众所周知，皮革由动物生皮通过以生皮鞣革开始的多段工艺制成。生 皮为脂肪和蛋白质(弹性蛋白、胶原、角蛋白)的复杂组合，其中脂肪和 蛋白质为生皮提供结构和弹性。皮革鞣革工艺涉及温度、pH和所用化学品 类型的大的波动。皮革制革厂也是微生物生长的独特环境。皮革制革厂为 相对开放的工业体系，作为鞣革工艺的一部分，该体系具有来自工艺水、 生皮或外皮以及其它工艺材料的大量微生物流入。进入的有机生物随进入 的材料变化。季节气候变化也影响制革厂工艺水中的微生物。
典型的生皮鞣革工艺包含将生皮加工成中间形式即经鞣革的生皮的几 个阶段。在典型的铬鞣革工艺中，这些阶段包括例如：用水和表面活性剂 洗涤生皮除去碎片；在含水酶浴(水，酶(蛋白酶)，表面活性剂和碱)中 浸泡洗涤过的生皮以使生皮再水合并除去原纤维间的蛋白质；使用胺、硫 化钠和石灰(CaO)在“烧毛”步骤中除去生皮的毛；通过加入硫酸铵、水和 多种洗涤剂从生皮上把石灰除去，以除去毛发脱除过程中使用的碱和调整 生皮的pH；软化生皮(加入蛋白酶)以除去部分水解的胶原和角蛋白；使 用酸如硫酸来酸浸生皮(降低生皮的pH，为铬鞣革做准备)；通过加入铬 来鞣革和通过加入氧化镁来碱化(固铬)；然后冲洗。得到的生皮经常具有 蓝颜色。在这个阶段，处理过的或铬鞣革过的生皮称为蓝湿皮。蓝湿皮仅 仅是中间产品，其通常被存放或运输到另一地点，用于进一步处理和精加 工成皮革制品。
除了需要保护免受真菌污染的铬鞣革(其产生“蓝湿”皮)外，鞣革的 其它方法包括植物鞣革、“白湿”鞣革生皮(包括铝鞣革、锆鞣革、醛鞣革和 磷鎓鞣革)和油鞣革。无金属鞣革的例子包括使用油、醛或磷鎓盐。由这 些鞣革工艺产生的鞣革过的生皮称为植物鞣革生皮，白湿生皮和油鞣革过 的生皮。
鞣革工艺的每个阶段都是独特的化学环境和独特的微生物环境。鞣革 工艺中的微生物环境影向正被处理的生皮。生皮通常不需要在鞣革工艺中 被保护免受真菌侵袭。在产生经鞣革生皮的鞣革之后，生皮变得易于受到 真菌侵袭，并产生可见霉菌。而且在被鞣革生皮的存放/运输过程中也会发 生真菌侵袭。经鞣革的生皮温暖潮湿，是促进真菌生长和损伤蓝湿皮外观 的霉菌的营养物源。
使用杀菌剂保护经鞣革的生皮不受真菌影响。真菌侵袭使经鞣革的生 皮变色，有时导致黑点。黑曲霉是侵袭皮革制品导致变色的典型真菌。这 种真菌变色难以除去，并会损坏经鞣革的生皮或完成的皮革制品。
为了保护经鞣革的生皮(如蓝湿皮、植物鞣革过的生皮、白湿皮和油 鞣革过的生皮)，向在鞣革工艺中使用的鞣革液中加入杀真菌剂。经常在鞣 革工艺后阶段之一中加入杀真菌剂。通常，在强酸性条件下发生的酸浸阶 段中加入杀真菌剂。杀真菌剂必须保存在经鞣革生皮的表面上以从鞣革工 艺结束时直到经鞣革的生皮被精加工成真正皮革制品前保护生皮。为此， 杀真菌剂应本身能在加入它的阶段的化学环境中以及任何后续阶段的化学 环境中继续存在。为了有效，杀真菌剂应在酸性条件下稳定，对UV光稳定， 对于其它鞣革处理化学品相对不反应，并对正被鞣革的生皮具有高亲合力。 可使用杀真菌剂的鞣革工艺中的其它段包括：延长皮革成品的保存寿命， 脂乳液保存和在脂乳化过程中。
在皮革工业中需要不仅能作为有效杀真菌剂而且能在生皮鞣革工艺的 化学环境中存在的化合物。本发明满足这种需要。
发明概述
本发明提供控制鞣革过的生皮上至少一种真菌的真菌生长的方法。这 种方法包括在鞣革前、鞣革过程中或之后用有效量的N-氰基亚胺基二硫代 碳酸酯接触生皮来控制经鞣革的生皮上至少一种真菌的生长。可使用的N- 氰基亚胺基二硫代碳酸酯为具有式(I)的那些：

式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯用于防止来自生皮鞣革过程的经 鞣革生皮的真菌侵袭、降解或劣化，经鞣革的生皮包括但不限于蓝湿皮、 白湿皮、植物鞣革的生皮和油鞣革的生皮。式(I)的新型N-氰基亚胺基二 硫代碳酸酯代表本发明的另一实施方案。
附图简述
图1描述了式(1)的新型N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的通用合成方案。
图2描述了实施例1-3中所述的N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基-S’- 氯甲基酯(hexyl chloromethyl cyanodithiocarbimate)的合成。
发明详述
如上所述，本发明涉及使用式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯作为 鞣革过程中的杀真菌剂来保护鞣革过的生皮。

也可使用式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的混合物。
在式(I)中，X为卤素，优选Cl、Br或I。最优选X为Cl。
