发明领域

本发明涉及萘基取代的苯并咪唑衍生物及其药物学上可接受的 盐，他们可抑制凝血阶式反应中的某些酶，如Xa因子和IIa因子(凝 血酶)，由此可用作抗凝剂。本发明还涉及包含该衍生物或其药物学上 可接受的盐的药物组合物，以及他们的应用方法。

                     发明背景

Xa因子是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类酶中的一员。Xa和Va因子 与钙离子和磷脂的一对一结合形成凝血酶原酶复合体，该复合体可将 凝血酶原转化为IIa因子(凝血酶)。凝血酶反过来又将血纤维蛋白原 转化为可聚合成非水溶性之血纤维蛋白的血纤维蛋白。

在凝血阶式过程中，凝血酶原酶复合体是内源性(表面激活的) 和外源性(血管损伤-组织因子)通路的汇集点(Biochemistry(1991)， 第30卷，10363页；以及Cell(1988)，第53卷，505-518页)。凝血 阶式过程的模式已被组织因子通路抑制剂(TFPI)之作用模式的发现 所更新(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161页)。TFPI 是一种带有三种Kunitz样功能区的循环性多功能区丝氨酸蛋白酶抑制 剂，该抑制剂与Va因子竞争游离的Xa因子。一旦形成，Xa因子和TFPI 二元复合体即变成VIIa因子和组织因子复合体的强效抑制剂。

在凝血阶式过程中，Xa因子可被两种不同的复合体激活，即：在 “Xa崩出(burst)”通路上被组织因子-VIIa因子复合体激活，在“持 续Xa”通路中被IXa-VIIIa因子复合体(TENase)激活。在血管受 伤后，通过组织因子(TF)将“Xa崩出”通路激活。由于Xa因子生 成增多，通过“持续Xa”通路来正向调节凝血阶式过程。在负向调节 凝血阶式过程中形成Xa因子-TFPI复合体，该复合体不仅除去Xa因 子，还通过“Xa崩出”通路进一步抑制因子的形成。其结果是通过Xa 因子可自然调节凝血阶式过程。

有关蛋白antistasin和螨抗凝血肽(TAP)的公开数据表明，Xa因 子抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67 卷，371-376页；以及Science(1990)，第248卷，593-596页)。Xa 因子的活性位点可被基于理论的抑制剂或者紧密结合的抑制剂所阻断 (紧密结合的抑制剂与基于理论的抑制剂的区别在于缺少酶和抑制剂 之间的共价键)。已知有两种类型的基于理论的抑制剂，即可逆和非可 逆性的抑制剂，可通过酶-抑制剂键水解的难易程度来辨别这两种类 型的抑制剂(Thrombosis Res(1992)，第67卷，221-231页；以及Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307页)。一系列胍基化合物是 紧密结合性抑制剂的例子(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349 页)。已表明芳磺酰基-精氨酸-哌啶羧酸衍生物(Biochem.(1984)， 第23卷，85-90页)，以及包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res. (1983)，第29卷，635-642页)和二(脒基)苄基环酮类化合物 (Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548页)的含芳基脒的化合 物是凝血酶的紧密结合性抑制剂。但是因为这些化合物对Xa因子的选 择性较差，他们的治疗应用还是非常有限的。 相关文献

欧洲专利申请公开0 540 051(Nagahara等人)描述了芳香脒衍生 物，据该申请所述，这些衍生物能够可逆性地抑制Xa因子，因而具有 强的抗凝血作用。

α，α′-二(脒基苄叉基)环烷酮和α，α′-二(脒基苄基)环 烷酮的合成方法见Pharmazie(1977)，第32卷，141-145页。这些化 合物据称是丝氨酸蛋白酶抑制剂。

                      发明简述

本发明涉及可用作抗凝剂的化合物及其药物学上可接受的盐，他 们可抑制凝血阶式过程中的酶，如人Xa因子和IIa因子(凝血酶)，并 因此可用作治疗以血栓形成活性为特征之疾病的药物。

因此，本发明的一方面提供通式(I)的化合物及其药物学上可接 受的盐： 其中： n是0-3， A是直链或分枝亚烷基，-C(O)-或-S(O)2-； R1是氢、-OR5或-N(R5)R6； R2独立地是硝基，烷基(任选地被卤素、芳基、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9， -N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是被以下一种或多种取代基取代的杂 环：-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以 及-SO3H； R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯 基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、 卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任 选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取 代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、 烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、 -N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m 为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8； R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、 -C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8； R5独立地是氢，或者是被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、 烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、 卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任 选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取 代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、 烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、 -N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p 为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任选地被以下 取代基取代的芳基：烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或 -C(O)N(R8)R9，或者是任选地被以下一种或多种取代基取代的杂环：1 -亚胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、 -C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、 -R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H； R6是氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、 -C(O)R7、或者芳烷基(任选地被烷基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)； R7是被以下一种或多种取代基取代的分枝或直链亚烷基：卤素、羟基、 烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8 取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚 基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、羟基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、 -C(O)(CH2)qOR8(其中q为1-4)、-N(R8)C(O)R8、 -N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8； R8和R9各自独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基；以及 R10各自独立地是分枝或直链亚烷基。

本发明的另一方面提供用于治疗患有以血栓形成活性为特征之疾 病的患者的组合物，该组合物包括治疗有效量的本发明之上述化合物， 或其药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面提供一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征 之疾病的患者的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的本发明之 上述化合物。

本发明的另一方面提供一种用于治疗患有可通过抑制Xa因子来缓 解之疾病的患者的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的本发明 之上述化合物。

本发明的另一方面提供一种用于治疗患有可通过抑制IIa因子(凝 血酶)来缓解之疾病的患者的方法，该方法包括向患者给药治疗有效 量的本发明之上述化合物。

本发明的另一方面提供通过给药本发明之化合物体外或体内抑制 人Xa因子的方法。

本发明的另一方面提供通过给药本发明之化合物体外或体内抑制 人IIa因子(凝血酶)的方法。

                     发明详细描述 定义

在说明书和权利要求书中，除非另有说明，以下术语的意思为：

“卤素”指溴、氯、氟或碘；

“烷基”指只由碳和氢组成、不包括不饱和性、具有1-6个碳原 子的直链或分枝单价基团，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基(1-甲 基乙基)、n-丁基、t-丁基(1，1-二甲基乙基)、仲丁基(1-甲基 丙基)、n-戊基、n-己基等。

“烯基”指只由碳和氢组成、包括不饱和性、具有1-6个碳原子 的直链或分枝单价基团，如乙烯基、n-丙-2-烯基、n-丙-1-烯 基、n-丁-2-烯基、n-丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基等。

“亚烷基”指只由碳和氢组成、不包括不饱和性、具有1-6个 碳原子的直链或分枝二价基团，如亚甲基、亚乙基、n-亚丙基、异亚 丙基(1-甲基亚乙基)、n-亚丁基、t-亚丁基(1，1-二甲基亚乙基)、 仲亚丁基(1-甲基亚丙基)、n-亚戊基、n-亚己基等。

“卤代烯基”指被一个或多个卤素原子取代的上述烯基，如1- 溴乙烯基、n-1-氯丙-2-烯基、n-3-氯丙-1-烯基、n-3-氯 丁-2-烯基、n-4-溴丁-3-烯基、1-(氯)甲基丙-1-烯基等。

“烷氧基”指通式为-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基， 例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、t-丁氧基等。

“烷醇”指被羟基取代的1-5个碳原子的烷烃，如甲醇、乙醇、 异丙醇等。

“芳基”指苯基或萘基。

“芳烷基”指通式为-RaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基， 而Rb是如上定义的芳基，如苄基。

“芳烷氧基”指通式为-ORc的基团，其中Rc是如上定义的芳烷 基，如苄氧基、(苯基)乙氧基等。

“脒基”指-C(NH)NH2基团。

“杂环”指稳定的5-10元单环或双环基团，他们可以是饱和的 也可以是不饱和的，由碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子组成， 而且氮、碳或硫原子可任选地被氧化，氮原子可被任选地季铵化，所 述杂环还包括其中上述定义的杂环稠合在苯环上所形成的双环基团。 杂环基团可连接在任何能够产生稳定结构的杂原子或碳原子上。此等 杂环基团的例子包括但不限于：哌啶基、哌嗪基、2-氧杂哌嗪基、2 -氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯烷基、2-氧杂吖庚因基、吖庚因基、吡 咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉 基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷 基、2，3-二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、 噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、 二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯 并噻唑基、苯并恶唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、 苯并噻吩基、噻啉基(thiamorpholinyl)、噻啉基亚砜、噻啉基砜、和 恶二唑基。对于本发明优选的杂环基团是咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、 和吲哚基。

“环烷基”指仅包含碳和氢原子的5-7元环，其没有不饱和性， 如环戊基、环己基和环庚基。

“IIa因子”指凝血酶。

“DEAD”指偶氮二甲酸二乙酯。

“HPLC”指高压液相色谱。

“DMF”指二甲基甲酰胺。

“任选的”或者“任选地”意味随后描述的情况可能或不可能发 生，而且该描述包括所述情况发生的例子或所述情况不发生的例子。 例如，“杂环可任选地被以下一种或多种基团取代：1-亚胺基烷基、 -C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、 -C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、 -R10C(O)N(R8)R9和-SO3H”意味着如上所述杂环基团可能被所 列取代基取代或可能不被所列取代基取代，而且该描述包括取代杂环 基团和没有取代的杂环基团。另外，可以理解的是，在本领域技术人 员的知识范畴内，各种取代必须是可行的，并产生稳定的结构。

“药物学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。

“药物学上可接受的酸加成盐”指仍保持游离碱之生理作用和性 质、且无副作用的那些盐，他们是与无机酸或有机酸形成的，所述无 机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、三 氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、 富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺 酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

“药物学上可接受的碱加成盐”指仍保持游离酸之生理作用和性 质、且无副作用的那些盐。他们是游离酸与无机碱或有机碱形成的。 衍生于无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、 铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生于有 机碱的盐包括但不限于：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺包括天然的取代 胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、 三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基 乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普 鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可 碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机 碱是异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖 啡因。

“治疗有效量”指在给药于需要用药的患者时式(I)化合物的量 足以如下所述地对通过抑制Xa或IIa因子而得到缓解的疾病进行有效 的治疗。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及患者的年龄等，构 成“治疗有效量”的式(I)化合物的量是可变化的，但本领域技术人 员可根据他们的知识和本发明的内容来常规地确定。  

“治疗”在此包括对患者中通过抑制Xa或IIa因子而得到缓解的 疾病进行治疗，并包括：

(i)预防该疾病在人中的发生，特别是在人倾向于有但尚未被诊 断患有该疾病时；

(ii)抑制该疾病，即防止其发展；或者

(iii)缓解该疾病，即使疾病症状减轻。

在此所描述的各反应的产率是以理论产率的百分数来表示的。

本发明的化合物或其药物学上可接受的盐在他们的结构上可具有 非对称碳原子。本发明的化合物和其药物学上可接受的盐因此可作为 单一的立体异构体、外消旋体、以及对映体和非对映体的混合物。所 有此类的立体异构体、外消旋体和他们的混合物都在本发明的范围内。

另外，本发明的化合物可作为单独的配向异构体(regioisomer) 或其混合物存在。    

在此所用的对本发明化合物的命名法是根据I.U.P.A.C.系统的改进 形式，其中化合物按照以下顺序的苯并咪唑的衍生物来命名。

因此，选自通式(I)的化合物，其中A是亚甲基，n为1，R1是 在氮上为1-亚胺基乙基取代的哌啶-4-基氧，R2是氢，R3是异丙基， 而R4是-C(NH)NH2，即 该化合物可命名为1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N -(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑；而其配向异构体为： 其命名为1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(1- 亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。 实用性和给药 A、实用性

本发明的化合物是Xa和IIa因子抑制剂，并因此可在治疗以血栓 形成活性为特征的疾病中用作抗凝剂，所述血栓形成活性是以凝血阶 式过程中Xa因子或IIa因子的作用为基础的(见上述的发明背景部分)。 化合物的主要适应症是对心肌梗塞引起的长期危险的预防。其他的适 应症是对矫形手术后深度静脉栓塞(DVT)的预防，或者对暂时性局 部缺血病人的预防。本发明的化合物还可用于目前使用香豆素来治疗 的疾病，如DVT或其他类型的手术介入如冠状动脉分流搭桥和经皮穿 刺冠状血管成型。本发明化合物还可用于治疗与急性前髓细胞性白血 病、糖尿病、多发性骨髓瘤有关的血栓形成并发症，与败血性休克、 感染性紫癜爆发、成人呼吸抑制综合症、不稳定的绞痛有关的扩散性 血管凝血，以及与主动脉阀或血管修复有关的血栓形成并发症。本发 明的化合物还可用于预防血栓形成性疾病，特别是对此类疾病的高发 病人。

另外，本发明的化合物可用作抑制凝血阶式过程中Xa和IIa因子 的体外诊断试剂。 B、测试

用于证实本发明化合物对Xa因子或IIa因子的抑制作用的主要生 物测试是仅涉及丝氨酸蛋白酶、待测试的本发明化合物、底物和缓冲 液的简单显色测试(见，例如Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245 -254页)。例如，在主要生物测试中可使用四种组织人丝氨酸蛋白酶、 游离Xa因子、凝血酶原酶、凝血酶(IIa因子)和组织血纤维蛋白溶 酶原活化剂(tPA)。在证实抑制血纤维蛋白溶解过程的副作用之前， 已成功地使用了对tPA的测试(见，例如J.Med.Chem.(1993)，第36 卷，314-319页)。

另一种可用于证实本发明的化合物对Xa因子的抑制的生物测试证 实了本发明化合物对柠檬酸盐血浆中游离Xa因子的效力。例如，本发 明化合物的抗凝血效力可使用凝血酶原时间(PT)或者活化的部分组 织促凝血酶原激酶时间(aPTT)来测试，而化合物的选择性可用凝血 酶凝结时间(TCT)测试来确定。用柠檬酸盐血浆中的游离Xa因子的 Ki校正主要酶测试中的Ki，将筛选出与其他血浆成分相互作用或被其 他血浆成分失活的化合物。用PT的延长校正Ki是将游离Xa因子抑 制测试中的效力转化为临床凝血测试中的效力的必要体外证明。另外， 柠檬酸盐血浆中的PT延长可用来测定随后的药代动力学研究中的作用 时间。

