチル酸エチルエステル ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシブチル酸（2.57g）を塩化チエニル（2.0ml）を含む無水エタノール（30ml）に加え、できた混合物を20時間加熱還流する。 冷却して過し、該反応混合液を減圧濃縮して、淡黄色油状物質を得る。 この油状物質を溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル（500ml）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物を得る、
▲［α］ ²⁶ _D ▼＝＋0.4°（MeOH）。 該生成物（1.4g）を
10％Pb/C（0.50g）を含む無水エタノール（50ml）中で5
0psiで２時間水素添加する。 該混合物を過し、減圧濃縮して、標題の化合物を油状物質として得る。

製造10 塩酸（Ｓ）−ｏ−メチルイソセリンメチルエステル （Ｓ）−イソセリンをHCl飽和の乾燥MeOHに溶かし、湿気を排除して24時間還流する。 冷却して、揮発性物質を除去する。 残渣の、（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを含むワックス状固体（mp90−95℃）をDMF/塩化メチレンに溶かし、トリエチルアミンでpHを８付近に調整し、
これをごく少量モル過剰の重炭酸ジ− ｔ −ブチルと室温で一晩反応させる。 この期間の後、揮発性物質を除去して、残渣を酢酸エチル及び水性クエン酸溶液で分液する。 該水層を新しい酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、Ｎ−Boc−（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを油状物質として得る。 これをジメトキシエタンに溶かして、それぞれ２倍量モル過剰のヨードメタン及び酸化銀（１）を加え、不活性ガス中で還流する。 全反応時間24時間中に必要ならば８時間おきに少量のAg ₂ O
及びCH ₃ Iを加えてもよい。 反応混液を冷却し、残渣をソックスレーシンブルで過して、酢酸エチルで抽出して、Ｎ−Boc−メチル−（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを得る。 これをジオキサン／塩化メチレン中でHCl
で、２時間室温で処理し、揮発性物質を除去して、メタノール／エーテルが結晶化して標題の化合物を得る。

参考例１ Ｎ−［２（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル ２（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸（0.59g）をジメチルホルムアミド（DMF）（10m
l）中の塩酸（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル（0.5
78g）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（EDC）（0.53g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（0.37g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.80ml）に加え、できた混合物を20
時間撹拌する。 該反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン／水で分液する。 該ジクロロメタン溶液を乾燥して（MgSO ₄ ）、減圧濃縮する。 できた残渣をクロロホルム：メタノール（19.5:1）を溶出液に用いるシリカゲル（11）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色の油状物質として得る、▲［α］ ²⁶ _D ▼
＝＋12.3°（MeOH）。

同様の方法で、塩酸（Ｒ）−イソセリンメチルエステルに置き換えて、Ｎ−［２−（R,S）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリンメチルエステルを無色の油状物質として得る、▲［α］
²⁶ _D ▼＝−16.0°（MeOH）。

参考例２ Ｎ−［２（R,S）−メルカプトメチル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン 窒素ガス下、０−５℃で参考例１の生成物（0.63g）をメタノール（40ml）中で1N NaOH（4.70ml）で処理し、
該反応混液を０−５℃に24時間保つ。 さらに1N NaOH
（1.6ml）を加え、0.5℃に24時間保つ。 該混合物を窒素下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。 該塩基性溶液を1N NClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。 乾燥（MgSO ₄ ）させた該酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、標題の化合物を無色の粘性油状物質として得る、▲
［α］ ²⁶ _D ▼＝＋6.6°（MeOH）。

同様の方法で、Ｎ［２（R,S）−アセチルチオメチル−
３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソセリンメチルエステルに置き換えて、Ｎ−［２（R,S）−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］−（Ｒ）−イソセリンを無色の粘性油状物質として得る、▲［α］ ²⁶ _D
▼＝−3.3°（MeOH）。

参考例３ Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル ２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（1.65g）を、DMF（10ml）中の塩酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステル（1.10g）、EDC（1.
51g）、HOBT（0.99g）及びＮ−メチルモルフォリン（1.
50ml）と合わせて、できた混合液を20時間撹拌する。 該反応混液を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタン／水で分液する。 乾燥（MgSO ₄ ）させた該ジクロロメタン溶液を減圧濃縮する。 できた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（1:3）；酢酸エチル；酢酸エチル：メタノール（9:1）
を溶出液に用いるフラッシュシリカゲル（300ml）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色の油状物質として得る、▲［α］ ²⁶ _D ▼＝０°（MeO
H）。