取代基R可为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯 基或取代或未取代的C2-C14炔基。取代基R还可为用Y-Ar-(CH2)m-或 Z-(CH2)n-定义的取代或未取代基。在Y-Ar-(CH2)m-基团中，m为0-3。Ar为 选自苯基和萘基的取代或未取代芳基。Y为H、卤素、NO2、R1、R1O或 R1R2N。当R为Z-(CH2)n-定义的基团时，Z为NC、R1O、R1OC(O)或 R1OCH2CH2(OCH2CH2)p，其中p为0-3。n的值为0-3。R1和R2独立地为H、 取代或未取代的C1-C5烷基。
在优选实施方案中，R为取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的 C2-C7烯基、用Y-Ar-(CH2)m-或Z-(CH2)n-定义的取代或未取代基。n的值为 0-3。在Y-Ar-(CH2)m-基团中，m为0或1。Ar优选为苯基。Y为H、Cl、 Br、I、、NO2、R1、R1O或R1R2N。当R为Z-(CH2)n-定义的基团时，Z为 NC、R1O、R1OC(O)或R1OCH2CH2(OCH2CH2)p，其中p为0-3。R1和R2独 立地为H、甲基或乙基。优选的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯在下面显示在 表1中。
对于式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯，烷基、烯基或炔基可为支 链或非支链(即直链)的。烯基或炔基可在一个以上位置处是不饱和的， 并可包含碳-碳双键和碳-碳三键。如所指出的，各种基团都可被一个或多个 不会对N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的杀真菌活性有不利影响的基团取代或 不取代。未取代意味着特定部分在其组成原子上带有氢原子，例如对于未 取代甲基而言为CH3。取代意味着基团可带有有机化学中已知的典型官能 团。这类官能团包括但不限于卤化物、羟基、硫醇、胺基、羧酸基、酮、 醛、腈、硝基、偶氮基、亚硝基、醚、硫醚、酰胺等。
表1：优选的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯
X为Cl
R为-CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3、 -(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、 -(CH2CH2O)2CH2CH2OH、-(CH2)2CO2H、-CH2CH2CN、-CH2CH＝CH2、CH2C6H5
X为Br
R为-(CH2)3CH3、-CH2C6H5
X为I
R为-(CH2)3CH3、-CH2C6H5。
本发明的方法中使用的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯可按照图1中所示 的通用方案来制备。为了产生N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S，S′-二钾(盐) (kabonate)，在氮气保护和强烈搅拌下使氰胺和二硫化碳及KOH在乙醇中 反应。保持添加之后的温度低于25℃。还可以使用氢氧化钠产生钠盐，N- 氰基亚氨基二硫代碳酸-S，S′-二钠(盐)(Nabonate)。通过缓慢加入己基溴的 丙酮溶液到包含相转移催化剂的N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S，S′-二钾(盐)冷 却水溶液中来产生N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己酯-S′-钾盐(hexyl kabonate)。使混合物达到室温，并继续搅拌几小时。在50℃下加热混合物 几小时。在真空下除去丙酮，并用二氯甲烷或氯仿萃取水层。在几小时的 时间内加入N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己酯-S′-钾盐水溶液到包含相转移 催化剂的溴氯甲烷(BCM)中。继续加热6小时。冷却后，除去水层，并 用水洗涤有机层，然后在硫酸镁上干燥。在真空中除去BCM，回收浅橙色 液体，即N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯。
按照图1所示的通用方案制备其它优选N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的 原料包括例如己基氯、乙基溴、丙基溴、异丙基溴、丁基溴、己基溴、2- 己基溴、辛基溴、十二烷基溴、烯丙基溴、甲基碘、己基碘、3-溴-1-丙醇、 氯乙醇、氯乙氧基乙氧基乙醇、溴代丙酸、苄基溴、4-甲基苄基溴、4-氯苄 基溴和溴代丙腈。N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯如N-氰基亚氨基二硫代碳酸 -S-乙基-S′-氯甲基酯(ethyl chloromethyl cyanodithiocarbimate)、N-氰基亚氨基 二硫代碳酸-S-丙基-S′-氯甲基酯、N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-异丙基-S′-氯 甲基酯、N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-烯丙基-S′-氯甲基酯和N-氰基亚氨基二 硫代碳酸-S-苄基-S′-氯甲基酯的公开合成方法记载在C.Fieseler，W.Walek 和U.Thust，Tag.