对于证实本发明化合物之活性的测试的进一步信息，可参见R. Lottenberg等人，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361 页，以及H.Ohno等人，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579- 588页。 C、常规给药

以纯化合物或合适药物组合物的形式给药本发明的化合物或其药 物学上可接受的盐，可通过任何进行类似应用的给药途径或剂型来实 施。因此，给药途径有例如口服、经鼻、非胃肠道、局部、透皮、或 直肠。剂型例如可为固体、半固体、冻干粉末或液体剂型，例如片剂、 栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、或气 雾剂等，优选适合于简单且精确给药的单元剂型。本发明组合物包括 常规的药物学载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明化合物，除此 之外还可进一步包括其他的药物、制药试剂、载体、辅料等。

通常情况下，根据给药的方式，药物组合物可包含约1-99重量 ％的本发明化合物或其药物学上可接受的盐，以及约99-1重量％的 合适药物赋形剂。优选的是，组合物包含约5-75重量％的本发明化 合物或其药物学上可接受的盐，其余的是合适的药物赋形剂。

优选的给药途径是口服，按常规每日给药治疗方案进行，其可根 据待治疗疾病的严重程度来调节。对于口服给药来说，包含本发明化 合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物可通过掺入任何常规使用 的赋形剂如制药级的甘露糖、乳糖、淀粉、预凝胶化的淀粉、硬脂酸 镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸 盐、没食子酸丙酯等来制备。该组合物可为溶液、混悬液、片、丸、 胶囊、粉末、缓释等剂型。

该组合物优选为胶囊、caplet或片剂的剂型，并因此还包括稀释剂 如乳糖、蔗糖、磷酸氢二钙等；崩解剂如croscarnellose钠或其衍生物； 润滑剂如硬脂酸镁等；以及黏合剂如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯 烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。

使用例如约0.5-50％沉积在可缓慢溶解于身体中的载体内的活性 成分，还可将本发明的化合物或其药物学上可接受的盐成型为栓剂， 所述载体例如是聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％) 和PEG 4000(4％)。

液态的药物组合物是例如如下制备的：将本发明化合物(约0.5- 20％)或其药物学上可接受的盐、以及任选的药物辅料溶解、分散在 载体中，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，以形成溶液 或悬浮液。

如果需要，本发明的药物组合物还可包括少量的辅助物质，例如 润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如柠檬酸、脱水山梨糖醇 单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐、丁基化羟基甲苯等。

对于本领域的普通技术人员来说，制备此等剂型的实际方法是已 知或者是显而易见的，例如可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania， 1990)。在任何情况下，根据本发明所给药的组合物都包含对于治疗通 过抑制Xa因子来缓解之疾病来说为有效量的本发明化合物或其药物学 上可接受的盐。

本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以治疗有效量给药，该 量可根据各种因素来变化，所述因素包括具体所用化合物的活性、化 合物的代谢稳定性和作用长度、患者的年龄、体重、身体情况、性别、 饮食、给药方式和时间、排泄率、药物的复合、具体疾病的严重程度、 以及经受治疗的宿主。一般来说，每日治疗有效剂量为每日约0.14-14.3 mg/kg体重的化合物或其药物学上可接受的盐；优选为每日约0.7-10 mg/kg体重；更优选为每日约1.4-7.2mg/kg体重。例如，在给药70kg 体重的人时，剂量范围是每日约10mg-1g的本发明化合物或其药物学 上可接受的盐；优选为每日约50-700mg，更优选为每日约100-500 mg。 优选实施方案

对于发明简述部分中所提到的化合物，有几组化合物是优选的。

一组优选的化合物是如下的式(I)化合物，其中：n是0或1；A 是亚烷基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2独立地是硝基，烷基(任选 地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8， -C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10C(O)OR8取代的哌啶基； R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R4是-C(NH)NH2；R5独立地是氢，或 者是任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9和苯基(任选地被-C(O)OR8取代)，或者是各任选地被 以下取代基取代的哌啶基或吡咯烷基：1-亚胺基烷基、 -C(NH)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、或-SO3H；R6是氢、烷基、苄基(任选 地被-C(O)OR8取代)、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9、 或者-C(O)R7；R7是被一种或多种选自-C(O)OR8和芳基(任选地 被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直链亚烷基；R8和R9各自 独立地是氢、或烷基；以及R10各自独立地是分枝或直链亚烷基。

在该组化合物中，以下是优选的亚组化合物，其中：n是0或1； A是亚甲基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2独立地是硝基，甲基(任 选地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8， -C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10-C(O)OR8取代 的哌啶基；R3是氢或者是任选地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的 烷基；R4是-C(NH)NH2；R5独立地是氢，或者是任选地被-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9和苯基(任选地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者 是任选地被以下取代基取代的哌啶基：1-亚胺烷基、 -R10-C(O)OR8或-SO3H；R6是氢、烷基、苄基(任选地被-C(O)OR8取代)或 -R10-C(O)OR8；R7是被以下一种或多种选自-C(O)OR8和芳基(任 选地被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直链亚烷基；R8和R9 各自独立地是氢、甲基或乙基；以及R10各自独立地是分枝或直链亚烷 基。

在该亚组化合物中，优选的一类是以下化合物，其中：n是0；A 是亚甲基；R1是-OR5；R3是氢或者是任选地被-C(O)OR8或 -C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5是任选地被1-亚 胺基烷基取代的哌啶基；而R8和R9各自独立地是氢、甲基或乙基。

在该类化合物中，以下化合物是更为优选的： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-3-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(哌啶-4-基氧) 苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(哌啶-4-基氧) 苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N- (1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。

在该亚组化合物中，优选的一类是以下化合物，其中：n是0；A 是亚甲基；R1是-N(R5)R6；R3是氢或者是甲基；R4是 -C(NH)NH2；R5是任选地被1-亚胺基烷基取代的哌啶基；R6是氢、 -R10-C(O)OR8或者-C(O)N(R8)R9；R8和R9各自独立地是氢和甲基； 而R10是分枝或直链亚烷基。

在该类化合物中，以下化合物是更为优选的： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基)氨基苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，和 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑。

在该亚组化合物中，优选的一类是以下化合物，其中：n是1；A 是亚甲基；R1是-OR5；R2是硝基、-OR5、-N(R7)R9、-C(O) OR 8 、或者哌啶基(任选地为-C(O)OR8取代)；R3是甲基或1-异丙 基；R4是-C(NH)NH2；R5独立地是氢或者是任选地被-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代的烷基，芳基(任选地被-C(O)OR8取代)， 或者哌啶基(任选地被-R10-C(O)OR8或1-亚胺基乙基取代)；R7 是分枝或直链的被-C(O)OR8取代的亚烷基，或者苯基(任选地被 -C(O)OR8取代)；而R8和R9各自独立地是氢和甲基。

在该类化合物中，以下化合物是更为优选的： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羟基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基- 6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6- (N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)苄氧基)- 6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)苄氧基)- 6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基 -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)- 6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲氧基-6-(哌啶 -4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基-5-(哌啶 -4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲氧基-6-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基-5-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)苄胺基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-(4-羧基哌啶-1- 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-(羧基)甲氧基-6 -(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-硝基-6-(N-(1- 亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(2-羧基丙-2 -基)氨基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(4-羧基)苄胺 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑， 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4 -基氧)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。

在该亚组化合物中，优选的一类是以下化合物，其中：n是1；A 是亚甲基；R1是-N(R5)R6；R2是-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R3是1-异丙基；R4是-C(NH)NH2；R5是任选地被1-亚胺基 乙基取代的哌啶基；R6是氢；而R8和R9各自独立地是氢和甲基。

在该类化合物中，以下化合物是更为优选的： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-羧基-6-(N-(1- 亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，和 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-氨基羰基-6-(N- (1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。 本发明化合物的制备

在以下反应路线中，只显示制备一个配向异构体，但根据本发明 的内容，包括制备例和实施例，本领域技术人员可认识到反应路线中 的某些步骤可产生配向异构体的混合物，通过常规技术将其分离和纯 化。 A、式(Ia)和(Ib)化合物的制备

式(Ia)和(Ib)的化合物是本发明化合物，他们是如反应路线1 所示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基、-C(O)-或者 -S(O)2-；R2是烷基(任选地被卤素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、 -N(R8)R9取代)、-OR5、-N(R7)R7、-N(R7)R9、-N(R8)R9、 -N(R8)C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)N(R7)R9、 -C(O)N(R8)R9；R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取代基取代的烷 基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任 选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、 吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或 -C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、-N(R8)C(O)R8、 -N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5独立地是氢；或者是任选地被以下一种或多种取代基取代 的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、 卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选 地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、 芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或 -C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基 (任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、 -C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、 -C(O)(CH2)pOR8(其中p为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任选 地被以下取代基取代的芳基：烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R7是被以下一种或多种取代基取代的分枝或直链亚 烷基：卤素、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、咪 唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、羟基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q为1-4)、-N(R8)C(O)R8、 -N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自如发明简述部分中所述；以及R11是羟基或卤素； 而X是卤素，W是氮的保护基如特丁氧基羰基。 反应路线1

式(1)、(4)和(7)的化合物可市售得到，例如从Aldrich Co.得 到，或者根据本领域普通技术人员已知的方法来制备。式(7)的化合 物也可根据欧洲专利申请公开0 540 051号所披露的方法来制备。

通常情况下，式(Ia)和(Ib)的化合物是如下制备的：首先在质 子性溶剂、优选甲醇中在氢存在下用氢化剂例如钯炭处理式(1)化合 物1-24小时，优选12小时，并同时强烈摇晃。用强酸、优选4N盐 酸处理反应混合物，然后过滤、浓缩，由此从反应混合物中分离出式 (2)化合物。

如此形成的式(2)化合物溶解在酸性溶剂的水溶液中，如4N盐 酸溶液，然后在该溶液中加入过量的式R3-C(O)R11(其中R11是羟 基)化合物。所得反应混合物回流2-16小时，优选12小时，然后在 室温下优选用碳酸氢钾碱化。通过萃取和蒸发从反应混合物中分离出 产物，得到未经保护的式(3)化合物的类似物。将该类似物溶解在非 质子性溶剂、优选四氢呋喃中，然后用二特丁基二碳酸酯在室温下处 理2-12小时，优选3小时。通过水溶液萃取从反应混合物中分离出 式(3)化合物，然后进行柱色谱分离。

另外，可将式(2)化合物溶解在非质子性溶剂、优选吡啶中，然 后用式R3-C(O)R11(其中R11是氯)化合物处理。所得反应混合物 在室温下搅拌4-16小时，优选16小时。通过水溶液萃取和重结晶从 反应混合物中分离出产物，制得中间产物酰胺，用矿物酸、优选1N盐 酸处理该中间产物。所得反应混合物回流2-12小时，优选3小时， 然后在室温下碱化。所得化合物溶解在非质子性溶剂、优选四氢呋喃 中，在室温下用二特丁基二碳酸酯处理2-12小时，优选3小时。然 后按与上述类似的方法从反应混合物中分离出式(3)化合物。

然后将式(3)化合物溶解在非质子性溶剂、优选四氢呋喃中，并 于室温下在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在时向其中加入 过量的式(4)化合物。所得反应混合物搅拌1-14小时，优选12小 时。柱色谱分离得到式(5)化合物，然后将其溶解在质子性溶剂、优 选甲醇中。所得溶液在密封烧瓶中用碱、优选氨处理，并在45-70℃、 优选50℃的温度下搅拌2-16小时，优选3小时。通过常规技术，如 浓缩和柱色谱分离，从反应混合物中分离出式(6)化合物。

式(6)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中，并用强无机 碱如氢化钠处理。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟-3小时，优 选1小时。将式(7)化合物加入至反应混合物中，并在室温下搅拌该 反应混合物1-24小时，优选20小时。通过常规技术如水溶液萃取和 柱色谱分离，得到式(8)化合物。

将式(8)化合物溶解在无水醇、优选乙醇中，所得溶液用无水矿 物酸、优选HCl处理，并同时保持温度在约-78℃至室温之间2-24 小时，然后使温度升至室温，并检测反应的完成情况，例如通过反向 HPLC。除去溶剂，所得残留物溶解在新鲜的无水醇、优选乙醇中。所 得溶液用无水氨气在室压下或者在室温至100℃的密封烧瓶中处理约1 -5小时。然后通过标准方法，如浓缩和反向PHLC，从反应混合物中 分离出式(Ia)化合物。

另外，除用无水氨气处理以上所得溶液外，还可用式-NH2OR8的 化合物处理该所得溶液，以制备相应的式(Ia)化合物(其中R4是 -C(NH)N(H)OR8取代基)。

将式(Ia)化合物溶解在质子性溶剂、优选甲醇中，然后在碱、 优选三乙基胺存在下，用亚氨基酸(imidate)、优选乙基乙酰亚氨基酸 在室温下处理1-16小时，优选3小时。然后通过标准方法，如浓缩 和反向PHLC，从反应混合物中分离出产物——式(Ib)化合物

其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)OR8(其中R8和R9 独立地是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物可在酸性条 件下水解，以制备其中R2包括-C(O)R8(其中R8是氢)的式(Ia) 和(Ib)化合物。

其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是氢)的式(Ia)和(Ib)化 合物可在标准条件下酰胺化或酯化，以制备其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物，或者 其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)N(R7)R9(其中R8和 R9独立地是氢、烷基、芳基或芳烷基，而R7如发明简述部分所述)的 式(Ia)和(Ib)化合物。

其中R2是硝基的式(Ia)和(Ib)化合物可在标准条件下减压还 原，以制备其中R2是氨基的式(Ia)和(Ib)化合物，该化合物可进 一步用合适的烷基化试剂处理，得到其中R2是-N(R7)R7、 -N(R7)R9、-N(R8)R9或-N(R8)C(O)R7(其中各R8和R9是氢、烷基、 烷基、芳基或芳烷基，而R7如发明简述部分所述)的式(Ia)和(Ib) 化合物。

