肽去甲酰酶抑制剂

发明领域本发明涉及新颖抗菌化合物的应用，以及这些化合物用作肽去甲酰酶抑制剂的药物组合物。

发明背景细菌启动子甲硫氨酰tRNA被甲硫氨酰tRNA甲酰转移酶(FMT)修饰生成甲酰甲硫氨酰tRNA。然后，甲酰甲硫氨酰酸(f-met)与新生成的多肽的N端相结合。随后，初级翻译产物经多肽去甲酰酶(PDF或Def)去甲酰化生成N-甲硫氨酰多肽。绝大多数细胞内蛋白质进一步被甲硫氨酸氨基肽酶(MAP)处理后生成成熟肽及游离甲硫氨酸，此过程再周而复始进行。PDF及MAP两者皆为细菌生长的必需因素，此外，PDF同时也是MAP具有活性的必需条件。这一系列反应参考下列甲硫氨酸循环(图1)。

图1.甲硫氨酸循环到目前为止，多肽去甲酰酶同源基因已在细菌、含叶绿体植物、鼠类及人体中发现。植物蛋白是核编码的，但其似乎携带了叶绿体定位信号。这与观察到的叶绿体RNA及蛋白质合成过程与真细菌的相应过程高度相似是一致的。然而，关于哺乳动物PDF基因同系物的蛋白表达的信息非常有限(Bayer Aktiengesellschaft，Pat.W02001/42431)，到目前为止，这些蛋白的功能作用还不清楚(Meinnel，T.，Parasitology Today 16(4)，165-168，2000)。

由于有大量的基因序列信息可资利用，多肽去甲酰酶已在所有真细菌中发现。PDF同系物间的序列多态性非常高，关系较远的序列之间的一致性低达20％。然而，活性位点处的一致性很高，有几个完全保守的残基，包括与活性位点金属络合所需要的一个半光氨酸及二个组氨酸(Meinnel，T等，J.Mol.Biol.267，749-761，1997)。

由于PDF已被证明是细菌体外生长所必需的(Mazel，D.等，EMBOJ.13(4)，914-923，1994)，且被认为与真核生物的蛋白合成无关(Rajagopalan等，J.Am.Chem.Soc.119，12418-12419，1997)，而仅广泛保留在原核生物中(Kozak，M.，Microbiol.Rev.47，1-45，1983)，因此其已视为一个具有诱人前景的靶标。因此，PDF抑制剂为潜在的广谱抗菌剂。

发明概述本发明涉及可用式(I)表示的新颖抗菌化合物及其作为PDF抑制剂的用途。

发明详述本发明一方面提供了式(I)的化合物：(1)X＝O，NR3或化学键；Y＝O，CH2或化学键其中：R表示：C2-6烷基(任选被烷氧基，卤原子或C1-3烷硫基取代)、C2-6链烯基(任选被烷氧基、卤原子或C1-3烷硫基取代)、C2-6链炔基(任选被烷氧基、卤原子或C1-3烷硫基取代)、(CH2)n-C3-6碳环(任选被烷氧基、卤原子或C1-3烷硫基取代)、(CH2)n-R4{其中、R4是苯基、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，4-苯并二氧杂环己烷或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(benzo[1，3]dioxole)、R4任选被一或多个氯原子、溴原子、碘原子、C1-3烷基(任选被1至3个氟原子取代)或C1-2烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)任选}；R1表示：氢原子，C1-6烷基(任选被羟基、卤原子、氨基、胍基、苯基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、哌啶基、吗啉基、喹啉基、哌嗪基或二甲氨基苯基取代)或(CH2)n-C3-7碳环；R2表示：氢原子(条件是X不是O)、C1-3取代的烷基、C2-3取代的链烯基、C2-3取代的链炔基、(CH2)n-C3-6取代的碳环、芳基、杂芳基、杂环基、羧基(条件是X不是NR3或O)或氨基羰基(条件是X不是NR3或O)；R3表示：氢原子、C1-3取代的烷基、苯基、或与R2和与其相连的氮原子一起形成被任选取代的杂环、该杂环任选与芳基、杂芳基或另一个杂环相稠合。

X表示O，NR3或共价键；Y表示O，CH2或共价键；n＝0-2；或其盐，溶剂合物或具有生理功能的衍生物等。

本发明最优选的R1基团是氢原子。此外，在本发明中，式(I)化合物的最优选绝对构型显示如下：X＝O、NR3或化学键；Y＝O、CH2或化学键。

本发明另一方面提供了式(I)的化合物，其中X＝O，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定义如上；或其盐，溶剂合物或具有生理功能的衍生物等。

本发明进一步提供了式(I)的化合物其中X＝NR3，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定义如上；或其盐，溶剂合物或具有生理功能的衍生物等。

本发明还提供了式(I)的化合物，其中X是共价键，且R、R1、R2、R3、R4、Y及n皆定义如上；或其盐，溶剂合物或具有生理功能的衍生物等。

用在此处的术语“烷基”指直链或支链饱和烃基。此处应用的“烷基”实例包括，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等。

用在此处的术语“取代烷基”指直链或支链饱和烃基，任选由选自包括C1-3烷基(任选被1至3个氟原子取代)、C2-3链烯基、C2-3链炔基、C1-2烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)、硫基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酰胺基(carboxyamide)、脲基、硝基、氰基以及卤原子等中的基团取代，且可经多重取代。

用在此处的术语“链烯基”指包含至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。此处应用的“链烯基”实例包括，但不仅限于乙烯基，丙烯基。

用在此处的术语“取代链烯基”指包含至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，任选由选自包括C1-3烷基(任选被1至3个氟原子取代)、氨基、芳基、氰基以及卤原子等中的基团取代，且可经多重取代。

用在此处的术语“链炔基”指包含至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。此处应用的“链烯基”实例包括，但不仅限于乙炔基、1-丙炔基。

用在此处的术语“取代链炔基”指包含至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，任选由选自一组包括C1-3烷基(任选被1至3个氟原子取代)、氨基、芳基以及卤原子等的基团取代，且可经多重取代。

用在此处的术语“卤原子”指氟原子、氯原子、溴或碘原子，且“卤”指卤素基：氟、氯、溴及碘。

用在此处的术语“碳环(carbocycle)”指包含3至7个碳原子的无芳香性的环烃基。对于5至7员碳环，可包含双键。典型的“碳环”包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基及环庚基。

用在此处的术语“取代碳环”指包含3至7个碳原子的非芳香性的环烃基，其任选由选自一组包括C1-3烷基(任选被1至3个氟原子取代)、C2-3链烯基、C2-3链炔基、C1-2烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)、硫基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、氨羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、脲基、硝基、氰基以及卤原子等的基团取代，且可经多重取代。对于5至7员碳环，可包含双键。

用在此处的术语“芳基”指任选取代的苯环或其与一或多个任选取代苯环相稠合形成的环系。典型的任选取代基包含C1-3取代烷基、C2-3取代链烯基、C2-3取代链炔基、杂芳基、杂环基、芳基、C1-3烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、或脲基以及卤原子取代，且可经多重取代。此类环或环系可任选与一或多个任选取代的芳环(包括苯环)、脂环或杂环稠合。典型的“芳基”包括、但不限于苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、2，3-二氢化茚基、蒽基或菲基以及相应的取代衍生物。

用在此处的术语“杂芳基”指任选取代的5至6员单芳环，包括一或多个选自S，SO2，SO，O，N，或氮氧化物的杂原子，或指此类芳环与一或多个任选取代的环，如杂芳环，芳环，杂环或碳环(如双环或三环系)稠合。任选取代基的实例选自C1-3取代烷基、C2-3取代链烯基、C2-3链炔基、杂芳基、杂环基、芳基、C1-3烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤原子或脲基，且可经多重取代。此处应用的“杂芳基”实例包括，但不限于苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并[1，4]二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、曾啉基、呋喃基、呋喃并[2，3-b]吡啶基(furo[2，3b]pyridinyl)、咪唑基、咪唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、1，5-二氮杂萘基、噁唑基、噁噻二唑基、噁二唑基、2，3-二氮杂萘基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡唑基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolizinyl)、哒嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-4-基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻唑基、噻唑烷基及取代形式。

用在此处的术语“杂环基”指3至7员杂环，其包含一或多个选自硫原子、亚磺酰基、磺酰基、氧原子、氮原子、氮氧化物的杂原子，任选由选自下列一组的基团取代，取代基包括C1-3取代烷基，C2-3取代链烯基，C2-3链炔基，杂芳基、杂环基、芳基、C1-3烷氧基(任选被1至3个氟原子取代)、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基羰基、羧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤原子或脲基，且可经多重取代。这类环系可为饱和的或有一或多个不饱和度。此类环或环系任选与一或多个任选取代的杂环，芳环，杂芳环或脂环稠和。此处应用的“杂环基”实例包括，但不限于1，4-二氧杂环己基、1，3-二氧杂环己基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-羰基(pyrrolidin-2-onyl)、哌啶基、咪唑烷-2，4-二酮哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2，5-二羰基(piperazine-2，5-dionyl)、吗啉基、二氢吡喃基、二氢曾啉基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯(2，3-dihydrobenzo[1，4]dioxinyl)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-二氧杂环庚三烯基(3，4-dihydrobenzo[1，4]dioxepinyl)、四氢吡喃基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢异噁唑基、四氢苯并二氮杂卓基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢1，5-二氮杂萘、四氢嘌呤基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、四氢喹噁啉基、四氢吡啶基、四氢咔啉基、4H-苯并[1，3]-二氧杂环己烯基、苯并[1，3]-dioxonyl、2，2-二氟苯并[1，3]-dioxonyl、2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二羰基、异吲哚-1，3-二羰基等。

用在此处的术语“烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为定义如上的烷基。用在本发明中的典型的烷氧基包括但不仅限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。