-Ber.Akad.Landwirtsch.-Wiss.DDR，Berlin(1990) 291.317-321以及W.Walek，J.Nauman，H.D.Pfeiffer，U.Thust，K.Trautner， C.Fisesler，M.Heschel，R.Hesse，H.Kirk和D.Mielke的德国专利DD 275433 CYANOIMIDODITHIOCARBONATES AS WOOD PRESERVATIVES中。
如上所述，本发明涉及控制在经鞣革的生皮上至少一种真菌生长的方 法。该方法包括在鞣革前、鞣革过程中或之后用有效量的式(I)的N-氰基 亚胺基二硫代碳酸酯接触生皮的步骤：

控制在经鞣革的生皮上至少一种真菌的生长意味着对于特定基材或系 统控制到所需水平或以下并保持所需时间。这可从完全防止或抑制生长到 控制在特定所需水平并保持所需时间而变化。如本文所述的N-氰基亚胺基 二硫代碳酸酯的使用在许多情况下可减少总真菌计数到不能检测的限度并 保持计数在该水平下相当长的时间。优选地，该方法可用于消除或防止经 鞣革的生皮上基本所有的真菌生长。因此，本发明可用于保存经鞣革的生 皮。
根据本发明，使用N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯控制鞣革过程后鞣革过 的生皮上的真菌生长。生皮可为任何类型的被鞣革过的生皮或外皮，例如 牛皮、蛇皮、鳄鱼皮、羊皮等。本发明尤其用于在鞣革后直到加工成最终 皮革物品前的时间内控制鞣革过的生皮上的真菌生长。为实现这种控制， 在鞣革过程中，使生皮接触量能有效控制鞣革过的生皮上至少一种真菌生 长的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯。
鞣革类型包括无机鞣革(使用铬、铝、锆或钛)、植物鞣革(使用天然 提取物如含羞草、白雀树皮、秘鲁树荚(tara)或橡宛(valonia))、有机鞣革(戊 二醛、THPS或噁唑烷)和油鞣革(例如，使用鱼油产生油鞣革)。大量阶 段包括典型的鞣革过程，包括但不限于酸浸阶段、鞣革添加阶段、碱化阶 段(或植物鞣革情况时的固定阶段)和后鞣革冲洗阶段。后鞣革可包括中 和阶段、复鞣阶段、染色阶段和上油阶段。除了可能发生已知的真菌生长 的那些阶段外，可在鞣革过程所有处理阶段中使用式(I)的N-氰基亚胺基 二硫代碳酸酯。在每个阶段中，式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯可为 施加到正经受鞣革的生皮上的合适鞣革液的成分。优选使生皮在酸浸阶段 接触N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯。
将N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯加入到鞣革液内保护鞣革过程结束后生 皮免受真菌破坏。优选地，在例如搅拌下将N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯均 匀地分散到要在鞣革过程中使用的合适液体内。典型的鞣革液包括例如无 机鞣革液、植物鞣革液、有机鞣革液、油鞣革液、酸浸液、后鞣革洗涤液、 复鞣液、染色液和油乳液。这种施加方法确保施加到生皮上的N-氰基亚胺 基二硫代碳酸酯抵抗真菌侵袭、劣化或其它微生物降解，尤其在鞣革过的 或酸浸过的生皮的储存和运输过程中。
用于保护鞣革过的生皮的杀真菌剂的浓度取决于鞣革过程中使用的工 艺条件。根据本发明，可按照与施加鞣革工业中所用的其它杀真菌剂类似 的量和类似的方式使用式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯。为获得所需 真菌控制程度而需要的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯有效量可一定程度上根 据要保护的具体生皮、真菌生长条件和所需的保护程度而变化。本领域的 技术人员可容易地确定该量。对于具体应用，可在处理整个受影响的皮革 基材前通过各种量的常规试验确定选择的量。通常，在基材上使用的有效 量为约0.0001％到约4％(w/w)，优选约0.0001％到约0.2％。对于含水体系， 有效量可为含水体系的约5到约1000ppm，优选约10到约500ppm，更优 选约300ppm。