式(Ib)化合物可进一步用合适的酸性卤化物、优选酸性氯化物， 或者用合适的酸酐或等价物来处理，以得到其中R4是 -C(NH)N(H)C(O)R8的本发明化合物。另外，式(Ib)化合物可进一步用氨基甲 酰氯或其等价物处理，以得到其中R4是-C(NH)N(H)C(O)OR8的本发明化合物。 B、式(14a)化合物的制备

式(14a)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，其是如反应 路线2所示制备的，其中：R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取 代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、 羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、 芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环 烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、 -C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、 -N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氢，或者是任选地被以下一种或多种取 代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、 羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基 (任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚 烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、 -C(O)(CH2)pOR8(其中p为1-4)、-N(R8)C(O)R8、 -N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8； R8、R9和R10各自如发明简述部分中所述；R11是羟基或卤素；而Y是 氧的保护基如四丁基二甲基甲硅烷基，W是氮的保护基如特丁氧基羰 基。 反应路线2

式(9)化合物和第1步中使用的酸性氯化物都可市售得到，例如 从Lancaster Synthesis，Inc.得到，或者根据本领域技术人员已知的方法 来制备。

通常情况下，式(14a)化合物是如下制备的：首先将式(9)化 合物溶解在非质子性溶剂、优选四氢呋喃中，然后用氨气(气体)在0 ℃下饱和该溶液。在饱和后，密封反应混合物，并温热至室温，搅拌3 -16小时，优选12小时。反应混合物过滤，滤液浓缩，并溶解在质子 性溶剂、优选甲醇中，然后用过量碱金属醇盐、优选甲醇钠处理，在 室温下搅拌反应混合物1-6小时，优选3小时。使用标准分离方法， 如萃取和浓缩，从反应混合物中分离出式(10)化合物。

然后将式(10)化合物溶解在碱性非质子性溶剂如吡啶中，用稍 微过量式R3-C(O)Cl化合物处理。在室温下搅拌反应混合物1-16 小时，优选1小时。通过常规分离技术如蒸发、水溶液萃取和重结晶， 进行分离，得到相应的酰胺。在强酸如4N盐酸存在下将该酰胺溶解在 质子性溶剂、优选乙醇中，然后在标准还原条件如钯炭下用氢气还原， 形成相应的胺，通过标准方法如过滤和浓缩，将其从反应混合物中分 离出来。所得产物溶解在矿物酸如2N盐酸中，然后回流3-12小时， 优选4小时。通过浓缩分离该产物，然后溶解在溴化氢水溶液中，并 回流1-16小时，优选3小时。浓缩产物，并重新溶解在水和无机碱 如碳酸氢钾中。通过常规方法如水溶液萃取和浓缩，从反应混合物中 分离式(11)化合物。

式(11)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中，并在其中加 入弱碱如咪唑。在该反应混合物中加入过量位阻大的甲硅烷基卤如特 丁基二甲基甲硅烷基氯。在室温下搅拌所得反应混合物1-12小时， 优选1小时。用常规技术如萃取和浓缩，从反应混合物中分离出式(12) 化合物。

将式(12)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中，在室温下 用强碱如氢化钠处理。反应混合物搅拌1-6小时，优选4小时，然后 在其中加入式XR5的化合物，同时搅拌1-3小时。用标准方法如萃取 和柱色谱分离，从反应混合物中分离出式(13)化合物。

式(13)化合物的苯并咪唑氮按与式(2)化合物相似的方法来保 护，以产生式(14)化合物。将式(14)化合物溶解在非质子性溶剂 中，如DMF，然后冷却至0℃。在该溶液中添加在非质子性溶剂中的 四丁基氯化铵，并在0℃下搅拌所得混合物30分钟-3小时，优选1 小时。用常规方法如水溶液萃取和柱色谱分离，从反应混合物中分离 出式(14a)化合物。

式(14a)化合物可按与式(3)化合物类似的方法进行处理，制 得本发明化合物。

另外，在从式(10)化合物制备式(11)化合物中形成的二甲氧 基苯并咪唑化合物可溶解在溴化氢水溶液中，并回流较短的时间，优 选约3小时，以制得相应的式(13)化合物——单羟基甲氧基苯并咪 唑，即其中R5是甲基、Y是氢的化合物。该化合物按与式(13)化合 物类似的方法进行处理，制得本发明化合物。 C、式(22)化合物的制备

式(22)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，其是如反应 路线3所示制备的，其中：R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取 代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、 羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、 芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环 烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、 -C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、 -N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自独立地为氢、烷基、芳 基或芳烷基；R10是分枝或直链亚烷基；R12是烷基；而X是卤素；M 是碱金属离子，而W是氮的保护基如特丁氧基羰基。

              反应路线3

式(9)和(15)的化合物、以及步骤4中酸性卤化物可市售得到， 或者根据本领域已知的方法来制备。

通常情况下，式(22)化合物是如下制备的：首先将式(9)化合 物溶解在非质子性溶剂、优选乙腈中，然后将所得溶液冷却至约-10 ℃。在碱、优选二异丙基乙基胺存在下，在该溶液中加入等摩尔量的 式(15)化合物，使所得溶液温热至室温。反应混合物搅拌3-12小 时，优选5小时。用常规方法如蒸发溶剂、萃取和浓缩进行分离，得 到相应的式(16)化合物。

然后将式(16)化合物溶解在非质子性溶剂、优选乙腈中，并将 所得溶液冷却至约-10℃。在碱、优选二异丙基乙基胺存在下，在该 溶液中缓慢加入苄胺，使所得溶液温热至室温。回流反应混合物24-48 小时，优选约24小时。用常规方法如除去溶剂、含水有机溶剂萃取和 浓缩进行分离，得到式(17)化合物。

将式(17)化合物溶解在质子性溶剂、优选醇如甲醇中。在氮气 下向反应混合物中添加过量的相应于所用醇的碱金属醇盐如甲醇钠。 回流反应混合物1-12小时，优选6小时，然后将反应混合物冷却至 室温。除去溶剂，所得残留物溶解在有机溶剂中。用常规方法如水溶 液萃取、浓缩和柱色谱进行分离，得到式(18)化合物。

将式(18)化合物溶解在质子性溶剂中，并用还原剂如钯炭在酸 如盐酸存在时进行处理。所得混合物加压氢化，从溶液中过滤固体， 产生式(19)化合物的盐酸盐。

将式(19)化合物的盐溶解在有机碱性溶剂、优选吡啶中。于约 0℃下在该溶液中加入过量的式R3-C(O)X的化合物。使混合物温 热至室温，并搅拌12-16小时，优选12小时。除去溶剂，用常规方 法如有机溶剂萃取和浓缩进行分离，得到产物，将该产物溶解在强矿 物酸如4N盐酸中，并回流所得溶液8-16小时，优选16小时。通过 蒸发除去酸，所得残留物用中等无机碱如碳酸氢钠中和至pH为7。用 常规方法如浓缩除去水以及用四氢呋喃滴定进行分离，得到式(20) 化合物。

按照与式(11)化合物类似的方法使式(20)化合物去烷基，制 得式(21)化合物，并按照与式(2)化合物类似的方法进行N保护， 制得式(22)化合物。

所得的式(22)化合物按照反应路线1中式(3)化合物类似的方 法进行处理，制得本发明化合物。 D、式(32)化合物的制备

式(32)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，其是如反应 路线4所示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基；R3是氢或者是 任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷 氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任 选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被 卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、 -C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其 中m为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氢，或者是 任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷 氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或 -C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、 卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环 烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、 -C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p为1-4)、 -N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任选地被以下取代基取代的芳基：烷 基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R8、R9 和R10各自如发明简述部分中所述；而X是卤素，Y是氧的保护基如 特丁氧基二甲基甲硅烷基，W是氮的保护基如特丁氧基羰基。

                   反应路线4

式(24)、(4)和(7)化合物可市售得到，或者根据本领域已知 的方法或文献中公开的方法来制备。

通常情况下，式(32)化合物是如下制备的：首先将式(24)化 合物溶解在非质子性溶剂、优选四氢呋喃中。在室温下用中等无机碱 如碳酸氢钠将该溶液碱化至pH为7-10，优选为8。在溶液中加入过 量的氮保护剂如二特丁基二碳酸酯，然后在室温下搅拌所得混合物30 分钟至24小时，优选12小时。除去溶剂，所得残留物稀释，用有机 溶剂萃取。萃取和浓缩后得到式(25)化合物。

将式(25)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中。在溶液中 添加中等碱如咪唑和氧保护剂如特丁基二甲基甲硅烷基氯。在室温下 所得混合物搅拌30分钟至5小时，优选1小时。通过萃取和蒸发从反 应混合物中分离式(26)化合物。

将式(26)化合物溶解在非质子性溶剂、优选四氢呋喃中，然后 按照与式(3)化合物类似的方法反应，制得式(27)化合物。

将式(27)化合物溶解在质子性溶剂、优选甲醇中，然后在0-50 ℃、优选20℃下进行氨解以除去保护基，并同时搅拌5-48小时，优 选12小时。常规分离方法如浓缩和干燥后，得到式(28)化合物。

将式(28)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中，按与式(26) 的化合物类似的方法进行O保护，制得式(29)化合物。

按照与式(6)化合物类似的方法对将式(29)化合物进行处理， 得到式(30)化合物。将式(30)化合物溶解在非质子性溶剂、优选 四氢呋喃中，然后在室温下用脱保护剂如四丁基氯化铵处理。搅拌反 应混合物30分钟至1小时、优选30分钟后，通过常规技术如萃取和 浓缩，从反应混合物中分离出式(31)化合物。

将式(31)化合物溶解在非质子性溶剂如DMF中。在该溶液中添 加强碱如氢化钠，在室温下搅拌所得混合物30分钟至2小时，优选30 分钟。在反应混合物中加入式XR5的化合物，搅拌所得混合物30分钟 至3小时，优选1小时。通过常规技术如水溶液萃取、浓缩和柱色谱， 从反应混合物中分离出式(32)化合物。

按照与式(8)化合物类似的方法处理式(32)化合物，制得本发 明化合物。 E、式(36)化合物的制备

式(36)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，其是如反应 路线5所示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基；R3是氢或者是 任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷 氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任 选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被 卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、 -C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其 中m为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各 自如发明简述部分中所述；而X是卤素，Y是氧保护基，如特丁基二 甲基甲硅烷基；W1是氮的保护基如特丁氧基羰基，W2是不同的氮保 护基如苄氧基羰基(CBZ)。

                     反应路线5

根据所公开的方法制备式(30)化合物。式(4)和XR10-C(O)OR8化合物可市售得到，或根据本领域已知的方法来制备。

通常情况下，如下制备式(36)化合物：首先将式(30)化合物 溶解在非质子性溶剂如四氢呋喃中，然后按照与式(30)化合物类似 的方法进行处理，制得式(33)化合物。

按照与式(26)化合物类似的方法用式(4)化合物处理式(33) 化合物，制得式(34)化合物。

式(34)化合物溶解在质子性和非质子性溶剂的混合物中，如二 氯甲烷和甲醇9∶1的混合物。在该溶液中加入有机酸如三氟乙酸。在 室温下所搅拌得反应混合物3-24小时，优选6小时。通过常规方法 如浓缩，从反应混合物中分离式(35)化合物。

将式(35)化合物溶解在非质子性溶剂如四氢呋喃中。在中等碱、 优选碳酸钾存在下，加入式XR10-C(O)OR8化合物。在室温下搅拌 所得反应混合物30分钟-6小时，优选1小时。根据常规方法如有机 溶剂萃取、干燥、浓缩和柱色谱分离，得到式(36)化合物。

按照与式(8)化合物类似的方法对式(36)化合物进行处理，制 得本发明化合物。 F、式(45)化合物的制备

式(45)化合物是制备本发明中的中间产物，其是如反应路线6 所示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基；R2是烷基(任选地被 卤素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5， -N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7， -C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是 被以下一种或多种取代基取代的杂环：-C(NH)N(R8)R9、 -C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、 -R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氢或者是任选地被以下一种或多 种取代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被 烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、 环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、 -C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各自如发明简述部分中所述； 而X是卤素，W是氮的保护基如特丁氧基羰基。 反应路线6

式(37)、(4)和(7)化合物可市售得到，例如从Aldrich Co.得 到，或者根据本领域已知的方法来制备。式(R3-C(O))2O的化合物 可市售得到，例如从Aldrich Co.得到，或者根据本领域已知的方法来 制备。

通常情况下，式(45)的化合物是如下制备的：首先将式(37) 化合物溶解在碱性非质子性溶剂如吡啶中。于室温下在该溶液中加入 合适的酸酐。在室温下搅拌所得混合物1-48小时，优选12小时。除 去溶剂，得到式(38)化合物。

将式(38)化合物溶解在质子性溶剂如三氟乙酸中。于室温下在 该溶液中加入浓硝酸。所得混合物在室温下搅拌30分钟至12小时， 优选2小时。通过重结晶进行分离，得到式(39)化合物及其硝基配 向异构体。

将式(39)化合物溶解在质子性溶剂、优选甲醇中，然后在室温 下用还原剂如钯炭对该溶液进行加压氢化。所得混合物过滤，滤液浓 缩，得到式(40)化合物。在中等有机溶剂如乙酸中对式(40)化合 物进行回流1-3小时，优选2小时，该酸相当于步骤1中使用的酸酐。 除去酸性溶剂，通过萃取、干燥和浓缩，从反应混合物中分离式(41) 化合物。

按照与式(2)类似的方法对式(41)化合物进行保护，制得式(42) 化合物，并按照与式(3)化合物类似的方法对该化合物作进一步处理， 制得式(45)化合物和本发明化合物。 G、式(Ic)和(Id)化合物的制备

式(Ic)和(Id)化合物是本发明化合物，他们是如反应路线7所 示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基；R2是硝基，烷基(任选 地被卤素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5， -N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7， -C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是 任选地被以下一种或多种取代基取代的杂环：-C(NH)N(R8)R9、 -C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氢或者是任选地被以 下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基 (任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、 羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、 卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷 基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、 -N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m 为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、 -N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各 自如发明简述部分中所述；而X是卤素，W是氮的保护基如特丁氧基 羰基。 反应路线7

