制备阿帕鲁胺的方法
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 放弃专利权; |
| 专利有效性 | 失效专利 | 当前状态 | 放弃专利权 |
| 申请号 | CN201980034690.3 | 申请日 | 2019-05-27 |
| 公开(公告)号 | CN112218856A | 公开(公告)日 | 2021-01-12 |
| 申请人 | 欧伦股份公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | V·格兰德; G·费雷蒂; B·诺沃; | 第一发明人 | V·格兰德 |
| 权利人 | 欧伦股份公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 欧伦股份公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份： | 城市 | 当前专利权人所在城市： |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：意大利米兰 | 邮编 | 当前专利权人邮编： |
| 主IPC国际分类 | C07D401/04 | 所有IPC国际分类 | C07D401/04 ; C07C69/00 ; C07C323/00 ; C07C233/00 ; C07F7/18 |
| 专利引用数量 | 7 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 8 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 北京市中咨律师事务所 | 专利代理人 | 安佩东; 黄革生; |
| 摘要 | 本 发明 涉及一种制备式(A)的阿帕鲁胺的方法。阿帕鲁胺是一种最新一代的雄 激素 受体 抑制剂 ，用于 治疗 非转移性去势抵抗性 前列腺癌 。 | ||
| 权利要求 | 1.一种制备阿帕鲁胺的方法，其包括 |
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| 说明书全文 | 制备阿帕鲁胺的方法技术领域[0001] 本发明涉及制备下式的阿帕鲁胺(Apalutamide)的方法： [0002] [0004] WO2007126765公开了通过使式V化合物 [0005] [0006] 与下式化合物反应： [0007] [0009] WO2008119015和WO2011103202公开了阿帕鲁胺的合成方法，它们的特点都是大量的反应以及使用需要水解步骤的中间体，这降低了该方法的产率和经济性。 [0010] CN 108069869A描述了将4-卤代-2-氟-N-甲基苯甲酰胺用1-氨基环丁烷-1-甲酸烷基化生成4-[(1-羧基环丁基)氨基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，然后按下面方案1中报道的方法酯化羧酸。 [0011] [0012] 方案1 [0013] 所得产物与化合物V反应得到阿帕鲁胺。 [0014] 发明概述 [0016] 本发明方法的合成方案如下所示： [0017] 本发明的方法包括： [0018] (a):将式I的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 [0019] [0020] 用式II的烷基卤进行烷基化 [0021] [0022] 其中X是氯、溴或碘，优选溴， [0023] 得到式III化合物 [0024] [0025] (b):通过形成式IV化合物来活化式III化合物的羧基官能团 [0026] [0027] 其中Y是羧基活化基团； [0028] (c):将步骤(b)中得到的活化产物IV与式V的异硫氰酸酯缩合 [0029] [0030] 得到阿帕鲁胺粗品； [0031] (d):纯化步骤(c)中获得的阿帕鲁胺粗品。 [0032] 第一步包括用烷基卤对胺进行烷基化，即，将中间体I，4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺用中间体II，如1-溴环丁烷-1-甲酸进行烷基化。 [0033] 所述烷基化是选择性的，并且不会导致形成源自多个连接的杂质和/或产生季铵盐。因此，反应产率和产物纯度没有受到损害，并且中间体III以晶体形式分离，具有良好的产率和非常高的纯度，不需要进一步纯化。 [0034] 所述烷基化方法优于CN 108069869A(方案1)中公开的方法，后者包括使含有卤原子而不是氨基的中间体I与其中X是NH2的中间体II反应。 [0035] 环丁烷环上的氨基的反应性不同于苯环上的氨基的反应性，并且芳基卤的除去容易性也不同于烷基卤的除去容易性。令人惊奇地发现，通过颠倒亲核氨基的位置，获得了与比较例中所示的产率的相当结果，但是该方法更适于工业应用。 [0037] 此外，本发明方法中所用的试剂4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺I、1-溴环丁烷-1-甲酸II和5-异硫氰酸酯-3-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈V是市售的。