除了在鞣革液中加入N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯外，可通过用式(I) 的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的制剂喷洒欲被保护的生皮来实现真菌控 制。还可通过在包含N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的单独浴中浸渍或浸泡生 皮来实现真菌控制。因此，还可通过本领域中已知的任何手段-喷洒、浸泡、 浸渍等来完成接触步骤。这可在鞣革前、鞣革过程两个阶段之间或鞣革过 程结束后发生。
在本发明的方法中，式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯可被配制成 本领域中已知的各种形式。例如，它们可被制备成液体形式，如含水的溶 液、分散液、乳液或悬浮液，在非水溶剂中的分散液或悬浮液，或通过在 溶剂或溶剂组合中溶解要使用的化合物得到的溶液。合适的溶剂包括但不 限于二醇的甲基醚、1-甲基-2-吡咯烷酮(M-pyrol)或石油馏出物。稀释剂 如植物产品包括来自以下的油：大豆，松树，棉籽，玉米，芥菜籽油，花 生，棕榈，稻米，橄榄，油桐果，蓖麻子，亚麻子，柑橘或海枣仁油(datenut)。 N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯可被制备成用于在其指定应用前稀释的浓缩 物。可使用常见添加剂如表面活性剂、乳化剂、分散剂等提高液体组合物 或体系如含水组合物或体系的溶解度，这在本领域中是已知的。在许多情 况下，可通过简单搅拌溶解使用的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯化合物。
要在本发明的方法中使用的包含N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的杀真菌 组合物还可使用本领域中已知的手段被配制成固体形式，例如作为粉剂或 片剂。在使用的优选制剂中，N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯的液体形式被沉 积在载体上形成粉剂或片剂，载体如硅藻土、沸石、高岭土或水溶性盐基 质。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的新型N-氰基亚胺基二硫代碳 酸酯：

其中：
X为卤素；
R为取代或未取代的C4-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代 或未取代的C2-C14炔基、用Y-Ar-(CH2)m-或Z-(CH2)n-定义的取代或未取代 基，条件是C2-C14烯基不为-CH2CH＝CH2；
Ar为选自苯基和萘基的取代或未取代芳基；
Y为H、卤素、NO2、R1、R1O、R1R2N；
Z为NC、R1O、R1OC(O)、R1OCH2CH2(OCH2CH2)p，
m为0、2或3；
n为0-3；
p为0-3；和
R1和R2独立地为H、取代或未取代的C1-C5烷基。
式(I)的优选N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯为以下那些，其中：
R为取代或未取代的C5-C7烷基、取代或未取代的C2-C7烯基、用 Y-Ar-(CH2)m-或Z-(CH2)n-定义的取代或未取代基，条件是C2-C7烯基不为 -CH2CH＝CH2；
Ar为苯基；
Y为H、Cl、Br、I、NO2、R1、R1O或R1R2N；
Z为NC、R1O、R1OC(O)或R1OCH2CH2(OCH2CH2)p，
m为0；和
R1和R2独立地为H、甲基或乙基。
更优选式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯为以下那些，其中：
X为Cl，和R为-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、 -CH(CH3)(CH2)3CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2CH2O)2CH2CH2OH、 -(CH2)2CO2H、-CH2CH2CN或CH2C6H5；
X为Br和R为-(CH2)3CH3或-CH2C6H5；或
X为I和R为-(CH2)3CH3或-CH2C6H5。
尤其优选式(I)的N-氰基亚胺基二硫代碳酸酯为N-氰基亚氨基二硫 代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯。
实施例
实施例1-3描述按照图2所示反应方案的N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S- 己基-S’-氯甲基酯的合成。
实施例1 Kabonate
向2升乙醇中装入500克固体氰胺。混合直到溶解并过滤。然后加入 到12升四颈烧瓶中并用冰/水浴冷却到0℃，所述烧瓶具有机械搅拌器、氮 气保护、滴加漏斗和温度计。向氰胺溶液中加入790ml二硫化碳。在8升 乙醇中溶解1547克KOH(85％)，并开始加入到氰胺/二硫化碳中，保持温 度低于25℃。在添加完成后，继续混合过夜。通过过滤收集沉淀物，并用 氮气流干燥。
实施例2：己基Kabonate