可根据以下制备例中所描述的来制备式(46)化合物。式(47) 和(7)化合物可市售得到，例如从Aldrich Co.得到，或者根据本领域 已知的方法来制备。

通常情况下，式(Ic)和(Id)化合物是如下制备的：首先将式(46) 化合物溶解在质子性溶剂如甲醇和乙酸的混合物中。于室温下，在还 原剂如NaCNBH4存在时向该溶液中加入过量的式(47)化合物。反应 混合物在室温下搅拌30分钟至3小时，优选1小时，然后除去溶剂。 使用常规分离技术如水溶液萃取、浓缩和柱色谱，制得式(48)化合 物。

按照与式(6)化合物类似的方法对式(48)化合物进行处理，制 得式(49)化合物，并按照与式(8)化合物类似的方法对该化合物进 行处理，制得式(Ic)化合物，将此化合物按照与式(Ia)化合物类似 的方法进行处理，得到式(Id)化合物。 H、式(55)化合物的制备

式(55)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，其是如反应 路线8所示制备的，其中：R3是氢或者是任选地被以下一种或多种取 代基取代的烷基：卤素、烯基、羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、 羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、 芳氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、 -N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环 烷基、咪唑基、吲哚基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、 -C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、 -N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R6是氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或芳烷基(任选地被烷基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7、R8、R9和R10各自如发明简述 部分中所述；而X是卤素；W1是氮的保护基如特丁氧基羰基，W2是 不同的氮保护基如甲苯磺酰基。

                  反应路线8

式(50)化合物可根据公开的方法来制备。式(47)和R6X的化 合物可市售得到，或者根据本领域已知的方法来制备。

通常情况下，式(55)化合物是如下制备的：首先按照与式(46) 类似的方法用式(47)化合物对式(50)化合物进行处理，制得式(51) 化合物。然后在约0℃下将式(51)化合物溶解在非质子性溶剂、优选 DMF中。在该溶液中加入过量强碱如氢化钠。搅拌溶液约30分钟。 在反应混合物中加入氮保护基如甲苯磺酰氯，在约0℃下搅拌所得混合 物30分钟至3小时，优选1小时。常规分离技术如萃取和浓缩后，制 得式(52)化合物。

在中等碱如碳酸钾和式(53)化合物如碘代甲烷存在下，将式(52) 化合物溶解在非质子性溶剂如DMF中。在室温下搅拌所得反应混合物 10-24小时，优选12小时。常规分离技术如有机溶剂萃取和浓缩后， 制得式(54)化合物。

如果式(53)化合物不是卤代甲烷或溴代乙酸乙酯，并包含亚烷 基的话，可使用烯丙基卤化物，来制备式(54)化合物，然后将该化 合物还原，制得相应的包含亚烷基的R6基团。

在中等亲核试剂如烷氧化物或矿物氢氧化物如氢氧化钠存在时， 将式(54)化合物溶解在质子性溶剂如甲醇中，由此使其脱保护。反 应混合物在室温下搅拌1-3小时，优选1小时。常规分离技术如蒸发 和柱色谱后，制得式(55)化合物。

按照与式(6)化合物类似的方法对式(55)化合物作进一步处理， 制得本发明化合物。 I、式(60)和(62)化合物的制备

式(60)和(62)化合物是制备本发明化合物中的中间产物，他 们是如反应路线9所示制备的，其中：A是分枝或直链的亚烷基；R3 是氢或者是任选地被以下一种或多种取代基取代的烷基：卤素、烯基、 羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、 -C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任选地被烷基、羟基、 卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷 氧基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、 -C(O)N(R8)R9取代)、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚基、金刚 烷基(任选地被卤素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、 -C(O)(CH2)mOR8(其中m为1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8； R6是氢、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或 芳烷基(任选地被烷基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一种或多种取代基取代的分枝或直链亚烷基：卤素、 羟基、烷氧基、芳基(任选地被烷基、羟基、卤素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、咪唑基、吲哚 基、金刚烷基(任选地被卤素、烷基、羟基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q为1-4)、-N(R8)C(O)R8、 -N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8； R8、R9和R10各自如发明简述部分中所述；而X是卤素，W是氮的保 护基如特丁氧基羰基。

                   反应路线9

式(56)、(4)、(7)和R7X的化合物可市售得到，例如从Aldrich Co. 得到，或者根据本领域已知的方法来制备。

通常情况下，式(62)化合物是如下制备的：首先于室温下在硝 酸存在时将式(56)化合物溶解在质子性溶剂、优选三氟乙酸中。所 得反应混合物搅拌6-16小时，优选12小时。蒸发除去溶剂，残留物 用中等碱如碳酸氢钠中和至pH约为7。常规分离技术如萃取、浓缩和 柱色谱后，制得式(57)化合物。

按照与式(11)化合物类似的方法对式(57)化合物脱甲基，制 得式(58)化合物，按照与式(3)化合物类似的方法对该化合物进行 处理，制得式(59)化合物。

按照与式(7)化合物类似的方法对式(59)化合物进行处理，制 得式(60)化合物，将此化合物溶解在碱性非质子性溶剂如吡啶中。 在该溶液中加入中等还原剂如二水合氯化锡(III)。所得浆液加热至50 -60℃、优选50℃ 10-16小时，优选14小时。除去溶剂，所得残留 物溶解在有机溶剂中。常规分离技术如过滤、浓缩和柱色谱后，得到 式(61)化合物。

将式(61)化合物溶解在非质子性溶剂、优选DMF中。在中等碱 如碳酸氢钾存在下向该溶液中添加过量的式R7X化合物。反应混合物 在20-55℃、优选20℃下搅拌24-48小时，优选48小时。常规分离 技术如萃取和柱色谱后，制得式(62)化合物。

按照与式(8)化合物类似的方法对式(62)化合物进行处理，制 得本发明化合物。

另外，式(60)化合物可按照与式(8)化合物类似的方法进行处 理，制得本发明化合物。

再者，通过用合适的无机或有机酸进行处理，所有以游离酸或游 离碱的形式存在的本发明化合物都可转化为药物学上可接受的盐。本 发明化合物的盐也可转化为游离碱或游离酸或其他盐的形式。

以下具体制备例和实施例将有助于实现本发明，但不是对本发明 范围的限制。

                    制备例1

                 式(2)化合物

将10％Pd/C(300mg)添加至4-氨基-3-硝基苯酚(25.0g，162 mmol)和甲醇(300ml)的溶液中。反应在氢气下进行，并摇晃12小 时。然后加入4 N HCl(50ml)。通过硅藻土过滤混合物。滤液浓缩， 得到3，4-二氨基苯酚。

                    制备例2

                 式(3)化合物

A、回流3，4-二氨基苯酚(5.20g，42.0mmol)、异丁酸(5.80ml， 63.0mmol)和4N HCl(50ml)的溶液16小时。然后冷却至室温，中 和反应混合物(碳酸氢钾)。过滤产生暗色固体。将该固体溶解在THF (100ml)和水(20ml)中。将二特丁基二碳酸酯(4.09g，18.7mmol) 加入至所述溶液中。搅拌12小时后，将反应混合物倾倒至水(50ml) 中。所得混合物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。有机层用盐水(10ml) 洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。所得油状物在二氧化硅(50g)上 进行色谱分离，洗脱液为己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到1-特丁氧基羰 基-6-羟基-2-异丙基苯并咪唑。

B、按类似的方法制备以下式(3)化合物： 1-特丁氧基羰基-6-羟基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-甲基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-三氟甲基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-乙基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-丙基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-丁基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-异丁基苯并咪唑；和 1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-特丁基苯并咪唑。

C、另外，将琥珀酸酐(11.2g，113mmol，2eq)和3，4-二氨基 苯酚(7g，56mmol，leq)溶解在150ml无水DMF中，然后将混合物 加热至100℃3小时。真空除去DMF，将残留物溶解在350ml 4N盐酸 中，然后回流14小时。冷却反应混合物，真空下除去水，将残留物溶 解在200ml甲醇中，并向该溶液中添加20ml浓硫酸。将该混合物回 流过夜。抽提除去甲醇，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物至pH7。 真空除去水，用THF(4×100ml)研磨残留物。合并THF馏份，并 浓缩至约100ml，然后加入二特丁基二碳酸酯(12g，56mmol，leq.)。 在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。粗油状物进行色谱分离(1∶1 乙酸乙酯/己烷)，得到1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-(甲氧基羰基 乙基)苯并咪唑，其为无色固体，5g(产率42％)。

                    制备例3

                 式(5)化合物

A、将DEAD(0.60ml，3.80mmol)加至25℃的1-特丁氧基羰基 -6-羟基-2-异丙基苯并咪唑(690mg，2.30mmol)、1-特丁氧基 羰基-4-羟基哌啶(925mg，4.60mmol)、三苯基膦(904mg，3.45 mmol)和THF(5ml)溶液中。搅拌12小时后，真空除去溶剂。用己 烷/乙酸乙酯(1∶1)对所得油状物进行色谱分离(二氧化硅，100g)， 得到1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -2-异丙基苯并咪唑。

B、按类似的方法制备以下式(5)化合物： 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪 唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 甲基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 三氟甲基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 乙基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 丙基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 丁基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 异丁基苯并咪唑； 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 特丁基苯并咪唑；和 1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 异丙基-4-甲氧基苯并咪唑。

                    制备例4

                 式(8)化合物

A、在干冰/丙酮浴中将1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰 基)哌啶-4-基氧)-2-异丙基苯并咪唑(425mg，0.92mmol)和 甲醇(10ml)的溶液冷却，然后吹入NH3(g)。将反应烧瓶密封，并 加热至50℃ 12小时。真空除去溶剂。用乙酸乙酯在二氧化硅(50g) 上对所得油状物进行色谱分离，得到澄清油状物(式(6)化合物)。在该 油状物和DMF(15ml)的溶液中添加氢化钠(28.0mg，0.70mmol)。 搅拌该溶液1小时，然后加入7-溴甲基-2-萘甲腈(178mg，0.72 mmol)。搅拌20小时后，将反应混合物倾倒至水(50ml)中。水层用 乙酸乙酯(2×60ml)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，然后干燥 (硫酸钠)，浓缩。用乙酸乙酯在二氧化硅(50g)上对所得油状物进 行色谱分离，得到6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2- 异丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧 基羰基)哌啶-4-基氧)-2-异丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲 基苯并咪唑的1∶1混合物。

B、按类似方法制备以下式(8)化合物： 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) 苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰 基萘-1-基)苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1 -(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-三氟甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -1-(4-氰基萘-1-基)-2-三氟甲基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-乙基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1 -(4-氰基萘-1-基)-2-乙基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-丙基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1 -(4-氰基萘-1-基)-2-丙基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1 -(4-氰基萘-1-基)-2-丁基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-异丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -1-(4-氰基萘-1-基)-2-异丁基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-特丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -1-(4-氰基萘-1-基)-2-特丁基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基) -2-异丙基-4-甲氧基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基苯 并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-1-(4-氰基萘-1- 基)苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲基)氨基-1 -(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基)丙-1-基) 氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基) 氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑； 5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基) 氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑； 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-甲基-5-硝基-1 -(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑；和 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-异丙基-5-硝基 -1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑。

                     制备例5

                  式(10)化合物

向在干冰/丙酮浴中冷却的1，3，5-三氟-2-硝基苯(25.0g，141 mmol)和THF(30ml)溶液中吹入NH3(g)。饱和后，密封反应试管， 并温热至室温。搅拌12小时后，过滤反应混合物，滤液浓缩，得到黄 色油状物。将该黄色油状物溶解在甲醇(150ml)中。1小时后，加入 甲醇钠(27.0g，500mmol)。反应混合物搅拌3小时，然后加入水(500 ml)。用乙酸乙酯(3×700ml)洗涤混合物。有机层用盐水(50ml) 洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩，得到红色固体的3，5-二甲氧基- 2-硝基苯胺。

                      制备例6

                   式(11)化合物

A、在3，5-二甲氧基-2-硝基苯胺(55.0g，321mmol)和吡啶 (400ml)的溶液中加入异丁酰基氯(41.0ml，391mmol)。搅拌16小 时后，真空浓缩反应混合物。所得油状物在水(200ml)和乙酸乙酯 (200ml)之间分配。水层用另外的乙酸乙酯(2×200ml)萃取。有 机层用盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，浓缩。用己烷/乙酸 乙酯于5℃下重结晶所得固体。在黄色晶体的浆液中加入4N盐酸(200 ml)和乙醇(250ml)、10％Pd/C(1.30g)。将浆液置于50psi的氢气 (g)下，并摇晃4小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到一白色固体。 将该白色固体溶解在2N盐酸(200ml)，然后回流4小时。反应混合 物浓缩。将所得固体溶解在48％HBr(100ml)和水(100ml)中，然 后回流15小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将固体溶解在 水(200ml)中，并中和(碳酸氢钾)。水层用正丁醇(3×500ml)萃 取。有机层用盐水(50ml)洗涤，用活性炭处理，然后浓缩，得到式 (11)化合物4，6-二羟基-2-异丙基苯并咪唑。

B、另外，回流4，6-二甲氧基-2-异丙基苯并咪唑(12.70g，57.66 mmol)和48％HBr(100ml)的溶液3小时，然后将溶液冷却至室温， 并浓缩。所得固体溶解在水(100ml)中，然后中和(碳酸氢钠)。形 成棕色沉淀物，用过滤分离。将沉淀物溶解在甲醇(100ml)中，用 活性炭处理，然后浓缩，得到棕色固体6-羟基-2-异丙基-4-甲氧 基苯并咪唑。