用在此处的术语“芳烷氧基”指基团ORaRh，其中Ra是烷基及Rh是如上定义的芳基。

用在此处的术语“芳氧基”指基团-ORa，其中Ra是如上定义的芳基。

用在此处的术语“巯基”指基团-SH。

用在此处的术语“硫基”指基团-SRa，其中Ra是如上定义的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基。

用在此处的术语“亚磺酰基”指基团-S(O)Ra，其中Ra是如上定义的取代的烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基。

用在此处的术语“磺酰基”指基团-S(O)2Ra，其中Ra指如上定义的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基。

用在此处的术语“氧代”指基团＝O。

用在此处的术语“羟基”指基团-OH。

用在此处的术语“氨基”指基团-NH2。其中氨基可任选被如上定义的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基取代。

用在此处的术语“氰基”指基团-CN。

用在此处的术语“氨基磺酰基”指基团-S(O)2NH2，其中氨基磺酰基可任选被定义如上的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基取代。

用在此处的术语“磺酰氨基”指基团NHS(O)2Ra，其中Ra为定义如上的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基。

用在此处的术语“酰胺基”指基团-NHC(O)Ra，其中Ra指定义如上的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基。

用在此处的术语“羧基”指基团-C(O)OH。其中羧基可任选被定义如上的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基取代。

用在此处的术语“氨基羰基”指基团-C(O)NH2，其中氨基羰基可任选被定义如上的取代烷基、取代碳环、芳基、杂芳基或杂环基取代。

用在此处的术语“脲基”指基团-NHC(O)NHRa，其中Ra指如上定义的氢原子、烷基、碳环或芳基。

用在此处的术语“胍基”指基团-NHC(＝NH)NH2。

用在此处的术语“酰基”指基团-C(O)Ra，其中Ra指如上定义的烷基、碳环、杂环基。

用在此处的术语“芳酰基”指基团-C(O)Ra，其中Ra指如上定义的芳基。

用在此处的术语“芳酰基”指基团-C(O)Ra，其中Ra指如上定义的杂芳基。

用在此处的术语“酰氧基”指基团-OC(O)Ra，其中Ra指如上定义的烷基、碳环烷基、或杂环基。

用在此处的术语“芳酰氧基”指基团-OC(O)Ra，其中Ra指如上定义的芳基。

用在此处的术语“杂芳酰氧基”指基团-OC(O)Ra，其中Ra指如上定义的杂芳基。

本发明还包括其具有药理活性的盐类及复合物，如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐以及钠盐、钾盐与镁盐。本发明的化合物也包含一或多个不对称碳原子，存在外消旋体及光学活性形式。所有这些化合物及非对映异构体均在本发明的范围之内。

通用合成顺序结合下列合成路线，本发明的化合物及合成方法将更易被理解。这些路线仅是说明性的(按照这些路线可制备出本发明的化合物)，然而其并不能限制附录的权利要求书中定义的本发明的范围。

本发明提供了可自常用消旋中间体(8)或常用手性中间体(17)及(25)制备的式(1)化合物。

(1)X＝O，NR3或化学键；Y＝O，CH2或化学键路线1如路线1所示，中间体(8)可通过以下步骤制备。首先将单取代的丙二酸二烷基酯(2)与碱，如氢氧化钾在适当的溶剂如乙醇或水的存在下进行反应生成单酸(3)，然后在偶联剂如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI)及碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中，将(3)与O-苄基羟胺偶联得酰胺(4)。然后，室温条件下，在合适溶剂如四氢呋喃中以还原剂如硼氢化锂将(4)的酯基还原得醇(5)。再在Mitsunobu条件下处理醇(5)得内酰胺(6)。当(5)以三苯基磷、四氯化碳及碱如三乙胺处理可同样生成(6)。内酰胺(6)在适当溶剂如四氢呋喃-水-甲醇中经氢氧化锂水解得酸化合物(7)。最后，在溶剂如二氯甲烷中，以甲酸、乙酐将(7)胺基甲酰化生成甲酰化化合物(8)。

外消旋体混合物可在合成过程中的任何中间体阶段或在生成最终产品时拆分，例如可以手性色谱的方法得产物(8)的消旋混合物中的任一异构体。

此外，中间体(8)的一个对映异构体，如路线(2)中的(17)或路线(3)中的(25)可经下列步骤制备。首先，以适当的酰氯(9)与手性试剂如Evans手性噁唑烷酮，在碱如正丁基锂的存在下制得路线(2)中的(10)或路线(3)中的(18)。然后，先以碱如二异丙基乙胺在螯合剂如四氯化钛存在下，在溶剂如四氢呋喃中处理化合物(10)或(18)，再加入亲电试剂如苄氧甲基氯，依选择的手性辅剂将生成手性化合物(11)或(19)。

路线2路线3按照先将手性噁唑烷酮氧化裂解，如使用双氧水及氢氧化锂处理(11)或(19)得对应中间体(12)或(20)，然后再氢解的顺序可将化合物(11)或(19)转变成相应的羟基酸(13)或(21)。再在偶合试剂如EDCI/DMAP存在下，将酸(13)或(21)与苄氧胺偶合生成酰胺(14)或(22)。然后，在Mitsunobu条件下或联用三苯基磷、四氯化碳及三乙胺可将(14)或(22)环合成相应的环丁-2-酮(15)或(23)。在适当溶剂存在下，使用如氢氧化锂水解环丁-2-酮(15)或(23)成相应的酸(16)或(24)。然后，在适当溶剂如二氯甲烷存在条件下，以适当的甲酰化试剂如甲酸及乙酐或甲酸甲酯将化合物(16)或(24)转化成甲酰物(17)或(25)。

具体实施方案第二实施方案作为本发明的第二实施方案，式(1)中X＝O的化合物被公开，即消旋化合物(34)及手性化合物(36)及(38)。这些化合物优选R1＝H。

用在本发明中的优选化合物选自下列一组化合物：N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-异丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-异丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苯乙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-环己基甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3-吡啶-3-基-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(4-羟基-丁基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；

N-(4-氨基-丁基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(四氢吡喃-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3-氨基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3-羟基丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-(苯氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-戊基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-异戊基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-环己基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(1-乙基-丙基)-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-异丙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-甲氧羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲基-乙氧基]羰基}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼。

下列合成路线仅是说明性的(按照这些路线可制备出本发明的化合物)，然而其并不能限制附录的权利要求书中定义的本发明的范围。

如路线4所示，高温下，在溶剂如乙醇中以肼处理烷基氯化物R1X(26)生成肼衍生物(27)。然后以碳酸酯R2OC(O)OC(O)OR2或氯甲酸酯R2OCOC1与(27)反应得中间体(28)。或者，(28)也可先以Boc保护的肼(29)与醛或酮R’COR”反应，再在钯存在下以氢气还原生成肼衍生物(30)。然后，先以碳酸酯R2OC(O)OC(O)OR2或氯甲酸酯R2OCOCl与肼(30)反应，再以适当的酸如三氟乙酸脱去BOC保护基得肼衍生物(28)，其中R1＝CHR′R″。或者，(29)的一级胺可被保护成邻苯二甲酰亚胺(31)。然后，在Mitsunobu条件下，将化合物(31)与醇反应生成化合物(32)，(32)再经肼解极易转变为式(10)的肼化合物，其中，R2＝叔丁其路线4如路线5所示，在DMAP/EDCI或EDCI/HOAt/NMM条件下，以肼衍生物(28)偶联酸(8)生成酰肼(33)。然后，再在适当溶剂如乙醇的条件下，以催化剂如10％Pd/C催化氢化脱去苄基生成目标化合物(34)。同样，以肼衍生物(28)偶联手性酸(17)或(25)生成相应的酰肼(35)或(37)。氢化脱去苄基生成目标化合物(36)或(38)。

路线5

合成实施例本发明将参考下列实施例进行描述，所述实施例仅是说明性的，并不对本发明的范围构成限制。

应用在这些方法、路线及实施例中的符号及约定与当代科技文献如《美国化学会期刊》(the Journal of the American Chemical Society)或《生物化学期刊》(the Journal of Biological Chemistry)中用法相一致。标准的单字母或三字母的缩写通常用来指氨基酸残基，其均为L构型的，除非另外说明。除非另有说明，所有起始原料均外购，使用时无需纯化。

Hz(赫兹)；               TLC(薄层层析)；Tr(保留时间)；           RP(反相)；MeOH(甲醇)；            i-PrOH(异丙醇)；EtOH(乙醇)；             TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；          THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲亚砜)；         AcOEt或EtOAc(乙酸乙酯)；DCM(二氯甲烷)；          DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；CDI(1，1-羰基二咪唑)；  HOAc(乙酸)；HOSu(正羟基琥珀酰亚胺)； Ac(乙酰基)；HOBT(1-羟基苯并三唑)；   BOC(叔丁氧羰基)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；  FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二环己基碳二亚胺)；  CBZ(苄氧羰基)；NMM(N-甲基吗啉)；        HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；   Bn(苄基)；TBAF(氟化四正丁基铵)；HPLC(高压液相色谱)；     BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；EDCI(1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]-碳二亚胺盐酸盐)；HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)-六氟磷酸盐)。

所有的醚皆指乙醚，盐水皆指饱和氯化钠水溶液。除非另外说明，所有的温度皆以℃表示(摄氏度)。除非另外说明，所有反应皆在室温惰性环境下进行；并且所有溶剂皆指能得到的最高纯度，除非另外说明。

1HNMR(此后也记为“NMR”)谱在Varian VXR300，Varian Unity-300，Varian Unity-400，Brucker AVANCE-400，GeneralElectric QE-300仪器上或Bruker AM 400分光计上记录。化学位移以百万分比例(ppm，δ单位)表示。偶合常数的单位为赫兹(Hz)，裂分类型可描述明显的裂分情况，其可分为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。