あるいは、該塩酸塩の代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステルを使用して、標題の化合物を製造してもよい。

同様の方法で、（Ｒ）−イソセリンエチルエステルに置換えて、Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−
（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｒ）−ソセリンエチルエステルを無色の油状物質として得る、▲
［α］ ²⁶ _D ▼＝−25.4（MeOH）。

実施例４ Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノイル）−β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエステル 当モル量の塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエステル及び２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸を、DMF中のそれぞれ1.2倍当量のEDC、
トリエチルアミン及びHOBTと混合し、一晩撹拌する。 溶媒を留去し、EtOAc及び水で分液し、有機層を濃縮する。 エーテル／ヘキサンを用いるシリカカラムで分離し、アセトン／ヘキサンから結晶化して標題の化合物を得る、mp133−135℃。

実施例４で述べたものと同様の方法を用いて、以下の、
式中ｎが１であり、かつｐがｏである式Ｉの化合物類を得る：

β−（２−ナフチル）−β−アラニン及びそのメチルエステル 実施例４の生成物を水性アルコールK

₂ CO

₃中で加水分解する。 溶媒を留去し、残渣を亜鉛及び水性酸で処理する。 酢酸エチルで抽出して逆相クロマトグラフィーで分離し、標題の化合物類を得る、それぞれ、FAB−MS:394

（Ｍ＋１）及びFAB−MS:408（Ｍ＋１）。

実施例14で述べたのと同様の方法で、実施例５、６、８
−13および参考例７の生成物を処理して、対応するメルカプトアシル置換アミノ酸類を得る：

₃ CN/H

₂ O（60m

l）中のトリエチルアミン（0.54g,5.4mmol）と合わせる。 ２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオニルクロライド（1.37g,5.4mmol）を加える。 １時間撹拌して、1N HC1を加え、Et

₂ Oで抽出する。 乾燥、濃縮して、

できた油状物質を4:6Et

₂ O−ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、泡状のアミドを得る。

上記のエステルをMeOH（6ml）中に溶解し、1.ON NaOH
（3.0ml）を加える。 18時間撹拌し、濃縮して、1.ON HC
l（3.0ml）を加え、EtOAcで抽出する。 乾燥させて濃縮し、標題の化合物のジアステレオマーの混合物を無色の泡として得る。

FAB−MS:M＋１＝344。

実施例21 Ｎ−（２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロパノイル）−α−フェニル−β−アラニンエチルエステル 塩酸のα−フェニル−β−アラニンエチルエステル（0.
40g,1.7mmol）を15mlDMF中の２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（0.44
g,1.77mmol）、HOBT（0.26g,1.7mmol）及びトリエチルアミン（0.25g,2.6mmol）と合わせる。 EDC（0.32g,1.7m
mol）を加え、18時間撹拌し、EtOAc−水で分液し、1N H
Cl次いでNaHCO ₃で洗浄する。 1:1Et ₂ O−ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物の1:1のジアステレオマー混合物を油状物質として得る、▲［α］ ²⁶ _D ▼＝−19.9°（EtOH）。

実施例23−25 実施例20に述べたのと同様の方法で、実施例10,11及び2
1の生成物を処理し、対応するメルカプトアシル置換アミノ酸類を得る：

l）中で２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（1.18g）、製造９の生成物（0.85g）、EDC（1.09g）、HOBT（0.72g）及びＮ−メチルモルフォリン（0.52ml）を合わせる。 残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル3:2を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を白色の固体として得る、mp48−52℃、▲［α］

²⁶

_D ▼＝−25.9

°（MeOH）。

実施例27−29 参考例２で述べたのと同様の方法で、参考例３、実施例
22及び参考例26の生成物を加水分解し、対応するメルカプトアシルアミノ酸類を得る：

医薬用投与形態例 製剤例Ａ

−15分間混合する。 No.5の材料を加えて、１−３分間混合する。 該混合物を適当な打錠機で適当な大きさ及び重量に圧搾する。

製剤例Ｂ

製剤例Ｃ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニュースタッド，バーナード・アール アメリカ合衆国ニュージャージー州07052, ウエスト・オレンジ，ブルク・プレース 24 (56)参考文献 特開 昭60−136554（ＪＰ，Ａ) 英国特許公開2207351（ＧＢ，Ａ) Ｃｈｅｍ． Ａｂｓ． ｖｏｌ． 105, 173042ｅ（1986年)