                      制备例7

                式(12)和(13)化合物

在4，6-二羟基-2-异丙基苯并咪唑(36.0g，113mmol)、咪唑 (35.0g，514mmol)和DMF(200ml)的混合物中加入特丁基二甲基 甲硅烷基氯(40.0g，265mmol)。暗色混合物搅拌10小时，然后在水 (500ml)和乙酸乙酯(500ml)之间分配。水层用另外的乙酸乙酯(2 ×500ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，然后干燥(硫 酸钠)，用活性炭处理，并浓缩，得到暗色油状4，6-二(四丁基二甲 基甲硅烷基)氧-2-异丙基苯并咪唑。将该油状物(12.2g，29mmol) 溶解在DMF(150ml)中，并用氢化钠(1.76g，44.0mmol)处理。4 小时后，将反应混合物置于冰浴中，并滴加溴代乙酸甲酯(1.50ml，15.8 mmol)。搅拌反应混合物40分钟，然后加入第二部分的溴代乙酸甲酯 (1.20ml，12.6mmol)。搅拌20分钟后，将反应混合物加至水(300ml) 中。水层用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml) 洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一油状物。用己烷/乙酸乙酯(1∶ 1)对该油状物进行色谱分离(二氧化硅，500g)，得到2-异丙基-4 -(羧基)甲基-6-(四丁基二甲基-甲硅烷基)氧苯并咪唑。

                 制备例8

             式(14a)化合物

A、在2-异丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(四丁基二甲基-甲 硅烷基)氧苯并咪唑(9.00g，18.7mmol)和THF(100ml)的混合物 中加入二特丁基二碳酸酯(23.0g，105mmol)。反应混合物回流7小时。 冷却至室温后，浓缩。所得油状物用己烷/7酸乙酯(2∶1)进行色谱 (500g二氧化硅)纯化，得到澄清油状物。将该油状物之TFH(300ml) 溶液(0.01M)置于冰浴中。几分钟后，加入四丁基氟化铵(8.00ml，1.0M 的溶液，8mmol)。反应混合物搅拌几分钟，然后在水(300ml)和乙 醚(300ml)之间分配该反应混合物。水层用另外的乙醚(2×300ml) 萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓 缩，得到一黄色油状物。用乙醚进行色谱分离(10g二氧化硅)，得到 1-特丁氧基羰基-2-异丙基-4-(羧基)甲氧基-6-羟基苯并咪 唑。

B、另外，在6-羟基-2-异丙基-4-甲氧基苯并咪唑(3.44g，18 mmol)、THF(50ml)和水(50ml)的混合物中加入二特丁基二碳酸 酯(8.00g，37mmol)。混合物回流16小时。然后用乙酸乙酯(3×50ml) 萃取反应混合物。有机层用盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。用 己烷/乙酸乙酯(1∶1)对所得油状物进行色谱分离(10g二氧化硅)， 得到1-特丁氧基羰基-6-羟基-2-异丙基-4-甲氧基苯并咪唑。

                    制备例9

                式(16)化合物

在1升的烧瓶中，将2，4，6-三氟-2-硝基苯(8.2ml，70mmol， 1.1eq.)加至500ml无水乙腈中，然后将溶液冷却至-10℃。通过另 外的导管在氮气下缓慢(约20分钟)加入合并在一起的二异丙基乙基 胺(33ml，191mmol，3eq.)和异3-哌啶甲酸乙酯(10g，64mmol，1eq.)。 反应混合物几乎立即变为黄色，然后将其缓慢温热至20℃。在20℃下 放置5小时后，薄层色谱分析表明反应基本上完全(95/5己烷/乙酸乙 酯)。真空除去乙腈，然后将所得黄色油状物溶解在1升乙酸乙酯中。 用水(3×100ml)、盐水(1×300ml)洗涤该溶液，用硫酸钠干燥， 然后浓缩，得到20g黄色油状物。通过1H NMR鉴定该物质为6-(4 -(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基苯。

                    制备例10

                 式(17)化合物

将6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基 苯(20g，64mmol，1eq)溶解在300ml无水乙腈中，然后将溶液冷却 至-10℃。通过另外的导管在氮气下缓慢(约20分钟)加入合并在一 起的二异丙基乙基胺(33ml，191mmol，3eq.)和苄胺(7ml，64mmol， 1eq.)。反应混合物几乎立即变为黄色，然后将其缓慢温热至20℃。在 20℃下放置48小时后，薄层色谱分析表明反应已进行了一半。将反应 混合物加热至50℃24小时，冷却，真空除去乙腈，然后将所得桔黄色 油状物溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、盐水(1×300ml) 洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到20g桔黄色油状物。色 谱分离(95/5己烷/乙酸乙酯)得到12g(产率48％)2-N-苄胺基- 6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟-1-硝基苯。

                   制备例11

               式(18)化合物

将2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟 -1-硝基苯(11g，27mmol，1eq)加至200ml无水甲醇中，然后于氮 气下在该混合物中缓慢(约20分钟)加入甲醇钠(5.0g)之100ml 甲醇溶液。加热反应混合物，回流16小时，冷却，真空除去甲醇，将 所得红色固体溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、盐水(1× 300ml)洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到暗红色油状物。 色谱分离(10-50％乙酸乙酯之己烷溶液)得到4.3g(产率38％)2 -N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-1 -硝基苯。

                  制备例12

               式(19)化合物

将2-N-苄胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲 氧基-1-硝基苯(4.3g，10mmol，1eq)溶解在100ml甲醇中，在该 混合物中加入几克10％Pd/c(湿Degussa类型)，然后再加入50ml 4N 盐酸。在50psi下将混合物氢化2小时，用硅藻土过滤出固体；浓缩 滤液，得到淡褐色固体。通过1H NMR鉴别二胺(量，产率)的盐酸 盐形式，为1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4 -甲氧基苯。

                  实施例13

               式(20)化合物

将1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲 氧基苯(3.7g，10mmol，1eq)溶解在100ml无水吡啶中，然后在0℃ 下向该混合物加入异丁酰基氯(2.2ml，20mmol，2eq)。使混合物缓慢 升温至20℃，并搅拌过夜。真空除去吡啶，将残留物溶解在500ml乙 酸乙酯中。用水(3×100ml)、盐水(1×300ml)洗涤该溶液，用硫 酸钠干燥，然后浓缩，得到3.5g(产率87％)暗棕色残留物。用1H NMR 鉴定该物质为1，2-二((1-甲基乙基)羰基)氨基-6-(4-(甲氧基 羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯。将该残留物(3.5g，10mmol，1eq) 溶解在100ml 4N盐酸中，回流混合物过夜。真空除去盐酸，用饱和的 碳酸氢钠水溶液将残留物中和至pH为7。真空除去水，用THF(4×100 ml)研磨残留物。合并THF馏份，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到2.5 g(69％产率)的暗色固体。用1HNMR鉴别该物质为2-异丙基-4- (4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯并咪唑。

                     制备例14

                  式(21)化合物

将4-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-2-异丙基苯并咪 唑(2.5g，7.4mmol，1eq)溶解在60ml 48％HBr中，回流混合物3小 时。真空除去HBr，将残留物溶解在200ml甲醇中，再向该混合物中 添加20ml浓硫酸。过夜回流所述混合物。抽提出甲醇，用饱和碳酸 氢钠水溶液中和残留物至pH为7。真空除去水，并用THF(4×100ml) 研磨残留物。合并的THF馏份用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到2g暗 红色油状物。用1H NMR鉴定该物质为4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1 -基)-6-羟基-2-异丙基苯并咪唑(仍保留一些甲氧基产物)。色 谱分离(2.5∶1乙酸乙酯∶己烷)得到所希望的无色固体产物800mg (产率32％)。

                  制备例15

               式(22)化合物

将4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羟基-2-异丙基苯 并咪唑(800mg，2.4mmol，1eq)溶解在20ml THF中，向该溶液添加 二特丁基二碳酸酯(520mg，2.4mmol，1eq.)，回流所得混合物。薄层 色谱表明反应进行缓慢，因此在3天的回流过程中添加几个1eq.等份 的二特丁基二碳酸酯。冷却反应物，真空除去THF，残留物用色谱分 离(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到无色固体1-特丁氧基羰基-4-(4 -(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羟基-2-异丙基苯并咪唑590mg (产率59％)。

                   制备例16

                式(25)化合物

用碳酸氢钠水溶液将THF(1L)中的2-甲基-5，6-二羟基苯 并咪唑(100g)碱化至pH为8，向所得溶液中添加二特丁基二碳酸酯 (104g)。搅拌3小时后，除去THF，稀释残留物水溶液，并用乙酸 乙酯萃取。有机层干燥，浓缩，得到白色固体1-特丁氧基羰基-2- 甲基-5，6-二羟基苯并咪唑。

                         制备例17

                  式(26)和(27)的化合物

在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二羟基苯并咪唑(12g) 之DMF(100ml)溶液中添加咪唑(6.5g)和特丁基二甲基甲硅烷基 氯(7.5g)，并剧烈搅拌。搅拌1小时后，在乙酸乙酯和水之间分配反 应混合物。干燥有机层，并浓缩，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5 -(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-羟基苯并咪唑、1-特丁氧基羰 基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-羟基苯并咪唑和 1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二((特丁基二甲基甲硅烷基)氧) -苯并咪唑的混合物。将该混合物溶解在THF(150ml)中，然后在 该溶液中添加N-特丁氧基羰基-4-羟基-哌啶(12g)、三苯基膦(15 g)，然后滴加DEAD(10ml)。在室温下搅拌1小时后，除去溶剂， 纯化残留物，用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度)分离配向异构体， 得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧- 6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑、1-特丁氧基羰 基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-(N-(特丁氧基 羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6 -二((特丁基甲基甲硅烷基)氧)-苯并咪唑。

                  制备例18

            式(28)和(29)的化合物

于0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅 烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(5g) 之甲醇(100ml)溶液中吹入氨气。在室温下在密封的容器中搅拌12 小时后，浓缩反应混合物，并干燥，得到2-甲基-5-羟基-6-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(式(28)的化合物)。将所 得产物溶解在DMF中，然后添加咪唑(0.66g)和(特丁基二甲基甲 硅烷基)氯(1.5g)。在室温搅拌1小时后，用乙酸乙酯和水分配反应 混合物。干燥有机层，浓缩，并用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷 /甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧 -6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。

                    制备例19

                式(30)的化合物

于室温下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(6.6g)之DMF(50ml) 溶液中添加氢化钠(0.65g)。在室温下搅拌30分钟后，加入7-溴甲 基-2-萘甲腈(3.88g)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在乙酸乙 酯和水之间分配反应混合物。干燥有机层，浓缩，并用硅胶色谱(己 烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基-5-(特丁 基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)- 1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑和2-甲基-6-(特丁基二甲 基甲硅烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4 -氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

                     制备例20

                 式(31)的化合物

于室温下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯 并咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化铵(3ml，1M)。 在室温下搅拌30分钟后，除去溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配反应混 合物。有机层干燥并浓缩，得到2-甲基-5-羟基-6-(N-(特丁 氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

                制备例21

            式(32)的化合物

A、于室温下在2-甲基-5-羟基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌 啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(1.11g)之 DMF(50ml)溶液中添加氢化钠(0.15g)。在室温下搅拌30分钟后， 加入溴代乙酸乙酯(0.4ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后 在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。干燥有机层，浓缩，并用硅 胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基- 5-(乙氧基羰基甲氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

B、按类似的方法制备以下的式(32)化合物： 2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑； 2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑；和 2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑；

                制备例22

            式(33)的化合物

于室温下在2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯 并咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化铵(4ml，1M)。 在室温下搅拌30分钟后，除去溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配反应混 合物。有机层干燥并浓缩，并通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷 /甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基-6-羟基-5-(N-(特丁氧基羰 基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

                 制备例23

             式(34)的化合物

在2-甲基-6-羟基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(2.8g)之THF(50ml) 溶液中首先加入N-苄氧羰基-4-羟基哌啶(1.7g)、三苯基膦(1.9 g)，然后滴加DEAD(1.2ml)。在室温搅拌1小时后，除去溶剂，并 通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度)分离残留物，得到2-甲基-6 -(N-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

                制备例24

         式(35)和(36)的化合物

在2-甲基-6-(N-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特 丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并 咪唑(4g)之二氯甲烷/甲醇(100ml，体积比为9∶1)溶液中添加三 氟乙酸(20ml)。在室温下搅拌6小时后，浓缩反应混合物，以得到2 -甲基-6-(哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4 -基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑的三氟乙酸盐(式 (35)的化合物)。将所得化合物溶解在THF(50ml)中，然后添加溴代 乙酸乙酯(0.72ml)和碳酸钾(5g)。在室温下搅拌1小时后，在乙 酸乙酯和水之间分配有机层，并通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲 烷/甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基-6-(N-(乙氧羰基-甲基)哌 啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4 -氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。

                  制备例25

             式(38)的化合物

A、于室温下在5-氨基-2-甲氧基羰基苯酚(60g)之吡啶(200 ml)溶液中加入乙酸酐(70ml)。在室温下搅拌14小时后，除去溶剂， 得到5-乙酰胺基-2-甲氧基羰基-1-乙酰氧基苯。

B、按类似的方法制备以下的式(38)化合物： 5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-2-甲氧基羰基-1-(2-甲基-1 氧丙基)苯

                制备例26

            式(39)的化合物

A、于室温下在5-乙酰胺基-2-甲氧基羰基-1-乙酰氧基苯(20 g)之三氟乙酸溶液(150ml)中加入硝酸(5ml)。在室温下搅拌2小 时后，除去溶剂。所得残留物用乙酸乙酯重结晶，得到5-乙酰胺基- 4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羟基苯和5-乙酰胺基-6-硝基-甲氧 基羰基-1-羟基苯的混合物。

B、按类似的方法制备以下的式(39)化合物： 5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羟 基苯；和 5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羟 基苯。

                   制备例27 式(41)的化合物

A、在5-乙酰胺基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羟基苯和5- 乙酰胺基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羟基苯(15g)之甲醇(50 ml)溶液中添加Pd/C(10g)。所得混合物在50psi下氢化3小时，直 到不再吸收氢气。过滤除掉催化剂，滤液浓缩，得到5-乙酰胺基-4 -氨基-2-甲氧基羰基-1-羟基苯和5-乙酰胺基-6-氨基-2-甲 氧基羰基-1-羟基苯的混合物。在乙酸(200ml)中回流该混合物2 小时。除去乙酸后，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配残留物。 有机层干燥，浓缩，得到2-甲基-6-羟基-5-甲氧基-羰基苯并咪 唑和2-甲基-4-羟基-5-甲氧基-羰基苯并咪唑的混合物。