质谱使用电喷雾电离，运行于开放入口的LC-MS系统。LC条件：4.5％至90％的乙腈(0.02％TFA)3.2分钟处，0.4分钟的保持，1.4分钟的再平衡时间。以质谱、214纳米紫外、使用散射光监测器(ELS)检测，色谱柱为1×40毫米的Aquasil(C18)。

对于制备性HPLC，将约50毫克终产品溶解于500微升DMSO后注入50×20毫米I.D.YMC CombiPrep ODS-A柱中，然后，在10分钟内从10％乙腈(0.1％TFA)至90％乙腈(0.1％TFA)水溶液以20毫升/分钟流速梯度冲洗，其中包含2分钟的保持时间，快速层析的硅胶为Merck Silica gel 60(230-400目)。

红外光谱(IR)数据经使用1毫米氯化钠池的Nicolet 510FT-IR分光计获得。绝大多数反应以薄层层析监测，以紫外光或5％磷钼酸乙醇溶液或茴香醛溶液显色检视。

在实施例2至30中公开的化合物按照实施例1中的描述的通用方法制备。

制备1(4S)-苄基-3-庚酰基-噁唑烷基-2-酮在-78℃，将正丁基锂(7.4毫升，2.5M正己烷溶液，18.6毫摩尔)滴加至(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷基酮(3.3克，18.6毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。继续在该温度下搅拌30分钟后，反应液以庚酰氯(2.76克，18.6毫摩尔)处理。反应液在搅拌的条件下用5小时升温至10℃，加入100毫升饱和氯化铵水溶液结束反应。水层以乙酸乙酯萃取(100毫升×2)后，合并有机层并以饱和氯化钠水溶液洗涤，然后以硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后得4.63g(86％)目标产物。

1NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.22(m，5H)，4.69(m，1H)，4.19(m，2H)，3.31(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.79(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，1.71(m，2H)，1.42-1.32(m，6H)，0.92(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+290.

制备2(4S)-苄基-3-[(2R)-苄基氧甲基庚酰基]噁唑烷基-2-酮在0℃将二异丙基乙胺(3.1毫升，17.62毫摩尔)滴加入(S)-4-苄基-3-庚酰基噁唑烷-2-酮(4.63克，16.02毫摩尔)及氯化钛(IV)(1.9毫升，16.82毫摩尔)的二氯甲烷(55毫升)溶液中。在0℃搅拌1小时后，生成的钛烯醇化物再与苄基氯甲基醚(TCI-America，4.9毫升，32.04毫摩尔)于0℃反应6小时。反应物再加入水(100毫升)结束反应。水层以二氯甲烷萃取(100毫升×2)。合并有机层并以饱和氯化钠水溶液洗涤，然后以硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，以快速层析纯化，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯(5∶1)，得4.39克(67％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.21(m，10H)，4.74(m，1H)，4.57(m，2H)，4.28-4.13(m，3H)，3.82(t，J＝8.7Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.5，3.1Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.5，9.3Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.54(m，1H)，1.31-1.28(m，6H)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+410.

制备3(3R)-苄氧基-2-戊基丙酸先于0℃以30％双氧水(4.5毫升，39.12毫摩尔)溶液处理0.05M的(S)-4-苄基-3-[(R)-2-苄基氧甲基庚酰基]噁唑烷-2酮(2.0克，4.89毫摩尔)的四氢呋喃水(四氢呋喃∶水＝3∶1)溶液，然后以氢氧化锂(0.48克，9.78毫摩尔)处理。生成的混合物搅拌并温热至室温过夜。然后，真空下除去四氢呋喃，产物再以二氯甲烷(50毫升×2)洗涤以除去(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮。然后，以乙酸乙酯萃取酸化的水层(pH1-2)即分离得目标产物，无需进一步纯化。高真空放置后得1.16g(95％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CHCI3)δ11.1(brs，1H)，7.36(m，5H)，4.57(s，2H)，3.69(m，1H)，3.58(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.74(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.34-1.30(m，6H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+251.

制备43-羟基-(2R)-戊基丙酸将10％Pd/C(310毫克)加至(R)-3-苄氧基-2-戊基-丙酸(1.54克，6.16毫摩尔)的乙醇溶液中(100毫升)。然后再将反应混合物于室温氢化反应过夜。反应完毕后，将反应液通过Celite垫过滤并以乙醇洗涤(50毫升×3)。除去溶剂得目标化合物(0.92克，93％)，无需进一步纯化。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.30(brs，1H)，3.81(d，J＝5.4Hz，2H)，2.64(m，1H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.41-1.27(m，6H)，0.91(t，J＝7.7Hz，3H)。

MH+161.

制备5N-苄氧基-3-羟基-(2R)-戊基丙酰胺于0℃将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.11克，5.75毫摩尔)加至(R)-3-羟基-2-戊基丙酸(0.92克，5.75毫摩尔)，O-苄基羟胺盐酸盐(0.92克，5.75毫摩尔)及4-(二甲氨基)吡啶(1.41克，11.50毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。室温搅拌过夜后，加入25毫升1N盐酸溶液(25mL)结束反应。然后以二氯甲烷(25毫升×2)萃取。有机萃取层以水，饱和食盐水洗涤过后，再以硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后得目标产物(1.43克，94％)。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(brs，1H)，7.41-7.28(m，5H)，4.89(q，J＝10.6Hz，2H)，3.70-3.37(m，3H)，2.17(m，1H)，1.54(brs，1H)，1.27(m，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+266.

制备61-苄氧基-(3R)-戊基氮杂环丁-2-酮在0℃将偶氮二甲酸二乙酯滴(1.1毫升，6.39毫摩尔)加至(R)-N-苄氧基-3-羟基-2-戊基丙酰胺(1.41克，5.32毫摩尔)及三苯基膦(1.68克，6.39毫摩尔)的四氢呋喃(53毫升)溶液中。反应液在搅拌条件下温热至室温，反应过夜后，加入水(50mL)结束反应。水层以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取后，合并有机层并以饱和氯化钠水溶液洗涤，然后以硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，粗品以快速柱层析(环己烷∶乙酸乙酯5/1)纯化，得1.17克(89％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.25(m，5H)，4.87(s，2H)，3.28(t，J＝4.85Hx，1H)，2.84(q，J2.35Hz，1H)，2.77(m，1H)，1.62(m，1H)，1.36(m，1H)，1.25-1.16(m，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+248.

制备73-苄氧氨基-(2R)-戊基丙酸将一水氢氧化锂(1.91克，38.9毫摩尔)加至(R)-1-苄氧基-3-戊基氮杂环丁-2-酮(0.96克，3.89毫摩尔)的四氢呋喃-水-甲醇(50毫升，3∶1∶1v/v)溶液中。室温搅拌过夜后，加入25毫升水。然后，以3N盐酸水溶液将反应液酸化至pH5-6。以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取后，合并有机层以硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，得0.98g(95％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.80(brs，1H)，7.37(m，5H)，4.75(m，2H)，3.14(m，2H)，2.74(m，1H)，1.70(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38-1.25(m，6H)，0.91(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+266.

制备8(2R)-[(苄氧甲酰氨基)甲基]庚酸在0℃将乙酸酐(3.9毫升，41.2毫摩尔)加至(R)-3-苄氧氨基-2-戊基丙酸(1.03克，3.89毫摩尔)的甲酸(19毫升)与二氯甲烷(19毫升)混合溶液中。混合物在0℃搅拌3小时后，以真空除去挥发性成份。然后，加入二氯甲烷(50毫升)并以饱和食盐水(50毫升×2)洗涤，硫酸镁干燥后，过滤。真空干燥后，得1.08g(95％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(brs，1H)，7.29(m，5H)，4.91-4.71(m，2H)，3.76(m，2H)，2.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.41(m，1H)，1.20(m，6H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H).

MH+294.

制备9丁基肼自冷凝管将1-碘丁烷(5.1毫升，45.1毫摩尔)用30分钟加至回流的一水合肼(11.3克，225.5毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液中。搅拌后回流18小时，真空下除去乙醇。粗品以乙醚(50毫升×2)萃取，合并有机层以碳酸钾干燥，过滤蒸干后得2.6克(66％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(brs，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.44(m，2H)，1.33(m，2H)，0.89(t，J7.2Hz，3H).

MH+89.

制备10N-丁肼基甲酸叔丁酯在0℃将重碳酸二叔丁基酯(di-t-butyl dicarbonate)(1.26克，5.80毫摩尔)加至丁基肼(510毫克，5.80毫摩尔)及三乙胺(1.2毫升，8.69毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。反应液在搅拌的条件下升温至室温，反应过夜后，加入水(20毫升)。水层以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有机层并以硫酸镁干燥。过滤并于真空下除去溶剂后，得820毫克(75％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.89(brs，2H)，3.29(t，J＝7.1Hz，2H)，1.46(m，2H)，1.40(s，9H)，1.24(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).

MH+189.

制备11N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(苄氧甲酰氨基)甲基]庚酰基}-肼在0℃将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(142毫克，0.737毫摩尔)加至(R)-2-[(苄氧甲酰氨基)甲基]庚酸(180毫克，0.614毫摩尔)， N-丁基-肼羧酸叔丁酯(140毫克，0.737毫摩尔)及4-二甲氨基吡啶(90毫克，0.737毫摩尔)的二氯甲烷(6.5毫升)溶液中。室温搅拌过夜后，加入1N盐酸水溶液于反应液中以结束反应，然后以二氯甲烷(15毫升×2)萃取。有机萃取层以饱和食盐水(30毫升)洗涤后，以硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，粗品以快速柱层析纯化，得195毫克(69％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(brs，1H)，7.25(s，5H)，4.80(m，2H)，4.10(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，10H)，0.90(m，6H).