实施例1描述了该反应，以与CN 108069869A第7页第[0077]段所述相同的规模再现。 [0038] 本发明方法的第二步包括中间体III的羧基官能团与能够形成稳定的活化羧酸衍生物IV的合适亲核试剂之间的缩合。优选的衍生物的实例是烷基酯、芳基酯、硫酯和甲硅烷基酯。所述酯的实例是中间体IVa、IVb、IVc和IVd。 [0039] [0040] [0041] 所述酯可以被分离或不经分离而在随后的反应中“原样”使用。 [0042] 本发明方法的第三步包括通过衍生物IV和中间体V之间的环化制备阿帕鲁胺。纯化并分离得到的粗品阿帕鲁胺(步骤d)。 [0043] 式IVa、IVc和IVd的中间体是新的，并且是本发明的另一个目的。它们的使用是有利的，因为它不使用危险的和对环境有害的试剂。 [0044] 本发明的方法具有在单一步骤中闭合硫代咪唑啉环的显著优点，不需要进一步官能化、水解成酰胺或去保护。 [0045] 发明详述 [0046] 步骤(a)：4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺I用1-溴环丁烷-1-甲酸II烷基化[0047] 该反应在碱存在下在极性非质子溶剂中，在20-100℃、优选40-80℃、最优选55-65℃的温度下进行。 [0048] 反应可以使用二恶烷、四氢呋喃(THF)或3-甲基-四氢呋喃作为溶剂来进行，优选二恶烷。 [0049] 碱可以是有机的或无机的，优选有机的。优选三乙胺。 [0050] 反应在化合物II与化合物I的化学计量比为1-2、优选1.2-1.8、最优选1.4-1.6的条件下进行。 [0051] 反应时间为10-40小时，优选20-30小时。 [0052] 为了分离中间体III，将反应混合物在室温下冷却，得到沉淀。将得到的羧酸盐形式的产物溶解或悬浮在极性质子溶剂如水、甲醇或乙醇(优选水)中，并通过加入强酸如盐酸、氢溴酸或硫酸(优选盐酸)直至获得1.5至3.5，优选2至3的pH而转化为游离酸。产物沉淀并以高收率和高纯度分离得到游离酸。 [0053] 步骤(b)：中间体III的活化 [0054] 中间体III优选活化为硫酯，如苄基硫酯IVa，烷基酯，如甲酯IVb，甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基酯IVc，或芳基酯，如苯基酯IVd。 [0055] 对于衍生为硫酯，可以使用二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，优选二氯甲烷。该反应可以用碱，优选二甲基氨基吡啶催化。衍生产物以晶体形式分离。 [0057] 该反应可以用碱，优选碳酸钾催化。 [0058] 衍生产物以晶体形式分离。 [0059] 中间体III衍生为甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基酯IVc)在极性溶剂如二氯甲烷或二恶烷中进行，或者在无溶剂下进行，优选在甲硅烷基化试剂存在下在无溶剂条件下进行。 [0060] 可用于制备三甲基甲硅烷基酯IVc的甲硅烷基化试剂的实例包括三甲基甲硅烷基氯、双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和六甲基二硅氮烷，优选六甲基二硅氮烷。反应在15-110℃、优选60-105℃、最优选90-100℃的温度下进行。 [0061] 反应在甲硅烷基化剂与中间体III的化学计量比为1.5-10、优选3-9、最优选5-8的条件下进行。 [0062] 当使用一些甲硅烷基化试剂时，必须使用酸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等来活化反应，优选三氟乙酸；与其它甲硅烷基化试剂一起，必须使用碱如吡啶、三乙胺、二异丙胺等来中和形成的氢卤酸，优选吡啶。 [0063] 反应时间为4-20小时、优选10-18小时、最优选12-16小时。在适当地改变溶剂后，产物可以以晶体形式分离。 [0064] 中间体III也可衍生为芳基酯，例如衍生为苯基酯IVd；溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二恶烷和二甲亚砜可用于所述衍生化，优选二甲亚砜，该反应可以用碱例如KHCO3、DBN、DBU、DMAP和TBD催化，优选DBN。反应在碱与中间体III的化学计量比为0.05-1当量、优选0.05-0.5、最优选0.1当量的条件下进行。反应在15-110℃、优选60-105℃、最优选90-100℃的温度下进行。反应时间为4-22小时、优选12-22小时、最优选15-20小时。 [0065] 衍生产物以晶体形式分离。 [0066] 步骤(c)：中间体IVa-d和中间体V之间的偶联 [0067] 反应在各种溶剂中进行，例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺(DMF)等，优选二甲亚砜，最优选乙酸异丙酯和二甲亚砜的混合物。 [0068] 反应在40-120℃、优选60-110℃、最优选80-100℃的温度下进行。 [0069] 反应在中间体IVa-d与中间体V的化学计量比为1-2、优选1.2-1.8、最优选1.3-1.6的条件下进行。 [0070] 反应时间为10-60小时、优选15-40小时、最优选20-30小时。 [0071] 在适当的后处理之后，可以通过结晶或其它已知技术纯化阿帕鲁胺粗产物。 [0072] 现在将通过以下实施例进一步说明该方法。 [0073] 实施例1：中间体III的合成 [0074] 将化合物I(20g，0.119mol)悬浮于140mL二恶烷中。通过倾泻成细流加入TEA(50mL，0.359mol)。将该体系置于氮气下，并加热至60℃。单独制备中间体II(32g，0.179mol)在60mL二恶烷中的溶液。 [0075] 将化合物II的溶液加入到反应器中的悬浮液中，并使其反应约20小时。然后将混合物冷却至15℃，通过布氏漏斗过滤，每次用20mL二恶烷洗涤滤饼两次。将所得产物悬浮于240mL水中，加入1M HCl直至pH＜3，然后将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤，每次用40mL水洗涤滤饼两次。 [0077] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.3(m,4H),2.58(t,br,2H),2.73(s,3H),6.00(m,1H),6.22(s,1H),7.17(s,1H),7.46(s,1H),7.65(d,1H),12.63(m,1H)。 [0078] 实施例2：中间体IVa的合成 [0079] 将中间体III(20g，75mmol)悬浮于120mL二氯甲烷中并冷却至0-5℃。当达到所述温度时，通过倾泻成细流加入苄基硫醇(12.6mL，106.7mmol)，确保温度不超过5℃。 [0080] 单独制备二环己基碳二亚胺(DCC)(17g，82.4mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液。然后将形成的DCC溶液滴加到中间体III的悬浮液中，确保温度不超过7℃。滴加结束时，加入DMAP(145mg，1.2mmol)，将混合物加热到20-25℃，并使其反应约17小时。在不超过30℃的条件下，加入130mL水和100mL 14重量％的次氯酸钠溶液，搅拌混合物8小时。 [0081] 将得到的两相混合物通过布氏漏斗过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次20mL；可以丢弃固体。分离各相，有机相用水洗涤三次，每次160mL。 [0082] 所得有机相用甲苯进行溶剂交换；形成大量沉淀，并将其缓慢冷却过夜。通过布氏漏斗过滤沉淀，用30mL甲苯洗涤滤饼。将由此分离的晶体在60℃的温度下真空干燥，以78％的收率(22g，59mmol)和95％的HPLC纯度得到中间体IVa。 [0083] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80-2.25(m,4H),2.56(m,2H),2.72(d,3H),4.02(s,2H),6.00-6.20(dd,2H),7.27(m,5H),7.50(m,2H),7.16(t,br,1H)。 [0084] 实施例3：中间体IVb的合成 [0085] 将中间体III(20g，75mmol)溶于200mL DMSO，加入碳酸二甲酯(50mL，594mmol)和碳酸钾(4.15g，30mmol)；将该体系置于氮气下并在90℃下加热22小时，然后冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和250mL水，将混合物搅拌10分钟，分离各相。水相用100mL二氯甲烷萃取。合并的有机相用250mL水洗涤，浓缩至残余物；向残余物中加入100mL甲苯并在50℃下搅拌 30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将固体通过布氏漏斗过滤，用50mL甲苯洗涤滤饼。 [0086] 将所得晶体在60℃的温度下真空干燥，以92％的产率(19.5g，69.5mmol)和＞99.9％的HPLC纯度得到中间体IVb。 [0087] 1H NMR(300MHz,CDCl3)1.80-2.25(m,4H),2.60(m,2H),2.70(d,3H),3.60(s,3H),5.95-6.21(dd,2H),7.23(s,1H),7.44(t,1H),7.63(t,br1H)。 [0088] 实施例4：中间体IVc的合成 [0089] 将中间体III(30g，112.6mmol)悬浮于HMDS(150mL，715.6mmol)并置于氮气下。在15分钟内将TFA(2mL，25.9mmol)滴入悬浮液中，确保温度不超过30℃。将反应物料加热至回流(约130℃)4小时，随后用甲苯进行溶剂交换；观察到大量的晶体沉淀。将混合物缓慢冷却过夜，然后通过布氏漏斗过滤，用30mL甲苯洗涤滤饼。将所得晶体在50℃的温度下真空干燥，以85％的产率得到中间体IVc(32.3g，95.7mmol)。 [0090] 实施例5：中间体IVd的合成 [0091] 将中间体III(50g，187.8mmol)、碳酸二苯酯(48.2g，225.0mmol)和DBN(2.3mL)悬浮于5体积DMSO中并置于氮气下。 [0092] 将反应物料在90℃下加热20小时。降温至20℃，加水，使产物沉淀。通过布氏漏斗过滤沉淀，用水洗涤滤饼。 [0093] 向湿产物中加入10体积的甲苯并在氮气下于室温搅拌至少6小时。通过布氏漏斗过滤产物，用甲苯洗涤滤饼。 [0094] 将所得晶体在50℃的温度下真空干燥，以87％的产率得到中间体IVd(56.3g，164.1mmol)。 [0095] 1H NMR(300MHz,CDCl3)1.95-2.42(m,4H),2.80(m,2H),2.74(d,3H),6.16-6.33(dd,2H),6.94(d,2H),7.26(t,1H),7.40(m,3H),7.55(t,1H),7.70(t,br,1H)。 [0096] 实施例6：阿帕鲁胺的合成 [0097] 将中间体IVa-d(40.3mmol)和中间体V(12g，52.3mmol)溶于乙酸异丙酯(15mL)和DMSO(7.5mL)的混合物中。将混合物置于氮气下并加热至回流(约90℃)约17小时。将反应物冷却至60℃，加入67mL乙酸异丙酯。有机相用150mL的5％重量的NaCl水溶液洗涤两次，用150mL水洗涤一次。然后通过乙酸异丙酯的连续蒸馏干燥有机相，将其减少至22.5mL的剩余体积。 [0099] 以30-35％的产率和80％的HPLC纯度分离出产物。 [0100] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73(m,1H),2.28(m,1H),2.50-2.80(m,4H),3.07(d,3H),6.73(m,1H),7.13-7.29(dd,2H),8.28-8.38(dd,2H),9.08(d,1H)。 [0101] 实施例7：中间体III的合成 [0102] 将化合物I(100g，0.594mol)悬浮于300mL二恶烷中。通过倾泻成细流加入TEA(250mL，3.59mol)。将该体系置于氮气下，并加热至60℃。单独制备中间体II(160g，0.90mol)在150mL二恶烷中的溶液。 [0103] 将化合物II的溶液加入到反应器中的悬浮液中，并使其反应约20小时。将混合物冷却至15℃，通过布氏漏斗过滤，每次用100mL二恶烷洗涤滤饼两次。将所得产物悬浮于1200mL水中，加入1M HCl直至pH＜3，然后将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤，每次用200mL水洗涤滤饼两次。 [0104] 将由此分离的晶体在60℃的温度下真空干燥，以76％的产率(120g，45.1mmol)和99.6％的HPLC纯度得到中间体III。 [0105] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.3(m,4H),2.58(t,br,2H),2.73(s,3H),6.00(m,1H),6.22(s,1H),7.17(s,1H),7.46(s,1H),7.65(d,1H),12.63(m,1H)。 [0106] 实施例8：中间体IVd的合成 [0107] 将中间体III(50g，187.8mmol)、碳酸二苯酯(48.2g，225.0mmol)和DBN(2.3mL)悬浮于5体积DMSO中并置于氮气下。 [0108] 将反应物料在65℃下加热至少20小时。将温度降低至20℃，加入水和丙酮的混合物，使产物沉淀。将混合物搅拌直至形成大量沉淀，通过布氏漏斗过滤，用水洗涤滤饼。 [0109] 向湿产物中加入10体积碳酸二甲酯/环己烷的8/2混合物，并在氮气下在室温下搅拌至少6小时。将混合物通过布氏漏斗过滤，用环己烷洗涤滤饼。 [0110] 将所得晶体在50℃的温度下真空干燥，以87％的产率得到中间体IVd(56g，163.3mmol)。 [0111] 1H NMR(300MHz,CDCl3)1.95-2.42(m,4H),2.80(m,2H),2.74(d,3H),6.16-6.33(dd,2H),6.94(d,2H),7.26(t,1H),7.40(m,3H),7.55(t,1H),7.70(t,br,1H)。 [0112] 实施例9：阿帕鲁胺的合成 [0113] 将中间体IVa-d(146mmol)和中间体V(67g，292mmol)溶于乙酸异丙酯(150mL)和DMSO(5.2mL)的混合物中。将混合物置于氮气下并加热至回流(约90℃)约17小时。将反应物料冷却至60℃并从合适的有机溶剂中结晶，得到65-68g粗品阿帕鲁胺，其经适当重结晶得到50-52g纯度超过99％的阿帕鲁胺，产率72-73％。 [0114] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73(m,1H),2.28(m,1H),2.50-2.80(m,4H),3.07(d,3H),6.73(m,1H),7.13-7.29(dd,2H),8.28-8.38(dd,2H),9.08(d,1H)。 |
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