B、按类似的方法制备以下的式(41)化合物： 2-异丙基-6-羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑。

                 制备例28

             式(42)的化合物

在2-甲基-6-羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑和2-甲基-4- 羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑的混合物(7.2g)之THF(50ml)溶 液中添加二特丁基二碳酸酯(7.6g)和三乙基胺(5ml)。在50℃下搅 拌6小时后，除去溶剂，用乙酸乙酯研磨残留物，然后过滤，得到1- 特丁氧基羰基-2-甲基-6-羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑和1-特 丁氧基羰基-2-甲基-4-羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑。

                 制备例29

            式(43)的化合物

在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-羟基-6-甲氧基羰基苯并咪 唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-羟基-5-甲氧基羰基苯并咪唑 的混合物(3.7g)之THF(50ml)溶液中首先添加N-特丁氧基羰基 -4-羟基哌啶(3.2g)、三苯基膦(4.2g)，然后滴加DEAD(2.5ml)。 在室温下搅拌4天后，除去溶剂，然后通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/ 二氯甲烷/甲醇，梯度)分离残留物，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基 -5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪 唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧 基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑的混合物。

                 制备例30

           式(44)和(45)的化合物

于0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2- 甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯 并咪唑的混合物(2.5g)之甲醇(50ml)溶液中吹入氨气。在室温下 搅拌2小时后，浓缩反应混合物。所得残留物用硅胶色谱(己烷/乙酸 乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，得到2-甲基-5-甲氧基羰基-6 -(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。将该化合物(0.6g) 溶解在DMF(20ml)中，然后在室温下添加氢化钠(0.075g)。在室 温下搅拌30分钟后，在0℃下加入7-溴甲基-2-萘甲腈(0.5g)。 在室温下搅拌反应混合物半小时。用乙酸乙酯和水分配反应混合物。 有机层干燥，浓缩，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-5 -甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N- (特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑按2∶1的混合物。

                  制备例31

              式(46)的化合物

于0℃下在3，5-二硝基-1羧基-2-氯苯(53g)之乙腈(500ml) 和三乙胺(100ml)溶液中滴加苄胺。反应可在温热至室温条件下进行， 并在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到粗产物，3，5-二硝基 -1-羧基-2-(苄基)氨基苯。将该产物溶解在甲醇/12N盐酸(400ml， 体积比3∶1)中，然后在60psi下氢化3小时，直至不再吸收氢气。 减压除去溶剂，得到粗产物，2，3，5-三氨基-1-羧基苯。将该产 物溶解在吡啶(400ml)中，然后添加异丁酸酐(200ml)，在室温下 搅拌反应混合物14小时。减压除去溶剂，得到粗产物，2，3，5-三 (异丙基羰基氨基)-1-羧基苯。在甲醇/12N盐酸(500ml，体积比 为4∶1)中回流上述产物16小时，然后减压除去溶剂，得到所希望的 产物，2-异丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯并咪唑。

                    制备例32

                式(48)的化合物

于室温下在2-异丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯并咪唑之甲醇 /乙酸(300ml，体积比为2∶1)溶液中加入N-特丁氧基羰基-4- 哌啶酮(80g)，然后再加入NaCNBH4(9g)。在室温下搅拌1小时后， 除去溶剂，所得残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层干燥，浓缩， 然后用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，得到 泡沫状的2-异丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶 -4-基氨基)苯并咪唑。

                  制备例33

              式(49)的化合物

于室温下在2-异丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氨基)苯并咪唑(3.3g)之DMF(200ml)溶液中添加氢 化钠(0.35g)。在室温下搅拌30分钟后，将反应烧瓶冷却至-10℃， 并加入7-溴甲基-2-萘甲腈(2.2g)。反应可在温热至室温条件下进 行，并在室温下搅拌15小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。 有机层干燥，浓缩，然后用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇， 梯度)纯化，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲 氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑和1 -(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基羰基-5-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。

                  制备例34

              式(51)的化合物

于0℃在5-氨基苯并咪唑(5.2g，40mmol)、N-特丁氧基羰基 -4-哌啶酮(8.0g，40mmol)和乙酸(3ml)之甲醇(250ml)和二 氯甲烷(50ml)溶液中添加氰基硼氢化钠(3.77g，60mmol)。在0℃ 下搅拌该溶液20分钟，并使其在温热至室温条件下反应。在12小时 后，在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物，干燥(硫酸镁)，然后用7 ％的甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅胶上进行色谱分离，得到9.47g(77 ％)的5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑。

                      制备例35

               式(52)和(54)的化合物

A、于0℃下在5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并 咪唑(1.50g，4.75mmol)之DMF(30ml)溶液中添加氢化钠(210mg. 5.2mmol)。搅拌该溶液半小时，然后加入甲苯磺酰氯(1.0g，5.2mmol)。 反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配，干燥 (硫酸镁)，浓缩至油状，得到1-甲苯磺酰基-5-((N-(特丁氧基 羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑及其配向异构体--1-甲苯磺酰基 -6-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑。所得油状 物溶解在DMF(30ml)中，然后加入碳酸钾(4g)和碘甲烷(3ml)。 于室温下12小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥(硫 酸镁)，浓缩至油状，得到1-甲苯磺酰基-5-((N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑及其相应的配向异构体。将它们溶解在 甲醇(80ml)中，并加入氢氧化钠(0.3g，7.5mmol)。于室温下1小 时后，真空除去甲醇，以5-10％甲醇之二氯甲烷溶液为洗脱液在硅胶 上色谱分离回收产物，得到473mg(30％)5-((N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯并咪唑。

B、按类似的方法，在1-甲苯磺酰基-2-甲基-5-((N-(特 丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑(2.7g，5.58mmol)之DMF (15ml)溶液中添加碳酸钾(3.58g，28mmol)和3-溴-2-亚甲基 -丙酸甲酯(1g，5.58mmol)。在室温下搅拌该溶液12小时，然后在 乙酸乙酯和水之间分配，干燥(硫酸镁)，浓缩，得到包含1-甲苯磺 酰基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基 羰基)丙-2-烯-1-基)氨基苯并咪唑以及痕量的起始物和DMF的 泡沫。

C、在上述B段的产物--1-甲苯磺酰基-2-甲基-5-(N-(特 丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基羰基)丙-2-烯-1-基)氨基 苯并咪唑(2.5g)之乙醇(100ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入 Raney镍(1ml，50％水浆液)，并用氢气(20psi)处理。6小时后， 过滤除去催化剂，滤液干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到1.5g固体的1- 甲苯磺酰基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2- (甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯并咪唑。

D、于0℃下在1-甲苯磺酰基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰 基)哌啶-4-基)氨基苯并咪唑(6.1g，12.1mmol)和三乙胺(3.4ml，24 mmol)之二氯甲烷(30ml)溶液中添加乙基琥珀酰氯(2.1ml，14.5 mmol)。2.5小时后，过滤溶液，用水和1M氢氧化钠萃取，得到1- 甲苯磺酰基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2- (乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基苯并咪唑。

E、按与上述A段相类似的方法，其中化合物用氢氧化钠的甲醇 溶液处理，制备以下的式(55)化合物： 2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基) 丙-1-基)氨基苯并咪唑； 2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲 基)氨基苯并咪唑； 2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-(乙氧基羰基) 乙基)羰基)氨基苯并咪唑；和 2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基) 丙-1-基)氨基苯并咪唑。

                  制备例36

              式(56)的化合物

在1，2-二氨基-4-甲氧基苯(50g)之吡啶(400ml)溶液中 添加异丁酰氯(100ml)。3小时后，真空除去溶剂，固体在二氯甲烷 和水之间分配。有机层浓缩，并溶解在4N盐酸中，然后加热回流过夜。 将溶液浓缩至油状，用碳酸氢钠中和，再浓缩至固体。用THF洗涤该 固体，得到2-异丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并咪唑(29g)。

                      制备例37

                  式(57)的化合物

A、将2-异丙基-5-甲氧基苯并咪唑(50g)溶解在150ml TFA 中，在该混合物中加入5ml的90％硝酸。搅拌反应混合物过夜，真空 除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH为7。用乙酸乙酯(4×100 ml)萃取残留物。合并乙酸乙酯馏份，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到 暗色残留物。色谱分离(3％甲醇/二氯甲烷)得到黄色固体2-异丙基 -4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑24g。还得到25g的2-异丙基-5- 硝基-6-甲氧基苯并咪唑。

B、按类似的方法制备以下的式(57)化合物： 2-甲基-4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑；和 2-甲基-5-硝基-6-甲氧基苯并咪唑。

C、另外，在2-异丙基-5-甲氧基苯并咪唑(50g)之三氟盐酸 (150ml)溶液中于室温下加入发烟硝酸(15ml)。搅拌反应过夜，真 空除去溶剂，残留物中加入碳酸钾。水层用乙酸乙酯萃取，有机层干 燥，并浓缩，得到配向异构体的混合物，即2-异丙基-6-甲氧基-5 -硝基苯并咪唑和2-异丙基-4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑(3∶1)。 色谱分离(3％甲醇/二氯甲烷)配向异构体，得到2-异丙基-6-甲 氧基-5-硝基苯并咪唑(24g)。

                  制备例38

               式(58)的化合物

A、将2-异丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并咪唑(17g)之浓HBr(300ml)溶液回流7小时，然后真空除去溶剂。残留物中加入碳酸 钾，并用乙酸乙酯萃取。有机层干燥，浓缩，得到2-异丙基-6-羟 基-5-硝基苯并咪唑以及HBr加成物(约2∶1)。

B、按类似的方法制备以下的式(58)化合物： 2-甲基-6-羟基-5-硝基苯并咪唑； 2-甲基-5-羟基-4-硝基苯并咪唑；和 2-异丙基-5-羟基-4-硝基苯并咪唑。

                      制备例39

                   式(59)化合物

A、于室温下在2-异丙基-6-羟基-5-硝基苯并咪唑及其HBr加成物(15g)、N-特丁氧基羰基-4-羟基哌啶(17.7g)、三苯基膦 (23.1g)和THF(150ml)中加入DEAD(14ml)。4小时后，真空 除去溶剂，使用色谱(3％甲醇/二氯甲烷)从粗产物中回收产物，得到 2-异丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯并 咪唑(16.5g)。

B、按类似的方法制备以下的式(59)化合物： 2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪 唑； 2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯并咪 唑；和 2-异丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯并 咪唑。

                  制备例40

               式(60)的化合物

A、在2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5 -硝基苯并咪唑(16.5g)之DMF(50ml)溶液中于0℃下加入氢化 钠(2.45g)。40分钟后，加入7-溴甲基-2-萘甲腈(11g)，将反应 混合物在冰箱中(-35℃)过夜。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合 物，有机层干燥，并浓缩至油状。用2％甲醇/二氯甲烷在硅胶上分离 产物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特 丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑和1-(4-氰基萘- 1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧) -6-硝基苯并咪唑的混合物(2.5∶1，16.5g)。

B、按类似的方法制备以下的式(60)化合物： 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑； 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-7-硝基苯并咪唑；和 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-7-硝基苯并咪唑。

                   制备例41

               式(61)的化合物

A、将1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-硝基-6 -(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(12g，21mmol，1eq.) 溶解在400ml无水吡啶中，并在其中加入二水氯化锡(II)(71g，315 mmol，15eq.)，形成细的悬浮液。将该浆液加热至50℃14小时。抽提 除去吡啶，在1升乙酸乙酯中研磨所形成的盐。由硅藻土过滤除去盐， 浓缩滤液，得到棕色油状物。色谱分离(3/2乙酸乙酯/己烷)得到7.6g (67％产率)的棕色泡沫状1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙 基-7-氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。

B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯并咪唑和1-(4-氰 基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4- 基氧)-5-硝基苯并咪唑(16.5g)之三乙胺(100ml)和吡啶(50ml) 溶液中添加一水合二氯化锡(32.7g)。反应混合物温热至60℃3小时， 然后真空除去溶剂。将固体溶解在乙酸乙酯中，并过滤。真空除去乙 酸乙酯，用5％甲醇/二氯甲烷在硅胶上分离产物，得到1-(4-氰基 萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基 氧)-5-氨基苯并咪唑(5.7g)。

C、按类似的方法制备以下的式(61)化合物： 1-(4-氰基萘-1-基)电基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-氨基苯并咪唑。

                 制备例42

             式(62)的化合物

A、将1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-氨基-6 -(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(5.5g，10mmol，1eq.) 溶解在50ml DMF中，并向其中加入溴代乙酸乙酯(1.2ml，12mmol，1.2 eq.)，然后加入碳酸钾(1.4g，1.2eq.)。在20℃下搅拌反应混合物2天。 TLC表明反应几乎完全。真空除去乙酸乙酯，用色谱(3/2己烷/乙酸 乙酯)分离产物，得到5g的1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异 丙基-7-((甲氧基羰基)甲基)氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧)苯并咪唑及少量的加成物。

B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N -(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯并咪唑(500mg)、碳 酸钾(642mg)和DMF的悬浮液中加入4-溴甲基苯甲酸甲酯 (212mg)。室温下2天后，在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。有 机层干燥，用2％甲醇/二氯甲烷在硅胶上分离产物，得到1-(4-氰 基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4- 基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)-氨基)苯并咪唑(440mg)。

C、按类似的方法制备以下的式(62)化合物： 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-(N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基)苯并咪唑； 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-(N-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)氨基)苯 并咪唑； 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基)苯并咪唑； 和 1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特丁氧基羰基) 哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基)苯并咪唑。

                  实施例1

             式(1a)的化合物

A、在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(N-(特 丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲 基-2-异丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑 (320mg，62mmol)和乙醇(10ml)于干冰/丙酮浴中冷却的浆液中吹 入HCl(g)。在溶液饱和后，密封反应烧瓶，并在5℃下保持16小时。 真空除去溶剂。将残留物溶解在乙醇(20ml)中。在干冰/丙酮浴中冷 却溶液，然后吹入氨气(g)。密封反应烧瓶，然后加热至80℃4小时。 除去溶剂。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙 酸通过HPLC分离混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2- 异丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸盐，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)， 8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.60(m，1H)，7.40(s，1H)， 7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m， 2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40(d， 6H)；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(哌啶-4 -基氧)苯并咪唑三氟乙酸盐，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40 (s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)， 7.90-7.75(m，3H)，7.65-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m， 1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m， 2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.35(d，6H)。