MH+464.

实施例1N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼将10％Pd/C(60毫克)加至N′-{(R)-2-[(苄氧甲酰胺基)甲基]庚酰基}-N-丁基肼甲酸叔丁酯(195毫克，0.421毫摩尔)的乙醇(15毫升)溶液中。将反应液于室温氢化反应过夜。反应完毕后，将反应液通过Celite垫过滤并以乙醇(10毫升X2)洗涤。除去溶剂得粗品，粗品以高效液相纯化后得目标化合物52毫克(33％)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，9.39(s，1H)，8.32(s，1H)，4.10(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，10H)，0.90(m，6H).

MH+374.

制备12N-丁基肼甲酸苯基酯在0℃将氯甲酸苯酯(0.53毫升，4.20毫摩尔)加至丁基肼(370毫克，4.20毫摩尔)及三乙胺(0.88毫升，6.30毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中。反应液在搅拌的条件下升温至室温，反应过夜后，加入水(20毫升)。水层以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有机层并以硫酸镁干燥。过滤并于真空下除去溶剂后，快速柱层析纯化得250毫克(29％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，5H)，4.20(t，J＝7.1Hz，2H)，3.60(brs，2H)，1.71(m，2H)，1.41(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).

MH+209.

实施例2N-丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰羟胺及)甲基]庚酰基}-肼以制备性HPLC纯化后得49毫克(41％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，9.39(s，1H)，8.27(s，1H)，7.40-7.10(m，5H)，4.20-3.30(m，4H)，2.70(m，1H)，1.80-1.20(m，10H)，0.90(m，6H).

MH+394.

实施例3N-异丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼以制备性HPLC纯化后得44毫克(22％，2步)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，9.54(s，1H)，8.32(s，1H)，4.11(dd，J＝3.9，14.1Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，3.12(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H)，2.54(m，1H)，1.88(m，1H)，1.72(m，1H)，1.50(s，9H)，1.49-1.25(m，7H)，0.950.88(m，9H).

MH+374.

实施例4N-异丁基-N-苯氧羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼以制备性HPLC纯化后得44毫克(22％，2步)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.97(s，1H)，9.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.41-7.13(m，5H)，4.08(dd，J＝3.9，14.1Hz，1H)，3.37(m，2H)，2.65(m，1H)，2.02(m，1H)，1.74(m，1H)，1.32-1.02(m，7H)，0.92-0.82(m，9H).

MH+394.

实施例5N-苯乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.80(s，1H)，9.03(s，1H)，8.35(s，1H)，7.22(s，5H)，4.11-3.36(m，4H)，2.86(t，3H)，2.52(m，1H)，2.07(m，1H)，1.72(m，1H)，1.41-1.34(m，15H)，0.92(t，3H).

MH+422.

实施例6N-环己基甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.70(brs，1H)，4.20-3.05(m，4H)，2.50(m，1H)，1.74-0.90(m，31H).

MH+414.

实施例7N-苄基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(brs，1H)，8.77(brs，1H)，8.25(s，1H)，7.64-7.28(m，5H)，5.00(d，J＝14.7Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56(m，1H)，1.52(s，9H)，1.48-1.10(m，6H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H).

MH+408.

实施例8N-(3-吡啶-3-基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.79-7.25(m，5H)，4.15-3.03(m，4H)，2.75(m，1H)，2.56(m，2H)，2.07-1.72(m，4H)，1.49(s，9H)，1.46-1.28(m，6H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+437.

实施例9N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(brs，1H)，7.88(brs，1H)，4.20-3.30(m，8H)，2.70(m，1H)，2.60-2.45(m，6H)，1.72(m，1H)，1.50(s，9H)，1.39(m，1H)，1.29(m，6H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).

MH+431.

实施例10N-(4-羟基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.04(brs，1H)，8.37(brs，1H)，4.07-3.46(m，6H)，2.54(m，1H)，1.64-1.30(m，12H)，1.47(s，9H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+390.

实施例11N-(4-氨基-丁基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，4.00(m，2H)，3.70-3.40(m，4H)，3.0(m，2H)，2.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50(m，1H)，1.49(s，9H)，1.48-1.20(m，10H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+389.

实施例12N-(四氢吡喃-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.88(brs，1H)，8.31(s，1H)，4.16-4.00(m，4H)，3.44-3.39(m，3H)，2.60(m，1H)，1.97-1.26(m，12H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+402.

实施例13N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.74(brs，1H)，8.90(brs，1H)，8.29(brs，1H)，4.06(m，1H)，3.24(m，1H)，3.10(s，3H)，2.43(m，1H)，1.64(m，1H)，1.42(s，9H)，1.31(m，1H)，1.19(m，6H)，0.79(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+332.

实施例14N-(3-氨基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.78(s，1H)，3.76-332(m，4H)，2.84(m，2H)，2.68(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74(m，1H)，1.48(s，9H)，1.35(m，8H)，0.93(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+375.

实施例15N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.53(s，1H)，8.17(s，1H)，6.68(s，1H)，4.11(m，1H)，3.38(m，1H)，2.63(m，1H)，1.70(m，1H)，1.49(s，9H)，1.42(m，1H)，1.29(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+318.

实施例16N-(3-羟基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H)，8.33(s，1H)，7.83(s，1H)，3.83-3.43(m，6H)，2.81(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.52-1.29(m，8H)，1.45(s，9H)，0.87(s，9H).

MH+376.

实施例17N-丁基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+374.

实施例18N-丁基-N-(苯氧羰基)-N′-{(2S)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.32-7.04(m，5H)，3.80-3.31(m，4H)，2.55(s，1H)，1.66(s，1H)，1.59-1.24(m，11H)，0.90-0.82(m，6H).

MH+394.

实施例19N-[2-(4-二甲氨基苯基)乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(s，1H)，8.89(s，1H)，8.33(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.17-3.33(m，4H)，2.93(s，6H)，2.80(m，2H)，2.48(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(s，9H)，1.32(m，7H)，0.91(t，3H).

MH+465.

实施例20N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(s，1H)，9.54(s，1H)，8.46(s，1H)，6.78(s，1H)，3.85-3.37(m，2H)，2.80-2.62(m，1H)，1.71(m，1H)，1.49(s，9H)，1.30-1.25(m，7H)，0.89(t，3H).

MH+318.

实施例21N-戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.10(s，1H)，8.43(s，1H)，4.14-3.05(m，4H)，2.86-2.48(m，1H)，1.61(m，1H)，1.41(m，9H)，1.25-1.16(m，13H)，0.84(m，6H).

MH+388.

实施例22N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.15(s，1H)，7.55-7.05(m，5H)，4.10-3.92(m，2H)，3.71-3.30(m，2H)，3.02(m，2H)，2.40(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.20(m，16H)，0.89(m，6H).

MH+461.

实施例23N-异戊基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.92(s，1H)，8.39(s，1H)，4.05-3.63(m，2H)，3.31(t，2H)，2.54(m，1H)，1.70(m，1H)，1.55(m，1H)，1.50-1.18(m，18H)，0.88(m，9H).

MH+388.

实施例24N-环己基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，4.11(m，1H)，3.85(m，1H)，3.35(m，1H)，2.55(m，1H)，1.94(m，1H)，1.81-1.57(m，5H)，1.51-1.18(m，18H)，0.89(m，3H).

MH+400.

实施例25N-(1-乙基-丙基)-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(s，1H)，8.41(s，1H)，4.11-3.32(m，3H)，2.55(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58-1.15(m，20H)，1.05(m，3H)，0.89(m，6H).

MH+388.

实施例26N-异丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.3 1(s，1H)，4.34-4.08(m，2H)，3.37(m，1H)，2.76(m，1H)，1.73(m，1H)，1.51(s，9H)，1.31(m，7H)，1.11(m，6H)，0.88(m，3H).

MH+360.

实施例27

N-丙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.37(s，1H)，8.24(s，1H)，4.03-3.17(m，4H)，2.42(m，1H)，1.61(m，1H)，1.52-1.31(m，11H)，1.20(rm，7H)，0.82(m，6H).

MH+360.

实施例28N-乙基-N-(叔丁氧羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.79(s，1H)，8.05(s，1H)，4.21-3.25(m，4H)，2.48(m，1H)，1.51-1.02(m，20H)，0.88(m，3H).

MH+346.

实施例29N-甲氧羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(s，1H)，3.68(m，3H)，3.37(d，J＝5.5Hz，2H)，2.72(m，1H)，1.61(m，1H)，1.41-1.12(m，7H)，0.85(m，3H)MH+276.

实施例30N-{[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲基-乙氧基]羰基}-N′-{2[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，6.62(s，1H)，6.36(d，J＝4.7Hz，1H)，3.83-3.69(m，7H)，3.38(m，1H)，2.70(m，1H)，1.82-1.55(m，7H)，1.43-1.21(m，7H)，0.84(m，3H).

MH+440.