向装备有温度计、冷凝器和机械搅拌器的12升烧瓶中加入364克 Kabonate、2.8克溴化四丁铵(TBAB)和2750克水。混合溶液10分钟，然 后缓慢加入5225ml丙酮。将混合物放到大的冰浴中并冷却到10℃，然后在 3小时时间内通过滴加漏斗加入310mL在丙酮中的溴己烷。使混合物达到 室温，并继续强烈搅拌过夜。移去冰浴，添加加热套。在50℃下加热混合 物1小时。在真空下除去丙酮。用少量氯仿或二氯甲烷萃取水层。
实施例3：N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯
向12升烧瓶中加入3200mL溴氯甲烷(BCM)和6克溴化四丁铵 (TBAB)。加热混合物到50℃。通过滴加漏斗在3小时内加入己基kabonate 水溶液，并继续加热6小时。冷却后，将溶液转移到分离漏斗中。除去水 层，并用水洗涤BCM层。用硫酸镁干燥BCM层，并过滤固体。在真空下 除去BCM，回收浅橙色液体。通过NMR和IR鉴定产物。通过HPLC测定 纯度为93％。产率大于90％。
实施例4：杀真菌活性
通过测定标准液体培养基中黑曲霉生长的抑制来测量式(I)化合物的 抗真菌活性。液体生长培养基被描述为无机盐+酵母提取物(MSY)的溶液。 如ASTM G 21-701(1“Standard Practice for Determining Resistance of Synthetic Polymeric Materials to Fungi”，ASTM Standards on Materials and Environmental Microbiology，1st.Ed.，1987)中所述制备MSY培养液，并 用葡萄糖(10g/升)和酵母提取物(1g/升)改良。将无菌培养基的等分试 样(250μL)分发到标准96-孔微培养皿(Corning No.430247)的每个测试 孔中。通过在丙酮∶甲醇的9∶1(v/v)溶液中溶解材料制备试验化合物的 备用溶液。将适宜体积的备用溶液加入到测试孔中以便获得所需的ppm水 平。然后用5μL标准化的黑曲霉悬浮液培育每个测试孔(加对照)。通过悬 浮来自马铃薯右旋糖琼脂斜面培养的活细胞到无菌去离子水中制备细胞悬 浮液。然后调节悬浮液以获得OD686＝0.28。这种密度包含大约2.5×107CFU mL-1(CFU＝菌落形成单位)。在28℃下在暗处培育微培养皿4天。然后使 用SpectraMax 340微培养皿读数仪(Molecular Devices Corp.，Sunnyvalc， CA)自动记录每个孔在686nm处的光学密度。目视检查所有孔，以便确证 来自仪器的数据。判断OD≤0.05的测试孔表现出对细胞生长的完全抑制。 结果示于表2中。
表2
式I的化合物
    X     R     抗真菌MIC     Cl     -CH2CHC＝CH2     -(CH2)7CH3     -CH3     -(CH2)11CH3     -(CH2)5CH3     -(CH2)3CH3     -(CH2)2CH3     -CH2C6H5     -CH2(CH3)2     -(CH2)3OH     -(CH2CH2O)2CH2CH2OH     -(CH2)2OH     -(CH2)2CO2H     1.0     2.0     1.0     6.0     0.2     0.4     0.5     1.0     0.5     6.0     6.0     6.0     ＞100     Br     -(CH2)3CH3     -CH2C6H5     1.4     2.0     I     -(CH2)3CH3     -CH2C6H5     2.0     5.0
实施例5：制革厂中N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯的性 能测试
在商业制革厂中测试包含30％w/w N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基 -S’-氯甲基酯的甲基卡必醇制剂。使用铬鞣革对82张牛皮进行标准生产试 验。以0.1wt％的浓度将试验制剂加入到漂浮物(float)(鞣革液)中，提供 300ppm活性成分N-氰基亚氨基二硫代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯的浓度。在 鞣革过程结束后，随机选择5张鞣革过的生皮(“蓝湿”)。从5张生皮每一 个的背部、腹部和颈部区域切割大量试验片(12×14cm)。相对于生皮源和 位置将得到的总共47个蓝湿试验片进行编号，并将每个片悬挂在热室 (tropical chamber)中。该热室为霉菌侵染的湿度室，设计用于对在鞣革过程 中施加的试验杀真菌剂进行严格测试。连续四周每周目视检查每个试验片 是否存在可能的霉菌生长以及程度。在热室中培育4周后，在N-氰基亚氨 基二硫代碳酸-S-己基-S’-氯甲基酯存在下鞣革过的每个片都没有真菌生长 (霉菌)。这是生皮鞣革工业理想的杀真菌剂性能类型。