B、按类似的方法制备以下化合物： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60 (br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)， 7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m， 1H)，3.30-3.20(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60 (br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65 (d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m， 6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲氧基-6-(哌啶 -4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20 (s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m， 1H)，4.05(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)， 2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.35(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基-5-(哌啶 -4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20 (s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)， 7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，6.05(s，2H)，4.80(m， 1H)，3.85(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)， 2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.40(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60 (br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.75(s，3H)，7.70(d， 1H)，7.58(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m， 2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m， 2H)；     1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60 (br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H)， 7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.80(m， 1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.90(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)， 1.95-1.85(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s， 2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.60(s，1H)， 7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m， 2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s， 2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.45(s，1H)，7.20 (dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)， 2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基- 6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(氨基羰基)甲氧基- 5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(羧基)甲氧基-5- (哌啶-4-基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-3-基氧)苯 并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(哌 啶-4-基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(哌啶-4- 基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s；2H)，8.50 (br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)， 7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.00(m，6H)， 2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(哌啶-4-基氧)苯 并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60 (br s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)， 7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m， 1H)，3.30-3.00(m，6H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t， 3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6- (哌啶-4-基氧)苯并咪唑；     1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-甲 氧基羰基苄基)氨基)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-羧 基苄基)氨基)苯并咪唑；和 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(哌啶-4-基)- N-(2-(甲氧基羰基)乙基)氨基)苯并咪唑。

                 实施例2

            式(Ib)的化合物

A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-6-(哌啶- 4-基氧)苯并咪唑和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5 -(哌啶-4-基氧)苯并咪唑1∶1的混合物(288mg，0.65mmol) 和乙醇(10ml)的溶液中加入三乙基胺(0.54ml，3.90mmol)和乙基 乙酰亚氨基酸(320mg，2.60mmol)。搅拌16小时后，浓缩反应混合 物。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通过 HPLC分离混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基 -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸盐，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60 (s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.90-7.70(m，3H)，7.60-7.50(m， 2H)，7.24(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.28(s， 3H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30(d，6H)；和1-(4-脒基萘-1- 基)甲基-2-异丙基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯 并咪唑三氟乙酸盐，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s， 2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.90-7.75 (m，3H)，7.60(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m， 1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m， 2H)，1.40(d，6H)。

B、按类似的方法制备以下化合物： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)， 9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)， 7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)， 4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25(s， 3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)， 9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.95 (s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)， 5.95(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s， 3H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-3-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50(s，2H)， 9.30(d，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(dd，2H)，7.80(dd，2H)，7.60 (dd，2H)，7.20(d，1H)，5.90(s，2H)，4.80(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，2.80(s， 3H)，1.95-1.50(m，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)， 9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)， 7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)， 4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(q，2H)，2.25(s， 3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.25(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)， 9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d， 1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)， 6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(q， 2H)，2.30(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.40(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10 (d，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.70(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)， 6.00(s，2H)，4.60(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.30(s， 3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.10(s，3H)，8.60(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80 (d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s， 2H)，4.60(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20- 2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.60(s，9H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.70(s，1H)，9.45(s， 2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)， 8.10(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.60(s，1H)，7.30(dd，1H)，6.00(s，2H)， 4.80(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.05 (m，2H)，1.95-1.85(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.80(s，1H)，9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15-8.00(m，3H)， 7.90-7.75(m，3H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)， 3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90- 1.70(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)， 9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d， 1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s， 2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30 (s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亚胺基乙基) 哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)， 9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d， 1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20 (dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)， 3.23(t，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.40(t， 3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10 (d，1H)，7.90-7.77(m，3H)，7.65(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s， 2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.10(d，2H)，2.30 (s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10 (d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(s，1H)， 7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m， 2H)，3.10(d，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.95 (d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10 (d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.70-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)， 4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30(s， 3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亚胺基乙 基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s， 2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10 (d，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，2H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)， 7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m， 2H)，3.25(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.40 (m，2H)，0.95(t，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.45(s，2H)，9.39(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd， 2H)，7.80(d，1H)，7.70(dd，3H)，7.45(s，1H)，7.10(d，1H)，5.90(s，2H)， 4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.90(t， 2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.45(s，2H)，9.40(s，2H)，9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd， 2H)，7.80(m，2H)，7.65(dd，2H)，7.40(s，1H)，7.10(d，1H)，5.95(s，2H)， 4.85(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95 (m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)；     1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N- (1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz， DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.35(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)， 8.10(dd，2H)，7.85(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(d， 1H)，7.00(s，1H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)， 3.20(m，3H)，2.80(t，2H)，2.00(m，2H)，1.70(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ1.70(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m， 2H)，3.50(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(m，2H)，4.15(s，2H)，5.90(s，2H)， 7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s， 1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15 (s，2H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ1.80(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.25(m， 2H)，3.80(s，2H)，3.95(m，1H)，4.15(m，2H)，5.90(s，2H)，7.00(d，1H)， 7.10(s，1H)，7.40(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s， 1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15 (s，2H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ1.60(m，4H)，1.80(m，4H)，2.20(m，2H)，2.25(s，3H)， 2.80(s，3H)，3.20(m，4H)，3.95(m，1H)，4.10(m，2H)，5.90(s，2H)，7.15(m， 2H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15 (d，1H)，8.40(s，1H)，8.58(s，1H)，9.10(s，3H)，9.20(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.80(d，3H)，1.60(m，4H)，2.20(s，3H)，2.40 (m，1H)，2.80(s，3H)，3.10(m，3H)，3.30(m，1H)，3.40(s，3H)，3.90(m，2H)， 4.05(m，1H)，5.85(d，1H)，5.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.60(d， 1H)，7.65(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35 (s，1H)，8.50(m，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 0.85(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.30(m，1H)，2.85 (s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(d， 1H)，5.90(d，1H)，7.15(d，1H)，7.15(d，1H)，7.60(d，1H)，7.650(d，1H)， 7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s， 1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ1.00(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.50(m，1H)，2.90 (s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(s，2H)， 7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s， 1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.05(br s，1H)， 9.10(s，2H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羟基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.50(s，4H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40-7.20(m，9H)，5.92(s，1H)， 5.88(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.70(m，0.5H)，3.80-3.45(m，4H)，2.90(s， 1.5H)，2.80(s，1.5H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)(两个配向异构体的 混合物)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基- 6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.46(s，4H)，9.21(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.38(m，10H)， 5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，4.82(m，0.5H)，4.76(m，0.5H)，4.62(s，1H)，4.52 (s，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.80(s，1.5H)，2.78(s，1.5H)，2.25(s，1.5H)，2.23 (s，1.5H)，2.16-1.75(m，4H)(两个配向异构体的混合物)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6- (N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.60(s，2H)，9.50(s，2H)，9.20(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.40(m， 9H)，5.96(s，2H)，4.90(s，1H)，4.80(s，1H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m， 4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16-1.75(m，4H)(两个配向异构体的混 合物)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)苄 氧基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(s，1H)，3.90(s，3H)， 3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)苄氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.18-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(s，1H)，3.80-3.40(m， 4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.40(s，4H)，9.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40-7.60(m，9H)，6.00(s，2H)， 4.90(m，1H)，3.70(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05-1.80(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6- (N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-((氨基羰基)甲氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，9.30(s，2H)，9.12(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.30(m，10H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，4.60(s，2H)，3.80-3.40(m， 4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)苄 氧基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ 9.65(s，2H)，9.30(s，2H)，9.16(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)， 3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)苄氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.45(m， 4H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.70(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，8H)， 5.90(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.60(m，4H)，2.80(s， 3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m， 10H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s， 3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.50(d，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙 氧基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.35(m，8H)，5.90(s，2H)，5.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)， 3.70(m，4H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.35(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.40-7.30(m，8H)，5.96(s，2H)，5.00(m，1H)，4.70(m，1H)，3.60(m，4H)， 2.78(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲氧基-6-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d， 1H)，8.14(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.80 (s，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，4.10(s，3H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60- 3.45(m，3H)，2.30(s，3H)，2.1 8-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35(d， 6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基-5-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.40(s，2H)，9.20(s，3H)，8.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)， 7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，6.10(s，2H)，4.90 (m，1H)，3.90-3.55(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.80(m， 2H)，1.40(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)苄胺基) -6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(约1∶1的配 向异构体混合物)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.85(m，2H)，2.00 (m，2H)，2.25(s，3H)，2.60(s，1.5H)，2.75(s，1.5H)，3.60(m，2H)，3.80(m， 2H)，4.40(s，1H)，4.50(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，5.65(s，1H)， 5.85(s，1H)，6.50(s，0.5H)，6.60(s，0.5H)，7.25(d，1H)，7.30(s，1H)，7.40 (m，1H)，7.50(s，0.5H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d， 0.5H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35(d，1H)， 8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.35(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-(4-羧基哌啶-1- 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ 9.38(s，2H)，9.05(s，3H)，8.50(s，1H)，8.38(s， 1H)，8.05(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，1H)，7.25(s，1H)， 6.70(s，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，4H)，2.85(t， 2H)，2.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.95(m，5H)，1.70(m，2H)，1.30(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-(羧基)甲氧基-6 -(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.38(s，2H)，9.05(s，2H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05 (dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.75(s，1H)， 5.95(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.00(s，3H)， 2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.30(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-硝基-6-(N-(1- 亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.38(s，2H)，9.15(s，1H)，9.05(s，2H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(d， 1H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50 (d，1H)，5.95(s，2H)，5.00(m，1H)，3.60-3.45(m，5H)，2.25(s，3H)，2.00(m， 2H)，1.30(d，6H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亚 胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO) δ9.45(s，2H)，9.38(s，2H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42-7.30(m，8H)， 5.81(s，2H)，4.90(m，1H)，3.60(m，4H)，2.60(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(m， 2H)，1.80(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(2-羧基丙-2 基)氨基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ1.25(d，6H)，1.55(s，6H)，1.80(m，2H)，2.00(m， 2H)，2.25(s，3H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，2H)， 6.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d， 1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.40(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(4-羧基)苄胺 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.20(s， 3H)，3.45(七重峰，1H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.55(s，2H)，4.93(m， 1H)，5.95(s，2H)，6.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.60(d，1H)，7.65 (s，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，2H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.37(s，1H)， 8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.18(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨 基)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR (300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s， 3H)，2.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)， 5.95(s，2H)，6.85(s，1H)，7.50(m，2H)，7.65(s，1H)，7.75(d，1H)，8.00(d， 1H)，8.05(d，1H)，8.30(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，3H)，9.30(s，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶- 4-基氧)-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，9.70(s，2H)，9.45(s，3H)，8.98 (s，1H)，8.70-7.80(m，8H)，6.24(s，2H)，5.00(m，2H)，4.48(s，2H)，4.0-3.40 (m，8H)，3.20(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40-2.00(m，8H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基乙基)哌啶 -4-基)-N-((4-甲氧基羰基)苄基)氨基)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基)-N-((4-羧基)苄基)氨基)苯并咪唑； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-三氟乙基-6-(N-(1-亚胺基 乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40 (s，2H)，9.20-9.15(m，3H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)， 8.00(d，1H)，7.80(d，2H)，7.43(s，1H)，7.20(d，1H)，5.40(s，2H)，4.85-4.75 (m，1H)，4.20(dd，2H)，3.60-3.40(dt，2H)，2.80-2.60(m，2H，被DMSO信 号阻碍)，2.40(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)； 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基乙基)哌啶 -4-基)-N-((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基)苯并咪唑；和 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基乙基)哌啶 -4-基)-N-((2-(羧基)乙基)羰基)氨基)苯并咪唑。

                实施例3

            式(Ic)化合物 在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-甲氧基羰基 -6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑、1-(4-氰 基萘-1-基)甲基-2-异丙基-7-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧 基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑和2-异丙基-4-甲氧基羰基-6 -(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((4-氰基萘-1-基)甲基) 氨基苯并咪唑(4g，50％1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-异丙基 -4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并 咪唑)于冰水浴冷却的乙醇溶液中吹入氯化氢(g)。溶液饱和后，密 封反应烧瓶，将温度保持在室温下16小时。减压除去溶剂。残留物溶 解在乙醇(50ml)中。在干冰/丙酮浴中冷却溶液，并吹入氨气(g)。 密封反应烧瓶，然后加热至70℃4小时。除去溶剂。在C18 Dynamax 柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通过HPLC分离混合物， 浓缩后得到白色固体的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4 -氨基羰基-6-(哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，然后冻干除去溶剂。

                     实施例4

                 式(Id)的化合物

A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-氨基羰基 -6-(哌啶-4-基氨基)苯并咪唑(1g)的乙醇(10ml)溶液中加 入三乙基胺(3ml)和乙基乙酰亚氨基酸(1g)。搅拌3小时后，浓缩 反应混合物。然后冻干除去溶剂，在C18 Dynamax柱上用3-25％乙 腈水溶液和0.1％三氟乙酸通过HPLC纯化残留物，得到白色固体的1 -(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑三氟乙酸盐，1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.70(s，2H)，9.58(s，2H)，9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，8.82 (s，1H)，8.62-7.20(m，9H)，6.10(s，2H)，4.10-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)， 2.26(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(d，6H)。

B、按类似的方法制备以下式(Id)化合物： 1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4- 基氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.40(m，2H)，2.00 (m，2H)，2.25(s，3H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，3.95(m， 1H)，5.90(s，2H)，6.90(s，1H)，7.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85 (d，1H)，8.00(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)， 9.15(br s，3H)，9.40(s，2H)，9.55(s，1H)。

                    实施例5

在12N盐酸中将1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4 -氨基羰基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑 加热至80℃12小时。减压除去溶剂。将所得残留物溶解在甲醇(80ml) 中，然后加入三乙基胺(10ml)和乙基乙酰胺(2g)。搅拌12小时后， 浓缩反应混合物。然后冻干除去溶剂，在C18 Dynamax柱上用3-25 ％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通过HPLC纯化残留物，得到白色固体 的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-异丙基-4-羧基-6-(N-(1 -亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz， DMSO)δ9.70(s，2H)，9.60(s，2H)，9.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.65-7.40(m， 8H)，6.30(s，2H)，4.20-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.30(m，2H)，1.70(m， 2H)，1.60(d，6H)。

                         实施例6

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的口服药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1-基)甲基 -2-正丁基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑：

A、

      成分                      ％wt./wt.