第三实施方案作为本发明的第三实施方案，(1)式中的X＝NR3的化合物，即消旋化合物(42)、手性化合物(44)及(46)被公开。这些化合物优选R1＝H。

用在本发明中的优选化合物选自下列一组化合物：N-丁基-N-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；

N-丁基-N-二苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-(叔丁氨基)羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-丁基-N-[(3，5-二甲基-4，5-二氢-异噁唑-4-基)氨基羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-[(1-吗啉-4-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-4-苯基-丁酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-己酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-苯丙酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-(3，4二氯苯基)-丙酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1-吗啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(2-甲氧苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(2，4-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(2，6-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(甲基-苯基-氨基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼。

下列路线仅是说明性的(按照这些路线可制备出本发明的化合物)，然而其并不能限制附录的权利要求书中定义的本发明的范围。

如路线6所示，在高温下，以烷基卤代物R1X(26)与肼在溶剂如乙醇中反应生成肼衍生物(27)。然后将(27)与氨基甲酰氯R2R3NC(O)Cl反应生成中间体(39)。或者，化合物(39)也可经由叔丁氧羰基保护的肼(29)先与醛或酮R′COR”反应，然后在钯存在下以氢气还原生成肼衍生物(30)进行制备。此后，先将肼(30)与氨基甲酰氯R2R3NC(O)Cl反应，再以适当的酸如三氟乙酸除去保护基Boc生成肼衍生物(39)，其中R1＝CHR′R”。或者，将异氰酸酯R2NCO(40)与肼反应也可生成化合物(39)，其中R1＝H，R3＝H。或者，将异氰酸酯R2NCO(40)与Boc保护的肼反应后，再以酸处理生成化合物(39)的盐的形式，其中R1＝H，R3＝H。或者，将异氰酸酯R2NCO(40)与Cbz保护的肼反应后，再经氢化也可生成化合物(39)，其中R1＝H，R3＝H。

路线6.

如路线7所示，将羧酸(8)与肼衍生物(39)偶合得酰肼(41)。在适当溶剂如乙醇中，使用催化剂如10％ Pd/C氢解脱去苄基生成化合物(42)。在相似条件下，偶合肼衍生物(39)与手性酸(17)或(25)生成相应的酰肼(43)或(45)。然后氢解脱去苄基生成最终产物(44)或(46)。

路线7.

或者，如路线8所示，氨基甲酸酯(34)，其中R2＝叔丁基或苄基，分别以酸处理或氢解后将转化为酰肼(47)。在适当溶剂如二氯甲烷及任选在适当的的碱如三乙胺存在情况下，将(47)与异氰酸酯反应生成化合物(42)，其中R3＝H。以类似方法，先适当地脱去手性氨基甲酸酯(36)及(38)的保护基，然后再与异氰酸酯反应生成手性酰肼(44)及(46)，其中R3＝H。

路线8.

合成实施例本发明参考下列实施例进行描述的，但所述实施例仅是说明性的，并不限制本发明的范围。在第二实施方案实验部分中描述的实验条件及方法在本节也是适用。

实施例31至51中公开的化合物按照实施例1中描述的通用方法制备。

制备13N-[(4-甲基哌嗪)羰基]-N-丁基肼在-78℃的条件下，将4-甲基-1-哌嗪羰基氯盐酸盐(0.45克，2.27毫摩尔)加至丁基-肼(200毫克，2.27毫摩尔)及三乙胺(0.95毫升，6.81毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。反应液在搅拌的条件下升温至室温，反应过夜后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20毫升)。水层以二氯甲烷(20毫升×2)萃取后，合并有机层并以硫酸镁干燥。过滤并于真空下除去溶剂后，以快速柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝9∶1∶0.05)，得350毫克(72％)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.89(brs，2H)，3.41(t，J＝4.9Hz，2H)，3.31(t，J＝4.9Hz，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，1.64(m，2H)，1.32(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H).

MH+215.

实施例31

N-丁基-N-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N′-1(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼以制备性HPLC纯化后得44毫克(22％，2步)目标产物。

MH+400.

实施例32N-丁基-N-二苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼以制备性HPLC纯化后得85毫克(16％，2步)目标产物。

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.35(s，1H)，7.39-7.07(m，10H)，4.03(m，1H)，3.51-3.26(m，3H)，2.54(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(m，1H)，1.30-1.07(m，10H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H).

MH+469.

实施例33N-丁基-N-(叔丁基氨基)羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.81(s，1H)，4.10-3.20(m，6H)，3.01(brs，1H)，2.42(m，1H)，1.55-1.20(m，12H)，1.27(s，9H)，0.88-0.85(m，6H).

MH+373.

实施例34N-丁基-N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.81(s，1H)，7.25(brs，1H)，4.10-3.20(m，6H)，3.00(brs，1H)，2.42(m，1H)，1.60-1.15(m，12H)，0.88-0.83(m，6H).

MH+393.

实施例35N-丁基-N-[(3，5-二甲基-4，5-二氢-异噁唑-4-基)氨基羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，3.90-3.20(m，6H)，2.75(m，1H)，2.20-1.90(m，6H)，1.80-1.32(m，12H)，0.97-0.91(m，6H).

MH+414.

实施例36N-丁基-N-[(1-吗啉-4-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，7.80(s，1H)，3.80-3.20(m，12H)，2.75(m，1H)，1.80-1.30(m，14H)，0.96-0.90(m，6H)

MH+387.

实施例37N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-4-苯基丁酰基}-肼MH+371.

实施例38N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-己酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.29(m，5H)，3.90-3.40(m，2H)，2.86(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.15(m，SH)，0.89(m，3H).

MH+323.

实施例39N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-苯基-丙酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.90(brs，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30-7.00(m，10H)，4.15-3.55(m，4H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H).

MH+357.

实施例40N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-(3，4二氯苯基)-丙酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.90(brs，1H)，8.50(s，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.05(m，8H)，4.10-3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H).

MH+425.

实施例41N-苯基氨基羰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.8 1(s，1H)，7.41-6.95(m，SH)，3.90-3.40(m，2H)，2.83(m，1H)，1.61(m，1H)，1.42-1.12(m，7H)，0.87(m，3H).

MH+337.

实施例42N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22-7.15(m，4H)，3.98-3.29(m，2H)，2.85-2.43(m，1H)，1.59(m，1H)，1.41-1.15(m，7H)，0.80(m，3H).

MH+406.

实施例43N-苯基氨基羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.71(s，1H)，7.27-6.81(m，SH)，3.81-3.25(m，2H)，2.75-2.41(m，1H)，1.45(m，1H)，1.31-1.01(m，7H)，0.72(m，3H).

MH+337.

实施例44N-(3，4-二氯苯基氨基羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.00(s，1H)，8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(d，J＝7Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38-6.81(m，3H)，3.81-3.38(m，2H)，2.81-2.52(m，1H)，1.68-1.07(m，8H)，0.78(m，3H).

MH+405.

实施例45N-[(1-吗啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.29(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15(s，IH)，4.08-3.49(m，6H)，3.35(m，4H)，2.78-2.55(m，1H)，1.52(m，1H)，1.41-1.08(m，7H)，0.79(m，3H).

MH+331.

实施例46N-[(2-甲氧基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.99(s，1H)，7.05-6.70(m，4H)，4.14-3.32(m，5H)，2.85-2.59(m，1H)，1.60(m，1H)，1.42-1.18(m，7H)，0.87(m，3H).

MH+367.

实施例47N-[(2，4-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+405.

实施例48N-[(2，6-二氯苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+405实施例49N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

MH+344实施例50N-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+439实施例51N-[(甲基-苯基-氨基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+351第四实施方案作为本发明的第四实施，其中X为共价键的式(1)化合物，即消旋化合物(55)、手性化合物(57)及(59)被公开。这些化合物优选RI＝H。

用在本发明中的优选化合物选自下列一组化合物：N-[(苯基氨基羰基)-羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-丁基-N-{[1-(叔丁氧羰基)-哌嗪-4-基]-羰基}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁氧羰基)-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁基氨基羰基)哌嗪-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-{[(1-叔丁基羰基)哌嗪-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-丁基-N-[(1，2，3，4-四氢-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(对-甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-苯氧乙酰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(对-甲氧基-苯氧基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；

N-(2，6-二氯苯基-乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(3，4-二氯苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(乙氧羰基)羰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(2，4-二氯苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(2，3-二氯苯氧乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1H-吲哚-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(2-甲基-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(四氢-呋喃-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(四氢-呋喃-(2R)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(3-甲基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(吡啶-2-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-{3-[3-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(嘧啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(异喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；

N-[(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-苯基-丙酰基}-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-(3，4-二氯)苯基丙酰基}-肼；N-[(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-甲基-5-氧代-2-S-(吡啶-3-基)-吡咯烷-(3S)-基]羰基}-N-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2-二氢-曾啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-苯基乙酰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2R)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5S)-苯基-3，6-二氧代-哌嗪-(2S)-基]乙酰基]-N′-{(2R)[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(N”-乙酰基-L-酪氨酰)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羟基氨基)甲基]-庚酰基}-肼；

N-[(1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-{[1-(2-羟基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1H-吲哚基-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{4-[甲基-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-胺基]苯甲酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[4-(吗啉-4-基)-苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[4-羟基-3-(吗啉-4-基)甲基-苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(1-异丙基-1H-苯并三唑-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-氯-苯并呋喃-2-基)羰基1-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基]-肼；N-{[1-(二甲基氨基羰基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-氨基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；

N-[(7-羟基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(5-乙酰胺基苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(3-氨基-4，6-二甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]二氮杂萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(7-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羟基氨基)甲基]-庚酰基}-肼；N′-[(6，7，9，10，12，13，15，16-八氢-5，8，11，14，17-五氧杂-苯并环十五碳烯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-戊酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-苯甲酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-三氟乙酰胺基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(3-羟基-萘-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-苯基乙酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(1H-吲哚-3-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；

N-(2-羟基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(哌嗪-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-[(喹啉-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼；N-(4-氯-3-甲氧基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼.；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰羟基氨基)甲基]-4-苯基丁酰基}-肼；N-[(3-甲氧基-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(N”-甲磺酰基)-L-酪氨酰]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-{[(5-氧代-吡咯烷-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼；N-[(4-(吡咯-1-基)苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(4-乙酰胺基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；

N-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-环戊基-丙酰基}-肼；N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-环戊基-丙酰基}-肼；N-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，5-二氮杂萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼；N-[(9H-β-咔啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼。

下列路线仅是说明性的(按照这些路线可制备出本发明的化合物)，然而其并不能限制附录的权利要求书中定义的本发明的范围。

如路线9所示，高温下，在溶剂如乙醇中以肼处理烷基卤代物R1X(26)得肼衍生物(27)。然后，以酰氯R2C(O)Cl与化合物(27)反应生成中间体(50)。或者，化合物(50)也可经由先以Boc保护的肼(29)与醛或酮R′COR”反应，再在金属钯存在下以氢气还原得肼衍生物(30)进行制备。将肼(30)先与酰氯R2C(O)Cl反应，然后以适当的酸如三氟乙酸脱去Boc保护基生成肼(50)，其中RI＝CHR′R″。或者，酯51也可经由肼解得(50)，其中R1＝H。或者，酸(52)可与氯甲酸酯反应生成中间体混合酸酐(53)，经肼解后生成(50)，其中R1＝H。

路线9如路线10所示，偶联酸化合物(8)与肼衍生物(50)生成酰肼(54)，然后，在适当溶剂如乙醇中以催化剂如10％Pd/C氢解除去苄基得化合物(55)。以类似方法偶联手性酸(17)或(25)与肼衍生物(50)得相应的酰肼(56)或(58)，然后氧解脱去苄基生成最终化合物(57)或(59)。

路线10或者，如路线11所示，氨基甲酸酯(34)，其中，R2＝叔丁基或苄基，分别经由以酸处理或氢解可转化为酰肼(47)。然后，在适当溶剂如二氯甲烷及任选地在适当碱如三乙胺存在下将(47)与酰氯R2C(O)Cl或混合酸酐R2C(O)OC(O)OEt反应生成化合物(55)。以类似方法，首先合适地脱去手性氨基甲酸酯(36)及(38)的保护基团，然后再与酰氯或混合酸酐反应生成手性酰肼(57)或(59)。

路线11合成实施例参考下列实施例进行对本发明描述的，所述实施例仅是说明性的，并不限制本发明的范围。在第二实施方案实验部分中的实验条件及方法在本节也是适用的。

实施例52至165中公开的化合物按照实施例1中描述的通用方法制备。

实施例52N-[(苯基氨基羰基)-羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，9.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70-7.00(m，5H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，1.63(m，1H)，1.39-1.15(m，7H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+365.

实施例53N-丁基-N-{[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-羰基}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.14(brs，1H)，8.33(brs，1H)，7.81(brs，1H)，4.30-3.20(m，8H)，2.80-2.50(m，2H)，1.92-1.22(m，14H)，1.47(s，9H)，0.97-0.90(m，6H).

MH+485.

实施例54

N-丁基-N-{[(1-叔丁氧羰基)-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(brs，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，4.51-3.20(m，6H)，2.86(m，1H)，2.18-1.41(m，6H)，1.38(s，9H)，1.38-1.17(m，10H)，0.88(m，6H).

MH+471.

实施例55N-丁基-N-{[(1-叔丁基氨基羰基)哌啶-4-基]羰基}]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.67(brs，1H)，8.38(s，1H)，4.15-3.47(m，8H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H)，1.75-1.26(m，16H)，1.37(s，9H)，0.99-0.90(m，6H).

MH+484.

实施例56N-丁基-N-{[(1-叔丁基羰基)哌啶-4-基]羰基}}-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(s，1H)，4.39-3.34(m，8H)，2.95(m，1H)，2.79(m，1H)，1.89-1.25(m，16H)，1.29(s，9H)，0.99-0.90(m，6H).

MH+469.

实施例57N-丁基-N-[(1，2，3，4-四氢-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.28(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，6.70-6.51(m，4H)，4.16-3.22(m，6H)，2.87(m，1H)，2.75(m，1H)，1.64-1.26(m，12H)，0.970.87(m，6H).

MH+434.

实施例58N-(对-甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(s，1H)，8.30(s，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，J＝16.3Hz，2H)，6.90(d，J＝16.3Hz，2H)，3.95-3.38(m，4H)，3.77(s，3H)，2.83(m，1H)，1.64(m，1H)，1.34(m，1H)，1.29(m，6H)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H).

MH+366.

实施例59N-苯氧乙酰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼

MH+352实施例60N-[(对-甲氧基-苯氧基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.39(s，1H)，8.53(s，1H)，7.48(s，1H)，6.79-6.73(m，4H)，4.49(m，2H)，3.73(s，3H)，3.44(m，2H)，2.82(m，1H)，1.64(m，1H)，1.25(m，1H)，1.24-1.19(m，6H)，0.80(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+382.

实施例61N-(2，6-二氯苯基-乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30-7.10(m，3H)，4.09(s，2H)，3.85-3.50(m，2H)，2.90(m，1H)，1.80-1.28(m，6H)，0.89(brs，3H).

MH+405.

实施例62N-(3，4-二氯苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20-7.10(m，3H)，3.45-3.10(m，2H)，3.25(brs，2H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.45(m，1H)，1.32(m，6H)，0.91(brs，3H).

MH+405.

实施例63N-(乙氧羰基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.96(s，1H)，9.27(s，1H)，7.77(s，1H)，4.37(m，2H)，3.90(m，1H)，3.51(m，1H)，2.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(m，1H)，1.40-1.32(m，9H)，0.91(brs，3H).

MH+318.

实施例64N-(2，4-二氯苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50-7.20(m，3H)，3.82(m，2H)，3.55(m，2H)，2.85(m，1H)，1.85(m，1H)，1.61(m，1H)，1.45-1.22(m，6H)，0.85(brs，3H).

MH+405.

实施例65N-[(苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.87(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54-7.06(m，5H)，4.15-3.30(m，2H)，2.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.27-1.18(m，6H)，0.84(brs，3H).

MH+362.

实施例66N-(2，3-二氯苯氧乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.28-7.14(m，3H)，4.73(m，2H)，3.76(m，1H)，3.49(m，1H)，2.90(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41-1.28(m，7H)，0.90(brs，3H).

MH+421.

实施例67N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，7.58(s，1H)，6.83(m，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74-3.44(m，4H)，1.65(m，1H)，1.36(m，1H)，1.29-1.23(m，6H)，0.88(t，J＝6.5Hz，3H).

MH+396.

实施例68N-[(1H-吲哚-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.51(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.50-6.80(m，5H)，4.20-3.45(m，2H)，2.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.75-1.20(m，7H)，1.00(brs，3H).

MH+396.

实施例69N-[(2-甲基-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70-7.00(m，3H)，3.84(m，1H)，3.50(m，1H)，2.58(s，1H)，1.73(m，1H)，1.44(m，1H)，1.43-1.27(m，6H)，0.89(brs，3H).

MH+337.

实施例70

N-[(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50-6.80(m，4H)，3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55(m，1H)，3.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.60-1.25(m，7H)，0.95(brs，3H).

MH+392.

实施例71N-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，4H)，4.55-3.20(m，5H)，2.85(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65-1.24(m，7H)，0.93(t，J＝6.2Hz，3H).

MH+380.

实施例72N-[(喹啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51-7.72(m，6H)，3.88(m，1H)，3.61(m，1H)，2.99(m，1H)，1.69(m，1H)，1.58-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+373.

实施例73N-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.48(brs，2H)，6.45(d，J＝9.04Hz，1H)，3.96-3.32(m，4H)，2.91(m，1H)，2.77(t，J＝6.12Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.65(m，1H)，1.49(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(brs，3H).

MH+377.

实施例74N-[(四氢-呋喃-(2S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，3.88(m，3H)，3.50(m，1H)，2.85(m，1H)，2.35-1.93(m，4H)，1.49(m，1H)，1.40(m，1H)，1.35(m，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+316.

实施例75

N-[(四氢-呋喃-(2R)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，4.43(m，1H)，4.03(m，1H)，3.87(m，3H)，3.55(m，1H)，2.86(m，1H)，2.28-1.93(m，4H)，1.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.34(m，6H)，0.93(brs，3H).

MH+316.

实施例76N-[(3-甲基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.54-7.20(m，4H)，4.04(m，1H)，3.48(m，1H)，2.97(s，3H)，2.59(m，1H)，1.66(m，1H)，1.28(m，1H)，1.27(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+376.

实施例77N-[(吡啶-2-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：(8.48(s，1H)，7.90-7.33(m，4H)，4.00-3.50(m，4H)，2.87(m，1H)，1.62(m，1H)，1.46(m，1H)，1.33(m，6H)，0.90(brs，3H).

MH+337.

实施例78N-{3-[3-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，5.46(s，2H)，3.77(s，3H)，3.90-3.50(m，2H)，3.23(m，2H)，2.85(m，2H)，2.69(m，1H)，1.65(m，1H)，1.61(m，1H)，1.33(m，6H)，0.92(m，3H).

MH+510.

实施例79N-[(嘧啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H)，8.84(s，1H)，8.72(s，1H)，7.95(s，1H)，3.85-3.40(m，2H)，2.86(m，1H)，1.67(m，1H)，1.47(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H)

MH+324.

实施例80N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，3.90-3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.94(m，1H)，2.75(m，2H)，2.47(s，3H)，1.98(m，2H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(brs，3H).

MH+392.

实施例81N-[(异喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03-7.73(m，5H)，4.03-3.99(m，1H)，3.59(m，1H)，2.70(m，1H)，1.71(m，1H)，1.43(m，1H)，1.26(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+373.

实施例82N-[(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘基-2-基)羰基]-N′-{(2R)[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(brs，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J7.3 1Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.55(m，1H)，3.43(brs，2H)，2.94(m，1H)，2.80(brs，2H)，1.92(m，2H)，1.65(m，1H)，1.60-1.09(m，7H)，0.94(brs，3H).

MH+378.

实施例83N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33(m，5H)，3.90-3.42(m，4H)，2.83(m，1H)，1.67(m，1H)，1.32-1.20(m，SH)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+322.