     本发明化合物                20％

     乳糖                        79.5％

     硬脂酸镁                    0.5％

混合上述各成分，然后分散在硬壳明胶胶囊中，该胶囊包含 100mg，每一个胶囊大约为每日总剂量。

B、

      成分                      ％wt./wt.

     本发明化合物                20.0％

     硬脂酸镁                    0.9％

     淀粉                        8.6％

     乳糖                        79.6％

     PVP(聚乙烯吡咯烷酮)         0.9％ 混合上述除硬脂酸镁以外的各成分，然后使用水作为成粒液体成 粒。干燥混合物，然后混入硬脂酸镁，用合适的压片机成片。

C、

     成分

    本发明化合物            0.1g 

    丙二醇                  20.0g

    聚乙二醇400             20.0g

    多乙氧基醚80            1.0g

    水                      至100ml

将本发明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80 中。然后加入足量的水，并搅拌，得到100ml的溶液，将该溶液过滤， 装瓶。

D、

     成分                 ％wt./wt.

    本发明化合物           20％

    花生油                 78.0％

    Span 60                2.0％

溶融上述各成分，混合，然后装入软弹性胶囊中。

E、

     成分                      ％wt./wt.

    本发明化合物                1.0％

    甲基或羧甲基纤维素          2.0％

    0.9％盐水                   至100ml

将本发明化合物溶解在纤维素/盐水溶液中，过滤，然后装瓶使用。

                             实施例7

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的非胃肠道给药的药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1 -基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基) 苯并咪唑：

     成分

    本发明化合物              0.02g

    丙二醇                    20.0g

    聚乙二醇400               20.0g

    多乙氧基醚80              1.0g

    0.9％盐水溶液             至100ml

将本发明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。 然后加入足量的0.9％盐水溶液，并搅拌，得到100ml的静脉注射液， 用0.2μm的膜过滤该溶液，并在无菌条件下包装。

                     实施例8

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的栓剂形式的药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1-基) 甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基)-N- ((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑：

     成分                  ％wt./wt.

    本发明化合物            1.0％

    聚乙二醇1000            74.5％

    聚乙二醇4000            24.5％

在蒸汽浴中将各组分一起溶融，然后混合，再注入包含2.5g总重 的模具中。

                         实施例9

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的吸入剂型的药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1-基) 甲基-2-丙基-5-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪 唑：

     成分                      ％wt./wt.

    微粉化的本发明化合物        1.0％

    微粉化的乳糖                99.0％ 研磨各组分，混合，然后装入带有送料泵的吹入器中。

                        实施例10

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的喷雾剂型的药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1-基) 甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亚胺 基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑：

     成分                  ％wt./wt.

    本发明化合物            0.005％

    水                      89.995％

    乙醇                    10.000％

将本发明化合物溶解在乙醇中。然后将混合物装入带有送料泵的 喷雾器中。

                     实施例11

本实施例说明制备代表性的包含本发明化合物或其药物学上可接 受的盐的气雾剂形式的药物组合物，该化合物为1-(4-脒基萘-1- 基)甲基-2-异丙基-4-羧基-6-(N-(1-亚胺基乙基)哌啶-4 -基氨基)苯并咪唑：

     成分                      ％wt./wt.

    本发明化合物                0.10％

    Propellant 11/12            98.90％

    油酸                        1.00％

将本发明化合物分散在油酸和喷射剂中。然后将所得混合物注入 装有剂量阀的气雾剂容器中。

                         实施例12

                (Xa因子和凝血酶的体外测试)

该测试证明本发明化合物对Xa因子、凝血酶和组织血纤维蛋白溶 酶原活化剂的活性。该活性是通过酶裂解肽成为p-硝基苯胺的起始速 率来确定的。裂解产物p-硝基苯胺在405nm处有吸收，其摩尔消除 系数为9920M-1cm-1。 试剂和溶液： 二甲基亚砜(DMSO)(Baker分析级) 测试缓冲液：

50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mMCaCl2，和0.1％聚乙二醇 6000，pH7.5 酶(Enzyme Research La.)：

1、人Xa因子预制液：0.281mg/ml，在测试缓冲液中，在-80℃ 下储存(工作溶液(2X)：106ng/ml或2nM，在测试缓冲液中，在使用 前制备)

2、人凝血酶预制液：在-80℃下储存(工作溶液(2X)：1200ng/ml 或40nM，在测试缓冲液中，在使用前制备)

3、人组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)(两个链，Sigma)预 制液：1mg/ml，在-80℃下储存(工作溶液(2X)：1361ng/ml，在测 试缓冲液中，在使用前制备) 产色基质(Pharmacia Hepar Inc.)：

1、S2222(FXa测试)预制液：6mM，在dH2O中，在4℃下储 存(工作溶液(4X)：656μM，在测试缓冲液中)

2、S2302(凝血酶测试)预制液：10mM，在dH2O中，在4℃下 储存(工作溶液(4X)：1200μM，在测试缓冲液中)

3、S2288(tPA测试)预制液：10mM，在dH2O中，在4℃下储 存(工作溶液(4X)：1484μM，在测试缓冲液中) 标准抑制剂化合物预制液：

5mM，在DMSO中，在-20℃下储存 测试化合物(本发明化合物)预制液：

10mM，在DMSO中，在-20℃下储存 测试程序

在总体积为200μl的96孔微量滴定板中进行测试。在50mM TrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、和0.1％聚乙二醇6000(pH7.5) 的最终浓度下，在有或无标准抑制剂或测试化合物存在时，在如下浓 度的酶和基质中进行测试：(1)1nM Xa因子和164μM S2222；(2)20 nM凝血酶和300μM S2302；和(3)10nM tPA和371μM S2288。测 试中标准抑制剂化合物的浓度为1-3稀释度的5-0.021μM。测试中 测试化合物的浓度为1-3稀释度的10-0.041μM。对于强的测试化 合物，在Xa因子测试中使用的浓度进一步稀释100倍(100nM-0.41 nM)或1000倍(10nM-0.41nM)。所用的所有基质的浓度在目前的 测试条件下都等于他们的Km值。测试是在室温下进行的。

测试的第一步是制备10mM测试化合物在DMSO中的预制液(对 于强的测试化合物，在Xa因子测试中10mM预制液进一步稀释至0.1 或0.01mM)，然后在96孔板中如下用Biomek 1000(或Multiprobe 204) 对10mM预制液进行一系列稀释以制备测试化合物工作溶液(4×)：

(a)分2步在测试缓冲液中稀释10mM预制液，制备40μM工 作溶液：1-100，然后1-2.5。

(b)对40μM溶液进行另外5个系列稀释(1∶3)(每个浓度600 μl)。在测试中使用六个经稀释的测试化合物的总浓度。

标准抑制剂化合物(5mM预制液)或DMSO(对照)进行与如 上所述的测试化合物相同的稀释步骤。

测试中的下一步是分两份用Biomek或MP 204将50μl测试化合 物工作溶液(4×)(从40μM-0.164μM)分配在微量滴定板中。在 其中用Biomek或MP 204加入100μl酶工作溶液(2×)。所得溶液在 室温下温孵10分钟。

用Biomek或MP 204在该溶液中加入50μl基质工作溶液(4×)。

在室温下在THERMOmax板读数器中，在405nm处测量酶的动 力学，以10秒为一间隔，共进行5分钟。 测试化合物之Ki的计算

以第一个两分钟读数为基础，以mOD/min为单位计算酶速率。用 EXCEL扩展纸将数据拟合成log-log等式(线性)或者Morrison等式 (非线性)，测定IC50值。IC50值除以2，由此得到Ki值。通常情况下， 从Morrison等式可计算出低于3nM的Ki(Xa因子)值。

在测试中测试时，本发明化合物表明具有抑制人Xa因子和人凝血 酶的活性。

                     实施例12

              (人凝血酶原酶的体外测试)

此测试证明本发明化合物对凝血酶原酶的抑制作用。凝血酶原酶 (PTase)催化凝血酶原的活化，产生片段1.2和凝血酶以及作为中间 产物的meizothrombin。此测试是一个终点测试。凝血酶原酶的活性是 通过凝血酶(反应产物之一)的活性或通过以凝血酶标准曲线(nM对 mOD/min)为基础的凝血酶形成量/时间来测定的。在测定本发明化合 物的IC50(PTase)时，PTase活性是以凝血酶活性(mOD/min)来表 示的。 材料： 酶：

1、人Va因子(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110) 工作溶液：1.0mg/ml，在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下储存

2、人Xa因子(Enzyme Res.Lab.Cat# HFXa 1011)工作溶液：0.281 mg/ml，在测试缓冲液(无BSA)中，在-80℃下储存

3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.Cat# HP 1002)工作溶液： 稀释FII至4.85mg/ml，在测试缓冲液(无BSA)中，在-80℃下储存 磷脂(PCPS)囊：

按Barenholz等人，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810页 所报道方法的改进法制备PCPS囊(80％PC，20％PS)。

磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)：10mg/ml， 在氯仿中，从脑中纯化，在氮气或氩气中于-20℃下储存

磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)：50mg/ml， 在氯仿中，合成的16∶0-18∶1棕榈酰∶油酰，在氮气或氩气中于- 20℃下储存 Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μM，在 室温下储存)工作溶液：在10ml dH2O中溶解50μM BSA(Sigma Chem Co.，Cat# A-7888.FractionV，RIA级) 测试缓冲液：50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1 ％PEG 6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，Fr.V，RIA级)

在一个板测试中，制备以下工作溶液：

1、凝血酶原酶复合物：

(a)100μM PCPS(用测试缓冲液将27.5μl的PCPS预制液(4.36 mM)稀释至最终1200μl)

(b)25nM人Va因子：用测试缓冲液将5.08μl的Va预制液(1 mg/ml)稀释至最终1200μl。

(c)5pM人Xa因子：用缓冲液按1∶1220000稀释Xa预制液(0.281 mg/ml)。制备至少1200μl。

按PCPS、Va因子和Xa因子的顺序合并等体积(1100μl)的各 组分。在室温下静置5-10分钟，然后立即使用，或存放在冰中(在 使用前恢复至室温)。

2、6μM人凝血酶原(FII)：用测试缓冲液将124μl的FII预制 液(4.85mg/ml)稀释至最终1400μl。

3、20mMEDTA/测试缓冲液：0.8ml的0.5M EDTA(pH8.5)和 19.2ml测试缓冲液。

4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液：0.44ml的SPTH预制 液(5mM)和10.56ml的20mM EDTA/测试缓冲液。

5、测试化合物(本发明化合物)：从10mM预制液(DMSO)制 备工作溶液(5×)，然后按1∶3稀释。以6个浓度测试化合物，各2 份。 测试条件和程序：

在最终50μl之包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa，和1pM hFXa)、1.2μM人II因子和各种浓度的测试化合物(5μM至0.021μ M或更低的浓度范围)的混合物中进行凝血酶原酶反应。通过添加PTase 开始反应，然后在室温下温孵6分钟。通过添加EDTA/缓冲液至最终 10mM来终止反应。于室温下，在THEROmax微量板读数器中，存在 0.1mM Spectrozxyme-TH作为底物时在405nM处测定凝血酶(产物) 的活性5分钟(10秒间隔)。反应在96孔微量滴定板中进行。

在测试的第一步中，一式二份将10μl经稀释的测试化合物(5×) 或缓冲液加入至板中。在各孔中加入10μl凝血酶原(hFII)(5×)。 然后在各孔中加入30μl PTase，混合约30秒。再于室温下温孵板6分 钟。

接下来，在各孔中加入50μl之20mM EDTA(在测试缓冲液中) 以终止反应。然后混合所得溶液约10秒。在各孔中加入100μl的0.2mM Spectrozyme。在Molecular Devices微量板读数器中在405nm处测定 凝血酶反应速率(10秒间隔)。 计算：

凝血酶反应速率以mOD/min表示，使用5分钟反应的OD读数。 用对数拟合曲线计算IC50值。

在该测试中，本发明的化合物表现出具有抑制凝血酶的活性。

                      实施例13

                    (体内测试)

以下测试证实本发明化合物作为抗凝剂的活性。

戊巴比妥钠(90mg/kg，i.p.)麻醉雄性鼠(250-330g)，用于手 术。左颈动脉插管，以测量血压，并采集血样，以检测凝血参数(凝 血酶时间(PT)和活化的部分组织促凝血酶原激酶时间(aPTT))。尾静脉 插管以给药测试化合物(即本发明化合物和标准)，并进行组织促凝血 酶原激酶输入。经中线切口打开腹部，将腹腔静脉从肾静脉隔离2-3 cm。结扎所有腹腔静脉2-3cm段中的静脉分枝。在所有手术完成后， 在开始实验前使动物稳定。以静脉丸形式给药测试化合物(t＝0)。3 分钟后(t＝3)，开始5分钟的组织促凝血酶原激酶输入。输入中的2 分钟时，在近端和远端结扎腹腔静脉。将血管放置在原处60分钟，然 后此动物身上将其切下，切口，仔细取出血块(如果有的话)，并称重。 用Wilcoxin配对单级检验对结果进行统计分析。

虽然参考具体实施方案对本发明进行了描述，但应理解到，本领 域普通技术人员在不偏离本发明实质和范围的情况下还可进行各种的 改进，或进行等价替换。另外，在不偏离本发明实质和范围的情况下 也可进行各种的改进，或进行等价替换。再者，为适应具体的情况、 材料、物质组合、方法、方法步骤、以及本发明的目的、实质和范围， 可进行许多的改进。所有这些改进都在所附权利要求书的范围内。