实施例84N-[(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.28(m，2H)，4.30-3.40(m，6H)，2.96(m，1H)，2.22(m，2H)，1.70(m，1H)，1.55(m，1H)，1.3 5-1.23(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+394.

实施例85N-[(1-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，4.39(m，1H)，3.84-3.50(m，2H)，2.97(s，3H)，2.85(m，1H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)，1.34(m，6H)，0.93(brs，3H).

MH+372.

实施例86N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-苯基-丙酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.80(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.22(m，10H)，3.96-3.43(m，4H)，3.15(m，1H)，3.02(m，1H)，2.70(m，1H).

MH+356.

实施例87N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-(3，4-二氯)苯基丙酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.37-7.00(m，8H)，4.17-3.51(m，4H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H).

MH+424.

实施例88N-[(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37-7.71(m，7H)，7.21(s，1H)，3.87(m，1H)，3.71-3.57(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.54(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+388.

实施例89N-{[1-甲基-5-氧代-2-S-(吡啶-3-基)-吡咯烷-(3S)-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.57(m，1H)，7.90(s，1H)，7.84(m，1H)，7.55(m，1H)，3.79(m，1H)，3.53(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92-2.69(m，3H)，2.68(s，3H)，1.62(m，1H)，1.47(m，1H)，1.3 5(m，6H)，0.93(brs，3H).

MH+420.

实施例90N-[(1，2-二氢-曾啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.91(s，1H)，7.22(m，2H)，6.98(m，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(m，1H)，4.36(brs，1H)，3.79(m，1H)，3.53(m，1H)，2.87(m，1H)，1.63(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(brs，3H).

MH+376.

实施例91N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(s，1H)，4.60(brs，2H)，3.90-3.50(m，6H)，3.07(m，4H)，3.04(m，1H)，2.16(s，3H)，1.62(m，1H)，1.51(m，1H)，1.35(m，6H)，0.93(brs，3H).

MH+478.

实施例92N-苯基乙酰基-N′-[(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基]-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.32(brs，5H)，3.84-3.47(m，4H)，2.84(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32(m，6H)，0.90(brs，3H).

MH+336.

实施例93N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.20(s，1H)，7.63(s，brs，1H)，7.13(m，SH).，4.92(m，1H)，3.94-3.31(m，4H)，2.82(m，1H)，2.60-1.90(m，4H)，1.49(m，1H)，1.23(m，1H)，1.11(m，6H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+419.

实施例94

N-{[1-苯基-5-氧代-吡咯烷-(2R)-基]-羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.45(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.30(m，SH)，5.06(m，1H)，4.10-3.50(m，4H)，2.95(m，1H)，2.85-2.10(m，4H)，1.67(m，1H)，1.41-1.26(m，7H)，0.87(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+419.

实施例95N-[(5S)-苯基-3，6-二氧代-哌嗪-(2S)-基]乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.38-7.23(m，5H)，4.34-4.21(m，2H)，3.82(m，1H)，3.49(m，1H)，3.31(m，1H)，3.06(m，1H)，2.85(m，1H)，1.57(m，1H)，1.46(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+462.

实施例96N-[(喹啉-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.11(brs，1H)，8.30-7.40(m，6H)，3.90(m，1H)，3.51(m，1H)，3.12(m，1H)，1.69(m，1H)，1.41(m，1H)，1.30(m，6H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+373.

实施例97N-[(喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.03(m，1H)，8.66(t，J＝6.3Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67(m，2H)，3.84-3.30(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43-1.18(m，7H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+373.

实施例98N-[(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.83(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.34(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，1H)，3.26(t，J＝5.6Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+377.

实施例99N-(N”-乙酰基-L-酪氨酰)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.91(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(m，1H)，3.87(m，1H)，3.57(m，1H)，3.12(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.72(m，1H)，1.91(s，3H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+423.

实施例100N-[(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羟基氨基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)～，7.75(m，3H)，3.85(m，1H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(m，1H)，2.95(m，1H)，2.83(t，J＝6.5Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.00(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+419.

实施例101N-[(1H-苯并咪唑-2-基)-羰基]-N′-[(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基]-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(brs，1H)，7.70(brs，2H)，7.32(brs，2H)，3.98-3.50(m，2H)，2.98(m，1H)，1.69(m，1H)，1.55(m，1H)，1.45(m，6H)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+362.

实施例102N-{[1-(2-羟基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.70-7.50(m，3H)，4.27(s，2H)，3.75(m，1H)，3.60(m，2H)，3.55(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，3.55(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，1.55(m，1H)，1.45(m，1H)，1.25(m，6H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+435.

实施例103N-[(1H-吲哚-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.35(brs，1H)，6.59(brs，1H)，3.95(m，1H)，3.59(m，1H)，2.96(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+361.

实施例104N-{4-[甲基-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氨基]苯甲酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.88(m，2H)，7.46(m，2H)，6.57(s，1H)，3.91(m，1H)，3.62(m，1H)，3.57(s，3H)，2.96(m，1H)，2.29(s，6H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H)MH+457.

实施例105N-[(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(s，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.92(m，1H)，3.58(m，1H)，2.93(m，1H)，1.63(m，1H)，1.49(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+366.

实施例106N-{[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)甲基]苯甲酰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，5.97(s，1H)，5.33(s，2H)，3.88(m，1H)，3.57(m，1H)，2.95(m，1H).，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.59(m，1H)，1.44(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+430.

实施例107N-[4-(吗啉-4-基)-苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.8 1(d，J＝6.6Hz，2H)，7.00(d，J＝6.6Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.84(m，4H)，3.60(m，1H)，3.28(m，4H)，2.94(m，1H)，1.67(m，1H)，1.53(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+407.

实施例108N-[4-羟基-3-(吗啉-4-基)甲基-苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.80(m，1H)，3.74(m，4H)，3.55(m，1H)，2.93(m，1H)，2.68(brs，4H)，1.66(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+444.

实施例109N-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，3.82(m，1H)，3.55(m，1H)，2.86(m，1H)，2.42(d，J＝5.7Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.44(m，1H)，1.43-1.29(m，15H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H)，MH+318.

实施例110N-(4-甲基氨基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，2H)，6.60(d，J＝7.7Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.58(m，1H)，2.93(m，1H)，2.83(s，3H)，1.52(m，1H).，1.38(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+351.

实施例111N-[(1-异丙基-1H-苯并三唑-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，5.26(m，1H)，3.86(m，1H)，3.65(m，1H)，2.96(m，1H)，1.75(d，J＝6.8Hz，6H)，1.70(m，1H)，1.56(m，1H)，1.28(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+405.

实施例112N-[(1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.20(m，4H)，4.30-3.40(m，5H)，3.10(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+377.

实施例113N-[(5-氯-苯并呋喃-2-基)羰基[N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.55(m，1H)，3.95(m，1H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+396.

实施例114N-{[1-(二甲基氨基羰基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-6-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(brs，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.38(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.95(m，1H)，3.63(m，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.98(s，3H)，2.97(m，1H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，1.99(m，4H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+462.

实施例115N-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，3.85(m，1H)，3.54(m，1H)，2.95(m，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，1H)，1.38(m，6H)，0.94(t，J6.7Hz，3H).

MH+402.

实施例116N-[(5-氨基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.35(m，2H)，6.96(m，2H)，3.84(m，1H)，3.54(m，1H)，2.82(m，1H)，1.67(m，1H)，1.38(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+377.

实施例117N-[(4-氧代-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.90(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.66(m，1H)，7.58(m，1H)，7.34(m，1H)，4.52(brs，2H)，3.85(m，1H)，3.54(m，1H)，3.52(m，2H)，2.92(m，1H)，1.64(m，1H)，1.36-1.24(m，&H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+415.

实施例118N-[(7-羟基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.55(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.92(m，1H)，3.89(m，1H)，3.68(m，1H)，2.92(m，1H)，1.66(m，1H)，1.54(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+378.

实施例119N-[(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H)，6.88(dt，J＝8.6，2.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.76(m，1H)，3.64(d，J＝7.2Hz，2H)，3.53(m，1H)，2.86(m，1H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.26(m，1H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+406.

实施例120N-[(5-乙酰胺基苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(s，1H)，8.04(brs，1H)，7.54(m，3H)，3.85(n，1H)，3.54(m，1H)，2.94(m，1H)，2.17(s，3H)，1.54(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，6H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H).

MH+419.

实施例121N-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(s，1H)，7.42(m，2H)，6.92(m，1H)，4.31(m，4H)，3.85(m，1H)，3.55(m，1H)，2.93(m，1H)，1.65(m，1H)，1.51(m，1H)，1.37(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+380.

实施例122N-[(3-氨基-4，6-二甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.02(s，1H)，3.97(m，1H)，3.60(m，1H)，2.93(m，1H)，2.70(s，3H)，2.57(s，3H)，1.66(m，1H)，1.52(m，1H)，1.38(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+406.

实施例123N-[(2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]二氮杂萘-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.69(brs，1H)，3.71(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)，1.36(m，6H)，0.95(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+392.

实施例124N-[(6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.55(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，3.86(m，1H)，3.65(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+398.

实施例125N-[(7-氨基-1H-吲哚-2-基)羰基]]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.60(m，1H)，3.90(m，1H)，3.55(m，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+376.

实施例126N-[(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰羟基氨基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.55(m，1H)，3.36(m，2H)，2.97(s，3H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+391.

实施例127N′-[(6，7，9，10，12，13，15，16-八氢-5，8，11，14，17-五氧杂苯并环十五碳烯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.50(m，1H)，7.49(s，1H)，7.01(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，4.18(m，4H)，3.89(m，4H)，3.86(m，1H)，3.73(brs，8H)，3.56(m，1H)，2.96(m，1H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，1.26(m，6H)，0.93(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+512.

实施例128N-[(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，6.85(s，1H)，6.77(m，2H)，5.93(s，2H)，3.84(m，1H)，3.56(m，1H)，3.49(d，J＝6.2Hz，2H)，2.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(m，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).

MH+380.

实施例129N-戊酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.88(m，1H)，9.46(s，1H)，9.05(d，J＝3.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，3.98-3.43(m，2H)，2.88(m，1H)，2.28(m，2H)，1.67(m，2H)，1.51-1.22(m，10H)，0.89(m，3H).

MH+302.

实施例130N-苯甲酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.75(m，2H)，7.51-7.20(m，3H)，3.86-3.27(m，2H)，3.03(s，2H)，2.82-2.65(m，1H)，1.62(m，1H)，1.41-1.12(m，7H)，0.89(m，3H).

MH+322.

实施例131N-三氟乙酰胺基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，9.08(s，1H)，4.25-3.45(m，2H)，2.91(m，1H)，1.69(m，1H)，1.61-1.21(m，7H)，0.88(m，3H).

MH+314.

实施例132N-[(3-羟基-萘-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(m，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.21(m，1H)，3.90-3.51(m，2H)，3.02(m，1H)，1.67(m，1H)，1.59-1.21(m，7H)，0.88(m，3H).

MH+388.

实施例133N-苯基乙酰基-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.67(s，1H)，9.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(s，1H)，7.15(m，SH)，3.72-3.25(m，6H)，2.75-2.50(m，1H)，1.52(m，1H)，1.32-1.09(m，7H)，0.78(m，3H).

MH+336.

实施例134N-[(呋喃-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼

1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.35(m，1H)，5.31(s，1H)，4.15-3.43(m，2H)，3.00-2.65(m，1H)，1.75(m，1H)，1.62-1.20(m，7H)，0.90(m，3H).

MH+312.

实施例135N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(m，1H)，6.89(d，1H)，6.72(d，1H)，4.05-3.40(m，5H)，3.00-2.58(m，1H)，1.82-1.11(m，8H)，0.88(m，3H).

MH+352.

实施例136N-[(1H-吲哚-3-基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36-6.94(m，4H)，3.89-3.19(m，4H)，2.71-2.42(m，1H)，2.02-1.04(m，8H)，0.76(m，3H).

MH+375.

实施例137N-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.71(m，2H)，6.61(m，2H)，4.05-3.38(m，2H)，3.02(d，J＝8Hz，6H)，2.93-2.55(m，1H)，1.68(m，1H)，1.52-1.21(m，7H)，0.89(m，3H).

MH+365.

实施例138N-(2-羟基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.82-7.57(m，2H)，7.41-6.81(m，2H)，6.65(m，1H)，3.95-3.35(m，2H)，3.00-2.57(m，1H)，1.75-1.05(m，8H)，0.89(m，3H).

MH+338.

实施例139N-[(哌啶-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.81(s，1H)，4.04-3.32(m，5H)，3.12-2.72(m，2H)，2.62-2.28(m，2H)，2.05-1.85(m，5H)，1.60(m，1H)，1.50-1.18(m，7H)，0.85(m，3H).

MH+329

实施例140N-[(1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(m，1H)，7.60-7.12(m，2H)，4.75(m，1H)，4.11(m，1H)，3.81-3.20(m，2H)，2.85-2.50(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90(m，1H)，1.81-1.15(m，8H)，0.81(m，3H).

MH+327.

实施例141N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(s，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.52-3.89(m，2H)，2.99(M，1H)，1.65(m，1H)，1.53(m，1H)，1.40(m，6H)，0.95(m，3H).

MH+392.

实施例142N-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)乙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+400.

实施例143N-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+311.

实施例144N-[(喹啉-7-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+373.

实施例145N-[(吡啶-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+323.

实施例146N-(4-氯-3-甲氧基-苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+386.

实施例147

N-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+352.

实施例148N-[(喹啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+373.

实施例149N-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+403.

实施例150N-[(喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+374.

实施例151N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-4-苯基丁酰基}-肼MH+370.

实施例152N-[(3-甲氧基-喹噁啉-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+404.

实施例153N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+383.

实施例154N-[(N”-甲磺酰基)-L-酪氨酰]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+459.

实施例155N-{[5-氧代-吡咯烷-(2S)-基]羰基}-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+329.

实施例156

N-[(4-(吡咯-1-基)苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+387.

实施例157N-(4-乙酰胺基苯甲酰基)-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}肼MH+379.

实施例158N-[(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基]-肼MH+436.

实施例159N-(苯基乙酰基)-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-环戊基-丙酰基}-肼MH+348.

实施例160N-[(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)羰基]-N′-{2-[(甲酰基羟胺基)甲基]-3-环戊基-丙酰基}-肼MH+404.

实施例161N-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼MH+359.

实施例162N-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+364.

实施例163N-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯甲酰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+460.

实施例164N-[(2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，5-二氮杂萘-2-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]-庚酰基}-肼MH+446.

实施例165N-[(9H-β-咔啉-3-基)羰基]-N′-{(2R)-[(甲酰基羟胺基)甲基]庚酰基}-肼1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(m，1H)，8.59(m，1H)，8.05(m，1H)，7.80(s，1H)，7.46(m，2H)，7.16(m，1H)，7.75(m，1H)，3.43(m，1H)，289(m，1H)，1.56(m，1H)，1.43(m，1H)，1.30(m，6H)，0.83(t，J＝6.7Hz，3H).

MH+412.

组合物、给药及生物学评价式(1)的组合物及其药学可接受的盐类可以标准方式用作抗生素，例如经口服、肠胃外、舌下、皮肤、透皮、直肠、吸入或口含给药。口服具有活性的式(1)组合物及其药学可接受的盐类可制成糖浆剂、片剂、胶囊、乳膏及锭剂。糖浆制剂通常由化合物或其盐在添加香精或着色剂的液体载体中如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的溶液或混悬液组成。当组合物为片剂制剂时，常规用于制备固体制剂的药用载体，包括硬脂酸镁、白陶土(terra alba)、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖均可应用。若制成胶囊，任何常规的制作胶囊的方法皆适用，例如，可将上述的载体装填于硬明胶胶囊壳中。当制作成软明胶胶囊时，任何常规用于制备分散剂或混悬剂的药学载体均可考虑，例如水溶胶、纤维素、硅酸或油并装填于软明胶囊壳内。

典型的肠胃外给药组合物由化合物或其盐类溶于无菌的水或非水载体并任选包括肠胃外给药可接受的油，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或其麻油中的溶液或混悬液组成。

典型的吸入组合物是溶液，悬液或乳剂，可使用传统抛射剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷以干粉或气溶胶形式给药。

典型的栓剂包括以这种方式给药具有活性的式(1)组合物及其药学可接受的盐，以及粘合剂或润滑剂，例如，聚乙二醇，明胶，可可豆油或其它低熔点植物蜡或脂肪或其合成类似物。

典型的皮肤及透皮制剂包括传统的水或非水溶媒，例如，乳膏、软膏、洗液或膏贴或以药膏、罩或膜的形式给药。

组合物优选为单位剂量的形式，例如，片剂，胶囊或计量的气溶胶形式，以方便病人单剂量使用。

合适的口服给药剂量单位合适地包含0.1毫克至500毫克/千克，优选1毫克至100毫克/千克的式(1)化合物或其药学可接受的盐类(游离酸计)。肠胃外给药的各剂量单位合适地包含0.1毫克至100毫克/千克的式(1)化合物或其可药用盐(以游离酸计)。鼻内给药的合适剂量单位为1-400毫克/人，优选10至200毫克/人。典型的制剂中式(1)化合物的含量在0.01至5.0％。

口服给药的日用剂量合适地为约0.01毫克/千克至40毫克/千克的式(1)化合物或其药学可接受的盐类(游离酸计)。肠胃外给药的日用剂量合适地为约0.001毫克/千克至40毫克/千克的式(1)化合物或其药学可接受的盐类(游离酸计)。鼻内给药或口腔吸入给药的日用剂量合适地为约10至约500毫克/人。活性成分每天给药1至6次，充分显示活性成份的理想药效。

当本发明的化合物以本发明的方式给药时，不会产生不可接受的毒性作用。

式(1)中的化合物的生物活性用随后的测试证实：生物学评价在25℃下，用Lazennec & Meinnel(“Formate dehydrogenase coupledspectrophotometric assaypeptide deformylase”，Anal.Biochem.1997，244，pp.180-182)发展起来的酶联分析方法稍作改进后检测S.aureus或大肠杆菌PDF的活性。反应混合物为50微升，含50mM磷酸钾的缓冲溶液(pH7.6)，15mM NAD及0.25U甲酸脱氢酶。也包括底物肽f-Met-Ala-Ser，浓度为KM。加入10nM的Def1酶引发反应，在340nm处监测吸收度20分钟。

抑菌活性评价使用美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的肉汤稀释方法(broth microdilution)，文档M7-A4：”Methods for Dilution Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically”(引入作为参考)测定其全细胞抑菌活性。测试了以连续的两倍稀释、浓度从0.06～64mcg/ml的化合物活性。一共评价了12种株菌，测试组由下列菌株组成：金黄色葡萄状球菌Oxford，金黄色葡萄状球菌WCUH29，粪肠球菌I，粪肠球菌7，流感杆菌Q1，流感杆菌NEMCI，黏膜炎莫拉氏菌1502，肺炎链球菌1629，肺炎链球菌N1387，肺炎链球菌N1387，大肠杆菌7623(AcrABEFD+)及大肠杆菌120(AcrAB-)。以抑制细菌可见的生长的化合物最低浓度确定为最小抑菌浓度(MIC)。用放大镜(mirrorreader)来辅助判断MIC终点。